TW201410654A - 吡唑甲醯胺化合物、組成物及用途方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供式(A)化合物：□(其中A、Ra、p、R5及R6係如本文中定義)，其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，包括該等化合物之組成物以及製造該等化合物及使用該等化合物治療疾病之方法。

Description

吡唑甲醯胺化合物、組成物及用途方法
本申請案與2012年8月10日申請之美國臨時申請案第61/682,063號、2013年2月13日申請之美國臨時申請案第61/764,434號及2月14日申請之美國臨時申請案第61/764930號相關，該等申請案均以全文引用的方式併入本文中。
本文中提供作為ITK激酶抑制劑之本發明化合物，以及含有該等化合物之組成物，及使用方法，包括(但不限於)哺乳動物細胞之活體外、原位及活體內診斷或治療。可使用該等化合物治療之例示性病狀包括癌症及哮喘。
ITK為Tec家族激酶，其在T細胞、NKT細胞、NK細胞及肥大細胞中表現。ITK係於T細胞受體(TCR)之抗原接合之下游活化且經由PLCg之磷酸化及活化來介導TCR信號。ITK缺失小鼠展示針對Th2子集而非Th1子集之T細胞分化缺陷。其他研究表明在ITK缺乏之小鼠T細胞中，Th2細胞激素產生而非早期Th2分化定向(lineage commitment)存在缺陷。Th2細胞促進過敏性炎症，且在過敏性哮喘之模型中，ITK剔除小鼠之肺部炎症、黏液產生及氣管過度反應減少。激酶缺乏之ITK轉殖基因並未挽救ITK剔除哮喘模型中之肺部病理減少，表明ITK之激酶活性為哮喘病理所需的。人類免疫性及發炎性病 症(諸如過敏性疾病異位性皮炎)患者之末梢血液T細胞中ITK表現量較高。
對ITK激酶抑制劑及由ITK激酶介導之疾病及病症之治療存在需要。
一個態樣包括一種式(A)化合物，
其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中環A、Ra、p、R5及R6係於本文中定義。
另一態樣包括一種醫藥組成物，該醫藥組成物包含本發明之化合物、其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽以及治療學上惰性載劑、稀釋劑或賦形劑。
另一態樣包括一種治療患者之對ITK激酶抑制起反應之疾病的方法，該方法包含投與有效量之本發明化合物、其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。
另一態樣包括一種治療患者之免疫性或發炎性疾病之方法，該方法包含投與有效量之本發明化合物、其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。
另一態樣包括本發明之化合物、其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於療法中。
另一態樣包括本發明之化合物、其立體異構體或醫藥學上可接 受之鹽的用途，其係用於治療對ITK激酶抑制起反應之疾病。
另一態樣包括本發明之化合物、其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於治療免疫性或發炎性疾病。
定義
「醯基」意謂由式-C(O)-R表示之含有取代基之羰基，其中R為氫、烷基、環烷基、雜環基、經環烷基取代之烷基或經雜環基取代之烷基，其中烷基、烷氧基、環烷基及雜環基係如本文中所定義。醯基包括烷醯基(例如乙醯基)、芳醯基(例如苯甲醯基)及雜芳醯基(例如吡啶醯基)。
術語「烷基」係指飽和直鏈或分支鏈單價烴基，其中烷基可視情況獨立地經一或多個本文中所描述之取代基取代。在一個實例中，烷基具有一至十八個碳原子(C1-C18)。在其他實例中，烷基為C0-C6、C0-C5、C0-C3、C1-C12、C1-C10、C1-C8、C1-C6、C1-C5、C1-C4或C1-C3。C0烷基係指一鍵。烷基之實例包括甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、正丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、異丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、正丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、異丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、第二丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、第三丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(- CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-戊基(-CH(CH3)C(CH3)3)、1-庚基及1-辛基。
術語「烯基」係指具有至少一個不飽和位點(亦即碳-碳雙鍵)之直鏈或分支鏈單價烴基，其中烯基可視情況獨立地經一或多個本文中所描述之取代基取代，且包括具有「順式」及「反式」定向或「E」及「Z」定向之基團。在一個實例中，烯基具有二至十八個碳原子(C2-C18)。在其他實例中，烯基為C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6或C2-C3。實例包括(但不限於)乙烯基或乙烯基(-CH=CH2)、丙-1-烯基(-CH=CHCH3)、丙-2-烯基(-CH2CH=CH2)、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基及己-1,3-二烯基。
術語「烷氧基」係指由式-OR表示之直鏈或分支鏈單價基團，其中R為烷基、烯基、炔基或環烷基，其可如本文中所定義進一步視情況經取代。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、單氟甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基以及環丙氧基。
術語「炔基」係指具有至少一個不飽和位點(亦即碳-碳參鍵)之直鏈或分支鏈單價烴基，其中炔基可視情況獨立地經一或多個本文中所描述之取代基取代。在一個實例中，炔基具有二至十八個碳原子(C2-C18)。在其他實例中，炔基為C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6或C2-C3。實例包括(但不限於)乙炔基(-C≡CH)、丙-1-炔基(-C≡CCH3)、丙-2-炔基(炔丙基、-CH2C≡CH)、丁-1-炔基、丁-2-炔基及丁-3-炔基。
「伸烷基」係指具有兩個藉由自母烷烴中之同一個或兩個不同碳 原子移除兩個氫原子而產生之單價基團中心的飽和、分支鏈或直鏈烴基。在一個實例中，二價伸烷基具有一至十八個碳原子(C1-C18)。在其他實例中，二價伸烷基為C0-C6、C0-C5、C0-C3、C1-C12、C1-C10、C1-C8、C1-C6、C1-C5、C1-C4或C1-C3。基團C0伸烷基係指一鍵。實例伸烷基包括亞甲基(-CH2-)、1,1-乙基(-CH(CH3)-)、1,2-乙基(-CH2CH2-)、1,1-丙基(-CH(CH2CH3)-)、2,2-丙基(-C(CH3)2-)、1,2-丙基(-CH(CH3)CH2-)、1,3-丙基(-CH2CH2CH2-)、1,1-二甲基乙-1,2-基(-C(CH3)2CH2-)、1,4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)及其類似基團。
「伸烯基」係指具有兩個藉由自母烯烴中之同一個或兩個不同碳原子移除兩個氫原子而產生之單價基團中心的不飽和、分支鏈或直鏈烴基。在一個實例中，伸烯基具有二至十八個碳原子(C2-C18)。在其他實例中，伸烯基為C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6或C2-C3。一例示性伸烯基為1,2-乙烯(-CH=CH-)。
「伸炔基」係指具有兩個藉由自母炔烴中之同一個或兩個不同碳原子移除兩個氫原子而產生之單價基團中心的不飽和、分支鏈或直鏈烴基。在一個實例中，伸炔基具有二至十八個碳原子(C2-C18)。在其他實例中，伸炔基為C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6或C2-C3。實例伸炔基包括：乙炔(-C≡C-)、炔丙基(-CH2C≡C-)及4-戊炔基(-CH2CH2CH2C≡C-)。
「脒」意謂基團-C(NH)-NHR，其中R為氫、烷基、環烷基、雜環基、經環烷基取代之烷基或經雜環基取代之烷基，其中烷基、烷氧基、環烷基及雜環基係如本文中所定義。一特定脒為基團-NH-C(NH)-NH2。
「胺基」意謂一級胺(亦即-NH2)、二級胺(亦即-NRH)及三級胺(亦即-NRR)，其視情況經取代，其中R為烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、經環烷基取代之烷基或經雜環基取代之烷基，其中烷基、烷氧 基、環烷基及雜環基係如本文中所定義。特定二級胺及三級胺為烷基胺、二烷基胺、芳基胺、二芳基胺、芳烷基胺及二芳烷基胺，其中烷基係如本文中所定義且視情況經取代。特定二級胺及三級胺為甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、苯胺、苯甲基胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺及二異丙基胺。
如本文中所用之「胺基保護基」係指通常用於在化合物上其他官能基上進行反應時阻斷或保護胺基之基團衍生物。該等保護基之實例包括胺基甲酸酯、醯胺、烷基及芳基、亞胺以及多種N-雜原子衍生物，其可經移除以復原所需胺基。特定胺基保護基為Pmb(對甲氧基苯甲基)、Boc(第三丁氧基羰基)、Fmoc(9-茀基甲基氧基羰基)及Cbz(苯甲氧羰基)。該等基團之其他實例可見於T.W.Greene及P.G.M.Wuts，「Protective Groups in Organic Synthesis」，第2版，John Wiley & Sons,Inc.,New York,NY,1991，第7章；E.Haslam,「Protective Groups in Organic Chemistry」,J.G.W.McOmie編，Plenum Press,New York,NY,1973，第5章，及T.W.Greene,「Protective Groups in Organic Synthesis」,John Wiley and Sons,New York,NY,1981中。術語「受保護之胺基」係指經上述胺基保護基中之一者取代之胺基。
當單獨或作為另一術語之一部分使用時，「芳基」意謂碳環芳族基，其無論是否與一或多個基團稠合均指定碳原子數目，或若未指定數目，則具有至多14個碳原子。一個實例包括具有6-14個碳原子之芳基。另一實例包括具有6-10個碳原子之芳基。芳基之實例包括苯基、萘基、聯苯、菲基、稠四苯基、1,2,3,4-四氫萘基、1H-茚基、2,3-二氫-1H-茚基及其類似基團(參見例如Lang's Handbook of Chemistry(Dean,J.A.編)第13版，表7-2[1985])。一特定芳基為苯基。經取代之苯基或經取代之芳基意謂經一個、兩個、三個、四個或五個(例如1-2個、1-3個或1-4個)選自本文中指定之基團之取代基取代的苯基或 芳基。在一個實例中，芳基上視情況選用之取代基係選自鹵素(F、Cl、Br、I)、羥基、受保護之羥基、氰基、硝基、烷基(例如C1-C6烷基)、烷氧基(例如C1-C6烷氧基)、苯甲氧基、羧基、受保護之羧基、羧甲基、受保護之羧甲基、羥甲基、受保護之羥甲基、胺基甲基、受保護之胺基甲基、三氟甲基、烷基磺醯基胺基、烷基磺醯基胺基烷基、芳基磺醯基胺基、芳基磺醯基胺基烷基、雜環基磺醯基胺基、雜環基磺醯基胺基烷基、雜環基、芳基或其他指定基團。該等取代基中之一或多個伸次甲基(CH)及/或亞甲基(CH2)又可經上述類似基團取代。術語「經取代之苯基」之實例包括單(鹵基)苯基或二(鹵基)苯基，諸如2-氯苯基、2-溴苯基、4-氯苯基、2,6-二氯苯基、2,5-二氯苯基、3,4-二氯苯基、2-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3,4-二溴苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟苯基及其類似基團；單(羥基)苯基或二(羥基)苯基，諸如4-羥苯基、3-羥苯基、2,4-二羥苯基、其受保護之羥基衍生物及其類似基團；硝基苯基，諸如3-硝基苯基或4-硝基苯基；氰基苯基，例如4-氰基苯基；單(低碳烷基)苯基或二(低碳烷基)苯基，諸如4-甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2-甲基苯基、4-(異丙基)苯基、4-乙基苯基、3-(正丙基)苯基及其類似基團；單(烷氧基)苯基或二(烷氧基)苯基，例如3,4-二甲氧基苯基、3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-(異丙氧基)苯基、4-(第三丁氧基)苯基、3-乙氧基-4-甲氧基苯基及其類似基團；3-三氟甲基苯基或4-三氟甲基苯基；單羧基苯基或二羧基苯基或(受保護之羧基)苯基，諸如4-羧基苯基；單(羥甲基)苯基或二(羥甲基)苯基或(受保護之羥甲基)苯基，諸如3-(受保護之羥甲基)苯基或3,4-二(羥甲基)苯基；單(胺基甲基)苯基或二(胺基甲基)苯基或(受保護之胺基甲基)苯基，諸如2-(胺基甲基)苯基或2,4-(受保護之胺基甲基)苯基；或單(N-(甲基磺醯基胺基))苯基或二(N-(甲基磺醯基胺基))，諸如3-(N-甲基磺醯基胺基)苯基。又，術語「經取代之苯 基」表示經雙取代之苯基(其中取代基不相同)，例如3-甲基-4-羥苯基、3-氯-4-羥苯基、2-甲氧基-4-溴苯基、4-乙基-2-羥苯基、3-羥基-4-硝基苯基、2-羥基-4-氯苯基及其類似基團)以及經三取代之苯基(其中取代基不相同)，例如3-甲氧基-4-苯甲氧基-6-甲基磺醯胺基、3-甲氧基-4-苯甲氧基-6-苯基磺醯胺基，及經四取代之苯基(其中取代基不相同)，諸如3-甲氧基-4-苯甲氧基-5-甲基-6-苯基磺醯胺基。特定經取代之苯基包括2-氯苯基、2-胺基苯基、2-溴苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基-苯基、4-苯甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-乙氧基-4-苯甲氧基苯基、3,4-二乙氧基苯基、3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基、3-甲氧基-4-(1-氯甲基)苯甲氧基-6-甲基磺醯基胺基苯基。稠合芳基環亦可以與經取代之烷基相同之方式經任何(例如1、2或3個)本文中指定之取代基取代。
術語「側氧基(oxo)」係指=O或(=O)2。
術語「癌症」及「癌」、「贅生物」及「腫瘤」係指或描述哺乳動物中典型特徵為細胞生長失調之生理病狀。「腫瘤」包含一或多種癌性細胞。癌症之實例包括癌瘤、淋巴瘤、胚細胞瘤、肉瘤及白血病或淋巴惡性腫瘤。該等癌症之更特定實例包括鱗狀細胞癌(例如上皮鱗狀細胞癌)、肺癌(包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌(「NSCLC」))、肺腺癌及肺鱗狀癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌(gastric/stomach cancer)(包括胃腸道癌)、胰臟癌、神經膠母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝腫瘤、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮內膜或子宮癌瘤、唾液腺癌瘤、腎癌(kidney or renal cancer)、前列腺癌、陰門癌、甲狀腺癌、肝癌、肛門癌瘤、陰莖癌瘤、黑素瘤、多發性骨髓瘤及B細胞淋巴瘤、腦癌以及頭頸部癌症及相關轉移。
「化學治療劑」為可有效治療既定病症(例如癌症或發炎性病症)之試劑。化學治療劑之實例包括NSAID；激素，諸如糖皮質激素；皮 質類固醇，諸如氫化可的松(hydrocortisone)、乙酸氫化可的松(hydrocortisone acetate)、乙酸可的松(cortisone acetate)、特戊酸替可的松(tixocortol pivalate)、潑尼松龍(prednisolone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、潑尼松(prednisone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、曲安西龍醇(triamcinolone alcohol)、莫米松(mometasone)、安西縮松(amcinonide)、布地縮松(budesonide)、地奈德(desonide)、氟欣諾能(fluocinonide)、乙酸氟輕鬆(fluocinolone acetonide)、哈西縮松(halcinonide)、倍他米松(betamethasone)、倍他米松磷酸鈉、地塞米松(dexamethasone)、地塞米松磷酸鈉、氟考龍(fluocortolone)、氫化可的松-17-丁酸鹽、氫化可的松-17-戊酸鹽、二丙酸阿氰米松(aclometasone dipropionate)、戊酸倍他米松(betamethasone valerate)、二丙酸倍他米松(betamethasone dipropionate)、潑尼卡酯(prednicarbate)、氯氟美松酮-17-丁酸鹽(clobetasone-17-butyrate)、氯倍他松-17-丙酸鹽(clobetasol-17-propionate)、己酸氟考龍(fluocortolone caproate)、特戊酸氟考龍(fluocortolone pivalate)及乙酸氟潑尼定(fluprednidene acetate)；免疫選擇性消炎肽(ImSAID)，諸如苯丙胺酸-麩醯胺酸-甘胺酸(FEG)及其D-異構形式(feG)(IMULAN BioTherapeutics,LLC)；抗風濕藥物，諸如硫唑嘌呤(azathioprine)、環胞素(ciclosporin)(環孢靈A(cyclosporine A))、D-青黴胺(D-penicillamine)、金鹽類、羥基氯喹(hydroxychloroquine)、來氟米特(leflunomide)、甲胺喋呤(methotrexate；MTX)、米諾環素(minocycline)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、腫瘤壞死因子α(TNFα)阻斷劑(諸如依那西普(etanercept)(恩博(Enbrel))、英利昔單抗(infliximab)(瑞米卡德(Remicade))、阿達木單抗(adalimumab)(修美樂(Humira))、賽妥珠單抗(certolizumab pegol)(希木亞(Cimzia))、戈利木 單抗(golimumab)(欣普尼(Simponi)))、介白素1(IL-1)阻斷劑(諸如阿那白滯素(anakinra)(吉那瑞特(Kineret)))、針對B細胞之單株抗體(諸如利妥昔單抗(rituximab)(RITUXAN®))、T細胞共刺激阻斷劑(諸如阿巴西普(abatacept)(恩瑞舒(Orencia))、介白素6(IL-6)阻斷劑(諸如托西利單抗(tocilizumab)(ACTEMERA®))；介白素13(IL-13)阻斷劑(諸如萊瑞克單抗(lebrikizumab))；干擾素α(IFN)阻斷劑(諸如隆他利單抗(Rontalizumab))；β7整合素阻斷劑，諸如rhuMAb β7；IgE路徑阻斷劑，諸如抗-M1引子；分泌型同源三聚LTa3及細胞膜結合異三聚體LTa1/β2阻斷劑(諸如抗淋巴毒素α(LTa))；激素拮抗劑，諸如他莫昔芬(tamoxifen)、非那雄安(finasteride)或LHRH拮抗劑；放射性同位素(例如At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212及Lu之放射性同位素)；各種處於研究中之藥劑，諸如塞普拉定(thioplatin)、PS-341、苯基丁酸鹽、ET-18-OCH3或法呢基轉移酶抑制劑(L-739749、L-744832)；多酚，諸如槲皮酮、白藜蘆醇、雲杉鞣酚(piceatannol)、表沒食子兒茶素沒食子酸酯、茶黃素、黃烷醇、原花青素、樺木酸及其衍生物；自體吞噬抑制劑，諸如氯喹；烷化劑，諸如噻替派(thiotepa)及環磷醯胺(CYTOXAN®)；烷基磺酸鹽，諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，諸如苯唑多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美曲多巴(meturedopa)及尤瑞多巴(uredopa)；伸乙基亞胺及甲基阿美胺(methylamelamine)，包括六甲蜜胺(altretamine)、三伸乙基三聚氰胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三甲基奧美胺(trimethylomelamine)；多聚乙醯(尤其布拉它辛(bullatacin)及布拉它辛酮(bullatacinone))；δ-9-四氫大麻酚(屈大麻酚(dronabinol)、MARINOL®)；β-拉帕酮(beta-lapachone)；拉帕醇(lapachol)；秋水仙素(colchicine)；樺木酸；喜樹鹼(camptothecin)(包括合成類似物拓撲 替康(topotecan)(HYCAMTIN®)、CPT-11(伊立替康(irinotecan)、CAMPTOSAR®)、乙醯基喜樹鹼、斯克潑定(scopolectin)及9-胺基喜樹鹼)；苔蘚抑素(bryostatin)；卡利士他汀(callystatin)；CC-1065(包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin)合成類似物)；鬼臼毒素(podophyllotoxin)；足葉草酸(podophyllinic acid)；替尼泊苷(teniposide)；克瑞托欣(cryptophycin)(尤其克瑞托欣1及克瑞托欣8)；多拉士他汀(dolastatin)；倍癌黴素(duocarmycin)(包括合成類似物KW-2189及CB1-TM1)；伊留塞羅賓(eleutherobin)；水鬼蕉鹼(pancratistatin)；沙克迪因(sarcodictyin)；斯邦士他汀(spongistatin)；氮芥類，諸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷醯胺、雌莫司汀(estramustine)、異環磷醯胺、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、二氯甲基二乙胺氧化物鹽酸鹽、美法侖(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯芥膽甾醇(phenesterine)、潑尼氮芥(prednimustine)、氯乙環磷醯胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亞硝基脲(nitrosourea)，諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及拉米斯汀(ranimnustine)；抗生素，諸如烯二炔抗生素(例如加里剎黴素(calicheamicin)，尤其加里剎黴素γ1I及加里剎黴素ωI1(參見例如Nicolaou等人，Angew.Chem Intl.Ed.Engl.,33：183-186(1994))；CDP323，一種口服α-4整合素抑制劑；達因黴素A(dynemicin A)；埃斯培拉黴素(esperamicin)；以及新制癌菌素發色團及相關色蛋白烯二炔抗生素發色團)、阿克那黴素(aclacinomysin)、放線菌素(actinomycin)、安麯黴素(authramycin)、偶氮絲胺酸(azaserine)、博來黴素(bleomycin)、放線菌素C(cactinomycin)、卡拉賓辛(carabicin)、洋紅黴素(carminomycin)、嗜癌菌素 (carzinophilin)、色黴素(chromomycin)、放線菌素D(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-側氧基-L-正白胺酸、阿黴素(doxorubicin)(包括ADRIAMYCIN®、嗎啉基-阿黴素、氰基嗎啉基-阿黴素、2-吡咯啉基-阿黴素、鹽酸阿黴素脂質體注射劑(DOXIL®)、脂質體阿黴素TLC D-99(MYOCET®)、聚乙二醇化脂質體阿黴素(CAELYX®)及去氧阿黴素(deoxydoxorubicin))、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、艾達黴素(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycin)(諸如絲裂黴素C(mitomycin C))、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、派來黴素(peplomycin)、波弗黴素(porfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、克拉黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素(streptonigrin)、鏈脲佐菌素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、百士欣(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代謝劑，諸如甲胺喋呤、吉姆他濱(gemcitabine)(GEMZAR®)、替加氟(tegafur)(UFTORAL®)、卡培他濱(capecitabine)(XELODA®)、艾普塞隆(epothilone)及5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil；5-FU)；葉酸類似物，諸如迪諾特寧(denopterin)、甲胺喋呤、喋羅呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine)、硫米嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)；嘧啶類似物，諸如環胞苷(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二去氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷；雄激素，諸如二甲睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾內酯；抗腎上腺素，諸如胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦 (mitotane)、曲洛斯坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如弗林酸(frolinic acid)；乙醯格雷酮(aceglatone)；醛磷醯胺醣苷(aldophosphamide glycoside)；胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)；因尼拉爾(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；貝斯布希(bestrabucil)；比山群(bisantrene)；艾達西特(edatraxate)；迪夫法明(defofamine)；秋水仙鹼(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；艾夫尼辛(elfornithine)；依利乙銨(elliptinium acetate)；艾普塞隆(epothilone)；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；香菇多醣(lentinan)；洛達尼(lonidainine)；類美登素(maytansinoid)，諸如美登素(maytansine)及安沙蜜特辛(ansamitocin)；丙脒腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫丹莫耳(mopidanmol)；尼特林(nitraerine)；噴司他汀(pentostatin)；蛋胺氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；2-乙基肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK®多醣複合物(JHS Natural Products,Eugene,OR)；雷佐生(razoxane)；根黴素(rhizoxin)；西索菲蘭(sizofiran)；螺旋鍺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2'-三氯三乙基胺；新月毒素(trichothecene)(尤其T-2毒素、維拉庫林A(verracurin A)、桿孢菌素A(roridin A)及安歸定(anguidine))；烏拉坦(urethan)；長春地辛(vindesine)(ELDISINE®、FILDESIN®)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；卡西托欣(gacytosine)；阿拉伯糖(arabinoside)(「Ara-C」)；噻替派；紫杉化合物(taxoid)，例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)(TAXOL®)、太平洋紫杉醇之經白蛋白工程改造之奈米粒子調配物(ABRAXANETM)及多西他賽(TAXOTERE®)；瘤可寧(ch1oranbucil)；6-硫鳥嘌呤；巰嘌呤；甲胺喋呤；鉑試劑，諸如順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)(例如 ELOXATIN®)及卡鉑(carboplatin)；長春花(vinca)，其阻止微管蛋白聚合形成微管，包括長春鹼(vinblastine)(VELBAN®)、長春新鹼(vincristine)(ONCOVIN®)、長春地辛(vindesine)(ELDISINE®、FILDESIN®)及長春瑞濱(vinorelbine)(NAVELBINE®)；依託泊苷(etoposide)(VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌(mitoxantrone)；甲醯四氫葉酸(leucovorin)；諾消靈(novantrone)；依達曲沙(edatrexate)；柔紅黴素(daunomycin)；胺基喋呤(aminopterin)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；拓撲異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；類視黃素，諸如分瑞尼德(fenretinide)、視黃酸(包括貝瑟羅汀(bexarotene)(TARGRETIN®))；雙膦酸鹽，諸如氯屈膦酸鹽(clodronate)(例如BONEFOS®或OSTAC®)、依替膦酸鹽(etidronate)(DIDROCAL®)、NE-58095、唑來膦酸(zoledronic acid)/唑來膦酸鹽(zoledronate)(ZOMETA®)、阿侖膦酸鹽(alendronate)(FOSAMAX®)、帕米膦酸鹽(pamidronate)(AREDIA®)、替魯膦酸鹽(tiludronate)(SKELID®)或利塞膦酸鹽(risedronate)(ACTONEL®)；克羅拉濱(troxacitabine)(1,3-二氧雜環戊烷核苷胞嘧啶類似物)；反義寡核苷酸，尤其抑制與細胞增殖異常有關之信號傳導路徑中之基因表現的反義寡核苷酸，諸如PKC-α、Raf、H-Ras及表皮生長因子受體(EGF-R)；疫苗，諸如THERATOPE®疫苗及基因療法疫苗，例如ALLOVECTIN®疫苗、LEUVECTIN®疫苗及VAXID®疫苗；拓撲異構酶1抑制劑(例如LURTOTECAN®)；rmRH(例如ABARELIX®)；BAY439006(索拉非尼(sorafenib)；Bayer)；SU-11248(舒尼替尼(sunitinib)、SUTENT®，Pfizer)；哌立福辛(perifosine)、COX-2抑制劑(例如塞內考昔(celecoxib)或依託考昔(etoricoxib))、蛋白酶體抑制劑(例如PS341)；硼替佐米(bortezomib)(VELCADE®)；CCI-779；替吡法尼 (tipifarnib)(R11577)；奧拉芬尼(orafenib)、ABT510；Bcl-2抑制劑，諸如奧利默森鈉(oblimersen sodium)(GENASENSE®)；派蒽醌(pixantrone)；EGFR抑制劑(參見下文中之定義)；法呢基轉移酶抑制劑，諸如諾拉法尼(lonafarnib)(SCH 6636、SARASARTM)；及上述任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物；以及上述兩者或兩者以上之組合，諸如CHOP，其為環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼及潑尼松龍之組合療法之縮寫；及FOLFOX，其為奧沙利鉑(ELOXATINTM)與5-FU及甲醯四氫葉酸之組合治療方案之縮寫。
其他如本文中定義之化學治療劑包括「抗激素劑」或「內分泌治療劑」，其用於調節、降低、阻斷或抑制可促進癌症生長之激素之作用。其本身可為激素，包括(但不限於)：具有混合之促效/拮抗型態之抗雌激素，包括他莫昔芬(tamoxifen)(NOLVADEX®)、4-羥基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)(FARESTON®)、艾多昔芬(idoxifene)、迪洛昔芬(droloxifene)、雷諾昔芬(raloxifene)(EVISTA®)、曲沃昔芬(trioxifene)、克沃昔芬(keoxifene)及選擇性雌激素受體調節劑(SERM)，諸如SERM3；無促效性質之純抗雌激素，諸如氟維司群(fulvestrant)(FASLODEX®)及EM800(該等試劑可阻斷雌激素受體(ER)二聚作用、抑制DNA結合、增加ER轉換及/或抑制ER含量)；芳香酶抑制劑，包括類固醇芳香酶抑制劑，諸如福美司坦(formestane)及西美斯坦(exemestane)(AROMASIN®)，及非類固醇芳香酶抑制劑，諸如阿那曲唑(anastrazole)(ARIMIDEX®)、來曲唑(letrozole)(FEMARA®)及胺魯米特(aminoglutethimide)，以及其他芳香酶抑制劑，包括伏羅唑(vorozole)(RIVISOR®)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)(MEGASE®)、法屈唑(fadrozole)及4(5)-咪唑；黃體生成激素-釋放激素促效劑，包括亮丙利特(leuprolide)(LUPRON®及ELIGARD®)、戈舍瑞林(goserelin)、布舍瑞林(buserelin)及曲普瑞林 (tripterelin)；性類固醇，包括妊娠素(progestine)(諸如乙酸甲地孕酮及乙酸甲羥助孕酮(medroxyprogesterone acetate))、雌激素(諸如己烯雌酚(diethylstilbestrol)及普雷馬林(premarin))及雄激素/類視黃素(諸如氟羥甲基睾酮(fluoxymesterone))、全反式視黃酸(all transretionic acid)及分瑞尼德；奧那司酮(onapristone)；抗孕酮；雌激素受體下調劑(ERD)；抗雄激素，諸如氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)及比卡魯胺(bicalutamide)。
其他化學治療劑包括治療性抗體，諸如阿侖單抗(alemtuzumab)(坎帕斯(Campath))、貝伐珠單抗(bevacizumab)(AVASTIN®，Genentech)；西妥昔單抗(cetuximab)(ERBITUX®，Imclone)；帕尼單抗(panitumumab)(VECTIBIX®，Amgen)、利妥昔單抗(RITUXAN®，Genentech/Biogen Idec)、帕妥珠單抗(pertuzumab)(OMNITARG®、2C4，Genentech)、曲妥珠單抗(trastuzumab)(HERCEPTIN®，Genentech)、托西莫單抗(tositumomab)(Bexxar，Corixia)及抗體藥物結合物吉妥單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin)(MYLOTARG®，Wyeth)。具有與本發明化合物組合作為藥劑之治療潛力之其他人類化單株抗體包括：阿泊珠單抗(apolizumab)、阿塞珠單抗(aselizumab)、阿利珠單抗(atlizumab)、貝頻珠單抗(bapineuzumab)、比瓦珠單抗美坦欣(bivatuzumab mertansine)、坎土珠單抗美坦欣(cantuzumab mertansine)、西德珠單抗(cedelizumab)、賽妥珠單抗、西弗珠單抗(cidfusituzumab)、西土珠單抗(cidtuzumab)、達利珠單抗(daclizumab)、艾庫組單抗(eculizumab)、依法珠單抗(efalizumab)、艾普拉單抗(epratuzumab)、艾利珠單抗(erlizumab)、費維珠單抗(felvizumab)、芬利珠單抗(fontolizumab)、吉妥單抗奧唑米星、依諾珠單抗奧唑米星(inotuzumab ozogamicin)、伊派利單抗(ipilimumab)、 拉貝珠單抗(labetuzumab)、林妥珠單抗(lintuzumab)、馬圖珠單抗(matuzumab)、美利珠單抗(mepolizumab)、莫塔珠單抗(motavizumab)、莫托珠單抗(motovizumab)、那他珠單抗(natalizumab)、尼莫珠單抗(nimotuzumab)、諾維珠單抗(nolovizumab)、盧瑪珠單抗(numavizumab)、奧利珠單抗(ocrelizumab)、奧瑪珠單抗(omalizumab)、帕利珠單抗(palivizumab)、帕克珠單抗(pascolizumab)、派弗珠單抗(pecfusituzumab)、派圖珠單抗(pectuzumab)、派利珠單抗(pexelizumab)、拉利珠單抗(ralivizumab)、蘭比珠單抗(ranibizumab)、瑞維珠單抗(reslivizumab)、瑞利珠單抗(reslizumab)、瑞西珠單抗(resyvizumab)、諾利珠單抗(rovelizumab)、盧利珠單抗(ruplizumab)、西博珠單抗(sibrotuzumab)、西利珠單抗(siplizumab)、桑土珠單抗(sontuzumab)、塔卡珠單抗特他西坦(tacatuzumab tetraxetan)、塔多珠單抗(tadocizumab)、塔利珠單抗(talizumab)、特非珠單抗(tefibazumab)、托西利單抗(tocilizumab)、托利珠單抗(toralizumab)、圖土珠單抗西莫白介素(tucotuzumab celmoleukin)、圖西珠單抗(tucusituzumab)、優維珠單抗(umavizumab)、優托珠單抗(urtoxazumab)、優西努單抗(ustekinumab)、維利珠單抗(visilizumab)及抗介白素-12(ABT-874/J695，Wyeth Research and Abbott Laboratories)，其為經基因修飾以識別介白素-12 p40蛋白質之獨佔性重組型人類序列、全長IgG1 λ抗體。
化學治療劑亦包括「EGFR抑制劑」，其係指結合於EGFR或以其他方式直接與EGFR相互作用且阻止或降低其信號傳導活性之化合物且亦稱為「EGFR拮抗劑」。該等試劑之實例包括與EGFR結合之抗體及小分子。與EGFR結合之抗體之實例包括MAb 579(ATCC CRL HB 8506)、MAb 455(ATCC CRL HB8507)、MAb 225(ATCC CRL 8508)、 MAb 528(ATCC CRL 8509)(參見美國專利第4,943,533號，Mendelsohn等人)及其變異體，諸如嵌合225(C225或西妥昔單抗；ERBUTIX®)及改形人類225(H225)(參見WO 96/40210，Imclone Systems Inc.)；IMC-11F8，一種靶向EGFR之完全人類抗體(Imclone)；結合II型突變EGFR之抗體(美國專利第5,212,290號)；如美國專利第5,891,996號中所描述之結合EGFR之人類化及嵌合抗體；及結合EGFR之人類抗體，諸如ABX-EGF或帕尼單抗(參見WO98/50433，Abgenix/Amgen)；EMD 55900(Stragliotto等人，Eur.J.Cancer 32A：636-640(1996))；EMD7200(馬圖珠單抗)，一種針對EGFR之人類化EGFR抗體，其與EGF及TGF-α兩者競爭結合EGFR(EMD/Merck)；人類EGFR抗體HuMax-EGFR(GenMab)；稱為E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3及E7.6.3且描述於美國專利第6,235,883號中之完全人類抗體；MDX-447(Medarex Inc.)；及mAb 806或人類化mAb 806(Johns等人，J.Biol.Chem.279(29)：30375-30384(2004))。抗EGFR抗體可與細胞毒性劑結合，由此產生免疫結合物(參見例如EP659,439A2，Merck Patent GmbH)。EGFR拮抗劑包括小分子，諸如美國專利第5,616,582號、第5,457,105號、第5,475,001號、第5,654,307號、第5,679,683號、第6,084,095號、第6,265,410號、第6,455,534號、第6,521,620號、第6,596,726號、第6,713,484號、第5,770,599號、第6,140,332號、第5,866,572號、第6,399,602號、第6,344,459號、第6,602,863號、第6,391,874號、第6,344,455號、第5,760,041號、第6,002,008號及第5,747,498號以及以下PCT公開案中描述之化合物：WO98/14451、WO98/50038、WO99/09016及WO99/24037。特定小分子EGFR拮抗劑包括OSI-774(CP-358774、埃羅替尼(erlotinib)、TARCEVA® Genentech/OSI Pharmaceuticals)；PD 183805(CI 1033、2-丙烯醯胺、N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-喹唑啉基]二鹽 酸鹽，Pfizer Inc.)；ZD1839、吉非替尼(gefitinib)(IRESSAJ)4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉，AstraZeneca)；ZM 105180(6-胺基-4-(3-甲基苯基-胺基)-喹唑啉，Zeneca)；BIBX-1382(N8-(3-氯-4-氟-苯基)-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2,8-二胺，Boehringer Ingelheim)；PKI-166((R)-4-[4-[(1-苯基乙基)胺基]-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-酚)；(R)-6-(4-羥苯基)-4-[(1-苯基乙基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶)；CL-387785(N-[4-[(3-溴苯基)胺基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔醯胺)；EKB-569(N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯胺)(Wyeth)；AG1478(Pfizer)；AG1571(SU 5271；Pfizer)；雙EGFR/HER2酪胺酸激酶抑制劑，諸如拉帕替尼(lapatinib)(TYKERB®、GSK572016或N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基-6[5-[[[2-甲基磺醯基)乙基]胺基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺)。
化學治療劑亦包括「酪胺酸激酶抑制劑」，包括前段中說明之靶向EGFR之藥物；小分子HER2酪胺酸激酶抑制劑，諸如可自Takeda獲得之TAK165；CP-724,714，其為口服型ErbB2受體酪胺酸激酶之選擇性抑制劑(Pfizer及OSI)；雙HER抑制劑，諸如EKB-569(可自Wyeth獲得)，其優先結合EGFR，但抑制HER2與EGFR過度表現細胞；拉帕替尼(lapatinib)(GSK572016；可自Glaxo-SmithKline獲得)，一種口服型HER2及EGFR酪胺酸激酶抑制劑；PKI-166(可自Novartis獲得)；泛HER抑制劑，諸如卡紐替尼(canertinib)(CI-1033；Pharmacia)；Raf-1抑制劑，諸如可自ISIS Pharmaceuticals獲得之反義試劑ISIS-5132，其抑制Raf-1信號傳導；不靶向HER之TK抑制劑，諸如甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)(GLEEVECJ，可自Glaxo SmithKline獲得)；多目標酪胺酸激酶抑制劑，諸如舒尼替尼(SUTENT®，可自Pfizer獲得)；VEGF受體酪胺酸激酶抑制劑，諸如瓦他拉尼 (vatalanib)(PTK787/ZK222584，可自Novartis/Schering AG獲得)；MAPK細胞外調節激酶I抑制劑CI-1040(可自Pharmacia獲得)；喹唑啉，諸如PD 153035、4-(3-氯苯胺基)喹唑啉；吡啶并嘧啶；嘧啶并嘧啶；吡咯并嘧啶，諸如CGP 59326、CGP 60261及CGP 62706；吡唑并嘧啶、4-(苯基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；薑黃素(二阿魏醯基甲烷、4,5-雙(4-氟苯胺基)鄰苯二甲醯亞胺)；含有硝基噻吩部分之泰福斯汀(tyrphostine)；PD-0183805(Warner-Lamber)；反義分子(例如與編碼HER之核酸結合之反義分子)；喹喏啉(美國專利第5,804,396號)；泰福斯汀(美國專利第5,804,396號)；ZD6474(Astra Zeneca)；PTK-787(Novartis/Schering AG)；泛HER抑制劑，諸如CI-1033(Pfizer)；Affinitac(ISIS 3521；Isis/Lilly)；甲磺酸伊馬替尼(GLEEVECJ)；PKI 166(Novartis)；GW2016(Glaxo SmithKline)；CI-1033(Pfizer)；EKB-569(Wyeth)；西瑪尼布(Semaxinib)(Pfizer)；ZD6474(AstraZeneca)；PTK-787(Novartis/Schering AG)；INC-1C11(Imclone)、雷帕黴素(rapamycin)(西羅莫司(sirolimus)、RAPAMUNE®)；或如以下專利公開案中任一篇中所描述：美國專利第5,804,396號；WO 1999/09016(American Cyanamid)；WO 1998/43960(American Cyanamid)；WO 1997/38983(Warner Lambert)；WO 1999/06378(Warner Lambert)；WO 1999/06396(Warner Lambert)；WO 1996/30347(Pfizer,Inc.)；WO 1996/33978(Zeneca)；WO 1996/3397(Zeneca)及WO 1996/33980(Zeneca)。
化學治療劑亦包括哮喘治療劑，包括吸入型皮質類固醇，諸如氟替卡松(fluticasone)、布地縮松(budesonide)、莫米松(mometasone)、氟尼縮松(flunisolide)及倍氯米松(beclomethasone)；白三烯改質劑，諸如孟魯司特(montelukast)、紮魯司特(zafirlukast)及齊留通(zileuton)；長效β促效劑，諸如沙美特羅(salmeterol)及福莫特羅 (formoterol)；上述藥劑之組合，諸如氟替卡松與沙美特羅之組合，以及布地縮松與福莫特羅之組合；茶鹼(theophylline)；短效β促效劑，諸如沙丁胺醇(albuterol)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)及吡布特羅(pirbuterol)；異丙托銨(ipratropium)；口服及靜脈內皮質類固醇，諸如潑尼松及甲潑尼龍；奧瑪珠單抗；萊瑞克單抗；抗組織胺；及解充血劑；色甘酸；及異丙托銨。
術語「NSAID」及術語「非類固醇消炎藥」係指具有鎮痛、退熱及消炎作用之治療劑。NSAID包括酶環加氧酶之非選擇性抑制劑。NSAID之特定實例包括阿斯匹林(aspirin)、丙酸衍生物(諸如布洛芬(ibuprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、氟吡洛芬(flurbiprofen)、噁丙嗪(oxaprozin)及萘普生(naproxen))、乙酸衍生物(諸如吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、依託度酸(etodolac)、雙氯芬酸(diclofenac))、烯醇酸衍生物(諸如吡羅昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、屈噁昔康(droxicam)、氯諾昔康(lornoxicam)及伊索昔康(isoxicam))、芬那酸(fenamic acid)衍生物(諸如甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、氟滅酸(flufenamic acid)、托滅酸(tolfenamic acid))及COX-2抑制劑(諸如塞內考昔(celecoxib)、依託考昔(etoricoxib)、羅美考昔(lumiracoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、洛菲考昔(rofecoxib)、洛菲考昔(rofecoxib)及瓦德考昔(valdecoxib))。NSAID可經指示用於諸如以下之病狀之症狀緩解：類風濕性關節炎、骨關節炎、發炎性關節病、僵直性脊椎炎、牛皮癬性關節炎、萊特爾氏症候群(Reiter's syndrome)、急性痛風、痛經、轉移性骨骼疼痛、頭痛及偏頭痛、手術後疼痛、由炎症及組織損傷引起之輕度至中度疼痛、發熱、腸梗阻及腎絞痛。
此外，化學治療劑包括本文中所描述之任一化學治療劑之醫藥 學上可接受之鹽、酸或衍生物以及其中兩者或兩者以上之組合。
「環烷基」係指非芳族飽和或部分不飽和烴環基團，其中環烷基可視情況獨立地經一或多個本文中所描述之取代基取代。在一個實例中，環烷基具有3至12個碳原子(C3-C12)。在其他實例中，環烷基為C3-C8、C3-C10或C5-C10。在其他實例中，作為單環之環烷基為C3-C8、C3-C6或C5-C6。在另一實例中，作為雙環之環烷基為C7-C12。在另一實例中，作為螺環系統之環烷基為C5-C12。單環環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、全氘環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、1-環己-3-烯基、環已二烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基及環十二烷基。具有7至12個環原子之雙環環烷基之例示性配置包括(但不限於)[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]環系統。例示性橋接雙環環烷基包括(但不限於)雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷及雙環[3.2.2]壬烷。螺環烷基之實例包括螺[2.2]戊烷、螺[2.3]己烷、螺[2.4]庚烷、螺[2.5]辛烷及螺[4.5]癸烷。
如本文中所用之「羧基保護基」係指可對分子其他位置處之後續反應之條件保持穩定的基團，其可於適當時間在不破壞分子其餘部分之情況下被移除從而得到不受保護之羧基。羧基保護基之實例包括酯基及雜環基。可使用羧酸基之酯衍生物在化合物上之其他官能基進行反應時阻斷或保護羧酸基。該等酯基之實例包括經取代之芳基烷基，包括經取代之苯甲基，諸如4-硝基苯甲基、4-甲氧基苯甲基、3,4-二甲氧基苯甲基、2,4-二甲氧基苯甲基、2,4,6-三甲氧基苯甲基、2,4,6-三甲基苯甲基、五甲基苯甲基、3,4-亞甲基二氧基苯甲基、二苯甲基、4,4'-二甲氧基二苯甲基、2,2',4,4'-四甲氧基二苯甲基；烷基或經取代之烷基酯，諸如甲基、乙基、第三丁基烯丙基或第三戊基、三苯基甲基(三苯甲基)、4-甲氧基三苯甲基、4,4'-二甲氧基三苯甲基、 4,4',4"-三甲氧基三苯甲基、2-苯基丙-2-基；硫酯，諸如第三丁基硫酯；矽烷基酯，諸如三甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基酯；苯甲醯甲基；2,2,2-三氯乙基；β-(三甲基矽烷基)乙基；β-(二(正丁基)甲基矽烷基)乙基；對甲苯磺醯基乙基；4-硝基苯甲基磺醯基乙基；烯丙基；桂皮基；1(三甲基矽烷基甲基)丙-1-烯-3-基及類似部分。羧基保護基之另一實例為雜環基，諸如1,3-噁唑啉基。該等基團之其他實例可見於T.W.Greene及P.G.M.Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」，第2版，John Wiley & Sons,Inc.,New York,N.Y.,1991，第5章；E.Haslam,「Protective Groups in Organic Chemistry」,J.G.W.McOmie編，Plenum Press,New York,N.Y.,1973，第5章，及T.W.Greene,「Protective Groups in Organic Synthesis」,John Wiley and Sons,New York,NY,1981，第5章中。術語「受保護之羧基」係指經上述羧基保護基中之一者取代之羧基。
「胍」意謂基團-NH-C(NH)-NHR，其中R為氫、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、經環烷基取代之烷基或經雜環基取代之烷基，其中烷基、烷氧基、環烷基及雜環基係如本文中所定義。一特定胍為基團-NH-C(NH)-NH2。
如本文中所用之「羥基保護基」係指羥基之衍生物，其通常用於在化合物上之其他官能基上進行反應時阻斷或保護羥基。該等保護基之實例包括四氫哌喃基氧基、苯甲醯基、乙醯氧基、胺甲醯基氧基、苯甲基及矽烷基醚(例如TBS、TBDPS)基團。該等基團之其他實例可見於T.W.Greene及P.G.M.Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」，第2版，John Wiley & Sons,Inc.,New York,NY,1991，第2-3章；E.Haslam,「Protective Groups in Organic Chemistry」,J.G.W.McOmie編，Plenum Press,New York,NY,1973，第5章，及T.W.Greene,「Protective Groups in Organic Synthesis」,John Wiley and Sons,New York,NY,1981中。術語「受保護之羥基」係指經上述羥基保護基中之一者取代之羥基。
在單獨及作為複雜基團(諸如雜環烷基)中之部分使用時，「雜環基團」、「雜環的」、「雜環(heterocycle)」、「雜環基」或「雜環(heterocyclo)」可互換地使用且係指任何具有3至20個環原子之單環、雙環、三環或螺環、飽和或不飽和、芳族(雜芳基)或非芳族環系統，其中環原子為碳且環或環系統中至少一個原子為選自氮、硫或氧之雜原子。在一個實例中，雜環基包括3-12個環原子且包括單環、雙環、三環及螺環系統，其中環原子為碳，且環或環系統中至少一個原子為選自氮、硫或氧之雜原子。在一個實例中，雜環基包括1至4個雜原子。在另一實例中，雜環基包括具有一或多個選自氮、硫或氧之雜原子之3至7員單環。在另一實例中，雜環基包括具有一或多個選自氮、硫或氧之雜原子之4至6員單環。在另一實例中，雜環基包括3員單環。在另一實例中，雜環基包括4員單環。在另一實例中，雜環基包括5-6員單環。在一個實例中，雜環基包括0至3個雙鍵。任何氮或硫雜原子均可視情況經氧化(例如NO、SO、SO2)，且任何氮雜原子均可視情況經四級銨化(例如[NR4]+Cl-、[NR4]+OH-)。實例雜環為環氧乙烷基、氮丙啶基、硫雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、1,2-二硫雜環丁烷基、1,3-二硫雜環丁烷基、吡咯啶基、二氫-1H-吡咯基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫噻吩基、四氫噻吩基、咪唑啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、1,1-二側氧基-硫嗎啉基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、六氫硫哌喃基、六氫嘧啶基、氧氮雜環己烷基、噻喃基(thiazinanyl)、氧硫雜環己烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚基、噁氮呯基、氧氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、1,4-二氮雜環庚烷基、二氮呯基、噻氮呯基、硫氮雜環庚烷基、四氫硫哌喃基、噁唑啶基、噻唑 啶基、異噻唑啶基、1,1-二側氧基異噻唑啶酮基、噁唑啶酮基、咪唑啶酮基、4,5,6,7-四氫[2H]吲唑基、四氫苯并咪唑基、4,5,6,7-四氫苯并[d]咪唑基、1,6-二氫咪唑[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶基、噻嗪基、噁嗪基、噻二嗪基、噁二嗪基、二噻嗪基、二噁嗪基、噁噻嗪基、噻三嗪基、噁三嗪基、二噻二嗪基、咪唑啉基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、噻哌喃基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊環基、吡唑啉基、吡唑啶基、二噻烷基、二硫基、嘧啶酮基、嘧啶二酮基、嘧啶-2,4-二酮基、哌嗪酮基、哌嗪二酮基、吡唑啶基咪唑啉基、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基、3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷基、氮雜雙環[2.2.2]己烷基、2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷基、8-氮雜雙環[2.2.2]辛烷基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷、氮雜螺[3.5]壬烷基、氮雜螺[2.5]辛烷基、氮雜螺[4.5]癸基、1-氮雜螺[4.5]癸-2-酮基、氮雜螺[5.5]十一烷基、四氫吲哚基、八氫吲哚基、四氫異吲哚基、四氫吲唑基、1,1-二側氧基六氫硫哌喃基。含有硫或氧原子及一至三個氮原子之5員雜環之實例為噻唑基，包括噻唑-2-基及噻唑-2-基N-氧化物；噻二唑基，包括1,3,4-噻二唑-5-基及1,2,4-噻二唑-5-基；噁唑基，例如噁唑-2-基；及噁二唑基，諸如1,3,4-噁二唑-5-基及1,2,4-噁二唑-5-基。含有2至4個氮原子之實例5員環雜環包括咪唑基，諸如咪唑-2-基；三唑基，諸如1,3,4-三唑-5-基、1,2,3-三唑-5-基、1,2,4-三唑-5-基；及四唑基，諸如1H-四唑-5-基。實例苯并稠合5員雜環為苯并噁唑-2-基、苯并噻唑-2-基及苯并咪唑-2-基。實例6員雜環含有一至三個氮原子及視情況存在之硫或氧原子，例如吡啶基，諸如吡啶-2-基、吡啶-3-基及吡啶-4-基；嘧啶基，諸如嘧啶-2-基及嘧啶-4-基；三嗪基，諸如1,3,4-三嗪-2-基及1,3,5-三嗪-4- 基；噠嗪基，尤其噠嗪-3-基；及吡嗪基。吡啶N-氧化物及噠嗪N-氧化物以及吡啶基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、噠嗪基及1,3,4-三嗪-2-基為其他實例雜環基團。「視情況經取代之雜環」中之取代基包括羥基、烷基、烷氧基、醯基、鹵素、巰基、側氧基、羧基、經鹵基取代之烷基、胺基、氰基、硝基、脒基、胍基。
在單獨及作為複雜基團(諸如雜芳烷基)中之部分使用時，「雜芳基」係指其中至少一個環為含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子之5或6員芳環的任何單環、雙環或三環系統，且在一實例實施例中，至少一個雜原子為氮。參見例如Lang's Handbook of Chemistry，見上文。定義中包括其中上述雜芳基環中之任一者與芳基環稠合之任何雙環基團。在一個實施例中，雜芳基包括4-6員單環芳族基，其中一或多個環原子為氮、硫或氧。在另一實施例中，雜芳基包括5-6員單環芳族基，其中一或多個環原子為氮、硫或氧。實例雜芳基(無論經取代或未經取代)包括噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、噻三唑基、噁三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、四嗪基、四唑并[1,5-b]噠嗪基、咪唑[1,2-a]嘧啶基及嘌呤基以及苯并稠合衍生物，例如苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基及吲哚基。「雜芳基」之其他實例為：1,3-噻唑-2-基、4-(羧甲基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-基、4-(羧甲基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-基鈉鹽、1,2,4-噻二唑-5-基、3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基、1,3,4-三唑-5-基、2-甲基-1,3,4-三唑-5-基、2-羥基-1,3,4-三唑-5-基、2-羧基-4-甲基-1,3,4-三唑-5-基鈉鹽、2-羧基-4-甲基-1,3,4-三唑-5-基、1,3-噁唑-2-基、1,3,4-噁二唑-5-基、2-甲基-1,3,4-噁二唑-5-基、2-(羥甲基)-1,3,4-噁二唑-5-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,3,4-噻二唑-5-基、2-硫醇-1,3,4-噻二唑-5-基、2-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-5-基、2-胺 基-1,3,4-噻二唑-5-基、1H-四唑-5-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、1-(1-(二甲基胺基)乙-2-基)-1H-四唑-5-基、1-(羧甲基)-1H-四唑-5-基、1-(羧甲基)-1H-四唑-5-基鈉鹽、1-(甲基磺酸)-1H-四唑-5-基、1-(甲基磺酸)-1H-四唑-5-基鈉鹽、2-甲基-1H-四唑-5-基、1,2,3-三唑-5-基、1-甲基-1,2,3-三唑-5-基、2-甲基-1,2,3-三唑-5-基、4-甲基-1,2,3-三唑-5-基、吡啶-2-基N-氧化物、6-甲氧基-2-(n-氧化物)-噠嗪-3-基、6-羥基噠嗪-3-基、1-甲基吡啶-2-基、1-甲基吡啶-4-基、2-羥基嘧啶-4-基、1,4,5,6-四氫-5,6-二側氧基-4-甲基-as-三嗪-3-基、1,4,5,6-四氫-4-(甲醯基甲基)-5,6-二側氧基-as-三嗪-3-基、2,5-二氫-5-側氧基-6-羥基-as-三嗪-3-基、2,5-二氫-5-側氧基-6-羥基-as-三嗪-3-基鈉鹽、2,5-二氫-5-側氧基-6-羥基-2-甲基-as-三嗪-3-基鈉鹽、2,5-二氫-5-側氧基-6-羥基-2-甲基-as-三嗪-3-基、2,5-二氫-5-側氧基-6-甲氧基-2-甲基-as-三嗪-3-基、2,5-二氫-5-側氧基-as-三嗪-3-基、2,5-二氫-5-側氧基-2-甲基-as-三嗪-3-基、2,5-二氫-5-側氧基-2,6-二甲基-as-三嗪-3-基、四唑并[1,5-b]噠嗪-6-基及8-胺基四唑并[1,5-b]-噠嗪-6-基。雜芳基係如關於雜環所描述視情況經取代。
在特定實施例中，雜環基係於雜環基之碳原子處連接。作為實例，碳鍵結之雜環基包括以下位置處之鍵結配置：吡啶環之2、3、4、5或6位；噠嗪之3、4、5或6位；嘧啶環之2、4、5或6位；吡嗪環之2、3、5或6位；呋喃、四氫呋喃、硫呋喃、噻吩、吡咯或四氫吡咯環之2、3、4或5位；噁唑、咪唑或噻唑環之2、4或5位；異噁唑、吡唑或異噻唑環之3、4或5位；氮丙啶環之2或3位；氮雜環丁烷環之2、3或4位；喹啉環之2、3、4、5、6、7或8位；或異喹啉環之1、3、4、5、6、7或8位。
在某些實施例中，雜環基為N連接。作為實例，氮鍵結之雜環基或雜芳基包括以下位置處之鍵結配置：氮丙啶、氮雜環丁烷、吡咯、 吡咯啶、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑啶、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、吲哚啉、1H-吲唑之1位；異吲哚或異吲哚啉之2位；嗎啉之4位；及咔唑或β-咔啉之9位。
「離去基」係指化學反應中之第一反應物之一部分，其在化學反應中自第一反應物移位。離去基之實例包括(但不限於)鹵素原子、烷氧基及磺醯基氧基。實例磺醯基氧基包括(但不限於)烷基磺醯基氧基(例如甲基磺醯基氧基(甲磺酸酯基)及三氟甲基磺醯基氧基(三氟甲磺酸酯基))及芳基磺醯基氧基(例如對甲苯磺醯基氧基(甲苯磺酸酯基)及對硝基磺醯基氧基(硝基苯磺酸酯基))。
除非另有說明，否則「視情況經取代」意謂基團可未經取代或經關於該基團所列舉之取代基中之一或多者(例如0、1、2、3或4)取代，其中該等取代基可相同或不同。在一個實施例中，視情況經取代之基團具有1個取代基。在另一實施例中，視情況經取代之基團具有2個取代基。在另一實施例中，視情況經取代之基團具有3個取代基。
在某些實施例中，通常在無特定鍵結組態下描述二價基團，例如在基團-CH2C(O)-中。應理解，除非另有說明，否則一般描述意謂包括兩種鍵結組態。舉例而言，在基團R1-R2-R3中，若基團R2描述為-CH2C(O)-，則應理解，除非另有說明，否則此基團可以R1-CH2C(O)-R3及R1-C(O)CH2-R3形式鍵結。
「藥品說明書」用於指治療性產品之商業包裝中通常包括之說明書，其含有與該等治療性產品之適應症、用途、劑量、投藥、禁忌或使用注意事項有關之資訊。
「醫藥.學上可接受之鹽」包括酸加成鹽及鹼加成鹽。「醫藥學上可接受之酸加成鹽」係指由無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸及其類似物)及有機酸(其可選自脂族酸、環脂族酸、 芳族酸、芳脂族酸、雜環酸、羧酸及磺酸類有機酸，諸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、天冬胺酸、抗壞血酸、麩胺酸、鄰胺基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、亞甲基雙羥萘酸、苯乙酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似酸)形成的保留游離鹼之生物有效性及性質且不在生物學或其他方面不合需要之鹽。
「醫藥學上可接受之鹼加成鹽」包括來源於無機鹼之鹼加成鹽，諸如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽及其類似物。特定言之，鹼加成鹽為銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。來源於醫藥學上可接受之有機無毒鹼之鹽包括以下各者之鹽：一級胺、二級胺及三級胺、經取代之胺(包括天然存在之經取代之胺)、環胺及鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙基胺基乙醇、緩血酸胺、二環己基胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、普魯卡因(procaine)、海卓胺(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可鹼、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多元胺樹脂及其類似物。特定有機無毒鹼為異丙胺、二乙胺、乙醇胺、緩血酸胺、二環己基胺、膽鹼及咖啡因。
「無菌」調配物為無菌的或不含任何活微生物及其孢子。
「立體異構體」係指具有相同化學組成，但原子或基團在空間中之配置不同的化合物。立體異構體包括非對映異構體、對映異構體、構象異構體及其類似物。
「對掌性」係指具有與鏡像搭配物之不可重疊性的分子，而術語「非對掌性」係指在其鏡像搭配物上可重疊之分子。
「非對映異構體」係指具有兩個或兩個以上對掌性中心且分子彼 此不為鏡像之立體異構體。非對映異構體具有不同物理性質，例如熔點、沸點、光譜性質或生物活性。可在高解析度分析程序(諸如電泳及層析，諸如HPLC)下分離非對映異構體之混合物。
「對映異構體」係指化合物之彼此為不可重疊鏡像的兩種立體異構體。
本文中所用立體化學定義及慣例通常係根據S.P.Parker編，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；及Eliel,E.及Wilen,S.,「Stereochemistry of Organic Compounds」,John Wiley & Sons,Inc.,New York,1994。許多有機化合物以光學活性形式存在，亦即其具有使平面偏振光之平面旋轉之能力。當描述光學活性化合物時，字首D及L或R及S係用於表示分子中關於其對掌性中心之絕對組態。字首d及l或(+)及(-)用於指定由化合物引起之平面偏振光之旋轉方向，其中(-)或l意謂化合物左旋。字首為(+)或d之化合物為右旋。對於既定化學結構，該等立體異構體為相同的，但其彼此為鏡像。一特定立體異構體亦可稱為對映異構體，且該等異構體之混合物通常稱為對映異構體混合物。對映異構體之50：50混合物稱為外消旋混合物或外消旋體，其可存在於化學反應或過程中不存在立體選擇性或立體定向性的情況下。術語「外消旋混合物」及「外消旋體」係指兩種對映異構物質之等莫耳混合物，無旋光性。
術語「互變異構體」或「互變異構形式」係指具有不同能量之結構異構體，其可經由低能量障壁而互相轉換。舉例而言，質子互變異構體(亦稱為質子轉移互變異構體)包括經由質子遷移發生之相互轉化，諸如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化。價鍵互變異構體包括由一些鍵結電子之改組而引起之相互轉化。
「溶劑合物」係指一或多個溶劑分子與本發明化合物之締合或複 合。形成溶劑合物之溶劑之實例包括水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸及乙醇胺。術語「水合物」係指溶劑分子為水之複合物。
「個體(subject/individual)」或「患者」為脊椎動物。在某些實施例中，脊椎動物為哺乳動物。哺乳動物包括(但不限於)家畜(諸如牛)、運動型動物(sport animal)、寵物(諸如貓、犬及馬)、靈長類動物、小鼠及大鼠。在某些實施例中，哺乳動物為人類。
「醫藥學上可接受」意謂適用於製備通常為安全、無毒且不在生物學或其他方面不合需要的醫藥組成物，且包括可接受用於獸醫學用途以及人類醫藥用途。
「治療有效量」意謂本發明化合物達成以下目的之量：(i)治療或預防本文中所描述之特定疾病、病狀或病症，(ii)減輕、改善或消除本文中所描述之特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀，或(iii)預防或延緩本文中所描述之特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀發作。在癌症情況下，治療有效量之藥物可減少癌細胞數目；減小腫瘤尺寸；抑制(亦即在一定程度上減緩或停止)癌細胞浸潤至周邊器官中；抑制(亦即在一定程度上減緩或停止)腫瘤轉移；在一定程度上抑制腫瘤生長；或在一定程度上緩解一或多種與癌症相關之症狀。在藥物可阻止生長或殺死現有癌細胞之程度上，其可為細胞抑制及/或毒害細胞的。對於癌症療法，可例如藉由評估疾病進展時間(TTP)或測定反應率(RR)來量測功效。在發炎性或免疫性病症情況下，治療有效量為足以減弱或減輕過敏性病症、自體免疫或發炎性疾病之症狀或急性發炎性反應(例如哮喘)之症狀的量。在一些實施例中，治療有效量為本文中所描述之化學個體足以顯著降低Th2細胞激素或B細胞之活性、表現或數目之量。
「治療(treatment)」(及諸如治療(treat/treating)之變體)係指試圖改 變所治療之個體或細胞之天然過程之臨床介入，且可以預防性目的進行或在臨床病理學過程中進行。所需治療作用包括阻止疾病(例如哮喘)發生或復發、減輕症狀、消除疾病之任何直接或間接病理學後果、使疾病病況穩定(亦即不惡化)、阻止轉移、降低疾病進展速率、改善或緩解疾病病況、與不接受治療情況下之預期存活時間相比存活時間延長及症狀緩解或預後改良。在一些實施例中，本發明之化合物用於延緩疾病或病症之發展或減緩疾病或病症之進展。需要治療者包括已罹患病狀或病症者，以及具有罹患病狀或病症之傾向(例如經由遺傳突變)者或需要預防病狀或病症者。
術語「抑制」、「降低」或「預防」或該等術語之任何變體包括實現所需結果之任何可量測之降低或完全抑制。舉例而言，與正常情況下相比可使活性(例如ITK激酶活性)降低約、至少約或至多約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或99%以上或其中可引出之任何範圍。
除非另有說明，否則術語「本發明之化合物(compound(s) of this invention)」及「本發明之化合物(compound(s) of the present invention)」包括式(A)、(I)、(II)及(III)之化合物以及其立體異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物、同位素、鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)及前藥。
本文中論述之任何化合物或化合物種類均可特定地自本文中論述之任何實施例排除。
除非明確表示僅指替代物或替代物為互斥的，否則使用術語「或」係用於意謂「及/或」，但本發明支持僅指替代物及「及/或」之定義。
本申請案中，術語「約」係用於表示值包括用於測定該值之裝 置或方法之誤差的標準差。在將數值與術語「約」結合使用之情形下論述的任何實施例中，特定地涵蓋該術語約可省略。
根據長期專利法，在申請專利範圍或說明書中，除非特定說明，否則當字「(a及an)」與字「包含」結合使用時，其表示一或多種(一或多個)。
揭示可用於、可結合使用、可用於製備或作為所揭示之方法及組成物之產物的材料、組成物及組分。本文中揭示該等及其他材料，且應瞭解當揭示該等物質之組合、子集、相互作用、群等時，雖然可能未明確地揭示對該等化合物之每一種不同的個別及共同組合及變換之特定提及，但每一者皆特定地涵蓋且描述於本文中。舉例而言，若揭示及論述一種方法且論述可對該方法中所包括之許多分子進行之多種修改，則除非特定地相反說明，否則特定地涵蓋該方法之各種組合及變換以及可能存在之修改。類似地，亦特定地涵蓋及揭示其任何子集或組合。此概念適用於本發明之所有態樣，包括(但不限於)使用所揭示之化合物及組成物之方法中之步驟。因此，若存在多個其他可進行之步驟，則應理解，該等其他步驟中之每一者均可與所揭示之方法中之任何特定方法步驟或方法步驟之組合一起進行，且特定地涵蓋且應視為揭示每一種該組合或組合之子集。因此預期本說明書中論述之關於本文中所描述之任何方法、化合物、套組或組成物等的任何實施例均可實施且反之亦然。
本文中引用之公開案及對其所引用之材料以全文引用的方式特定地併入本文中。
ITK抑制劑
一個態樣包括式(A)化合物， 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中：環A為5-7員環烷基或5-7員雜環基；p為0、1、2、3、4、5、6、7或8；各Ra獨立地為一鍵、氫、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、C2-C6伸炔基、鹵素、-CN、-OR7、-SR7、-NR7R8、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-NO2、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-S(O)1-2R7、-NR7S(O)1-2R8、-S(O)1-2NR7R8、C3-C6環烷基、3-10員雜環基或6-10員芳基，其中各Ra，除一鍵及氫以外，獨立地視情況經R9取代，或兩個Ra連同其所連接之原子一起形成C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、C2-C6伸炔基、C3-C6環烷基、3-10員雜環基或6-10員芳基，其中該環烷基、雜環基及芳基獨立地視情況經R9取代，或兩個Ra連同其所連接之原子一起形成C3-C6環烷基或3-10員雜環基，其中該環烷基及雜環基獨立地視情況經R9取代；R5為C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、C2-C6伸炔基或3-10員雜環基，其中該伸烷基、伸烯基及伸炔基獨立地視情況經鹵素、側氧基、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、-OR16、-SR16、-NR16R17、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、C3-C6環烷基、3-10員雜環基或6-10員芳基取代，且其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基及芳基獨立地視情況經R20取代； R6為氫、C3-C10環烷基、3-10員雜環基或6-10員芳基，其中R6獨立地視情況經R9取代；各R7及R8獨立地為氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、3-6員雜環基或苯基，其中該烷基、環烷基、雜環基及苯基獨立地視情況經鹵素、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3或側氧基取代；或R7及R8獨立地連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環基，其視情況經鹵素、側氧基或視情況經鹵素或側氧基取代之C1-C6烷基取代；各R9獨立地為氫、側氧基、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、鹵素、-(C0-C6伸烷基)CN、-(C0-C6伸烷基)OR10、-(C0-C6伸烷基)SR10、-(C0-C6伸烷基)NR10R11、-(C0-C6伸烷基)CF3、-(C0-C6伸烷基)NO2、-(C0-C6伸烷基)C(O)R10、-(C0-C6伸烷基)C(O)OR10、-(C0-C6伸烷基)C(O)NR10R11、-(C0-C6伸烷基)NR10C(O)R11、-(C0-C6伸烷基)S(O)1-2R10、-(C0-C6伸烷基)NR10S(O)1-2R11、-(C0-C6伸烷基)S(O)1-2NR10R11、-(C0-C6伸烷基)(C3-C6環烷基)、-(C0-C6伸烷基)(3-10員雜環基)、-(C0-C6伸烷基)C(O)(3-10員雜環基)或-(C0-C6伸烷基)(6-10員芳基)，其中各R9，除氫以外，獨立地視情況經鹵素、側氧基、-CF3、-CN、-OR12、-SR12、-NR12R13、-C(O)R12、-S(O)1-2R12、視情況經側氧基或鹵素取代之C1-C6烷基、視情況經側氧基或鹵素取代之C2-C6烯基或視情況經側氧基或鹵素取代之C2-C6炔基取代；各R10及R11獨立地為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-6員雜環基、苯基或C3-C6環烷基，其中該烷基、烯基、炔基、雜環基、苯基及環烷基獨立地視情況經鹵素、側氧基、-CF3、-OCF3、-OR14、-SR14、-NR14R15、-CN、3-6員雜環基、苯基、C3-C6環烷基或視情況經側氧基或鹵素取代之C1-C6烷基取代；或R10及R11獨立地連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環基，其 視情況經鹵素、側氧基或視情況經鹵素或側氧基取代之C1-C6烷基取代；各R12及R13獨立地為氫或視情況經鹵素或側氧基取代之C1-C6烷基；或R12及R13獨立地連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環基，其視情況經鹵素、側氧基或視情況經鹵素取代之C1-C6烷基取代；各R14及R15獨立地為氫或視情況經鹵素或側氧基取代之C1-C6烷基；或R14及R15獨立地連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環基，其視情況經鹵素、側氧基或視情況經鹵素取代之C1-C6烷基取代；各R16及R17獨立地為氫、-S(O)1-2C1-C6烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-6員雜環基、苯基或C3-C6環烷基，其中該烷基、烯基、炔基、雜環基、苯基及環烷基獨立地視情況經鹵素、側氧基、-CF3、-OCF3、-OR18、-SR18、-NR18R19、-CN、3-6員雜環基、苯基、C3-C6環烷基或視情況經鹵素或側氧基取代之C1-C6烷基取代；或R16及R17獨立地連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環基，其視情況經鹵素、側氧基或視情況經鹵素或側氧基取代之C1-C6烷基取代；各R18及R19獨立地為氫或視情況經鹵素或側氧基取代之C1-C6烷基；或R18及R19獨立地連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環基，其視情況經鹵素、側氧基或視情況經鹵素取代之C1-C6烷基取代；各R20獨立地為氫、側氧基、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、鹵素、-(C0-C6伸烷基)CN、-(C0-C6伸烷基)OR21、-(C0-C6伸烷基)SR21、-(C0-C6伸烷基)NR21R22、-(C0-C6伸烷基)CF3、-(C0-C6伸烷基)NO2、-(C0-C6伸烷基)C(O)R21、-(C0-C6伸烷基)C(O)OR21、-(C0-C6 伸烷基)C(O)NR21R22、-(C0-C6伸烷基)NR21C(O)R22、-(C0-C6伸烷基)S(O)1-2R21、-(C0-C6伸烷基)NR21S(O)1-2R22、-(C0-C6伸烷基)S(O)1-2NR21R22、-(C0-C6伸烷基)(C3-C6環烷基)、-(C0-C6伸烷基)(3-10員雜環基)、-(C0-C6伸烷基)C(O)(3-10員雜環基)或-(C0-C6伸烷基)(6-10員芳基)，其中各R20，除氫以外，獨立地視情況經鹵素、側氧基、-CF3、-CN、-OH或視情況經側氧基或鹵素取代之C1-C6烷基取代；且各R21及R22獨立地為氫或視情況經鹵素或側氧基取代之C1-C6烷基；或R21及R22獨立地連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環基，其視情況經鹵素、側氧基或視情況經鹵素取代之C1-C6烷基取代。
另一態樣包括式(I)化合物， 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中：環A為5-7員環烷基或5-7員雜環基；p為0、1、2、3、4、5、6、7或8；各Ra獨立地為一鍵、氫、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、C2-C6伸炔基、鹵素、-CN、-OR7、-SR7、-NR7R8、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-NO2、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-S(O)1-2R7、-NR7S(O)1-2R8、-S(O)1-2NR7R8、C3-C6環烷基、3-10員雜環基或6-10員芳基，其中各Ra，除一鍵及氫以外，獨立地視情況經R9取代，或 兩個Ra連同其所連接之原子一起形成C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、C2-C6伸炔基、C3-C6環烷基、3-10員雜環基或6-10員芳基，其中該環烷基、雜環基及芳基獨立地視情況經R9取代，或兩個Ra連同其所連接之原子一起形成C3-C6環烷基或3-10員雜環基，其中該環烷基及雜環基獨立地視情況經R9取代；R5為C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、C2-C6伸炔基，其中該伸烷基、伸烯基及伸炔基獨立地視情況經鹵素、側氧基、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、-OR16、-SR16、-NR16R17、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、C3-C6環烷基、3-10員雜環基或6-10員芳基取代，且其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基及芳基獨立地視情況經R20取代；R6為氫、C3-C10環烷基、3-10員雜環基或6-10員芳基，其中R6獨立地視情況經R9取代；各R7及R8獨立地為氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、3-6員雜環基或苯基，其中該烷基、環烷基、雜環基及苯基獨立地視情況經鹵素、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3或側氧基取代；或R7及R8獨立地連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環基，其視情況經鹵素、側氧基或視情況經鹵素或側氧基取代之C1-C6烷基取代；各R9獨立地為氫、側氧基、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、鹵素、-(C0-C6伸烷基)CN、-(C0-C6伸烷基)OR10、-(C0-C6伸烷基)SR10、-(C0-C6伸烷基)NR10R11、-(C0-C6伸烷基)CF3、-(C0-C6伸烷基)NO2、-(C0-C6伸烷基)C(O)R10、-(C0-C6伸烷基)C(O)OR10、-(C0-C6伸烷基)C(O)NR10R11、-(C0-C6伸烷基)NR10C(O)R11、-(C0-C6伸烷基)S(O)1-2R10、-(C0-C6伸烷基)NR10S(O)1-2R11、-(C0-C6伸烷基)S(O)1-2NR10R11、-(C0-C6伸烷基)(C3-C6環烷基)、-(C0-C6伸烷基)(3- 10員雜環基)、-(C0-C6伸烷基)C(O)(3-10員雜環基)或-(C0-C6伸烷基)(6-10員芳基)，其中各R9，除氫以外，獨立地視情況經鹵素、側氧基、-CF3、-CN、-OR12、-SR12、-NR12R13、-C(O)R12、-S(O)1-2R12、視情況經側氧基或鹵素取代之C1-C6烷基、視情況經側氧基或鹵素取代之C2-C6烯基或視情況經側氧基或鹵素取代之C2-C6炔基取代；各R10及R11獨立地為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-6員雜環基、苯基或C3-C6環烷基，其中該烷基、烯基、炔基、雜環基、苯基及環烷基獨立地視情況經鹵素、側氧基、-CF3、-OCF3、-OR14、-SR14、-NR14R15、-CN、3-6員雜環基、苯基、C3-C6環烷基或視情況經鹵素或側氧基取代之C1-C6烷基取代；或R10及R11獨立地連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環基，其視情況經鹵素、側氧基或視情況經鹵素或側氧基取代之C1-C6烷基取代；各R12及R13獨立地為氫或視情況經鹵素或側氧基取代之C1-C6烷基；或R12及R13獨立地連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環基，其視情況經鹵素、側氧基或視情況經鹵素取代之C1-C6烷基取代；各R14及R15獨立地為氫或視情況經鹵素或側氧基取代之C1-C6烷基；或R14及R15獨立地連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環基，其視情況經鹵素、側氧基或視情況經鹵素取代之C1-C6烷基取代；各R16及R17獨立地為氫、-S(O)1-2C1-C6烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-6員雜環基、苯基或C3-C6環烷基，其中該烷基、烯基、炔基、雜環基、苯基及環烷基獨立地視情況經鹵素、側氧基、-CF3、-OCF3、-OR18、-SR18、-NR18R19、-CN、3-6員雜環基、苯基、C3-C6環烷基或視情況經鹵素或側氧基取代之C1-C6烷基取代；或 R16及R17獨立地連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環基，其視情況經鹵素、側氧基或視情況經鹵素或側氧基取代之C1-C6烷基取代；各R18及R19獨立地為氫或視情況經鹵素或側氧基取代之C1-C6烷基；或R18及R19獨立地連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環基，其視情況經鹵素、側氧基或視情況經鹵素取代之C1-C6烷基取代；各R20獨立地為氫、側氧基、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、鹵素、-(C0-C6伸烷基)CN、-(C0-C6伸烷基)OR21、-(C0-C6伸烷基)SR21、-(C0-C6伸烷基)NR21R22、-(C0-C6伸烷基)CF3、-(C0-C6伸烷基)NO2、-(C0-C6伸烷基)C(O)R21、-(C0-C6伸烷基)C(O)OR21、-(C0-C6伸烷基)C(O)NR21R22、-(C0-C6伸烷基)NR21C(O)R22、-(C0-C6伸烷基)S(O)1-2R21、-(C0-C6伸烷基)NR21S(O)1-2R22、-(C0-C6伸烷基)S(O)1-2NR21R22、-(C0-C6伸烷基)(C3-C6環烷基)、-(C0-C6伸烷基)(3-10員雜環基)、-(C0-C6伸烷基)C(O)(3-10員雜環基)或-(C0-C6伸烷基)(6-10員芳基)，其中各R20，除氫以外，獨立地視情況經鹵素、側氧基、-CF3、-CN、-OH或視情況經側氧基或鹵素取代之C1-C6烷基取代；且各R21及R22獨立地為氫或視情況經鹵素或側氧基取代之C1-C6烷基；或R21及R22獨立地連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環基，視情況經鹵素、側氧基或視情況經鹵素取代之C1-C6烷基取代。
另一態樣包括式(II)化合物， 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中：k、l、m及n獨立地為0、1或2；各R1、R2、R3及R4獨立地為一鍵、氫、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、C2-C6伸炔基、鹵素、-CN、-OR7、-SR7、-NR7R8、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-NO2、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-S(O)1-2R7、-NR7S(O)1-2R8、-S(O)1-2NR7R8、C3-C6環烷基、3-10員雜環基或6-10員芳基，其中各R1、R2、R3及R4，除一鍵及氫以外，獨立地視情況經R9取代，或一個R1與R2、R3及R4中之一者連同其所連接之原子一起形成C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、C2-C6伸炔基、C3-C6環烷基、3-10員雜環基或6-10員芳基，其中該環烷基、雜環基及芳基獨立地視情況經R9取代，或一個R2與R1、R3及R4中之一者連同其所連接之原子一起形成C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、C2-C6伸炔基、C3-C6環烷基、3-10員雜環基或6-10員芳基，其中該環烷基、雜環基及芳基獨立地視情況經R9取代，或一個R3與R1、R2及R4中之一者連同其所連接之原子一起形成C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、C2-C6伸炔基、C3-C6環烷基、3-10員雜環基或6-10員芳基，其中該環烷基、雜環基及芳基獨立地視情況經R9取 代，或一個R4與R1、R2及R3中之一者連同其所連接之原子一起形成C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、C2-C6伸炔基、C3-C6環烷基、3-10員雜環基或6-10員芳基，其中該環烷基、雜環基及芳基獨立地視情況經R9取代，或兩個R1連同其所連接之原子一起形成C3-C6環烷基或3-10員雜環基，其中該環烷基及雜環基獨立地視情況經R9取代，或兩個R3連同其所連接之原子一起形成C3-C6環烷基或3-10員雜環基，其中該環烷基及雜環基獨立地視情況經R9取代，或兩個R3連同其所連接之原子一起形成C3-C6環烷基或3-10員雜環基，其中該環烷基及雜環基獨立地視情況經R9取代，或兩個R4連同其所連接之原子一起形成C3-C6環烷基或3-10員雜環基，其中該環烷基及雜環基獨立地視情況經R9取代；R5為C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、C2-C6伸炔基，其中該伸烷基、伸烯基及伸炔基獨立地視情況經鹵素、側氧基、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、-OR16、-SR16、-NR16R17、-CN、-CF3、-OCF3、C3-C6環烷基、3-10員雜環基或6-10員芳基取代，且其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基及芳基獨立地視情況經R20取代；R6為氫、C3-C10環烷基、3-10員雜環基或6-10員芳基，其中R6獨立地視情況經R9取代；各R7及R8獨立地為氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、3-6員雜環基或苯基，其中該烷基、環烷基、雜環基及苯基獨立地視情況經鹵素、-CN、-CF3、-OCF3或側氧基取代；或R7及R8獨立地連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環基，其視情況經鹵素、側氧基或視情況經鹵素或側氧基取代之C1-C6烷基取代； 各R9獨立地為氫、側氧基、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、鹵素、-(C0-C6伸烷基)CN、-(C0-C6伸烷基)OR10、-(C0-C6伸烷基)SR10、-(C0-C6伸烷基)NR10R11、-(C0-C6伸烷基)CF3、-(C0-C6伸烷基)NO2、-(C0-C6伸烷基)C(O)R10、-(C0-C6伸烷基)C(O)OR10、-(C0-C6伸烷基)C(O)NR10R11、-(C0-C6伸烷基)NR10C(O)R11、-(C0-C6伸烷基)S(O)1-2R10、-(C0-C6伸烷基)NR10S(O)1-2R11、-(C0-C6伸烷基)S(O)1-2NR10R11、-(C0-C6伸烷基)(C3-C6環烷基)、-(C0-C6伸烷基)(3-10員雜環基)、-(C0-C6伸烷基)C(O)(3-10員雜環基)或-(C0-C6伸烷基)(6-10員芳基)，其中各R9，除氫以外，獨立地視情況經鹵素、側氧基、-CF3、-CN、-OR12、-SR12、-NR12R13、-C(O)R12、-S(O)1-2R12、視情況經側氧基或鹵素取代之C1-C6烷基、視情況經側氧基或鹵素取代之C2-C6烯基或視情況經側氧基或鹵素取代之C2-C6炔基取代；各R10及R11獨立地為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-6員雜環基、苯基或C3-C6環烷基，其中該烷基、烯基、炔基、雜環基、苯基及環烷基獨立地視情況經鹵素、側氧基、-CF3、-OCF3、-OR14、-SR14、-NR14R15、-CN、3-6員雜環基、苯基、C3-C6環烷基或視情況經鹵素或側氧基取代之C1-C6烷基取代；或R10及R11獨立地連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環基，其視情況經鹵素、側氧基或視情況經鹵素或側氧基取代之C1-C6烷基取代；各R12及R13獨立地為氫或視情況經鹵素或側氧基取代之C1-C6烷基；或R12及R13獨立地連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環基，其視情況經鹵素、側氧基或視情況經鹵素取代之C1-C6烷基取代；各R14及R15獨立地為氫或視情況經鹵素或側氧基取代之C1-C6烷基；或 R14及R15獨立地連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環基，其視情況經鹵素、側氧基或視情況經鹵素取代之C1-C6烷基取代；各R16及R17獨立地為氫、-S(O)1-2C1-C6烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-6員雜環基、苯基或C3-C6環烷基，其中該烷基、烯基、炔基、雜環基、苯基及環烷基獨立地視情況經鹵素、側氧基、-CF3、-OCF3、-OR18、-SR18、-NR18R19、-CN、3-6員雜環基、苯基、C3-C6環烷基或視情況經鹵素或側氧基取代之C1-C6烷基取代；或R16及R17獨立地連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環基，其視情況經鹵素、側氧基或視情況經鹵素或側氧基取代之C1-C6烷基取代；各R18及R19獨立地為氫或視情況經鹵素或側氧基取代之C1-C6烷基；或R18及R19獨立地連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環基，其視情況經鹵素、側氧基或視情況經鹵素取代之C1-C6烷基取代；各R20獨立地為氫、側氧基、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、鹵素、-(C0-C6伸烷基)CN、-(C0-C6伸烷基)OR21、-(C0-C6伸烷基)SR21、-(C0-C6伸烷基)NR21R22、-(C0-C6伸烷基)CF3、-(C0-C6伸烷基)NO2、-(C0-C6伸烷基)C(O)R21、-(C0-C6伸烷基)C(O)OR21、-(C0-C6伸烷基)C(O)NR21R22、-(C0-C6伸烷基)NR21C(O)R22、-(C0-C6伸烷基)S(O)1-2R21、-(C0-C6伸烷基)NR21S(O)1-2R22、-(C0-C6伸烷基)S(O)1-2NR21R22、-(C0-C6伸烷基)(C3-C6環烷基)、-(C0-C6伸烷基)(3-10員雜環基)、-(C0-C6伸烷基)C(O)(3-10員雜環基)或-(C0-C6伸烷基)(6-10員芳基)，其中各R20，除氫以外，獨立地視情況經鹵素、側氧基、-CF3、-CN、-OH或視情況經側氧基或鹵素取代之C1-C6烷基取代；及各R21及R22獨立地為氫或視情況經鹵素或側氧基取代之C1-C6烷基；或 R21及R22獨立地連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環基，其視情況經鹵素、側氧基或視情況經鹵素取代之C1-C6烷基取代。
在某些實施例中，環A為5員環烷基。在某些實施例中，環A為6員環烷基。在某些實施例中，環A為7員環烷基。在某些實施例中，環A為5員雜環基。在某些實施例中，環A為6員雜環基。在某些實施例中，環A為7員雜環基。
在某些實施例中，k、l、m及n獨立地為0。
在某些實施例中，k為1且1、m及n為0。在某些實施例中，k為2且1、m及n為0。
在某些實施例中，l為1且k、m及n為0。在某些實施例中，1為2且k、m及n為0。
在某些實施例中，m為1且k、l及n為0。在某些實施例中，m為2且k、l及n為0。
在某些實施例中，n為1且k、l及m為0。在某些實施例中，n為2且k、l及m為0。
在某些實施例中，k、l、m及n獨立地為1。
在某些實施例中，k、l、m及n獨立地為2。
在某些實施例中，各R1、R2、R3及R4獨立地為一鍵、氫、C1-C12烷基、C1-C6伸烷基、鹵素、-OR7、C3-C6環烷基或3-10員雜環基，其中各R1、R2、R3及R4，除一鍵及氫以外，獨立地視情況經R9取代，或一個R1與一個R4連同其所連接之原子一起形成C1-C6伸烷基，其獨立地視情況經R9取代，或一個R1與一個R3連同其所連接之原子一起形成C1-C6伸烷基，其獨立地視情況經R9取代，或一個R2與一個R4連同其所連接之原子一起形成C1-C6伸烷基，其獨立地視情況經R9取代，或 一個R1與一個R2連同其所連接之原子一起形成C3-C6環烷基，其獨立地視情況經R9取代，或一個R2與一個R3連同其所連接之原子一起形成C3-C6環烷基，其獨立地視情況經R9取代，或一個R3與一個R4連同其所連接之原子一起形成C3-C6環烷基，其獨立地視情況經R9取代，或兩個R2連同其所連接之原子一起形成C3-C6環烷基或3-10員雜環基，其中該環烷基及雜環基獨立地視情況經R9取代，或兩個R3連同其所連接之原子一起形成C3-C6環烷基或3-10員雜環基，其中該環烷基及雜環基獨立地視情況經R9取代。
在某些實施例中，各R1、R2、R3及R4獨立地為一鍵、氫、甲基、乙基、亞甲基、伸乙基、氟、-OH、-OCH3、-CH2OH、環丙基、吡唑基、嘧啶基、氧雜環丁烷基或四氫呋喃基，其中各R1、R2、R3及R4，除一鍵及氫以外，獨立地視情況經R9取代，或一個R1與一個R4連同其所連接之原子一起形成亞甲基或伸乙基，其獨立地視情況經R9取代，或一個R1與一個R3連同其所連接之原子一起形成亞甲基，其獨立地視情況經R9取代，或一個R2與一個R4連同其所連接之原子一起形成伸乙基，其獨立地視情況經R9取代，或一個R1與一個R2連同其所連接之原子一起形成C3環烷基，其獨立地視情況經R9取代，或一個R2與一個R3連同其所連接之原子一起形成C3環烷基，其獨立地視情況經R9取代，或一個R3與一個R4連同其所連接之原子一起形成C3環烷基，其獨立地視情況經R9取代，或 兩個R2連同其所連接之原子一起形成C3環烷基、氧雜環丁烷基或四氫呋喃基，各自獨立地視情況經R9取代，或兩個R3連同其所連接之原子一起形成C3環烷基、氧雜環丁烷基或四氫呋喃基，各自獨立地視情況經R9取代。
在某些實施例中，一個R1與一個R4連同其所連接之原子一起形成亞甲基或伸乙基，其獨立地視情況經R9取代。
在某些實施例中，一個R1與一個R3連同其所連接之原子一起形成亞甲基或伸乙基，其獨立地視情況經R9取代。
在某些實施例中，一個R1與一個R2連同其所連接之原子一起形成稠合C3-6環烷基或3-6員雜環基，其獨立地視情況經R9取代。在某些實施例中，k及l為2；一個R1與一個R2連同其所連接之原子一起形成稠合C3-6環烷基或3-6員雜環基，其獨立地視情況經R9取代；且另一個R1及R2係獨立地選自氫、鹵素或視情況經側氧基或鹵素取代之C1-3烷基。
在某些實施例中，一個R2與一個R3連同其所連接之原子一起形成稠合C3-6環烷基或3-6員雜環基，其獨立地視情況經R9取代。在某些實施例中，l及m為2；一個R2與一個R3連同其所連接之原子一起形成稠合C3-6環烷基或3-6員雜環基，其獨立地視情況經R9(諸如C1-C12烷基)取代；且另一個R2及R3係獨立地選自氫、鹵素或視情況經側氧基或鹵素取代之C1-3烷基。
在某些實施例中，一個R3與一個R4連同其所連接之原子一起形成稠合C3-6環烷基或3-6員雜環基，其獨立地視情況經R9取代。在某些實施例中，m及n為2；一個R3與一個R4連同其所連接之原子一起形成稠合C3-6環烷基或3-6員雜環基，其獨立地視情況經R9取代；且另一個R3及R4係獨立地選自氫、鹵素或視情況經側氧基或鹵素取代之C1-3烷基。
在某些實施例中，R2獨立地為-OR7。在某些實施例中，R2獨立地為-OH或-OCH3。
在某些實施例中，R2獨立地為3-10員雜環基，其獨立地視情況經R9取代。在某些實施例中，R2獨立地為吡唑或嘧啶基。
在某些實施例中，R2獨立地為C1-C12烷基，其獨立地視情況經R9取代。在某些實施例中，R2獨立地為甲基、乙基或甲基羥基。在某些實施例中，l為2；且R2獨立地為C1-C12烷基，其獨立地視情況經R9取代。
在某些實施例中，R2獨立地為鹵素。在某些實施例中，R2獨立地為氟。
在某些實施例中，兩個R2連同其所連接之原子一起形成C3-C6環烷基或3-10員雜環基，其中該環烷基及雜環基獨立地視情況經R9取代。
在某些實施例中，兩個R2連同其所連接之原子一起形成C3環烷基、氧雜環丁烷基或四氫呋喃基。
在某些實施例中，R3獨立地為3-10員雜環基，其獨立地視情況經R9取代。在某些實施例中，R3獨立地為吡唑或嘧啶基。
在某些實施例中，R3獨立地為C1-C12烷基，其獨立地視情況經R9取代。在某些實施例中，R3獨立地為甲基、乙基或甲基羥基。
在某些實施例中，R3獨立地為鹵素。在某些實施例中，R3獨立地為氟。
在某些實施例中，兩個R3連同其所連接之原子一起形成C3-C6環烷基或3-10員雜環基，其中該環烷基及雜環基獨立地視情況經R9取代。
在某些實施例中，兩個R3連同其所連接之原子一起形成C3環烷基、氧雜環丁烷基或四氫呋喃基。
在某些實施例中，R5為C1-C6伸烷基或3-10員雜環基，其視情況經鹵素、側氧基、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、-OR16、-SR16、-NR16R17、-CN、-CF3、-OCF3、3-10員雜環基或6-10員芳基(例如苯基)取代，其中該烷基、烯基、炔基、雜環基及芳基獨立地視情況經R20取代。
在某些實施例中，R5為C1-C6伸烷基，其視情況經鹵素、側氧基、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、-OR16、-SR16、-NR16R17、-CN、-CF3、-OCF3、3-10員雜環基或6-10員芳基(例如苯基)取代，其中該烷基、烯基、炔基、雜環基及芳基獨立地視情況經R20取代。
在某些實施例中，R5為-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-或-CH(CH2CH3)-，其中R5獨立地視情況經鹵素、側氧基、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、-OR16、-SR16、-NR16R17、-CN、-CF3、-OCF3、3-10員雜環基或6-10員芳基取代，其中該烷基、烯基、炔基、雜環基及芳基獨立地視情況經R20取代。
在某些實施例中，R5為-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-，其中R5獨立地視情況經鹵素、側氧基、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、-OR16、-SR16、-NR16R17、-CN、-CF3、-OCF3、3-10員雜環基或6-10員芳基取代，其中該烷基、烯基、炔基、雜環基及芳基獨立地視情況經R20取代。
在某些實施例中，R5為C1-C6伸烷基，其視情況經以下基團取代：OH；鹵素；-S(O)2C1-3烷基；視情況經C1-3烷基取代之吡唑基；苯基；視情況經鹵素、-S(O)2C1-3烷基、-C(O)C1-3烷基或C1-3烷基取代之氮雜環丁烷基；視情況經-C(O)C1-3烷基、S(O)2C1-3烷基或視情況經鹵素或側氧基取代之C1-3烷基取代之哌啶基；-NH2；-NH(CH3)；- N(CH3)2；-NS(O)2CH3(CH3)；-N(氧雜環丁烷基)(CH3)；嗎啉基或視情況經側氧基(例如=O或(=O)2)取代之四氫-2H-硫哌喃基。
在某些實施例中，R6為5-10員雜環基或苯基，其中R6獨立地視情況經R9取代。在某些實施例中，R6為4-6員雜環基，其中R6獨立地視情況經R9(諸如鹵素或側氧基)取代。在某些實施例中，R6為6員雜環基，其視情況經側氧基取代。在某些實施例中，R6為視情況經側氧基取代之四氫-2H-硫哌喃基。
在某些實施例中，R6為獨立地視情況經R9取代之吡啶基或苯基，諸如-(C0-C6伸烷基)NR10R11，其中R10及R11各為例如氫。在某些實施例中，R6為獨立地視情況經-CN、視情況經鹵素取代之C1-C6烷基或鹵素取代之苯基。在某些實施例中，R6為獨立地視情況經-CN、Cl、F、甲基或三氟甲基取代之苯基。
在某些實施例中，R6不為3-10員雜環基。在某些實施例中，R6不為6-10員芳基。在某些實施例中，R6經超過一個R9取代。
在某些實施例中，R5-R6不一起組成C1-C6烷基。在某些實施例中，R5-R6不一起組成-CH3。
在某些實施例中，各R7及R8獨立地為氫或甲基。
在某些實施例中，各R9獨立地為氫、C1-C12烷基、C2-C12炔基、鹵素、-CN、-(C0-C6伸烷基)OR10、-(C0-C6伸烷基)NR10R11、-CF3、-(C0-C6伸烷基)C(O)OR10、-(C0-C6伸烷基)C(O)NR10R11、-(C0-C6伸烷基)(5-6員雜環基)、-(C0-C6伸烷基)C(O)(5-6員雜環基)或苯基，其中各R9獨立地視情況經鹵素、側氧基、-CF3、-CN、-OR12、-SR12、-NR12R13、-C(O)R12、-S(O)1-2R12、視情況經側氧基或鹵素取代之C1-C6烷基、視情況經側氧基或鹵素取代之C2-C6烯基或視情況經側氧基或鹵素取代之C2-C6炔基取代。
在某些實施例中，各R16及R17獨立地為氫、C1-3烷基、3-6員雜環 基、S(O)2C1-3烷基或環丙基，其中該烷基、雜環基及環丙基獨立地視情況經鹵素、側氧基、-CF3、-OCF3、-OR18、-SR18、-NR18R19、-CN、3-6員雜環基、苯基、C3-C6環烷基或視情況經鹵素或側氧基取代之C1-C6烷基取代。
在某些實施例中，各R16及R17獨立地為氫或甲基。
在某些實施例中，各R20獨立地為氫、鹵素、C1-3烷基、-C(O)C1-3烷基或-S(O)2C1-3烷基。
在某些實施例中，環A為6員環烷基；(a)p為2且各Ra為甲基，其中各甲基結合於相同環A原子，或(b)p為3，其中兩個Ra連同其所連接之原子一起形成C3-C6環烷基且一個Ra為甲基；R5為C1-C6伸烷基，其視情況經以下基團取代：(i)SR16或NR16R17，其中各R16為-S(O)1-2C1-C6烷基或H且R17為H；(ii)3-10員雜環基；或(iii)6-10員芳基，其中該雜環基視情況經側氧基取代；R6為氫或視情況經R9取代之3-10員雜環基，其中R9為側氧基。
另一態樣包括式(III)化合物，
或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中：l為1或2且m為0或1；各R2為甲基或R2與R3連同其所連接之原子一起形成C3-C6環烷基； X為3-10員雜環基(例如嘧啶基)或6-10員芳基(例如苯基)，或C2-C6伸烷基，各視情況經以下基團取代：OH；鹵素；-S(O)2C1-3烷基；視情況經鹵素或側氧基取代之C1-3烷基；-C(O)C1-3烷基；-NH2；-NH(CH3)；-N(CH3)2；-NS(O)2CH3(CH3)；-N(氧雜環丁烷基)(CH3)；視情況經側氧基取代之嗎啉基或四氫-2H-硫哌喃基；及Y為H或視情況經側氧基取代之3-10員雜環基。
另一態樣包括選自實例1-131b之化合物、其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。
另一態樣包括本發明化合物之前藥。前藥為可在生理條件下或藉由溶劑分解轉化為指定化合物或該化合物之鹽的化合物。前藥包括其中胺基酸殘基或兩個或兩個以上(例如兩個、三個或四個)胺基酸殘基之多肽鏈經由醯胺或酯鍵共價接合於本發明化合物中之游離胺基、羥基或羧酸基的化合物。胺基酸殘基包括(但不限於)20種天然存在之胺基酸(其通常由三個字母符號表示)且亦包括磷酸化絲胺酸、磷酸化蘇胺酸、磷酸化酪胺酸、4-羥基脯胺酸、羥基離胺酸、鎖鏈離胺酸(demosine)、異鎖鏈離胺酸、γ-羧基麩胺酸、馬尿酸、八氫吲哚-2-甲酸、抑胃酶胺酸(statine)、1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸、青黴胺、鳥胺酸、3-甲基組胺酸、正纈胺酸、β-丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸、高半胱胺酸、高絲胺酸、甲基-丙胺酸、對苯甲醯基苯基丙胺酸、苯基甘胺酸、炔丙基甘胺酸、肌胺酸、甲硫胺酸碸及第三丁基甘胺酸。
亦涵蓋其他類型之前藥。舉例而言，本發明化合物之游離羧基可衍生為醯胺或烷基酯。作為另一實例，可藉由將羥基轉化為諸如(但不限於)磷酸酯基、半丁二酸酯基、二甲基胺基乙酸酯基或磷醯基氧基甲基氧基羰基之基團來使包含游離羥基之本發明化合物衍生為前藥，如Advanced Drug Delivery Reviews,1996,19,115中所概述。亦包括羥基及胺基之胺基甲酸酯前藥，羥基之碳酸酯前藥、磺酸酯及硫酸 酯亦如此。亦涵蓋羥基衍生為(醯氧基)甲基及(醯氧基)乙基醚，其中醯基可為視情況經包括(但不限於)醚、胺及羧酸官能基之基團取代之烷基酯，或其中醯基為如上文所描述之胺基酸酯。此類型之前藥描述於J.Med.Chem.,1996,39,10中。更特定實例包括用諸如以下之基團置換醇基中之氫原子：(C1-C6)烷醯基氧基甲基、1-((C1-C6)烷醯氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷醯氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基-羰基胺基甲基、丁二醯基、(C1-C6)烷醯基、α-胺基(C1-C4)烷醯基、芳基醯基及α-胺基醯基或α-胺基醯基-α-胺基醯基，其中各α-胺基醯基係獨立地選自天然存在之L-胺基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由移除碳水化合物之半縮醛形式中之羥基所產生之基團)。
另一態樣包括經同位素標記之本發明化合物，除其中一或多個原子由具有與在自然界中通常發現之原子質量或質量數不同之原子質量或質量數的原子替代之事實外，其在結構上與本文中所述之化合物相同。所指定之任何特定原子或元素之所有同位素及其用途均涵蓋於本發明化合物之範疇內。可併入本發明化合物中之例示性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯及碘之同位素，諸如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I及125I。某些經同位素標記之本發明化合物(例如經3H及14C標記之化合物)適用於化合物或受質組織分佈分析。氚(亦即3H)及碳-14(亦即14C)同位素由於其易於製備且可被偵測而適用。此外，以諸如氘(亦即2H)之重同位素進行之取代可產生由較高代謝穩定性引起的某些治療優點(例如活體內半衰期延長或所需劑量降低)。諸如15O、13N、11C及18F之正電子發射同位素適用於正電子發射斷層攝影法(PET)研究以檢驗受質受體佔有率。經同位素標記之本發明化合物通常可根據與下文流程及/或實例中所揭示類似之程序，藉由用經同位 素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。
另一態樣包括本發明化合物之鹽。鹽之實例包括藉由使本發明化合物與無機酸或有機酸或無機鹼反應而製備之鹽，該等鹽包括(但不限於)硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、一氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽、丙烷磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽及杏仁酸鹽。因為單一本發明化合物可包括一個以上酸性或鹼性部分，所以本發明之化合物可在單一化合物中包括單鹽、雙鹽或三鹽。在一個實例中，鹽為醫藥學上可接受之酸加成鹽。在另一實例中，鹽為醫藥學上可接受之鹼加成鹽。
本發明之化合物亦包括該等化合物之其他鹽，其未必為醫藥學上可接受之鹽，且其可適用作用於製備及/或純化本發明化合物或用於分離本發明化合物之對映異構體的中間物。
另一態樣包括本文中所描述之本發明化合物之活體內代謝產物。「代謝物」為指定化合物或其鹽經由體內代謝所產生之藥理學活性產物。該等產物可由例如所投化合物之氧化、還原、水解、醯胺化、脫醯胺、酯化、脫酯、酶促裂解、葡萄糖醛酸反應及其類似作用產生。因此，另一態樣包括本發明化合物之代謝物，包括藉由如下方法產生之化合物，該方法包含使本發明化合物與哺乳動物接觸達到足 以產生本發明化合物之代謝產物的時間。
代謝物係藉由例如製備經放射性同位素標記(例如14C或3H)之本發明化合物，將其以可偵測之劑量(例如大於約0.5mg/kg)非經腸投與動物(諸如大鼠、小鼠、天竺鼠、猴)或人類，使代謝發生足夠長時間(通常為約30秒至30小時)且自尿、血液或其他生物樣品分離其轉化產物來鑑別。該等產物由於其經標記而易於分離(藉由使用能夠結合代謝物中殘存之抗原決定基之抗體來分離其他物質)。以習知方式測定代謝物結構，例如藉由MS、LC/MS或NMR分析。通常，代謝物分析係以與熟習此項技術者熟知的習知藥物代謝研究相同之方式進行。代謝物只要不在活體內另外可見，則適用於診斷分析以用於本發明化合物之治療性給藥。
合成ITK抑制劑化合物
本發明之化合物可藉由包括與化學技術中所熟知之製程類似之製程的合成途徑，尤其根據本文中所含描述合成。起始物質通常可自商業來源(諸如Aldrich Chemicals(Milwaukee,WI))獲得或使用熟習此項技術者熟知的方法容易地製備(例如藉由一般在Louis F.Fieser及Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis，第1-19卷，Wiley,N.Y.(1967-1999編)或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl.編，Springer-Verlag,Berlin(包括增刊)中描述之方法製備)。
本發明之化合物可單獨製備或以包含2種或2種以上化合物(例如5至1,000種化合物，或10至100種化合物)之化合物庫形式製備。本發明之化合物庫可藉由組合之「分裂與混合」方法或藉由使用溶液相或固相化學之多重平行合成，藉由熟習此項技術者已知之程序製備。因此，根據本發明之另一態樣，提供一個包含至少2種本發明化合物之化合物庫。
出於說明目的，以下流程展示製備本發明化合物以及中間物之 通用方法。關於個別反應步驟之更詳細描述，參見以下實例部分。熟習此項技術者應瞭解，可使用其他合成途徑合成本文中所描述之化合物。儘管流程中描繪且下文中論述特定起始物質及試劑，但其他起始物質及試劑可容易地替代以提供多種衍生物或反應條件。
可例如根據下文所展示使用醯胺鍵形成反應作為關鍵步驟來製備本發明之化合物(其中q為1或2，且其他變數係如本文中關於式(A)、(I)、(II)及(III)所定義)：
可藉由以下兩種方法之一來製備胺基吡唑片段：
在給予不同區域選擇性下，亦藉由兩種方法之一製備吡唑羧酸酯片段：
醫藥組成物及投藥
另一實施例提供含有本發明化合物及治療學上惰性載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組成物或藥劑，以及使用本發明化合物製備該等組成物及藥劑之方法。在一個實例中，本發明化合物可藉由在環境溫度下於適當pH值及所需純度下與生理學上可接受之載劑(亦即在所用劑量及濃度下對接受者無毒性之載劑)混合來調配成蓋倫投藥劑型(galenical administration form)。調配物之pH值主要取決於化合物之特定用途及濃度。在一些實施例中，pH值為約3至約8範圍內的任一處。在一個實例中，本發明之化合物係於乙酸鹽緩衝液中在pH 5下調配。在另一實施例中，本發明化合物為無菌的。化合物可以例如固體或非晶形組成物形式、凍乾調配物形式或水溶液形式儲存。
組成物係以符合優良醫療實踐之方式調配、定劑量及投與。在此情形下，考慮因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個別患者之臨床狀況、病症起因、藥劑遞送部位、投藥方法、投藥時程安排及醫師已知之其他因素。待投與之化合物之「有效量」將由該等考慮因素決定且為抑制細胞中ITK激酶活性所需之最小量。舉例而言，該量可總體上低於對正常細胞或哺乳動物有毒之量。
在一個實例中，每一劑量非經腸投與之本發明化合物之醫藥學上有效量將在每天每公斤患者體重約0.01至100毫克，或每公斤患者體重約0.1至20毫克範圍內，其中所使用之化合物之典型初始範圍為0.3至15毫克/公斤/天。在另一實施例中，口服單位劑型(諸如錠劑及膠囊)含有約25至100mg本發明之化合物。
本發明之化合物可由任何合適方法投與，包括經口投與、局部投與(包括頰內投與及舌下投與)、經直腸投與、經陰道投與、經皮投與、非經腸投與、皮下投與、腹膜內投與、肺內投與、皮內投與、鞘內投與以及硬膜外及鼻內投與，且必要時對於局部治療，進行病灶內 投與。非經腸輸注包括肌肉內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投與。
本發明之化合物可以任何便利投藥形成投與，例如錠劑、散劑、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧、栓劑、凝膠、乳液、貼片等。該等組成物可含有醫藥製劑中習知之組分，例如稀釋劑、載劑、pH值調節劑、甜味劑、增積劑及其他活性劑。
典型調配物係藉由混合本發明化合物與載劑或賦形劑來製備。合適載劑及賦形劑為熟習此項技術者所熟知且詳細描述於例如Ansel,Howard C.等人，Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人，Remington：The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2000；及Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005中。調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、界面活性劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、失透劑(opaquing agent)、滑動劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑、稀釋劑及已知用以使藥物(亦即本發明化合物或其醫藥組成物)具有良好外觀或有助於製造醫藥產品(亦即藥劑)的其他添加劑。
合適口服劑型之一實例為含有約25mg、50mg、100mg、250mg或500mg本發明化合物與約30-90mg無水乳糖、約5-40mg交聯羧甲纖維素鈉、約5-30mg聚乙烯吡咯啶酮(PVP)K30及約1-10mg硬脂酸鎂混配之錠劑。粉末狀成分首先混合在一起且接著與PVP之溶液混合。所得組成物可經乾燥，粒化，與硬脂酸鎂混合且使用習知設備壓縮為錠劑形式。氣溶膠調配物之一實例可藉由使本發明化合物(例如5-400mg)溶解於合適緩衝溶液(例如磷酸鹽緩衝液)中，視需要添加張 力劑(例如鹽，諸如氯化鈉)來製備。可過濾(例如使用0.2微米過濾器)溶液以移除雜質及污染物。
因此，一個態樣包括醫藥組成物，其包含本發明化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。因此，另一實施例包括醫藥組成物，其包含本發明化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
另一實施例包括一種醫藥組成物，其包含本發明化合物，其係用於治療對ITK激酶之抑制起反應之疾病。另一實施例包括一種醫藥組成物，其包含本發明化合物，其係用於治療免疫性或發炎性疾病。另一實施例包括一種醫藥組成物，其包含本發明化合物，其係用於治療哮喘或異位性皮炎。
適應症及治療方法
ITK係於T細胞受體(TCR)之抗原接合之下游活化且經由PLCg之磷酸化及活化來介導TCR信號。ITK缺失小鼠展示針對Th2子集而非Th1子集之T細胞分化缺陷。其他研究表明在ITK缺乏之小鼠T細胞中，Th2細胞激素產生而非早期Th2分化定向存在缺陷。Th2細胞促進過敏性炎症，且在過敏性哮喘之模型中，ITK剔除小鼠之肺部炎症、黏液產生及氣管過度反應降低。
本發明之化合物抑制ITK激酶之活性。因此，本發明之化合物適用於治療炎症及免疫性疾病。可根據本發明之方法治療之發炎性疾病包括(但不限於)哮喘、過敏性鼻炎、異位性皮炎、類風濕性關節炎、牛皮癬、接觸性皮炎及遲發性超敏反應。
一個實施例包括一種治療或預防需要該治療之哺乳動物的對ITK激酶之抑制起反應之疾病的方法，其中該方法包含向該哺乳動物投與治療有效量之本發明化合物、其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。
一個實施例包括本發明化合物、其立體異構體或醫藥學上可接 受之鹽之用途，其係用於療法中。
另一實施例包括本發明化合物、其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其係用於療法中。
另一實施例包括本發明化合物、其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於治療或預防對ITK激酶之抑制起反應之疾病。
另一實施例包括本發明化合物、其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於治療或預防發炎性疾病。
另一實施例包括本發明化合物、其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於治療哮喘、過敏性鼻炎、異位性皮炎、類風濕性關節炎、牛皮癬、接觸性皮炎及遲發性超敏反應。另一實施例包括一種使用劑量在25-500mg範圍內之本文所述化合物進行該等治療之方法。
另一實施例包括本發明化合物、其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造用以治療發炎性疾病之藥劑。另一實施例包括使用劑量在25-500mg範圍內之本文所述化合物用於該等用途。
另一實施例包括本發明化合物、其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造用以治療哮喘、過敏性鼻炎、異位性皮炎、類風濕性關節炎、牛皮癬、接觸性皮炎及遲發性超敏反應之藥劑。另一實施例包括使用劑量在25-500mg範圍內之本文所述化合物進行該等治療。
本發明之化合物亦適用於減輕過度表現ITK之細胞中之炎症。或者，本發明之化合物適用於減輕T細胞受體之抗原接合異常或過度活化之細胞中的炎症。或者，本發明之化合物適用於減輕PLCg過度活化或磷酸化之細胞中的炎症。此外，該等化合物可用於治療過度表現 Th2細胞激素之細胞中之炎症或免疫性病症。另一實施例包括一種治療或預防需要該治療之哺乳動物之癌症的方法，其中該方法包含向該哺乳動物投與治療有效量之本發明化合物、其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。
組合療法
本發明之化合物可單獨或以組合形式(諸如與其他用於治療之化學治療劑一起)使用。本發明之化合物可與一或多種其他藥物(例如抗過度增殖劑、抗癌劑、細胞抑制劑、細胞毒性劑、消炎劑或化學治療劑)組合使用。醫藥組合調配物或給藥方案中之第二化合物通常具有與本發明化合物互補之活性，使得其不會不利地相互影響。該等藥劑適合以有效用於達成預定目的之量存在於組合中。該等化合物可以單一醫藥組成物形式一起投與或分開投與，且當分開投與時，可同時或依序投與。該依序投藥之間的時間間隔可較短或較長。在一個實施例中，本發明之化合物係與選自由順鉑、阿黴素、taxol、taxotere及絲裂黴素C組成之群的細胞抑制化合物共同投與。在另一實施例中，細胞抑制化合物為阿黴素。在另一實施例中，本發明之化合物係與選自NSAID及皮質類固醇之消炎劑共同投與。在一個實施例中，本發明之化合物係與抗哮喘劑(包括(但不限於)β2-腎上腺素激導性促效劑、吸入型及口服型皮質類固醇、白三烯受體拮抗劑及奧瑪珠單抗)共同投與。在另一實施例中，本發明之化合物係與選自以下之抗哮喘劑共同投與：NSAID、氟替卡松與沙美特羅之組合、布地縮松與福莫特羅之組合、奧瑪珠單抗、萊瑞克單抗及選自氟替卡松、布地縮松、莫米松、氟尼縮松及倍氯米松之皮質類固醇。在另一實施例中，本發明之化合物係與抗類風濕劑(在一個實例中，RITUXAN®)共同投與。在另一實施例中，本發明之化合物係與選自以下之化學治療劑共同投與：依那西普(恩博)；英利昔單抗(瑞米卡德)；阿達木單抗(修美樂)；賽 妥珠單抗(希木亞)；戈利木單抗(欣普尼)；介白素1(IL-1)阻斷劑，諸如阿那白滯素(吉那瑞特)；針對B細胞之單株抗體，諸如利妥昔單抗(RITUXAN®)；T細胞共刺激阻斷劑，諸如阿巴西普(恩瑞舒)；介白素6(IL-6)阻斷劑，諸如托西利單抗(ACTEMERA®)；介白素13(IL-13)阻斷劑，諸如萊瑞克單抗；干擾素α(IFN)阻斷劑，諸如隆他利單抗；β7整合素阻斷劑，諸如rhuMAb β7；IgE路徑阻斷劑，諸如抗-M1引子；分泌型同源三聚LTa3及細胞膜結合異三聚體LTa1/β2阻斷劑，諸如抗淋巴毒素α(LTa)。
本發明之化合物亦可與輻射療法組合使用。短語「輻射療法」係指使用電磁或微粒輻射治療贅瘤形成。輻射療法將足夠高的輻射劑量遞送至目標區域以引起腫瘤與正常組織中之複製細胞(reproducing cell)死亡。輻射給藥方案通常係根據輻射吸收劑量(rad)、時間及分級而確定，且必須由腫瘤學家小心確定。患者接收之輻射量將視多種考慮因素而定，但兩個最重要的考慮因素為腫瘤相對於身體內其他關鍵結構或器官之位置及腫瘤之傳播程度。放射治療劑之實例提供於Hellman,Principles of Radiation Therapy,Cancer,Principles I and Practice of Oncology,24875(Devita等人，第4版，第1卷，1993)中。替代性輻射療法形式包括三維適形外部束輻射(three-dimensional conformal external beam radiation)、強度調制型輻射療法(intensity modulated radiation therapy；IMRT)、立體定位放射手術(stereotactic radiosurgery)及近接療法(組織內輻射療法)，後者將輻射源直接置放於腫瘤中作為植入之「種子」。該等替代性治療形態將更大劑量之輻射遞送至腫瘤，從而使其與標準外部束輻射療法相比有效性增加。
製品
另一實施例包括一種用於治療對ITK激酶之抑制起反應之疾病或病症的套組。該套組包括：
(a)第一醫藥組成物，其包含本發明之化合物；及
(b)使用說明書。
在另一實施例中，該套組進一步包括：
(c)第二醫藥組成物，其包括化學治療劑。
在一個實施例中，說明書描述向有需要之患者同時、依序或分開投與該第一醫藥組成物及該第二醫藥組成物。
在一個實施例中，第一組成物及第二組成物包含於分開的容器中。
在一個實施例中，第一組成物及第二組成物包含於同一個容器中。
可使用之容器包括例如瓶子、小瓶、注射器、泡殼包裝等。容器可由多種材料(諸如玻璃或塑膠)形成。容器包括可有效治療病狀之本發明化合物或其調配物且可具有無菌接口(例如容器可為具有可由皮下注射針刺穿之塞子之靜脈內溶液袋或小瓶)。容器包括組成物，其包含至少一種本發明化合物。標籤或藥品說明書指示組成物係用於治療所選病狀，諸如癌症。在一個實施例中，標籤或藥品說明書指示包含本發明化合物之組成物可用於治療病症。此外，標籤或藥品說明書可指示待治療之患者為患有由激酶活性過度活化或不正常表徵之病症的患者。標籤或藥品說明書亦可指示組成物可用於治療其他病症。
製品可包含(a)第一容器，其中含有本發明化合物；及(b)第二容器，其中含有第二醫藥調配物，其中該第二醫藥調配物包含化學治療劑。本發明之此實施例中之製品可進一步包含藥品說明書，其指示第一化合物及第二化合物可用於治療具有患中風、血栓或血栓形成病症之風險的患者。或者或另外，製品可進一步包含第二(或第三)容器，其包含醫藥學上可接受之緩衝液，諸如抑菌注射用水(BWFI)、磷酸鹽緩衝鹽水、林格氏溶液(Ringer's solution)及右旋糖溶液。其可進一 步包括其他由市售及使用者觀點看來合乎需要的材料，包括其他緩衝液、稀釋劑、過濾器、針及注射器。
為說明本發明，包括以下實例。然而，應理解，該等實例不限制本發明且僅意謂提出一種實踐本發明之方法。熟習此項技術者將認識到可容易地更改所描述之化學反應以製備本發明之其他化合物，且用於製備本發明化合物之替代性方法屬於本發明之範疇內。舉例而言，可藉由熟習此項技術者顯而易見的修改(例如藉由適當保護干擾基團、藉由利用除該等所描述試劑以外的此項技術中已知之其他合適試劑及/或藉由對反應條件進行常規修改)來成功合成未例示之本發明化合物。或者，應認識到本文中揭示或此項技術中已知的其他反應可用於製備本發明之其他化合物。
實例
將藉由參考以下實例更全面地理解本發明。然而，其不應視為限制本發明之範疇。
中間物實例 合成胺基吡唑(實例A) 實例A1：3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈
向4-硝基-1H-吡唑(4.00g，35.4mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(200mL)中之溶液中添加K2CO3(5.867g，42.45mmol)，接著添加間氰基苯甲基溴(6.935g，35.37mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜，接著混合物用300mL EtOAc稀釋且用2×200mL 1：1 H2O：鹽水洗滌。將有機萃取物乾燥(Na2SO4)且在真空中濃縮。藉由CombiFlash(120g管柱；乾燥負載；0：100 EtOAc/庚烷歷時32分鐘)進行純化，得到7.60g (95%)呈白色固體狀之標題化合物。向3-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(1.38g，6.06mmol)於乙醇(40mL)中之溶液中相繼添加氯化銨(1.62g，30.3mmol)(呈飽和水溶液形式)及鐵(1.69g，30.3mmol)。混合物加熱至80℃，保持60分鐘，接著冷卻至室溫。混合物用150mL EtOAc稀釋且用100mL飽和NaHCO3(水溶液)及100mL鹽水洗滌。將有機萃取物乾燥(Na2SO4)且在真空中濃縮。未經純化之殘餘物(1.20g；定量)未經進一步純化即直接使用。
實例A2：1-苯甲基-1H-吡唑-4-胺
以與3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)類似之方式，用苯甲基溴置換間氰基苯甲基溴來製備。
實例A3：1-(3-(二甲基胺基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺
在0℃下向含3-(二甲基胺基)-1-苯基-丙-1-醇(4.59g，25.6mmol；參見Synthesis, 2003,1626)之無水THF(50mL)中相繼添加4-硝基-1H-吡唑(2.95g，25.6mmol)及三苯基膦(13.7g，51.2mmol)，且接著逐滴添加偶氮二甲酸二乙酯(23.3mL，51.2mmol，40質量%)。使樣品緩慢升溫至室溫且攪拌隔夜。樣品用H2O稀釋，用EtOAc萃取3次，用飽和NaCl洗滌一次，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。對樣品進行矽膠層析(330g，庚烷中0-100% EtOAc，接著二氯甲烷中10% MeOH)，得到N,N-二甲基-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-3-苯基丙-1-胺(定量；含有一些PPh3)，其未經進一步純化即直接使用。此材料用 70mL EtOH稀釋，接著添加10%鈀/碳(1.1g)且混合物在氫氣氛圍下攪拌隔夜。樣品用氮氣吹掃，經矽藻土過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物，其未經進一步純化即直接使用。
實例A4：(S)-1-(1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺
以與1-(3-(二甲基胺基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A2)類似的方式，用(R)-1-苯基丙-1-醇(市售)置換3-(二甲基胺基)-1-苯基-丙-1-醇來製備。
實例A5：1-(2-(二甲基胺基)-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-胺
氫氧化鈉(1.5當量，24.7mmol，999mg)懸浮於水(6mL)中且攪拌直至溶解。添加乙醇(10mL)及二甲胺鹽酸鹽(1.5當量，25.0mmol，2.06g)，接著添加2-苯基環氧乙烷(2g，16.646mmol)，且混合物在室溫下攪拌3小時。混合物用100mL EtOAc稀釋且用50mL水洗滌。將有機萃取物乾燥(Na2SO4)且在真空中濃縮。藉由CombiFlash(80g；乾燥負載；100：0至90：10：1 CH2Cl2：NH4OH歷時40分鐘)純化，得到1.5公克2-(二甲基胺基)-1-苯基乙醇與2-(二甲基胺基)-2-苯基乙醇之約2.5：1混合物。
此混合物用四氫呋喃(30mL)稀釋，接著向此溶液中相繼添加4-硝基-1H-吡唑(1.5當量，14.3mmol，1600mg)、三苯基膦(1.5當量，14.3mmol，3.82g)及偶氮二甲酸二異丙酯(1.5當量，14.3mmol，3.04g，2.96mL)。混合物在室溫下攪拌隔夜，接著在真空中濃縮。藉由CombiFlash(80g；乾燥負載；100：0至95：5：0.5 CH2Cl2：MeOH：NH4OH 歷時40分鐘)純化，得到N,N-二甲基-2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-2-苯基乙銨與三苯基膦氧化物之混合物。在氫氣氛圍下使用鈀/碳實現硝基吡唑還原，如實例A3中所概述。
實例A6：4-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯
將4-苯甲醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(486mg，1.679mmol，486mg；參見J.Med.Chem. 2000,43,3878)於四氫呋喃(10mL)中之溶液冷卻至-78℃，接著逐滴添加六甲基二矽烷胺化鋰(1mol/L)之THF溶液(1.3當量，2.18mmol，2.18mL)。將混合物升溫至0℃，攪拌30分鐘，接著再冷卻至-78℃。逐滴添加n-氟-n-(苯基磺醯基)苯磺醯胺(1.3當量，2.18mmol，725mg)於2mL THF中之溶液，接著將混合物攪拌隔夜同時緩慢升溫至室溫。將反應物傾入50mL鹽水中且用50mL EtOAc萃取。將組合之有機萃取物乾燥(Na2SO4)且在真空中濃縮。藉由CombiFlash(40g；乾燥負載；100：0至60：40庚烷：EtOAc歷時20分鐘)純化，得到4-苯甲醯基-4-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(403mg，1.31mmol，78%產率)。
向4-苯甲醯基-4-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(403mg，1.311mmol)於四氫呋喃(5mL)及甲醇(5mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(1.5當量，1.97mmol，75.9mg)且混合物在室溫下攪拌60分鐘。藉由添加約5mL飽和NH4Cl(水溶液)來淬滅反應物，接著混合物用50mL鹽水稀釋且用50mL EtOAc萃取。將有機萃取物乾燥(Na2SO4)且在真空中濃縮，得到4-氟-4-[羥基(苯基)甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(405mg，1.31 mmol，99%產率)。經由光延反應(Mitsunobu reaction)將此醇轉化為胺基吡唑，且接著如實例A3中所概述，進行鈀/碳還原。
實例A7：1-((1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-胺
向1-甲基磺醯基氮雜環丁烷-3-甲酸(200mg，1.1161mmol，市售)於N',N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(1.5當量，1.67mmol，163mg)、HATU(1.5當量，1.67mmol，636mg)及二異丙基乙胺(3.0當量，3.34mmol，0.59mL)。將混合物攪拌2天，接著用50mL EtOAc稀釋且用50mL飽和NaHCO3(水溶液)及2×50mL 1：1 H2O：鹽水洗滌。將有機萃取物乾燥(Na2SO4)且在真空中濃縮，得到N-甲氧基-N-甲基-1-甲基磺醯基-氮雜環丁烷-3-甲醯胺(100mg，0.45mmol，40%產率)，其具有足夠純度從而可直接使用。
此物質用四氫呋喃(2mL)稀釋且冷卻至0℃，接著逐滴添加溴化苯基鎂(3.0mol/L)之乙醚溶液(2當量，0.90mmol，0.30mL)。將混合物攪拌2小時，同時緩慢升溫至室溫。藉由添加約2mL飽和NH4Cl(水溶液)來淬滅反應物，接著混合物用50mL EtOAc稀釋且用50mL鹽水洗滌。將有機萃取物乾燥(Na2SO4)且在真空中濃縮。藉由CombiFlash(12g，乾燥負載；80：20至40：60庚烷：EtOAc歷時20分鐘)純化，得到(1-甲基磺醯基氮雜環丁烷-3-基)-苯基-甲酮(39mg，0.16mmol，36%產率)。
向(1-甲基磺醯基氮雜環丁烷-3-基)-苯基-甲酮(39mg，0.1630mmol，39mg)於甲醇(1mL)及四氫呋喃(1mL)中之溶液中添加硼氫化 鈉(1.5當量，0.24mmol，9.4mg)且混合物在室溫下攪拌90分鐘。藉由添加約2mL飽和NH4Cl(水溶液)來淬滅反應物，接著混合物用50mL EtOAc稀釋且用50mL鹽水洗滌。將有機萃取物乾燥(Na2SO4)且在真空中濃縮，得到(1-甲基磺醯基氮雜環丁烷-3-基)-苯基-甲醇(39mg，0.1616mmol，99%產率)。經由光延反應將此醇轉化為胺基吡唑，且接著如實例A3中所概述，進行鈀/碳還原。
實例A8：3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)-3-氟氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
以與4-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例A6)類似的方式，用3-苯甲醯基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(參見Synlett 1998,379)置換4-苯甲醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯來製備。
實例A9：(3-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)-3-苯基丙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯
以與1-(3-(二甲基胺基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A3)類似的方式，用(3-羥基-3-苯基丙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(參見WO 2008/98104A1)置換3-(二甲基胺基)-1-苯基-丙-1-醇來製備。
實例A10：1-(1-(吡啶-3-基)丙基)-1H-吡唑-4-胺
以與1-(3-(二甲基胺基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A3)類似的方式，用1-(吡啶-3-基)丙-1-醇(參見J.Chem.Soc. 1963,4269)置換3-(二甲基胺基)-1-苯基-丙-1-醇來製備。
實例A11：2-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)-2-苯基乙酸甲酯
向2-氯-2-苯基-乙酸乙酯(501mg，2.52mmol)及4-硝基-1H-吡唑(1.1當量，2.77mmol，313mg)於二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加碳酸銫(1.1當量，2.77mmol，904mg)且混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物用50mL EtOAc稀釋且用2×50mL 1：1 H2O：鹽水洗滌。將有機萃取物乾燥(Na2SO4)且在真空中濃縮。藉由CombiFlash(40g；乾燥負載；100：0至50：50庚烷：EtOAc歷時20分鐘)純化，得到2-(4-硝基吡唑-1-基)-2-苯基-乙酸乙酯(694mg，2.52mmol，99%產率)。如實例A3中所概述，使用鈀/碳實現硝基吡唑還原。
實例A12：1-(2-(氮雜環丁烷-1-基)-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-胺
以與1-(2-(二甲基胺基)-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A5)類似的方式，用氮雜環丁烷置換二甲胺鹽酸鹽來製備。
實例A13：N-(2-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)-2-苯基乙基)-N-甲基甲烷磺醯胺
向N-苯甲醯甲基甲烷磺醯胺(313mg，1.47mmol，參見WO2007/69977 A1)於丙酮(3mL)中之溶液中添加碘甲烷(3當量，4.40mmol，628mg，0.275mL)及碳酸鉀(1.00當量，1.47mmol，203mg)且混合物加熱至110℃(密封管)隔夜。混合物在真空中濃縮，接著藉由CombiFlash(12g；乾燥負載；100：0至50：50庚烷：EtOAc歷時16分鐘)純化，得到N-甲基-N-苯甲醯甲基-甲烷磺醯胺(113mg，0.497mmol，33%產率)。
接著以與4-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例A6)類似的方式，用N-甲基-N-苯甲醯甲基-甲烷磺醯胺置換4-苯甲醯基-4-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(第二步驟)來製備標題化合物。
實例A14：1-(2-(甲硫基)-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-胺
以與4-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例A6)類似的方式，用2-(甲硫基)-1-苯基乙酮(市售)置換4-苯甲醯基-4-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。
實例A15：(2S)-2-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
以與4-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例A6)類似的方式，用(S)-2-苯甲醯基嗎啉-4-甲酸第三丁酯(Bioorg.Med.Chem.Lett. 2008,18,2562)置換4-苯甲醯基-4-氟-哌啶- 1-甲酸第三丁酯(第二步驟)來製備。產物呈未指定之非對映異構體之2：1混合物形式獲得。
實例A16：1-(吡啶-3-基(四氫-2H-硫哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺
向四氫硫哌喃-4-甲酸(517mg，3.54mmol，517mg)於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中之溶液中添加N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(1.3當量，4.60mmol，458mg)、HATU(1.3當量，4.60mmol，1747mg)及N,N-二異丙基乙胺(3當量，10.6mmol，1371mg，1.8mL)。混合物在室溫下攪拌隔夜，接著用100mL Et2O稀釋且用100mL飽和NaHCO3(水溶液)及2×100mL 1：1 H2O：鹽水洗滌。將有機萃取物乾燥(添加Na2SO4)且在真空中濃縮，得到N-甲氧基-N-甲基-四氫硫哌喃-4-甲醯胺(472mg，2.49mmol，70%產率)。
將3-溴吡啶(1.5當量，3.74mmol，597mg，0.364mL)於乙醚(10mL)中之溶液冷卻至-78℃且逐滴添加丁基鋰(1.6mol/L)之己烷溶液(1.4當量，3.49mmol，1500mg，2.2mL)。在攪拌30分鐘後(形成厚沈澱)，添加N-甲氧基-N-甲基-四氫硫哌喃-4-甲醯胺(472mg，2.4937mmol)於4mL Et2O中之溶液。將此混合物在-78℃下攪拌2小時，接著在室溫下攪拌隔夜。藉由添加約15mL飽和NH4Cl(水溶液)來淬滅反應物，接著混合物用50mL EtOAc稀釋且用50mL鹽水洗滌。將有機萃取物乾燥(Na2SO4)且在真空中濃縮。藉由CombiFlash(24g；乾燥負載；70：30至20：80庚烷：EtOAc歷時20分鐘)純化，得到3-吡啶基(四氫硫哌喃-4-基)甲酮(443mg，2.137mmol，85.70%產率，443mg)。
接著以與4-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例A6)類似的方式，用3-吡啶基(四氫硫哌喃-4-基)甲酮置 換4-苯甲醯基-4-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(第二步驟)來製備標題化合物。
實例A17：2-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)-2-(吡啶-3-基)乙酸乙酯
以與2-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)-2-苯基乙酸甲酯(實例A11)類似的方式，用2-溴-2-(吡啶-3-基)乙酸乙酯(參見J.Am.Chem.Soc. 2011,133,16605)置換2-氯-2-苯基-乙酸乙酯來製備。
實例A18：1-((四氫-2H-硫哌喃-4-基)(噻唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺
將噻唑(1.5當量，4.03mmol，347mg，0.289mL)於四氫呋喃(10mL，10mL)中之溶液冷卻至-78℃，接著逐滴添加正丁基鋰(1.6mol/L)之己烷溶液(1.3當量，3.50mmol，2.2mL)。將混合物在此溫度下攪拌30分鐘，接著在-10℃下攪拌30分鐘，形成深棕色溶液。接著逐滴添加N-甲氧基-N-甲基-四氫硫哌喃-4-甲醯胺(509mg，2.69mmol，參見實例A16)於約1mL THF中之溶液，接著攪拌混合物90分鐘同時升溫至室溫。藉由添加10mL飽和NH4Cl(水溶液)來淬滅反應物，接著混合物用50mL鹽水稀釋且用50mL EtOAc萃取。將有機萃取物乾燥(Na2SO4)且在真空中濃縮。藉由CombiFlash(24g；乾燥負載；60：40至20：80庚烷：EtOAc歷時15分鐘)純化，得到四氫硫哌喃-4-基(噻唑-2-基)甲酮(499mg，2.339mmol，87.00%產率，499mg)。
接著以與4-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸 第三丁酯(實例A6)類似的方式，用四氫硫哌喃-4-基(噻唑-2-基)甲酮置換4-苯甲醯基-4-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(第二步驟)來製備標題化合物。
實例A19：1-(吡啶-3-基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺
以與1-(吡啶-3-基(四氫-2H-硫哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(實例A16)類似的方式，用N-甲氧基-N-甲基四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺(市售)置換N-甲氧基-N-甲基-四氫硫哌喃-4-甲醯胺(第二步驟)來製備。
實例A20：3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
在0℃下向含3-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1.11g，4.55mmol，市售)之無水四氫呋喃(17mL)中逐滴添加溴化苯基鎂(3.0M於Et2O中，2.00當量，9.10mmol，3.03mL)。使樣品緩慢升溫至室溫且攪拌隔夜。樣品用飽和NH4Cl(水溶液)稀釋，用EtOAc萃取3次，經MgSO4乾燥，過濾，蒸發且藉由CombiFlash(40g，庚烷中0-30% EtOAc，14分鐘梯度)純化，得到3-苯甲醯基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(870mg，3.30mmol，73%)。
接著以與4-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例A6)類似的方式，用3-苯甲醯基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯置換4-苯甲醯基-4-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(第二步驟)來製備標 題化合物。
實例A21：1-(3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)乙酮
將3-[(4-硝基吡唑-1-基)-苯基-甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.53g，1.5mmol，製備實例A20過程中的倒數第二個中間物)及三氟乙酸(6mL)組合且攪拌1小時。蒸發樣品，用飽和NaHCO3(水溶液)及含10% MeOH之二氯甲烷稀釋，用含10% MeOH之二氯甲烷萃取5次，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發，得到1-[氮雜環丁烷-3-基(苯基)甲基]-4-硝基-吡唑(340mg，1.30mmol，89%產率)。
向含1-[氮雜環丁烷-3-基(苯基)甲基]-4-硝基-吡唑(0.182g，0.703mmol)之無水二氯甲烷(4mL)中相繼添加N,N-二異丙基乙胺(2.00當量，1.41mmol，0.25mL)及乙醯氯(1.20當量，0.844mmol，0.061mL)。攪拌樣品30分鐘，接著蒸發且藉由CombiFlash(12g，二氯甲烷中0-10% MeOH，11分鐘梯度)純化，得到1-[3-[(4-硝基吡唑-1-基)-苯基-甲基]氮雜環丁烷-1-基]乙酮(0.189g，0.63mmol，89%產率)。
接著如實例A3中所概述，藉由鈀/碳介導之硝基吡唑之還原來獲得標題化合物。
實例A22：1-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-胺
在0℃下向含1-[氮雜環丁烷-3-基(苯基)甲基]-4-硝基-吡唑(0.164 g，0.636mmol，參見實例A21)之無水N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中添加37%甲醛水溶液(2.00當量，1.272mmol，0.095mL)。接著樣品在50℃下加熱10分鐘。接著樣品冷卻至0℃且接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(2.50當量，1.59mmol，337mg)。使樣品緩慢升溫至室溫且攪拌隔夜。樣品用H2O稀釋，用含10% MeOH之二氯甲烷萃取8次，經MgSO4乾燥，過濾，蒸發且藉由CombiFlash(12g，二氯甲烷中0-10% MeOH，11分鐘梯度)純化，得到1-[(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-苯基-甲基]-4-硝基-吡唑(173mg，0.463mmol，73%產率)。
接著如實例A3中所概述，藉由鈀/碳介導之硝基吡唑之還原來獲得標題化合物。
實例A23：(3-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)-3-苯基丙基)胺基甲酸第三丁酯
以與1-(3-(二甲基胺基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A3)類似的方式，用(3-羥基-3-苯基丙基)胺基甲酸第三丁酯(參見WO2006/113837 A2)置換3-(二甲基胺基)-1-苯基-丙-1-醇來製備。
實例A24：4-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與1-(3-(二甲基胺基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A3)類似的方式，用4-(羥基(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(參見J.Med.Chem. 2003,46,5512)置換3-(二甲基胺基)-1-苯基-丙-1-醇來製備。
實例A25：1-((1-甲基哌啶-4-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-胺
將4-[(4-硝基吡唑-1-基)-苯基-甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.707g，1.83mmol，製備實例A24之過程中的倒數第二個中間物)與三氟乙酸(7mL)組合且攪拌1小時。濃縮樣品，接著用飽和NaHCO3(水溶液)稀釋，用含10% MeOH之二氯甲烷萃取9次，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發，得到4-[(4-硝基吡唑-1-基)-苯基-甲基]哌啶(523mg，1.83mmol，100%產率)。
接著以與1-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(實例A22)類似的方式，用4-[(4-硝基吡唑-1-基)-苯基-甲基]哌啶置換1-[氮雜環丁烷-3-基(苯基)甲基]-4-硝基-吡唑來獲得標題化合物。
實例A26：1-(2-(甲硫基)-1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺
向含2-溴-1-(3-吡啶基)乙酮氫溴酸鹽(2.00g，7.12mmol)之無水甲醇(6mL)中相繼添加硫甲醇鈉(1.40當量，9.97mmol，699mg)及N,N'-二異丙基乙胺(2.00當量，14.2mmol，2.51mL)。攪拌樣品1小時，接著用H2O稀釋，用CH2Cl2萃取3次，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，藉由CombiFlash(40g，庚烷中0-100% EtOAc，14分鐘梯度)純化，得到2-甲基硫基-1-(3-吡啶基)乙酮(1.04g，6.24mmol，88%產率)。
接著以與4-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例A6)類似的方式，用2-甲基硫基-1-(3-吡啶基)乙酮置換4-苯甲醯基-4-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(第二步驟)來製備標題化合 物。
實例A27：1-(3-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺
向3,3-二氟氮雜環丁烷(465mg，4.99mmol)於甲醇(4mL)中之溶液中添加1-苯基丙-2-烯-1-酮(660mg，4.99mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，接著濃縮至乾燥。藉由CombiFlash(24g；甲醇中0-20% CH2Cl2)純化，得到3-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-1-苯基-丙-1-酮(270mg，1.19mmol，24%產率)。
接著以與4-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例A6)類似的方式，用3-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-1-苯基-丙-1-酮置換4-苯甲醯基-4-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(第二步驟)來製備標題化合物。
實例A28：1-(3-(甲基(氧雜環丁烷-3-基)胺基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺
以與1-(3-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A27)類似的方式，用N-甲基氧雜環丁-3-胺置換3,3-二氟氮雜環丁烷來製備。
實例A29：1-(2-嗎啉基-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-胺
以與1-(2-(二甲基胺基)-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A5)類似的方式，用嗎啉置換二甲胺鹽酸鹽來製備。
實例A30：1-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺
以與1-(3-(二甲基胺基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A3)類似的方式，用1-四氫哌喃-4-基乙醇(參見ChemMedChem 2010,5,65)置換3-(二甲基胺基)-1-苯基-丙-1-醇來製備。
實例A31：1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-吡唑-4-胺
以與3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)類似的方式，用2-氯-N,N-二甲基乙胺鹽酸鹽置換間氰基苯甲基溴來製備。
實例A32：4-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)-4-(吡啶-3-基)丁腈
以與4-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例A6)類似的方式，用4-側氧基-4-(吡啶-3-基)丁腈(市售)置換4-苯甲醯基-4-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(第二步驟)來製備。
實例A33：1-(1-(噻唑-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺
以與4-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例A6)類似的方式，用1-(噻唑-4-基)乙酮(市售)置換4-苯甲醯基-4-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(第二步驟)來製備。
實例A34：1-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺
以與4-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例A6)類似的方式，用苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲酮(參見J.Med.Chem. 2003,46,5512)置換4-苯甲醯基-4-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(第二步驟)來製備。
實例A35：1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)(噻吩-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺
以與1-(3-(二甲基胺基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A3)類似的方式，用(1-甲基-1H-咪唑-2-基)(噻吩-2-基)甲醇(市售)置換3-(二甲基胺基)-1-苯基-丙-1-醇來製備。
實例A36：1-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺
以與4-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例A6)類似的方式，用1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮(市售)置 換4-苯甲醯基-4-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(第二步驟)來製備。
實例A37：1-(1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺
以與1-(3-(二甲基胺基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A3)類似的方式，用1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)乙醇(市售)置換3-(二甲基胺基)-1-苯基-丙-1-醇來製備。
實例A38：1-(1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)丙基)-1H-吡唑-4-胺
以與1-(3-(二甲基胺基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A3)類似的方式，用1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)丙-1-醇(市售)置換3-(二甲基胺基)-1-苯基-丙-1-醇來製備。
實例A39：1-(1-(噻唑-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺
以與4-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例A6)類似的方式，用1-(噻唑-2-基)乙酮(市售)置換4-苯甲醯基-4-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(第二步驟)來製備。
實例A40：1-(1-(噻唑-5-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺
以與4-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸第三 丁酯(實例A6)類似的方式，用1-(噻唑-5-基)乙酮(市售)置換4-苯甲醯基-4-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(第二步驟)來製備。
實例A41：1-(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺
以與1-(3-(二甲基胺基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A3)類似的方式，用1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇(市售)置換3-(二甲基胺基)-1-苯基-丙-1-醇來製備。
實例A42：1-(1-(噁唑-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺
以與1-(3-(二甲基胺基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A3)類似的方式，用1-(噁唑-2-基)乙醇(參見WO2009/77990 A1)置換3-(二甲基胺基)-1-苯基-丙-1-醇來製備。
實例A43：1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺
以與1-(3-(二甲基胺基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A3)類似的方式，用1-(吡啶-2-基)乙醇(市售)置換3-(二甲基胺基)-1-苯基-丙-1-醇來製備。
實例A44：1-(1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺
以與1-(3-(二甲基胺基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A3)類似的方式，用1-(吡啶-3-基)乙醇(市售)置換3-(二甲基胺基)-1-苯基-丙-1- 醇來製備。
實例A45：1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺
以與1-(3-(二甲基胺基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A3)類似的方式，用1-(吡啶-4-基)乙醇(市售)置換3-(二甲基胺基)-1-苯基-丙-1-醇來製備。
實例A46：1-(1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺
向經冰水冷卻之溴化甲基鎂(3.0M於THF中，3.0當量，24mmol，8.0mL)於20mL乙醚中之溶液中緩慢逐滴添加5-氟吡啶-3-甲醛(1.00g，8.00mmol)於10mL乙醚中之溶液。反應混合物在冷卻之溫度下攪拌1小時，接著添加飽和氯化銨溶液，接著用EtOAc萃取。將有機萃取物乾燥(Na2SO4)且在真空中濃縮，得到1-(5-氟吡啶-3-基)乙醇(800mg，74%產率)，其具有足夠純度從而可直接使用。
接著以與1-(3-(二甲基胺基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A3)類似的方式，用1-(5-氟吡啶-3-基)乙醇置換3-(二甲基胺基)-1-苯基-丙-1-醇來製備標題化合物。
實例A47：1-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺
以與1-(1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(實例46)類似的方 式，用6-甲氧基菸鹼醛置換5-氟吡啶-3-甲醛來製備。
實例A48：1-((3-氯苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺
向經冰冷卻之溴化3-氯苯基鎂溶液(0.5M於THF中，2.00當量，4.20mmol，8.0mL)中緩慢逐滴添加純四氫哌喃-4-甲醛(2.10mmol，250mg)。再攪拌反應混合物30分鐘且接著升溫至室溫隔夜。反應混合物用冰水冷卻且藉由添加飽和NH4Cl(水溶液)淬滅且用EtOAc稀釋。有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且在真空中濃縮。藉由CombiFlash(40g，10%-70% EtOAc/庚烷)純化，得到(3-氯苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(380mg，1.67mmol，80%產率)。
接著以與1-(3-(二甲基胺基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A3)類似的方式，用(3-氯苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇置換3-(二甲基胺基)-1-苯基-丙-1-醇來製備標題化合物。
實例A49：1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-胺
以與1-((3-氯苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(實例A48)類似的方式，用1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛置換四氫哌喃-4-甲醛且用溴化苯基鎂(1.0M THF溶液)置換溴化3-氯苯基鎂來製備。
實例A50：1-(3-(二甲基胺基)-1-(間甲苯基)丙基)-1H-吡唑-4-胺
將1-(3-甲基苯基)乙-1-酮(10g，74.53mmol，1.00當量)、甲醛(6.5g，216.48mmol，1.44當量)、二甲胺鹽酸鹽(10g，122.63mmol，1.65當量)、乙醇(150mL)、氯化氫(1mL)置放於500mL 3頸圓底燒瓶中。在80℃下攪拌所得溶液隔夜且在真空中濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯混合。濾出固體且在真空中濃縮濾液。此產生18g(粗物質)呈黃色固體狀之3-(二甲基胺基)-1-(3-甲基苯基)丙-1-酮。
將3-(二甲基胺基)-1-(3-甲基苯基)丙-1-酮(3g，15.68mmol，1.00當量)、甲醇(30mL)、NaBH4(1.8g，48.88mmol，3.00當量)置放於100mL 3頸圓底燒瓶中。所得溶液在室溫下攪拌1小時且在真空中濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯混合。濾出固體且在真空中濃縮濾液。此產生1.4g(46%)呈黃色油狀之3-(二甲基胺基)-1-(3-甲基苯基)丙-1-醇。
接著以與1-(3-(二甲基胺基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A3)類似的方式，用3-(二甲基胺基)-1-(3-甲基苯基)丙-1-醇置換3-(二甲基胺基)-1-苯基-丙-1-醇來製備標題化合物。
實例A51：1-(1-(3-氯苯基)-3-(二甲基胺基)丙基)-1H-吡唑-4-胺
以與1-(3-(二甲基胺基)-1-(間甲苯基)丙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A50)類似的方式，用1-(3-氯苯基)乙-1-酮置換1-(3-甲基苯基)乙-1-酮來製備。
實例A52：1-(3-(二甲基胺基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙基)-1H-吡唑-4- 胺
以與1-(3-(二甲基胺基)-1-(間甲苯基)丙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A50)類似的方式，用1-(3-三氟甲基苯基)乙-1-酮置換1-(3-甲基苯基)乙-1-酮來製備。
實例A53：1-(3-(甲基磺醯基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺
在0℃下於氮氣下將DIAD(83mg，0.41mmol，1.50當量)逐滴添加至經攪拌之3-(甲基硫基)-1-苯基丙-1-醇(50mg，0.27mmol，1.00當量；參見Bull.Chem.Soc.Jpn. 1977,50,3033)、4-硝基-1H-吡唑(46mg，0.41mmol，1.50當量)及PPh3(108mg，0.41mmol，1.50當量)於四氫呋喃(30mL)中之溶液中。所得溶液在室溫下攪拌隔夜，在真空中濃縮且用乙酸乙酯/石油醚(1：30)藉由矽膠層析來純化。此產生60mg(79%)呈無色油狀之1-[3-(甲基硫基)-1-苯基丙基]-4-硝基-1H-吡唑。
在室溫下將m-CPBA(5g，28.97mmol，2.50當量)分若干份添加至經攪拌之1-[3-(甲基硫基)-1-苯基丙基]-4-硝基-1H-吡唑(3g，10.82mmol，1.00當量)於二氯甲烷(100mL)中之溶液中。自反應物濾出固體且濾液用300mL二氯甲烷稀釋。所得混合物用2×150mL飽和碳酸鈉洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。此產生3.6g(粗物質)呈黃色油狀之1-(3-甲烷磺醯基-1-苯基丙基)-4-硝基-1H-吡唑。
將1-(3-甲烷磺醯基-1-苯基丙基)-4-硝基-1H-吡唑(1g，3.23mmol，1.00當量)及阮尼鎳(Raney-Ni)(1g)於甲醇(100mL)中之混合物置放於用氫氣吹掃且保持在氫氣氛圍下之250mL圓底燒瓶中。所得溶液在室溫下於氫氣氛圍下攪拌5小時。濾出固體且在真空中濃縮濾液。此產生960mg(粗物質)呈棕色油狀之1-(3-(甲基磺醯基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺。
實例A54：3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)(間甲苯基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
以與1-((3-氯苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(實例A20)類似的方式，用溴化(3-甲基苯基)鎂置換溴化苯基鎂來製備。
實例A55：4-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)四氫-2H-硫哌喃1,1-二氧化物
將四氫-2H-硫哌喃-4-甲醛(65g，499.20mmol，1.00當量)及四氫呋喃(300mL)置放於用氮氣吹掃且保持在氮氣氛圍下之2L 3頸圓底燒瓶中。在0℃下將PhMgBr(1M，750mL，1.50當量)逐滴添加至經攪拌之溶液中。接著在室溫下攪拌所得溶液12小時。用PE/DCM=2/1藉由TLC監測反應進程。接著反應物藉由添加500mL飽和NH4Cl來淬滅且用3×500mL乙酸乙酯萃取。有機物用3×500mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1/20)一起 塗覆於矽膠管柱上。此產生27.0g(26%)呈黃色油狀之苯基(四氫-2H-硫哌喃-4-基)甲醇。
接著以與1-(3-(甲基磺醯基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A53)類似的方式，用苯基(四氫-2H-硫哌喃-4-基)置換3-(甲基硫基)-1-苯基丙-1-醇來製備標題化合物。
實例A56：1-((1-(2-氟乙基)氮雜環丁烷-3-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-胺
在室溫下攪拌1-[氮雜環丁烷-3-基(苯基)甲基]-4-硝基-吡唑(3g，11.62mmol，1.00當量，參見實例A21)、1-溴-2-氟乙烷(2.2g，17.33mmol，1.50當量)及碳酸鉀(3.2g，23.15mmol，2.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中之混合物隔夜。所得溶液用300mL乙酸乙酯稀釋且用3×150mL鹽水洗滌。有機物經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。將殘餘物與甲醇/CH2Cl2(1：150)一起塗覆於矽膠管柱上。此產生700mg(20%)呈黃色糖漿狀之1-[[1-(2-氟乙基)氮雜環丁烷-3-基](苯基)甲基]-4-硝基-1H-吡唑。
在室溫下於氫氣下攪拌1-[[1-(2-氟乙基)氮雜環丁烷-3-基](苯基)甲基]-4-硝基-1H-吡唑(700mg，2.30mmol，1.00當量)及阮尼鎳(2g)於甲醇(50mL)中之混合物攪拌2小時。濾出固體。濃縮濾液，得到600mg(95%)呈棕色糖漿狀之標題化合物。
實例A57：1-((1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-胺
以與1-((1-(2-氟乙基)氮雜環丁烷-3-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(實例A56)類似的方式，用4-[(4-硝基吡唑-1-基)-苯基-甲基]哌啶(參見實例A25)置換1-[氮雜環丁烷-3-基(苯基)甲基]-4-硝基-吡唑來製備。
實例A58：1-(2-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)-2-苯基乙基)吡咯啶-2-酮
在0℃下將亞硫醯氯(15.22g，127.93mmol，4.97當量)逐滴添加至經攪拌之1-(2-羥基-2-苯基乙基)吡咯啶-2-酮(5.28g，25.72mmol，1.00當量)(Chem.Pharm Bull. 1978,26,2071)於二氯甲烷(150mL)中之溶液中。在室溫下3小時後，在真空中濃縮所得混合物。此產生7g(粗物質)呈黃色糖漿狀之1-(2-氯-2-苯基乙基)吡咯啶-2-酮。
在60℃下攪拌4-硝基-1H-吡唑(5g，44.22mmol，1.41當量)及碳酸鉀(5.6g，40.52mmol，1.29當量)於N,N-二甲基甲醯胺(130mL)中之混合物30分鐘。緩慢添加1-(2-氯-2-苯基乙基)吡咯啶-2-酮(7g，31.29mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中之溶液。接著在60℃下攪拌所得混合物隔夜。在冷卻至室溫後，反應混合物用500mL乙酸乙酯稀釋且用3×100mL鹽水洗滌。有機物經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1：1)一起塗覆於矽膠管柱上。此產生7g(74%)呈淺黃色固體狀之1-[2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-2-苯基乙基]吡咯啶-2-酮。
將氫氣引入1-[2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-2-苯基乙基]吡咯啶-2-酮(500mg，1.66mmol，1.00當量)及阮尼鎳(100mg)於甲醇(30mL)中之混合物中。所得混合物在室溫下攪拌1小時。濾出固體且在真空中濃縮濾液。此產生300mg(67%)呈灰白色糖漿狀之標題化合物。
實例A59：4-(2-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)-2-苯基乙基)嗎啉-3-酮
以與1-(2-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)-2-苯基乙基)吡咯啶-2-酮(實例A58)類似的方式，用4-(2-羥基-2-苯基乙基)嗎啉-3-酮置換1-(2-羥基-2-苯基乙基)吡咯啶-2-酮來製備。
實例A60：3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)硫雜環丁烷1,1-二氧化物
以與4-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)四氫-2H-硫哌喃1,1-二氧化物(實例A55)類似的方式，用硫雜環丁烷-3-甲醛(J.Org.Chem. 1983,48,4852)置換四氫-2H-硫哌喃-4-甲醛來製備。
實例A61：3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)(1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)甲基)苯甲腈
在-78℃下於氮氣下將n-BuLi(28mL，2.5M於己烷中，1.80當量)逐滴添加至經攪拌之1,3-二溴苯(16.5g，69.94mmol，1.78當量)於四氫呋喃(100mL)中之溶液中。在-78℃下30分鐘後，緩慢添加噻烷-4-甲醛(5.13g，39.40mmol，1.00當量)於四氫呋喃(10mL)中之溶液。使所得溶液升溫至室溫且再攪拌12小時。接著反應物藉由飽和NH4Cl淬滅，用3×100mL乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1/20)一起塗覆於矽膠管柱上。此產生5.4g(48%)呈淺黃色油狀之(3-溴苯基)(噻烷-4-基)甲醇。
將(3-溴苯基)(噻烷-4-基)甲醇(100mg，0.35mmol，1.00當量)於DMSO(4mL)、鋅二甲腈(81mg，0.69mmol，2.00當量)、Pd(PPh3)4(41mg，0.04mmol，0.10當量)中之溶液置放於用氮氣吹掃且保持在惰性氮氣氛圍下之8mL密封管中。所得溶液在80℃下攪拌隔夜。接著反應物用水淬滅，用3×50mL乙酸乙酯萃取且在真空中濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1：50-1：5)一起塗覆於矽膠管柱上。此產生50mg(62%)呈淺褐色油狀之3-[羥基(噻烷-4-基)甲基]苯甲腈。
接著以與1-(3-(甲基磺醯基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A53)類似的方式，用3-[羥基(噻烷-4-基)甲基]苯甲腈置換3-(甲基硫基)-1-苯基丙-1-醇來製備標題化合物。
實例A62：4-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶-2-胺
以與1-(3-(二甲基胺基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A3)類似的方式，用(2-胺基吡啶-4-基)甲醇(市售)置換3-(二甲基胺基)-1-苯基-丙-1-醇來製備。
實例A63：3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶-2-胺
以與1-(3-(二甲基胺基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A3)類似的方式，用(2-胺基吡啶-3-基)甲醇(市售)置換3-(二甲基胺基)-1-苯基-丙-1-醇來製備。
實例A64：3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)(吡啶-3-基)甲基)硫雜環丁烷1,1-二氧化物
以與4-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)四氫-2H-硫哌喃1,1-二氧化物(實例A55)類似的方式，用硫雜環丁烷-3-甲醛(J.Org.Chem. 1983,48,4852)置換四氫-2H-硫哌喃-4-甲醛且用吡啶-3-基鋰(藉由在-90℃下將丁基鋰添加至3-溴吡啶中當場產生)置換溴化苯基鎂來製備。
實例A65：4-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)(3-(2-羥基丙-2-基)苯基)甲基)四氫-2H-硫哌喃1,1-二氧化物
在-78℃下於氮氣下將n-BuLi(16.1mL，2.20當量)逐滴添加至經攪拌之3-碘苯甲酸(5.0g，20.16mmol，1.10當量)於四氫呋喃(50mL)中之溶液中。在-78℃下1小時後，逐滴添加噻烷-4-甲醛(2.4g，18.43mmol，1.00當量)。在-78℃下攪拌所得溶液2小時，使其升溫至室溫 且在室溫下再攪拌10小時。反應物用水淬滅且用2×30mL乙酸乙酯萃取。用2N氯化氫將水層之pH值調節至4-5。所得溶液用3×50mL乙酸乙酯萃取且有機層經無水硫酸鈉乾燥。在真空中移除溶劑且使產物自乙醚再結晶。此產生1.3g(28%)呈白色固體狀之3-[羥基(噻烷-4-基)甲基]苯甲酸。
將亞硫醯氯(350mg，2.94mmol，1.00當量)添加至經攪拌之3-[羥基(噻烷-4-基)甲基]苯甲酸(740mg，2.93mmol，1.00當量)於甲醇(50mL)中之溶液中。在60℃下攪拌所得溶液隔夜。在真空中濃縮所得混合物且將殘餘物與50mL Et2O混合。濾出固體且在真空中濃縮濾液。此產生0.7g(90%)呈無色油狀之3-[羥基(噻烷-4-基)甲基]苯甲酸甲酯。
在0℃下於氮氣下將溴化甲基鎂(3M，24mL，8.00當量)逐滴添加至經攪拌之3-[羥基(噻烷-4-基)甲基]苯甲酸甲酯(800mg，3.00mmol，1.00當量)於四氫呋喃(20mL)中之溶液中。在25℃下攪拌所得溶液隔夜。反應混合物用150mL NH4Cl稀釋，用3×50mL乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。此產生0.8g(粗物質)呈白色固體狀之2-[3-[羥基(噻烷-4-基)甲基]苯基]丙-2-醇。
接著以與1-(3-(甲基磺醯基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A53)類似的方式，用2-[3-[羥基(噻烷-4-基)甲基]苯基]丙-2-醇置換3-(甲基硫基)-1-苯基丙-1-醇來製備標題化合物。
實例A66：4-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)四氫-2H-硫哌喃1-氧化物
在0℃下將m-CPBA(570mg，3.30mmol，1.00當量)於AcOEt(5ml)中之溶液逐滴添加至經攪拌之4-硝基-1-[苯基(噻烷-4-基)甲基]-1H-吡唑(1.0g，3.30mmol，1.00當量)於二氯甲烷(50mL)中之溶液中。30分鐘後，所得溶液用250mL AcOEt稀釋且用3×150mL飽和碳酸鈉溶液及3×150mL鹽水洗滌。有機物經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1/2至2/1)一起塗覆於矽膠管柱上。此產生500mg(47%)及400mg(38%)4-硝基-1-[苯基(1-側氧基-噻烷-4-基)甲基]-1H-吡唑之兩種非對映異構體(未指定立體化學)。
接著個別地還原各非對映異構體：將氫氣引入4-硝基-1-[苯基(1-側氧基-噻烷-4-基)甲基]-1H-吡唑(500mg，1.57mmol，1.00當量)及鈀/碳(500mg)於甲醇(50mL)中之混合物中。在室溫下30分鐘後，濾出固體。在真空中濃縮濾液。此產生425mg(94%)呈淺黃色固體狀之4-胺基-1-[苯基(1-側氧基-噻烷-4-基)甲基]-1H-吡唑。
合成酮(實例B)
許多酮係可商購的(或在文獻中已知)且可直接用於合成吡唑羧酸鹽(實例C)。下文概述用於合成先前未知的酮之方法。
實例B1：4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)環己酮
向2-[(4-碘吡唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(1.000g，3.08mmol；參見Bioorg.Med.Chem.Lett. 2004,14,3063)於乙腈(23mL)中之溶液中添加2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-烯-8-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼；1.30當量；4.009mmol)、碳酸鈉(493mg，1.50當量， 4.62mmol)、肆三苯基膦鈀(0)(184mg，0.050當量，0.1542mmol)及脫氧水(13mL)。將混合物加熱至90℃且攪拌3天。混合物用水稀釋，用EtOAc萃取3次，接著將合併之有機萃取物乾燥(MgSO4)且在真空中濃縮。藉由CombiFlash(40g；100：0至70：30庚烷：EtOAc)純化，得到2-[[4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-烯-8-基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(881mg，2.62mmol，85%)。此物質用甲醇(20mL)稀釋，接著添加10%鈀/碳(228mg)且在65℃下於氫氣氛圍下攪拌混合物隔夜。冷卻至室溫後，混合物經矽藻土過濾，在真空中濃縮且直接使用。此物質用冰乙酸(10mL)及水(3mL)稀釋且加熱至65℃隔夜。混合物用飽和NaHCO3(水溶液)稀釋且用含10% MeOH之CH2Cl2洗滌(3×)。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO4)且在真空中濃縮。藉由CombiFlash(40g；100：0至0：100庚烷：EtOAc)純化，得到標題化合物(620mg，2.10mmol，68%)。
實例B2：4-(嘧啶-5-基)環己酮
以與4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)環己酮(實例B1)類似的方式，用5-溴嘧啶置換2-[(4-碘吡唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-矽烷來製備。
實例B3：2-氧雜螺[3.5]壬-7-酮
步驟1：向4-側氧基環己烷甲酸乙酯(35g，0.21mol，1.0當量)於甲苯中之溶液中添加乙二醇(26g，0.42mol，2當量)及TsOH(500mg)。在室溫下於N2下攪拌混合物隔夜。濃縮混合物且接著用EtOAc萃取，用水、鹽水洗滌且經無水Na2SO4乾燥。在真空中濃縮，得到1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(30g，無色油，產率：68%)。
步驟2：在-78℃下於N2下向1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(120g，0.56mol，1.0當量)於THF中之溶液中逐滴添加LDA(336ml，2M，0.67mol，1.2當量)。接著在-78℃下攪拌1小時。在-78℃下逐滴添加碳酸二甲酯(55.5g，0.62mol，1.1當量)。在室溫下再攪拌混合物1小時。添加NH4Cl(水溶液)。用EtOAc萃取，用水、鹽水洗滌且經無水Na2SO4乾燥。在真空中濃縮且進行矽膠層析(溶離條件)，得到1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8,8-二甲酸8-乙酯8-甲酯(110g，無色油狀物，產率：70%)。
步驟3：向1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8,8-二甲酸8-乙酯8-甲酯(54.4g，0.2mol，1.0當量)於THF中之溶液中添加LAH(22.8g，0.6mol，3.0當量)，保持溫度低於50℃。在70℃下再攪拌1小時。藉由添加Na2SO4.10H2O淬滅反應物。在過濾後，混合物用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌且經無水Na2SO4乾燥。濃縮，得到1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8,8-二基二甲醇(16g，白色固體，產率：40%)。
步驟4：在0℃下向1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8,8-二基二甲醇(15g，0.074mol，1.0當量)於THF(200mL)中之溶液中添加NaH(4.46g， 60%，0.11mol，1.5當量)。接著在室溫下攪拌1小時。在0℃下於N2下逐滴添加含TsCl(14.16g，0.074mol，1.0當量)之THF且再攪拌1小時。混合物用EtOAc萃取，用水、鹽水洗滌且經無水Na2SO4乾燥。濃縮且進行矽膠層析，得到4-甲基苯磺酸(8-(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)甲酯(16g，無色油，產率：60%)。
步驟5：在低於20℃之溫度下向4-甲基苯磺酸(8-(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)甲酯(15g，0.042mol，1.0當量)於THF(200mL)中之溶液中添加NaH(3.4g，60%，0.084莫耳，2.0當量)。在70℃下攪拌混合物5小時。冷卻至室溫且用EtOAC萃取，用水、鹽水洗滌且經無水Na2SO4乾燥。濃縮且進行矽膠層析，得到受縮酮保護之2-氧雜螺[3.5]壬-7-酮(6g，白色固體，產率：77%)。
步驟6：向受縮酮保護之2-氧雜螺[3.5]壬-7-酮(5g，0.027mol，1.0當量)於丙酮(100mL)中之溶液中添加甲苯磺酸吡啶鎓(2.0g，0.08mol，0.3當量)。接著在60℃下攪拌隔夜。濃縮混合物且接著用EtOAc萃取，用水、鹽水洗滌且經無水Na2SO4乾燥。濃縮且進行矽膠層析，得到2-氧雜螺[3.5]壬-7-酮(1.5g，淺黃色固體，產率=30%)及2.0g回收之縮酮起始物質，其可經再循環以提供另外的2-氧雜螺[3.5]壬-7-酮。
實例B4：4-((第三丁基二甲基矽烷基氧基)甲基)-4-甲基環己酮
步驟1：向8-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(1.00g，4.99 mmol)於8mL MeOH中之溶液中添加濃鹽酸(水溶液)(0.18mL)且將混合物加熱至65℃，保持3天。將混合物傾入飽和NaHCO3(水溶液)中且用EtOAc萃取3次。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO4)且在真空中濃縮。藉由CombiFlash(40g；100：0至70：30庚烷：EtOAc歷時28分鐘)純化，得到423mg(1.96mmol)4,4-二甲氧基-1-甲基環己烷甲酸甲酯。亦獲得少量(180mg)乙二醇縮酮且可以與二甲基縮酮相同的方式用於後續反應中。
步驟2：將4,4-二甲氧基-1-甲基環己烷甲酸甲酯(423mg，1.96mmol)於CH2Cl2(11mL)中之溶液冷卻至-78℃，接著逐滴添加Dibal(1.0M於CH2Cl2中，3.90mL，3.90mmol)。使混合物升溫至室溫隔夜。將混合物再冷卻至0℃，接著藉由相繼添加MeOH及H2O來淬滅。在攪拌30分鐘後，混合物經矽藻土過濾，乾燥(MgSO4)且在真空中濃縮。藉由CombiFlash(12g；100：0至0：100庚烷：EtOAc歷時24分鐘)純化，得到269mg(1.43mmol)(4,4-二甲氧基-1-甲基環己基)甲醇。
步驟3：將(4,4-二甲氧基-1-甲基環己基)甲醇(269mg，1.43mmol)於冰乙酸(5mL)及水(1.5mL)中之溶液加熱至65℃隔夜。在冷卻至室溫後，混合物用飽和NaHCO3(水溶液)中和至pH 8且用10% MeOH/CH2Cl2萃取直至由TLC不可在水層中偵測到產物(8次)。將合併之萃取物乾燥(MgSO4)且在真空中濃縮。藉由CombiFlash(12g；100：0至0：100庚烷：EtOAc)純化，得到121mg(0.853mmol)4-(羥甲基)-4-甲基環己酮。
步驟4：向4-(羥甲基)-4-甲基環己酮(121mg，0.853mmol)於THF(2mL)中之溶液中添加咪唑(117mg，1.71mmol)、TBSCl(140mg，0.904mmol)及DMF(3μL)。將混合物加熱至65℃，接著冷卻至室溫。混合物用飽和NH4Cl(水溶液)稀釋且用EtOAc萃取(3次)。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO4)且在真空中濃縮。藉由CombiFlash(12g； 100：0至80：20庚烷：EtOAc)純化，得到119mg(0.467mmol)4-((第三丁基二甲基矽烷基氧基)甲基)-4-甲基環己酮。
實例B5：4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-4-甲基環己酮
將第三丁基二甲基矽烷基氯(1.06當量，9.91mmol，1.54g)及咪唑(2.01當量，18.8mmol，1.29g)及N,N-二甲基甲醯胺(0.05當量，0.467mmol，0.036mL)相繼添加至含8-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(1.61g，9.35mmol，參見WO2011/139107 A2)之無水四氫呋喃(24mL)中。樣品在86℃下加熱3天。樣品用水稀釋，接著用二氯甲烷萃取3次，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發。藉由CombiFlash(40g，庚烷中0-50% EtOAc，14分鐘梯度)純化，得到第三丁基-二甲基-[(8-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)氧基]矽烷(1.03g，3.61mmol，39%產率)。
將第三丁基-二甲基-[(8-甲基-1,4-二氧雜螺[4.51癸-8-基)氧基]矽烷(0.99g，3.46mmol)、冰乙酸(13mL)及水(3.2mL)組合且加熱至65℃，保持2小時。濃縮樣品，用飽和NaHCO3稀釋且用含10% MeOH之二氯甲烷萃取3次，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由CombiFlash(12g，庚烷中0-20% EtOAc，11分鐘梯度)純化，得到4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-4-甲基-環己酮(763mg，3.14mmol，91%產率)。
實例B6：4-乙基-4-甲基環己酮
在-78℃下向含二異丙基胺(1.70當量，5.937mmol，0.836mL)之無水四氫呋喃(61mL)中逐滴添加含丁基鋰(1.6mol/L)之己烷(1.50當量，5.24mmol，3.30mL)。樣品在-78℃下攪拌5分鐘。接著在-78℃ 下藉由套管將LDA溶液逐滴添加至1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯(0.699g，3.49mmol)於無水四氫呋喃(16mL)中之溶液中。接著立即向反應混合物中逐滴添加碘乙烷(1.50當量，5.24mmol，0.423mL)。 使樣品緩慢升溫至室溫且攪拌隔夜。將飽和NH4Cl(10mL)逐滴添加至樣品中，接著用H2O稀釋且用EtOAc萃取3次，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發。藉由CombiFlash(12g，庚烷中0-20% EtOAc，11分鐘梯度)純化，得到8-乙基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯(626mg，2.74mmol，79%產率)。
在0℃下向8-乙基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯(0.626g，2.745mmol)於無水四氫呋喃(6mL)中之溶液中逐滴添加2.0M氫化鋰鋁之四氫呋喃溶液(2.43當量，6.67mmol，3.34mL)。使樣品緩慢升溫至室溫且攪拌3天。將混合物冷卻至0℃，接著相繼連續逐滴添加水(0.25mL)、15% NaOH(水溶液)(0.25mL)及水(0.75mL)。樣品升溫至室溫且攪拌1小時。樣品經矽藻土墊真空過濾，蒸發且藉由CombiFlash(12g，庚烷中0-100% EtOAc，11分鐘梯度)純化，得到(8-乙基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)甲醇(311mg，1.55mmol，57%產率)。
在0℃下向(8-乙基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)甲醇(0.311g，1.55mmol)於無水二氯甲烷(1.55mL)及無水吡啶(2.50當量，3.89mmol，0.32mL)之溶液中添加對甲苯磺醯氯(1.20當量，1.866mmol，363mg)。使樣品緩慢升溫至室溫且攪拌隔夜。因為藉由TLC發現起始物質仍顯著存在，所以添加額外的對甲苯磺醯氯(363mg)、吡啶(0.32mL)及4-(二甲基胺基)吡啶(0.05當量，0.077mmol，10mg)且攪拌樣品1小時。樣品用水稀釋，用二氯甲烷萃取3次，經MgSO4乾燥，過濾，蒸發且藉由CombiFlash(12g，庚烷中0-40% EtOAc，11分鐘梯度)純化，得到4-甲基苯磺酸(8-乙基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)甲酯 (0.509mg，1.43mmol，92%產率)。
在0℃下向4-甲基苯磺酸(8-乙基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)甲酯(0.4391g，1.239mmol)於無水四氫呋喃(2.6mL)中之溶液中逐滴添加2.0M氫化鋰鋁之四氫呋喃溶液(2.43當量，3.010mmol，1.50mL)。接著將樣品加熱至66℃且攪拌隔夜。混合物冷卻至0℃，接著連續添加水(0.11mL)、15% NaOH(水溶液)(0.11mL)及水(0.33mL)。樣品升溫至室溫且攪拌1小時。樣品經矽藻土墊真空過濾，蒸發且藉由CombiFlash(12g，庚烷中0-20% EtOAc，11分鐘梯度)純化，得到8-乙基-8-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(200mg，1.09mmol，88%產率)。
將8-乙基-8-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(0.200g，1.087mmol)、冰乙酸(4mL)及水(1mL)組合且加熱至65℃，保持3小時。濃縮樣品，用飽和NaHCO3稀釋，用含10% MeOH之二氯甲烷萃取3次，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發，得到4-乙基-4-甲基-環己酮(152mg，1.09mmol，100%產率)。
實例B7：2-氧雜螺[4.5]癸-8-酮
在0℃下向2-氧雜螺[4.5]癸-1,8-二酮乙二醇縮酮(0.730g，3.44mmol，參見US4588591 A1)於無水四氫呋喃(7.3mL)中之溶液中逐滴添加含氫化鋰鋁(2.0mol/L)之THF(1.70當量，5.85mmol，2.90mL)。使樣品緩慢升溫至室溫且攪拌隔夜。樣品冷卻至0℃，接著連續添加水(0.22mL)、15% NaOH(水溶液)(0.22mL)及水(0.66mL)。樣品升溫至室溫且攪拌1小時。樣品經矽藻土墊真空過濾且在真空中濃縮，得到2-[8-(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基]乙醇(744mg；3.44mmol，100%產率)。
在0℃下向2-[8-(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基]乙醇(0.840 g，3.88mmol)於無水四氫呋喃(7mL)中之溶液中相繼逐滴添加三苯基膦(2.00當量，7.77mmol，2.08g)及偶氮二甲酸二乙酯(2.00當量，7.77mmol，1.61mL)。使樣品緩慢升溫至室溫且攪拌隔夜。樣品用H2O稀釋，用CH2Cl2萃取3次，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發。藉由CombiFlash(80g，庚烷中0-30% EtOAc，25分鐘梯度)純化，得到2-氧雜螺[4.5]癸-8-酮乙二醇縮酮(600mg，3.00mmol，78%產率)。
將2-氧雜螺[4.5]癸-8-酮乙二醇縮酮(0.75g，3.8mmol)、冰乙酸(14mL)及水(3.5mL)組合且加熱至65℃，保持3天。濃縮樣品，用飽和NaHCO3稀釋，用含10% MeOH之二氯甲烷萃取3次，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發。藉由CombiFlash(40g，庚烷中0-100% EtOAc，14分鐘梯度)純化，得到3-氧雜螺[4.5]癸-8-酮(499mg，3.23mmol，85%產率)。
實例B8：2-甲基-2-氮雜螺[4.5]癸-1,8-二酮
以與8-乙基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯(參見實例B6)類似的方式，用N-(2-碘乙基)-N-甲基-胺基甲酸第三丁酯(參見US2007/0004675 A1)置換碘乙烷且用1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯置換1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯，來獲得8-(2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯。
將8-[2-[第三丁氧基羰基(甲基)胺基]乙基]-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(1.85g，4.98mmol)與三氟乙酸(19mL)組合且攪拌隔夜。蒸發樣品。將1,2-二氯乙烷(28mL)及N,N'-二異丙基乙胺(43mL)相繼添加至樣品中。將樣品加熱至83℃，保持1.5小時。蒸發樣品且藉由CombiFlash(80g，庚烷中0-100% EtOAc，25分鐘梯度，100% EtOAc下25分鐘等度溶離)純化，得到3-甲基-3-氮雜螺[4.5]癸-4,8-二酮(0.77g，4.2mmol，85%產率)。
實例B9：2-氧雜螺[4.4]壬-7-酮
以與8-乙基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯(參見實例B6)類似的方式，用(2-溴乙氧基)-第三丁基二甲基矽烷置換碘乙烷且用6,9-二氧雜螺[4.4]壬烷-3-甲酸乙酯置換1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯來獲得7-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1,4-二氧雜螺[4.4]壬烷-7-甲酸乙酯。
將3-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙基]-6,9-二氧雜螺[4.4]壬烷-3-甲酸乙酯(6.28g，17.5mmol)與1.0M氟化四正丁基銨之THF溶液(2.00當量，35.0mmol，35mL)組合且攪拌30分鐘。樣品用H2O稀釋，用EtOAc萃取3次，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由CombiFlash(80g，庚烷中0-100% EtOAc，25分鐘梯度)純化，得到2-氧雜螺[4.4]壬-1,7-二酮乙二醇縮酮(2.68g，13.5mmol，77%產率)。
接著以與2-氧雜螺[4.5]癸-8-酮(實例B7)類似的方式，用2-氧雜螺[4.4]壬-1,7-二酮乙二醇縮酮置換2-氧雜螺[4.5]癸-1,8-二酮乙二醇縮酮，來獲得2-氧雜螺[4.4]壬-7-酮。
實例B10：2-氧雜螺[3.4]辛-6-酮
以與8-乙基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯(參見實例B6)類似的方式，用氯甲酸乙酯置換碘乙烷且用6,9-二氧雜螺[4.4]壬烷-3-甲酸 乙酯置換1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯來獲得1,4-二氧雜螺[4.4]壬烷-7,7-二甲酸二乙酯。
在0℃下向1,4-二氧雜螺[4.4]壬烷-7,7-二甲酸二乙酯(0.6558g，2.408mmol)於無水THF(5mL)中之溶液中逐滴添加氫化鋰鋁(2.0mol/L)之THF溶液(3.40當量，8.188mmol，4.1mL)。使樣品緩慢升溫至室溫且攪拌隔夜。樣品冷卻至0℃，接著連續添加水(0.31mL)、15% NaOH(水溶液)(0.31mL)及水(0.93mL)。樣品升溫至室溫且攪拌1小時。樣品經矽藻土墊真空過濾，蒸發且用真空泵乾燥3小時，得到[3-(羥甲基)-6,9-二氧雜螺[4.4]壬-3-基]甲醇(411mg，2.18mmol，91%產率)。
在-78℃下向[3-(羥甲基)-6,9-二氧雜螺[4.4]壬-3-基]甲醇(3.12g，16.6mmol)於無水四氫呋喃(120mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(1.6mol/L)之己烷溶液(1.00當量，16.6mmol，10.4mL)。樣品在-78℃下攪拌30分鐘。向樣品中逐滴添加含對甲苯磺醯氯(1.00當量，16.6mmol，3.22g)之無水四氫呋喃(31mL)。樣品升溫至室溫且攪拌1小時。接著向樣品中逐滴添加含25%甲醇鈉之MeOH(2.00當量，33.2mmol，7.6mL)。接著將樣品加熱至66℃且攪拌隔夜。接著向樣品中逐滴添加飽和NH4Cl(水溶液)(24mL)。樣品用EtOAc萃取3次，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發。藉由CombiFlash(40g，庚烷中0-100% EtOAc)純化，得到2-氧雜螺[3.4]辛-6-酮乙二醇縮酮(1.85g；10.9mmol，66%產率)。
藉由以與2-氧雜螺[4.5]癸-8-酮(實例B7)之最終步驟中所描述類似的方式，用2-氧雜螺[3.4]辛-6-酮乙二醇縮酮置換2-氧雜螺[4.5]癸-8-酮乙二醇縮酮且將加熱時間減少至24小時，將保護基乙二醇縮酮脫除，來獲得標題化合物。
實例B11：1-((第三丁基二甲基矽燒基)氧基)螺[4.5]癸-8-酮
以與8-乙基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯(參見實例B6)類似的方式，用1,3-二碘丙烷置換碘乙烷且用1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯置換1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯，來獲得8-(3-碘丙基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯。
在-78℃下向含8-(3-碘丙基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(3.16g，8.27mmol)之無水四氫呋喃(60mL)中逐滴添加含碘化釤(II)(0.1mol/L)之THF溶液(2.00當量，16mmol，160mL)。使樣品緩慢升溫至室溫隔夜，接著加熱至66℃，保持24小時。樣品用鹽水稀釋，用EtOAc萃取3次，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由CombiFlash(40g，庚烷中0-50% EtOAc，50分鐘梯度)純化，得到螺[4.5]癸-1,8-二酮8,8-乙二醇縮酮(351mg，1.67mmol，20%產率)及1-羥基螺[4.5]癸-8-酮乙二醇縮酮(133mg，0.63mmol，8%產率)。
向螺[4.5]癸-1,8-二酮8,8-乙二醇縮酮(0.402g，1.91mmol)於無水乙醇(10mL)中之溶液中緩慢添加硼氫化鈉(2.00當量，3.82mmol，148mg)。攪拌樣品1小時。樣品藉由添加飽和NaHCO3淬滅，用含10% MeOH之二氯甲烷萃取3次，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由ComibFlash(12g，庚烷中0-50% EtOAc，11分鐘梯度)純化，得到1-羥基螺[4.5]癸-8-酮乙二醇縮酮(406mg，1.91mmol，100%產率)。
向1-羥基螺[4.5]癸-8-酮乙二醇縮酮(0.6151g，2.90mmol)於無水四氫呋喃(7.5mL)中之溶液中相繼添加第三丁基二甲基矽烷基氯(1.06當量，3.07mmol，477mg)及咪唑(2.01當量，5.824mmol，400mg)及 N,N-二甲基甲醯胺(0.05當量，0.01mL)。將樣品加熱至66℃且攪拌隔夜。因為TLC表明仍存在起始物質，因此向樣品中添加額外的第三丁基二甲基矽烷基氯(1.06當量，3.07mmol，477mg)、咪唑(1.00當量，2.90mmol，199mg)及無水N,N-二甲基甲醯胺(0.05當量，0.01mL)，且再繼續加熱24小時。樣品用飽和NH4Cl稀釋，用EtOAc萃取3次，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由CombiFlash(40g，庚烷中0-20% EtOAc，28分鐘梯度)純化，得到1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)螺[4.5]癸-8-酮乙二醇縮酮(775mg，2.37mmol，82%產率)。
藉由以與2-氧雜螺[4.5]癸-8-酮(實例B7)之最終步驟中所描述類似的方式，用1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)螺[4.5]癸-8-酮乙二醇縮酮置換2-氧雜螺[4.5]癸-8-酮乙二醇縮酮，將加熱時間減少至2小時以防止保護基TBS脫除，將保護基乙二醇縮酮脫除，來獲得標題化合物。
實例B12：2-硫雜螺[3.5]壬-7-酮
在0℃下向1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8,8-二基二甲醇(0.70g，3.5mmol，參見實例B3)於無水吡啶(25mL)中之溶液中逐滴添加苯磺醯氯(2.40當量，1.10mL)。樣品升溫至室溫且攪拌隔夜。將混合物傾於冰上，接著藉由過濾獲得二苯磺酸1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8,8-二基雙(亞甲基)酯(1.18g，2.45mmol，71%)。
將二苯磺酸1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8,8-二基雙(亞甲基)酯(1.16g，2.40mmol)及九水合硫化鈉(0.36當量，0.86mmol，209mg)於無水二甲亞碸(2mL)中之溶液加熱至90℃且攪拌隔夜。再添加九水合硫化鈉(0.36當量，0.86mmol，209mg)且再繼續加熱3天。樣品用水稀釋， 用EtOAc萃取3次，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由CombiFlash(12g，庚烷中0-50% EtOAc，22分鐘梯度)純化，得到2-硫雜螺[3.5]壬-7-酮(127mg，0.81mmol，33%產率)。
實例B13：1-甲基雙環[4.1.0]庚-3-酮
在-78℃下將1-甲氧基-3-甲基苯(11g，90.04mmol，1.00當量)於乙醚(60mL)中之溶液逐滴添加至液氨(150mL)中。在-78℃下將第三丁醇(60mL)逐滴添加至上述溶液中，接著逐份添加鈉(5.2g，226.19mmol，2.50當量)。所得溶液升溫至-35℃且在-35℃下攪拌2小時。所得溶液用200mL戊烷稀釋，用100mL水淬滅(小心且極緩慢)，用2×100mL戊烷萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。此產生9.2g(82%)呈無色油狀之1-甲氧基-5-甲基環己-1,4-二烯。
將1-甲氧基-5-甲基環己-1,4-二烯(4.6g，37.04mmol，1.00當量)、二氯甲烷(100mL)、乙-1,2-二醇(11.5g，185.28mmol，5.00當量)、4-甲基苯-1-磺酸(277mg，1.61mmol，0.05當量)之溶液在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用2×50mL飽和碳酸氫鈉及3×50mL水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。將殘餘物與石油醚一起塗覆於矽膠管柱上。此產生2.8g(49%)呈無色油狀之7-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯。
在0℃下於氮氣下將三氟乙酸(3.7g，32.45mmol，2.00當量)逐滴添加至經攪拌之二乙鋅(1mol/L)(33mL，2.00當量)於二氯甲烷(200mL)中之溶液中。30分鐘後，向反應混合物中緩慢添加二碘甲烷(8.7g，32.48mmol，2.00當量)。接著再過30分鐘後，逐滴添加7-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯(2.5g，16.21mmol，1.00當量)。在0℃下攪拌所得溶液30分鐘且用150mL鹽水淬滅。所得溶液用2×100mL二氯 甲烷萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1：100)一起塗覆於矽膠管柱上。此產生1.1g(40%)呈無色油狀之1-甲基螺[雙環[4.1.0]庚烷-3,2-[1,3]二氧雜環戊烷]。
將1-甲基螺[雙環[4.1.0]庚烷-3,2-[1,3]二氧雜環戊烷](1g，5.94mmol，1.00當量)及丙-2-酮(20mL)、4-甲基苯-1-磺酸(50mg，0.29mmol，0.05當量)於水(5mL)中之溶液加熱至50℃，保持2小時。反應混合物冷卻至室溫，用200mL乙醚稀釋，用1×50mL碳酸氫鈉及3×50mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。此產生640mg(87%)呈無色油狀之1-甲基雙環[4.1.0]庚-3-酮。
實例B14：4-(苯甲氧基)-3,3-二甲基環己酮
在0℃下將7,7-二甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(6.0g，32.22mmol，1.00當量；參見J.Med.Chem. 2006,49,3421)逐滴添加至經攪拌之氫化鈉(2.58g，60%於礦物油中，64.50mmol，2.00當量)於四氫呋喃(50mL)中之懸浮液中。30分鐘後，在0℃下逐滴添加苯甲基溴(8.3g，48.53mmol，1.51當量)。在室溫下攪拌所得溶液12小時，用水淬滅，用3×150mL乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1/20)一起塗覆於矽膠管柱上。此產生8.0g(90%)呈無色油狀之8-(苯甲氧基)-7,7-二甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷。
在50℃下攪拌8-(苯甲氧基)-7,7-二甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(8.0g，28.95mmol，1.00當量)及對甲苯磺酸(800mg,4.65mmol，0.16當量)於丙-2-酮(150mL)/水(30mL)中之溶液2小時。所得溶液用800mL AcOEt稀釋且用3×200mL飽和碳酸氫鈉溶液及1×200mL鹽水 洗滌。混合物經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。此產生6.6g(98%)呈無色油狀之4-(苯甲氧基)-3,3-二甲基環己-1-酮。
實例B15a及B15b：7,7-二甲基氧雜環庚-4-酮及2,2-二甲基氧雜環庚-4-酮
將2,2-二甲基噁烷-4-酮(1.3g，10.14mmol，1.00當量)於二氯甲烷(40mL)及氟化硼乙醚(1.4mL，1.10當量)中之溶液置放於用氮氣吹掃且保持在氮氣氛圍下之100mL 3頸圓底烷瓶中。在-30℃下逐滴添加TMSCHN2(6mL，1.10當量，2mol/L於己烷中)。在-30℃下攪拌所得溶液1小時且TLC(PE：EA=5：1)表明轉化幾乎完成。反應物用飽和碳酸氫鈉淬滅，用3×100mL二氯甲烷萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。此產生1.5g呈粗黃色油狀之2,2-二甲基氧雜環庚-4-酮與7,7-二甲基氧雜環庚-4-酮之混合物。
合成吡唑羧酸鹽(實例C) 實例C1：1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸
步驟1：將二異丙基胺(0.503mL，3.57mmol)於THF(10mL)中之 溶液冷卻至-78℃，接著逐滴添加正丁基鋰於己烷中之溶液(1.6M，2.00mL，3.20mmol)。在攪拌5分鐘後，將混合物經套管添加至-78℃的重氮基乙酸乙酯(0.355mL，3.36mmol)及4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)環己酮(實例B1，619mg，2.10mmol)於THF(10mL)中之溶液。將混合物在-78℃下攪拌1小時，接著藉由添加飽和NH4Cl(水溶液)淬滅。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取(2次)。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO4)且在真空中濃縮。藉由CombiFlash(40g；100：0至70：30庚烷：EtOAc)純化，得到810mg(1.97mmol)呈非對映異構體之混合物形式之2-重氮基-2-(1-羥基-4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)環己基)乙酸甲酯。
步驟2：向2-重氮基-2-(1-羥基-4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)環己基)乙酸甲酯(810mg，1.97mmol)於吡啶(8mL)中之溶液中添加POCl3(0.743mL，7.89mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。在真空濃縮後，將混合物傾於冰上，接著用EtOAc萃取(3次)。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO4)且在真空中濃縮。此殘餘物用辛烷(4mL)稀釋且加熱至110℃隔夜。在真空濃縮後，藉由CombiFlash(12g；100：0至0：100庚烷：EtOAc)純化，得到418mg(1.07mmol)6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸甲酯。
步驟3：將6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(418mg，1.07mmol)於THF(21mL)中之溶液冷卻至0℃，接著添加氫化鈉(60%，128mg，3.21mmol)。在攪拌1小時後，添加SEMCl(0.227mL，1.28mmol)且使混合物升溫至室溫隔夜。在藉由在0℃下添加水來淬滅過量氫化物後，混合物用EtOAc萃取(3次)，將有機萃取物乾燥(MgSO4)且在真空中濃縮。藉由CombiFlash(40g；100：0至50：50庚烷：EtOAc)純化，得到504mg (0.967mmol)1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸甲酯。此酯用THF(6mL)、乙腈(6mL)及水(6mL)稀釋且添加單水合氫氧化鋰(328mg，7.74mmol)且攪拌混合物隔夜。混合物用水稀釋，用1N HCl(水溶液)酸化至pH 3且用Et2O(1次)及10% MeOH/CH2Cl2(3次)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO4)且在真空中濃縮，得到1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(448mg，0.911mmol)，其具有足夠純度從而可直接使用。
實例C2：1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸
步驟1：將4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)環己酮(實例B1，424mg，1.44mmol)於EtOH(0.7mL)中之溶液冷卻至0℃，接著添加乙醇鈉(於EtOH中之21重量%溶液，0.592mL，1.58mmol)。向此混合物中添加草酸二乙酯(0.195mL，1.44mmol)且使混合物升溫至室溫隔夜。真空濃縮，得到2-側氧基-2-(2-側氧基-5-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)環己基)乙酸乙酯，其具有足夠純度從而可直接使用(產率假設為定量)。
步驟2：將2-側氧基-2-(2-側氧基-5-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)環己基)乙酸乙酯(568mg，未經純化)於冰乙酸(0.7mL)中之溶液冷卻至0℃，接著添加水合肼(0.120mL，1.58mmol)。在升溫至室溫後，攪拌混合物1小時，接著用飽和NaHCO3(水溶液)稀釋且用10% MeOH/CH2Cl2萃取。將有機萃取物乾燥(MgSO4)且在真空中濃縮。藉由CombiFlash(12g；100：0至50：50庚烷：EtOAc)純化，得到229mg(0.587mmol)5-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯。
步驟3：以與用於獲得1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)之步驟3類似的方式，用5-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯置換6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸甲酯來進行。
實例C3：1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸
以與1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)類似的方式，用環己酮(市售)置換4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)環己酮(實例B1)來製備。
實例C4：6-(嘧啶-5-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸
以與1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)類似的方式，用4-(嘧啶-5-基)環己酮(實例B2)置換4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)環己酮(實例B1)來製備。
實例C5：6-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸
以與1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)類似的方式，用4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)環己酮(市售)置換4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)環己酮(實例B1)來製備。
實例C6：6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸
以與1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)類似的方式，用4,4-二甲基環己酮(市售)置換4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)環己酮(實例B1)來製備。
實例C7：5,5-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸
以與1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C2)類似的方式，用4,4-二甲基環己酮(市售)置換4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)環己酮(實例B1)來製備。
實例C8：5-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸
以與1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C2)類似的方式，用4-甲基環己酮(市售)置換4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)環己酮(實例B1)來製備。
實例C9：6-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸
以與1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)類似的方式，用4-甲基環己酮(市售)置換4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)環己酮(實例B1)來製備。
實例C10：1'-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1',4',5',7'-四氫螺[環丙烷-1,6'-吲唑]-3'-甲酸
以與1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)類似的方式，用螺[2.5]辛-6-酮(市售)置換4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)環己酮(實例B1)來製備。
實例C11：1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,3'-氧雜環丁烷]-3-甲酸
以與1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C2)類似的方式，用2-氧雜螺[3.5]壬-7-酮(實例B3)置換4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)環己酮(實例B1)來製備。
實例C12：1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4,5,7-四氫螺[吲唑-6,3'-氧雜環丁烷]-3-甲酸
以與1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)類似的方式，用2-氧雜螺[3.5]壬-7-酮(實例B3)置換4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)環己酮(實例B1)來製備。亦使用以下 經修改之條件進行脫水步驟(步驟2)：向2-重氮基-2-(7-羥基-2-氧雜螺[3.5]壬-7-基)乙酸乙酯(100mg，0.393mmol)於CH2Cl2(2.5mL)中之溶液中添加三乙胺(0.138mL，0.983mmol)及三氟乙酸酐(0.111mL，0.787mmol)。攪拌混合物15分鐘，接著用H2O稀釋且用CH2Cl2萃取。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO4)且在真空中濃縮。殘餘物未經純化即直接用於步驟3中。
實例C13：6-((第三丁基二甲基矽烷基氧基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸
以與1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)類似的方式，用4-((第三丁基二甲基矽烷基氧基)甲基)環己酮(參見J.Org.Chem. 2005,70,2409)置換4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)環己酮(實例B1)來製備。
實例C14：5,5-二氟-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸
以與1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C2)類似的方式，用4,4-二氟環己酮(市售)置換4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)環己酮(實例B1)來製備。
實例C15：6,6-二氟-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫- 1H-吲唑-3-甲酸
以與1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)類似的方式，用4,4-二氟環己酮(市售)置換4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)環己酮(實例B1)來製備。
實例C16：6-((第三丁基二甲基矽烷基氧基)甲基)-6-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸
以與1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)類似的方式，用4-((第三丁基二甲基矽烷基氧基)甲基)-4-甲基環己酮(實例B4)置換4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)環己酮(實例B1)來製備。
實例C17：1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-甲酸
以與1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C2)類似的方式，用環戊酮(市售)置換4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)環己酮(實例B1)來製備。
實例C18：5,5-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-甲酸
以與1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C2)類似的方式，用3,3-二甲基環戊酮(市售)置換4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)環己酮(實例B1)來製備。
實例C19a及C19b：1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙烯并[f]吲唑-3-甲酸及3-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-3,4,5,5a,6,6a-六氫環丙烯并[e]吲唑-1-甲酸
以與1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C2)類似的方式，用雙環[4.1.0]庚-3-酮(參見J.Am.Chem.Soc. 1968,90,6406)置換4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)環己酮(實例B1)來製備。藉由製備型HPLC分離區位異構體。
實例C20：6-甲氧基-6-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸
以與1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)類 似的方式，用4-甲氧基-4-甲基環己酮(參見US2009/0029977 A1)置換4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)環己酮(實例B1)來製備。
實例C21：6-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-6-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸
以與1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)類似的方式，用4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-4-甲基-環己酮(實例B5)置換4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)環己酮(實例B1)來製備。
實例C22：6-乙基-6-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸
以與1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)類似的方式，用4-乙基-4-甲基-環己酮(實例B6)置換4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)環己酮(實例B1)來製備。
實例C23：1'-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1',4,4',5,5',7'-六氫-3H-螺[呋喃-2,6'-吲唑]-3'-甲酸
以與1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)類似的方式，用1-氧雜螺[4.5]癸-8-酮(參見US2011/0263424 A1)置換4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)環己酮(實例B1)來製備。
實例C24：1'-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1',4,4',5,5',7'-六氫-2H-螺[呋喃-3,6'-吲唑]-3'-甲酸
以與1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)類似的方式，用2-氧雜螺[4.5]癸-8-酮(實例B7)置換4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)環己酮(實例B1)來製備。
實例C25：1'-甲基-2'-側氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4,5,7-四氫螺[吲唑-6,3'-吡咯啶]-3-甲酸
以與1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)類似的方式，用2-甲基-2-氮雜螺[4.5]癸-1,8-二酮(實例B8)置換4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)環己酮(實例B1)來製備。
實例C26：1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,4',5',6-四氫-1H,2'H-螺[環戊二烯并[c]吡唑-5,3'-呋喃]-3-甲酸
以與1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C2)類似的方式，用2-氧雜螺[4.4]壬-7-酮(實例B9)置換4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)環己酮(實例B1)來製備。
實例C27：5-氰基-6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸
以與1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)類似的方式，用2,2-二甲基-5-側氧基環己烷甲腈(參見Can.J.Chem. 2000,78,925)置換4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)環己酮(實例B1)來製備。注意：由此過程獲得區位異構產物之混合物，且藉由層析分離所需標題化合物且藉由2D NMR命名。
實例C28：1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,6-二氫-1H-螺[環戊二烯并[c]吡唑-5,3'-氧雜環丁烷]-3-甲酸
以與1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C2)類似的方式，用2-氧雜螺[3.4]辛-6-酮(實例B10)置換4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)環己酮(實例B1)來製備。
實例C29：1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4,5,7-四氫螺[吲唑-6,3'-硫雜環丁烷]-3-甲酸
以與1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)類似的方式，用2-硫雜螺[3.5]壬-7-酮(實例B12)置換4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)環己酮(實例B1)來製備。
實例C30：2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1'-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1',4',5',7'-四氫螺[環戊烷-1,6'-吲唑]-3'-甲酸
以與1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)類似的方式，用1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)螺[4.5]癸-8-酮(實例B11)置換4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)環己酮(實例B1)來製備。
實例C31：5a-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙烯并[f]吲唑-3-甲酸
以與1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C2)類似的方式，用1-甲基雙環[4.1.0]庚-3-酮(實例B13)置換4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)環己酮(實例B1)來製備。
實例C32：1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-4,6-甲 橋吲唑-3-甲酸
以與1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)類似的方式，用雙環[3.1.1]庚-2-酮(參見J.Am.Chem.Soc. 1980,102,1404)置換4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)環己酮(實例B1)來製備。
實例C33：1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-5,7-甲橋吲唑-3-甲酸
以與1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C2)類似的方式，用雙環[3.1.1]庚-2-酮(參見J.Am.Chem.Soc. 1980,102,1404)置換4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)環己酮(實例B1)來製備。
實例C34：5a-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙烯并[f]吲唑-3-甲酸
用對掌性固定相藉由SFC將外消旋5a-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙烯并[f]吲唑-3-甲酸(實例C31)解 析為其組分對映異構體。將兩種對映異構體各別地轉化為實例29a及29b，且提供實例29b之對映異構起始物質用於後續轉化，如實例34。
實例C34：5-(苯甲氧基)-6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸
以與1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C2)類似的方式，用4-(苯甲氧基)-3,3-二甲基環己-1-酮(實例B14)置換4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)環己酮(實例B1)來製備。
實例C35a及C35b：7,7-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲酸及5,5-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲酸
以與1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C2)類似的方式，用2,2-二甲基氧雜環庚-4-酮與7,7-二甲基氧雜環庚-4-酮(實例B15a/b)之混合物置換4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)環己酮(實例B1)來製備。
實例C36：6-氰基-6-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸
以與1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)類似的方式，用1-甲基-4-側氧基環己烷甲腈(參見WO2009/156099 A1)置換4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)環己酮(實例B1)來製備。
合成最終化合物 實例1a及1b：N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
向3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1，101mg，0.507mmol)及1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1，250mg，0.507mmol)於DMF(1.8mL)中之溶液中添加四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲(TBTU，235mg，0.710mmol)及二異丙基乙胺(0.265mL，1.52mmol)且混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物用H2O稀釋，用EtOAc(3×)萃取，接著將合併之有機萃取物乾燥(MgSO4)且在真空中濃縮。藉由CombiFlash(12g；100：0至0：100庚烷：EtOAc歷時14分鐘)純化，得到260mg(0.387mmol；76%)所需醯胺。此物質用5mL含4.0N HCl之二噁烷溶液稀釋且加熱至60℃，保持1小時。在冷卻至室溫且真空濃縮後，殘餘物用EtOH(12mL)及NaOH(水溶液)(5.0M，4mL)稀釋且再攪拌一小時以移除任何殘餘羥甲基縮醛。混合物用水稀釋，用含10% MeOH之CH2Cl2(3×)萃取，乾 燥(MgSO4)且在真空中濃縮。首先藉由逆相HPLC純化殘餘物，接著藉由超臨界流體層析(SFC)分離對映異構體，得到18.0mg 1a及13.6mg 1b。
SFC條件：Chiralpak OJ(21.2×250mm，5μm粒徑)，35%甲醇(含0.1% NH4OH)；70ml/min，100巴，40℃
1a：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.89(s,1H),12.57(s,1H),10.14(s,1H),8.17(s,1H),7.77(d,J=6.9,1H),7.68(s,2H),7.60-7.46(m,4H),5.36(s,2H),3.03-2.82(m,3H),2.73-2.57(m,2H),2.12-1.99(m,1H),1.76-1.61(m,1H)；MS m/z=413(M+H)；SFC滯留時間：1.22min。
1b： 1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.88(s,1H),12.58(s,1H),10.14(s,1H),8.17(s,1H),7.77(d,J=6.9,1H),7.68(s,2H),7.60-7.46(m,4H),5.36(s,2H),3.03-2.82(m,3H),2.72-2.60(m,2H),2.11-2.01(m,1H),1.76-1.61(m,1H)；MS m/z=413(M+H)；SFC滯留時間：0.96min。
應注意，儘管對於所有以下實例而言此程序為代表性的，但通常產率顯著高於在此情況下獲得之產率。又，對於最終化合物為非對掌性之情況，純化係僅藉由製備型逆相HPLC(非SFC)實現。
實例2a及2b：N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H- 吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C2)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)來製備。
SFC條件：Chiralpak AS(21.2×150mm，5μm粒徑)，35%甲醇(含0.1% NH4OH)；70ml/min，100巴，40℃
2a： 1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.10-12.30(m,2H),10.16(s,1H),8.16(s,1H),7.77(d,J=6.9,1H),7.68(s,2H),7.60-7.45(m,4H),5.36(s,2H),3.16(dd,J=16.2,5.0,1H),2.92-2.82(m,1H),2.75-2.68(m,2H),2.58(dd,J=16.2,10.1,1H),2.14-2.08(m,1H),1.81-1.68(m,1H)；MS m/z=413(M+H)；SFC滯留時間：0.58min。
2b： 1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.88(s,1H),12.55(s,1H),10.16(s,1H),8.16(s,1H),7.77(d,J=6.9,1H),7.68(s,2H),7.60-7.51(m,3H),7.40(s,1H),5.36(s,2H),3.16(dd,J=16.2,5.0,1H),2.92-2.82(m,1H),2.76-2.68(m,2H),2.58(dd,J=16.2,10.1,1H),2.14-2.08(m,1H),1.82-1.68(m,1H)；MS m/z=413(M+H)；SFC滯留時間：0.65min。
實例3：N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C3)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)來製備。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.82(s,1H),10.08(d,J=12.0,1H),8.16(s,1H),7.77(d,J=6.8,1H),7.67(s,2H),7.60-7.52(m,2H),5.35(s,2H),2.67(t,J=5.5,2H),2.61(t,J=5.8,2H),1.77-1.62(m,4H)；MS：m/z=347(M+H)。
實例4a及4b：N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(嘧啶-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6-(嘧啶-5-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C4)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)來製備。
SFC條件：Phenomenex Cellulose-1(21.2×250mm，5μm粒徑)，50%甲醇(含0.1% NH4OH)；60ml/min，100巴，40℃
4a：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.99(s,1H),10.21(s,1H),9.08(s,1H),8.82(s,2H),8.18(s,1H),7.79-7.75(m,1H),7.71-7.66(m,2H),7.60-7.52(m,2H),5.36(s,2H),3.13-3.03(m,1H),3.02-2.91(m,2H),2.90-2.80(m,1H),2.76-2.67(m,1H),2.06-1.87(m,2H)；m/z=425(M+H)；SFC滯留時間：1.03min。
4b： 1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.99(s,1H),10.21(s,1H),9.08(s,1H),8.82(s,2H),8.18(s,1H),7.80-7.75(m,1H),7.70-7.67(m,2H),7.60-7.52(m,2H),5.36(s,2H),3.13-3.03(m,1H),3.02-2.91(m,2H),2.90-2.80(m,1H),2.76-2.68(m,1H),2.06-1.87(m, 2H)；m/z=425(M+H)；SFC滯留時間：1.31min。
實例5a及5b：N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-羥基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C5)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)來製備。
SFC條件：Phenomenex Cellulose-4(21.2×150mm，5μm粒徑)，40%甲醇(含0.1% NH4OH)；70ml/min，100巴，40℃
5a： 1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.82(s,1H),10.13(s,1H),8.17(s,1H),7.79-7.75(m,1H),7.68(d,J=4.0,2H),7.59-7.51(m,2H),5.35(s,2H),4.84(d,J=3.8,1H),4.03-3.93(m,1H),2.91-2.74(m,2H),2.69-2.57(m,1H),2.53-2.43(m,1H),1.85-1.75(m,1H),1.71-1.59(m,1H)；MS：m/z=363(M+H)；SFC滯留時間：0.61min。
5b： 1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.82(s,1H),10.13(s,1H),8.17(s,1H),7.79-7.75(m,1H),7.67(d,J=4.6,2H),7.59-7.52(m,2H),5.35(s,2H),4.84(d,J=3.8,1H),4.03-3.93(m,1H),2.91-2.74(m,2H),2.69-2.57(m,1H),2.53-2.41(m,1H),1.85-1.75(m,1H),1.71-1.59(m,1H)；MS：m/z=363(M+H)；SFC滯留時間：0.82min。
實例6：N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C6)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-苯甲基-1H-吡唑-4-胺(實例A2)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.77(s,1H),10.04(s,1H),8.07(s,1H),7.64(s,1H),7.37-7.20(m,5H),5.27(s,2H),2.66(t,J=6.3,2H),2.38(s,2H),1.47(t,J=6.4,2H),0.96(s,6H)；MS：m/z=350(M+H)。
實例7：N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用5,5-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C7)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1) 且用1-苯甲基-1H-吡唑-4-胺(實例A2)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.84(s,1H),10.07(s,1H),8.05(s,1H),7.64(s,1H),7.37-7.26(m,3H),7.25-7.20(m,2H),5.27(s,2H),2.60(t,J=6.4,2H),2.48(s,2H),1.51(t,J=6.4,2H),0.94(s,6H)；MS：m/z=350(M+H)。
實例8a及8b：N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用5-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C8)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-苯甲基-1H-吡唑-4-胺(實例A2)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
SFC條件：ChiralPak IA(21.2×250mm，5μm粒徑)，40%甲醇(含0.1% NH4OH)；50ml/min，100巴，40℃
8a：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.81(s,1H),10.07(s,1H),8.06(s,1H),7.64(s,1H),7.37-7.20(m,5H),5.27(s,2H),2.90(dd,J=16.3,5.0,1H),2.73-2.53(m,2H),2.15(dd,J=16.3,9.7,1H),1.88-1.67(m,2H),1.42-1.30(m,1H),1.03(d,J=6.6,3H)；MS：m/z=336(M+H)；SFC滯留時間：0.62min。
8b：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.81(s,1H),10.07(s,1H), 8.06(s,1H),7.64(s,1H),7.38-7.20(m,5H),5.27(s,2H),2.90(dd,J=16.2,4.9,1H),2.73-2.53(m,2H),2.15(dd,J=16.3,9.7,1H),1.88-1.66(m,2H),1.44-1.30(m,1H),1.03(d,J=6.6,3H)；MS：m/z=336(M+H)；SFC滯留時間：0.74min。
實例9a及9b：N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C9)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-苯甲基-1H-吡唑-4-胺(實例A2)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
SFC條件：Phenomenex Cellulose-4(21.2×150mm，5μm粒徑)，40%甲醇(含0.1% NH4OH)；70ml/min，100巴，40℃
9a：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.79(s,1H),10.07(s,1H),8.07(s,1H),7.64(s,1H),7.37-7.25(m,3H),7.25-7.20(m,2H),5.27(s,2H),2.87-2.77(m,1H),2.73(dd,J=15.8,5.2,1H),2.61-2.48(m,1H),2.18(dd,J=15.9,9.6,1H),1.89-1.73(m,2H),1.38-1.24(m,1H),1.04(d,J=6.6,3H)；MS：m/z=336(M+H)；SFC滯留時間：0.57min。
9b：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.07(s,1H),8.36(s,1H),8.07(s,1H),7.64(s,1H),7.37-7.25(m,3H),7.25-7.20(m,2H),5.27(s, 2H),2.87-2.78(m,1H),2.73(dd,J=15.8,5.2,1H),2.60-2.48(m,1H),2.18(dd,J=15.9,9.6,1H),1.90-1.73(m,2H),1.38-1.25(m,1H),1.04(d,J=6.6,3H)；MS：m/z=336(M+H)；SFC滯留時間：0.49min。
實例10a及10b：N-(1-(3-(二甲基胺基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C6)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-(3-(二甲基胺基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A3)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
SFC條件：Phenomenex Cellulose-4(21.2×150mm，5μm粒徑)，45%甲醇(含0.1% NH4OH)；70ml/min，100巴，40℃
10a：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.78(s,1H),10.05(s,1H),8.08(s,1H),7.66(s,1H),7.37-7.22(m,5H),5.42(dd,J=9.3,5.3,1H),2.66(t,J=6.0,2H),2.38(s,2H),2.25-2.02(m,10H),1.47(t,J=6.4,2H),0.96(s,6H)；MS：m/z=421(M+H)；SFC滯留時間：0.37min。
10b：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.78(s,1H),10.04(s,1H),8.08(s,1H),7.66(s,1H),7.36-7.23(m,5H),5.42(dd,J=9.2,5.6, 1H),2.66(t,J=6.2,2H),2.38(s,2H),2.23-2.00(m,10H),1.47(t,J=6.3,2H),0.96(s,6H)；MS：m/z=421(M+H)；SFC滯留時間：0.59min。
實例11：N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-1',4',5',7'-四氫螺[環丙烷-1,6'-吲唑]-3'-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用1'-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1',4',5',7'-四氫螺[環丙烷-1,6'-吲唑]-3'-甲酸(實例C10)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-苯甲基-1H-吡唑-4-胺(實例A2)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
1H NMR(400MHz,DMSO)d 12.89(s,1H),10.13(s,1H),8.07(s,1H),7.65(s,1H),7.38-7.26(m,3H),7.26-7.21(m,2H),5.28(s,2H),4.38(d,J=5.7,2H),4.27(d,J=5.7,2H),2.99(s,2H),2.69(t,J=6.3,2H),2.03(t,J=6.3,2H)；MS：m/z=348(M+H)。
實例12：N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-1,4,5,7-四氫螺[吲唑-6,3'-氧雜環丁烷]-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用1-((2-(三 甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4,5,7-四氫螺[吲唑-6,3'-氧雜環丁烷]-3-甲酸(實例C11)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-苯甲基-1H-吡唑-4-胺(實例A2)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.93(s,1H),10.10(s,1H),8.07(s,1H),7.64(s,1H),7.37-7.25(m,3H),7.25-7.20(m,2H),5.27(s,2H),4.39(d,J=5.8,2H),4.32(d,J=5.8,2H),2.94(s,2H),2.72(t,J=6.1,2H),1.97(t,J=6.3,2H)；MS：m/z=364(M+H)。
實例13：N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,3'-氧雜環丁烷]-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,3'-氧雜環丁烷]-3-甲酸(實例C12)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-苯甲基-1H-吡唑-4-胺(實例A2)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
1H NMR(400MHz,DMSO)d 12.89(s,1H),10.13(s,1H),8.07(s,1H),7.65(s,1H),7.38-7.26(m,3H),7.26-7.21(m,2H),5.28(s,2H),4.38(d,J=5.7,2H),4.27(d,J=5.7,2H),2.99(s,2H),2.69(t,J=6.3,2H),2.03(t,J=6.3,2H)；MS：m/z=364(M+H)。
實例14a及14b：N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(羥甲基)-4,5,6,7-四氫- 1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6-((第三丁基二甲基矽烷基氧基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C13)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-苯甲基-1H-吡唑-4-胺(實例A2)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
SFC條件：Phenomenex Cellulose-2(21.2×250mm，5μm粒徑)，40%甲醇(含0.1% NH4OH)；70ml/min，100巴，40℃
14a：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.81(s,1H),10.08(s,1H),8.07(s,1H),7.64(s,1H),7.37-7.26(m,3H),7.26-7.21(m,2H),5.27(s,2H),4.58(t,J=5.2,1H),3.45-3.35(m,2H),2.88-2.78(m,1H),2.72(dd,J=16.2,5.0,1H),2.58-2.45(m,1H),2.27(dd,J=16.0,9.8,1H),1.91-1.76(m,2H),1.38-1.25(m,1H)；MS：m/z=352(M+H)；SFC滯留時間：1.11min。
14b：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.61(s,1H),10.08(s,1H),8.07(s,1H),7.64(s,1H),7.37-7.25(m,3H),7.25-7.20(m,2H),5.27(s,2H),4.74-4.38(m,1H),3.44-3.22(m,2H),2.88-2.78(m,1H),2.72(dd,J=16.1,5.1,1H),2.58-2.46(m,1H),2.27(dd,J=16.0,9.7,1H),1.91-1.75(m,2H),1.38-1.25(m,1H)；MS：m/z=352(M+H)；SFC滯留時間：0.84min。
實例15a及15b：N-(1-(3-(二甲基胺基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-基)- 1,4,5,7-四氫螺[吲唑-6,3'-氧雜環丁烷]-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4,5,7-四氫螺[吲唑-6,3'-氧雜環丁烷]-3-甲酸(實例C11)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-(3-(二甲基胺基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A3)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
SFC條件：Phenomenex Cellulose-2(21.2×250mm，5μm粒徑)，50%甲醇(含0.1% NH4OH)；50ml/min，100巴，40℃
15a：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.92(s,1H),10.07(s,1H),8.07(s,1H),7.65(s,1H),7.37-7.22(m,5H),5.42(dd,J=9.0,5.7,1H),4.38(d,J=5.8,2H),4.32(d,J=5.8,2H),2.93(s,2H),2.72(t,J=6.1,2H),2.54-2.41(m,1H),2.23-2.01(m,9H),1.97(t,J=6.3,2H)；MS：m/z=435(M+H)；SFC滯留時間：0.62min。
15b：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.92(s,1H),10.07(s,1H),8.07(s,1H),7.65(s,1H),7.36-7.22(m,5H),5.42(dd,J=9.0,5.6,1H),4.38(d,J=5.8,2H),4.31(d,J=5.8,2H),2.93(s,2H),2.72(t,J=6.1,2H),2.53-2.39(m,1H),2.23-2.01(m,9H),1.97(t,J=6.3,2H)；MS：m/z=435(M+H)；SFC滯留時間：1.26min。
實例16a及16b：N-(1-(3-(二甲基胺基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-基)-1',4',5',7'-四氫螺[環丙烷-1,6'-吲唑]-3'-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用1'-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1',4',5',7'-四氫螺[環丙烷-1,6'-吲唑]-3'-甲酸(實例C10)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-(3-(二甲基胺基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A3)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
SFC條件：Phenomenex Cellulose-4(21.2×150mm，5μm粒徑)，50%甲醇(含0.1% NH4OH)；50ml/min，100巴，40℃
16a：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.82(s,1H),10.07(s,1H),8.08(s,1H),7.67(s,1H),7.38-7.22(m,5H),5.42(dd,J=9.0,5.5,1H),2.71(t,J=5.9,2H),2.54-2.40(m,3H),2.23-1.98(m,9H),1.48(t,J=6.0,2H),0.44-0.36(m,4H)；MS：m/z=419(M+H)；SFC滯留時間：0.38min。
16b：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.48(s,1H),10.09(s,1H),8.08(s,1H),7.66(s,1H),7.38-7.23(m,5H),5.42(dd,J=9.0,5.7,1H),2.71(t,J=6.0,2H),2.54-2.40(m,3H),2.24-1.98(m,9H),1.48(t,J=6.1,2H),0.44-0.35(m,4H)；MS：m/z=419(M+H)；SFC滯留時間：0.67min。
實例17：N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用5,5-二氟-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C14)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-苯甲基-1H-吡唑-4-胺(實例A2)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.13(s,1H),10.24(s,1H),8.09(s,1H),7.64(s,1H),7.37-7.26(m,3H),7.25-7.21(m,2H),5.28(s,2H),3.22(t,J=14.4,2H),2.84(t,J=6.6,2H),2.35-2.21(m,2H)；MS：m/z=358(M+H)。
實例18：N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二氟-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C15)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-苯甲基-1H-吡唑-4-胺(實例A2)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.12(s,1H),10.22(s,1H),8.08(s,1H),7.64(s,1H),7.37-7.26(m,3H),7.26-7.21(m,2H),5.28(s,2H),3.35-3.21(m,2H),2.87(t,J=6.4,2H),2.28-2.14(m,2H)；MS：m/z=358(M+H)。
實例19a及19b：N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(羥甲基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6-((第三丁基二甲基矽烷基氧基)甲基)-6-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C16)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-苯甲基-1H-吡唑-4-胺(實例A2)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
SFC條件：Phenomenex Amylose-2(21.2×250mm，5μm粒徑)，35%甲醇(含0.1% NH4OH)；40ml/min，100巴，40℃
19a：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.79(s,1H),10.08(s,1H),8.07(s,1H),7.64(s,1H),7.37-7.26(m,3H),7.25-7.20(m,2H),5.27(s,2H),4.62(t,J=5.4,1H),3.21(d,J=5.4,2H),2.72(dt,J=16.7,5.6,1H),2.63-2.48(m,2H),2.26(d,J=16.1,1H),1.59-1.49(m,1H),1.47-1.37(m,1H),0.87(s,3H)；MS：m/z=366(M+H)；SFC滯留時間：0.49min。
19b：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.61(s,1H),10.05(s,1H),8.07(s,1H),7.64(s,1H),7.37-7.25(m,3H),7.25-7.20(m,2H),5.27 (s,2H),4.63(s,1H),3.21(s,2H),2.78-2.65(m,1H),2.63-2.48(m,2H),2.26(d,J=16.0,1H),1.59-1.49(m,1H),1.47-1.37(m,1H),0.87(s,3H)；MS：m/z=366(M+H)；SFC滯留時間：0.61min。
實例20：N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-甲酸(實例C17)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)來製備。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.84(s,1H),10.11(s,1H),8.14(s,1H),7.77(d,J=6.8,1H),7.68(s,2H),7.60-7.51(m,2H),5.36(s,2H),2.68(s,4H),2.56-2.35(m,2H)；MS：m/z=333(M+H)。
實例21：N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-5,5-二甲基-1,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用5,5-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-甲酸(實例C18)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2- (三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-苯甲基-1H-吡唑-4-胺(實例A2)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ 12.73(s,1H),9.89(s,1H),8.02(s,1H),7.63(s,1H),7.36-7.31(m,2H),7.31-7.26(m,1H),7.25-7.21(m,2H),5.27(s,2H),2.58-2.50(m,4H),1.19(s,6H)；MS：m/z=336。
實例22a及22b：N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙烯并[f]吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙烯并[f]吲唑-3-甲酸(實例C19a)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-苯甲基-1H-吡唑-4-胺(實例A2)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。又，替代SFC，藉由製備型對掌性HPLC來分離對映異構體。
對掌性HPLC條件：ChiralPak IC(4.6×250mm，5μm粒徑)；溶離劑=己烷(0.1% Et3N)：EtOH 80：20；1.0ml/min，5.2 MPA，25℃
22a：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.84(1H,s),10.11(1H,s),8.09(1H,s),7.66(1H,s),7.39-7.23(5H,m),5.29(2H,s),2.70-2.65(1H,t),2.36-2.22(2H,m),2.13-2.08(1H,t),1.73-1.67(1H,m),0.80-0.91(1H,m),0.40-0.50(1H,m)；MS：m/z=334；HPLC滯留時間： 14.26min。
22b：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.84(1H,s),10.11(1H,s),8.09(1H,s),7.66(1H,s),7.39-7.23(5H,m),5.29(2H,s),2.70-2.65(1H,t),2.36-2.22(2H,m),2.13-2.08(1H,t),1.73-1.67(1H,m),0.80-0.91(1H,m),0.40-0.50(1H,m)；MS：m/z=334；HPLC滯留時間：16.23min。
實例23a及23b：N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4,5,5a,6,6a-六氫環丙烯并[e]吲唑-1-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用3-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-3,4,5,5a,6,6a-六氫環丙烯并[e]吲唑-1-甲酸(實例C19b)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-苯甲基-1H-吡唑-4-胺(實例A2)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。又，替代SFC，藉由製備型對掌性HPLC來分離對映異構體。
對掌性HPLC條件：ChiralPak IB(4.6×250mm，5μm粒徑)；溶離劑=己烷(0.1% Et3N)：EtOH 90：10；1.0ml/min，5.2 MPA，25℃
23a：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.87(1H,s),10.11(1H,s),8.08(1H,s),7.64(1H,s),7.36-7.22(5H,m),5.28(2H,s),3.33-3.23(1H,t),3.00-2.82(3H,m),1.25-1.19(2H,t),0.57-0.55(1H,m)，-0.03--0.05(1H,d)；MS：m/z=334；HPLC滯留時間：17.13min。
23b：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.87(1H,s),10.11(1H,s), 8.08(1H,s),7.64(1H,s),7.36-7.22(5H,m),5.28(2H,s),3.33-3.23(1H,t),3.00-2.82(3H,m),1.25-1.19(2H,t),0.57-0.55(1H,m)，-0.03--0.05(1H,d)；MS：m/z=334；HPLC滯留時間：18.92min。
實例24a及24b：N-(1-((S)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙烯并[f]吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙烯并[f]吲唑-3-甲酸(實例C19a)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用(S)-1-(1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A4)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。又，替代SFC，藉由製備型對掌性HPLC來分離非對映異構體。
對掌性HPLC條件：ChiralPak IA(4.6×250mm，5μm粒徑)；溶離劑=己烷(0.1% Et3N)：EtOH 70：30；1.0ml/min，5.2 MPA，25℃
24a：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.62(s,1H),8.17(s,1H),7.58(S,1H),7.36-7.26(m,5H),5.19-5.15(m,1H),2.79-2.74(m,1H),2.52-2.43(m,2H),2.37-2.18(m,3H),1.89(s,1H),1.53-1.52(m,1H),1.09-1.04(m,1H),0.98-0.94(m,3H),0.54-0.50(m,1H)；MS：m/z=362；HPLC滯留時間：9.82min。
24b：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.62(s,1H),8.17(s,1H),7.58(S,1H),7.36-7.26(m,5H),5.19-5.15(m,1H),2.79-2.74(m,1H),2.52-2.43(m,2H),2.37-2.18(m,3H),1.89(s,1H),1.53-1.52(m,1H), 1.09-1.04(m,1H),0.98-0.94(m,3H),0.54-0.50(m,1H)；MS：m/z=362；HPLC滯留時間：11.72min。
實例25a及25b：N-(1-((S)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-基)-3,4,5,5a,6,6a-六氫環丙烯并[e]吲唑-1-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用3-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-3,4,5,5a,6,6a-六氫環丙烯并[e]吲唑-1-甲酸(實例C19b)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用(S)-1-(1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A4)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。又，替代SFC，藉由製備型對掌性HPLC來分離非對映異構體。
對掌性HPLC條件：ChiralPak IA(4.6×250mm，5μm粒徑)；溶離劑=己烷(0.1% Et3N)：EtOH 50：50；0.8ml/min，5.2 MPA，25℃
25a：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.53(s,1H),8.16(s,1H),7.54-7.49(d,1H),7.32-7.28(d,4H),5.16(s,1H),3.48-3.46(d,1H),3.14-3.04(t,3H),2.45-2.46(d,1H),2.22-2.20(d,1H),1.29-1.24(d,2H),1.07-0.89(m,3H),0.63(s,1H),0.17(s,1H)；MS：m/z=362；HPLC滯留時間：9.47min。
25b：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.53(s,1H),8.16(s,1H),7.54-7.49(d,1H),7.32-7.28(d,4H),5.16(s,1H),3.48-3.46(d,1H),3.14-3.04(t,3H),2.45-2.46(d,1H),2.22-2.20(d,1H),1.29-1.24(d,2H),1.07-0.89(m,3H),0.63(s,1H),0.17(s,1H)；MS：m/z=362；HPLC滯 留時間：10.67min。
實例26a-d：N-(1-(3-(二甲基胺基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-基)-3,4,5,5a,6,6a-六氫環丙烯并[e]吲唑-1-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用3-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-3,4,5,5a,6,6a-六氫環丙烯并[e]吲唑-1-甲酸(實例19b)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-(3-(二甲基胺基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A3)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。又，替代SFC，藉由製備型對掌性HPLC來分離立體異構體。
對掌性HPLC條件：ChiralPak IC(4.6×250mm，5μm粒徑)；溶離劑=己烷(0.1% Et3N)：EtOH 80：20；1.0ml/min，4.4 MPA，25℃
26a：1H-NMR(CDCl3,400MHz,ppm)：9.85(s,1H),8.54(s,1H),8.11(s,1H),7.59-7.54(d,1H),7.35-7.26(m,5H),5.44-5.41(m,1H),3.48-3.44(d,1H),3.07-2.96(m,3H),2.70-2.65(t,1H),2.40-2.32(m,9H),1.28-1.24(d,2H),0.64-0.59(m,1H),0.11-0.05(s,1H)；MS：m/z=405(M+H)；HPLC滯留時間：14.86min。
26b：1H-NMR(CDCl3,400MHz,ppm)：9.86(s,1H),8.57(s,1H),8.10(s,1H),7.58-7.54(d,1H),7.41-7.27(m,5H),5.44-5.40(m,1H),3.48-3.44(d,1H),3.07-2.96(m,3H),2.68(s,1H),2.31(s,9H),1.28(s,2H),0.64-0.59(m,1H),0.096-0.070(t,1H)；MS：m/z=405(M+H)； HPLC滯留時間：17.16min。
26c：1H-NMR(CDCl3,400MHz,ppm)：9.84(s,1H),8.53(s,1H),8.10(s,1H),7.58-7.50(t,1H),7.36-7.28(m,5H),5.44-5.40(m,1H),3.48-3.44(d,1H),3.07-2.96(m,3H),2.70-2.68(d,1H),2.38-2.14(m,9H),1.29(s,2H),0.64-0.59(m,1H),0.11-0.069(m,1H)；MS：m/z=405(M+H)；HPLC滯留時間：22.63min。
26d：1H-NMR(CDCl3,400MHz,ppm)：9.84(s,1H),8.54(s,1H),8.09(s,1H),7.60-7.54(d,1H),7.35-7.28(m,5H),5.45-5.41(m,1H),3.48-3.44(d,1H),3.07-2.96(m,3H),2.74-2.56(d,1H),2.38-2.20(m,9H),1.28(s,2H),0.64-0.59(m,1H),0.13-0.084(m,1H)；MS：m/z=405(M+H)；HPLC滯留時間：28.51min。
實例27a-d：N-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙烯并[f]吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙烯并[f]吲唑-3-甲酸(實例C19a)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(實例A49)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。又，替代SFC，藉由製備型對掌性HPLC來分離立體異構體。
對掌性HPLC條件(27a/b)：ChiralPak IC(4.6×250mm，5μm粒徑)；溶離劑=己烷(0.1% Et3N)：EtOH 70：30；1.0ml/min，5.4 MPA， 25℃
27a：1H-NMR(300MHz,CD3OD,ppm)8.04(s,1H),7.77(s,1H),7.49(s,1H),7.30-7.40(m,4H),7.20-7.22(d,J=6.6Hz,2H),6.72(s,1H),3.89(s,3H),2.71-2.78(m,1H),2.21-2.38(m,3H),1.77-1.79(m,1H),1.48(s,1H),0.96-0.97(d,J=5.1Hz,1H),0.45(s,1H)；MS：m/z=414(M+H)；HPLC滯留時間：15.05min。
27b：1H-NMR(300MHz,CD3OD,ppm)8.04(s,1H),7.73(s,1H),7.49(s,1H),7.30-7.41(m,4H),7.20-7.22(m,2H),6.71(s,1H),3.89(s,3H),2.71-2.78(m,1H),2.17-2.42(m,3H),1.76-1.88(m,1H),1.45-1.55(m,1H),0.90-1.01(m,1H),0.45(m,1H)；MS：m/z=414(M+H)；HPLC滯留時間：17.66min。
對掌性HPLC條件(27c/d)：ChiralPak IA(4.6×150mm，5μm粒徑)；溶離劑=MTBE(0.2% DEA)：EtOH 90：10；1.0ml/min，6.3 MPA，25℃
27c：1H-NMR(300MHz,CD3OD,ppm)8.03(s,1H),7.72(s,1H),7.49(s,1H),7.32-7.41(m,4H),7.20-7.22(m,2H),6.71(s,1H),3.89(s,3H),2.71-2.78(m,1H),2.17-2.38(m,3H),176-1.88(m,1H),1.48(s,1H),0.90-1.00(m,1H),0.50(s,1H)；MS：m/z=414(M+H)；HPLC滯留時間：5.22min。
27d：1H-NMR(300MHz,CD3OD,ppm)8.04(s,1H),7.65(s,1H),7.49(s,1H),7.31-7.38(m,4H),7.20-7.22(m,2H),6.77(s,1H),3.89(s,3H),2.71-2.78(m,1H),2.17-2.38(m,3H),1.81-1.84(m,1H),1.50-1.57(m,1H),0.90-1.00(m,1H),0.50(s,1H)；MS：m/z=414(M+H)；HPLC滯留時間：6.42min。
實例28a-d：N-(1-(3-(二甲基胺基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙烯并[f]吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙烯并[f]吲唑-3-甲酸(實例C19a)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-(3-(二甲基胺基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A3)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。又，替代SFC，藉由製備型對掌性HPLC來分離立體異構體。
對掌性HPLC條件：ChiralPak AD-H(4.6×250mm，5μm粒徑)；溶離劑=己烷(0.1% Et3N)：EtOH 50：50；1.0ml/min，6.9 MPA，25℃
28a：1H-NMR(CD3OD,400MHz,ppm)8.13(s,1H),7.73(s,1H),7.37-7.30(m,5H),5.46-5.42(m,1H),2.78-2.62(m,2H),2.47-2.40(m,4H),2.39-2.29(m,6H),2.24-2.19(m,2H),1.96-1.80(m,1H),1.52(s,1H),0.99(m,1H),0.55(s,1H)；MS：m/z=405(M+H)；HPLC滯留時間：11.06min。
28b：1H-NMR(CD3OD,400MHz,ppm)8.13(s,1H),7.73(s,1H),7.37-7.30(m,5H),5.46-5.42(m,1H),2.77-2.72(m,2H),2.68-2.62(m,4H),2.42-2.30(m,6H),2.24-2.13(m,2H),1.86-1.83(m,1H),1.50(s,1H),0.99(d,1H),0.53(s,1H)；MS：m/z=405(M+H)；HPLC滯留時間：34.28min。
28c：1H-NMR(CD3OD,400MHz,ppm)8.13(s,1H),7.72(s,1H),7.37-7.30(m,5H),5.46-5.42(m,1H),2.78-2.72(m,2H),2.69-2.62 (m,4H),2.41-2.29(m,6H),2.24-2.18(m,2H),1.86-1.82(m,1H),1.50(s,1H),0.99(m,1H),0.52(s,1H)；MS：m/z=405(M+H)；HPLC滯留時間：10.72min。
28d：1H-NMR(CD3OD,400MHz,ppm)8.13(s,1H),7.72(s,1H),7.37-7.30(m,5H),5.46-5.42(m,1H),2.78-2.72(m,2H),2.67-2.61(m,4H),2.44-2.29(m,6H),2.22-2.19(m,2H),1.86-1.80(m,1H),1.50(s,1H),1.00(m,1H),0.52(s,1H)；MS：m/z=405(M+H)；HPLC滯留時間：17.34min。
實例29a及29b：N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙烯并[f]吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用5a-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙烯并[f]吲唑-3-甲酸(實例C31)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-苯甲基-1H-吡唑-4-胺(實例A2)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。又，替代SFC，藉由製備型對掌性HPLC來分離立體異構體。
對掌性HPLC條件：ChiralPak AD-H(4.6×150mm，5μm粒徑)；溶離劑=己烷(0.1% Et3N)：EtOH 60：40；1.0ml/min，4.4 MPA，25℃
29a：1H-NMR(300MHz,CDCl3,ppm)8.58(s,1H),8.05(s,1H),7.56(s,1H),7.32-7.38(m,3H),7.24-7.30(m,2H),5.29(s,2H),3.37-3.42(m,1H),2.99-3.07(m,2H),2.70-2.75(m,1H),1.26(s,3H),1.05-1.13 (m,1H),0.38-0.43(m,1H),0.22-0.25(m,1H)；MS：m/z=348(M+H)；HPLC滯留時間：6.55min。
29b：1H-NMR(300MHz,CDCl3,ppm)8.58(s,1H),8.05(s,1H),7.55(s,1H),7.32-7.37(m,3H),7.24-7.30(m,2H),5.28(s,2H),3.36-3.42(m,1H),2.97-3.07(m,2H),2.69-2.74(m,1H),1.25-1.40(m,3H),1.07-1.13(m,1H),0.38-0.42(m,1H),0.22-0.24(m,1H)；MS：m/z=348(M+H)；HPLC滯留時間：9.29min。
實例30a及30b：N-(1-(3-(二甲基胺基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C6)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-(3-(二甲基胺基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A52)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。又，替代SFC，藉由製備型對掌性HPLC來分離立體異構體。
對掌性HPLC條件：Venusil對掌性OD-H(4.6×250mm，5μm粒徑)；溶離劑=己烷(0.1% Et3N)：EtOH 90：10；1.0ml/min，9.5 MPA，25℃
30a：1H-NMR(CD3OD,300MHz,ppm)8.15(1H,s),7.67-7.75(1H,s),7.53-7.63(4H,m),5.53-5.58(1H,m),2.79-2.81(2H,t),2.71- 2.733(1H,t),2.40-2.44(3H,m),2.29-2.36(7H,s),1.55-1.59(2H,t),1.24-1.30(1H,s),1.03(6H,s)；MS：m/z=489(M+H)；HPLC滯留時間：9.33min。
30b：1H-NMR(CD3OD,300MHz,ppm)8.15(1H,s),7.75(1H,s),7.53-7.75(4H,m),5.53-5.58(1H,m),2.72-2.79(2H,t),2.30-2.50(11H,m),1.55-1.59(2H,t),1.26-1.31(1H,t),1.03(6H,s)；MS：m/z=489(M+H)；HPLC滯留時間：11.27min。
實例31：N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-4,6-甲橋吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-4,6-甲橋吲唑-3-甲酸(實例C32)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-苯甲基-1H-吡唑-4-胺(實例A2)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
31：1H-NMR(400MHz,CD3OD,ppm)：δ 8.06(s,1H),7.69(s,1H),7.60-7.26(m,5H),5.41-5.01(m,2H),3.64(s,1H),3.01-3.00(d,J=2.8,2H),2.89-2.88(m,1H),2.68(s,2H),1.63-1.49(m,2H)；MS：m/z=334(M+H)。
實例32：N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-5,7-甲橋吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-5,7-甲橋吲唑-3-甲酸(實例C33)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-苯甲基-1H-吡唑-4-胺(實例A2)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
32：1H-NMR(300MHz,CD3OD,ppm)δ 8.09(s,1H),7.70(s,1H),7.77-7.22(m,5H),5.39-5.01(m,2H),3.23(s,1H),3.21-3.03(m,2H),2.89-2.87(m,1H),2.62(s,2H),1.63-1.51(m,1H)；MS：m/z=334(M+H)。
實例33a及33b：N-(1-(1-(3-氯苯基)-3-(二甲基胺基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C6)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-(1-(3-氯苯基)-3-(二甲基胺基)丙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A51)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。又，替代 SFC，藉由製備型對掌性HPLC來分離立體異構體。
對掌性HPLC條件：Venusil對掌性OD-H(4.6×250mm，5μm粒徑)；溶離劑=己烷(0.1% Et3N)：EtOH 90：10；1.0ml/min，5.6 MPA，25℃
33a：1H-NMR(300MHz,CD3OD,ppm)δ 8.13(s,1H),7.74(s,1H),7.38-7.28(m,4H),5.47-5.42(m,1H),2.81-2.77(t,J=12.6,2H),2.69-2.61(m,1H),2.58(s,1H),2.44-2.35(m,2H),2.34(s,9H),1.59-1.55(t,J=12.9,2H),1.04(s,6H)；MS：m/z=456(M+H)；HPLC滯留時間：13.35min。
33b：(400MHz,CD3OD,ppm)δ 8.14(s,1H),7.74(s,1H),7.39-7.29(m,4H),5.47-5.43(m,1H),2.81-2.78(t,J=12.8,2H),2.68-2.60(m,1H),2.45(s,2H),2.42-2.31(m,2H),2.29(s,6H),2.22(s,1H),1.59-1.56(t,J=13.2,2H),1.04(s,6H)；MS：m/z=456(M+H)；HPLC滯留時間：17.71min。
實例34a及34b：N-(1-(氮雜環丁烷-3-基(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C6)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(實例A20)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製 備。
SFC條件：Chiralpak IC(4.6×50mm，5μm粒徑)，45%甲醇(含0.1% NH4OH)；5mL/min，120巴，40℃
34a：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.82(s,1H),10.08(s,1H),8.06(s,1H),7.62(s,1H),7.37-7.24(m,5H),5.62(d,J=11.1,1H),3.71-3.59(m,1H),3.48(t,J=7.7,1H),3.43-3.19(m,3H),2.65(t,J=6.2,2H),2.38(s,2H),1.46(t,J=6.2,2H),0.96(s,6H)；MS：m/z=405(M+H)；SFC滯留時間：0.42min。
34b：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.78(s,1H),10.02(s,1H),8.05(s,1H),7.62(s,1H),7.40-7.21(m,5H),5.61(d,J=11.0Hz,1H),3.70-3.58(m,1H),3.46(t,J=7.6Hz,1H),3.41-3.18(m,3H),2.66(t,J=6.2Hz,2H),2.38(s,2H),1.46(t,J=6.3Hz,2H),0.96(s,6H)；MS：m/z=405(M+H)；SFC滯留時間：0.59min。
實例35a-d：N-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-3,4,5,5a,6,6a-六氫環丙烯并[e]吲唑-1-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4，5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用3-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-3,4,5,5a,6,6a-六氫環丙烯并[e]吲唑-1-甲酸(實例C19b)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(實例A49)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。又，替代SFC，藉由製備型對掌性HPLC來分離立體異構體。
對掌性HPLC條件：Venusil對掌性OD-H(4.6×250mm，5μm粒徑)；溶離劑=己烷(0.1% Et3N)：EtOH 50：50；0.8ml/min，7.8 MPA，25℃
35a：1H-NMR(300MHz,CD3OD,ppm)8.01(s,1H),7.71(s,1H),7.40-7.49(d,1H,J=24.9),7.30-7.40(m,4H),7.19-7.21(m,2H),6.71(s,1H),3.89(s,3H),3.29-3.33(m,1H),2.92-3.07(m,3H),1.26-1.31(m,2H),0.56-0.63(m,1H),0.01-0.05(m,1H)；MS：m/z=414(M+H)；HPLC滯留時間：21.87min。
35b：1H-NMR(300MHz,CD3OD,ppm)：8.01(s,1H),7.70(s,1H),7.48(s,1H),7.30-7.39(m,4H),7.19-7.21(m,2H),6.71(s,1H),3.89(s,3H),2.92-3.07(m,3H),1.19-1.37(m,3H),0.62-0.63(m,1H),0.01-0.09(m,1H)；MS：m/z=414(M+H)；HPLC滯留時間：27.88min。
35c：1H-NMR(400MHz,CD3OD,ppm)8.02(s,1H),7.71(s,1H),7.49(s,1H),7.31-7.39(m,4H),7.19-7.21(d,2H,J=7.2),6.71(s,1H),3.89(s,3H),2.93-3.06(m,3H),1.27-1.31(m,3H),0.57-0.62(m,1H),0.01-0.04(m,1H)；MS：m/z=414(M+H)；HPLC滯留時間：31.76min。
35d：1H-NMR(400MHz,CD3OD,ppm)8.01(s,1H),7.71(s,1H),7.49(s,1H),7.31-7.39(m,4H),7.19-7.21(d,2H,J=7.2),6.71(s,1H),3.89(s,3H),2.93-3.06(m,3H),1.21-1.42(m,3H),0.57-0.62(m,1H),0.05-0.10(m,1H)；MS：m/z=414(M+H)；HPLC滯留時間：72.57min。
實例36a及36b：N-(1-(3-(二甲基胺基)-1-(間甲苯基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C6)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-(3-(二甲基胺基)-1-(間甲苯基)丙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A50)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。又，替代SFC，藉由製備型對掌性HPLC來分離立體異構體。
對掌性HPLC條件：Venusil對掌性OD-H(4.6×250mm，5μm粒徑)；溶離劑=己烷(0.1% Et3N)：EtOH 90：10；1.0ml/min，3.3 MPA，25℃
36a：1H-NMR(300MHz,CD3OD,ppm)δ 8.10(s,1H),7.70(s,1H),7.27-7.11(m,4H),5.40-5.35(m,1H),2.81-2.77(t,J=12.3,2H),2.64-2.61(m,1H),2.57(s,5H),2.54(s,7H),1.59-1.32(m,2H),1.04(s,6H)；MS：m/z=435(M+H)；HPLC滯留時間：14.10min。
36b：1H-NMR(300MHz,CD3OD,ppm)δ 8.10(s,1H),7.70(s,1H),7.26-7.11(m,4H),5.40-5.35(m,1H),2.81-2.77(t,J=12.6,2H),2.70-2.61(m,1H),2.57(s,5H),2.54(s,7H),1.60-1.33(m,2H),1.04(s,6H)；MS：m/z=435(M+H)；HPLC滯留時間：21.73min。
實例37a及37b：N-(1-((1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)- 4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C6)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-(3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)乙酮(實例A21)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
SFC條件：(S,S)-Whelk-O1(4.6×50mm，5μm粒徑)，45%甲醇(含0.1% NH4OH)；5mL/min，120巴，40℃
37a：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.81(s,1H),10.12(s,1H),8.07(s,1H),7.66(s,1H),7.43-7.27(m,5H),5.67(dd,J=11.0,4.0Hz,1H),4.12(dt,J=32.4,8.3Hz,1H),3.88-3.74(m,2H),3.71-3.60(m,1H),3.58-3.46(m,1H),2.65(t,J=6.2Hz,2H),2.38(s,2H),1.72(d,J=4.7Hz,3H),1.46(t,J=6.2Hz,2H),0.96(s,6H)；MS：m/z=447(M+H)；SFC滯留時間：0.85min。
37b：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.81(s,1H),10.12(s,1H),8.07(s,1H),7.66(s,1H),7.43-7.27(m,5H),5.67(dd,J=10.9,4.1Hz,1H),4.12(dt,J=32.5,8.4Hz,1H),3.88-3.74(m,2H),3.72-3.60(m,1H),3.57-3.47(m,1H),2.65(t,J=6.2Hz,2H),2.38(s,2H),1.72(d,J=4.7Hz,3H),1.46(t,J=6.2Hz,2H),0.96(s,6H)；MS：m/z=447(M+H)；SFC滯留時間：1.23min。
實例38a及38b：6,6-二甲基-N-(1-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C6)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(實例A22)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
SFC條件：Lux Cellulose-2(4.6×50mm，5μm粒徑)，45%甲醇(含0.1% NH4OH)；5mL/min，120巴，40℃
38a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.81(s,1H),10.08(s,1H),8.06(s,1H),7.62(s,1H),7.38-7.24(m,5H),5.57(d,J=11.0Hz,1H),3.48-3.14(m,3H),2.87(dt,J=17.6,6.6Hz,2H),2.65(t,J=6.5Hz,2H),2.38(s,2H),2.22(s,3H),1.46(t,J=6.5Hz,2H),0.96(s,6H)；MS：m/z=419(M+H)；SFC滯留時間：0.87min。
38b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.81(s,1H),10.08(s,1H),8.06(s,1H),7.63(s,1H),7.38-7.24(m,5H),5.57(d,J=11.0Hz,1H),3.55-3.13(m,3H),2.87(dt,J=17.9,6.6Hz,2H),2.65(t,J=6.5Hz,2H),2.38(s,2H),2.23(s,3H),1.46(t,J=6.4Hz,2H),0.96(s,6H)；MS：m/z=419(M+H)；SFC滯留時間：1.21min。
實例39a及39b：6,6-二甲基-N-(1-(3-(甲基胺基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)- 4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C6)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-(3-(甲基胺基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A9)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
SFC條件：Lux Cellulose-4(4.6×50mm，5μm粒徑)，45%甲醇(含0.1% NH4OH)；5mL/min，120巴，40℃
39a：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.00-12.66(s,1H),10.14-9.87(s,1H),8.12-8.05(s,1H),7.68-7.64(s,1H),7.38-7.21(m,5H),5.55-5.44(dd,J=8.9,5.9Hz,1H),2.69-2.62(t,J=6.5Hz,2H),2.48-2.39(q,J=6.0Hz,1H),2.39-2.37(s,2H),2.30-2.27(s,3H),2.27-2.15(m,1H),1.50-1.42(t,J=6.4Hz,2H),0.98-0.94(s,7H)。MS：m/z=407(M+H)；SFC滯留時間：0.45min。
39b：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.04-12.49(s,1H),10.11-10.03(s,1H),8.11-8.07(s,1H),7.70-7.66(s,1H),7.39-7.16(m,5H),5.55-5.43(dd,J=8.8,5.7Hz,1H),2.71-2.62(t,J=6.3Hz,2H),2.47-2.40(m,1H),2.39-2.37(s,2H),2.31-2.29(s,3H),2.25-2.17(m,1H),1.50-1.42(t,J=6.4Hz,2H),1.00-0.94(s,6H)；MS：m/z=407(M+H)；SFC滯留時間：0.45min。
實例40a及40b：6,6-二甲基-N-(1-(苯基(哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)- 4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C6)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用4-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例A24)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
SFC條件：Lux Cellulose-1(4.6×50mm，5μm粒徑)，30%甲醇(含0.1% NH4OH)；5mL/min，120巴，40℃
40a：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.82(s,1H),10.06(s,1H),8.14(s,1H),7.63(s,1H),7.55-7.48(m,2H),7.37-7.30(m,2H),7.30-7.24(m,1H),5.00(d,J=10.7Hz,1H),2.97-2.84(m,2H),2.70-2.62(m,2H),2.55-2.36(m,6H),1.46(t,J=6.3Hz,2H),1.21-1.00(m,4H),0.96(s,6H)；MS：m/z=433(M+H)；SFC滯留時間：0.43min。
40b：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.83(s,1H),10.07(s,1H),8.14(s,1H),7.63(s,1H),7.55-7.48(m,2H),7.37-7.30(m,2H),7.30-7.24(m,1H),4.99(d,J=10.7Hz,1H),2.97-2.83(m,2H),2.66(t,J=6.1Hz,2H),2.55-2.31(m,6H),1.46(t,J=6.2Hz,2H),1.22-1.00(m,4H),0.96(s,6H)；MS：m/z=433(M+H)；SFC滯留時間：0.58min。
實例41a及41b：N-(1-(2-(二甲基胺基)-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)- 4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C6)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-(2-(二甲基胺基)-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A5)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
SFC條件：Chiralpak AD(4.6×50mm，5μm粒徑)，35%甲醇(含0.1% NH4OH)；5mL/min，120巴，40℃
41a：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.89-12.74(s,1H),10.16-9.97(s,1H),8.18-8.15(s,1H),7.64-7.60(s,1H),7.39-7.22(m,5H),5.66-5.44(dd,J=9.0,5.7Hz,1H),3.28-3.20(dd,J=12.8,9.3Hz,1H),2.82-2.74(dd,J=12.9,5.8Hz,1H),2.69-2.63(t,J=6.2Hz,2H),2.40-2.36(s,2H),2.19-2.16(s,6H),1.50-1.43(t,J=6.5Hz,2H),0.99-0.93(s,6H)；MS：m/z=407(M+H)；SFC滯留時間：0.43min。
41b：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.91-12.72(s,1H),10.20-9.97(s,1H),8.17-8.15(s,1H),7.64-7.61(s,1H),7.38-7.23(m,5H),5.68-5.46(dd,J=9.1,5.8Hz,1H),3.28-3.19(dd,J=12.7,9.4Hz,1H),2.82-2.74(dd,J=12.9,5.7Hz,1H),2.70-2.63(t,J=6.3Hz,2H),2.42-2.37(s,2H),2.21-2.16(s,6H),1.50-1.44(t,J=6.3Hz,2H),0.99-0.93(s,6H)；MS：m/z=407(M+H)；SFC滯留時間：0.58min。
實例42a及42b：N-(1-(3-胺基-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C6)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用(3-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)-3-苯基丙基)胺基甲酸第三丁酯(實例A23)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
SFC條件：(S,S)-Whelk-O1(4.6×50mm，5μm粒徑)，45%甲醇(含0.1% NH4OH)；5mL/min，120巴，40℃
42a：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.83(s,1H),10.10(s,1H),8.11(s,1H),7.65(s,1H),7.36-7.22(m,5H),5.53(t,J=6.8Hz,1H),2.66(t,J=6.0Hz,2H),2.54-2.35(m,7H),2.16-2.04(m,1H),1.47(t,J=6.2Hz,2H),0.96(s,6H)；MS：m/z=393(M+H)；SFC滯留時間：0.51min。
42b：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.83(s,1H),10.10(s,1H),8.11(s,1H),7.65(s,1H),7.39-7.22(m,5H),5.53(t,J=6.7Hz,1H),2.66(t,J=6.1Hz,2H),2.55-2.35(m,7H),2.17-2.04(m,1H),1.47(t,J=6.2Hz,2H),0.96(s,6H)；MS：m/z=393(M+H)；SFC滯留時間：0.57min。
實例43a及43b：6,6-二甲基-N-(1-((1-甲基哌啶-4-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C6)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-((1-甲基哌啶-4-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(實例A25)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
SFC條件：Lux Cellulose-1(4.6×50mm，5μm粒徑)，30%甲醇(含0.1% NH4OH)；5mL/min，120巴，40℃
43a：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.77(s,1H),10.02(s,1H),8.13(s,1H),7.63(s,1H),7.51(d,J=7.5Hz,2H),7.33(t,J=7.4Hz,2H),7.27(t,J=7.2Hz,1H),5.00(d,J=10.8Hz,1H),2.76-2.61(m,4H),2.40-2.25(m,3H),2.11(s,3H),1.85-1.70(m,2H),1.47(t,J=6.3Hz,2H),1.30-1.09(m,4H),0.96(s,6H)；MS：m/z=447(M+H)；SFC滯留時間：0.39min。
43b：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.77(s,1H),10.02(s,1H),8.13(s,1H),7.63(s,1H),7.51(d,J=7.4Hz,2H),7.33(t,J=7.4Hz,2H),7.27(t,J=7.2Hz,1H),5.00(d,J=10.7Hz,1H),2.77-2.62(m,4H),2.40-2.26(m,3H),2.12(s,3H),1.87-1.73(m,2H),1.47(t,J=6.3Hz,2H),1.31-1.09(m,4H),0.96(s,6H)；MS：m/z=447(M+H)；SFC滯留時間：0.47min。
實例44a及44b：N-(1-((4-氟哌啶-4-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,6- 二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C6)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用4-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例A6)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
SFC條件：Lux Cellulose-4(4.6×50mm，5μm粒徑)，40%甲醇(含0.1% NH4OH)；5mL/min，120巴，40℃
44a：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.02-12.58(s,1H),10.19-9.91(s,1H),7.70-7.65(s,1H),7.63-7.61(s,1H),7.61-7.59(s,1H),7.42-7.30(m,3H),5.71-5.46(d,J=26.8Hz,1H),2.88-2.77(m,2H),2.72-2.63(m,4H),2.41-2.37(s,2H),1.76-1.35(m,6H),0.99-0.93(s,6H)；MS：m/z=451(M+H)；SFC滯留時間：0.38min。
44b：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.97-12.62(s,1H),10.18-10.03(s,1H),8.36-8.17(m,1H),7.68-7.66(s,1H),7.63-7.61(s,1H),7.61-7.59(s,1H),5.73-5.46(d,J=26.9Hz,1H),2.86-2.75(m,2H),2.71-2.62(m,4H),2.41-2.37(s,2H),1.77-1.34(m,6H),0.99-0.93(s,6H)；MS：m/z=451(M+H)；SFC滯留時間：0.64min。
實例45a及45b：6,6-二甲基-N-(1-((1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C6)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-((1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(實例A7)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
SFC條件：Lux Cellulose-4(4.6×50mm，5μm粒徑)，45%甲醇(含0.1% NH4OH)；5mL/min，120巴，40℃
45a：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.59-8.56(s,1H),8.18-8.14(s,1H),7.53-7.44(m,3H),7.42-7.36(m,2H),5.73-5.69(d,J=6.5Hz,1H),4.87-4.78(dd,J=12.0,7.8Hz,1H),4.50-4.40(dd,J=12.0,6.7Hz,1H),2.84-2.80(s,3H),2.70-2.62(t,J=6.4Hz,2H),2.37-2.31(s,2H),1.48-1.38(m,2H),0.97-0.91(s,6H)；MS：m/z=483(M+H)；SFC滯留時間：0.74min。
45b：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.68-8.65(s,1H),8.58-8.54(s,1H),8.22-8.19(s,1H),7.52-7.46(m,3H),7.44-7.38(m,2H),5.75-5.69(d,J=6.7Hz,1H),4.91-4.82(dd,J=12.1,7.8Hz,1H),4.51-4.41(dd,J=12.2,6.9Hz,1H),2.91-2.84(s,3H),2.71-2.62(t,J=6.1Hz,2H),2.39-2.33(s,2H),1.49-1.40(t,J=6.4Hz,2H),0.99-0.90(s,5H)；MS：m/z=483(M+H)；SFC滯留時間：1.74min。
實例46a及46b：6,6-二甲基-N-(1-(3-(甲基磺醯基)-1-苯基丙基)-1H-吡 唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C6)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-(3-(甲基磺醯基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A53)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。又，替代SFC，藉由製備型對掌性HPLC來分離立體異構體。
對掌性HPLC條件：ChiralPak IB(4.6×250mm，5μm粒徑)；溶離劑=己烷(0.1% Et3N)：EtOH 80：20；1.0ml/min，5.0 MPA，25℃
46a：1H-NMR(CD3OD,ppm)8.08(1H,s),7.7(1H,s),7.37-7.26(5H,m),5.55-5.50(1H,m),3.29-2.83(6H,m),2.80-2.72(2H,m),2.67-2.59(1H,m),2.40(2H,s),1.55-1.50(2H,t,J=6.3),0.99(6H,s)；MS：m/z=456(M+H)；HPLC滯留時間：16.70min。
46b：1H-NMR(CD3OD,ppm)8.08(1H,s),7.7(1H,s),7.37-7.26(5H,m),5.55-5.50(1H,m),3.29-2.83(6H,m),2.80-2.72(2H,m),2.67-2.59(1H,m),2.40(2H,s),1.55-1.50(2H,t,J=6.3),0.99(6H,s)；MS：m/z=456(M+H)；HPLC滯留時間：20.43min。
實例47a及47b：N-(1-(氮雜環丁烷-3-基(間甲苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C6)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)(間甲苯基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(實例A54)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。又，替代SFC，藉由製備型對掌性HPLC來分離立體異構體。
對掌性HPLC條件：CHIRALPAK IC(4.6×150mm，5μm粒徑)，ACN：MeOH=50：50(0.1%DEA)40%；3ml/min，100巴，35℃
47a：1H-NMR(400MHz,CD3OD,ppm)δ 7.86(s,1H),7.57(s,1H),7.19-7.08(m,1H),7.06-7.02(m,3H),5.51-5.48(d,J=8.8Hz,1H),3.96-3.93(m,1H),3.89-3.79(m,3H),3.67-3.64(m,1H),2.67-2.64(t,J=12.4Hz,6.4Hz),2.32(s,2H),2.22(s,3H),1.47(s,2H),0.92(s,9H)；MS：m/z=419(M+H)；HPLC滯留時間：10.33min。
47b：1H-NMR(400MHz,CD3OD,ppm)δ 7.90(s,1H),7.56(s,1H),7.16-7.12(m,1H),7.05-7.02(m,3H),5.48-5.46(d,J=8.8Hz,1H),3.79-3.73(m,1H),3.64-3.58(m,3H),3.67-3.64(m,1H),2.68-2.64(t,J=12.4Hz,6.4Hz),2.32(s,2H),2.23(s,3H),1.47(s,2H),0.92(s,9H)；MS：m/z=419(M+H)；HPLC滯留時間：5.46min。
實例48a及48b：N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲氧基-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6-甲氧基-6-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C20)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-苯甲基-1H-吡唑-4-胺(實例A2)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
SFC條件：Lux Cellulose-3(4.6×50mm，5μm粒徑)，20%甲醇(含0.1% NH4OH)；5mL/min，120巴，40℃
48a：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.80(s,1H),10.07(s,1H),8.07(s,1H),7.64(s,1H),7.38-7.19(m,5H),5.27(s,2H),3.13(s,3H),2.78-2.54(m,4H),1.95-1.84(m,1H),1.68-1.57(m,1H),1.22(s,3H)；MS：m/z=366(M+H)；SFC滯留時間：0.38min。
48b：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.80(s,1H),10.07(s,1H),8.07(s,1H),7.64(s,1H),7.38-7.20(m,5H),5.27(s,2H),3.13(s,3H),2.77-2.55(m,4H),1.95-1.85(m,1H),1.68-1.57(m,1H),1.22(s,3H)；MS：m/z=366(M+H)；SFC滯留時間：0.46min。
實例49a及49b：N-(1-((3-氟氮雜環丁烷-3-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)- 4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C6)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)-3-氟氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(實例A8)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
SFC條件：Chiralpak IC(4.6×50mm，5μm粒徑)，35%甲醇(含0.1% NH4OH)；5mL/min，120巴，40℃
49a：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.85-12.68(s,1H),10.19-10.01(s,1H),8.09-8.03(s,1H),7.72-7.67(s,1H),7.43-7.29(m,6H),6.08-5.94(d,J=28.8Hz,1H),3.67-3.46(m,4H),2.71-2.60(t,J=6.4Hz,2H),2.43-2.35(s,2H),1.52-1.41(t,J=6.4Hz,2H),1.00-0.90(s,7H)；MS：m/z=423(M+H)；SFC滯留時間：0.51min。
49b：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.91-12.62(s,1H),10.13-10.09(s,1H),8.07-8.04(s,1H),7.72-7.68(s,1H),7.44-7.31(m,6H),6.06-5.94(d,J=28.7Hz,1H),3.68-3.48(m,4H),2.70-2.61(t,J=6.3Hz,2H),2.41-2.36(s,2H),1.52-1.42(t,J=6.4Hz,2H)；MS：m/z=423(M+H)；SFC滯留時間：0.51min。
實例50a及50b：N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-1',4,4',5,5',7'-六氫-3H-螺[呋喃-2,6'-吲唑]-3'-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用1'-((2-(三 甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1',4,4',5,5',7'-六氫-3H-螺[呋喃-2,6'-吲唑]-3'-甲酸(實例C23)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-苯甲基-1H-吡唑-4-胺(實例A2)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
SFC條件：Lux Cellulose-1(4.6×50mm，5μm粒徑)，30%甲醇(含0.1% NH4OH)；5mL/min，120巴，40℃
50a：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.81(s,1H),10.08(s,1H),8.07(s,1H),7.64(s,1H),7.37-7.20(m,5H),5.27(s,2H),3.75(t,J=6.8Hz,2H),2.77-2.58(m,4H),1.98-1.86(m,2H),1.84-1.58(m,4H)；MS：m/z=378(M+H)；SFC滯留時間：0.50min。
50b：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.81(s,1H),10.08(s,1H),8.07(s,1H),7.64(s,1H),7.37-7.20(m,5H),5.27(s,2H),3.75(t,J=6.8Hz,2H),2.77-2.59(m,4H),1.97-1.87(m,2H),1.83-1.61(m,4H)；MS：m/z=378(M+H)；SFC滯留時間：0.91min。
實例51a及51b：N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-6-羥基-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-6-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C21)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-苯甲基-1H-吡唑-4-胺(實例A2)置 換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
SFC條件：Lux Cellulose-1(4.6×50mm，5μm粒徑)，25%甲醇(含0.1% NH4OH)；5mL/min，120巴，40℃
51a：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.75(s,1H),10.06(s,1H),8.07(s,1H),7.64(s,1H),7.37-7.20(m,5H),5.27(s,2H),4.49(s,1H),2.79-2.60(m,2H),2.59(s,2H),1.75-1.66(m,1H),1.62-1.52(m,1H),1.21(s,3H)；MS：m/z=352(M+H)；SFC滯留時間：0.59min。
51b：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.75(s,1H),10.06(s,1H),8.07(s,1H),7.64(s,1H),7.37-7.20(m,5H),5.27(s,2H),4.49(s,1H),2.78-2.61(m,2H),2.59(s,2H),1.75-1.66(m,1H),1.62-1.52(m,1H),1.21(s,3H)；MS：m/z=352(M+H)；SFC滯留時間：0.70min。
實例52a-d：N-(1-(3-(二甲基胺基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-基)-5a-甲基-1,4,4a，5,5a,6-六氫環丙烯并[f]吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用5a-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙烯并[f]吲唑-3-甲酸(實例C31)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-(3-(二甲基胺基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A3)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。又， 替代SFC，藉由製備型對掌性HPLC來分離立體異構體。
對掌性HPLC條件(52a/b)：ChiralPak AD-H(4.6×250mm，5μm粒徑)；溶離劑=己烷(0.1% Et3N)：EtOH 75：25；1.0ml/min，7.3 MPA，25℃
52a：1H-NMR(300MHz,CD3OD,ppm)8.05(s,1H),7.65(s,1H),7.25-7.32(m,5H),5.35-5.40(m,1H),2.89-3.05(m,2H),2.54-2.70(m,2H),2.31-2.37(m,3H),2.15-2.27(m,7H),1.32-1.37(m,1H),1.22(s,3H),1.05-1.06(m,1H),1.11-1.12(m,1H)；MS：m/z=419(M+H)；HPLC滯留時間：12.35min。
52b：1H-NMR(300MHz,CD3OD,ppm)8.10(s,1H),7.65(s,1H),7.25-7.32(m,5H),5.35-5.40(m,1H),2.89-3.05(m,2H),2.54-2.70(m,2H),2.32-2.44(m,3H),2.24-2.28(m,7H),1.22-0.26(m,2H),1.02-1.08(m,1H),0.33-0.37(m,1H),0.13-0.16(m,1H)；MS：m/z=419(M+H)；HPLC滯留時間：18.51min。
對掌性HPLC條件(52c/d)：ChiralPak IC(4.6×250mm，5μm粒徑)；溶離劑=MTBE(0.1% Et3N)：IPA(0.4IBA)95：5；0.5ml/min，6.6 MPA，25℃
52c：1H-NMR(300MHz,CD3OD,ppm)8.05(s,1H),7.65(s,1H),7.25-7.32(m,5H),5.34-5.40(m,1H),2.89-3.00(m,2H),2.55-2.70(m,2H),2.31-2.41(m,2H),2.21-2.29(m,7H),1.22-1.26(m,4H),1.02-1.08(m,1H),0.33-0.37(m,1H),0.13-0.16(m,1H)；MS：m/z=419(M+H)；HPLC滯留時間：12.96min。
52d：1H-NMR(300MHz,CD3OD,ppm)8.09(s,1H),7.65(s,1H),7.23-7.34(m,5H),5.35-5.40(m,1H),2.89-3.00(m,2H),2.57-2.70(m,2H),2.30-2.39(m,2H),2.19-2.29(m,7H),1.22-2.26(m,4H),1.02-1.08(m,1H),0.33-0.37(m,1H),0.13-0.16(m,1H)；MS：m/z=419 (M+H)；HPLC滯留時間：17.12min。
實例53a及53b：N-(1-(2-羥基-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
向2-(4-胺基吡唑-1-基)-2-苯基-乙酸乙酯(2.52mmol，618mg，實例A11)及6,6-二甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-5,7-二氫-4H-吲唑-3-甲酸(1.0當量，2.52mmol，818mg，實例C6)於二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液中添加HATU(1.1當量，2.77mmol，1050mg)及N,N'-二異丙基乙胺(2.0當量，5.04mmol，658mg，0.887mL)且在室溫下攪拌混合物隔夜。混合物用100mL EtOAc稀釋且用100mL飽和NaHCO3(水溶液)及2×100mL 1：1 H2O：鹽水萃取。將有機萃取物乾燥(Na2SO4)且在真空中濃縮。藉由CombiFlash(40g；乾燥負載；100：0至50：50庚烷：EtOAc歷時20分鐘)純化，得到2-[4-[[6,6-二甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-5,7-二氫-4H-吲唑-3-羰基]胺基]吡唑-1-基]-2-苯基-乙酸乙酯(611mg，1.107mmol，43.9%產率)。
將2-[4-[[6,6-二甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-5,7-二氫-4H-吲唑-3-羰基]胺基]吡唑-1-基]-2-苯基-乙酸乙酯(200mg，0.3625mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液冷卻至0℃，接著逐滴添加氫化鋰鋁(2.0mol/L)之THF溶液(2當量，0.7249mmol，330mg，0.36mL)。在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加EtOAc(約1mL)以淬滅過量氫化物，接著添加約5mL飽和洛歇爾鹽(Rochelle's salt)且將混合物劇烈攪拌隔夜。混合物用50mL EtOAc稀釋且用50mL鹽水洗滌。將有機萃取物乾燥(Na2SO4)且在真空中濃縮。藉由CombiFlash(12g；乾燥負載； 50：50至0：100庚烷：EtOAc歷時16分鐘)純化，得到N-[1-(2-羥基-1-苯基-乙基)吡唑-4-基]-6,6-二甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-5,7-二氫-4H-吲唑-3-甲醯胺(112mg，0.2197mmol，60.63%產率)。
向N-[1-(2-羥基-1-苯基-乙基)吡唑-4-基]-6,6-二甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-5,7-二氫-4H-吲唑-3-甲醯胺(112mg，0.2197mmol)於三氟乙酸(2mL)中之溶液中添加三異丙基矽烷(5當量，1.099mmol，175.7mg，0.227mL)及幾滴CH2Cl2以均質化且在室溫下攪拌混合物3小時。在真空濃縮後，藉由逆相HPLC純化殘餘物，接著用對掌性固定相進行SFC，得到呈單一對映異構體形式之標題化合物。
SFC條件：Lux Cellulose-3(4.6×50mm，5μm粒徑)，20%甲醇(含0.1% NH4OH)；5mL/min，120巴，40℃
53a：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.89-12.66(s,1H),10.19-9.93(s,1H),8.15-8.12(s,1H),7.68-7.64(s,1H),7.36-7.23(m,5H),5.42-5.35(dd,J=8.3,5.2Hz,1H),5.08-5.02(t,J=5.4Hz,1H),4.24-4.13(ddd,J=11.4,8.5,5.8Hz,1H),3.98-3.89(m,1H),2.71-2.62(t,J=6.4Hz,2H),2.41-2.36(s,2H),1.52-1.42(t,J=6.4Hz,2H),0.99-0.93(s,6H)；MS：m/z=380(M+H)；SFC滯留時間：0.64min。
53b：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.89-12.66(s,1H),10.19-9.93(s,1H),8.15-8.12(s,1H),7.68-7.64(s,1H),7.36-7.23(m,5H),5.42-5.35(dd,J=8.3,5.2Hz,1H),5.08-5.02(t,J=5.4Hz,1H),4.24-4.13(ddd,J=11.4,8.5,5.8Hz,1H),3.98-3.89(m,1H),2.71-2.62(t,J=6.4Hz,2H),2.41-2.36(s,2H),1.52-1.42(t,J=6.4Hz,2H),0.99-0.93(s,6H)；MS：m/z=380(M+H)；SFC滯留時間：0.73min。
實例54a及54b：6,6-二甲基-N-(1-(1-(吡啶-3-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)- 4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C6)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-(1-(吡啶-3-基)丙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A10)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
SFC條件：Lux Cellulose-1(4.6×50mm，5μm粒徑)，30%異丙醇(含0.1% NH4OH)；5mL/min。120巴，40℃
54a：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.91-12.62(s,1H),10.16-9.87(s,1H),8.57-8.54(d,J=2.2Hz,1H),8.50-8.46(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),8.18-8.14(s,1H),7.77-7.71(dt,J=8.0,2.0Hz,1H),7.70-7.66(s,1H),7.39-7.32(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),5.46-5.19(dd,J=9.4,6.1Hz,1H),2.71-2.63(t,J=6.2Hz,2H),2.41-2.28(m,3H),2.16-2.04(m,1H),1.51-1.42(t,J=6.4Hz,2H),0.99-0.93(s,6H),0.86-0.78(t,J=7.2Hz,3H)；MS：m/z=379(M+H)；SFC滯留時間：0.56min。
54b：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.89-12.58(s,1H),10.18-9.91(s,1H),8.58-8.53(s,1H),8.52-8.45(d,J=4.5Hz,1H),8.18-8.14(s,1H),7.78-7.71(dt,J=7.9,2.0Hz,1H),7.69-7.66(s,1H),7.40-7.31(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),5.46-5.23(dd,J=9.4,6.1Hz,1H),2.71-2.61(t,J=6.2Hz,2H),2.41-2.28(m,3H),2.18-2.04(m, 1H),1.51-1.43(t,J=6.4Hz,2H),0.99-0.92(s,6H),0.86-0.77(t,J=7.2Hz,3H)；MS：m/z=379(M+H)；SFC滯留時間：0.68min。
實例55a及55b：N-(1-(2-羥基-2-甲基-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(2-羥基-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例53a及53b)類似的方式，用5.0當量溴化甲基鎂溶液(3.0M於Et2O中)置換氫化鋰鋁溶液來製備。
SFC條件：Chiralpak IC(4.6×50mm，5μm粒徑)，30%甲醇(含0.1% NH4OH)；5mL/min，120巴，40℃
55a：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.93-12.56(s,1H),10.14-9.97(s,1H),8.36-8.32(s,1H),7.69-7.64(s,1H),7.60-7.53(m,2H),7.35-7.24(m,3H),5.28-5.18(s,1H),5.08-4.96(s,1H),2.72-2.60(t,J=6.1Hz,2H),2.42-2.35(s,2H),1.52-1.39(t,J=6.4Hz,2H),1.14-1.08(s,3H),1.09-1.02(s,3H),1.01-0.87(s,6H)。MS：m/z=408(M+H)；SFC滯留時間：0.38min。
55b：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.85-12.64(s,1H),10.16-9.97(s,1H),8.36-8.31(s,1H),7.68-7.64(s,1H),7.61-7.54(m,2H),7.35-7.22(m,3H),5.35-5.16(s,1H),5.08-4.89(s,1H),2.72-2.62(t,J=6.4Hz,2H),2.41-2.36(s,2H),1.51-1.43(t,J=6.4Hz,2H),1.14-1.08(s,3H),1.07-1.03(s,3H),1.00-0.93(s,6H)；MS：m/z=408(M+H)；SFC滯留時間：0.43min。
實例56a及56b：N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-6-乙基-6-甲基-4,5,6,7-四 氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6-乙基-6-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C22)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-苯甲基-1H-吡唑-4-胺(實例A2)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
SFC條件：Chiralpak IA(4.6×50mm，5μm粒徑)，45%甲醇(含0.1% NH4OH)；5mL/min，120巴，40℃
56a：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.78(s,1H),10.07(s,1H),8.07(s,1H),7.64(s,1H),7.38-7.26(m,3H),7.26-7.20(m,2H),5.27(s,2H),2.76-2.54(m,2H),2.45-2.29(m,2H),1.48(t,J=6.3Hz,2H),1.39-1.21(m,2H),0.91-0.80(m,6H)；MS：m/z=364(M+H)；SFC滯留時間：0.59min。
56b：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.77(s,1H),10.07(s,1H),8.07(s,1H),7.64(s,1H),7.37-7.26(m,3H),7.25-7.20(m,2H),5.27(s,2H),2.74-2.55(m,2H),2.44-2.29(m,2H),1.48(t,J=6.3Hz,2H),1.37-1.22(m,2H),0.91-0.81(m,6H)；MS：m/z=364(M+H)；SFC滯留時間：0.67min。
實例57a及57b：N-(1-(2-(氮雜環丁烷-1-基)-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C6)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-(2-(氮雜環丁烷-1-基)-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A12)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
SFC條件：Lux Cellulose-4(4.6×50mm，5μm粒徑)，40%甲醇(含0.1% NH4OH)；5mL/min，120巴，40℃
57a：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.91-12.60(s,1H),10.12-9.89(s,1H),8.12-8.08(s,1H),7.66-7.60(s,1H),7.36-7.21(m,5H),5.33-5.17(dd,J=8.7,5.7Hz,1H),3.28-3.25(m,1H),3.13-2.89(m,5H),2.71-2.62(t,J=6.3Hz,2H),2.41-2.36(s,2H),1.93-1.80(p,J=6.9Hz,2H),1.51-1.43(t,J=6.4Hz,2H),1.01-0.90(s,6H)；MS：m/z=419(M+H)；SFC滯留時間：0.46min。
57b：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.93-12.58(s,1H),10.12-9.87(s,1H),8.21-7.98(s,1H),7.69-7.49(s,1H),7.43-7.07(m,5H),5.37-5.16(dd,J=8.7,5.7Hz,1H),3.30-3.25(m,1H),3.12-2.90(m,5H),2.70-2.62(t,J=6.3Hz,2H),2.42-2.36(s,2H),1.92-1.81(p,J=6.9Hz,2H),1.51-1.41(t,J=6.3Hz,2H)；MS：m/z=419(M+H)；SFC滯留時間：0.54min。
實例58a及58b：6,6-二甲基-N-(1-(3-(甲基(氧雜環丁烷-3-基)胺基)-1- 苯基丙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C6)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-(3-(甲基(氧雜環丁烷-3-基)胺基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A28)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
SFC條件：(S,S)-Whelk-O1(4.6×50mm，5μm粒徑)，40%甲醇(含0.1% NH4OH)；5mL/min，120巴，40℃
58a：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.78(s,1H),10.05(s,1H),8.10(s,1H),7.66(s,1H),7.39-7.23(m,5H),5.45(dd,J=9.5,5.4Hz,1H),4.41(q,J=6.9Hz,2H),4.25(dt,J=9.6,6.1Hz,2H),3.42(p,J=6.5Hz,1H),2.66(t,J=6.1Hz,2H),2.38(s,2H),2.25-2.08(m,2H),2.05(s,3H),1.99(dt,J=12.7,6.0Hz,1H),1.47(t,J=6.4Hz,2H),0.96(s,6H)；MS：m/z=463(M+H)；SFC滯留時間：0.71min。
58b：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.78(s,1H),10.05(s,1H),8.10(s,1H),7.66(s,1H),7.52-7.09(m,5H),5.45(dd,J=9.5,5.4Hz,1H),4.41(q,J=7.0Hz,2H),4.25(dt,J=9.7,6.1Hz,2H),3.42(p,J=6.5Hz,1H),2.66(t,J=6.2Hz,2H),2.38(s,2H),2.29-2.07(m,2H),2.05(s,3H),2.03-1.93(m,1H),1.47(t,J=6.3Hz,2H),0.96(s,6H)；MS：m/z=463(M+H)；SFC滯留時間：0.78min。
實例59：N-(1-(3-(二甲基胺基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-基)-1',4,4',5,5',7'-六氫-3H-螺[呋喃-2,6'-吲唑]-3'-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用1'-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1',4,4',5,5',7'-六氫-3H-螺[呋喃-2,6'-吲唑]-3'-甲酸(實例C23)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-(3-(二甲基胺基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A3)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
59：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.81(s,1H),10.06(s,1H),8.08(s,1H),7.66(s,1H),7.37-7.22(m,5H),5.47-5.36(m,1H),3.75(t,J=6.8Hz,2H),2.76-1.60(m,20H)；MS：m/z=449(M+H)。
實例60a及60b：N-(1-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C6)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1) 且用4-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)四氫-2H-硫哌喃1,1-二氧化物(實例A55)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。又，替代SFC，藉由製備型對掌性HPLC來分離立體異構體。
對掌性HPLC條件：ChiralPak IB-3(4.6×50mm，3μm粒徑)；溶離劑=Hex：EtOH 60：40；1.0ml/min，3.5 MPA，25℃
60a：1H-NMR(CDCl3,300MHz)：8.62(s,1H),8.14(s,1H),7.56(s,1H),7.43-7.30(m,5H),4.83(d,J=10.5Hz,2H),3.03-2.91(m,4H),2.86-2.73(m,3H),2.41(s,2H),1.95-1.79(m,4H),1.56(t,J=6.3Hz,2H),1.01(s,6H)；MS：m/z=482(M+H)；HPLC滯留時間：1.97min。
60b：1H-NMR(CDCl3,300MHz)：8.60(s,1H),8.14(s,1H),7.56(s,1H),7.43-7.29(m,5H),4.84(d,J=10.8Hz,2H),3.04-2.91(m,4H),2.86-2.73(m,3H),2.41(s,2H),1.95-1.79(m,4H),1.56(t,J=6.3Hz,2H),1.01(s,6H)；MS：m/z=482(M+H)；HPLC滯留時間：3.04min。
實例61a及61b：6,6-二甲基-N-(1-(2-(N-甲基甲基磺醯胺基)-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C6)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用N-(2-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)-2-苯基乙基)-N-甲基甲烷磺醯胺(實 例A13)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
SFC條件：Chiralpak AD(4.6×50mm，5μm粒徑)，45%甲醇(含0.1% NH4OH)；5mL/min，120巴，40℃
61a：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.89-12.68(s,1H),10.23-9.95(s,1H),8.23-8.18(s,1H),7.75-7.70(s,1H),7.44-7.25(m,5H),5.69-5.61(dd,J=9.2,5.5Hz,1H),4.03-3.93(dd,J=14.2,9.3Hz,1H),3.87-3.75(dd,J=14.3,5.5Hz,1H),2.85-2.77(s,3H),2.71-2.61(m,5H),2.42-2.36(s,2H),1.52-1.41(t,J=6.3Hz,2H),1.02-0.91(s,6H)；MS：m/z=471(M+H)；SFC滯留時間：0.59min。
61b：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.87-12.70(s,1H),10.23-9.93(s,1H),8.23-8.18(s,1H),7.74-7.71(s,1H),7.44-7.26(m,5H),5.78-5.52(dd,J=9.0,5.7Hz,1H),4.07-3.90(dd,J=14.3,9.3Hz,1H),3.88-3.68(dd,J=14.3,5.4Hz,1H),2.83-2.78(s,3H),2.71-2.61(m,5H),2.41-2.36(s,2H),1.50-1.41(t,J=6.5Hz,2H),0.98-0.90(s,7H)；MS：m/z=471(M+H)；SFC滯留時間：0.59min。
實例62a及62b：6,6-二甲基-N-(1-(2-嗎啉基-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C6)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1) 且用1-(2-嗎啉基-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A29)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
SFC條件：Lux Cellulose-4(4.6×50mm，5μm粒徑)，30%甲醇(含0.1% NH4OH)；5mL/min，120巴，40℃
62a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.78(s,1H),10.06(s,1H),8.15(s,1H),7.65(s,1H),7.46-7.18(m,5H),5.63(dd,J=9.0,5.3Hz,1H),3.48(t,J=4.7Hz,5H),2.87(dd,J=13.2,5.3Hz,2H),2.66(t,J=6.3Hz,4H),2.43-2.28(m,5H),1.47(t,J=6.4Hz,2H),0.96(s,6H)；MS：m/z=449(M+H)；SFC滯留時間：0.68min。
62b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.82(s,1H),10.12(s,1H),8.17(s,1H),7.64(s,1H),7.43-7.14(m,5H),5.64(dd,J=9.0,5.2Hz,1H),3.48(t,J=4.7Hz,4H),2.86(dd,J=13.2,5.2Hz,1H),2.66(t,J=6.2Hz,2H),2.45-2.28(m,4H),1.47(t,J=6.4Hz,2H),0.96(s,6H)；MS：m/z=449(M+H)；SFC滯留時間：0.57min。
實例63a及63b：N-(1-((1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C6)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1) 且用1-((1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(實例A57)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。又，替代SFC，藉由製備型對掌性HPLC來分離立體異構體。
對掌性HPLC條件：ChiralPak IA-3(4.6×50mm，3μm粒徑)；溶離劑=Hex(0.1% Et3N)：IPA 70：30；1.0ml/min，4.0 MPA，25℃
63a：1H-NMR(300MHz,CD3OD,ppm)8.15(s,1H),7.68(s,1H),7.50-7.7.53(m,2H),7.28-7.39(m,3H),4.88-4.98(m,1H),4.64-4.67(m,1H),4.48-4.51(m,1H),2.96-3.09(m,2H),2.77-2.81(m,3H),2.66-2.69(m,1H),2.51-2.54(m,1H),2.44-2.48(m,2H),2.09-2.17(m,2H),1.56-1.60(m,2H),1.36-1.50(m,5H),1.01-1.20(s,6H)；MS：m/z=479(M+H)；HPLC滯留時間：3.62min。
63b：1H-NMR(300MHz,CD3OD,ppm)8.15(s,1H),7.68(s,1H),7.50-7.53(m,2H),7.28-7.39(m,3H),4.89-4.98(m,1H),4.65-4.68(m,1H),4.49-4.52(m,1H),2.98-3.09(m,3H),2.70-2.81(m,4H),2.44-2.55(m,3H),2.12-2.20(m,2H),1.55-1.60(m,2H),1.42-1.47(m,5H),1.05(s,6H)；MS：m/z=479(M+H)；HPLC滯留時間：5.64min。
實例64a及64b：6,6-二甲基-N-(1-(2-(甲基磺醯基)-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
向1-(2-甲基硫基-1-苯基-乙基)吡唑-4-胺(2.53mmol，590mg，實例A14)及6,6-二甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-5,7-二氫-4H-吲唑-3-甲酸(1.0當量，2.53mmol，821mg，實例C6)於二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液中添加HATU(1.0當量，2.53mmol，992mg)及N,N'-二異丙基乙胺(1.5當量，3.80mmol，495mg，0.668mL)且在室溫下 攪拌混合物隔夜。混合物用100mL EtOAc稀釋且用100mL飽和NaHCO3(水溶液)及2×100mL 1：1 H2O：鹽水洗滌。將有機萃取物乾燥(Na2SO4)且在真空中濃縮。藉由CombiFlash(40g；乾燥負載；100：0至50：50庚烷：EtOAc歷時20分鐘)純化，得到6,6-二甲基-N-[1-(2-甲基硫基-1-苯基-乙基)吡唑-4-基]-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-5,7-二氫-4H-吲唑-3-甲醯胺(1.31g，2.43mmol，96%產率)。
向6,6-二甲基-N-[1-(2-甲基硫基-1-苯基-乙基)吡唑-4-基]-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-5,7-二氫-4H-吲唑-3-甲醯胺(300mg，0.556mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液中添加3-氯過苯甲酸(2.2當量，1.22mmol，274mg)且在室溫下攪拌混合物60分鐘。混合物用50mL EtOAc稀釋且用50mL飽和NaHCO3(水溶液)及50mL鹽水洗滌。將有機萃取物乾燥(Na2SO4)且在真空中濃縮。藉由CombiFlash(24g；乾燥負載；70：30至30：70庚烷：EtOAc歷時20分鐘)純化，得到6,6-二甲基-N-[1-(2-甲基磺醯基-1-苯基-乙基)吡唑-4-基]-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-5,7-二氫-4H-吲唑-3-甲醯胺(90mg，0.1574mmol，28%產率)。
向6,6-二甲基-N-[1-(2-甲基磺醯基-1-苯基-乙基)吡唑-4-基]-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-5,7-二氫-4H-吲唑-3-甲醯胺(90.0mg，0.157mmol)於三氟乙酸(2mL)中之溶液中添加三異丙基矽烷(5當量，0.787mmol，126mg，0.163mL)且在室溫下攪拌混合物90分鐘。在真空濃縮後，藉由逆相HPLC純化殘餘物，接著用對掌性固定相進行SFC，得到呈單一對映異構體形式之標題化合物。
SFC條件：Lux Cellulose-3(4.6×50mm，5μm粒徑)，30%甲醇(含0.1% NH4OH)；5mL/min，120巴，40℃
64a：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.85-12.62(s,1H),10.22-9.97(s,1H),8.29-8.24(s,1H),7.75-7.70(s,1H),7.46-7.40(m,2H),7.40-7.27(m,3H),6.02-5.95(dd,J=9.7,3.9Hz,1H),4.58- 4.47(dd,J=14.9,9.7Hz,1H),3.94-3.83(dd,J=14.9,4.0Hz,1H),2.71-2.62(m,5H),2.40-2.36(s,2H),1.52-1.43(t,J=6.4Hz,2H),0.99-0.92(s,6H)；MS：m/z=442(M+H)；SFC滯留時間：0.47min。
64b：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.95-12.61(s,1H),10.26-9.98(s,1H),8.29-8.25(s,1H),7.75-7.70(s,1H),7.47-7.41(m,2H),7.39-7.28(m,3H),6.10-5.87(dd,J=9.7,4.0Hz,1H),4.65-4.36(dd,J=14.9,9.8Hz,1H),4.00-3.75(dd,J=14.7,3.9Hz,1H),2.70-2.64(m,4H),2.43-2.37(s,2H),1.52-1.44(t,J=6.3Hz,2H),1.00-0.93(s,6H)；MS：m/z=442(M+H)；SFC滯留時間：0.62min。
實例65a及65b：N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-1',4,4',5,5',7'-六氫-2H-螺[呋喃-3,6'-吲唑]-3'-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用1'-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1',4,4',5,5',7'-六氫-2H-螺[呋喃-3,6'-吲唑]-3'-甲酸(實例C24)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-苯甲基-1H-吡唑-4-胺(實例A2)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
SFC條件：Lux Cellulose-3(4.6×50mm，5μm粒徑)，25%甲醇(含0.1% NH4OH)；5mL/min，120巴，40℃
65a：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.88(s,1H),10.09(s,1H), 8.07(s,1H),7.64(s,1H),7.39-7.18(m,5H),5.27(s,2H),3.80(t,J=7.1Hz,2H),3.48(d,J=8.4Hz,1H),3.42(d,J=8.4Hz,1H),2.71(t,J=6.4Hz,2H),2.61(s,2H),1.82-1.60(m,4H)；MS：m/z=378(M+H)；SFC滯留時間：0.36min。
65b：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.85(s,1H),10.09(s,1H),8.07(s,1H),7.64(s,1H),7.37-7.20(m,5H),5.27(s,2H),3.80(t,J=7.1Hz,2H),3.48(d,J=8.4Hz,1H),3.42(d,J=8.4Hz,1H),2.71(t,J=6.4Hz,2H),2.61(s,2H),1.82-1.60(m,4H)；MS：m/z=378(M+H)；SFC滯留時間：0.51min。
實例66a及66b：6,6-二甲基-N-(1-((S)-嗎啉-2-基(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C6)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用(2S)-2-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(實例A15)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
SFC條件：Chiralpak AD(4.6×50mm，5μm粒徑)，40%甲醇(含0.1% NH4OH)；5mL/min，120巴，40℃
66a：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.87-12.64(s,1H),10.18- 9.97(s,1H),8.15-8.14(s,1H),7.65-7.63(s,1H),7.53-7.47(dd,J=8.4,1.4Hz,2H),7.36-7.24(m,3H),5.32-5.24(d,J=9.3Hz,1H),4.28-4.19(td,J=8.9,3.3Hz,1H),3.72-3.62(m,1H),3.45-3.35(td,J=10.6,3.5Hz,1H),2.70-2.57(m,3H),2.44-2.29(m,3H),1.50-1.42(t,J=6.4Hz,2H),1.00-0.92(s,6H)；MS：m/z=435(M+H)；SFC滯留時間：0.56min。
66b：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.91-12.60(s,1H),10.08-9.91(s,1H),8.14-8.12(s,1H),7.64-7.60(s,1H),7.47-7.41(m,2H),7.36-7.25(m,3H),5.35-5.27(d,J=8.8Hz,1H),4.30-4.20(td,J=9.0,3.0Hz,1H),3.76-3.67(dt,J=10.9,2.2Hz,1H),3.45-3.35(td,J=10.8,3.3Hz,1H),2.71-2.54(m,3H),2.41-2.26(m,3H),1.53-1.41(t,J=6.4Hz,2H),1.01-0.91(s,6H)；MS：m/z=435(M+H)；SFC滯留時間：0.87min。
實例67a及67b：6,6-二甲基-N-(1-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與6,6-二甲基-N-(1-(3-(N-甲基甲基磺醯胺基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例52)類似的方式，用6,6-二甲基-N-(1-(苯基(哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例40a及40b)置換6,6-二甲基-N-(1-(3-(甲基胺基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例39a)來製備。又，替代SFC，藉由製備型對掌性HPLC來分離立體異構體。
對掌性HPLC條件：ChiralPak IC-3(4.6×50mm，3μm粒徑)；溶離劑=Hex(0.1% Et3N)：IPA 50：50；1.0ml/min，4.8 MPA，25℃
67a：1H-NMR(CD3OD,300MHz,ppm)8.15(s,1H),7.69(s,1H),7.52-7.55(m,2H),7.29-7.40(m,3H),5.03(s,1H),3.66-3.74(m,2H),2.58-2.83(m,7H),2.44(s,2H),1.30-1.60(m,7H),1.04(s,6H)；MS：m/z=511(M+H)；HPLC滯留時間：6.57min。
67b：1H-NMR(CD3OD,300MHz,ppm)8.11(s,1H),7.65(s,1H),7.47-7.50(m,2H),7.24-7.35(m,3H),4.95-4.98(m,1H),3.50-3.70(m,2H),3.27-3.32(m,1H),2.53-2.78(m,7H),2.39(s,2H),1.12-1.55(m,7H),0.99(s,6H)；MS：m/z=511(M+H)；HPLC滯留時間：14.45min。
實例68a及68b：N-(1-(2-(二甲基胺基)-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙烯并[f]吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用5a-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙烯并[f]吲唑-3-甲酸(實例C34)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-(2-(二甲基胺基)-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A5)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。又，替代SFC，藉由製備型對掌性HPLC來分離立體異構體。
對掌性HPLC條件：ChiralPak IA-3(4.6×50mm，3μm粒徑)；溶離劑=Hex(0.1% Et3N)：IPA 80：20；1.0ml/min，3.4 MPA，25℃
68a：1H-NMR(300MHz,CD3OD)8.00(s,1H),7.51(s,1H),7.18-7.07(m,5H),5.42-5.37(q,J=5.0Hz,1H),3.36-3.06(m,2H),2.89-2.49(m,4H),2.12(s,6H),1.07(s,3H),0.92-0.89(m,1H),0.22-0.18(m,1H),0.02-0.02(m,1H)。MS：m/z=405(M+H)；HPLC滯留時間：2.88min。
68b：1H-NMR(300MHz,CD3OD)8.00(s,1H),7.52(s,1H),7.16-7.10(m,5H),5.44-5.40(q,J=4.6Hz,1H),3.40-3.03(m,2H),2.89-2.50(m,4H),2.13(s,6H),1.08(s,3H),0.93-0.87(m,1H),0.22-0.18(m,1H),0.01-0.02(m,1H)。MS：m/z=405(M+H)；HPLC滯留時間：5.94min。
實例69a及69b：5a-甲基-N-(1-(3-(甲基磺醯基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙烯并[f]吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用5a-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙烯并[f]吲唑-3-甲酸(實例C34)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-(3-(甲基磺醯基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A53)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。又，替代SFC，藉由製備型對掌性HPLC來分離立體異構體。
對掌性HPLC條件：ChiralPak IB(4.6×250mm，5μm粒徑)；溶離劑=Hex(0.1% Et3N)：EtOH 80：20；1.0ml/min，6.1 MPA，25℃
69a：1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)10.13(s,1H),8.10(s,1H),7.71(s,1H),7.39-7.28(m,5H),5.56-5.51(q,J=5.2Hz,1H),3.22-3.16(m,2H),3.00(s,3H),2.93-2.64(m,6H),1.20(s,3H),1.03-0.99(m,1H),0.36-0.32(m,1H),0.11-0.05(m,1H)。MS：m/z=455(M+H)；HPLC滯留時間：18.02min。
69b：1H-NMR(300MHz,CD3OD)：7.90(s,1H),7.55(s,1H),7.19-7.11(m,5H),5.41-5.36(q,J=5.2Hz,1H),2.99-2.40(m,11H),1.08(s,3H),0.94-0.88(m,1H),0.23-0.18(m,1H),0.18-0.02(m,1H)。MS：m/z=455(M+H)；HPLC滯留時間：15.04min。
實例70a及70b：N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-5-羥基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用5-(苯甲氧基)-6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C35)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-苯甲基-1H-吡唑-4-胺(實例A2)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備，得到中間物受苯甲基保護之N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(苯甲氧基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺。在氫氣(1atm)氛圍下使用含鈀/碳之EtOH實現去苯甲基作用。又，替代SFC，藉由製備型對掌性HPLC來分離立體異構體。
對掌性HPLC條件：ChiralPak IB(4.6×250mm，5μm粒徑)；溶離 劑=Hex(0.1% Et3N)：EtOH 80：20；1.0ml/min，4.0 MPA，25℃
70a：1H NMR(300MHz,CD3OD)8.04(s,1H),7.69(s,1H),7.38-7.25(m,5H),5.32(s,2H),3.65(t,J=5.2Hz,1H),3.04(dd,J=4.5Hz,J=16.8Hz,1H),2.79(dd,J=5.7Hz,J=16.8Hz,1H),2.62(d,J=15.9Hz,1H),2.41(d,J=16.2Hz),1.04(s,3H),1.00(s,3H)；MS：m/z=366(M+H)；HPLC滯留時間：8.21min。
70b：1H NMR(300MHz,CD3OD)：8.04(s,1H),7.69(s,1H),7.38-7.24(m,5H),5.32(s,2H),3.65(t,J=5.1Hz,1H),3.04(dd,J=4.5Hz,J=17.0Hz,1H),2.79(dd,J=5.7Hz,J=16.8Hz,1H),2.62(d,J=16.2Hz,1H),2.41(d,J=16.2Hz),1.04(s,3H),1.00(s,3H)；MS：m/z=366(M+H)；HPLC滯留時間：10.89min。
實例71a及71b：N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-7,7-二甲基-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲醯胺及N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-5,5-二甲基-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用7,7-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲酸及5,5-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲酸(實例C35a及C35b)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-苯甲基-1H-吡 唑-4-胺(實例A2)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
71a：1H NMR(300MHz,CDCl3)8.66(s,1H),8.03(s,1H),7.54(s,1H),7.33-7.26(m,5H),5.27(s,2H),3.91(t,J=4.8,2H),3.29(s,2H),2.90(t,J=4.8,2H),1.24(s,6H)。MS：m/z=366(M+H)。
71b：1H NMR(300MHz,CDCl3)8.65(s,1H),8.02(s,1H),7.54(s,1H),7.32-7.22(m,5H),5.27(s,2H),3.88(t,J=4.8,2H),3.19(s,2H),2.90(t,J=4.8，2H),1.23(s,6H)。MS：m/z=366(M+H)。
實例72：N-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C6)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A31)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
72：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.78(s,1H),10.01(s,1H),8.01(s,1H),7.59(s,1H),4.13(t,J=6.5Hz,2H),2.67(s,2H),2.60(t,J=6.5Hz,2H),2.39(s,2H),2.16(s,6H),1.48(t,J=6.4Hz,2H),0.97(s,6H)；MS：m/z=331(M+H)。
實例73a及73b：6,6-二甲基-N-(1-(2-(甲基磺醯基)-1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與6,6-二甲基-N-(1-(2-(甲基磺醯基)-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例64a及64b)類似的方式，用1-(2-(甲硫基)-1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A26)置換1-(2-甲基硫基-1-苯基-乙基)吡唑-4-胺(實例A14)來製備。重要的是應注意，需要藉由LCMS緊密監測mCPBA氧化以防止過度氧化為吡啶N-氧化物(通常反應時間<15分鐘)。
SFC條件：Lux Cellulose-1(4.6×50mm，5μm粒徑)，30%甲醇(含0.1% NH4OH)；4mL/min，120巴，40℃
73a：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.80(s,1H),10.15(s,1H),8.67(d,J=2.1Hz,1H),8.51(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),8.33(s,1H),7.88-7.84(m,1H),7.74(s,1H),7.38(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),6.10(dd,J=9.6,4.3Hz,1H),4.53(dd,J=14.8,9.6Hz,1H),4.00(dd,J=15.0,4.3Hz,1H),2.71(s,3H),2.67(t,J=6.2Hz,2H),2.39(s,2H),1.47(t,J=6.3Hz,2H),0.96(s,6H)；MS：m/z=443(M+H)；SFC滯留時間：0.79min。
73b：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.80(s,1H),10.14(s,1H),8.67(d,J=2.2Hz,1H),8.51(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),8.33(s,1H),7.89-7.84(m,1H),7.74(s,1H),7.38(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),6.10(dd,J=9.5,4.3Hz,1H),4.53(dd,J=14.8,9.6Hz,1H),4.00(dd,J=14.8,4.2Hz,1H),2.71(s,3H),2.67(t,J=6.0Hz,2H),2.39(s,2H),1.47(t,J=6.4Hz,2H),0.96(s,6H)。MS：m/z=443(M+H)；SFC滯留時間：1.15min。
實例74a及74b：N-(1-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)(吡啶-3- 基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與6,6-二甲基-N-(1-(2-(甲基磺醯基)-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例64a及64b)類似的方式，用1-(吡啶-3-基(四氫-2H-硫哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(實例A16)置換1-(2-甲基硫基-1-苯基-乙基)吡唑-4-胺(實例A14)來製備。重要的是應注意，需要藉由LCMS緊密監測mCPBA氧化以防止過度氧化為吡啶N-氧化物(通常反應時間<15分鐘)。
SFC條件：Lux Cellulose-1(4.6×50mm，5μm粒徑)，45%甲醇(含0.1% NH4OH)；4mL/min，120巴，40℃
74a：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.93-12.66(s,1H),10.21-10.01(s,1H),8.76-8.72(dd,J=2.3,0.9Hz,1H),8.54-8.49(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),8.21-8.19(d,J=0.7Hz,1H),8.01-7.94(dt,J=7.9,1.9Hz,1H),7.73-7.70(s,1H),7.43-7.38(ddd,J=7.9,4.9,0.8Hz,1H),5.50-5.33(d,J=10.8Hz,1H),3.19-2.75(m,5H),2.71-2.61(m,2H),2.42-2.35(s,2H),1.76-1.50(m,4H),1.50-1.43(t,J=6.4Hz,2H),1.00-0.92(s,6H)；MS：m/z=483(M+H)；SFC滯留時間：0.62min。
74b：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.93-12.66(s,1H),10.21-10.01(s,1H),8.76-8.72(dd,J=2.3,0.9Hz,1H),8.54-8.49(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),8.21-8.19(d,J=0.7Hz,1H),8.01-7.94(dt,J=7.9,1.9Hz,1H),7.73-7.70(s,1H),7.43-7.38(ddd,J=7.9,4.9,0.8Hz,1H),5.50-5.33(d,J=10.8Hz,1H),3.19-2.75(m,5H),2.71-2.61 (m,2H),2.42-2.35(s,2H),1.76-1.50(m,4H),1.50-1.43(t,J=6.4Hz,2H),1.00-0.92(s,6H)；MS：m/z=483(M+H)；SFC滯留時間：1.44min。
實例75a及75b：N-(1-((1-(2-氟乙基)氮雜環丁烷-3-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C6)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-((1-(2-氟乙基)氮雜環丁烷-3-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(實例A56)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。又，替代SFC，藉由製備型對掌性HPLC來分離立體異構體。
對掌性HPLC條件：ChiralPak IC-3(4.6×150mm，3μm粒徑)；溶離劑=Hex(0.1% Et3N)：EtOH 70：30；1.0ml/min，7.8 MPA，25℃
75a：1H NMR(300MHz,CD3OD)8.06(s,1H),7.68(s,1H),7.45-7.26(m,5H),5.60(d,J=10.2,1H),4.52(s,1H),4.37(s,1H),3.65-3.53(m,2H),3.44(t,J=7.05,1H),3.17-3.09(m,2H),2.87-2.78(m,4H),2.44(s,2H),1.57(t,J=5.8,2H),1.04(s,6H)；MS：m/z=451(M+H)；HPLC滯留時間：4.85min。
75b：1H NMR 8.06(s,1H),7.68(s,1H),7.43-7.36(m,5H),5.59(d,J=10.2,1H),4.53(s,1H),4.37(s,1H),3.63-3.51(m,2H),3.42(d, J=6.3,1H),3.18-3.10(m,2H),2.91-2.79(m,4H),2.44(s,2H),1.59(t,J=5.8,2H),1.04(s,6H)；MS：m/z=451(M+H)；HPLC滯留時間：3.88min。
實例76：6,6-二甲基-N-(1-(2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C6)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-(2-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)-2-苯基乙基)吡咯啶-2-酮(實例A58)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。對映異構體之SFC解析證實並不成功，因此實例76經測試為外消旋混合物。
76：1H-NMR(300MHz,DMSO)：12.82(s,1H),10.13(s,1H),8.14(s,1H),7.71(s,1H),7.28-7.41(m,5H),5.59-5.64(m,1H),3.89-4.03(m,2H),3.10-3.18(m,1H),2.84-2.92(m,1H),2.64-2.68(m,2H),2.39-2.50(m,2H),2.07-2.15(m,2H),1.75-7.81(m,2H),1.401-1.555(m,2H),0.95-1.01(s,6H)；MS：m/z=447(M+H)。
實例77a及77b：6,6-二甲基-N-(1-(2-(3-側氧基嗎啉基)-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C6)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用4-(2-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)-2-苯基乙基)嗎啉-3-酮(實例A59)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。又，藉由製備型對掌性HPLC替代SFC來分離立體異構體。
對掌性HPLC條件：ChiralPak IA(4.6×250mm，3μm粒徑)；溶離劑=Hex(0.1% Et3N)：EtOH 80：20；1.0ml/min，2.0 MPA，25℃
77a：1H NMR(300MHz,CD3OD)8.12(s,1H),7.77(s,1H),7.47-7.34(m,5H),5.77(q,J=5.0Hz,1H),4.30(dd,J=5.0Hz,J=13.6Hz,1H),4.12-4.05(m,3H),3.72-3.65(m,2H),3.31-3.23(m,1H),2.94-2.89(m,1H),2.79(t,J=6.4Hz,2H),2.44(s,2H),1.60-1.56(t,J=6.3Hz,2H),1.04(s,3H)；MS：m/z=463(M+H)；HPLC滯留時間：16.68min。
77b：1H NMR(300MHz,CD3OD)8.12(s,1H),7.77(s,1H),7.47-7.34(m,5H),5.77(q,J=5.1Hz,1H),4.30(dd,J=4.8Hz,J=13.8Hz,1H),4.12-4.05(m,3H),3.72-3.65(m,2H),3.28-3.23(m,1H),2.95-2.89(m,1H),2.79(t,J=6.0Hz,2H),2.44(s,2H),1.60-1.56(t,J=6.3Hz,2H),1.04(s,3H)；MS：m/z=463(M+H)；HPLC滯留時間：19.49min。
實例78a及78b：6,6-二甲基-N-(1-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C6)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A30)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
SFC條件：Lux Cellulose-3(4.6×50mm，5μm粒徑)，15%甲醇(含0.1% NH4OH)；4mL/min，120巴，40℃
78a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.77(s,1H),10.01(s,1H),7.99(s,1H),7.60(s,1H),4.05(dt,J=8.5,6.8Hz,1H),3.93-3.68(m,2H),3.15(td,J=11.8,2.2Hz,1H),2.67(t,J=6.4Hz,2H),2.39(s,2H),1.97-1.77(m,1H),1.60(d,J=13.5Hz,1H),1.47(t,J=6.4Hz,2H),1.38(d,J=6.8Hz,3H),1.31-1.02(m,3H),0.97(s,6H)；MS：m/z=372(M+H)；SFC滯留時間：0.58min。
78b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.78(s,1H),10.01(s,1H),7.99(d,J=0.7Hz,1H),7.61(s,1H),4.10-3.98(m,1H),3.92-3.81(m,1H),3.81-3.72(m,1H),3.15(td,J=11.7,2.2Hz,1H),2.67(t,J=6.1Hz,2H),2.39(s,3H),1.96-1.81(m,1H),1.60(d,J=13.3Hz,1H),1.47(t,J=6.4Hz,2H),1.38(d,J=6.8Hz,4H),1.31-1.03(m,3H),0.97(s,8H)；MS：m/z=372(M+H)；SFC滯留時間：0.42 min。
實例79a及79b：N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-4,4',5',6-四氫-1H,2'H-螺[環戊二烯并[c]吡唑-5,3'-呋喃]-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,4',5',6-四氫-1H,2'H-螺[環戊二烯并[c]吡唑-5,3'-呋喃]-3-甲酸(實例C26)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-苯甲基-1H-吡唑-4-胺(實例A2)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
SFC條件：Lux Cellulose-3(4.6×50mm，5μm粒徑)，20%甲醇(含0.1% NH4OH)；4mL/min，120巴，40℃
79a：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.91(s,1H),10.11(s,1H),8.05(s,1H),7.64(s,1H),7.37-7.26(m,3H),7.26-7.20(m,2H),5.28(s,2H),3.83(t,J=7.0Hz,2H),3.68-3.56(m,2H),2.91-2.68(m,4H),2.05-1.95(m,2H)；MS：m/z=364(M+H)；SFC滯留時間：0.95min。
79b：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.91(s,1H),10.11(s,1H),8.05(s,1H),7.64(s,1H),7.37-7.26(m,3H),7.25-7.20(m,2H),5.28(s,2H),3.83(t,J=7.0Hz,2H),3.68-3.56(m,2H),2.93-2.69(m,4H),2.04-1.94(m,2H)；MS：m/z=364(M+H)；SFC滯留時間：1.07min。
實例80a及80b：N-(1-(3-氰基-1-(吡啶-3-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-6,6- 二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C6)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用4-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)-4-(吡啶-3-基)丁腈(實例A32)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
SFC條件：Lux Cellulose-1(4.6×50mm，5μm粒徑)，35%甲醇(含0.1% NH4OH)；4mL/min，120巴，40℃
80a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.79(s,1H),10.12(s,1H),8.61-8.54(m,1H),8.50(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),8.22(d,J=0.6Hz,1H),7.80-7.71(m,2H),7.38(ddd,J=8.0,4.8,0.9Hz,1H),5.55(dd,J=10.0,4.5Hz,2H),2.81-2.69(m,1H),2.69-2.60(m,2H),2.45-2.34(m,5H),1.47(t,J=6.4Hz,2H),-0.00(s,4H)；MS：m/z=404(M+H)；SFC滯留時間：0.89min。
80b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.79(s,1H),10.12(s,1H),8.59-8.55(m,1H),8.50(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),8.22(d,J=0.7Hz,1H),7.81-7.70(m,2H),7.38(ddd,J=7.9,4.8,0.8Hz,1H),5.55(dd,J=10.1,4.5Hz,1H),2.72(s,1H),2.69-2.62(m,2H),2.44-2.36(m,4H),1.47(t,J=6.4Hz,2H),0.96(s,6H)；MS：m/z=404(M+H)；SFC滯留時間：0.47min。
實例81a及81b：N-(1-(2-羥基-1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-6,6- 二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(2-羥基-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例53a及53b)類似的方式，用2-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)-2-(吡啶-3-基)乙酸乙酯(實例A17)置換2-(4-胺基吡唑-1-基)-2-苯基-乙酸乙酯(實例A11)來製備。
SFC條件：Chiralpak AS(4.6×50mm，5μm粒徑)，25%甲醇(含0.1% NH4OH)；4mL/min，120巴，40℃
81a：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.87-12.72(s,1H),10.14-9.99(s,1H),8.54-8.51(d,J=2.2Hz,1H),8.50-8.46(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),8.20-8.18(s,1H),7.72-7.66(m,2H),7.38-7.33(ddd,J=7.8,4.8,0.8Hz,1H),5.56-5.35(dd,J=7.8,5.6Hz,1H),5.25-5.06(t,J=5.4Hz,1H),4.24-4.13(ddd,J=11.2,7.9,5.6Hz,1H),4.05-3.93(m,1H),2.71-2.62(t,J=7.0,5.4Hz,2H),2.41-2.36(s,2H),1.52-1.43(t,J=6.3Hz,2H),1.00-0.93(s,6H)；MS：m/z=381(M+H)；SFC滯留時間：0.36min。
81b：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.87-12.72(s,1H),10.14-9.99(s,1H),8.54-8.51(d,J=2.2Hz,1H),8.50-8.46(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),8.20-8.18(s,1H),7.72-7.66(m,2H),7.38-7.33(ddd,J=7.8,4.8,0.8Hz,1H),5.56-5.35(dd,J=7.8,5.6Hz,1H),5.25-5.06(t,J=5.4Hz,1H),4.24-4.13(ddd,J=11.2,7.9,5.6Hz,1H),4.05-3.93(m,1H),2.71-2.62(t,J=7.0,5.4Hz,2H),2.41-2.36(s,2H),1.52-1.43(t,J=6.3Hz,2H),1.00-0.93(s,6H)；MS：m/z=381(M+ H)；SFC滯留時間：0.49min。
實例82：N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-4,6-二氫-1H-螺[環戊二烯并[c]吡唑-5,3'-氧雜環丁烷]-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,6-二氫-1H-螺[環戊二烯并[c]吡唑-5,3'-氧雜環丁烷]-3-甲酸(實例C28)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-苯甲基-1H-吡唑-4-胺(實例A2)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
82：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.94(s,1H),10.12(s,1H),8.06(s,1H),7.64(s,1H),7.38-7.26(m,3H),7.26-7.20(m,2H),5.28(s,2H),4.64-4.55(m,4H),3.24-2.97(m,4H)。MS：m/z=350(M+H)。
實例83a及83b：N-(1-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙烯并[f]吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用5a-甲基- 1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙烯并[f]吲唑-3-甲酸(實例C34)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用4-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)四氫-2H-硫哌喃1,1-二氧化物(實例A55)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。又，替代SFC，藉由製備型對掌性HPLC來分離立體異構體。
對掌性HPLC條件：ChiralPak IB-3(4.6×50mm，3μm粒徑)；溶離劑=Hex(0.1% Et3N)：EtOH 60：40；1.0ml/min，3.0 MPA，25℃
83a：1H NMR(300MHz,CDCl3)8.70(s,1H),8.13(s,1H),7.57(s,1H),7.40-7.43(m,2H),7.29-7.36(m,3H),4.84(d,1H,J=10.8Hz),3.38(d,1H,J=16.8Hz),2.86-3.05(m,6H),2.68-2.79(m,2H),1.80-1.89(m,4H),1.24(s,3H),1.06-1.12(m,1H),041-0.42(m,1H),0.13-0.23(m,1H)；MS：m/z=480(M+H)；HPLC滯留時間：2.40min。
83b：1H NMR(300MHz,CDCl3)8.63(s,1H),8.14(s,1H),7.57(s,1H),7.28-7.45(m,5H),4.84(d,1H,J=10.5Hz),3.46(d,1H,J=30.0Hz),2.71-3.5(m,8H),1.81-1.97(m,4H),1.26(s,3H),0.90-1.14(m,1H),041-0.42(m,1H),0.13-0.23(m,1H)；MS：m/z=480(M+H)；HPLC滯留時間：3.94min。
實例84a及84b：6,6-二甲基-N-(1-(1-(噻唑-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二甲 基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C6)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-(1-(噻唑-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A33)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
SFC條件：Chiralpak IA(4.6×50mm，5μm粒徑)，55%甲醇(含0.1% NH4OH)；4mL/min，120巴，40℃
84a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.78(s,1H),10.05(s,1H),9.07(d,J=1.9Hz,1H),8.04(d,J=0.7Hz,1H),7.64(s,1H),7.48(dd,J=2.0,0.7Hz,1H),5.72(q,J=7.0Hz,1H),2.66(t,J=6.3Hz,2H),2.38(s,3H),1.81(d,J=7.0Hz,3H),1.47(t,J=6.4Hz,2H),0.96(s,7H)；MS：m/z=371(M+H)；SFC滯留時間：0.53min。
84b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.78(s,1H),10.05(s,1H),9.07(d,J=1.9Hz,1H),8.04(d,J=0.7Hz,1H),7.64(s,1H),7.48(dd,J=2.0,0.7Hz,1H),5.72(d,J=7.0Hz,1H),2.66(t,J=6.3Hz,2H),2.38(s,3H),1.81(d,J=7.0Hz,4H),1.47(t,J=6.4Hz,2H),0.96(s,7H)；MS：m/z=371(M+H)；SFC滯留時間：0.92min。
實例85a及85b：6,6-二甲基-N-(1-((四氫-2H-硫哌喃-4-基)(噻唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C6)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷 基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-((四氫-2H-硫哌喃-4-基)(噻唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(實例A18)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
SFC條件：Lux Cellulose-3(4.6×50mm，5μm粒徑)，20%甲醇(含0.1% NH4OH)；4mL/min，120巴，40℃
85a：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.87-12.66(s,1H),10.21-10.01(s,1H),8.24-8.20(s,1H),7.81-7.77(d,J=3.3Hz,1H),7.74-7.72(s,1H),7.72-7.70(d,J=3.2Hz,1H),5.77-5.58(d,J=9.9Hz,1H),2.72-2.63(m,2H),2.61-2.52(m,4H),2.40-2.37(s,2H),1.77-1.67(m,1H),1.52-1.27(m,6H),0.99-0.94(s,6H)；MS：m/z=457(M+H)；SFC滯留時間：0.70min。
85b：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.87-12.66(s,1H),10.21-10.01(s,1H),8.24-8.20(s,1H),7.81-7.77(d,J=3.3Hz,1H),7.74-7.72(s,1H),7.72-7.70(d,J=3.2Hz,1H),5.77-5.58(d,J=9.9Hz,1H),2.72-2.63(m,2H),2.61-2.52(m,4H),2.40-2.37(s,2H),1.77-1.67(m,1H),1.52-1.27(m,6H),0.99-0.94(s,6H)；MS：m/z=457(M+H)；SFC滯留時間：0.58min。
實例86a-d：6,6-二甲基-N-(1-((1-氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸 (實例C6)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用4-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)四氫-2H-硫哌喃1-氧化物(實例A66)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。A66之每一非對映異構體係獨立地反應，接著藉由對掌性LCMS解析為其組分立體異構體，得到4種非對映異構標題產物。
對掌性HPLC條件(86a/b)：ChiralPak IA-3(4.6×50mm，3μm粒徑)；溶離劑=Hex(0.1% Et3N)：EtOH 50：50；1.0ml/min，5.8 MPA，25℃
86a：1H NMR(300MHz,CDCl3)8.85(s,1H),8.14(s,1H),7.56(s,1H),7.41(d,J=1.5Hz,2H),7.39-7.26(m,3H),4.96(d,J=10.8Hz,1H),3.03-2.94(m,2H),2.85(t,J=6.3Hz,2H),2.72-2.60(m,1H),2.52-2.34(m,4H),2.27-1.97(m,2H),1.56(t,J=6.4Hz,2H),1：49-1.38(m,2H),1.00(s,6H)；MS：m/z=466(M+H)；HPLC滯留時間：2.71min。
86b：1H NMR(300MHz,CDCl3)8.84(s,1H),8.14(s,1H),7.56(s,1H),7.41(d,J=1.5Hz,2H),7.39-7.26(m,3H),4.96(d,J=10.8Hz,1H),3.03-2.93(m,2H),2.85(t,J=6.3Hz,2H),2.72-2.60(m,1H),2.51-2.34(m,4H),2.27-1.97(m,2H),1.56(t,J=6.3Hz,2H),1.48-1.38(m,2H),1.00(s,6H)；MS：m/z=466(M+H)；HPLC滯留時間：5.89min。
對掌性HPLC條件(86c/d)：ChiralPak IB(4.6×250mm，5μm粒徑)；溶離劑=Hex(0.1% Et3N)：EtOH 70：30；1.0ml/min，5.9 MPA，25℃
86c：1H NMR(300MHz,CDCl3)8.69(s,1H),8.16(s,1H),7.52(s,1H),7.42-7.28(m,5H),4.76(d,J=10.8Hz,1H),3.32-3.22(m,2H), 2.83(t,J=6.3Hz,2H),2.77-2.58(m,3H),2.40(s,2H),1.89-1.81(m,2H),1.55(t,J=6.3Hz,2H),1.48-1.35(m,2H),1.00(s,6H)；MS：m/z=466(M+H)；HPLC滯留時間：9.74min。
86d：1H NMR(300MHz,CDCl3)8.66(s,1H),8.15(s,1H),7.53(s,1H),7.42-7.29(m,5H),4.77(d,J=10.8Hz,1H),3.33-3.23(m,2H),2.84(t,J=6.3Hz,2H),2.78-2.59(m,3H),2.41(s,2H),1.87-1.82(m,2H),1.56(t,J=6.4Hz,2H),1.50-1.32(m,2H),1.00(s,6H)；MS：m/z=466(M+H)；HPLC滯留時間：15.63min。
實例87a及87b：N-(1-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)(噻唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與6,6-二甲基-N-(1-(2-(甲基磺醯基)-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例64a及64b)類似的方式，用1-((四氫-2H-硫哌喃-4-基)(噻唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(實例A18)置換1-(2-甲基硫基-1-苯基-乙基)吡唑-4-胺(實例A14)來製備。
SFC條件：Chiralpak IC(4.6×50mm，5μm粒徑)，50%甲醇(含0.1% NH4OH)；4mL/min，120巴，40℃
87a：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.93-12.70(s,1H),10.31-10.08(s,1H),8.29-8.27(d,J=0.7Hz,1H),7.83-7.80(d,J=3.3Hz,1H),7.78-7.76(s,1H),7.75-7.72(d,J=3.2Hz,1H),6.04-5.80(d,J=9.8Hz,1H),3.21-2.97(m,4H),2.84-2.71(m,1H),2.70-2.62(t,J=6.3Hz,2H),2.41-2.36(s,2H),1.92-1.64(m,3H),1.62-1.50(m,1H),1.50-1.44(t,J=6.3Hz,2H),0.98-0.94(s,6H)；MS：m/z=489 (M+H)；SFC滯留時間：0.61min。
87b：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.93-12.70(s,1H),10.31-10.08(s,1H),8.29-8.27(d,J=0.7Hz,1H),7.83-7.80(d,J=3.3Hz,1H),7.78-7.76(s,1H),7.75-7.72(d,J=3.2Hz,1H),6.04-5.80(d,J=9.8Hz,1H),3.21-2.97(m,4H),2.84-2.71(m,1H),2.70-2.62(t,J=6.3Hz,2H),2.41-2.36(s,2H),1.92-1.64(m,3H),1.62-1.50(m,1H),1.50-1.44(t,J=6.3Hz,2H),0.98-0.94(s,6H)；MS：m/z=489(M+H)；SFC滯留時間：0.80min。
實例88a及88b：6,6-二甲基-N-(1-(吡啶-3-基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C6)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-(吡啶-3-基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(實例A19)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
SFC條件：Chiralpak IC(4.6×50mm，5μm粒徑)，35%甲醇(含0.1% NH4OH)；4mL/min，120巴，40℃
88a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.78(s,1H),10.06(s,1H),8.71(dd,J=2.3,0.8Hz,1H),8.50(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),8.19(d,J=0.7Hz,1H),7.98(dt,J=8.0,1.9Hz,1H),7.68(s,1H),7.38(ddd,J=8.0,4.8,0.8Hz,1H),5.16(d,J=10.8Hz,1H),3.80(t,J= 12.9Hz,2H),3.28-3.21(m,2H),2.79-2.57(m,3H),2.38(s,2H),1.47(t,J=6.4Hz,2H),1.34-1.00(m,4H),0.96(s,6H)；MS：m/z=435(M+H)；SFC滯留時間：0.96min。
88b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.78(s,1H),10.06(s,1H),8.71(dd,J=2.3,0.8Hz,1H),8.50(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),8.19(s,1H),7.98(dt,J=7.9,2.0Hz,1H),7.68(s,1H),7.43-7.33(m,1H),5.16(d,J=10.8Hz,1H),3.80(t,J=13.0Hz,2H),3.27-3.19(m,1H),2.66(t,J=6.5Hz,3H),2.38(s,2H),1.47(t,J=6.4Hz,2H),1.35-1.02(m,4H),0.96(s,5H)；MS：m/z=435(M+H)；SFC滯留時間：1.05min。
實例89a及89b：N-(1-((1,1-二氧離子基硫雜環丁烷-3-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C6)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)硫雜環丁烷1,1-二氧化物(實例A60)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。又，替代SFC，藉由製備型對掌性HPLC來分離立體異構體。
對掌性HPLC條件：ChiralPak IB-3(4.6×50mm，3μm粒徑)；溶離劑=Hex(0.1% Et3N)：EtOH 60：40；1.0ml/min，3.5 MPA，25℃
89a：1H NMR(300MHz,DMSO)：10.15(s,1H),8.15(s,1H),7.68(s,1H),7.47-7.49(m,2H),7.32-7.39(m,3H),5.66(d,1H,J=10.2),4.06-4.19(m,2H),3.72-3.93(m,3H),2.63-2.67(m,2H),2.38(s,2H),1.99(m,2H),0.96(s,6H)；MS：m/z=454(M+H)；HPLC滯留時間：1.98min。
89b：1H NMR(300MHz,CDCl3)10.14(s,1H),8.15(s,1H),7.67(s,1H),7.461-7.484(m,2H),7.31-7.38(m,3H),5.65(d,1H,J=10.8),4.06-4.18(m,2H),3.71-3.92(m,3H),2.60-2.70(m,2H),2.35(s,2H),1.44-1.48(m,2H),0.95(s,6H)；MS：m/z=454(M+H)；HPLC滯留時間：4.04min。
實例90a及90b：N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氰基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用5-氰基-6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C27)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-苯甲基-1H-吡唑-4-胺(實例A2)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
SFC條件：Lux Cellulose-4(4.6×50mm，5μm粒徑)，35%甲醇(含0.1% NH4OH)；4mL/min，120巴，40℃
90a：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.02(s,1H),10.21(s,1H),8.08(s,1H),7.65(d,J=0.5Hz,1H),7.37-7.21(m,5H),5.28(s,2H), 3.13-3.01(m,2H),2.91(dd,J=15.8,6.3Hz,1H),2.57(s,2H),1.10(s,3H),1.08(s,3H)；MS：m/z=375(M+H)；SFC滯留時間：0.49min。
90b：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.02(s,1H),10.21(s,1H),8.08(s,1H),7.65(s,1H),7.37-7.20(m,5H),5.28(s,2H),3.13-3.00(m,2H),2.91(dd,J=15.7,6.2Hz,1H),2.57(s,2H),1.10(s,3H),1.08(s,3H)；MS：m/z=375(M+H)；SFC滯留時間：0.69min。
實例91a及91b：6,6-二甲基-N-(1-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C6)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A36)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
SFC條件：Chiralpak AD(4.6×50mm，5μm粒徑)，55%甲醇(含0.1% NH4OH)；4mL/min，120巴，40℃
91a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.77(s,1H),10.01(s,1H),7.94(d,J=0.6Hz,1H),7.64(s,1H),7.61(d,J=0.7Hz,1H),7.35(d,J=0.9Hz,1H),5.46(q,J=6.9Hz,1H),3.79(s,3H),2.70-2.61(m,2H),2.38(s,2H),1.70(d,J=6.9Hz,3H),1.46(t,J=6.4Hz, 2H),0.96(s,6H)；MS：m/z=368(M+H)；SFC滯留時間：0.41min。
91b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.77(s,1H),10.01(s,1H),7.94(s,1H),7.64(s,1H),7.61(s,1H),7.35(s,1H),5.46(q,J=6.9Hz,1H),3.79(s,3H),2.73-2.59(m,2H),2.38(s,2H),1.70(d,J=7.0Hz,3H),1.46(t,J=6.4Hz,2H),0.96(s,6H)；MS：m/z=368(M+H)；SFC滯留時間：0.32min。
實例92a及92b：6,6-二甲基-N-(1-(1-(噻唑-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C6)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-(1-(噻唑-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A39)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
SFC條件：Chiralpak AD(4.6×50mm，5μm粒徑)，55%甲醇(含0.1% NH4OH)；4mL/min，120巴，40℃
92a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.80(s,1H),10.13(s,1H),8.17(d,J=0.5Hz,1H),7.76(d,J=3.3Hz,1H),7.73(s,1H),7.66(d,J=3.3Hz,1H),5.96(q,J=7.0Hz,1H),2.67(t,J=6.2Hz,2H),2.39(s,2H),1.88(d,J=7.0Hz,3H),1.47(t,J=6.4Hz,2H),0.97(s,7H)；MS：m/z=371(M+H)；SFC滯留時間：0.67min。
92b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.80(s,1H),10.13(s, 1H),8.17(s,1H),7.76(d,J=3.5Hz,1H),7.72(s,1H),7.66(d,J=3.5Hz,1H),5.96(q,J=7.0Hz,1H),3.27(s,1H),2.67(t,J=6.3Hz,2H),2.39(s,2H),1.88(d,J=7.0Hz,3H),1.47(t,J=6.3Hz,2H),0.97(s,6H)；MS：m/z=371(M+H)；SFC滯留時間：0.47min。
實例93a及93b：5a-甲基-N-(1-(2-(甲基磺醯基)-1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙烯并[f]吲唑-3-甲醯胺
以與6,6-二甲基-N-(1-(2-(甲基磺醯基)-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例64a及64b)類似的方式，用1-(2-(甲硫基)-1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A26)置換1-(2-甲基硫基-1-苯基-乙基)吡唑-4-胺(實例A14)且用5a-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙烯并[f]吲唑-3-甲酸(實例C34)置換6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C6)來製備。重要的是應注意，需要藉由LCMS緊密監測mCPBA氧化以防止過度氧化為吡啶N-氧化物(通常反應時間<15分鐘)。又，替代SFC，藉由製備型對掌性HPLC來分離立體異構體。
對掌性HPLC條件：ChiralPak IC-3(4.6×50mm，3μm粒徑)；溶離劑=Hex(0.1% Et3N)：EtOH 50：50；1.0ml/min，4.4 MPA，25℃
93a：1H NMR(300MHz,CD3OD)8.45(s,1H),8.32-8.33(m,1H),8.06(s,1H),7.76-7.79(m,1H),7.61(s,1H),7.25-7.28(m,1H),5.92-5.97(m,1H),4.42-4.69(m,1H),3.65-3.72(m,1H),3.06(s,1H),2.73-2.89(m,2H),2.44-2.55(m,4H),1.07(s,3H),0.88-0.94(m,1H),0.18-0.23(m,1H),0.00-0.02(m,1H)；MS：m/z=441(M+H)；HPLC滯留時間：4.40min。
93b：1H NMR(300MHz,CD3OD)8.46(s,1H),8.32-8.34(m,1H),8.08(s,1H),7.78-7.80(m,1H),7.62(s,1H),7.25-7.29(m,1H),5.93-5.97(m,1H),4.43-4.69(m,1H),3.66-3.73(m,1H),3.06(s,1H),2.75-2.90(m,2H),2.45-2.56(m,4H),1.08(s,3H),0.88-0.94(m,1H),0.18-0.23(m,1H),-0.02-0.02(m,1H)；MS：m/z=441(M+H)；HPLC滯留時間：6.15min。
實例94a及94b：N-(1-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二甲基-1,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用5,5-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-甲酸(實例C18)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用4-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)四氫-2H-硫哌喃1,1-二氧化物(實例A55)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。又，替代SFC，藉由製備型對掌性HPLC來分離立體異構體。
對掌性HPLC條件：ChiralPak IB-3(4.6×50mm，3μm粒徑)；溶離劑=Hex(0.1% Et3N)：EtOH 65：35；1.0ml/min，4.2 MPA，25℃
94a：1H NMR(300MHz,CD3OD)8.16(s,1H),7.70(s,1H),7.55-7.57(m,2H),7.30-7.41(m,3H),5.12-5.16(d,1H,J=11.1),3.02-3.34 (m,5H),2.84-2.97(m,1H),2.59-2.87(s,4H),1.92-1.69(m,1H),1.75-1.85(m,3H),1.24(s,6H)；MS：m/z=468(M+H)；HPLC滯留時間：2.54min。
94b：1H NMR(300MHz,CD3OD)8.04(s,1H),7.59(s,1H),7.43-7.46(m,2H),7.18-7.29(m,3H),5.00-5.04(d,1H,J=10.8),2.83-3.09(m,4H),2.73-2.79(m,1H),2.47-2.54(m,4H),1.76-1.80(m,1H),1.60-1.76(m,3H),1.15(s,6H)；MS：m/z=468(M+H)；HPLC滯留時間：3.67min。
實例95a及95b：N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(羥甲基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
在-78℃下向含N-(1-苯甲基吡唑-4-基)-5-氰基-6,6-二甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-5,7-二氫-4H-吲唑-3-甲醯胺(0.302g，0.599mmol，用於製備實例90a/b之中間物)之無水二氯甲烷(3.5mL)中逐滴添加1.0M氫化二異丁基鋁之二氯甲烷溶液(6.0當量，3.59mmol，3.6mL)。在-78℃下攪拌樣品1小時。添加MeOH(5mL)，接著混合物用NH4Cl及H2O稀釋，經矽藻土墊過濾，用含10% MeOH之二氯甲烷萃取6次，經MgSO4乾燥，過濾且經矽膠層析(12g，庚烷中0-100% EtOAc，11分鐘梯度，Rf產物為約0.3(於1：1庚烷：EtOAc中))，得到N-(1-苯甲基吡唑-4-基)-5-甲醯基-6,6-二甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-5,7-二氫-4H-吲唑-3-甲醯胺(118mg，0.233mmol，39%產率)。
在0℃下向N-(1-苯甲基吡唑-4-基)-5-甲醯基-6,6-二甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-5,7-二氫-4H-吲唑-3-甲醯胺(0.136g，0.268 mmol)於無水乙醇(3mL)中之溶液中緩慢添加硼氫化鈉(2.00當量，0.535mmol，21mg)。樣品升溫至室溫且再添加EtOH(3mL)以幫助溶解反應物。攪拌樣品1小時。藉由添加飽和NaHCO3淬滅樣品，用含10% MeOH之二氯甲烷萃取9次，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由CombiFlash(4g，庚烷中0-100% EtOAc，14分鐘梯度)純化，得到N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(羥甲基)-6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(121mg，0.238mmol，89%產率)。
接著將此物質溶解於TFA中且添加三異丙基矽烷(5當量)加幾滴CH2Cl2以均質化。攪拌混合物90分鐘，接著濃縮且藉由逆相HPLC，隨後用對掌性固定相進行SFC來純化，得到呈單一對映異構體形式之標題化合物。
SFC條件：Chiralpak IC(4.6×50mm，5μm粒徑)，40%乙醇(含0.1% NH4OH)；4mL/min，120巴，40℃
95a：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.76(s,1H),10.06(s,1H),8.06(s,1H),7.65(s,1H),7.37-7.20(m,5H),5.27(s,2H),4.36(t,J=5.1Hz,1H),3.70-3.63(m,1H),3.23-3.15(m,1H),2.89(dd,J=17.1,5.3Hz,1H),2.47-2.29(m,3H),1.58-1.49(m,1H),1.02(s,3H),0.86(s,3H)；MS：m/z=380(M+H)；SFC滯留時間：0.54min。
95b：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.76(s,1H),10.06(s,1H),8.06(s,1H),7.65(d,J=0.6Hz,1H),7.37-7.20(m,5H),5.27(s,2H),4.36(t,J=5.1Hz,1H),3.70-3.63(m,1H),3.23-3.15(m,1H),2.89(dd,J=17.2,5.4Hz,1H),2.47-2.30(m,3H),1.58-1.48(m,1H),1.02(s,3H),0.86(s,3H)；MS：m/z=380(M+H)；SFC滯留時間：0.67min。
實例96a及96b：N-(1-(2-(二甲基胺基)-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基)- 5,5-二甲基-1,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用5,5-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-甲酸(實例C18)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-(2-(二甲基胺基)-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A5)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。又，替代SFC，藉由製備型對掌性HPLC來分離立體異構體。
對掌性HPLC條件：Lux Cellulose-4(4.6×150mm，3μm粒徑)；溶離劑=Hex(0.1% Et3N)：IPA 75：25；1.0ml/min，5.2 MPA，25℃
96a：1H NMR(300MHz,CD3OD)8.17(s,1H),7.72(s,1H),7.28-7.33(m,5H),5.57-5.61(m,1H),3.46-3.54(m,1H),2.86-2.93(m,1H),2.59-2.66(m,4H),2.25-2.31(m,6H),1.16(s,6H)；MS：m/z=393(M+H)；HPLC滯留時間：7.13min。
96b：1H NMR(300MHz,CD3OD)8.17(s,1H),7.72(s,1H),7.28-7.37(m,5H),5.57-5.62(m,1H),3.46-3.54(m,1H),2.87-2.93(m,1H),2.59-2.66(m,4H),2.31(s,6H),1.26(s,6H)；MS：m/z=393(M+H)；HPLC滯留時間：11.74min。
實例97a及97b：5,5-二甲基-N-(1-(2-(甲基磺醯基)-1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-甲醯胺
以與6,6-二甲基-N-(1-(2-(甲基磺醯基)-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例64a及64b)類似的方式，用1-(2-(甲硫基)-1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A26)置換1-(2-甲基硫基-1-苯基-乙基)吡唑-4-胺(實例A14)且用5,5-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-甲酸(實例C18)置換6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C6)來製備。重要的是應注意，需要藉由LCMS緊密監測mCPBA氧化以防止過度氧化為吡啶N-氧化物(通常反應時間<15分鐘)。又，替代SFC，藉由製備型對掌性HPLC來分離立體異構體。
對掌性HPLC條件：ChiralPak IB-3(4.6×50mm，3μm粒徑)；溶離劑=Hex(0.1% Et3N)：EtOH 80：20；1.0ml/min，2.2 MPA，25℃
97a：1H NMR(300MHz,CD3OD)8.64-8.65(m,1H),8.51-8.52(m,1H),8.27(s,1H),7.96-7.99(m,1H),7.81(s,1H),7.43-7.48(m,1H),6.12-6.17(m,1H),4.62-4.67(m,1H),3.88-3.91(m,1H),2.59-2.63(m,7H),1.26(s,6H)；MS：m/z=429(M+H)；HPLC滯留時間：7.59min。
97b：1H NMR(300MHz,CD3OD)8.64-8.65(m,1H),8.50-8.52(m,1H),8.27(s,1H),7.96-7.98(m,1H),7.81(s,1H),7.43-7.47(m,1H),6.120-6.16(m,1H),4.61-4.70(m,1H),3.85-3.91(m,1H),2.59-2.71(m,7H),1.26(s,6H)；MS：m/z=429(M+H)；HPLC滯留時間：10.42min。
實例98a及98b：6,6-二甲基-N-(1-(1-(噻唑-5-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)- 4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C6)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-(1-(噻唑-5-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A40)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
SFC條件：Lux Cellulose-1(4.6×50mm，5μm粒徑)，30%甲醇(含0.1% NH4OH)；4mL/min，120巴，40℃
98a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.79(s,1H),10.09(s,1H),9.00(d,J=0.7Hz,1H),8.11(s,1H),7.86(d,J=1.0Hz,1H),7.67(s,1H),5.98(q,J=6.9Hz,1H),2.66(t,J=6.4Hz,2H),2.39(s,2H),1.84(d,J=6.9Hz,3H),1.47(t,J=6.3Hz,2H),0.96(s,6H)；MS：m/z=371(M+H)；SFC滯留時間：0.68min。
98b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.79(s,1H),10.09(s,1H),9.00(d,J=1.0Hz,1H),8.11(s,1H),7.86(d,J=0.9Hz,1H),7.67(s,1H),5.98(d,J=6.9Hz,1H),2.66(t,J=6.3Hz,2H),2.39(s,2H),1.84(d,J=6.9Hz,3H),1.47(t,J=6.4Hz,2H),0.96(s,6H))；MS：m/z=371(M+H)；SFC滯留時間：0.54min。
實例99a及99b：N-(1-(1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C6)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-(1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)丙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A38)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
SFC條件：Chiralpak AD(4.6×50mm，5μm粒徑)，40%甲醇(含0.1% NH4OH)；4mL/min，120巴，40℃
99a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.77(s,1H),10.02(s,1H),7.99(s,1H),7.69(s,1H),7.61(s,1H),7.37(s,1H),5.17(dd,J=9.0,6.2Hz,1H),4.07(q,J=7.3Hz,2H),2.66(t,J=6.3Hz,2H),2.17(ddd,J=13.7,9.0,7.1Hz,1H),2.03(dt,J=13.8,6.8Hz,1H),1.47(t,J=6.4Hz,2H),1.33(t,J=7.3Hz,3H),0.96(s,6H),0.76(t,J=7.3Hz,3H)；MS：m/z=397(M+H)；SFC滯留時間：0.79min。
99b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.77(s,1H),10.02(s,1H),7.99(s,1H),7.69(s,1H),7.61(s,1H),7.37(d,J=0.6Hz,1H),5.17(dd,J=9.0,6.2Hz,1H),4.07(q,J=7.3Hz,2H),2.66(t,J=6.4Hz,2H),2.38(s,2H),2.17(ddd,J=13.8,9.0,7.1Hz,1H),2.10-1.94(m,1H),1.47(t,J=6.4Hz,2H),1.33(t,J=7.3Hz,3H),0.96(s,7H),0.76(t,J=7.3Hz,3H),0.96(s,6H),0.76(t,J=7.3Hz,3H)；MS：m/z=397(M+H)；SFC滯留時間：0.79min。
實例100a及100b：N-(1-(1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C6)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-(1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A37)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
SFC條件：Chiralpak AD(4.6×50mm，5μm粒徑)，40%甲醇(含0.1% NH4OH)；4mL/min，120巴，40℃
100a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.77(s,1H),10.01(s,1H),7.94(s,1H),7.69(s,1H),7.61(s,1H),7.36(d,J=0.7Hz,1H),5.46(q,J=7.0Hz,1H),4.08(q,J=7.3Hz,2H),2.66(t,J=6.6Hz,2H),2.38(s,2H),1.70(d,J=7.0Hz,3H),1.46(t,J=6.4Hz,2H),1.34(t,J=7.3Hz,3H),0.96(s,7H)；MS：m/z=382(M+H)；SFC條件：0.61min。
100b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.77(s,1H),10.01(s,1H),7.94(s,1H),7.69(s,1H),7.61(s,1H),7.36(d,J=0.7Hz,1H),5.46(q,J=7.0Hz,1H),4.08(q,J=7.3Hz,2H),2.66(t,J=6.6Hz,2H),2.38(s,2H),1.70(d,J=7.0Hz,3H),1.46(t,J=6.4Hz,2H),1.34(t,J=7.3Hz,3H),0.96(s,7H)；MS：m/z=382(M+H)；SFC條件： 1.19min。
實例101a及101b：6,6-二甲基-N-(1-(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C6)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A41)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
SFC條件：Chiralpak AD(4.6×50mm，5μm粒徑)，50%甲醇(含0.1% NH4OH)；4mL/min，120巴，40℃
101a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.81(s,1H),10.14(s,1H),8.18(d,J=0.6Hz,1H),7.69(s,1H),5.94(q,J=7.0Hz,1H),2.67(t,J=6.2Hz,2H),2.46(s,3H),2.39(s,2H),1.83(d,J=7.0Hz,3H),1.48(t,J=6.4Hz,2H),0.97(s,7H)；MS：m/z=370(M+H)；SFC滯留時間：0.60min。
101b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.81(s,1H),10.14(s,1H),8.18(s,1H),7.68(s,1H),5.94(q,J=7.0Hz,1H),2.67(t,J=6.2Hz,2H),2.46(s,3H),2.39(s,2H),1.83(d,J=7.0Hz,3H),1.48(t,J=6.3Hz,2H),0.97(s,6H)；MS：m/z=370(M+H)；SFC滯留時間：0.80min。
實例102a及102b：N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氰基-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6-氰基-6-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C36)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-苯甲基-1H-吡唑-4-胺(實例A2)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。又，替代SFC，藉由製備型對掌性HPLC來分離立體異構體。
對掌性HPLC條件：ChiralPak IB-3(4.6×50mm，3μm粒徑)；溶離劑=Hex(0.1% Et3N)：EtOH 90：10；1.0ml/min，4.5 MPA，25℃
102a：1H NMR(300MHz,CDCl3)8.06(s,1H),7.674(s,1H),7.43-7.36(m,5H),5.60(d,J=10.2,1H),3.14-3.08(m,1H),3.0-3.94(m,1H),2.79(s,2H),2.13-2.11(m,1H),1.82-1.80(m,1H),1.51(s,3H)；MS：m/z=361(M+H)；HPLC滯留時間：10.30min。
102b：1H NMR(300MHz,CDCl3)8.06(s,1H),7.674(s,1H),7.43-7.36(m,5H),5.60(d,J=10.2,1H),3.14-3.08(m,1H),3.0-3.94(m,1H),2.79(s,2H),2.13-2.11(m,1H),1.82-1.80(m,1H),1.51(s,3H)；MS：m/z=361(M+H)；HPLC滯留時間：12.46min。
實例103a及103b：6,6-二甲基-N-(1-(1-(噁唑-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C6)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-(1-(噁唑-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A42)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
SFC條件：Chiralpak AD(4.6×50mm，5μm粒徑)，45%甲醇(含0.1% NH4OH)；4mL/min，120巴，40℃
103a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.78(s,1H),10.10(s,1H),8.21-7.96(m,2H),7.65(s,1H),7.21(d,J=1.2Hz,1H),5.80(q,J=7.0Hz,1H),2.67(t,J=6.4Hz,2H),2.39(s,2H),1.81(d,J=7.0Hz,3H),1.47(t,J=6.4Hz,2H),0.97(s,7H)；MS：m/z=355(M+H)；SFC滯留時間：0.76min。
103b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.78(s,1H),10.10(s,1H),8.24-7.90(m,2H),7.65(s,1H),7.21(d,J=1.2Hz,1H),5.80(d,J=7.1Hz,1H),2.67(t,J=6.4Hz,2H),2.39(s,2H),1.81(d,J=7.0Hz,3H),1.47(t,J=6.4Hz,2H),0.97(s,7H)；MS：m/z=355(M+H)；SFC滯留時間：0.97min。
實例104a及104b：6-氰基-6-甲基-N-(1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C6)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A43)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
SFC條件：Chiralpak IA(4.6×50mm，5μm粒徑)，50%甲醇(含0.1% NH4OH)；4mL/min，120巴，40℃
104a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.79(s,1H),10.08(s,1H),8.54(ddd,J=4.8,1.9,0.9Hz,1H),8.12(s,1H),7.74(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.67(s,1H),7.29(ddd,J=7.6,4.8,1.2Hz,1H),7.01(dt,J=7.8,1.1Hz,1H),5.60(q,J=7.0Hz,1H),3.30(s,13H),2.67(t,J=6.4Hz,2H),2.39(s,2H),1.81(d,J=7.1Hz,3H),1.47(t,J=6.4Hz,2H),0.96(s,7H)；MS：m/z=365(M+H)；SFC滯留時間：0.37min。
104b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.79(s,1H),10.08(s,1H),8.54(ddd,J=4.8,1.8,0.9Hz,1H),8.12(s,1H),7.74(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.67(s,1H),7.29(ddd,J=7.5,4.8,1.2Hz,1H),7.02(d,J=7.9Hz,1H),5.60(q,J=7.1Hz,1H),2.67(t,J=6.3Hz,2H),2.39(s,3H),1.81(d,J=7.1Hz,3H),1.47(t,J=6.4Hz,2H),0.96(s,7H)；MS：m/z=365(M+H)；SFC滯留時間：0.74min。
實例105a及105b：N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-1',4',5',7'-四氫螺[環戊烷-1,6'-吲唑]-3'-甲醯胺
向2'-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)螺[5,7-二氫-4H-吲唑-6,1'-環戊烷]-3-甲酸(0.422g，0.878mmol，實例C30)、1-苯甲基吡唑-4-胺(1.50當量，1.32mmol，228mg，實例A2)及四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲(1.40當量，1.23mmol，407mg)於無水N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液中添加N-乙基二異丙基胺(3.00當量，2.63mmol，0.46mL)。攪拌樣品2小時。樣品用EtOAc稀釋，用H2O洗滌3次，用EtOAc反萃取2次，經MgSO4乾燥，過濾，蒸發且藉由CombiFlash(12g，庚烷中0-40% EtOAc，11分鐘梯度)純化，得到N-(1-苯甲基吡唑-4-基)-2'-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)螺[5,7-二氫-4H-吲唑-6,1'-環戊烷]-3-甲醯胺(504mg，0.79mmol，90%產率)。
將N-(1-苯甲基吡唑-4-基)-2'-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)螺[5,7-二氫-4H-吲唑-6,1'-環戊烷]-3-甲醯胺(0.504g，0.793mmol)與三氟乙酸(3mL)組合且攪拌1.5小時。接著濃縮樣品。樣品冷卻至0℃，接著用乙醇(8mL)及5M NaOH(水溶液)(8mL)稀釋。使樣品緩慢升溫至室溫且攪拌隔夜。樣品用含10% MeOH之二氯甲烷萃取9次，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發，得到N-(1-苯甲基吡唑-4-基)-2'-羥基-螺[1,4,5,7-四氫吲唑-6,1'-環戊烷]-3-甲醯胺(310mg，0.79mmol，100%產率)。
將N-(1-苯甲基吡唑-4-基)-2'-羥基-螺[1,4,5,7-四氫吲唑-6,1'-環戊烷]-3-甲醯胺(0.2914g，0.7443mmol)、氯鉻酸吡啶鎓(2.00當量，1.49mmol，327mg)及無水二氯甲烷(4mL)組合且攪拌1小時。樣品經矽藻土過濾，蒸發，接著藉由逆相HPLC，隨後使用對掌性固定相進行 SFC來純化殘餘物，得到呈單一對映異構體形式之標題化合物。
SFC條件：Lux Cellulose-3(4.6×50mm，5μm粒徑)，25%甲醇(含0.1% NH4OH)；4mL/min，120巴，40℃
105a：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.92(s,1H),10.16(s,1H),8.09(s,1H),7.64(s,1H),7.37-7.26(m,3H),7.26-7.20(m,2H),5.28(s,2H),2.88-2.79(m,1H),2.69-2.21(m,5H),1.93-1.80(m,3H),1.70-1.59(m,2H),1.56-1.45(m,1H)；MS：m/z=390(M+H)；SFC滯留時間：0.60min。
105b：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.92(s,1H),10.16(s,1H),8.09(s,1H),7.64(d,J=0.5Hz,1H),7.37-7.26(m,3H),7.26-7.20(m,2H),5.28(s,2H),2.89-2.77(m,1H),2.70-2.19(m,5H),1.93-1.80(m,3H),1.70-1.59(m,2H),1.56-1.45(m,1H)；MS：m/z=390(M+H)；SFC滯留時間：0.97min。
實例106a及106b：6,6-二甲基-N-(1-(1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C6)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-(1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A44)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
SFC條件：Lux Cellulose-1(4.6×50mm，5μm粒徑)，20%甲醇 (含0.1% NH4OH)；4mL/min，120巴，40℃
106a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.82(s,1H),10.13(s,1H),8.48(dd,J=4.8,1.7Hz,2H),8.15(d,J=0.6Hz,1H),7.71-7.59(m,2H),7.36(ddd,J=7.9,4.8,0.9Hz,1H),6.97(d,J=8.7Hz,0H),6.63(d,J=8.7Hz,0H),5.65(q,J=7.0Hz,1H),2.66(t,J=6.4Hz,2H),2.39(s,2H),1.81(d,J=7.1Hz,3H),1.47(t,J=6.4Hz,2H),0.96(s,6H)；MS：m/z=365(M+H)；SFC滯留時間：0.96min。
106b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.82(s,1H),10.13(s,1H),8.48(dd,J=4.8,1.7Hz,2H),8.15(d,J=0.6Hz,1H),7.80-7.54(m,2H),7.36(ddd,J=7.9,4.7,0.9Hz,1H),5.65(d,J=7.0Hz,1H),2.66(t,J=6.5Hz,2H),2.39(s,2H),1.81(d,J=7.1Hz,3H),1.47(t,J=6.4Hz,2H),0.96(s,6H)；MS：m/z=365(M+H)；SFC滯留時間：1.19min。
實例107a及107b：6,6-二甲基-N-(1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C6)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A45)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
SFC條件：Lux Cellulose-3(4.6×50mm，5μm粒徑)，15%甲醇 (含0.1% NH4OH)；4mL/min，120巴，40℃
107a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.82(s,1H),10.15(s,1H),8.67-8.34(m,2H),8.16(d,J=0.6Hz,1H),7.70(d,J=0.7Hz,1H),7.28-6.96(m,2H),5.63(d,J=7.1Hz,1H),2.72-2.61(m,2H),2.39(s,2H),1.79(d,J=7.1Hz,3H),1.47(t,J=6.4Hz,2H),0.96(s,6H)；MS：m/z=365(M+H)；SFC滯留時間：0.58min。
107b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.82(s,1H),10.15(s,1H),8.78-8.30(m,2H),8.16(s,1H),7.70(s,1H),7.32-6.92(m,2H),5.63(d,J=7.1Hz,1H),2.66(t,J=6.4Hz,2H),2.39(s,2H),1.79(d,J=7.1Hz,3H),1.47(t,J=6.4Hz,2H),0.96(s,6H)；MS：m/z=365(M+H)；SFC滯留時間：0.77min。
實例108a及108b：N-(1-(1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C6)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-(1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A46)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
SFC條件：Chiralpak IA(4.6×50mm，5μm粒徑)，50%甲醇(含0.1% NH4OH)；4mL/min，120巴，40℃
108a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.83(s,1H),10.15(s,1H),8.50(d,J=2.8Hz,1H),8.36(t,J=1.8Hz,1H),8.20(d,J=0.7Hz,1H),7.69(s,1H),7.60(dt,J=10.0,2.3Hz,1H),5.72(q,J=7.2Hz,1H),2.73-2.61(m,2H),2.39(s,2H),1.83(d,J=7.1Hz,3H),1.47(t,J=6.4Hz,2H),0.96(s,6H)；MS：m/z=383(M+H)；SFC滯留時間：0.84min。
108b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.83(s,1H),10.15(s,1H),8.50(d,J=2.8Hz,1H),8.36(t,J=1.8Hz,1H),8.20(d,J=0.6Hz,1H),7.69(s,1H),7.60(dt,J=9.9,2.4Hz,1H),5.72(q,J=7.1Hz,1H),2.67(t,J=6.5Hz,2H),2.39(s,2H),1.83(d,J=7.1Hz,3H),1.47(t,J=6.4Hz,2H),0.96(s,6H)；MS：m/z=383(M+H)；SFC滯留時間：1.11min。
實例109a及109b：N-(1-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C6)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A47)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
SFC條件：Lux Cellulose-3(4.6×50mm，5μm粒徑)，15%甲醇 (含0.1% NH4OH)；4mL/min，120巴，40℃
109a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.81(s,1H),10.10(s,1H),8.29-7.95(m,2H),7.86-7.46(m,2H),6.79(dd,J=8.6,0.6Hz,1H),5.56(q,J=7.0Hz,1H),3.82(s,3H),2.66(t,J=6.3Hz,2H),2.38(s,2H),2.08(s,2H),1.78(d,J=7.1Hz,3H),1.47(t,J=6.4Hz,2H),0.96(s,6H)；MS：m/z=395(M+H)；SFC滯留時間：1.06min。
109b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.81(s,1H),10.10(s,1H),8.31-7.90(m,2H),7.90-7.37(m,2H),6.79(dd,J=8.5,0.6Hz,1H),5.56(q,J=6.9Hz,1H),3.82(s,3H),2.72-2.59(m,2H),2.38(s,2H),1.78(d,J=7.1Hz,3H),1.46(t,J=6.3Hz,2H),0.96(s,6H)；MS：m/z=395(M+H)；SFC滯留時間：0.84min。
實例110a及110b：N-(1-((3-氰基苯基)(1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C6)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)(1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)甲基)苯甲腈(實例A61)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。又，替代SFC，藉由製備型對掌性HPLC來分離立體異 構體。
對掌性HPLC條件：ChiralPak IB-3(4.6×50mm，3μm粒徑)；溶離劑=Hex(0.1% Et3N)：EtOH 60：40；1.0ml/min，4.5 MPA，25℃
110a：1H NMR(300MHz,DMSO)12.81(s,1H),10.15(s,1H),8.20(s,1H),8.02(s,1H),7.89(d,1H,J=8.1Hz),7.81(d,1H,J=7.8Hz),7.73(s,2H),7.58-7.63(m,1H),5.44(d,1H,J=10.8Hz),2.92-3.13(m,4H),2.83-2.87(m,1H),2.64-2.73(m,2H),2.38(s,2H),1.44-1.69(m,6H),1.05(m,6H)；MS：m/z=507(M+H)。
110b：1H NMR(300MHz,DMSO)12.82(s,1H),10.15(s,1H),8.21(s,1H),8.02(s,1H),7.89(d,1H,J=8.1Hz),7.81(d,1H,J=7.8Hz),7.73(s,2H),7.58-7.63(m,1H),5.44(d,1H,J=10.8Hz),2.92-3.13(m,4H),2.83-2.87(m,1H),2.64-2.73(m,2H),2.38(s,2H),1.44-1.69(m,6H),1.05(m,6H)。MS：m/z=507(M+H)。
實例111：N-(1-((2-胺基吡啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C6)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用4-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶-2-胺(實例A62)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
111：1H NMR(300MHz,DMSO)12.83(s,1H)10.18(s,1H), 8.10(s,1H),7.82(d,1H,J=5.4Hz),7.68(s,1H),6.26-6.28(m,1H),6.10(s,1H),5.94(s,2H),5.15(s,2H),2.65-2.69(m,2H),2.39(s,2H),1.45-1.49(m,2H),0.97(s,6H)。MS：m/z=366(M+H)。
實例112：N-(1-((2-胺基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C6)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶-2-胺(實例A63)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
112：1H NMR(300MHz,DMSO)8.08(s,1H),7.91(d,J=5.1,1H),7.68(s,1H),7.36(d,J=6.9,1H),6.72-6.68(m,1H),5.19(s,2H),2.669(s,2H),1.49(m,2H),0.97(s,3H)。MS：m/z=366(M+H)。
實例113a及113b：6,6-二甲基-N-(1-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸 (實例C6)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(實例A34)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
SFC條件：(S,S)Whelk-O1(4.6×50mm，5μm粒徑)，40%甲醇(含0.1% NH4OH)；4mL/min，120巴，40℃
113a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.77(s,1H),10.03(s,1H),8.14(s,1H),7.64(s,1H),7.57-7.49(m,2H),7.34(t,J=7.3Hz,2H),7.31-7.24(m,1H),5.04(d,J=10.7Hz,1H),3.90-3.72(m,2H),2.66(t,J=6.0Hz,3H),2.38(s,2H),1.47(t,J=6.4Hz,2H),1.34-1.05(m,5H),0.96(s,6H)；MS：m/z=434(M+H)；SFC滯留時間：1.05min。
113b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.77(s,1H),10.03(s,1H),8.14(s,1H),7.65(s,1H),7.57-7.48(m,2H),7.38-7.31(m,2H),7.31-7.24(m,1H),5.04(d,J=10.8Hz,1H),3.90-3.72(m,2H),2.66(t,J=6.2Hz,3H),2.38(s,2H),1.47(t,J=6.4Hz,2H),1.33-1.06(m,5H),0.96(s,6H)；MS：m/z=434(M+H)；SFC滯留時間：0.46min。
實例114a及114b：6,6-二甲基-N-(1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)(噻吩-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C6)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷 基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)(噻吩-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(實例A35)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
SFC條件：Chiralpak IA(4.6×50mm，5μm粒徑)，50%甲醇(含0.1% NH4OH)；4mL/min，120巴，40℃
114a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.79(s,1H),10.12(s,1H),8.03(s,1H),7.66(s,1H),7.27(s,1H),7.17(s,1H),7.11(d,J=3.5Hz,1H),6.99(dd,J=5.2,3.3Hz,1H),6.90(s,1H),3.56(s,3H),2.64(t,J=6.4Hz,2H),2.38(s,2H),1.46(t,J=6.4Hz,2H),0.95(s,6H)；MS：m/z=436(M+H)；SFC滯留時間：0.46min。
114b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.79(s,1H),10.12(s,1H),8.03(s,1H),7.66(s,1H),7.53(d,J=5.1Hz,1H),7.27(s,1H),7.17(s,1H),7.11(d,J=3.5Hz,1H),6.99(dd,J=5.3,3.4Hz,1H),6.90(s,1H),3.56(s,4H),2.64(t,J=6.4Hz,2H),2.38(s,2H),1.46(t,J=6.4Hz,2H),0.95(s,6H)；MS：m/z=436(M+H)；SFC滯留時間：0.65min。
實例115a及115b：N-(1-((3-氯苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C6)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷 基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-((3-氯苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(實例A48)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
SFC條件：Lux Cellulose-1(4.6×50mm，5μm粒徑)，30%甲醇(含0.1% NH4OH)；4mL/min，120巴，40℃
115a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.78(s,1H),10.06(s,1H),8.16(s,1H),7.68(s,1H),7.61(t,J=1.8Hz,1H),7.50(dt,J=7.3,1.6Hz,1H),7.42-7.31(m,2H),5.11(d,J=10.6Hz,1H),3.80(t,J=10.9Hz,2H),3.28(s,3H),2.74-2.59(m,3H),2.38(s,2H),1.47(t,J=6.3Hz,2H),1.34-1.02(m,4H),0.96(s,6H)；MS：m/z=469(M+H)；SFC滯留時間：0.66min。
115b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.78(s,1H),10.06(s,1H),8.16(s,1H),7.68(s,1H),7.61(t,J=1.8Hz,1H),7.50(dt,J=7.3,1.6Hz,1H),7.42-7.31(m,2H),5.11(d,J=10.6Hz,1H),3.80(t,J=10.9Hz,2H),3.28(s,3H),2.74-2.59(m,3H),2.38(s,2H),1.47(t,J=6.3Hz,2H),1.34-1.02(m,4H),0.96(s,6H)；MS：m/z=469(M+H)；SFC滯留時間：0.79min。
實例116a及116b：N-(1-((1,1-二氧離子基硫雜環丁烷-3-基)(吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙烯并[f]吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用5a-甲基- 1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙烯并[f]吲唑-3-甲酸(實例C34)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)(吡啶-3-基)甲基)硫雜環丁烷1,1-二氧化物(實例A64)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。又，替代SFC，藉由製備型對掌性HPLC來分離立體異構體。
對掌性HPLC條件：ChiralPak IC-3(4.6×50mm，3μm粒徑)；溶離劑=DCM：EtOH 95：5；1.0ml/min，5.0 MPA，25℃
116a：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)12.92(s,1H),10.17(s,1H),8.70(s,1H),8.52-8.54(m,1H),8.23(s,1H),7.91(d,1H,J=7.8Hz),7.69(s,1H),7.39-7.42(m,1H),5.77(d,1H,J=10.5Hz),4.09-4.19(m,2H),3.72-3.94(m,3H),3.15-3.25(m,1H),2.70-2.93(m,2H),2.49-2.51(m,1H),1.21(s,3H),0.99-1.04(m,1H),0.31-0.36(m,1H),0.07-0.09(m,1H)；MS：m/z=453(M+H)；HPLC滯留時間：2.84min。
116b：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)12.92(s,1H),10.17(s,1H),8.70(s,1H),8.53(d,1H,J=4.8Hz),8.23(s,1H),7.91(d,1H,J=7.8Hz),7.69(s,1H),7.35-7.45(m,1H),5.77(d,1H,J=10.5Hz),4.09-4.22(m,2H),3.72-3.94(m,3H),3.16-3.26(m,1H),2.70-2.98(m,2H),2.50-2.51(m,1H),1.21(s,3H),1.01-1.04(m,1H),0.32-0.36(m,1H),0.07-0.09(m,1H)；MS：m/z=453(M+H)；HPLC滯留時間：4.42min。
實例117a及117b：N-(1-((1,1-二氧離子基硫雜環丁烷-3-基)(吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C6)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)(吡啶-3-基)甲基)硫雜環丁烷1,1-二氧化物(實例A64)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。又，替代SFC，藉由製備型對掌性HPLC來分離立體異構體。
對掌性HPLC條件：ChiralPak IB-3(4.6×50mm，3μm粒徑)；溶離劑=Hex：EtOH 60：40；1.0ml/min，6.5 MPA，25℃
117a：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)12.83(s,1H),10.17(s,1H),8.71(s,1H),8.53(d,1H,J=3.6Hz),8.24(s,1H),7.92(d,1H,J=8.1Hz),7.70(s,1H),7.35-7.45(m,1H),5.77(d,1H,J=10.5Hz),4.09-4.22(m,2H),3.72-3.94(m,3H),2.54-2.66(m,1H),2.38-2.50(m,2H),1.44-1.48(m,2H),0.96(s,6H)；MS：m/z=455(M+H)；HPLC滯留時間：2.80min。
117b：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)12.83(s,1H),10.18(s,1H),8.71(s,1H),8.52-8.54(m,1H),8.24(s,1H),7.92(d,1H,J=8.1Hz),7.70(s,1H),7.40-7.42(m,1H),5.77(d,1H,J=10.8Hz),4.12-4.16(m,2H),3.72-3.94(m,3H),2.63-2.67(m,1H),2.38-2.50(m,2H),1.44-1.48(m,2H),0.96(s,6H)；MS：m/z=455(M+H)；HPLC滯留時間：4.64min。
實例118：N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-1,4,5,7-四氫螺[吲唑-6,3'-硫雜環丁烷]-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4,5,7-四氫螺[吲唑-6,3'-硫雜環丁烷]-3-甲酸(實例C29)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-苯甲基-1H-吡唑-4-胺(實例A2)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
118：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.90(s,1H),10.09(s,1H),8.06(s,1H),7.64(s,1H),7.36-7.26(m,3H),7.25-7.20(m,2H),5.27(s,2H),3.04(d,J=9.2Hz,2H),2.92(s,2H),2.88(d,J=9.2Hz,2H),2.72(t,J=6.3Hz,2H),1.93(t,J=6.4Hz,2H)。MS：m/z=380(M+H)。
實例119a及119b：N-(1-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)(3-(2-羥基丙-2-基)苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二甲 基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C6)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用4-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)(3-(2-羥基丙-2-基)苯基)甲基)四氫-2H-硫哌喃1,1-二氧化物(實例A65)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。又，替代SFC，藉由製備型對掌性HPLC來分離立體異構體。
對掌性HPLC條件：ChiralPak IC-3(4.6×50mm，3μm粒徑)；溶離劑=Hex：EtOH 60：40；1.0ml/min，8.3 MPA，25℃
119a：1H NMR(300MHz,CD3OD)8.14(s,1H),7.68-7.78(m,2H),7.41-7.46(m,2H),7.31-7.36(m,1H),5.12-5.15(d,1H,J=10.8),3.01-3.26(m,4H),2.76-2.87(m,2H),2.43(s,2H),1.81-1.99(m,4H),1.57-1.59(m,8H),1.05(s,6H)；MS：m/z=540(M+H)；HPLC滯留時間：2.95min。
119b：1H NMR(300MHz,CD3OD)8.14(s,1H),7.68-7.69(m,2H),7.43-7.50(m,2H),7.30-7.40(m,1H),5.12-5.15(d,1H,J=10.8),3.01-3.16(m,3H),2.86-2.96(m,1H),2.78-2.80(m,2H),2.43(s,2H),1.80-1.82(m,4H),1.53-1.57(m,8H),1.03(s,6H)；MS：m/z=540(M+H)；HPLC滯留時間：4.64min。
實例120a及120b：5a-甲基-N-(1-((1-氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙烯并[f]吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用5a-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙烯并[f]吲唑-3-甲酸(實例C34)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用4-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)四氫-2H-硫哌喃1-氧化物(實例A66)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。僅利用得到實例86a之A66之對映異構體，因此僅產生2種非對映異構體。又，替代SFC，藉由製備型對掌性HPLC來分離立體異構體。
對掌性HPLC條件：ChiralPak IC-3(4.6×50mm，3μm粒徑)；溶離劑=Hex：EtOH 50：50；1.0ml/min，4.2 MPA，25℃
120a：1H NMR(300MHz,CD3OD)8.15(s,1H),7.70-7.85(m,1H),7.53-7.69(m,2H),7.29-7.62(m,3H),5.03-5.06(d,1H,J=11.1),3.25(s,1H),2.94-3.08(m,4H),2.66-2.86(m,4H),1.89-2.23(m,2H),1.42-1.47(m,2H),1.22(s,3H),1.06-1.12(m,1H),0.37-0.41(m,1H),0.17-0.20(m,1H)；MS：m/z=464(M+H)；HPLC滯留時間：2.61min。
120b：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：12.86(s,1H),10.09(s,1H),8.15(s,1H),7.65(s,1H),7.53-7.55(m,2H),7.26-7.38(m,3H),5.27-5.31(d,1H,J=10.8),3.12-3.23(m,3H),2.81-2.99(m,2H),2.51-2.70(m,4H),1.70-1.75(m,2H),1.21-1.32(m,5H),1.01-1.05(m,1H),0.31-0.41(m,1H),0.11-0.15(m,1H)；MS：m/z=464(M+H)；HPLC滯留時間：9.36min。
實例121a及121b：N-(1-(3-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用6,6-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C6)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-(3-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(實例A27)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。又，替代在最終階段進行對掌性分離，藉由SFC(SFC條件：Chiralpak AD(4.6×50mm，5μm粒徑)，30%甲醇(含0.1% NH4OH)；4mL/min，120巴，40℃)解析硝基吡唑(A27)且使各別對映異構體轉化為標題化合物。溶離較快之A27之對映異構體產生121b，且溶離較慢之對映異構體產生121a。
121a：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.99-12.57(s,1H),10.26-9.85(s,1H),8.24-7.94(s,1H),7.81-7.52(s,1H),7.38-7.30(d,J=4.3Hz,4H),7.30-7.23(m,1H),5.53-5.34(dd,J=8.3,5.6Hz,1H),3.65-3.43(td,J=12.5,2.9Hz,4H),2.74-2.60(t,J=6.1Hz,2H),2.47-2.28(m,5H),2.19-1.93(m,1H),1.52-1.39(t,J=6.4Hz,2H),1.01-0.90(s,6H)；MS：m/z=469(M+H)。
121b：1H NMR(400MHz,DMSO)d 12.85-12.63(s,1H),10.19-9.91(s,1H),8.20-7.97(s,1H),7.79-7.52(s,1H),7.37-7.31(d,J=4.3Hz,4H),7.30-7.23(m,1H),5.50-5.35(dd,J=8.2,5.7Hz,1H),3.65-3.43(td,J=12.5,3.0Hz,4H),2.76-2.58(t,J=6.1Hz,2H), 2.47-2.31(m,5H),2.18-1.99(m,1H),1.55-1.33(t,J=6.4Hz,2H),1.03-0.85(s,6H)；MS：m/z=469(M+H)。
實例122：6,6-二甲基-N-(1-(3-(N-甲基甲基磺醯胺基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
向6,6-二甲基-N-(1-(3-(甲基胺基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例39a)於THF中之溶液中添加三乙胺(2.0當量)及甲烷磺醯氯(1.0當量)。攪拌混合物60分鐘，接著在真空中濃縮且藉由逆相HPLC純化，得到6,6-二甲基-N-(1-(3-(N-甲基甲基磺醯胺基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例52)。
122：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.89-12.58(s,1H),10.21-9.85(s,1H),8.12-8.08(s,1H),7.71-7.67(s,1H),7.39-7.22(m,5H),5.47-5.37(dd,J=9.6,5.4Hz,1H),3.12-3.00(m,1H),3.00-2.86(m,1H),2.85-2.81(s,3H),2.77-2.74(s,3H),2.72-2.59(m,3H),2.41-2.22(m,3H),1.51-1.42(t,J=6.3Hz,2H),0.98-0.93(s,6H)。MS：m/z=485(M+H)。
實例123a及123b：N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-1'-甲基-2'-側氧基-1,4,5,7-四氫螺[吲唑-6,3'-吡咯啶]-3-甲醯胺
以與N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(實例1a及1b)類似的方式，用1'-甲基- 2'-側氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4,5,7-四氫螺[吲唑-6,3'-吡咯啶]-3-甲酸(實例C25)置換1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(實例C1)且用1-苯甲基-1H-吡唑-4-胺(實例A2)置換3-((4-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(實例A1)來製備。
SFC條件：Lux Cellulose-3(4.6×50mm，5μm粒徑)，32%甲醇(含0.1% NH4OH)；5mL/min，120巴，40℃
123a：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.90(s,1H),10.11(s,1H),8.10-8.06(m,1H),7.67-7.63(m,1H),7.37-7.20(m,5H),5.28(s,2H),3.30(d,J=5.7Hz,2H),2.95-2.82(m,1H),2.77(s,3H),2.72(d,J=16.2Hz,1H),2.68-2.52(m,2H),1.93-1.84(m,1H),1.73-1.54(m,3H)；MS：m/z=405.2(M+H)；SFC滯留時間：0.42min。
123b：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.91(s,1H),10.11(s,1H),8.08-8.07(m,1H),7.65-7.64(m,1H),7.37-7.20(m,5H),5.28(s,2H),3.36-3.24(m,2H),2.94-2.85(m,1H),2.77(s,3H),2.72(d,J=16.0Hz,1H),2.68-2.52(m,2H),1.94-1.83(m,1H),1.73-1.54(m,3H)；MS：m/z=405.2(M+H)；SFC滯留時間：0.66min。
生物學實例
使用Caliper LabChip 3000微流體單元(Caliper分析)或藉由液相層析-質譜分析(LCMS)使用Waters Acquity系統(LCMS分析)監測經純化之ITK(Invitrogen PV3875)催化肽磷酸化之能力。在Caliper分析中，ITK與測試化合物一起在室溫下於含有10mM MgCl2、2mM二硫蘇糖醇(DTT)、20μM腺苷-5'-三磷酸(ATP)、0.015% Brij 35、2%二甲亞碸(DMSO)及2μM(5-羧基螢光素)-EFPIYDFLPAKKK-NH2肽受質之100mM 2-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]乙烷磺酸(HEPES)緩衝液(pH 7.2)中培育45分鐘。藉由添加2,2',2",2'''-(乙烷-1,2-二基二氮基)四乙酸(最終 50mM)來淬滅反應物。分離未經磷酸化之受質與磷酸化產物肽且使用Caliper LabChip 3000儀器進行定量。在LCMS分析中，ITK與測試化合物一起在室溫下於含有15mM MgCl2、2mM DTT、20μM ATP、0.015% Brij 35、2% DMSO及2μM乙醯基-EFPIYDFLPAKKK-NH2肽受質之50mM HEPES緩衝液(pH 7.2)中培育1小時。藉由添加三氯乙酸(最終5% v/v)來淬滅反應物。藉由超高效LC分離未經磷酸化之受質與磷酸化產物肽且藉由偶接型三重四極桿MS裝置來偵測，該裝置應用多反應監測(MRM)進行定量。使用MRM提取之質量信號之面積評估測試化合物之抑制作用。使用說明緊密結合潛能之莫里森二次方程(Morrison's quadratic equation)且亦藉由應用說明競爭性抑制之轉換因子及分析中使用之相對於其表觀米氏常數(Michaelis constant)(K m,app)之ATP濃度，由活性與抑制劑濃度之關係曲線計算ITK抑制劑之平衡解離常數(K i)值。
上述分析中測試實例1-123b且發現其具有表1中展示之活性。
以下表2中之額外實例係根據以上一般程序製備。

Claims (26)

  1. 一種式(A)化合物， 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中：環A為5-7員環烷基或5-7員雜環基；p為0、1、2、3、4、5、6、7或8；各Ra獨立地為一鍵結、氫、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、C2-C6伸炔基、鹵素、-CN、-OR7、-SR7、-NR7R8、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-NO2、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-S(O)1-2R7、-NR7S(O)1-2R8、-S(O)1-2NR7R8、C3-C6環烷基、3-10員雜環基或6-10員芳基，其中除了鍵結及氫以外之每一Ra獨立地視情況經R9取代，或兩個Ra連同其所連接之原子一起形成C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、C2-C6伸炔基、C3-C6環烷基、3-10員雜環基或6-10員芳基，其中該環烷基、雜環基及芳基獨立地視情況經R9取代，或兩個Ra連同其所連接之原子一起形成C3-C6環烷基或3-10員雜環基，其中該環烷基及雜環基獨立地視情況經R9取代；R5為C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、C2-C6伸炔基或3-10員雜環基，其中該伸烷基、伸烯基及伸炔基獨立地視情況經鹵素、側 氧基、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、-OR16、-SR16、-NR16R17、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、C3-C6環烷基、3-10員雜環基或6-10員芳基取代，且其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基及芳基獨立地視情況經R20取代；R6為氫、C3-C10環烷基、3-10員雜環基或6-10員芳基，其中R6獨立地視情況經R9取代；各R7及R8獨立地為氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、3-6員雜環基或苯基，其中該烷基、環烷基、雜環基及苯基獨立地視情況經鹵素、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3或側氧基取代；或R7及R8獨立地連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環基，其視情況經鹵素、側氧基或視情況經鹵素或側氧基取代之C1-C6烷基取代；各R9獨立地為氫、側氧基、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、鹵素、-(C0-C6伸烷基)CN、-(C0-C6伸烷基)OR10、-(C0-C6伸烷基)SR10、-(C0-C6伸烷基)NR10R11、-(C0-C6伸烷基)CF3、-(C0-C6伸烷基)NO2、-(C0-C6伸烷基)C(O)R10、-(C0-C6伸烷基)C(O)OR10、-(C0-C6伸烷基)C(O)NR10R11、-(C0-C6伸烷基)NR10C(O)R11、-(C0-C6伸烷基)S(O)1-2R10、-(C0-C6伸烷基)NR10S(O)1-2R11、-(C0-C6伸烷基)S(O)1-2NR10R11、-(C0-C6伸烷基)(C3-C6環烷基)、-(C0-C6伸烷基)(3-10員雜環基)、-(C0-C6伸烷基)C(O)(3-10員雜環基)或-(C0-C6伸烷基)(6-10員芳基)，其中除了氫以外之每一R9獨立地視情況經鹵素、側氧基、-CF3、-CN、-OR12、-SR12、-NR12R13、-C(O)R12、-S(O)1-2R12、視情況經側氧基或鹵素取代之C1-C6烷基、視情況經側氧基或鹵素取代之C2-C6烯基或視情況經側氧基或鹵素取代之C2-C6炔基取代；各R10及R11獨立地為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、 3-6員雜環基、苯基或C3-C6環烷基，其中該烷基、烯基、炔基、雜環基、苯基及環烷基獨立地視情況經鹵素、側氧基、-CF3、-OCF3、-OR14、-SR14、-NR14R15、-CN、3-6員雜環基、苯基、C3-C6環烷基或視情況經側氧基或鹵素取代之C1-C6烷基取代；或R10及R11獨立地連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環基，其視情況經鹵素、側氧基或視情況經鹵素或側氧基取代之C1-C6烷基取代；各R12及R13獨立地為氫或視情況經鹵素或側氧基取代之C1-C6烷基；或R12及R13獨立地連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環基，其視情況經鹵素、側氧基或視情況經鹵素取代之C1-C6烷基取代；各R14及R15獨立地為氫或視情況經鹵素或側氧基取代之C1-C6烷基；或R14及R15獨立地連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環基，其視情況經鹵素、側氧基或視情況經鹵素取代之C1-C6烷基取代；各R16及R17獨立地為氫、-S(O)1-2C1-C6烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-6員雜環基、苯基或C3-C6環烷基，其中該烷基、烯基、炔基、雜環基、苯基及環烷基獨立地視情況經鹵素、側氧基、-CF3、-OCF3、-OR18、-SR18、-NR18R19、-CN、3-6員雜環基、苯基、C3-C6環烷基或視情況經鹵素或側氧基取代之C1-C6烷基取代；或R16及R17獨立地連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環基，其視情況經鹵素、側氧基或視情況經鹵素或側氧基取代之C1-C6烷基取代； 各R18及R19獨立地為氫或視情況經鹵素或側氧基取代之C1-C6烷基；或R18及R19獨立地連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環基，其視情況經鹵素、側氧基或視情況經鹵素取代之C1-C6烷基取代；各R20獨立地為氫、側氧基、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、鹵素、-(C0-C6伸烷基)CN、-(C0-C6伸烷基)OR21、-(C0-C6伸烷基)SR21、-(C0-C6伸烷基)NR21R22、-(C0-C6伸烷基)CF3、-(C0-C6伸烷基)NO2、-(C0-C6伸烷基)C(O)R21、-(C0-C6伸烷基)C(O)OR21、-(C0-C6伸烷基)C(O)NR21R22、-(C0-C6伸烷基)NR21C(O)R22、-(C0-C6伸烷基)S(O)1-2R21、-(C0-C6伸烷基)NR21S(O)1-2R22、-(C0-C6伸烷基)S(O)1-2NR21R22、-(C0-C6伸烷基)(C3-C6環烷基)、-(C0-C6伸烷基)(3-10員雜環基)、-(C0-C6伸烷基)C(O)(3-10員雜環基)或-(C0-C6伸烷基)(6-10員芳基)，其中除了氫以外之每一R20獨立地視情況經鹵素、側氧基、-CF3、-CN、-OH或視情況經側氧基或鹵素取代之C1-C6烷基取代；且各R21及R22獨立地為氫或視情況經鹵素或側氧基取代之C1-C6烷基；或R21及R22獨立地連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環基，其視情況經鹵素、側氧基或視情況經鹵素取代之C1-C6烷基取代。
  2. 如請求項1之化合物，其進一步定義為式(I)化合物： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中：環A為5-7員環烷基或5-7員雜環基；p為0、1、2、3、4、5、6、7或8；各Ra獨立地為一鍵結、氫、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、C2-C6伸炔基、鹵素、-CN、-OR7、-SR7、-NR7R8、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-NO2、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-S(O)1-2R7、-NR7S(O)1-2R8、-S(O)1-2NR7R8、C3-C6環烷基、3-10員雜環基或6-10員芳基，其中除了鍵結及氫以外之每一Ra獨立地視情況經R9取代，或兩個Ra連同其所連接之原子一起形成C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、C2-C6伸炔基、C3-C6環烷基、3-10員雜環基或6-10員芳基，其中該環烷基、雜環基及芳基獨立地視情況經R9取代，或兩個Ra連同其所連接之原子一起形成C3-C6環烷基或3-10員雜環基，其中該環烷基及雜環基獨立地視情況經R9取代；R5為C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、C2-C6伸炔基，其中該伸烷基、伸烯基及伸炔基獨立地視情況經鹵素、側氧基、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、-OR16、-SR16、-NR16R17、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、C3-C6環烷基、3-10員雜環基或6-10員芳基取代，且其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基 及芳基獨立地視情況經R20取代；R6為氫、C3-C10環烷基、3-10員雜環基或6-10員芳基，其中R6獨立地視情況經R9取代；各R7及R8獨立地為氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、3-6員雜環基或苯基，其中該烷基、環烷基、雜環基及苯基獨立地視情況經鹵素、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3或側氧基取代；或R7及R8獨立地連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環基，其視情況經鹵素、側氧基或視情況經鹵素或側氧基取代之C1-C6烷基取代；各R9獨立地為氫、側氧基、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、鹵素、-(C0-C6伸烷基)CN、-(C0-C6伸烷基)OR10、-(C0-C6伸烷基)SR10、-(C0-C6伸烷基)NR10R11、-(C0-C6伸烷基)CF3、-(C0-C6伸烷基)NO2、-(C0-C6伸烷基)C(O)R10、-(C0-C6伸烷基)C(O)OR10、-(C0-C6伸烷基)C(O)NR10R11、-(C0-C6伸烷基)NR10C(O)R11、-(C0-C6伸烷基)S(O)1-2R10、-(C0-C6伸烷基)NR10S(O)1-2R11、-(C0-C6伸烷基)S(O)1-2NR10R11、-(C0-C6伸烷基)(C3-C6環烷基)、-(C0-C6伸烷基)(3-10員雜環基)、-(C0-C6伸烷基)C(O)(3-10員雜環基)或-(C0-C6伸烷基)(6-10員芳基)，其中除氫以外之每一R9獨立地視情況經鹵素、側氧基、-CF3、-CN、-OR12、-SR12、-NR12R13、-C(O)R12、-S(O)1-2R12、視情況經側氧基或鹵素取代之C1-C6烷基、視情況經側氧基或鹵素取代之C2-C6烯基或視情況經側氧基或鹵素取代之C2-C6炔基取代；各R10及R11獨立地為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-6員雜環基、苯基或C3-C6環烷基，其中該烷基、烯基、炔基、雜環基、苯基及環烷基獨立地視情況經鹵素、側氧基、-CF3、-OCF3、-OR14、-SR14、-NR14R15、-CN、3-6員雜環基、苯基、C3- C6環烷基或視情況經鹵素或側氧基取代之C1-C6烷基取代；或R10及R11獨立地連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環基，其視情況經鹵素、側氧基或視情況經鹵素或側氧基取代之C1-C6烷基取代；各R12及R13獨立地為氫或視情況經鹵素或側氧基取代之C1-C6烷基；或R12及R13獨立地連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環基，其視情況經鹵素、側氧基或視情況經鹵素取代之C1-C6烷基取代；各R14及R15獨立地為氫或視情況經鹵素或側氧基取代之C1-C6烷基；或R14及R15獨立地連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環基，其視情況經鹵素、側氧基或視情況經鹵素取代之C1-C6烷基取代；各R16及R17獨立地為氫、-S(O)1-2C1-C6烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-6員雜環基、苯基或C3-C6環烷基，其中該烷基、烯基、炔基、雜環基、苯基及環烷基獨立地視情況經鹵素、側氧基、-CF3、-OCF3、-OR18、-SR18、-NR18R19、-CN、3-6員雜環基、苯基、C3-C6環烷基或視情況經鹵素或側氧基取代之C1-C6烷基取代；或R16及R17獨立地連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環基，其視情況經鹵素、側氧基或視情況經鹵素或側氧基取代之C1-C6烷基取代；各R18及R19獨立地為氫或視情況經鹵素或側氧基取代之C1-C6烷基；或R18及R19獨立地連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環基， 其視情況經鹵素、側氧基或視情況經鹵素取代之C1-C6烷基取代；各R20獨立地為氫、側氧基、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、鹵素、-(C0-C6伸烷基)CN、-(C0-C6伸烷基)OR21、-(C0-C6伸烷基)SR21、-(C0-C6伸烷基)NR21R22、-(C0-C6伸烷基)CF3、-(C0-C6伸烷基)NO2、-(C0-C6伸烷基)C(O)R21、-(C0-C6伸烷基)C(O)OR21、-(C0-C6伸烷基)C(O)NR21R22、-(C0-C6伸烷基)NR21C(O)R22、-(C0-C6伸烷基)S(O)1-2R21、-(C0-C6伸烷基)NR21S(O)1-2R22、-(C0-C6伸烷基)S(O)1-2NR21R22、-(C0-C6伸烷基)(C3-C6環烷基)、-(C0-C6伸烷基)(3-10員雜環基)、-(C0-C6伸烷基)C(O)(3-10員雜環基)或-(C0-C6伸烷基)(6-10員芳基)，其中除氫以外之每一R20獨立地視情況經鹵素、側氧基、-CF3、-CN、-OH或視情況經側氧基或鹵素取代之C1-C6烷基取代；且各R21及R22獨立地為氫或視情況經鹵素或側氧基取代之C1-C6烷基；或R21及R22獨立地連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環基，其視情況經鹵素、側氧基或視情況經鹵素取代之C1-C6烷基取代。
  3. 如請求項1之化合物，其具有式(II)： 其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： k、l、m及n獨立地為0、1或2；且各R1、R2、R3及R4獨立地為一鍵結、氫、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、C2-C6伸炔基、鹵素、-CN、-OR7、-SR7、-NR7R8、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-NO2、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-S(O)1-2R7、-NR7S(O)1-2R8、-S(O)1-2NR7R8、C3-C6環烷基、3-10員雜環基或6-10員芳基，其中除了鍵結及氫以外之每一R1、R2、R3及R4獨立地視情況經R9取代，或一個R1與R2、R3及R4中之一者連同其所連接之原子一起形成C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、C2-C6伸炔基、C3-C6環烷基、3-10員雜環基或6-10員芳基，其中該環烷基、雜環基及芳基獨立地視情況經R9取代，或一個R2與R1、R3及R4中之一者連同其所連接之原子一起形成C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、C2-C6伸炔基、C3-C6環烷基、3-10員雜環基或6-10員芳基，其中該環烷基、雜環基及芳基獨立地視情況經R9取代，或一個R3與R1、R2及R4中之一者連同其所連接之原子一起形成C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、C2-C6伸炔基、C3-C6環烷基、3-10員雜環基或6-10員芳基，其中該環烷基、雜環基及芳基獨立地視情況經R9取代，或一個R4與R1、R2及R3中之一者連同其所連接之原子一起形成C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、C2-C6伸炔基、C3-C6環烷基、3-10員雜環基或6-10員芳基，其中該環烷基、雜環基及芳基獨立地視情況經R9取代，或兩個R1連同其所連接之原子一起形成C3-C6環烷基或3-10員雜環基，其中該環烷基及雜環基獨立地視情況經R9取代，或 兩個R2連同其所連接之原子一起形成C3-C6環烷基或3-10員雜環基，其中該環烷基及雜環基獨立地視情況經R9取代，或兩個R3連同其所連接之原子一起形成C3-C6環烷基或3-10員雜環基，其中該環烷基及雜環基獨立地視情況經R9取代，或兩個R4連同其所連接之原子一起形成C3-C6環烷基或3-10員雜環基，其中該環烷基及雜環基獨立地視情況經R9取代。
  4. 如請求項3之化合物，其中各R1、R2、R3及R4獨立地為一鍵結、氫、C1-C12烷基、C1-C6伸烷基、鹵素、-OR7、C3-C6環烷基或3-10員雜環基，其中除了鍵結及氫以外之每一R1、R2、R3及R4獨立地視情況經R9取代，或一個R1與一個R4連同其所連接之原子一起形成C1-C6伸烷基，其獨立地視情況經R9取代，或一個R1與一個R3連同其所連接之原子一起形成C1-C6伸烷基，其獨立地視情況經R9取代，或一個R2與一個R4連同其所連接之原子一起形成C1-C6伸烷基，其獨立地視情況經R9取代，或一個R1與一個R2連同其所連接之原子一起形成C3-C6環烷基，其獨立地視情況經R9取代，或一個R2與一個R3連同其所連接之原子一起形成C3-C6環烷基，其獨立地視情況經R9取代，或一個R3與一個R4連同其所連接之原子一起形成C3-C6環烷基，其獨立地視情況經R9取代，或兩個R2連同其所連接之原子一起形成C3-C6環烷基或3-10員雜環基，其中該環烷基及雜環基獨立地視情況經R9取代，或兩個R3連同其所連接之原子一起形成C3-C6環烷基或3-10員雜環基，其中該環烷基及雜環基獨立地視情況經R9取代。
  5. 如請求項3或4之化合物，其中各R1、R2、R3及R4獨立地為一鍵結、氫、甲基、乙基、亞甲基、伸乙基、氟、-OH、-OCH3、-CH2OH、環丙基、吡唑基、嘧啶基、氧雜環丁烷基或四氫呋喃基，其中除了鍵結及氫以外之每一R1、R2、R3及R4獨立地視情況經R9取代，或一個R1與一個R4連同其所連接之原子一起形成亞甲基或伸乙基，其獨立地視情況經R9取代，或一個R1與一個R3連同其所連接之原子一起形成亞甲基，其獨立地視情況經R9取代，或一個R2與一個R4連同其所連接之原子一起形成伸乙基，其獨立地視情況經R9取代，或一個R1與一個R2連同其所連接之原子一起形成C3環烷基，其獨立地視情況經R9取代，或一個R2與一個R3連同其所連接之原子一起形成C3環烷基，其獨立地視情況經R9取代，或一個R3與一個R4連同其所連接之原子一起形成C3環烷基，其獨立地視情況經R9取代，或兩個R2連同其所連接之原子一起形成C3環烷基、氧雜環丁烷基或四氫呋喃基，其等各自獨立地視情況經R9取代，或兩個R3連同其所連接之原子一起形成C3環烷基、氧雜環丁烷基或四氫呋喃基，其等各自獨立地視情況經R9取代。
  6. 如請求項3或4之化合物，其中R2獨立地為3-10員雜環基，其視情況獨立地經R9取代。
  7. 如請求項3或4之化合物，其中R2獨立地為C1-C12烷基，其視情況獨立地經R9取代。
  8. 如請求項3或4之化合物，其中R2獨立地為鹵素。
  9. 如請求項3或4之化合物，其中兩個R2連同其所連接之原子一起形成C3-C6環烷基或3-10員雜環基，其中該環烷基及雜環基獨立地視情況經R9取代。
  10. 如請求項3或4之化合物，其中兩個R2連同其所連接之原子一起形成C3環烷基、氧雜環丁烷基或四氫呋喃基。
  11. 如請求項3或4之化合物，其中R2獨立地為3-10員雜環基，其獨立地視情況經R9取代。
  12. 如請求項3或4之化合物，其中R3獨立地為C1-C12烷基，其獨立地視情況經R9取代。
  13. 如請求項3或4之化合物，其中R3獨立地為鹵素。
  14. 如請求項3或4之化合物，其中兩個R3連同其所連接之原子一起形成C3-C6環烷基或3-10員雜環基，其中該環烷基及雜環基獨立地視情況經R9取代。
  15. 如請求項3或4之化合物，其中兩個R3連同其所連接之原子一起形成C3環烷基、氧雜環丁烷基或四氫呋喃基。
  16. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R5為C1-C6伸烷基，其視情況經鹵素、側氧基、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、-OR16、-SR16、-NR16R17、-CN、-CF3、-OCF3、3-10員雜環基或6-10員芳基取代，其中該烷基、烯基、炔基、雜環基及芳基獨立地視情況經R20取代。
  17. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R6獨立地視情況為經R9取代之吡啶基或苯基。
  18. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中各R7及R8獨立地為氫或甲基。
  19. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中各R9獨立地為氫、C1-C12烷基、C2-C12炔基、鹵素、-CN、-(C0-C6伸烷基)OR10、-(C0-C6伸 烷基)NR10R11、-CF3、-(C0-C6伸烷基)C(O)OR10、-(C0-C6伸烷基)C(O)NR10R11、-(C0-C6伸烷基)(5-6員雜環基)、-(C0-C6伸烷基)C(O)(5-6員雜環基)或苯基，其中各R9獨立地視情況經鹵素、側氧基、-CF3、-CN、-OR12、-SR12、-NR12R13、-C(O)R12、-S(O)1-2R12、視情況經側氧基或鹵素取代之C1-C6烷基、視情況經側氧基或鹵素取代之C2-C6烯基或視情況經側氧基或鹵素取代之C2-C6炔基取代。
  20. 如請求項1之化合物，其係選自實例1-131b。
  21. 如請求項1至4中任一項之化合物、其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其係用於療法中。
  22. 如請求項1至4中任一項之化合物、其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療發炎性疾病。
  23. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至20中任一項之化合物、其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  24. 一種如請求項1至20中任一項之化合物、其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療由ITK激酶介導之疾病的藥劑。
  25. 一種如請求項1至20中任一項之化合物、其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療發炎性疾病的藥劑。
  26. 一種製造如請求項1之化合物之方法，其包含使式(i)化合物或其鹽與式(ii)化合物或其鹽接觸： 以形成式(A)化合物或其鹽。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201706102D0 (en) * 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
AU2019247533B2 (en) * 2018-04-06 2023-09-28 Altos Labs, Inc. ATF6 inhibitors and uses thereof
EP4077316A1 (en) 2019-12-20 2022-10-26 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
CA3235182A1 (en) * 2021-10-19 2023-04-27 Kerem OZBOYA Bifunctional compounds for degrading itk via ubiquitin proteosome pathway

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6656941B2 (en) * 2000-09-06 2003-12-02 Neurogen Corporation Aryl substituted tetrahydroindazoles
WO2003037900A2 (en) * 2001-11-01 2003-05-08 Icagen, Inc. Pyrazolopyrimidines
BR0307504A (pt) * 2002-02-07 2004-12-07 Neurogen Corp Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica, métodos tratar doenças, para potencializar um efeito terapêutico de um agente para o snc, para melhorar a memória de curto prazo em um paciente, para determinar a presença ou ausência de receptores gabaa em uma amostra, e para alterar a atividade transdutora de sinal do receptor gabaa, embalagem, e, uso de um composto ou sal
FR2845382A1 (fr) * 2002-10-02 2004-04-09 Sanofi Synthelabo Derives d'indazolecarboxamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
WO2007056155A1 (en) * 2005-11-03 2007-05-18 Chembridge Research Laboratories, Inc. Heterocyclic compounds as tyrosine kinase modulators
UA110324C2 (en) * 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
EP2509979B1 (en) * 2009-12-07 2016-05-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Heterocyclic compounds containing a pyrrolopyridine or benzimidazole core
MX2013005454A (es) * 2010-11-15 2013-06-24 Abbvie Inc Inhibidores de nampt y rock.
MX2014001595A (es) * 2011-08-12 2014-04-14 Hoffmann La Roche Compuestos de imidazol, composiciones y metodos de uso.

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