JP2000219630A - ビタミンｄ誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 優れた薬理作用を有する新規なビタミン
Ｄ誘導体の提供。 【解決手段】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、独立して水素原子または水
酸基の保護基を示す。Ｒ^３は、水素原子、フッ素原子も
しくは塩素原子を表すか、またはフッ素原子、塩素原
子、水酸基もしくはＣ_１〜Ｃ_２アルコキシで置換されて
もよいＣ_１〜Ｃ _２アルキルを表す。Ｒ^４は、水素原子、
フッ素原子もしくは塩素原子を表すか、またはフッ素原
子もしくは塩素原子で置換されてもよいメチルを表す。
Ｘ^１は、フッ素原子または塩素原子を表す。Ｘ^２は、水
素原子、フッ素原子または塩素原子を表す。ｎは１から
３の整数を表す。］で表わされるビタミンＤ誘導体また
はそのプロドラッグ。

Description

【発明の詳細な説明】

【0001】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規なビタミンＤ
誘導体に関する。

【0002】

【従来の技術】種々のビタミンＤ誘導体が医薬、具体的
には、例えば骨形成促進剤、骨吸収抑制剤または骨粗し
ょう症、くる病、骨軟化症、乾癬、癌（乳癌、大腸癌
等）、副甲状腺機能低下症、副甲状腺機能亢進症、慢性
腎不全、アトピー性皮膚炎、皮膚角化症等の治療剤
（「ビタミンＤのすべて」講談社刊、尾形悦郎、須田立
雄編、１９９３年）、および糖尿病、急性前骨髄球性白
血病、脱毛症、アルツハイマー、自己免疫疾患の治療薬
として有用であることが知られている。活性型ビタミン
Ｄ_３として知られている１α,２５−ジヒドロキシビタ
ミンＤ_３、１α−ヒドロキシビタミンＤ_３、１α,２４
−ジヒドロキシビタミンＤ_３などは、腸からのカルシウ
ム吸収促進作用等を有し、骨病変等の治療薬として有効
であることが知られている。また、ビタミンＤおよびそ
の類縁化合物に、癌化した細胞を正常細胞に戻す分化誘
導作用が見出された。２６，２７位がフッ素化されたビ
タミンＤ誘導体としては、例えば２６，２６，２６，２
７，２７，２７−ヘキサフルオロ−１，２５−ジヒドロ
キシビタミンＤ_３（特開平７−３７４７６号公報）、お
よび２３位または／および２４位が酸化された誘導体
（特公平７−６４８０４号公報）等が同様にビタミンＤ
様の活性を有することが知られている。側鎖にエーテル
環を持つビタミンＤ誘導体としては、例えば２５，２６
−エポキシ−２３−イン−２０−エピ−１α（ＯＨ）Ｄ
_３が高いＨＬ−６０，ＭＧ−６３，ＭＣＦ−７細胞分化
誘導能および細胞増殖抑制作用を持つことが報告されて
いる（STEROIDS, 1995, 60, p.324）。

【0003】

【発明が解決しようとする課題】本発明が解決しようと
する課題は、優れた薬理作用を有する新規なビタミンＤ
誘導体を提供することにある。

【0004】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究を
行った結果、側鎖にオキセタン環を持った誘導体が優れ
た薬理作用を有するビタミンＤ誘導体であることを見出
して、本発明を完成した。すなわち、本発明は、以下の
とおりである。 ［１］ 式１：

【化3】 ［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、独立して水素原子または水
酸基の保護基を示す。Ｒ^３は、水素原子、フッ素原子も
しくは塩素原子を表すか、またはフッ素原子、塩素原
子、水酸基もしくはＣ_１〜Ｃ_２アルコキシで置換されて
もよいＣ_１〜Ｃ _２アルキルを表す。Ｒ^４は、水素原子、
フッ素原子もしくは塩素原子を表すか、またはフッ素原
子もしくは塩素原子で置換されてもよいメチルを表す。
Ｘ^１は、フッ素原子または塩素原子を表す。Ｘ^２は、水
素原子、フッ素原子または塩素原子を表す。ｎは１から
３の整数を表す。］で表わされるビタミンＤ誘導体また
はそのプロドラッグ。

【0005】［２］ 式：

【化4】 ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびｎは前記と同義である。Ｒ^５
は、フッ素原子または塩素原子で置換されてもよいＣ_１
〜Ｃ_２アルキルを表す。］で表わされる［１］記載のビ
タミンＤ誘導体またはそのプロドラッグ。 ［３］ Ｒ^５がトリフルオロメチルである［２］記載の
ビタミンＤ誘導体またはそのプロドラッグ。 ［４］ ｎが１である［１］〜［３］のいずれか記載の
ビタミンＤ誘導体またはそのプロドラッグ。 ［５］ ［１］〜［４］のいずれか記載のビタミンＤ誘
導体またはそのプロドラッグを含有する医薬。

【0006】式１のビタミンＤ誘導体において、２０位およ
び２３位の立体は、それぞれＲ配置、Ｓ配置あるいはそ
れらの混合物のいずれでの場合でもよい。水酸基の保護
基としては、例えば“Protective Groups in Organic S
ynthesis” T. W. Greene, P. M. Wuts John. Wiley an
d Sons 1991等に記載のものが挙げられる。具体的には
トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチル
イソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ｔ
−ブチルジメチルシリル、ジフェニルメチルシリル、ｔ
−ブチルジフェニルシリル等の置換シリル基、メトキシ
メチル、メトキシチオメチル、ベンジルオキシメチル、
メトキシエトキシメチル、テトラヒドロピラニル等の置
換メチル基等が挙げられる。プロドラッグとしては、生
体内で酵素的にあるいは化学的に加水分解されて式１の
ビタミンＤ誘導体を生成しうるものが挙げられ、例え
ば、１位または／および３位の水酸基にアセチル、プロ
パノイル等のアルカノイル基が置換した化合物が挙げら
れる。また、本発明には、式１のビタミンＤ誘導体また
はそのプロドラッグの水和物、エタノール溶媒和物等の
溶媒和物も含まれる。

【0007】式１のビタミンＤ誘導体は、例えば、下記の方
法に従って、容易に製造することができる。

【化5】 ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ^１、Ｘ^２およびｎ
は前記と同義である。Ｘ ^３は脱離基を表わす。］

【0008】化合物（４）は、例えば特開平７−１２６２４
６号公報記載の方法に従って製造することができる。す
なわち、化合物（２）を塩基の存在下、化合物（３）と
反応させることで、化合物（４）を製造することができ
る。具体的には、例えば、化合物（２）にリチウムビス
（トリメチルシリル）アミドまたはｎ−ブチルリチウム
等を作用させてリチウム塩とし、つづいて化合物（３）
を反応させることで実施できる。化合物（４）の水酸基
を活性化し、脱離基Ｘ^３に導くことで、化合物（５）を
製造することができる。式５における脱離基Ｘ^３として
は、例えば置換されてもよいアルキルスルホニルオキシ
基、置換されてもよいアリールスルホニルオキシ基また
は置換されてもよいアラルキルスルホニルオキシ基等が
挙げられ、好ましくはメタンスルホニルオキシ、トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキ
シ、ベンジルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ等が挙げられる。例えば、化合物（４）を、ジ
クロロメタン、クロロホルム等の非プロトン系溶媒中
で、０℃から溶媒の沸点、好ましくは室温で、ピリジ
ン、トリエチルアミン等の塩基存在下、対応するハロゲ
ン化スルホニル化合物を反応させることで、化合物
（５）を製造することができる。つづいて、化合物
（５）をアルカリで処理することでオキセタン環を形成
させ、式１のビタミンＤ誘導体を製造することができ
る。アルカリとしては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げら
れ、反応溶媒としては、例えば、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等のアルコール類等が挙げられ
る。反応温度としては、例えば０℃から溶媒の沸点、好
ましくは室温が挙げられる。なお、以上の反応では、１
位、３位およびその他の水酸基は、水酸基の保護基で保
護し、反応後に脱保護するのが好ましい。

【0009】以上のようにして合成される式１のビタミンＤ
誘導体は、必要に応じて水酸基の保護基を脱保護するこ
とができる。脱保護は、例えば“Protective Groups in
Organic Synthesis” T. W. Greene, P. M. Wuts John.
Wiley and Sons 1991等に記載の方法に従って実施する
ことができる。例えば、保護基がｔ−ブチルジメチルシ
リル基の場合は、テトラブチルアンモニウムフロリドを
用い、テトラヒドロフラン等の溶媒中で反応させること
により実施することが可能である。さらに、脱保護され
た式１のビタミンＤ誘導体は、必要に応じてプロドラッ
グ化することで、式１のビタミンＤ誘導体のプロドラッ
グを製造することができる。例えば、脱保護された式１
のビタミンＤ誘導体を、“Protective Groups in Organ
icSynthesis” T. W. Greene, P. M. Wuts John. Wiley
and Sons 1991等に記載の方法に従ってアルカノイル化
等をすることで実施することができる。式１のビタミン
Ｄ誘導体またはそのプロドラッグは、必要に応じて高速
液体クロマトグラフィー、再結晶等の手段により精製を
行うことができる。

【0010】式１のビタミンＤ誘導体またはそのプロドラッ
グは、骨形成促進剤、骨吸収抑制剤として有用であり、
具体的にはカルシウムの吸収、輸送あるいは代謝異常に
起因する骨粗しょう症、くる病、骨軟化症、乾癬、癌
（乳癌、大腸癌等）、副甲状腺機能低下症、副甲状腺機
能亢進症、慢性腎不全、アトピー性皮膚炎、皮膚角化
症、糖尿病、急性前骨髄球性白血病、脱毛症、アルツハ
イマー、自己免疫疾患等の治療剤として使用できる。

【0011】式１のビタミンＤ誘導体またはそのプロドラッ
グは、経口的または非経口的（例えば、筋肉内、静脈内
または皮下への注射、坐剤の形態で直腸投与、外用剤と
して皮膚への塗布、経鼻的等）に投与することができ
る。例えば、経口的に投与する場合は、通常用いられる
投与形態、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、丸
剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁液等の形態とすることが
できる。例えば、非経口的に投与する場合は、通常用い
られる投与形態、例えば、注射用水性剤、もしくは油性
剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル
剤、坐剤、貼付剤等の形態とすることができる。前記の
適当な投与剤形は許容される通常の担体・賦形剤・結合
剤・安定剤等に、式１のビタミンＤ誘導体等を配合する
ことにより製造することができ、注射剤として用いる場
合は許容される緩衝剤・溶解補助剤・等張剤等を添加す
ることができる。投与量、投与回数は症状・年齢・体重
・投与形態によって異なるが、通常は成人（６０ｋｇ）
に対し、式１のビタミンＤ誘導体等を１日当たり概ね
０．００２〜約１００μｇ、好ましくは０．０１〜２０
μｇ、さらに好ましくは０．０２〜１０μｇを１回また
は数回に分けて投与することができる。

【0012】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 ＴＢＳ：ｔ−ブチルジメチルシリル Ｍｓ ：メタンスルホニル ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフロリド

【0013】実施例１（５Ｚ，７Ｅ）−２３Ｓ，２５−エポキシ−２６，２
６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ−９，１
０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエン−
１α，３β−ジオールの製造

【化6】

【0014】工程１ 化合物（Ａ）（特開平７−１２６２４６）２００ｍｇを
ピリジン（２．０ｍｌ）に溶解し、０℃でメタンスルホ
ン酸クロリド（０．５ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌
した。反応終了後、反応液に氷水を加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層を５％塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩
水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去し残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（移動相、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：
１）で精製し、化合物（Ｂ）２２０ｍｇ（収率１００
％）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：６．２５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１１．２Ｈｚ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．
２Ｈｚ），５．１９（２Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，
ｓ），４．８６（１Ｈ，ｓ），４．３８（１Ｈ，ｍ），
４．１９（１Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｓ），１．０
１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．８８（１８Ｈ，
ｓ），０．５５（３Ｈ，ｓ），０．０６（１２Ｈ，ｓ）

【0015】工程２ 化合物（Ｂ）５８０ｍｇをメタノール（３．０ｍｌ）に
溶解し、室温で５％水酸化カリウム−メタノール溶液
（５ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応終了
後、反応液を減圧濃縮し残渣を薄層クロマトグラフィー
（移動相、ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製
し、化合物（Ｃ）２８３ｍｇ（収率５５％）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：６．２３（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１１．２Ｈｚ），６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．
２Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｓ），５．００（１Ｈ，ｑ
ｕｉｎｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｓ），
４．３８（１Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｍ），２．９
１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．７Ｈｚ），２．８
２（１Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，
１２．０Ｈｚ），２．４０(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，
１３．７Ｈｚ)，２．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，
１３．５Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ），０．８８（１８Ｈ，ｓ），０．５２（３Ｈ，
ｓ），０．０６（１２Ｈ，ｓ）

【0016】工程３ 化合物（Ｃ）１１８ｍｇをＴＨＦ（１．０ｍｌ）に溶解
し、ＴＢＡＦ（０．５ｍｌ:１Ｍ ＴＨＦ溶液）を加え、
室温で終夜撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、
酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し残渣を得た。
この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動
相、ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）で精製し、標記化
合物（Ｄ）６７ｍｇ（収率８２％）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：６．３７（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１１．１Ｈｚ），６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．
１Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，
ｍ），４．４４（１Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｍ），
２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．５Ｈｚ），
２．８３（１Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｍ），２．３
１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１３．８Ｈｚ），０．９
６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），０．５３（３Ｈ，
ｓ）

【0017】実施例２（５Ｚ，７Ｅ）−２３Ｒ，２５−エポキシ−２６，２
６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ−９，１
０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエン−
１α，３β−ジオールの製造

【化7】

【0018】工程１ 化合物（Ｅ）（特開平７−１２６２４６）１００ｍｇを
実施例１／工程1と同様に処理し、化合物（Ｆ）８６ｍ
ｇ（収率７８％）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：６．２３（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１１．３Ｈｚ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．
３Ｈｚ），５．１９（２Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，
ｓ），４．５９（１Ｈ，ｓ），４．３８（１Ｈ，ｍ），
４．１９（１Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｓ）、２．８
３（１Ｈ，ｍ），１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈ
ｚ），０．８８（１８Ｈ，ｓ），０．５５（３Ｈ，
ｓ），０．０６（１２Ｈ，ｓ）

【0019】工程２ 化合物（Ｆ）６５ｍｇを実施例１／工程２と同様に処理
し、化合物（Ｇ）４０ｍｇ（収率６９％）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：６．２３（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１１．３Ｈｚ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．
３Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｓ），５．０１（１Ｈ，
ｍ），４．８６（１Ｈ，ｓ），４．３７（１Ｈ，ｍ），
４．１９（１Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
７．３，１２．６Ｈｚ），２．８２（１Ｈ，ｍ），２．
６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１１．８Ｈｚ），０．
９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．８８（１８
Ｈ，ｓ），０．５４（３Ｈ，ｓ），０．０６（１２Ｈ，
ｓ）

【0020】工程３ 化合物（Ｇ）４０ｍｇを実施例１／工程３と同様に処理
し、標記化合物（Ｈ）１９ｍｇ（収率６８％）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：６．３７（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１１．５Ｈｚ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．
５Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，
ｍ），４．４３（１Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｍ），
２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１２．７Ｈｚ），
２．８３（１Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｍ），２．３
１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１３．４Ｈｚ），０．９
３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．５５（３Ｈ，
ｓ）

【0021】実施例３ビタミンＤレセプターに対する結合試験 １α，２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ_３レセプター
（ＶＤＲ）を含むニワトリ胚十二指腸抽出物を用い、ト
リチウム標識した１α，２５−ジヒドロキシ−ビタミン
Ｄ_３（１，２５（ＯＨ）_２Ｄ_３）との競合実験により、
実施例１および２で得られたビタミンＤ_３誘導体のＶＤ
Ｒに対する結合能を評価した。ニワトリ胚十二指腸抽出
物を緩衝液（0.25 M sucrose, 50mM Tris, 25nM KCl,5m
M MgCl₂, 1mM EDTA, 12mM thioglycerol : pH 7.4）に
溶解しＶＤＲ溶液とした。200μｌのＶＤＲ溶液(0.08 m
g, protein)に1 nM ［^３Ｈ］−１，２５（ＯＨ）_２Ｄ_３
(177Ci/mmol)を２０μｌ加え、各種濃度の被験物質の共
存下あるいは非共存下、４℃で２４時間インキュベート
した。活性炭懸濁液９５０μｌを加え、遠心分離し、上
清中のＶＤＲに結合した［^３Ｈ］−１，２５（ＯＨ）_２
Ｄ_３の放射能を液体シンチレーションカウンターで測定
した。ビタミンＤレセプターとの結合能は［^３Ｈ］−
１，２５（ＯＨ）_２Ｄ_３の結合が５０％抑制される被験
物質の添加濃度（ＩＣ_５０）により比較した。実施例１
および２の化合物のビタミンＤレセプターに対する結合
能を表１に示した。

【0022】

【表１】 化合物 ＩＣ_５０（fmol/tube） ――――――――――――――――――――― １，２５（ＯＨ）_２Ｄ_３ 18.90 実施例１の化合物 126.33 実施例２の化合物 346.28

【0023】実施例４ヒト前骨髄芽球白血病細胞（ＨＬ−６０）のマクロファ
ージへの分化誘導作用（ＮＢＴ還元） １，２５（ＯＨ）_２Ｄ_３、実施例１および２の化合物を
エタノールで希釈し、4日間処理したＨＬ−６０細胞に
増殖培地（９５％ ＰＲＭ１−１６４０，５％ＦＣＳ）
と２００ｎｇ／ｍｌのＴＰＡ（１２−ｏ−テトラデカノ
イルフォルボール−１３−アセテート）を含む０．２％
ＮＢＴ（ニトロブルーテトラゾリウム）溶液を同容量
添加し、３７℃で３０分培養した。その後、細胞をスラ
イドグラス上へ塗抹し、ギムザ染色を行い、細胞の着色
を顕微鏡下で測定した。２００個の細胞について着色細
胞の数を測定し、ＮＢＴ還元反応の陽性百分率で表し
た。

【表２】 化合物 濃度（ng/ml） ＮＢＴ還元率（％） ――――――――――――――――――――――――――――― コントロール − 22 １，２５（ＯＨ）_２Ｄ_３ 1 85 同上 0.1 86 同上 0.01 36 実施例１の化合物 1 66 同上 0.1 58 同上 0.01 43 実施例２の化合物 1 80 同上 0.1 47 同上 0.01 49

【0024】

【発明の効果】本発明によって、骨形成促進剤、骨吸収
抑制剤として有用な新規なビタミンＤ誘導体またはその
プロドラッグを提供することができる。

フロントページの続き (72)発明者 野口 俊弘 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内 (72)発明者 松村 春記 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内 Ｆターム(参考） 4C048 TT03 UU01 XX01 XX04 4C086 AA01 AA02 AA03 DA15 DA16 MA01 MA04 NA14 ZA81 ZA89 ZA96 ZB02 ZB26 ZC06 ZC23 4H006 AA01 AB20 AB27 UA13 UA14 UA41 UA42 UA43 4H049 VN01 VP02 VQ57 VQ77 VU06 VU07 VW01

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項1】 式： 【化1】 ［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、独立して水素原子または水
   酸基の保護基を示す。Ｒ^３は、水素原子、フッ素原子も
   しくは塩素原子を表すか、またはフッ素原子、塩素原
   子、水酸基もしくはＣ_１〜Ｃ_２アルコキシで置換されて
   もよいＣ_１〜Ｃ _２アルキルを表す。Ｒ^４は、水素原子、
   フッ素原子もしくは塩素原子を表すか、またはフッ素原
   子もしくは塩素原子で置換されてもよいメチルを表す。
   Ｘ^１は、フッ素原子または塩素原子を表す。Ｘ^２は、水
   素原子、フッ素原子または塩素原子を表す。ｎは１から
   ３の整数を表す。］で表わされるビタミンＤ誘導体また
   はそのプロドラッグ。
2. 【請求項2】 式： 【化2】 ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびｎは請求項１における意義と
   同義である。Ｒ^５は、フッ素原子または塩素原子で置換
   されてもよいＣ_１〜Ｃ_２アルキルを表す。］で表わされ
   る請求項１記載のビタミンＤ誘導体またはそのプロドラ
   ッグ。
3. 【請求項3】 Ｒ^５がトリフルオロメチルである請求項
   ２記載のビタミンＤ誘導体またはそのプロドラッグ。
4. 【請求項4】 ｎが１である請求項１〜３のいずれか記
   載のビタミンＤ誘導体またはそのプロドラッグ。
5. 【請求項5】 請求項１〜４のいずれか記載のビタミン
   Ｄ誘導体またはそのプロドラッグを含有する医薬。