KR20140070627A - 9,10-세코프레그난 유도체 및 의약 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 주목적은 우수한 비타민 D3 활성을 가지며, 종래의 비타민 D3 유도체에 비하여 전신성 칼슘대사에 미치는 영향이 상대적으로 적은 신규의 유용한 비타민 D3 유도체를 제공하는 것에 있다. 본 발명으로서, 하기 화학식 1로 표시되는 9,10-세코프레그난 유도체 및 그것을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물을 들 수 있다.
화학식 1
화학식 1 중, 16위와 17위 사이의 다음 부분 구조는 단일결합 또는 이중결합을 나타낸다.
화학식 2
Y는 단일결합, 알킬렌, 알케닐렌 또는 페닐렌을 나타내고, R1, R2는 동일하거나 또는 상이하여 수소, 알킬 또는 시클로알킬을 나타내거나 또는 R1, R2는 인접한 탄소 원자와 함께 시클로알킬을 나타내며, R3은 수소 또는 메틸을 나타내고, Z는 수소, 히드록시 또는 -NR11R12를 나타낸다.
화학식 1
화학식 1 중, 16위와 17위 사이의 다음 부분 구조는 단일결합 또는 이중결합을 나타낸다.
화학식 2
Y는 단일결합, 알킬렌, 알케닐렌 또는 페닐렌을 나타내고, R1, R2는 동일하거나 또는 상이하여 수소, 알킬 또는 시클로알킬을 나타내거나 또는 R1, R2는 인접한 탄소 원자와 함께 시클로알킬을 나타내며, R3은 수소 또는 메틸을 나타내고, Z는 수소, 히드록시 또는 -NR11R12를 나타낸다.
Description
본 발명은 9,10-세코프레그난 유도체(비타민 D3 유도체) 및 그것을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
심상성 건선증, 어린선군(魚鱗蘚群), 장척각화증, 장척농포증이나 모공성태선, 홍반이나 침윤·비후, 각화·인설 등의 다채롭고 특징적인 피부 소견을 나타내는 넓은 의미에서의 각화이상증이다. 근본 증세는 난치성 만성 질환으로서, 환자의 일상 생활의 쾌적성에 큰 지장을 부여하고 있다. 병태의 배경으로서 염증성 세포 및 피부 세포의 증식·분화 이상에 기초한다고 생각되고 있다.
각화이상증 중에서도 대표적 질환인 심상성 건선은, 치명적이지는 않지만 난치성으로서, 외관에 대한 편견이나 정신적인 고통을 수반함으로써 삶의 질(QOL)을 현저히 손상시키는 경우가 많다.
심상성 건선을 비롯한 상기 각화증에 대하여 많은 치료법이 행해지고 있지만, 근본적 치료법은 없으며, 대증적으로 장기간에 걸친 치료와 케어가 행해지고 있다. 주된 치료법으로서 부신피질 스테로이드제의 외용이 널리 행해지고 있고, 우수한 치료 효과를 발휘하고 있다. 그러나, 그 부작용도 강하여, 특히 피부위축이나 리바운드를 야기하는 것이 문제시되고 있다.
최근에 와서 9,10-세코프레그난 골격을 갖는 비타민 D3 유도체의 외용제가 범용되도록 되어 왔다. 본 외용제는 스테로이드에 비하면 부작용도 적고, 완해(緩解)한 경우의 재발 기간 연장 효과가 인정되고 있다(예컨대, 비특허 문헌 1 참조). 비타민 D3 유도체는 표피 세포 증식 억제 작용(예컨대, 비특허 문헌 2, 3 참조), 표피 세포 분화 촉진 작용(예컨대, 비특허 문헌 4∼6 참조), 시토킨 생성 억제 작용 및 T세포 활성화 억제 작용(예컨대, 비특허 문헌 7 참조) 등을 통해 심상성 건선증을 포함한 각화증에 유효하다고 생각되고 있다.
9,10-세코프레그난 골격을 갖는 비타민 D3 유도체로서는, 예컨대, (1S,3R,20S)-20-(3-히드록시-3-메틸부틸옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-1,3-디올(일반명: 막사칼시톨)(예컨대, 특허 문헌 1에 합성 방법 및 그 약리작용, 비특허 문헌 8∼10에 약리작용이 기재되어 있음), 특허 문헌 2나 비특허 문헌 11에 기재한 화합물 등, 여러 가지 유도체가 알려져 있다.
한편, 활성형 비타민 D인 1α, 25(OH)2D3은 혈청 부갑상선 호르몬과 함께 혈청 칼슘을 상승시켜 칼슘 호메오스타시스를 유지·조절하고 있는 것은 잘 알려져 있다. 현재 임상으로 이용되는 비타민 D3 유도체의 가장 염려되는 부작용은 혈청 칼슘 농도의 상승(고칼슘 혈증)에 따른 구갈(口渴), 권태감, 탈력감(脫力感), 식욕부진, 구토, 복통, 근력저하 등이다. 그 때문에, 고칼슘혈증 환자에게 투여하는 경우뿐만 아니라, 그 질환을 앓고 있지 않은 환자에 대해서도, 혈중 칼슘 농도를 정기적으로 측정하는 것이 필요하다. 또한, 사용량에도 제한이 가해지고 있다(예컨대, 비특허 문헌 12, 13 참조).
따라서, 심상성 건선 등의 각화증 치료제로서, 종래의 비타민 D3 유도체에 비하여 전신성 칼슘대사에 미치는 영향이 상대적으로 적고, 특이적으로 표피 세포의 각화 이상을 정상화시키는 비타민 D3 유도체가 갈망되고 있다.
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발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명의 주목적은, 우수한 비타민 D3 활성을 가지며, 종래의 비타민 D3 유도체에 비하여 전신성 칼슘대사에 미치는 영향이 상대적으로 적은 신규의 유용한 비타민 D3 유도체를 제공하는 것에 있다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자들은 여러 가지 예의 검토한 결과, 신규한 하기 9,10-세코프레그난 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염이 상기 목적을 달성하는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명으로서, 하기 화학식 1로 표시되는 9,10-세코프레그난 유도체(이하, 본 발명 화합물이라 함) 또는 그 의약상 허용되는 염을 들 수 있다. 본 발명 화합물의 구조상의 특징은, 20위의 탄소에 카르보닐옥시기가 알킬렌쇄를 통하지 않고 직접 결합하고 있는 점에 있다.
화학식 1 중,
16위와 17위 사이의 다음 부분 구조는 단일결합 또는 이중결합을 나타낸다.
Y는 (1) 단일결합, (2) 할로겐, 히드록시 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1∼3의 기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼5의 알킬렌, (3) 탄소수 2∼5의 알케닐렌 또는 (4) 페닐렌을 나타낸다.
R1, R2는 동일하거나 또는 상이하여 (1) 수소, (2) 1∼3개의 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬 혹은 (3) 탄소수 3∼8의 시클로알킬을 나타내거나 또는 R1과 R2가 인접하는 탄소 원자와 함께 탄소수 3∼8의 시클로알킬을 나타낸다.
R3은 수소 또는 메틸을 나타낸다.
Z는 수소, 히드록시 또는 -NR11R12를 나타낸다. R11은 수소 또는 탄소수 1∼6의 알킬을 나타내고, R12는 (1) 히드록시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬 또는 (2) 탄소수 1∼6의 알킬술포닐을 나타낸다.
Ra, Rb는 함께 수소를 나타내거나 또는 Ra와 Rb가 함께 메틸렌을 나타낸다.
Rc, Rd는 동일하거나 또는 상이하여 수소 또는 메틸을 나타내거나 또는 Rc와 Rd가 함께 메틸렌을 나타낸다.
단, (1) Ra와 Rb가 함께 메틸렌을 나타내고, (2) Rc, Rd가 수소이며, 또한 (3) 16위와 17위 사이의 부분 구조가 단일결합인 경우의 화합물을 제외한다.
또한, 본 발명으로서, 본 발명 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물 또는 본 발명 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 심상성 건선증을 포함하는 각화이상증 치료제를 들 수 있다.
본 발명 화합물 중에서 예컨대 하기 (1) 내지 (35)의 화합물이 바람직하다.
(1) (1S,3R,20S)-20-(4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19),16-테트라엔-1,3-디올
(2) (1R,3R,20S)-19-노르-20-(4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올
(3) (1R,3R,20S)-2-메틸렌-19-노르-20-(4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올
(4) (1R,3R,20S)-19-노르-20-[(2E)-4-에틸-4-히드록시헥사-2-에노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올
*(5) (1R,3R,20S)-19-노르-20-(5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올
(6) (1R,3R,20S)-2-메틸렌-19-노르-20-(5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올
(7) (1R,3R,20S)-2-메틸렌-19-노르-20-[(2E)-4-에틸-4-히드록시헥사-2-에노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올
(8) (1R,3R,20S)-19-노르-20-(4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,16-트리엔-1,3-디올
(9) (1R,3R,20S)-19-노르-20-(5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,16-트리엔-1,3-디올
(10) (1R,3R,20S)-19-노르-2-메틸렌-20-(4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,16-트리엔-1,3-디올
(11) (1S,3R,20S)-20-(5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19),16-테트라엔-1,3-디올
(12) (1R,2α,3R,20S)-2-메틸-19-노르-20-(4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올
(13) (1R,2β,3R,20S)-2-메틸-19-노르-20-(4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올
*(14) (1R,3R,20S)-2-메틸-19-노르-20-(5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올
(15) (1R,3R,20S)-2-메틸-19-노르-20-[(2E)-4-에틸-4-히드록시헥사-2-에노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올
(16) (1R,3R,20S)-19-노르-2-메틸-20-(4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,16-트리엔-1,3-디올
(17) (1R,3R,20S)-19-노르-2-메틸렌-20-[(4S)-5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E,16-트리엔-1,3-디올
(18) (1R,3R,20S)-19-노르-2-메틸렌-20-[(4R)-5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E,16-트리엔-1,3-디올
(19) (1R,3R,20S)-2-메틸렌-19-노르-20-(5-히드록시-5-메틸헥사노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올
(20) (1R,2α,3R,20S)-2-메틸-19-노르-20-(5-히드록시-5-메틸헥사노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올
(21) (1R,2β,3R,20S)-2-메틸-19-노르-20-(5-히드록시-5-메틸헥사노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올
(22) (1R,2α,3R,20S)-2-메틸-19-노르-20-(5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올
(23) (1R,2β,3R,20S)-2-메틸-19-노르-20-(5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올
(24) (1R,2α,3R,20S)-19-노르-2-메틸-20-(4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,16-트리엔-1,3-디올
(25) (1R,2β,3R,20S)-19-노르-2-메틸-20-(4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,16-트리엔-1,3-디올
(26) (1R,2α,3R,20S)-2-메틸-19-노르-20-[(2E)-4-에틸-4-히드록시헥사-2-에노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올
(27) (1R,2β,3R,20S)-2-메틸-19-노르-20-[(2E)-4-에틸-4-히드록시헥사-2-에노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올
(28) (1R,2α,3R,20S)-2-메틸-19-노르-20-[4-에틸-4-히드록시헥사노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올
(29) (1R,2β,3R,20S)-2-메틸-19-노르-20-[4-에틸-4-히드록시헥사노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올
(30) (1R,3R,20S)-19-노르-20-[(4S)-5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E,16-트리엔-1,3-디올
(31) (1R,3R,20S)-19-노르-20-[(4R)-5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E,16-트리엔-1,3-디올
(32) (1S,3R,20S)-20-[(4R)-5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19),16-테트라엔-1,3-디올
(33) (1S,3R,20S)-20-[(4S)-5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19),16-테트라엔-1,3-디올
(34) (1R,3R,20S)-19-노르-20-[(4S)-5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올
(35) (1R,3R,20S)-19-노르-20-[(4R)-5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올
또한, 본 발명으로서, 하기 (1) 내지 (5)의 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염, 그 (1) 내지 (5)의 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물 또는 그 (1) 내지 (5)의 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 심상성 건선증을 포함하는 각화이상증 치료제를 들 수 있다.
(1) (1S,3R,20S)-20-(5-히드록시-5-에틸헵타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-1,3-디올
(2) (1S,3R,20S)-20-[(4R)-5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-1,3-디올
(3) (1S,3R,20S)-20-[(4S)-5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-1,3-디올
(4) (1S,3R,20S)-20-(6,6,6-트리플루오로-5-히드록시-5-메틸헥사노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-1,3-디올
(5) (1S,3R,20S)-20-(5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸-3-옥소펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-1,3-디올
이하에 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에 있어서의 「할로겐」으로서는 예컨대 불소, 염소, 브롬, 요오드를 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 「알킬렌」으로서는 직쇄형 또는 분지쇄형의 것으로서, 탄소수 1∼5개의 것, 예컨대, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 메틸에틸렌, 테트라메틸렌, 메틸트리메틸렌, 에틸에틸렌, 펜타메틸렌, 메틸테트라메틸렌, 에틸트리메틸렌을 들 수 있다. 특히, 직쇄형의 탄소수 1∼3의 알킬렌이 바람직하다. 본 발명에 따른 알킬렌은 할로겐, 히드록시 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1∼3의 기로 치환되어 있어도 좋다.
본 발명에 있어서의 「알케닐렌」으로서는 직쇄형 또는 분지쇄형의 것으로서, 탄소수 2∼5개의 것을 들 수 있다. 예컨대, 에테닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌을 들 수 있다. 특히, 직쇄형의 탄소수 2∼4의 알킬렌이 바람직하다.
본 발명에 있어서의 「페닐렌」으로서는 예컨대 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌, 1,4-페닐렌을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 「알킬」으로서는 직쇄형 또는 분지쇄형의 것으로서, 탄소수 1∼6의 것, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 이소헥실을 들 수 있다. 특히, 메틸, 에틸이 바람직하다. 본 발명에 따른 알킬은 1∼3개의 할로겐으로 치환되어 있어도 좋다.
본 발명에 있어서의 「시클로알킬」로서는 예컨대 탄소수 3∼8의 1∼3 환식의 환상 알킬, 구체적으로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데카닐, 아다만틸(1-아다만틸, 2-아다만틸 등), 2-비시클로[3.1.1]헵틸, 2-비시클로[2.2.1]헵틸을 들 수 있다. 특히, 탄소수 4∼6의 1∼3 환식의 환상 알킬이 바람직하다.
본 발명에 있어서의 「히드록시」의 보호기로서는, 본 반응에 이용하는 것이 가능한 히드록시의 보호기라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대, (1) 트리에틸실릴, 트리부틸실릴, tert-부틸디메틸실릴 등의 트리알킬실릴, (2) (2-트리메틸실릴)에톡시메틸, (3) 벤질, 4-메톡시페닐메틸 등의 방향족 메틸, (4) 아세틸 등의 아실, (5) 2-테트라히드로피라닐을 들 수 있다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
본 발명 화합물은 공지 화합물 또는 용이하게 합성 가능한 중간체로부터, 예컨대 하기의 방법에 따라 제조할 수 있다. 본 발명 화합물의 제조에 있어서, 원료가 반응에 영향을 미치는 치환기를 갖는 경우에는, 원료를 미리 공지의 방법에 의해 적당한 보호기로 보호한 후에 반응을 행하는 것이 일반적이다. 보호기는 반응 후에 공지의 방법에 의해 이탈할 수 있다.
상기 식에서 Y, Z, R1, R2, R3, Ra, Rb, Rc, Rd는 상기와 동일하다. Y1은 (1) 단일결합, (2) 할로겐, 보호된 히드록시 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1∼3의 기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼5의 알킬렌, (3) 탄소수 1∼5의 알케닐렌, 또는 (4) 페닐렌을 나타낸다. R5, R6은 히드록시의 보호기를 나타낸다. Z1, Z2, Z3은 동일하거나 또는 상이하여 할로겐, 니트로 또는 시아노를 나타낸다. Z4는 (1) 수소, (2) 보호된 히드록시, 또는 (3) -NR13R14를 나타낸다. R13은 수소 또는 탄소수 1∼6의 알킬을 나타내고, R14는 (1) 보호된 히드록시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬 또는 (2) 탄소수 1∼6의 알킬술포닐을 나타낸다.
본 반응은 화학식 2로 표시되는 화합물(알코올)과, 화학식 3으로 표시되는 화합물(카르복실산)과의 축합 반응과 그것에 계속되는 탈보호 반응으로서, 그 때문에, 축합 반응, 탈보호 반응으로서 그 자체 공지의 방법에 의해 행해진다. 예컨대, 상기 알코올과, 상기 카르복실산을 반응시키고, 계속해서 탈보호 반응을 행함으로써, 본 발명 화합물을 제조할 수 있다.
제1 공정(축합 반응)
본 공정은 축합제(예컨대, 1,1'-옥살릴디이미다졸, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 디시클로헥실카르보디이미드, 시아노포스폰산디에틸, 디페닐포스포릴아지드, 요오드화 2-클로로-1-메틸피리디늄)을 사용하고, 염기(예컨대, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필-N-에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데세-7-엔의 유기 염기)의 존재 또는 부재 하에, -20∼100℃의 반응 온도에서 알코올[2]과 카르복실산[3]과의 축합을 행하는 공정이다. 사용할 수 있는 용매로서는 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류 또는 이들 혼합 용매를 들 수 있다. 본 공정에서는, 첨가제(예컨대, 1-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시호박산이미드 등)를 첨가할 수도 있다.
반응 시간은 원료 및 축합제의 종류, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상, 30분∼24시간이 적당하다. 상기 카르복실산[3] 및 축합제의 사용량은 알코올[2]에 대하여 1∼3배의 몰량이 바람직하다.
또한, 본 공정에 이용하는 상기 카르복실산[3] 대신에 그 반응성 유도체를 이용할 수도 있다. 그 반응성 유도체로서는 예컨대 산 할라이드(예컨대, 산 클로라이드, 산 브로마이드), 혼합 산무수물, 이미다졸리드, 활성 아미드 등, 에스테르 축합 형성 반응에 통상 이용되는 것을 들 수 있다. 이 반응성 유도체를 이용하여 본 공정의 반응을 행하는 경우는, 상기 축합제를 이용하지 않아도 좋다.
카르복실산[3]의 반응성 유도체로서, 예컨대 혼합 산무수물을 이용하는 경우는, 피리딘, 4-메틸피리딘 등의 피리딘계 용매 또는 상기와 동일한 염기와 용매를 사용하여 -20∼100℃의 반응 온도에서 축합 반응을 행할 수 있다. 첨가물로서, 예컨대 4-디메틸아미노피리딘을 첨가할 수도 있다. 반응 시간은, 사용하는 혼합 산무수물의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상, 30분∼24시간이 적당하다. 혼합 산무수물을 이용한 본 공정에 있어서, 특히 바람직한 혼합 산무수물로서는, 하기 화학식 3a로 표시되는 혼합 산무수물(예컨대, 비특허 문헌 14 참조)을 들 수 있다.
[화학식 3a]
상기 식에서 Y1, R1, R2, Z1, Z2, Z3, Z4는 상기와 동일하다.
R5, R6은 본 반응에 이용할 수 있는 히드록시의 보호기라면 특별히 한정되지 않고, 예컨대, 상기한 보호기를 들 수 있다.
원료 화합물인 화학식 2로 표시되는 화합물은 공지의 방법(예컨대, 특허 문헌 5, 비특허 문헌 15∼17 참조) 또는 그 방법에 준한 방법에 의해 제조할 수 있고, 또한, 후술하는 실시예에 기재한 방법에 의해 제조할 수도 있다.
원료 화합물인 화학식 3으로 표시되는 화합물은 예컨대 비특허 문헌 18∼22에 기재한 방법과 동일한 방법 또는 특허 문헌 4 또는 비특허 문헌 26∼41에 기재한 방법에 준한 방법에 의해 제조할 수 있다.
제2 공정(탈보호 반응)
본 공정은 히드록시의 탈보호 반응으로서, 그 자체 통상법에 의해 행할 수 있다. 구체적으로는, 이용하는 보호기의 종류에 따라 다르지만, 예컨대 보호기로서 tert-부틸디메틸실릴을 이용한 경우, 이하와 같이 탈보호를 행할 수 있다.
화학식 4로 표시되는 화합물의 탈보호 반응에는 탈보호제(예컨대, 테트라부틸암모늄플루오라이드, 불화수소, 불화수소-피리딘, 아세트산, 트리플루오로아세트산)를 사용할 수 있으며, -20∼100℃의 반응 온도에서 행할 수 있다. 사용할 수 있는 용매로서는, 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 반응 시간은, 원료 및 탈보호제의 종류, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상, 30분∼24시간이 적당하다. 탈보호제의 사용량은, 화학식 4로 표시되는 화합물에 대하여 1∼100배의 몰량이 바람직하다.
본 발명 화합물은 비대칭 탄소를 갖는 화합물도 포함되지만, 본 발명에는 그 광학 활성체뿐만 아니라 라세미체도 포함된다. 이러한 광학 활성체의 합성은 통상적인 방법에 의해 키랄 칼럼을 이용한 분할에 의해 제조할 수 있지만, 원료 화합물인 화합물[2]을 비대칭 합성함으로써 제조할 수도 있다(예컨대, 비특허 문헌 15, 16의 비대칭 합성법과 동일하게 제조할 수 있음).
본 발명 화합물에 기하이성체나 호변이성체가 존재하는 경우는, 어느 한쪽 이성체뿐만 아니라, 이들의 혼합물도 본 발명 화합물에 포함된다.
본 발명 화합물은 유리 염기의 상태로 의약으로서 이용할 수 있지만, 공지의 방법에 의해 의약상 허용되는 염의 형태로 하여 이용할 수도 있다. 이러한 염으로서는, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등의 무기산의 염, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 말레산, 호박산, 푸마르산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산 등의 유기산의 염 등을 들 수 있다.
예컨대, 본 발명 화합물의 염산염은 본 발명 화합물을 염화수소의 알코올 용액, 아세트산에틸 용액 또는 에테르 용액에 용해시킴으로써 얻을 수 있다.
본 발명 화합물은 하기 시험예에서 나타낸 바와 같이, 의약으로서 유용하며, 특히, 심상성 건선 등의 각화증 치료제로서 유용하다.
본 발명 화합물을 의약으로서 투여하는 경우, 본 발명 화합물은 그대로 또는 의약상 허용될 수 있는 무독성 또한 불활성의 담체 중에, 예컨대 0.0001∼99.5%, 바람직하게는 0.001∼90%를 함유하는 의약 조성물로서, 사람을 포함하는 포유동물에게 투여할 수 있다.
담체로서는, 고형, 반고형 또는 액상의 희석제, 충전제 및 기타 처방용 조제 1종 이상이 이용된다. 의약 조성물은 투여 단위 형태로 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 의약 조성물의 투여 형태는 특별히 상관없지만, 그 투여 방법에 알맞은 제형으로 투여하는 것은 물론이다. 국소 투여(경피 투여 등)가 바람직하다.
심상성 건선증을 포함하는 각화이상증 치료제로서의 용량은, 병의 성질과 정도, 연령, 체중 등의 환자의 상태, 투여 방법 등을 고려한 후에 설정하는 것이 바람직하지만, 통상은, 성인에 대하여 본 발명 화합물의 유효 성분량으로서, 1일당 0.01∼1000 ㎎/인간의 범위, 바람직하게는 0.1∼500 ㎎/인간의 범위가 일반적이다.
경우에 따라서는, 이 이하로 충분하고, 또한 반대로 이 이상의 용량을 필요로 하는 경우도 있다. 또한 1일 2∼5회로 분할하여 투여할 수도 있다.
[실시예]
이하에 참고예, 실시예, 시험예 및 제제예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
참고예 1 3-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-메틸부티르산
공정 1 3-히드록시-3-메틸부티르산 3.76 g과 벤질알코올 4.13 g의 무수 염화 메틸렌 용액에 4-디메틸아미노피리딘 0.78 g을 첨가하여 빙냉 하에 교반하였다. 이것에 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 9.9 g을 첨가한 후, 빙욕을 제거하고 실온에서 밤새도록 교반하였다. 석출 불용물을 여과 분별한 후, 모액을 농축시켜 잔류 유상물 13 g을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-히드록시-3-메틸부티르산벤질에스테르 7.2 g을 미황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.28(6H, s), 2.55(2H, s), 5.16(2H, s), 7.36(5H, s)
공정 2 공정 1에서 얻어진 3-히드록시-3-메틸부티르산벤질에스테르 3.5 g의 무수 염화메틸렌 용액에 2,6-루티딘 3.6 g을 첨가하여 빙냉 하에 교반하였다. 이것에 t-부틸디메틸실릴트리플루오로메탄술포네이트 3.9 ㎖를 천천히 적가한 후, 빙냉 하에서 1시간, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석한 후, 물, 포화 염화암모늄 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 농축하였다. 잔류물 4.5 g을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-메틸부티르산벤질에스테르 2.62 g을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.07(6H, s), 0.82(9H, s), 1.36(6H, s), 2.52(2H, s), 5.09(2H, s), 7.35(5H, s)
공정 3 공정 2에서 얻어진 3-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-메틸부티르산벤질에스테르 2.37 g을 아세트산에틸 30 ㎖에 용해하고, 10% 팔라듐탄소 0.47 g을 첨가하여 상압 교반 하에 수소 첨가하였다. 40분 후 교반을 멈추고, 촉매를 여과 제거하였다. 여과액의 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 표기 목적 화합물 1.70 g을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.18(6H, s), 0.89(9H, s), 1.40(6H, s), 2.51(2H, s)
참고예 2 (1S,3R,20S)-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-20-올
(1S,3R,20S)-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-프레그나-5,7-디엔-20-올(예컨대, 비특허 문헌 23에 합성 방법이 기재되어 있음) 155 ㎎의 테트라히드로푸란 용액 500 ㎖를 빙냉 하에 아르곤 가스로써 10분간 버블링하였다. 계속해서 냉각층에 황산니켈-황산구리 필터 용액(예컨대, 비특허 문헌 24에 기재되어 있음)을 순환시킨 500 W 고압 수은 램프를 반응 용기 내에 삽입하고, 빙냉 교반 하에 5분간 광 조사하였다. 2.5분간 더 광 조사한 후 반응액을 갈색 플라스크에 옮겨 3시간 환류하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 및 분취 박층 크로마토그래피로 정제하여 표기 목적 화합물 30 ㎎을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.06(12H, s), 0.54(3H, s), 0.88(18H, s), 1.23(3H, d), 2.45(1H, dd), 2.84(1H, dd), 3.71(2H, m), 4.19(1H, m), 4.38(1H, dd), 4.86(1H, d), 5.18(1H, s), 6.03(1H, d), 6.23(1H, d)
실시예 1 (1S,3R,20S)-20-(4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-1,3-디올
공정 1 비특허 문헌 25에 기재한 방법에 준하여 제조한 4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜탄산 20 ㎎과 트리에틸아민 11.2 ㎕의 테트라히드로푸란 용액 0.5 ㎖에 2,4,6-트리클로로벤조일클로라이드 13 ㎕를 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 석출 결정을 여과한 후, 테트라히드로푸란을 증류 제거하고, 잔류물을 감압 건조시켰다. 이 잔류물에 아르곤 가스 분위기 하, 참고예 2에서 얻어진 (1S,3R,20S)-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-20-올 30 ㎎의 무수 벤젠 용액 0.5 ㎖와 4-디메틸아미노피리딘 30 ㎎을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수의 순으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (1S,3R,20S)-20-(4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜타노일옥시)-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔 27 ㎎을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.06(12H, s), 0.54(3H, s), 0.57(6H, q), 0.87(18H, s), 0.94(9H, t), 1.20(6H, s), 2.36(2H, t), 2.84(1H, d), 4.19(1H, m), 4.37(1H, dd), 4.85(1H, d), 4.94(1H, m), 5.17(1H, d), 6.02(1H, d), 6.23(1H, d)
공정 2 공정 1에서 얻어진 (1S,3R,20S)-20-(4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜타노일옥시)-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔 22 ㎎의 무수 테트라히드로푸란 용액 1 ㎖에 1M 테트라(n-부틸)암모늄플루오라이드 0.56 ㎖에 아세트산 16 ㎕를 첨가하여 조제한 시약을 아르곤 분위기 하에서 첨가하여 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응액에 냉수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출 조작을 행하고, 아세트산에틸층은 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 및 분취 박층 크로마토그래피로 정제하여 표기 본 발명 화합물 7.1 ㎎을 무색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.55(3H, s), 1.23(6H, s), 1.23(3H, d), 1.80(2H, t), 2.39(2H, t), 2.60(1H, dd), 2.83(1H, m), 4.24(1H, m), 4.43(1H, dd), 4.95(1H, m), 4.99(1H, dd), 5.33(1H, br), 6.02(1H, d), 6.37(1H, d)
(+)-FABMS m/z 447[M+H]+
실시예 2 (1S,3R,20S)-20-(3-히드록시-3- 메틸부타노일옥시 )-9,10- 세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-1,3-디올
공정 1 실시예 1 공정 1과 동일한 방법에 의해 4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜탄산 대신에 3-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-메틸부티르산(참고예 1)을 이용하여 (1S,3R,20S)-20-[3-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-메틸부타노일옥시]-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.06(12H, s), 0.08(6H, s), 0.53(3H, s), 0.84(9H, s), 0.87(18H, s), 1.23(3H, d), 1.40(3H, s), 1.36(3H, s), 2.43(2H, brs), 2.84(1H, d), 4.18(1H, m), 4.36(1H, dd), 4.85(1H, d), 4.91(1H, m), 5.17(1H, d), 6.02(1H, d), 6.23(1H, d)
공정 2 실시예 1 공정 2와 동일한 방법에 의해 (1S,3R,20S)-20-(4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜타노일옥시)-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔 대신에 공정 1에서 얻은 (1S,3R,20S)-20-[3-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-메틸부타노일옥시]-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 이용하여 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.56(3H, s), 1.26(3H, d), 1.27(6H, s), 2.32(1H, dd), 2.44(2H, s), 2.60(1H, dd), 2.84(1H, m), 3.74(1H, br), 4.24(1H, m), 4.43(1H, dd), 4.99(1H, s), 5.01(1H, m), 5.33(1H, s), 6.03(1H, d), 6.37(1H, d)
ESIMS m/z 455[M+Na]+
실시예 3 (1S,3R,20S)-20-(5-히드록시-5-메틸헥사노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-1,3-디올
공정 1 실시예 1 공정 1과 동일한 방법에 의해 4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜탄산 대신에 비특허 문헌 26에 기재한 방법에 준하여 제조한 5-트리에틸실릴옥시-5-메틸헥산산을 이용하여 (1S,3R,20S)-20-(5-트리에틸실릴옥시-5-메틸헥사노일옥시)-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 제조하였다.
공정 2 상기 공정 1에서 얻어진 (1S,3R,20S)-20-(5-트리에틸실릴옥시-5-메틸헥사노일옥시)-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 실시예 1 공정 2와 동일하게 반응시킴으로써 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
(+)-ESIMS m/z 483.5[M+Na]+
실시예 4 (1S,3R,20S)-20-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-3-메틸부타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-1,3-디올
공정 1 실시예 1 공정 1과 동일한 방법에 의해 4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜탄산 대신에 3-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부티르산을 이용하여 (1S,3R,20S)-20-[3-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일옥시]-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 제조하였다.
공정 2 상기 공정 1에서 얻어진 (1S,3R,20S)-20-[3-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일옥시]-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 실시예 1 공정 2와 동일하게 반응시킴으로써 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
(+)-ESIMS m/z 509.3[M+Na]+
실시예 5 (1S,3R,20S)-20-(3-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-1,3-디올
공정 1 실시예 1 공정 1과 동일한 방법에 의해 4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜탄산 대신에 비특허 문헌 27에 기재한 방법에 준하여 제조한 3-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4-메틸펜탄산을 이용하여 (1S,3R,20S)-20-[3-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4-메틸펜타노일옥시]-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 제조하였다.
공정 2 상기 공정 1에서 얻어진 (1S,3R,20S)-20-[3-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4-메틸펜타노일옥시]-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 실시예 1 공정 2와 동일하게 반응시킴으로써 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
(+)-ESIMS m/z 469.4[M+Na]+
실시예 6 (1S,3R,20S)-20-(4,4,4-트리플루오로부타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-1,3-디올
공정 1 실시예 1 공정 1과 동일한 방법에 의해 4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜탄산 대신에 4,4,4-트리플루오로부티르산을 이용하여 (1S,3R,20S)-20-(4,4,4-트리플루오로부타노일옥시)-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 제조하였다.
공정 2 상기 공정 1에서 얻어진 (1S,3R,20S)-20-(4,4,4-트리플루오로부타노일옥시)-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 실시예 1 공정 2와 동일하게 반응시킴으로써 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
(+)-ESIMS m/z 479.3[M+Na]+
실시예 7 (1S,3R,20S)-20-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)부타노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-1,3-디올
공정 1 실시예 1 공정 1과 동일한 방법에 의해 4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜탄산 대신에 3-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4,4,4-트리플루오로-3-(트리플루오로메틸)부티르산을 이용하여 (1S,3R,20S)-20-[3-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4,4,4-트리플루오로-3-(트리플루오로메틸)부타노일옥시]-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 제조하였다.
공정 2 상기 공정 1에서 얻어진 (1S,3R,20S)-20-[3-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4,4,4-트리플루오로-3-(트리플루오로메틸)부타노일옥시]-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 실시예 1 공정 2와 동일하게 반응시킴으로써 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
(-)-FABMS m/z 539.2[M-H]-
실시예 8 (1S,3R,20S)-20-[(2E)-4-히드록시-4-메틸펜타-2-에노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-1,3-디올
공정 1 실시예 1 공정 1과 동일한 방법에 의해 4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜탄산 대신에 비특허 문헌 28에 기재한 방법에 준하여 제조한 (2E)-4-트리에틸실록시-4-메틸펜타-2-엔산을 이용하여 (1S,3R,20S)-20-[(2E)-4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜타-2-에노일옥시]-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 제조하였다.
공정 2 상기 공정 1에서 얻어진 (1S,3R,20S)-20-[(2E)-4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜타-2-에노일옥시]-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 실시예 1 공정 2와 동일하게 반응시킴으로써 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
(+)-ESIMS m/z 467.3[M+Na]+
실시예 9 (1S,3R,20S)-20-(3-시클로프로필-3-히드록시-프로파노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-1,3-디올
공정 1 실시예 1 공정 1과 동일한 방법에 의해 4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜탄산 대신에 비특허 문헌 29에 기재한 방법에 준하여 제조한 3-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-시클로프로필프로피온산을 이용하여 (1S,3R,20S)-20-[3-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-시클로프로필프로파노일옥시]-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 제조하였다.
공정 2 상기 공정 1에서 얻어진 (1S,3R,20S)-20-[3-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-시클로프로필프로파노일옥시]-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 실시예 1 공정 2와 동일하게 반응시킴으로써 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
(+)-ESIMS m/z 467.3[M+Na]+
실시예 10 (1S,3R,20S)-20-[(2E)-4-에틸-4-히드록시헥사-2-에노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-1,3-디올
공정 1 실시예 1 공정 1과 동일한 방법에 의해 4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜탄산 대신에 비특허 문헌 28에 기재한 방법에 준하여 제조한 (2E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4-에틸헥사-2-엔산을 이용하여 (1S,3R,20S)-20-[(2E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4-에틸헥사-2-에노일옥시]-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 제조하였다.
공정 2 상기 공정 1에서 얻어진 (1S,3R,20S)-20-[(2E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4-에틸헥사-2-에노일옥시]-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 실시예 1 공정 2와 동일하게 반응시킴으로써 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
(+)-ESIMS m/z 495.5[M+Na]+
실시예 11 (1S,3R,20S)-20-(5-히드록시-5-메틸헵타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-1,3-디올
공정 1 실시예 1 공정 1과 동일한 방법에 의해 4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜탄산 대신에 비특허 문헌 30에 기재한 방법에 준하여 제조한 5-트리에틸실릴옥시-5-메틸헵탄산을 이용하여 (1S,3R,20S)-20-(5-트리에틸실릴옥시-5-메틸헵타노일옥시)-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 제조하였다.
공정 2 상기 공정 1에서 얻어진 (1S,3R,20S)-20-(5-트리에틸실릴옥시-5-메틸헵타노일옥시)-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 실시예 1 공정 2와 동일하게 반응시킴으로써 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
(+)-ESIMS m/z 475.3[M+Na]+
실시예 12 (1S,3R,20S)-20-(3-에틸-3-히드록시펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-1,3-디올
공정 1 실시예 1 공정 1과 동일한 방법에 의해 4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜탄산 대신에 비특허 문헌 31에 기재한 방법에 준하여 제조한 3-에틸-3-트리에틸실릴옥시펜탄산을 이용하여 (1S,3R,20S)-20-(3-에틸-3-트리에틸실릴옥시펜타노일옥시)-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 제조하였다.
공정 2 상기 공정 1에서 얻어진 (1S,3R,20S)-20-(3-에틸-3-트리에틸실릴옥시펜타노일옥시)-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 실시예 1 공정 2와 동일하게 반응시킴으로써 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
(+)-ESIMS m/z 483.4[M+Na]+
실시예 13 (1S,3R,20S)-20-(4-에틸-4-히드록시헥사노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-1,3-디올
공정 1 실시예 1 공정 1과 동일한 방법에 의해 4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜탄산 대신에 비특허 문헌 32에 기재한 방법에 준하여 제조한 4-에틸-4-트리에틸실릴옥시헥산산을 이용하여 (1S,3R,20S)-20-(4-에틸-4-트리에틸실릴옥시헥사노일옥시)-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 제조하였다.
공정 2 상기 공정 1에서 얻어진 (1S,3R,20S)-20-(4-에틸-4-트리에틸실릴옥시헥사노일옥시)-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 실시예 1 공정 2와 동일하게 반응시킴으로써 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
(+)-ESIMS m/z 497.5[M+Na]+
실시예 14 (1S,3R,20S)-20-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-벤조일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-1,3-디올
공정 1 실시예 1 공정 1과 동일한 방법에 의해 4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜탄산 대신에 비특허 문헌 33에 기재한 방법에 준하여 제조한 3-(1-트리에틸실릴옥시-1-메틸에틸)벤조산을 이용하여 (1S,3R,20S)-20-[3-(1-트리에틸실릴옥시-1-메틸에틸)벤조일옥시]-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 제조하였다.
공정 2 상기 공정 1에서 얻어진 (1S,3R,20S)-20-[3-(1-트리에틸실릴옥시-1-메틸에틸)벤조일옥시]-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 실시예 1 공정 2와 동일하게 반응시킴으로써 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
(+)-ESIMS m/z 517.4[M+Na]+
실시예 15 (1S,3R,20S)-20-[N-(이소프로필술포닐)-3-아미노프로파노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-1,3-디올
공정 1 실시예 1 공정 1과 동일한 방법에 의해 4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜탄산 대신에 특허 문헌 3에 기재한 방법에 준하여 제조한 N-(이소프로필술포닐)-β-알라닌을 이용하여 (1S,3R,20S)-20-[N-(이소프로필술포닐)-3-아미노프로파노일옥시]-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 제조하였다.
공정 2 상기 공정 1에서 얻어진 (1S,3R,20S)-20-[N-(이소프로필술포닐)-3-아미노프로파노일옥시]-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 실시예 1 공정 2와 동일하게 반응시킴으로써 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
(+)-ESIMS m/z 532.4[M+Na]+
실시예 16 (1S,3R,20S)-20-(6-히드록시-6-메틸헵타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-1,3-디올
공정 1 실시예 1 공정 1과 동일한 방법에 의해 4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜탄산 대신에 비특허 문헌 35에 기재한 방법에 준하여 제조한 6-트리에틸실릴옥시-6-메틸헵탄산을 이용하여 (1S,3R,20S)-20-(6-트리에틸실릴옥시-6-메틸헵타노일옥시)-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 제조하였다.
공정 2 상기 공정 1에서 얻어진 (1S,3R,20S)-20-(6-트리에틸실릴옥시-6-메틸헵타노일옥시)-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 실시예 1 공정 2와 동일하게 반응시킴으로써 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
(+)-ESIMS m/z 497.4[M+Na]+
실시예 17 (1S,3R,20S)-20-{4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]벤조일옥시}-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-1,3-디올
공정 1 실시예 1 공정 1과 동일한 방법에 의해 4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜탄산 대신에 4-{2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸옥시]에틸}벤조산을 이용하여 (1S,3R,20S)-20-[4-{2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸옥시]에틸}벤조일옥시]-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 제조하였다.
공정 2 상기 공정 1에서 얻어진 (1S,3R,20S)-20-[4-{2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸옥시]에틸}벤조일옥시]-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 실시예 1 공정 2와 동일하게 반응시킴으로써 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
실시예 18 (1S,3R,20S)-20-(5,5,5-트리플루오로펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-1,3-디올
공정 1 실시예 1 공정 1과 동일한 방법에 의해 4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜탄산 대신에 5,5,5-트리플루오로펜탄산을 이용하여 (1S,3R,20S)-20-(5,5,5-트리플루오로펜타노일옥시)-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 제조하였다.
공정 2 상기 공정 1에서 얻어진 (1S,3R,20S)-20-(5,5,5-트리플루오로펜타노일옥시)-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 실시예 1 공정 2와 동일하게 반응시킴으로써 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
(+)-ESIMS m/z 493.3[M+Na]+
실시예 19 (1S,3R,20S)-20-[N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-메틸-2-아미노아세틸옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-1,3-디올
공정 1 실시예 1 공정 1과 동일한 방법에 의해 4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜탄산 대신에 비특허 문헌 40에 기재한 방법에 준하여 제조한 N-(2-트리에틸실릴옥시-2-메틸프로필)-N-메틸-2-아미노아세트산을 이용하여 (1S,3R,20S)-20-[N-(2-트리에틸실릴옥시-2-메틸프로필)-N-메틸-2-아미노아세틸옥시]-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 제조하였다.
공정 2 상기 공정 1에서 얻어진 (1S,3R,20S)-20-[N-(2-트리에틸실릴옥시-2-메틸프로필)-N-메틸-2-아미노아세틸옥시]-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 실시예 1 공정 2와 동일하게 반응시킴으로써 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
(+)-ESIMS m/z 476.4[M+1]+
실시예 20 (1S,3R,20S)-20-[3-(1-히드록시시클로펜틸)프로파노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-1,3-디올
공정 1 실시예 1 공정 1과 동일한 방법에 의해 4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜탄산 대신에 비특허 문헌 36에 기재한 방법에 준하여 제조한 3-(1-트리에틸실릴옥시시클로펜틸)프로피온산을 이용하여 (1S,3R,20S)-20-[3-(1-트리에틸실릴옥시시클로펜틸)프로파노일옥시]-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 제조하였다.
공정 2 상기 공정 1에서 얻어진 (1S,3R,20S)-20-[3-(1-트리에틸실릴옥시시클로펜틸)프로파노일옥시]-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 실시예 1 공정 2와 동일하게 반응시킴으로써 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
(+)-ESIMS m/z 473.5[M+1]+
실시예 21 (1S,3R,20S)-20-(3,3-디플루오로-4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-1,3-디올
공정 1 실시예 1 공정 1과 동일한 방법에 의해 4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜탄산 대신에 특허 문헌 4에 기재한 방법에 준하여 제조한 4-트리에틸실릴옥시-3,3-디플루오로-4-메틸펜탄산을 이용하여 (1S,3R,20S)-20-(4-트리에틸실릴옥시-3,3-디플루오로-4-메틸펜타노일옥시)-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 제조하였다.
공정 2 상기 공정 1에서 얻어진 (1S,3R,20S)-20-(4-트리에틸실릴옥시-3,3-디플루오로-4-메틸펜타노일옥시)-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 실시예 1 공정 2와 동일하게 반응시킴으로써 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
(+)-ESIMS m/z 483.4[M+1]+
실시예 22 (1S,3R,20S)-20-[(3S)-3,4-디히드록시-4-메틸펜타노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-1,3-디올
공정 1 실시예 1 공정 1과 동일한 방법에 의해 4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜탄산 대신에 비특허 문헌 37에 기재한 방법에 준하여 제조한 (3S)-3,4-비스(트리에틸실릴옥시)-4-메틸펜탄산을 이용하여 (1S,3R,20S)-20-[(3S)-3,4-비스(트리에틸실릴옥시)-4-메틸펜타노일옥시]-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 제조하였다.
공정 2 상기 공정 1에서 얻어진 (1S,3R,20S)-20-[(3S)-3,4-비스(트리에틸실릴옥시)-4-메틸펜타노일옥시]-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 실시예 1 공정 2와 동일하게 반응시킴으로써 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
(+)-ESIMS m/z 485.4[M+Na]+
실시예 23 (1S,3R,20S)-20-(5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-1,3-디올
공정 1 실시예 1 공정 1과 동일한 방법에 의해 4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜탄산 대신에 비특허 문헌 41에 기재한 방법에 준하여 제조한 4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-5,5,5-트리플루오로-4-메틸펜탄산을 이용하여 (1S,3R,20S)-20-[4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-5,5,5-트리플루오로-4-메틸펜타노일옥시]-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 제조하였다.
공정 2 상기 공정 1에서 얻어진 (1S,3R,20S)-20-[4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-5,5,5-트리플루오로-4-메틸펜타노일옥시]-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 실시예 1 공정 2와 동일하게 반응시킴으로써 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
(+)-ESIMS m/z 523.3[M+Na]+
실시예 24 (1S,3R,20R)-20-(4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-1,3-디올
공정 1 실시예 1 공정 1과 동일한 방법에 의해 (1S,3R,20S)-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-20-올 대신에 비특허 문헌 16에 기재의 방법에 준하여 제조한 (1S,3R,20R)-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-20-올을 이용하여 (1S,3R,20R)-20-(4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜타노일옥시)-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 제조하였다.
공정 2 상기 공정 1에서 얻어진 (1S,3R,20R)-20-(4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜타노일옥시)-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 실시예 1 공정 2와 동일하게 반응시킴으로써 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
(+)-ESIMS m/z 469.4[M+Na]+
실시예 25 (1S,3R,20R)-20-(3-히드록시-3-메틸부타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-1,3-디올
공정 1 실시예 2 공정 1과 동일한 방법에 의해 (1S,3R,20S)-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-20-올 대신에 비특허 문헌 16에 기재한 방법에 준하여 제조한 (1S,3R,20R)-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-20-올을 이용하여 (1S,3R,20R)-20-(3-t-부틸디메틸실릴옥시-3-메틸부타노일옥시)-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 제조하였다.
공정 2 상기 공정 1에서 얻어진 (1S,3R,20R)-20-(3-t-부틸디메틸실릴옥시-3-메틸부타노일옥시)-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 실시예 2 공정 2와 동일하게 반응시킴으로써 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
(+)-FABMS m/z 432[M+1]+
실시예 26 (1S,3R,17β)-17-(4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시메틸)-9,10-세코안드로스타-5Z,7E,10(19)-트리엔-1,3-디올
공정 1 실시예 1 공정 1과 동일한 방법에 의해 (1S,3R,20S)-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-20-올 대신에 비특허 문헌 17에 기재한 방법에 준하여 제조한 (1S,3R,17β)-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-17-히드록시메틸-9,10-세코안드로스타-5Z,7E,10(19)-트리엔을 이용하여 (1S,3R,17β)-17-(4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜타노일옥시메틸)-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코안드로스타-5Z,7E,10(19)-트리엔을 제조하였다.
공정 2 상기 공정 1에서 얻어진 (1S,3R,17β)-17-(4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜타노일옥시메틸)-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코안드로스타-5Z,7E,10(19)-트리엔을 실시예 1 공정 2와 동일하게 반응시킴으로써 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
(+)-ESIMS m/z 455.3[M+Na]+
실시예 27 (1S,3R,20S)-20-(4-히드록시-4-메틸-3-옥소-펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-1,3-디올
공정 1 실시예 1 공정 1과 동일한 방법에 의해 4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜탄산 대신에 비특허 문헌 38에 기재한 방법에 준하여 제조한 4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4-메틸펜타-2-인산을 이용하여 (1S,3R,20S)-20-[4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4-메틸펜타-2-이노일옥시]-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 제조하였다.
공정 2 공정 1에서 얻어진 (1S,3R,20S)-20-[4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4-메틸펜타-2-이노일옥시]-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔 32 ㎎의 무수테트라히드로푸란 용액 0.4 ㎖에 1M 테트라 n-부틸암모늄플루오라이드 81 ㎖에 아세트산 14 ㎕를 첨가하여 조제한 시약을 아르곤 분위기 하에서 첨가하여 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 3회 추출 조작을 행하고, 클로로포름층은 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 본 발명 화합물 9.5 ㎎을 담갈색 분말로서 얻었다.
(+)-ESIMS m/z 483.3[M+Na]+
실시예 28 (1S,3R,20S)-20-(4-에틸-4-히드록시-3-옥소-헥사노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-1,3-디올
공정 1 실시예 1 공정 1과 동일한 방법에 의해 4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜탄산 대신에 비특허 문헌 38에 기재한 방법에 준하여 제조한 4-트리에틸실릴옥시-4-에틸헥사-2-인산을 이용하여 (1S,3R,20S)-20-[4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4-에틸헥사-2-이노일옥시]-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 제조하였다.
공정 2 상기 공정 1에서 얻어진 (1S,3R,20S)-20-[4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4-에틸헥사-2-이노일옥시]-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 실시예 27 공정 2와 동일하게 반응시킴으로써 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
(+)-ESIMS m/z 511.5[M+Na]+
실시예 29 (1S,3R,20S)-20-[3-(히드록시메틸)페닐아세틸옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-1,3-디올
공정 1 실시예 1 공정 1과 동일한 방법에 의해 4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜탄산 대신에 비특허 문헌 42에 기재한 방법에 준하여 제조한 3-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)페닐아세트산을 이용하여 (1S,3R,20S)-20-[3-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)페닐아세틸옥시]-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 제조하였다.
공정 2 상기 공정 1에서 얻어진 (1S,3R,20S)-20-[3-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)페닐아세틸옥시]-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 실시예 1 공정 2와 동일하게 반응시킴으로써 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
(+)-ESIMS m/z 503.3[M+Na]+
실시예 30 (1S,3R,17β)-17-[(2E)-4-에틸-4-히드록시-헥사-2-에노일옥시메틸]-9,10-세코안드로스타-5Z,7E,10(19)-트리엔-13-디올
공정 1 실시예 10 공정 1과 동일한 방법에 의해 (1S,3R,20S)-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-20-올 대신에 비특허 문헌 17에 기재한 방법에 준하여 제조한 (1S,3R,17β)-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-17-히드록시메틸-9,10-세코안드로스타-5Z,7E,10(19)-트리엔을 이용하여 (1S,3R,17β)-17-[(2E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4-에틸헥사-2-에노일옥시메틸]-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코안드로스타-5Z,7E,10(19)-트리엔을 제조하였다.
공정 2 상기 공정 1에서 얻어진 (1S,3R,17β)-17-[(2E)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4-에틸헥사-2-에노일옥시메틸]-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코안드로스타-5Z,7E,10(19)-트리엔을 실시예 1 공정 2와 동일하게 반응시킴으로써 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
(+)-ESIMS m/z 481.4[M+Na]+
실시예 31 (1S,3R,20S)-20-[(3 R)-3,4-디히드록시-4-메틸펜타노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-1,3-디올
공정 1 실시예 1 공정 1과 동일한 방법에 의해 4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜탄산 대신에 비특허 문헌 37에 기재한 방법에 준하여 제조한 (3R)-3,4-비스(트리에틸실릴옥시)-4-메틸펜탄산을 이용하여 (1S,3R,20S)-20-[(3R)-3,4-비스(트리에틸실릴옥시)-4-메틸펜타노일옥시]-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 제조하였다.
공정 2 상기 공정 1에서 얻어진 (1S,3R,20S)-20-[(3R)-3,4-비스(트리에틸실릴옥시)-4-메틸펜타노일옥시]-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 실시예 1 공정 2와 동일하게 반응시킴으로써 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
(+)-ESIMS m/z 485.4[M+Na]+
실시예 32 (1S,3R,20S)-20-[5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)펜타노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-1,3-디올
공정 1 실시예 1 공정 1과 동일한 방법에 의해 4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜탄산 대신에 비특허 문헌 41에 기재한 방법에 준하여 제조한 4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-5,5,5-트리플루오로-4-(트리플루오로메틸)펜탄산을 이용하여 (1S,3R,20S)-20-[4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-5,5,5-트리플루오로-4-(트리플루오로메틸)펜타노일옥시]-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 제조하였다.
공정 2 상기 공정 1에서 얻어진 (1S,3R,20S)-20-[4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-5,5,5-트리플루오로-4-(트리플루오로메틸)펜타노일옥시]-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 실시예 1 공정 2와 동일하게 반응시킴으로써 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
(+)-ESIMS m/z 577.3[M+Na]+
실시예 33 (1S,3R,20S)-20-(3-히드록시-3-n-프로필헥사노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-1,3-디올
공정 1 실시예 1 공정 1과 동일한 방법에 의해 4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜탄산 대신에 비특허 문헌 44에 기재한 방법에 준하여 제조한 3-히드록시-3-n-프로필헥산산을 이용하여 (1S,3R,20S)-20-(3-히드록시-3-n-프로필헥사노일옥시)-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 제조하였다.
공정 2 상기 공정 1에서 얻어진 (1S,3R,20S)-20-(3-히드록시-3-n-프로필헥사노일옥시)-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 실시예 1 공정 2와 동일하게 반응시킴으로써 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
(+)-ESIMS m/z 511.5[M+Na]+
실시예 34 (1S,3R,20S)-20-(5-히드록시-5-에틸헵타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-1,3-디올
공정 1 비특허 문헌 45에 기재한 방법에 준하여 제조한 5-트리에틸실릴옥시-5-에틸헵탄산 40 ㎎과 트리에틸아민 20 ㎕의 테트라히드로푸란 용액 0.5 ㎖에 2,4,6-트리클로로벤조일클로라이드 22 ㎕를 첨가하여 실온에서 15시간 교반하였다. 석출 결정을 여과한 후, 테트라히드로푸란을 증류 제거하고, 잔류물을 감압 건조시켰다. 이 잔류물에 아르곤 가스 분위기 하, 참고예 2에서 얻어진 (1S,3R,20S)-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-20-올 26 ㎎의 무수 톨루엔 용액 1 ㎖와 4-디메틸아미노피리딘 51 ㎎을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수의 순으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (1S,3R,20S)-20-(5-트리에틸실릴옥시-5-에틸헵타노일옥시)-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔 39 ㎎을 무색 분말로서 얻었다.
공정 2 공정 1에서 얻어진 (1S,3R,20S)-20-(5-트리에틸실릴옥시-5-에틸헵타노일옥시)-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔 39 ㎎의 무수 테트라히드로푸란 용액 1 ㎖에, 1M 테트라(n-부틸)암모늄플루오라이드 0.94 ㎖에 아세트산 19 ㎕를 첨가하여 조제한 시약을 아르곤 분위기 하에서 첨가하여 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응액에 냉수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출 조작을 행하고, 아세트산에틸층은 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 및 분취 박층 크로마토그래피로 정제하여 표기 본 발명 화합물 7.1 ㎎을 무색 분말로서 얻었다.
(+)-ESIMS m/z 511.5[M+Na]+
실시예 35 (1S,3R,20S)-20-[(4R) 또는 (4S)-5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-1,3-디올
공정 1 실시예 34 공정 1과 동일한 방법에 의해 5-트리에틸실릴옥시-5-에틸헵탄산 대신에 비특허 문헌 41에 기재한 방법에 준하여 제조한 4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-5,5,5-트리플루오로-4-메틸펜탄산을 이용하여 (1S,3R,20S)-20-[4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-5,5,5-트리플루오로-4-메틸펜타노일옥시]-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 제조하였다.
공정 2 상기 공정 1에서 얻어진 (1S,3R,20S)-20-[4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-5,5,5-트리플루오로-4-메틸펜타노일옥시]-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 실시예 1 공정 2과 동일하게 반응시키고, 추가로 고속 액체 크로마토그래피[DAICEL CHIRALPAK AD-RH(4.6 x 150 ㎜ID), 55% 아세토니트릴-물, 0.5 ㎖/min, 40℃, UV 254 ㎚]로 분취하였다. 먼저 용출이 확인된 화합물을 함유하는 용액을 농축, 정제함으로써 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.55(3H, s), 1.25(3H, d, J=6.2Hz), 1.338(3H, s), 2.51(2H, t, J=7.2Hz), 2.85(1H, m), 4.24(1H, m), 4.44(1H, m), 4.98(1H, m), 4.99(1H, brs), 5.33(1H, brs), 6.03(1H, d, J=11.4Hz), 6.37(1H, d, J=11.4Hz)
실시예 36 (1S,3R,20S)-20-[(4S) 또는 (4R)-5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-1,3-디올
실시예 35에 있어서의 고속 액체 크로마토그래피에 의한 분취 공정에 있어서, 나중에 용출이 확인된 화합물을 함유하는 용액을 농축, 정제함으로써 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.55(3H, s), 1.25(3H, d, J=6.2Hz), 1.333(3H, s), 2.51(2H, t, J=7.2Hz), 2.85(1H, m), 4.24(1H, m), 4.44(1H, m), 4.98(1H, m), 4.99(1H, brs), 5.33(1H, brs), 6.03(1H, d, J=11.4Hz), 6.37(1H, d, J=11.4Hz)
실시예 37 (1S,3R,20S)-20-(6,6,6-트리플루오로-5-히드록시-5-메틸헥사노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-1,3-디올
공정 1 실시예 34 공정 1과 동일한 방법에 의해 5-(트리에틸실릴옥시-5-에틸헵탄산 대신에 비특허 문헌 46에 기재한 방법에 준하여 제조한 5-트리에틸실릴옥시-6,6,6-트리플루오로-5-메틸헥산산을 이용하여 (1S,3R,20S)-20-(5-트리에틸실릴옥시-6,6,6-트리플루오로-4-메틸헥사노일옥시)-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 제조하였다.
공정 2 상기 공정 1에서 얻어진 (1S,3R,20S)-20-(5-트리에틸실릴옥시-6,6,6-트리플루오로-4-메틸헥사노일옥시)-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 실시예 34 공정 2와 동일하게 반응시킴으로써 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
(+)-ESIMS m/z 537.4[M+Na]+
실시예 38 (1S,3R,20S)-20-(5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸-3-옥소펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-1,3-디올
공정 1 실시예 34 공정 1과 동일한 방법에 의해 5-트리에틸실릴옥시-5-에틸헵탄산 대신에 비특허 문헌 38에 기재한 방법에 준하여 제조한 4-트리에틸실릴옥시-5,5,5-트리플루오로-4-메틸펜타-2-인산을 이용하여 (1S,3R,20S)-20-(4-트리에틸실릴옥시-5,5,5-트리플루오로-4-메틸펜타-2-이노일옥시)-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔을 제조하였다.
공정 2 공정 1에서 얻어진 (1S,3R,20S)-20-(4-트리에틸실릴옥시-5,5,5-트리플루오로-4-메틸펜타-2-이노일옥시)-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔 108 ㎎에 1M 테트라(n-부틸)암모늄플루오라이드 2.6 ㎖에 아세트산 44.2 ㎕를 첨가하여 조제한 시약을 아르곤 분위기 하에서 첨가하여 실온에서 23시간 교반하였다. 추가로 1M 테트라(n-부틸)암모늄플루오라이드 1.25 ㎖에 아세트산 22 ㎕를 첨가하여 조제한 시약을 첨가하여 실온에서 8.5시간 교반하였다. 반응액을 빙욕 냉각시킨 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 3회 추출 조작을 행하고, 클로로포름층은 1M-시트르산 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 본 발명 화합물 29 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
(+)-ESIMS m/z 537.3[M+Na]+
실시예 39 (1S,3R,20S)-20-(4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19),16-테트라엔-1,3-디올
공정 1 실시예 34 공정 1과 동일한 방법에 의해 5-트리에틸실릴옥시-5-에틸헵탄산 대신에 4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜탄산(예컨대, 비특허 문헌 25에 합성 방법이 기재되어 있음), (1S,3R,20S)-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-20-올 대신에 특허 문헌 6에 기재한 방법에 준하여 제조한 (1S,3R,20S)-1,3-비스(트리에틸실릴옥시)-20-히드록시프레그나-5,7,16-트리엔을 이용하여 (1S,3R,20S)-비스(트리에틸실릴옥시)-20-(4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜타노일옥시)프레그나-5,7,16-트리엔을 제조하였다.
공정 2 상기 공정 1에서 얻어진 (1S,3R,20S)-1,3-비스(트리에틸실릴옥시)-20-(4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜타노일옥시)프레그나-5,7,16-트리엔을 실시예 34 공정 2와 동일하게 반응시킴으로써 (1S,3R,20S)-1,3-비스(트리에틸실릴옥시)-20-(4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)프레그나-5,7,16-트리엔을 제조하였다.
공정 3 상기 공정 2에서 얻어진 ((1S,3R,20S)-1,3-비스(트리에틸실릴옥시)-20-(4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)프레그나-5,7,16-트리엔을 참고예 2와 동일하게 반응시킴으로써 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
(+)-ESIMS m/z 467.3[M+Na]+
실시예 40 (1R,3R,20S)-19-노르-20-(4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올
공정 1 실시예 34 공정 1과 동일한 방법에 의해 5-트리에틸실릴옥시-5-에틸헵탄산 대신에 4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜탄산(예컨대, 비특허 문헌 25에 합성 방법이 기재되어 있음), (1S,3R,20S)-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-20-올 대신에 특허 문헌 47에 기재한 방법에 준하여 제조한 (20S)-데스-A,B-8β-트리에틸실릴옥시프레그난-20-올을 이용하여 (20S)-데스-A,B-8β-트리에틸실릴옥시-20-(4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜타노일옥시)프레그난을 제조하였다.
공정 2 상기 공정 1에서 얻어진 (20S)-데스-A,B-8β-트리에틸실릴옥시-20-(4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜타노일옥시)프레그난을 실시예 34 공정 2와 동일하게 반응시킴으로써 (20S)-데스-A,B-20-(4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)프레그나-8β-올을 제조하였다.
공정 3 아르곤 분위기 하, 상기 공정 2에서 얻어진 (20S)-데스-A,B-20-(4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)프레그나-8β-올 42 ㎎, 4-메틸모르폴린 N-옥사이드 39 ㎎ 및 4 Å 분자체(molecular sieves) 10 ㎎에 디클로로메탄 2 ㎖를 첨가하고, 추가로 테트라-N-프로필암모늄 과루테늄산염 24 ㎎을 첨가하여 25분간 교반하였다. 반응 용액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (20S)-데스-A,B-20-(4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)프레그나-8-온 35 ㎎을 무색 유상물로서 얻었다.
공정 4 아르곤 분위기 하, 상기 공정 3에서 얻어진 (20S)-데스-A,B-20-(4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)프레그나-8-온 100 ㎎의 디클로로메탄 용액 0.3 ㎖에 트리에틸아민 89.8 ㎕와 4-디메틸아미노피리딘 8 ㎎을 첨가하여 빙욕 냉각시킨 후, 클로로트리에틸실란 81 ㎕를 첨가하여 실온에서 20시간 교반하였다. 빙욕 냉각시킨 후, 에테르, 물을 첨가하여 에테르로 3회 추출 조작을 행하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (20S)-데스-A,B-20-(4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜타노일옥시)프레그나-8-온 119 ㎎을 무색 유상물로서 얻었다.
(+)-ESIMS m/z 425.4[M+1]+, 447.4[M+Na]+
공정 5 아르곤 분위기 하, {2-[(3'R,5'R)-3',5'-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-시클로헥실리덴]에틸}디페닐포스핀옥사이드(예컨대, 비특허 문헌 48에 합성 방법이 기재되어 있음)의 무수 테트라히드로푸란 용액(1.5 ㎖)을 빙욕 냉각시킨 후, n-부틸리튬의 헥산 용액(1.58M, 0.06 ㎖)을 적하하여 30분 교반하였다. 그 후, -78℃에서 냉각시키고, 공정 4에서 얻어진 (20S)-데스-A,B-20-(4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜타노일옥시)프레그나-8-온 25 ㎎의 무수 테트라히드로푸란 용액(0.3 ㎖)을 첨가하여 3시간 교반하였다. 0℃로 승온한 후, 19.5시간 더 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 3회 추출 조작을 하였다. 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (1R,3R,20S)-19-노르-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-20-(4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔 15 ㎎을 무색 유상물로서 얻었다.
공정 6 상기 공정 5에서 얻어진 (1R,3R,20S)-19-노르-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-20-(4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔을 실시예 34 공정 2와 동일하게 반응시킴으로써 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
(+)-ESIMS m/z 457.4[M+Na]+
실시예 41 (1R,3R,20S)-2-메틸렌-19-노르-20-(4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올
공정 1 실시예 40 공정 5와 동일한 방법에 의해 {2-[(3'R,5'R)-3',5'-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-시클로헥실리덴]에틸}디페닐포스핀옥사이드 대신에 2-[(3'R,5'R)-3',5'-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-4'-메틸렌시클로헥실리덴]에틸}디페닐포스핀옥사이드(예컨대, 비특허 문헌 49에 합성 방법이 기재되어 있음)를 이용하여 (1R,3R,20S)-2-메틸렌-19-노르-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-20-(4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔을 제조하였다.
공정 2 상기 공정 1에서 얻어진 (1R,3R,20S)-2-메틸렌-19-노르-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-20-(4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔을 실시예 34 공정 2와 동일하게 반응시킴으로써 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
(+)-ESIMS m/z 469.5[M+Na]+
실시예 42 (1R,3R,20S)-19-노르-20-[(2E)-4-에틸-4-히드록시헥사-2-에노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올
공정 1 특허 문헌 47에 기재한 방법에 준하여 제조한 (20S)-데스-A,B-8β-트리에틸실릴옥시프레그난-20-올 361 ㎎에 피리딘 0.28 ㎖와 디클로로메탄 1 ㎖를 첨가하고, 빙욕 냉각시킨 후, 무수 아세트산 0.22 ㎖를 첨가하였다. 실온에서 21시간 교반하였다. 피리딘 0.14 ㎖와 무수 아세트산 0.11 ㎖를 첨가하여 18시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (20S)-데스-A,B-8β-트리에틸실릴옥시-20-아세톡시프레그난 336 ㎎을 무색 유상물로서 얻었다.
공정 2 상기 공정 1에서 얻어진 (20S)-데스-A,B-8β-트리에틸실릴옥시-20-아세톡시프레그난 334 ㎎의 테트라히드로푸란 용액(2 ㎖)에 테트라(n-부틸)암모늄의 테트라히드로푸란 용액(1 M) 9.42 ㎖를 빙욕 냉각 하에 첨가하였다. 실온에서 22시간 교반한 후, 빙욕 냉각시키고, 물과 에테르를 첨가하였다. 에테르로 3회 추출 조작을 행하고, 1M 시트르산 수용액과 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (20S)-데스-A,B-20-아세톡시프레그나-8β-올 230 ㎎을 무색 유상물로서 얻었다.
공정 3 실시예 40 공정 3과 동일한 방법에 의해 (20S)-데스-A,B-20-(4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)프레그나-8β-올 대신에 상기 공정 2에서 얻어진 (20S)-데스-A,B-20-에세톡시프레그나-8β-올을 이용하여 (20S)-데스-A,B-20-아세톡시프레그나-8-온을 제조하였다.
공정 4 실시예 40 공정 5와 같은 방법에 의해 (20S)-데스-A,B-20-(4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜타노일옥시)프레그나-8-온 대신에 상기 공정 3에서 얻어진 (20S)-데스-A,B-20-에톡시프레그나-8-온을 이용하여 (1R,3R,20S)-19-노르-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-20-아세톡시-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔을 제조하였다.
공정 5 상기 공정 4에서 얻어진 (1R,3R,20S)-19-노르-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-20-아세톡시-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔 120 ㎎의 테트라히드로푸란(1 ㎖)-메탄올(1 ㎖) 용액을 빙욕 냉각시키고, 10%-수산화칼륨 수용액 0.5 ㎖를 첨가하였다. 그 후, 실온에서 14.5시간 교반하였다. 더욱 10%-수산화칼륨 수용액 0.25 ㎖를 첨가하여 4.5시간 교반하였다. 10%-수산화칼륨 수용액 0.25 ㎖를 더 첨가하여 20시간 교반하였다. 감압 농축에 의해 테트라히드로푸란과 메탄올을 제거한 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 3회 추출 조작을 행하였다. 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (1R,3R,20S)-19-노르-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-20-올 94 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
공정 6 실시예 34 공정 1과 같은 방법에 의해 5-트리에틸실릴옥시-5-에틸헵탄산 대신에 비특허 문헌 28에 기재한 방법에 준하여 제조한 (2E)-4-트리에틸실릴옥시-4-에틸헥사-2-엔산을 이용하고, (1S,3R,20S)-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-20-올 대신에 상기 공정 5에서 얻어진 (1R,3R,20S)-19-노르-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-20-올을 이용하여 (1R,3R,20S)-19-노르-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-20-[(2E)-4-에틸-4-트리에틸실릴옥시헥사-2-에노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔을 제조하였다.
공정 7 상기 공정 6에서 얻어진 (1R,3R,20S)-19-노르-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-20-[(2E)-4-에틸-4-트리에틸실릴옥시헥사-2-에노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔을 실시예 34 공정 2와 동일하게 반응시킴으로써 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
(+)-ESIMS m/z 483.4[M+Na]+
실시예 43 (1R,3R,20S)-19-노르-20-(5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올
공정 1 실시예 42 공정 6과 동일한 방법에 의해 (2E)-4-트리에틸실록시-4-에틸헥사-2-엔산 대신에 비특허 문헌 41에 기재한 방법에 준하여 제조한 4-트리에틸실릴옥시-5,5,5-트리플루오로-4-메틸펜탄산을 이용하여 (1R,3R,20S)-19-노르-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-20-(4-트리에틸실록시-5,5,5-트리플루오로-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔을 제조하였다.
공정 2 상기 공정 1에서 얻어진 (1R,3R,20S)-19-노르-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-20-(4-트리에틸실록시-5,5,5-트리플루오로-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔을 실시예 34 공정 2와 동일하게 반응시킴으로써 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
(+)-ESIMS m/z 511.4[M+Na]+
실시예 44 (1R,3R,20S)-2-메틸렌-19-노르-20-(5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올
공정 1 실시예 42 공정 4와 동일한 방법에 의해 {2-[(3'R,5'R)-3',5'-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-시클로헥실리덴]에틸}디페닐포스핀옥사이드 대신에 {2-[(3'R,5'R)-3',5'-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-4'-메틸렌시클로헥실리덴]에틸}디페닐포스핀옥사이드(예컨대, 비특허 문헌 49에 합성 방법이 기재되어 있음)를 이용하여 (1S,3R,20S)-19-노르-2-메틸렌-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-20-아세톡시-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔을 제조하였다.
공정 2 상기 공정 1에서 얻어진 (1R,3R,20S)-19-노르-2-메틸렌-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-20-아세톡시-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔 140 ㎎의 테트라히드로푸란(5 ㎖)-메탄올(5 ㎖) 용액에 3M-수산화나트륨 수용액 0.2 ㎖를 첨가하였다. 그 후, 실온에서 3시간 교반하였다. 3M-수산화나트륨 수용액 0.2 ㎖를 더 첨가하여 4 시간 교반한 후, 45℃로 승온하여 13시간 교반하였다. 감압 농축에 의해 테트라히드로푸란과 메탄올을 제거한 후, 물을 첨가하여 에테르로 2회 추출 조작을 행하였다. 물과 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (1R,3R,20S)-19-노르-2-메틸렌-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-20-올 93 ㎎을 무색 유상물로서 얻었다.
공정 3 실시예 43 공정 1과 동일한 방법에 의해 (1R,3R,20S)-19-노르-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-20-올 대신에 상기 공정 2에서 얻어진 (1R,3R,20S)-19-노르-2-메틸렌-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-20-올을 이용하여 (1R,3R,20S)-19-노르-2-메틸렌-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-20-(4-트리에틸실릴옥시-5,5,5-트리플루오로-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔을 제조하였다.
공정 4 상기 공정 3에서 얻어진 (1R,3R,20S)-19-노르-2-메틸렌-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-20-(4-트리에틸실릴옥시-5,5,5-트리플루오로-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔을 실시예 34 공정 2와 동일하게 반응시킴으로써 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
(+)-ESIMS m/z 501.6[M+1]+, 523.4[M+Na]+
실시예 45 (1R,3R,20S)-2-메틸렌-19-노르-20-[(2E)-4-에틸-4-히드록시헥사-2-에노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올
공정 1 실시예 44 공정 3과 동일한 방법에 의해 4-트리에틸실릴옥시-5,5,5-트리플루오로-4-메틸펜탄산 대신에 비특허 문헌 28에 기재한 방법에 준하여 제조한 (2E)-4-트리에틸실릴옥시-4-에틸헥사-2-엔산을 이용하여 (1R,3R,20S)-19-노르-2-메틸렌-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-20-[(2E)-4-에틸-4-트리에틸실릴옥시헥사-2-에노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔을 제조하였다.
공정 2 상기 공정 1에서 얻어진 (1R,3R,20S)-19-노르-2-메틸렌-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-20-[(2E)-4-에틸-4-트리에틸실릴옥시헥사-2-에노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔을 실시예 34 공정 2와 동일하게 반응시킴으로써 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
(+)-ESIMS m/z 473.4[M+1]+, 495.6[M+Na]+
실시예 46 (1R,3R,20S)-19-노르-20-(4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,16-트리엔-1,3-디올
공정 1 아르곤 분위기 하, 비특허 문헌 47에 준하여 합성한 (Z)-데스-A,B-8β-트리에틸실릴옥시프레그나-17(20)-엔 1.48 g의 무수 디클로로메탄 용액 50 ㎖에, 빙욕 냉각 하에 탄산수소나트륨 1.06 g과 m-클로로과벤조산(65%) 1.04 g을 첨가하였다. 30분 교반한 후, 용액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 데스-A,B-8β-트리에틸실릴옥시-17α,20α-에폭시프레그나 858 ㎎을 무색 유상물로서 얻었다.
공정 2 아르곤 분위기 하, 2.0M-리튬디이소프로필아미드의 헵탄-테트라히드로푸란-에틸벤젠 용액(16.6 ㎖)의 무수 톨루엔 용액(14 ㎖)에 빙욕 냉각 하에 0.92M-염화디에틸알루미늄의 헥산 용액(24.0 ㎖)을 첨가하였다. 1시간 교반한 후, 상기 공정 1에서 얻어진 데스-A,B-8β-트리에틸실릴옥시-17α,20α-에폭시프레그난 858 ㎎의 톨루엔 용액 24 ㎖를 첨가하였다. 3, 5시간 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 셀라이트 여과하였다. 아세트산에틸로 추출한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (20S)-데스-A,B-8β-트리에틸실릴옥시프레그나-16-엔-20-올 644 ㎎을 담황색 유상물로서 얻었다.
공정 3 실시예 34 공정 1과 동일한 방법에 의해 5-트리에틸실릴옥시-5-에틸헵탄산 대신에 4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜탄산(예컨대, 비특허 문헌 25에 합성 방법이 기재되어 있음), (1S,3R,20S)-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-20-올 대신에 상기 공정 2에서 얻어진 (20S)-데스-A,B-8β-트리에틸실릴옥시프레그나-16-엔-20-올을 이용하여 (20S)-데스-A,B-8β-트리에틸실릴옥시-20-(4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜타노일옥시)프레그나-16-엔을 제조하였다.
공정 4 상기 공정 3에서 얻어진 (20S)-데스-A,B-8β-트리에틸실릴옥시-20-(4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜타노일옥시)프레그나-16-엔을 실시예 34 공정 2와 동일하게 반응시킴으로써 (20S)-데스-A,B-20-(4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)프레그나-16-엔-8β-올을 제조하였다.
공정 5 실시예 40 공정 3과 동일한 방법에 의해 (20S)-데스-A,B-20-(4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)프레그나-8β-올 대신에 상기 공정 4에서 얻어진 (20S)-데스-A,B-20-(4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)프레그나-16-엔-8β-올을 이용하여 (20S)-데스-A,B-20-(4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)프레그나-16-엔-8-온을 제조하였다.
공정 6 실시예 40 공정 4와 동일한 방법에 의해 (20S)-데스-A,B-20-(4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)프레그나-8-온 대신에 상기 공정 5에서 얻어진 (20S)-데스-A,B-20-(4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)프레그나-16-엔-8-온을 이용하여 (20S)-데스-A,B-20-(4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜타노일옥시)프레그나-16-엔-8-온을 제조하였다.
공정 7 실시예 40 공정 5와 동일한 방법에 의해 (20S)-데스-A,B-20-(4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜타노일옥시)프레그나-8-온 대신에 상기 공정 6에서 얻어진 (20S)-데스-A,B-20-(4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜타노일옥시)프레그나-16-엔-8-온, {2-[(3'R,5'R)-3',5'-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-시클로헥실리덴]에틸}디페닐포스핀옥사이드 대신에 비특허 문헌 48에 준하여 합성한 {2-[(3'R,5'R)-3',5'-비스(트리에틸실릴옥시)-시클로헥실리덴]에틸}디페닐포스핀옥사이드를 이용하여 (1R,3R,20S)-19-노르-1,3-비스(트리에틸실릴옥시)-20-(4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,16-트리엔을 제조하였다.
공정 8 상기 공정 7에서 얻어진 (1R,3R,20S)-19-노르-1,3-비스(트리에틸실릴옥시)-20-(4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,16-트리엔을 실시예 34 공정 2와 동일하게 반응시킴으로써 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
(+)-ESIMS m/z 455.4[M+Na]+
실시예 47 (1R,3R,20S)-19-노르-20-(5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,16-트리엔-13-디올
공정 1 실시예 46 공정 3과 동일한 방법에 의해 4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜탄산 대신에 비특허 문헌 41에 기재한 방법에 준하여 제조한 4-트리에틸실릴옥시-5,5,5-트리플루오로-4-메틸펜탄산을 이용하여 (20S)-데스-A,B-8β-(트리에틸실릴옥시)-20-(4-트리에틸실릴옥시-5,5,5-트리플루오로-4-메틸펜타노일옥시)프레그나-16-엔을 제조하였다.
공정 2 상기 공정 1에서 얻어진 (20S)-데스-A,B-8β-(트리에틸실릴옥시)-20-(4-트리에틸실릴옥시-5,5,5-트리플루오로-4-메틸펜타노일옥시)프레그나-16-엔을 실시예 34 공정 2와 동일하게 반응시킴으로써 (20S)-데스-A,B-20-(5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)프레그나-16-엔-8β-올을 제조하였다.
공정 3 실시예 40 공정 3과 동일한 방법에 의해 (20S)-데스-A,B-20-(4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)프레그나-8β-올 대신에 상기 공정 2에서 얻어진 (20S)-데스-A,B-20-(5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)프레그나-16-엔-8β-올을 이용하여 (20S)-데스-A,B-20-(5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)프레그나-16-엔-8-온을 제조하였다.
공정 4 실시예 40 공정 4와 동일한 방법에 의해 (20S)-데스-A,B-20-(4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)프레그나-8-온 대신에 상기 공정 3에서 얻어진 (20S)-데스-A,B-20-(5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)프레그나-16-엔-8-온을 이용하고, 클로로트리에틸실란 대신에 클로로트리메틸실란을 이용하여 (20S)-데스-A,B-20-(5,5,5-트리플루오로-4-트리메틸실릴옥시-4-메틸펜타노일옥시)프레그나-16-엔-8-온을 제조하였다.
공정 5 실시예 40 공정 5와 동일한 방법에 의해 (20S)-데스-A,B-20-(4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜타노일옥시)프레그나-8-온 대신에 상기 공정 4에서 얻어진 (20S)-데스-A,B-20-(5,5,5-트리플루오로-4-트리메틸실릴옥시-4-메틸펜타노일옥시)프레그나-16-엔-8-온을 이용하고, {2-[(3'R,5'R)-3',5'-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-시클로헥실리덴]에틸}디페닐포스핀옥사이드 대신에 비특허 문헌 48에 준하여 합성한 {2-[(3'R,5'R)-3',5'-비스(트리에틸실릴옥시)-시클로헥실리덴]에틸}디페닐포스핀옥사이드를 이용하여 (1R,3R,20S)-19-노르-1,3-비스(트리에틸실릴옥시)-20-(5,5,5-트리플루오로-4-트리메틸실릴옥시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,16-트리엔을 제조하였다.
공정 6 상기 공정 5에서 얻어진 (1R,3R,20S)-19-노르-1,3-비스(트리에틸실릴옥시)-20-(5,5,5-트리플루오로-4-트리메틸실릴옥시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,16-트리엔을 실시예 1 공정 2와 동일하게 반응시킴으로써 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
(+)-ESIMS m/z 509.4[M+Na]+
실시예 48 (1R,3R,20S)-19-노르-2-메틸렌-20-(4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,16-트리엔-1,3-디올
공정 1 실시예 46 공정 7과 동일한 방법에 의해 {2-[(3'R,5'R)-3',5'-비스(트리에틸실릴옥시)-시클로헥실리덴]에틸}디페닐포스핀옥사이드 대신에 비특허 문헌 49에 준하여 합성한 2-[(3'R,5'R)-3',5'-비스(트리에틸실릴옥시)-4'-메틸렌시클로헥실리덴]에틸}디페닐포스핀옥사이드를 이용하여 (1R,3R,20S)-19-노르-2-메틸렌-1,3-비스(트리에틸실릴옥시)-20-(4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,16-트리엔을 제조하였다.
공정 2 (1R,3R,20S)-19-노르-2-메틸렌-1,3-비스(트리에틸실릴옥시)-20-(4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,16-트리엔을 실시예 34 공정 2와 동일하게 반응시킴으로써 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
(+)-ESIMS m/z 445.4[M+1]+, 467.4[M+Na]+
실시예 49 (1S,3R,20S)-20-(5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19),16-테트라엔-13-디올
공정 1 실시예 47 공정 5와 동일한 방법에 의해 {2-[(3'R,5'R)-3',5'-비스(트리에틸실릴옥시)-시클로헥실리덴]에틸}디페닐포스핀옥사이드 대신에 비특허 문헌 50에 준하여 합성한 [3'S-(1'Z,3β,5α)]-{2-[3',5'-비스(트리에틸실릴옥시)-2'-메틸렌시클로헥실리덴]에틸}디페닐포스핀옥사이드를 이용하여 (1S,3R,20S)-1,3-비스(트리에틸실릴옥시)-20-[5,5,5-트리플루오로-4-(트리메틸실릴옥시)-4-메틸펜타노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19),16-테트라엔을 제조하였다.
공정 2 상기 공정 1에서 얻어진 (1S,3R,20S)-1,3-비스(트리에틸실릴옥시)-20-[5,5,5-트리플루오로-4-(트리메틸실릴옥시)-4-메틸펜타노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19),16-테트라엔을 실시예 34 공정 2와 동일하게 반응시킴으로써 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
(+)-ESIMS m/z 521.4[M+Na]+
실시예 50 (1R,2α,3R,20S)-2-메틸-19-노르-20-(4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올
무수 벤젠 10 ㎖를 수소 가스로 포화시킨 후, 트리스(트리페닐포스핀)로듐클로라이드 34 ㎎을 첨가하여 균일 용액이 될 때까지 교반하였다. 실시예 41에서 얻어진 (1R,3R,20S)-2-메틸렌-19-노르-20-(4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올 8 ㎎의 무수 벤젠 용액(1 ㎖)을 첨가하여 1.5시간 교반하였다. 아르곤 치환한 후, 감압 농축하였다.
잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 추가로 고속 액체 크로마토그래피[YMC Pack ODS-AM(150 x 20 ㎜ID), 50% 아세토니트릴-물, 10 ㎖/min, UV 254 ㎚]로 분취하였다. 나중에 용출이 확인된 화합물을 함유하는 용액을 농축, 정제함으로써 표기 본 발명 화합물 1.9 ㎎을 무색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.54(3H, s), 1.13(3H, d, J=7.0Hz), 1.23(6H, s), 1.23(3H, d, J=6.2Hz), 2.39(2H, t, J=8.0Hz), 2.60(1H, dd, J=13.2Hz, J=4.0Hz), 2.79(1H, dd, J=13.2Hz, J=5.0Hz), 3.62(1H, dt, J=9.2Hz, J=4.4Hz), 3.97(1H, brs), 4.95(1H, quint, J=6.2Hz), 5.83(1H, d, J=11.2Hz), 6.36(1H, d, 11.2Hz)
(+)-ESIMS m/z 449.4[M+1]+, 471.4[M+Na]+
실시예 51 (1R,2β,3R,20S)-2-메틸-19-노르-20-(4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올
실시예 50에 있어서의 고속 액체 크로마토그래피에 의한 분취 공정에 있어서, 먼저 용출이 확인된 화합물을 함유하는 용액을 농축, 정제함으로써, 표기 본 발명 화합물 2.1 ㎎을 무색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.55(3H, s), 1.15(3H, d, J=6.6Hz), 1.24(6H, s), 1.24(3H, d, J=6.2Hz), 2.40(2H, t, J=7.2Hz), 2.83(1H, d, J=10Hz), 3.08(1H, dd, J=13.6 Hz, J=4.0Hz), 3.50(1H, m), 3.91(1H, brs), 4.96(1H, quint, J=6.2Hz), 5.88(1H, d, J=10.9Hz), 6.25(1H, d, 10.9Hz)
(+)-ESIMS m/z 449.4[M+1]+, 471.4[M+Na]+
실시예 52 (1R,3R,20S)-2-메틸-19-노르-20-(5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올
실시예 50과 동일한 방법에 의해 (1R,3R,20S)-2-메틸렌-19-노르-20-(4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올 대신에 실시예 44에서 제조한 (1R,3R,20S)-2-메틸렌-19-노르-20-(5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올을 이용하여 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
(+)-ESIMS m/z 525.4[M+Na]+
실시예 53 (1R,3R,20S)-2-메틸-19-노르-20-[(2E)-4-에틸-4-히드록시헥사-2-에노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-13-디올
실시예 50과 동일한 방법에 의해 (1R,3R,20S)-2-메틸렌-19-노르-20-(4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올 대신에 실시예 45에서 제조한 (1R,3R,20S)-2-메틸렌-19-노르-20-[(2E)-4-에틸-4-히드록시헥사-2-에노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올을 이용하여 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
EIMS m/z 474M+
실시예 54 (1R,3R,20S)-19-노르-2-메틸-20-(4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,16-트리엔-1,3-디올
실시예 50과 동일한 방법에 의해 (1R,3R,20S)-2-메틸렌-19-노르-20-(4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올 대신에 실시예 48에서 제조한 (1R,3R,20S)-19-노르-2-메틸렌-20-(4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,16-트리엔-1,3-디올을 이용하여 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
(+)-ESIMS 469.4[M+Na]+
실시예 55 (1R,3R,20S)-19-노르-2-메틸렌-20-[(4S)-5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E,16-트리엔-1,3-디올
공정 1 실시예 48 공정 1과 동일한 방법에 의해 (20S)-데스-A,B-20-(4-트리에틸실릴옥시-4-메틸펜타노일옥시)프레그나-16-엔-8-온 대신에 실시예 47 공정 4에서 얻어진 (20S)-데스-A,B-20-[5,5,5-트리플루오로-4-(트리메틸실릴옥시)-4-메틸펜타노일옥시]프레그나-16-엔-8-온을 이용하여 (1R,3R,20S)-19-노르-2-메틸렌-1,3-비스(트리에틸실릴옥시)-20-[5,5,5-트리플루오로-4-(트리메틸실릴옥시)-4-메틸펜타노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E,16-트리엔을 제조하였다.
공정 2 공정 1에서 얻어진 (1R,3R,20S)-19-노르-2-메틸렌-1,3-비스(트리에틸실릴옥시)-20-[5,5,5-트리플루오로-4-(트리메틸실릴옥시)-4-메틸펜타노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E,16-트리엔을 실시예 34 공정 2와 동일하게 반응시키고, 추가로 고속 액체 크로마토그래피[DAICEL CHIRALPAK AD(20 x 250 ㎜ID), 15% 이소프로판올-헥산, 8 ㎖/min, UV 254 ㎚]로 분취하였다. 먼저 용출이 확인된 화합물을 함유하는 용액을 농축, 정제함으로써 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
(+)-ESIMS m/z 521.4[M+Na]+
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.784(3H, s), 1.333(3H, s), 1.385(3H, d, J=66Hz), 2.83(2H, m), 3.23(1H, brs), 4.49(2H, m), 5.12(2H, d, J=4.0Hz), 5.478(1H, q, 6.6Hz), 5.71(1H, brs), 5.975(1H, d, J=11.0Hz), 6.344(1H, d, J=11.0Hz)
실시예 56 (1R,3R,20S)-19-노르-2-메틸렌-20-[(4R)-5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E,16-트리엔-1,3-디올
실시예 55에 있어서의 고속 액체 크로마토그래피에 의한 분취 공정에 있어서, 나중에 용출이 확인된 화합물을 함유하는 용액을 농축, 정제함으로써 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
(+)-ESIMS m/z 521.4[M+Na]+
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.782(3H, s), 1.335(3H, s), 1.383(3H, d, J=66Hz), 2.83(2H, m), 4.51(2H, m), 5.11(2H, d, J=4.0Hz), 5.475(1H, q, 6.6Hz), 5.71(1H, brs), 5.976(1H, d, J=11.4Hz), 6.345(1H, d, J=11.4Hz)
실시예 57 (1R,3R,20S)-2-메틸렌-19-노르-20-(5-히드록시-5-메틸헥사노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올
공정 1 실시예 44 공정 3과 동일한 방법에 의해 4-트리에틸실릴옥시-5,5,5-트리플루오로-4-메틸펜탄산 대신에 비특허 문헌 26에 기재한 방법에 준하여 제조한 5-트리에틸실릴옥시-5-메틸헥산산을 이용하여 (1R,3R,20S)-19-노르-2-메틸렌-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-20-(5-트리에틸실릴옥시-5-메틸헥사노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔을 제조하였다.
공정 2 상기 공정 1에서 얻어진 (1R,3R,20S)-19-노르-2-메틸렌-1,3-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-20-(5-트리에틸실릴옥시-5-메틸헥사노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔을 실시예 34 공정 2와 동일하게 반응시킴으로써 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
(+)-ESIMS m/z 461.4[M+1]+, 483.4[M+Na]+, 499.5[M+K]+
실시예 58 (1R,2α,3R,20S)-2-메틸-19-노르-20-(5-히드록시-5-메틸헥사노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올
실시예 50과 동일한 방법에 의해 (1R,3R,20S)-2-메틸렌-19-노르-20-(4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올 대신에 실시예57에서 제조한 (1R,3R,20S)-2-메틸렌-19-노르-20-(5-히드록시-5-메틸헥사노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올을 이용하여 고속 액체 크로마토그래피에 의한 분취 공정에 있어서, 나중에 용출이 확인된 화합물을 함유하는 용액을 농축, 정제함으로써, 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.54(3H, s), 1.13(3H, d, J=6.6Hz), 1.23(3H, d, J=6.2Hz), 1.23(6H, s), 2.28(2H, t, J=7.4Hz), 2.60(1H, dd, J=13.0, 4.0Hz), 2.80(2H, m), 3.63(1H, m), 3.97(1H, brs), 4.95(1H, quint, J=6.2Hz), 5.83(1H, d, J=11.2Hz), 6.36(1H, d, J=11.2Hz)
(+)-ESIMS m/z 463.4[M+1]+, 485.4[M+Na]+, 501.4[M+K]+
실시예 59 (1R,2β,3R,20S)-2-메틸-19-노르-20-(5-히드록시-5-메틸헥사노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올
실시예 58에 있어서의 고속 액체 크로마토그래피에 의한 분취 공정에 있어서, 먼저 용출이 확인된 화합물을 함유하는 용액을 농축, 정제함으로써, 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.55(3H, s), 1.14(3H, d, J=6.6Hz), 1.23(3H, d, J=6.2Hz), 1.23(6H, s), 2.29(2H, t, J=7.4Hz), 2.37(2H, m), 2.81(1H, m), 3.07(1H, dd, J=12.6, 4.4Hz), 3.51(1H, m), 3.91(1H, brs), 4.96(1H, quint, J=6.2Hz), 5.88(1H, d, J=11.2Hz), 6.25(1H, d, J=11.2Hz)
(+)-ESIMS m/z 463.3[M+1]+, 485.5[M+Na]+, 501.5[M+K]+
실시예 60 (1R,2α,3R,20S)-2-메틸-19-노르-20-(5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올
실시예 52에서 얻어진 (1R,3R,20S)-2-메틸-19-노르-20-(4-히드록시-5,5,5-트리플루오로-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올을 고속 액체 크로마토그래피[YMC Pack ODS-AM(150 x 20 ㎜ID), 55% 아세토니트릴-물, 10 ㎖/min, UV 254 ㎚]로 정제하여 나중에 용출이 확인된 화합물을 함유하는 용액을 농축, 정제함으로써 표기 본 발명 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.54(3H, s), 1.13(3H, d, J=7.0Hz), 1.25(3H, d, J=6.0Hz), 1.335(3H, s), 2.51(2H, t, J=7.0Hz), 2.80(2H, m), 3.65(1H, m), 3.97(1H, brs), 4.98(1H, quint, J=6.0Hz), 5.83(1H, d, J=11.2Hz), 6.36(1H, d, J=11.2Hz)
실시예 61 (1R,2β,3R,20S)-2-메틸-19-노르-20-(5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z 7E-디엔-1,3-디올
실시예 60에 있어서의 고속 액체 크로마토그래피에 의한 분취 공정에 있어서, 먼저 용출이 확인된 화합물을 함유하는 용액을 농축, 정제함으로써, 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.55(3H, s), 1.15(3H, d, J=7.0Hz), 1.25(3H, d, J=6.0Hz), 1.338(3H, s), 2.51(2H, t, J=7.0Hz), 2.82(1H, d, J=12.0Hz), 3.08(1H, dd, J=12.0, 4.4Hz), 3.51(1H, m), 3.91(1H, brs), 4.98(1H, quint, J=6.0Hz), 5.88(1H, d, J=11.2Hz), 6.25(1H, d, J=11.2Hz)
실시예 62 (1R,2α,3R,20S)-19-노르-2-메틸-20-(4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,16-트리엔-1,3-디올
실시예 54에서 얻어진 (1R,3R,20S)-2-메틸-19-노르-20-(4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,16-트리엔-1,3-디올을 실시예 50과 동일하게 고속 액체 크로마토그래피로 정제하고, 나중에 용출이 확인된 화합물을 함유하는 용액을 농축, 정제함으로써, 표기 본 발명 화합물을 얻었다.
(+)-ESIMS m/z 469.4[M+Na]+
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.77(3H, s), 1.14(3H, d, J=6.6Hz), 1.23(6H, s), 1.37(3H, d, J=6.2Hz), 1.82(2H, t, J=8.0Hz), 2.43(2H, t, J=8.0Hz), 2.61(1H, dd, J=12.6, 4.4Hz), 2.80(1H, dd, J=14.0, 4.8Hz), 3.63(1H, m), 3.97(1H, m), 5.46(1H, q, J=6.2Hz), 5.70(1H, brs), 5.91(1H, d, J=11.2Hz), 6.36(1H, d, J=11.2Hz)
실시예 63 (1R,2β,3R,20S)-19-노르-2-메틸-20-(4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,16-트리엔-1,3-디올
실시예 62에 있어서의 고속 액체 크로마토그래피에 의한 분취 공정에 있어서, 먼저 용출이 확인된 화합물을 함유하는 용액을 농축시킴으로써, 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
(+)-ESIMS m/z 469.4[M+Na]+
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.78(3H, s), 1.15(3H, d, J=6.6Hz), 1.23(6H, s), 1.37(3H, d, J=6.2Hz), 1.82(2H, t, J=8.0Hz), 2.44(2H, t, J=8.0Hz), 2.79(1H, brd, J=9.6Hz), 3.09(1H, dd, J=12.3, 4.6Hz), 3.53(1H, m), 3.91(1H, brs), 5.47(1H, q, J=6.6Hz), 5.71(1H, brs), 5.96(1H, d, J=11.2Hz), 6.25(1H, d, J=11.2Hz)
실시예 64 (1R,2β,3R,20S)-2-메틸-19-노르-20-[(2E)-4-에틸-4-히드록시헥사-2-에노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올
실시예 53에서 얻어진 (1R,3R,20S)-2-메틸-19-노르-20-[(2E)-4-에틸-4-히드록시헥사-2-에노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올을 고속 액체 크로마토그래피[YMC Pack ODS-AM(150 x 20 ㎜ID), 55% 아세토니트릴-물, 10 ㎖/min, UV 254 ㎚]로 분취하여 먼저 용출이 확인된 화합물을 함유하는 용액을 농축하였다. 추가로 HPLC[CHIRALPAK AD(20 x 250 ㎜ID), Hex-EtOH=80:20, 10 ㎖/min, UV 254 ㎚]로 분취하고, 먼저 용출이 확인된 화합물을 함유하는 용액을 농축, 정제하여 표기 본 발명 화합물 1.8 ㎎을 제조하였다.
(+)-ESIMS m/z 497.4[M+Na]+, 475.3[M+1]+
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.56(3H, s), 0.88(6H, t, J=7.2Hz), 1.15(3H, d, J=6.6Hz), 1.28(3H, d, J=7.0Hz), 2.38(2H, m), 2.81(1H, brd, J=14.0Hz), 3.09(1H, dd, J=12.4, 4.6Hz), 3.52(1H, td, J=10.1, 4.4Hz), 3.91(1H, brs), 5.02(1H, quint, J=6.2Hz), 5.88(1H, d, J=11.2Hz), 6.00(1H, d, J=15.8Hz), 6.25(1H, d, J=11.2Hz), 6.85(1H, d, J=15.8Hz)
실시예 65 (1R,2α,3R,20S)-2-메틸-19-노르-20-[(2E)-4-에틸-4-히드록시헥사-2-에노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-13-디올
실시예 53에서 얻어진 (1R,3R,20S)-2-메틸-19-노르-20-[(2E)-4-에틸-4-히드록시헥사-2-에노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올을 고속 액체 크로마토그래피[YMC Pack ODS-AM(150 x 20 ㎜ID), 55% 아세토니트릴-물, 10 ㎖/min, UV 254 ㎚]로 분취하고, 나중에 용출이 확인된 화합물을 함유하는 용액을 농축하였다. 추가로 HPLC[CHIRALPAK AD(20 x 250 ㎜ID), Hex-EtOH=80:20, 10 ㎖/min, UV 254 ㎚]로 분취하고, 먼저 용출이 확인된 화합물을 함유하는 용액을 농축, 정제하여 표기 본 발명 화합물 2.2 ㎎을 제조하였다.
(+)-ESIMS m/z 497.5[M+Na]+, 475.3[M+1]+
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.55(3H, s), 0.88(6H, t, J=7.2Hz), 1.13(3H, d, J=6.6Hz), 1.27(3H, d, J=7.0Hz), 2.60(1H, dd, J=13.2, 4.4Hz), 2.79(2H, m), 3.62(1H, td, J=9.2, 4.8Hz), 3.95(1H, brs), 5.02(1H, quint, J=6.2Hz), 5.84(1H, d, J=11.2Hz), 5.99(1H, d, J=15.2Hz), 6.36(1H, d, J=11.2Hz), 6.85(1H, d, J=15.2Hz)
실시예 66 (1R,2β,3R,20S)-2-메틸-19-노르-20-[4-에틸-4-히드록시헥사노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올
무수 벤젠 10 ㎖를 수소 가스로 포화시킨 후, 트리스(트리페닐포스핀)로듐클로라이드 39 ㎎을 첨가하여 균일 용액이 될 때까지 교반하였다. 실시예 45에서 얻어진 (1R,3R,20S)-2-메틸렌-19-노르-20-[(2E)-4-에틸-4-히드록시헥사-2-에노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올 10 ㎎의 무수 벤젠 용액(3 ㎖)을 첨가하여 1시간 교반한 후, 아르곤 치환하여 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 추가로 고속 액체 크로마토그래피[YMC Pack ODS-AM(150 x 20 ㎜ID), 55% 아세토니트릴-물, 10 ㎖/min, UV 254 ㎚]로 분취하고, 먼저 용출이 확인된 화합물을 함유하는 용액을 농축하였다. 추가로 HPLC[CHIRALPAK AD(20 x 250 ㎜ID), Hex-EtOH=80:20, 10 ㎖/min, UV 254 ㎚]로 분리 정제하고, 나중에 용출이 확인된 화합물을 함유하는 용액을 농축시켜 표기 본 발명 화합물 0.9 ㎎을 제조하였다.
(+)-ESIMS m/z 499.5[M+Na]+, 477.4[M+1]+
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.55(3H, s), 0.87(6H, t, J=7.2Hz), 1.15(3H, d, J=6.6Hz), 1.24(3H, d, J=7.0Hz), 2.34(2H, t, J=7.0Hz), 2.82(1H, brd, J=11.0Hz), 3.09(1H, m), 3.51(1H, m), 3.92(1H, brs), 4.95(1H, quint, J=6.2Hz), 5.88(1H, d, J=11.2Hz), 6.25(1H, d, J=11.2Hz)
실시예 67 (1R,2α,3R,20S)-2-메틸-19-노르-20-[4-에틸-4-히드록시헥사노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올
무수 벤젠 10 ㎖를 수소 가스로 포화시킨 후, 트리스(트리페닐포스핀)로듐클로라이드 39 ㎎을 첨가하여 균일 용액이 될 때까지 교반하였다. 실시예 45에서 얻어진 (1R,3R,20S)-2-메틸렌-19-노르-20-[(2E)-4-에틸-4-히드록시헥사-2-에노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올 10 ㎎의 무수 벤젠 용액(3 ㎖)을 첨가하여 1시간 교반한 후, 아르곤 치환하여 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 추가로 고속 액체 크로마토그래피[YMC Pack ODS-AM(150 x 20 ㎜ID), 55% 아세토니트릴-물, 10 ㎖/min, UV 254 ㎚]로 분취하고, 나중에 용출이 확인된 화합물을 함유하는 용액을 농축하였다. 추가로 HPLC[CHIRALPAK AD(20 x 250 ㎜ID), Hex-EtOH=80:20, 10 ㎖/min, UV 254 ㎚]로 분리 정제하고, 나중에 용출이 확인된 화합물을 함유하는 용액을 농축시켜 표기 본 발명 화합물 1.0 ㎎을 제조하였다.
(+)-ESIMS m/z 499.5[M+Na]+, 477.4[M+1]+
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.54(3H, s), 0.87(6H, t, J=7.2Hz), 1.13(3H, d, J=6.6Hz), 1.24(3H, d, J=7.0Hz), 2.33(2H, t, J=7.0Hz), 2.60(1H, dd, J=13.2, 4.4Hz), 2.80(2H, m), 3.63(1H, m), 3.97(1H, brs), 4.95(1H, quint, J=6.2Hz), 5.83(1H, d, J=11.2Hz), 6.36(1H, d, J=11.2Hz)
실시예 68 (1R,3R,20S)-19-노르-20-[(4S)-5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E,16-트리엔-1,3-디올
실시예 47에서 얻어진 (1R,3R,20S)-19-노르-20-(5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,16-트리엔-1,3-디올을 고속 액체 크로마토그래피[DAICEL CHIRALPAK AD(20 x 250 ㎜ID), 15% 이소프로판올-헥산, 8 ㎖/min, UV 254 ㎚]로 분취하였다. 먼저 용출이 확인된 화합물을 함유하는 용액을 농축시킴으로써 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
(+)-ESIMS m/z 509.4[M+Na]+
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.78(3H, s), 1.335(3H, s), 1.38(3H, d, J=6.2Hz), 2.77(2H, m), 4.12(2H, m), 5.47(1H, q, J=6.2Hz), 5.71(1H, brs), 5.94(1H, d, J=11.2Hz), 6.30(1H, d, J=11.2Hz)
실시예 69 (1R,3R,20S)-19-노르-20-[(4R)-5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E,16-트리엔-1,3-디올
실시예 68에 있어서의 고속 액체 크로마토그래피에 의한 분취 공정에 있어서, 나중에 용출이 확인된 화합물을 함유하는 용액을 농축시킴으로써 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.78(3H, s), 1.338(3H, s), 1.38(3H, d, J=6.2Hz), 2.77(2H, m), 4.12(2H, m), 5.48(1H, q, J=6.2Hz), 5.71(1H, brs), 5.95(1H, d, J=11.2Hz), 6.30(1H, d, J=11.2Hz)
실시예 70 (1S,3R,20S)-20-[(4R) 또는 (4S)-5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19),16-테트라엔-1,3-디올
실시예 49에서 얻어진 (1S,3R,20S)-20-(5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19),16-테트라엔-1,3-디올을 고속 액체 크로마토그래피[CHIRALPAK AD(20 x 250 ㎜ID), Hex-i-PrOH=90:10, 10 ㎖/min, UV 254 ㎚]로 분취하고, 먼저 용출이 확인된 화합물을 함유하는 용액을 농축, 정제함으로써, 표기 본 발명 화합물 3 ㎎을 무색 분말로서 얻었다.
(+)-ESIMS m/z 521.4[M+Na]+
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.771(3H, s), 1.33(3H, s), 1.37(3H, d, J=6.2Hz), 2.53(2H, t, J=6.8Hz), 2.82(1H, m), 3.18(1H, brs), 4.24(1H, m), 4.42(1H, m), 5.00(1H, brs), 5.33(1H, brs), 5.46(1H, q, 6.2Hz), 5.67(1H, brs), 6.10(1H, d, J=11.2Hz), 6.36(1H, d, J=11.2Hz)
실시예 71 (1S,3R,20S)-20-[(4S) 또는 (4R)-5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19),16-테트라엔-1,3-디올
실시예 70에 있어서의 고속 액체 크로마토그래피에 의한 분취 공정에 있어서, 나중에 용출이 확인된 화합물을 함유하는 용액을 농축시킴으로써 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
(+)-ESIMS m/z 521.4[M+Na]+
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.773(3H, s), 1.34(3H, s), 1.37(3H, d, J=6.2Hz), 2.57(2H, t, J=7.0Hz), 2.82(1H, m), 3.19(1H, brs), 4.24(1H, m), 4.42(1H, m), 5.00(1H, brs), 5.34(1H, brs), 5.46(1H, q, 6.2Hz), 5.68(1H, brs), 6.10(1H, d, J=11.0Hz), 6.36(1H, d, J=11.0Hz)
실시예 72 (1R,3R,20S)-19-노르-20-[(4S)-5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-13-디올
실시예 43에서 얻어진 (1R,3R,20S)-19-노르-20-(5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올을 고속 액체 크로마토그래피[DAICEL CHIRALPAK AD(20 x 250 ㎜ID), 10% 에탄올-헥산, 10 ㎖/min, UV 254 ㎚]로 분취하였다. 먼저 용출이 확인된 화합물을 함유하는 용액을 농축시킴으로써 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
(+)-ESIMS m/z 489.3[M+1]+, 511.3[M+Na]+
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.54(3H, s), 1.24(3H, d, J=7.0Hz), 1.33(3H, s), 2.50(2H, m), 2.78(1H, m), 3.30(1H, brs), 4.05(2H, m), 4.97(1H, quint, 7.0Hz), 5.86(1H, d, J=11.6Hz), 6.30(1H, d, J=11.6Hz)
실시예 73 (1R,3R,20S)-19-노르-20-[(4R)-5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올
실시예 72에 있어서의 고속 액체 크로마토그래피에 의한 분취 공정에 있어서, 나중에 용출이 확인된 화합물을 함유하는 용액을 농축시킴으로써 표기 본 발명 화합물을 제조하였다.
(+)-ESIMS m/z 489.4[M+1]+, 511.4[M+Na]+
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.55(3H, s), 1.24(3H, d, J=6.6Hz), 1.34(3H, s), 2.51(2H, m), 2.78(1H, m), 4.07(2H, m), 4.97(1H, quint, 6.6Hz), 5.81(1H, d, J=11.0Hz), 6.30(1H, d, J=11.0Hz)
시험예 1 인간 급성 골수성 백혈병 세포주 HL-60 분화 유도능에 대한 검토
인간 급성 골수성 백혈병 세포주 HL-60은 활성형 비타민 D 등으로 호중구와 같은 세포로 분화하는 것이 알려져 있다. 분화 후의 세포는 CD11, CD32 등의 표면 마커를 발현하기 시작하는 것과 함께 포르볼 에스테르(phorbol ester) 등의 자극에 의해 산소 라디칼을 생성한다. 본 시험에서는 이 성질을 이용하여 HL-60 세포 분화 유도능의 지표로서, 포르볼 에스테르 자극에 의한 산소 라디칼 생성량을 측정함으로써, 실시예 기재의 본 발명 화합물 및 막사칼시톨의 비타민 D3 활성을 비교 검토하였다. 시판되고 있는 시약이나 키트를 이용하는 경우에는 첨부한 지시서에 따라 사용하였다.
(순서) HL-60 세포(ATCC 제조)를 96 구멍 플레이트에 5×103 cells/100 ㎕씩 파종하고, 검체를 10-7M으로부터 2배 희석 계열로써 제2-12열(최고 농도: 제2열)에 첨가하였다. 제1열은 블랭크로 하였다. CO2 인큐베이터를 이용하여 37℃, 5% CO2, 가습 조건으로 72시간 배양한 후, 50 mM WST-1(다카라바이오사 제조) 및 10 μM Phorbol 112, 13-didecanoate(SIGMA사 제조)를 포함하는 PBS를 10 ㎕씩 첨가하여 4시간 더 배양하였다. 분화된 HL-60세포로부터 생성된 산소 라디칼에 의해 WST-1로부터 변환되어 생기는 WST-1 포르마잔 색소의 450 nM에 있어서의 흡광도(기준 파장: 655 nM)를 Benchmark 마이크로 플레이트 리더(BioRad사 제조)에 의해 측정하였다. 흡광도계 컨트롤 소프트웨어 MPM3(Bio Rad사 제조)을 이용하여 농도-흡광도 곡선으로부터 Logistic 곡선 회귀에 의해 각각의 최대 도달 활성의 50% 유효 농도(이하, 「EC50」이라고 함)를 구하였다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.
| 피검 화합물 | EC50 (nM) |
| 막사칼시톨 | 5.4 |
| 실시예 1의 화합물 | 1.5 |
| 실시예 3의 화합물 | 4.5 |
| 실시예 4의 화합물 | 0.31 |
| 실시예 5의 화합물 | 0.86 |
| 실시예 7의 화합물 | 0.38 |
| 실시예 8의 화합물 | 3.4 |
| 실시예 10의 화합물 | 0.99 |
| 실시예 11의 화합물 | 2.2 |
| 실시예 12의 화합물 | 1.5 |
| 실시예 13의 화합물 | 0.53 |
| 실시예 19의 화합물 | 2.4 |
| 실시예 20의 화합물 | 1.4 |
| 실시예 27의 화합물 | 4.1 |
| 실시예 28의 화합물 | 1.7 |
| 실시예 34의 화합물 | 4.2 |
| 실시예 35의 화합물 | 0.82 |
| 실시예 36의 화합물 | 0.41 |
| 실시예 37의 화합물 | 1.1 |
| 실시예 38의 화합물 | 2.3 |
| 실시예 39의 화합물 | 1.4 |
| 실시예 40의 화합물 | 1.6 |
| 실시예 41의 화합물 | 0.26 |
| 실시예 42의 화합물 | 1.3 |
| 실시예 43의 화합물 | 0.45 |
| 실시예 44의 화합물 | 0.25 |
| 실시예 45의 화합물 | 0.31 |
| 실시예 46의 화합물 | 1.4 |
| 실시예 47의 화합물 | 0.63 |
| 실시예 48의 화합물 | 0.21 |
| 실시예 50의 화합물 | 0.043 |
| 실시예 55의 화합물 | 0.15 |
| 실시예 56의 화합물 | 0.47 |
| 실시예 57의 화합물 | 0.53 |
| 실시예 58의 화합물 | 0.53 |
| 실시예 60의 화합물 | 0.053 |
| 실시예 61의 화합물 | 1.2 |
| 실시예 62의 화합물 | 0.23 |
| 실시예 65의 화합물 | 0.29 |
| 실시예 67의 화합물 | 0.15 |
| 실시예 68의 화합물 | 0.23 |
| 실시예 69의 화합물 | 0.77 |
| 실시예 70의 화합물 | 0.13 |
| 실시예 71의 화합물 | 1.1 |
| 실시예 72의 화합물 | 0.17 |
| 실시예 73의 화합물 | 1.3 |
표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명 화합물은 막사칼시톨과 동등 이상의 강한 세포 분화 유도능을 나타내고 있고, 우수한 비타민 D3 활성을 갖고 있는 것이 분명하다.
시험예 2 혈청 칼슘 농도 상승 작용에 대한 검토
실시예 1에 기재한 본 발명 화합물 및 막사칼시톨의 0.3% DMSO 함유 에탄올 용액을 SD계 웅성 래트(7주령)의 등부분에 1일 1회 7일간 반복하여 경피 투여(33 ㎍/200 ㎕/kg/day)하였다. 컨트롤군에는 0.3% DMSO 함유 에탄올 용액을 투여하였다. 최종 투여 후 24시간에 혈액을 채취하여 혈청 중의 칼슘 농도를 측정하였다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.
| 피검 화합물 | 혈청 칼슘 농도(mg/dL) |
| 컨트롤군 | 11.5 |
| 실시예 1의 화합물 | 11.8 |
| 막사칼시톨 | 15.0 |
표 2에 나타낸 바와 같이, 막사칼시톨은 혈청 중의 칼슘 농도의 상승을 야기하지만, 본 발명 화합물은 혈청 중의 칼슘 농도에 거의 영향을 미치지 않았다.
시험예 3 뇨중 칼슘량 상승 작용에 대한 검토(1)
실시예 1, 36, 43, 47, 48, 55, 70에 기재한 본 발명 화합물 및 막사칼시톨의 0.5% DMSO 함유 에탄올 용액을 SD계 웅성 래트(7주령)의 등 부분에 1일 1회 4일간 반복하여 경피 투여(10 ㎍/200 ㎕/㎏/day)하였다. 컨트롤군에는 0.5% DMSO 함유 에탄올 용액을 투여하였다. 각 일 투여 후 24시간마다 채취한 뇨중의 칼슘 농도를 측정하고, 뇨량을 곱함으로써 각 일의 뇨중 칼슘량을 산출하였다. 그 결과를 표 3에 나타낸다. 표 3에 있어서의 뇨중 칼슘량은 0∼24시간, 0∼48시간, 0∼72시간, 0∼96시간의 각 누적 칼슘량에 의해 나타내었다.
| 피검 화합물 | 0∼24시간의 뇨중 칼슘량(mg) | 0∼48시간의 뇨중 칼슘량(mg) | 0∼72시간의 뇨중 칼슘량(mg) | 0∼96시간의 뇨중 칼슘량(mg) |
| 컨트롤군 | 1.0 | 1.5 | 2.0 | 2.7 |
| 막사칼시톨 | 2.6 | 4.5 | 8.5 | 13.9 |
| 실시예 1의 화합물 | 0.8 | 1.4 | 2.3 | 3.8 |
| 실시예 36의 화합물 | 1.0 | 1.7 | 2.8 | 4.5 |
| 실시예 43의 화합물 | 1.2 | 1.9 | 3.3 | 4.6 |
| 실시예 47의 화합물 | 1.2 | 1.8 | 2.7 | 3.7 |
| 실시예 48의 화합물 | 1.1 | 1.9 | 3.5 | 5.2 |
| 실시예 55의 화합물 | 1.1 | 2.0 | 3.4 | 4.8 |
| 실시예 70의 화합물 | 1.4 | 1.9 | 2.7 | 3.7 |
표 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명 화합물 투여군은 막사칼시톨 투여군에 비하여 뇨중 칼슘량에 대한 영향이 현저히 적었다.
시험예 4 뇨중 칼슘량 상승 작용에 대한 검토(2)
실시예 42, 61, 66에 기재한 본 발명 화합물 또는 막사칼시톨 22.4 nmol/㎏을 SD계 웅성 래트(7주령)에게 정맥내 투여하였다. 컨트롤군에는 0.1% TritonX100/5.6% DMSO 함유 생리 식염수를 투여하였다. 투여 후 24시간까지 채취한 뇨중의 칼슘 농도를 측정하고, 뇨중 칼슘량(뇨중의 칼슘 농도×뇨량) 및 컨트롤군을 기준으로 한 뇨중 칼슘량비(피검 화합물 투여에 있어서의 뇨중 칼슘량/컨트롤군에 있어서의 뇨중 칼슘량)를 산출하였다. 그 결과를 표 4에 나타낸다.
| 피검 화합물 | 뇨중 칼슘량 (mg) | 뇨중 칼슘량비 (컨트롤군) |
| 컨트롤군 | 0.5 | |
| 막사칼시톨 | 2.3 | 460% |
| 실시예 42의 화합물 | 0.8 | 160% |
| 실시예 61의 화합물 | 0.6 | 120% |
| 실시예 66의 화합물 | 0.5 | 100% |
표 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명 화합물 투여군은 막사칼시톨 투여군에 비하여 뇨중 칼슘량에 대한 영향이 현저히 적었다.
시험예 5 인간 간 마이크로솜 중에서의 대사 속도의 검토
실시예에 기재한 본 발명 화합물 및 막사칼시톨의 인간 간 마이크로솜 중에서의 대사 속도를 비교 검토하였다.
푸울 인간 간 마이크로솜(HHM-0323)은 Tissue Transformation Technologies사 제조를 사용하였다. 마이크로 튜브에 0.25M 인산칼륨 완충액(pH 7.4) 200 ㎕, 각 피검 화합물의 DMSO 용액(250 μM) 5 ㎕, NADPH 생성계(β-NADP+ 20 ㎎, 글루코오스-6-인산염 70 ㎎, 글루코오스-6-인산염 탈수소효소 40 유닛 및 염화마그네슘 20 ㎎을 증류수 1 ㎖에 용해) 50 ㎕ 및 증류수 220 ㎕를 첨가하여 이것을 37℃에서 5분간 예비 항온 처리하였다. 인간 간 마이크로솜 25 ㎕(단백 최종 농도 1 ㎎/㎖)의 첨가에 의해 반응을 시작하고, 2, 10, 30, 60분간 항온 처리한 후 아세토니트릴 500 ㎕를 첨가하여 반응을 정지하였다. 13,000 rpm으로 5분간 원심 분리하고, 상청 중(25 ㎕)의 각 피검 화합물을 HPLC로 이하의 조건에 의해 측정하였다.
칼럼은 Inertsil ODS-3(4.6×150 ㎜, 디엘사이언스), 이동상은 A액(아세토니트릴/0.1% 아세트산암모늄 수용액=10:90), B액(아세토니트릴/0.1% 아세트산암모늄 수용액=90:10)을 표 5-7에 기재한 직선 그라디언트 조건으로 사용하였다. 칼럼 온도는 40℃, 유속은 1.0 ㎖/min, 검출은 UV 250 또는 270 ㎚로 설정하였다.
실시예 38에 기재한 화합물에 대해서는 표 6에 기재한 조건, 실시예 55, 56, 68, 69, 72 및 73에 기재한 화합물에 대해서는 표 7에 기재한 조건, 그 밖의 화합물은 표 5에 기재한 조건으로 측정하였다.
실시예 40, 43-48, 50, 55, 56, 58, 60, 61, 63 및 65-73에 기재한 화합물에 대해서는 UV 250 ㎚의 조건, 그 밖의 화합물에 대해서는 UV 270 ㎚의 조건으로 측정하였다.
| 시간 (분) | A액 (%) | B액 (%) |
| 0 | 55 | 45 |
| 10 | 10 | 90 |
| 10.01 | 55 | 45 |
| 16 | 측정 종료 | |
| 시간 (분) | A액 (%) | B액 (%) |
| 0 | 55 | 45 |
| 10 | 10 | 90 |
| 12 | 10 | 90 |
| 12.01 | 55 | 45 |
| 18 | 측정 종료 | |
| 시간 (분) | A액 (%) | B액 (%) |
| 0 | 50 | 50 |
| 6 | 10 | 90 |
| 6.01 | 50 | 50 |
| 11 | 측정 종료 | |
상기 HPLC의 측정 결과로부터, 피검 화합물의 대사 속도를 산출하였다. 그 결과를 표 8에 나타낸다.
| 피검 화합물 | 대사 속도(pmol/분/mg) |
| 막사칼시톨 | 10 |
| 실시예 1의 화합물 | 78 |
| 실시예 3의 화합물 | 22 |
| 실시예 8의 화합물 | 38 |
| 실시예 10의 화합물 | 58 |
| 실시예 13의 화합물 | 38 |
| 실시예 20의 화합물 | 39 |
| 실시예 34의 화합물 | 36 |
| 실시예 35의 화합물 | 43 |
| 실시예 36의 화합물 | 82 |
| 실시예 37의 화합물 | 36 |
| 실시예 38의 화합물 | 33 |
| 실시예 39의 화합물 | 26 |
| 실시예 40의 화합물 | 65 |
| 실시예 41의 화합물 | 46 |
| 실시예 42의 화합물 | 34 |
| 실시예 43의 화합물 | 74 |
| 실시예 44의 화합물 | 95 |
| 실시예 45의 화합물 | 40 |
| 실시예 46의 화합물 | 45 |
| 실시예 47의 화합물 | 95 |
| 실시예 48의 화합물 | 69 |
| 실시예 50의 화합물 | 45 |
| 실시예 55의 화합물 | 128 |
| 실시예 56의 화합물 | 102 |
| 실시예 58의 화합물 | 29 |
| 실시예 60의 화합물 | 78 |
| 실시예 61의 화합물 | 188 |
| 실시예 62의 화합물 | 24 |
| 실시예 65의 화합물 | 29 |
| 실시예 66의 화합물 | 116 |
| 실시예 67의 화합물 | 38 |
| 실시예 68의 화합물 | 126 |
| 실시예 69의 화합물 | 86 |
| 실시예 70의 화합물 | 60 |
| 실시예 71의 화합물 | 40 |
| 실시예 72의 화합물 | 111 |
| 실시예 73의 화합물 | 63 |
표 8에 나타낸 바와 같이, 본 발명 화합물은 인간 간 마이크로솜 중에 있어서, 막사칼시톨보다도 신속하게 대사를 받기 쉬운 것이 분명하다.
제제예 1
실시예 1의 화합물 0.25 ㎍ 및 연고 기제(백색 바셀린, 중쇄 지방산 트리글리세리드, 라놀린, 파라핀 또는 이들의 혼합 기제), 기타 적당한 첨가제를 이용하여 통상적인 방법에 의해 니딩 등을 행함으로써 연고제 1 g을 제조한다.
제제예 2
실시예 2의 화합물 0.25 ㎍ 및 연고 기제(백색 바셀린, 중쇄 지방산 트리글리세리드, 라놀린, 파라핀 또는 이들의 혼합 기제), 기타 적당한 첨가제를 이용하여 통상적인 방법에 의해 니딩 등을 행함으로써 연고제 1 g을 제조한다.
[산업상 이용 가능성]
전술한 바와 같이, 본 발명 화합물은 우수한 비타민 D3 활성을 가지며, 종래의 비타민 D3 유도체에 비하여 전신성 칼슘대사에 미치는 영향이 상대적으로 적은 신규의 유용한 비타민 D3 유도체이다.
Claims (14)
- 하기 화학식 1로 표시되는 9,10-세코프레그난 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염:
화학식 1
화학식 1 중,
16위와 17위 사이의 다음 부분 구조:
화학식 2
는 단일결합 또는 이중결합을 나타내고,
Y는 (1) 단일결합, (2) 할로겐, 히드록시 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1∼3의 기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼5의 알킬렌, (3) 탄소수 2∼5의 알케닐렌 또는 (4) 페닐렌을 나타내며,
R1, R2는 동일하거나 또는 상이하여 (1) 수소, (2) 1∼3개의 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬 혹은 (3) 탄소수 3∼8의 시클로알킬을 나타내거나 또는 R1과 R2가 인접하는 탄소 원자와 함께 탄소수 3∼8의 시클로알킬을 나타내고,
R3은 수소 또는 메틸을 나타내며,
Z는 수소, 히드록시, 또는 -NR11R12를 나타내고, R11은 수소 또는 탄소수 1∼6의 알킬을 나타내며, R12는 (1) 히드록시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬 또는 (2) 탄소수 1∼6의 알킬술포닐을 나타내고,
Ra, Rb는 모두 수소를 나타내거나 또는 Ra, Rb가 함께 메틸렌을 나타내며,
Rc, Rd는 동일하거나 또는 상이하여 수소 또는 메틸을 나타내거나 또는 Rc, Rd가 함께 메틸렌을 나타내고,
단, (1) Ra와 Rb가 함께 메틸렌을 나타내고, (2) Rc, Rd가 수소이며, 또한 (3) 16위와 17위 사이의 부분 구조가 단일결합인 경우의 화합물을 제외한다. - 제1항에 있어서, Z가 히드록시인 9,10-세코프레그난 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, Y가 탄소수 1∼5의 알킬렌 또는 탄소수 2∼5의 알케닐렌인 9,10-세코프레그난 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, R1, R2가 동일하거나 또는 상이하여 1∼3개의 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬인 9,10-세코프레그난 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, R3이 메틸인 9,10-세코프레그난 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, Z가 히드록시이고, Y가 에틸렌 또는 에테닐렌이며, R1, R2가 동일하거나 또는 상이하여 메틸, 트리플루오로메틸 또는 에틸이고, R3이 메틸인 9,10-세코프레그난 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 하기 (1) 내지 (16)의 화합물인 9,10-세코프레그난 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염:
(1) (1S,3R,20S)-20-(4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19),16-테트라엔-1,3-디올,
(2) (1R,3R,20S)-19-노르-20-(4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올,
(3) (1R,3R,20S)-2-메틸렌-19-노르-20-(4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올,
(4) (1R,3R,20S)-19-노르-20-[(2E)-4-에틸-4-히드록시헥사-2-에노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올,
(5) (1R,3R,20S)-19-노르-20-(5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올,
(6) (1R,3R,20S)-2-메틸렌-19-노르-20-(5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올,
(7) (1R,3R,20S)-2-메틸렌-19-노르-20-[(2E)-4-에틸-4-히드록시헥사-2-에노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올,
(8) (1R,3R,20S)-19-노르-20-(4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,16-트리엔-1,3-디올,
(9) (1R,3R,20S)-19-노르-20-(5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,16-트리엔-1,3-디올,
(10) (1R,3R,20S)-19-노르-2-메틸렌-20-(4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,16-트리엔-1,3-디올,
(11) (1S,3R,20S)-20-(5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19),16-테트라엔-1,3-디올,
(12) (1R,2α,3R,20S)-2-메틸-19-노르-20-(4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올,
(13) (1R,2β,3R,20S)-2-메틸-19-노르-20-(4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올,
(14) (1R,3R,20S)-2-메틸-19-노르-20-(5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올,
(15) (1R,3R,20S)-2-메틸-19-노르-20-[(2E)-4-에틸-4-히드록시헥사-2-에노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E-디엔-1,3-디올,
(16) (1R,3R,20S)-19-노르-2-메틸-20-(4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,16-트리엔-1,3-디올. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재한 9,10-세코프레그난 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재한 9,10-세코프레그난 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 각화이상증 치료제.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재한 9,10-세코프레그난 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 심상성 건선증 치료제.
- 하기 (1) 내지 (5)의 화합물인 9,10-세코프레그난 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염:
(1) (1S,3R,20S)-20-(5-히드록시-5-에틸헵타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-1,3-디올,
(2) (1S,3R,20S)-20-[(4R)-5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-1,3-디올,
(3) (1S,3R,20S)-20-[(4S)-5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸펜타노일옥시]-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-1,3-디올,
(4) (1S,3R,20S)-20-(6,6,6-트리플루오로-5-히드록시-5-메틸헥사노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-1,3-디올,
(5) (1S,3R,20S)-20-(5,5,5-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸-3-옥소펜타노일옥시)-9,10-세코프레그나-5Z,7E,10(19)-트리엔-1,3-디올. - 제11항에 기재한 9,10-세코프레그난 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
- 제11항에 기재한 9,10-세코프레그난 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 각화이상증 치료제.
- 제11항에 기재한 9,10-세코프레그난 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 심상성 건선증 치료제.
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