JPH0667899B2

JPH0667899B2 - １９―ノル―ビタミンｄ化合物

Info

Publication number: JPH0667899B2
Application number: JP2504398A
Authority: JP
Inventors: エフ．デルーカ，ヘクター; ケー．シユノーズ，ハインリツヒ; エル．ペールマン，カトウ; アール．シシンスキ，ラフアル; マーテインプラール，ジーン
Original assignee: Wisconsin Alumni Research Foundation
Current assignee: Wisconsin Alumni Research Foundation
Priority date: 1989-03-09
Filing date: 1990-02-16
Publication date: 1994-08-31
Anticipated expiration: 2009-08-31
Also published as: JPH03505330A; US5587497A; HU9802116D0; US5237110A; RU2055068C1; AR246254A1; WO1990010620A1; HUT56538A; RU2012558C1; KR920700200A; NO904854L; CA1333616C; BR9004521A; HU902307D0; HU215604B; US5618805A; RO109331B1; NO904854D0; ZA907119B; AU5198890A

Description

【発明の詳細な説明】この発明はデパートメント・オブ・ヘルス・アンド・ヒ
ューマン・サービスから授与された（ＮＩＨ）補助金N
O.ＤＫ−１４８８１号による米国政府の援助により行わ
れた。米国政府はこの発明に一定の権利をもっている。

この発明は生物学的に活性なビタミンＤ化合物に関す
る。さらに詳しくは、この発明は１α−ヒドロキシル化
ビタミンＤ化合物の１９−ノル−類似体及びそれらを調
製するための全般的なプロセスに関する。

背景ビタミンＤの１α−ヒドロキシル化代謝生成物−−最も
重要なのは１α，２５−ジロキシビタミンＤ_３及び１
α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_２−−は動物及び人
間のカルシウムホメオスタシスの非常に強力な調整剤と
して知られており、そしてごく最近にはそれらの細胞分
化における活性度もまた確認されている。その結果、こ
れら代謝生成物の多くの構造的類似体、例えば、異った
側鎖構造、異ったヒドロキシル化パターン、又は異った
立体化学構造をそれぞれ有する化合物が調製され、試験
されてきた。それらの類似体のうち重要な例は１α−ヒ
ドロキシビタミンＤ_３、１α−ヒドロキシビタミン
Ｄ_２、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３の種々の
側鎖フッ素化誘導体類及び側鎖同族化類似体などであ
る。これら公知の化合物のいくつかは生体内又は生体外
での非常に強力な活性を示し、有利な活性プロフィルを
有しており、腎臓オステオジストロフィー、抗ビタミン
Ｄくる病、骨粗しょう症、乾せん（乾癬）及びある種の
悪性（腫瘍）病などの各種疾病の治療に用いられ、ある
いは治療用として提案されてきた。

発明の開示及び説明従来知られていない１α−ヒドロキシル化ビタミンＤ化
合物群の１つの類が１９−ノル−類似体、すなわち、す
べてのビタミンＤ系化合物で典型的な環Ａの環外メチレ
ン基（炭素１９）が除去され２個の水素原子で置換され
た化合物である。構造的にはこれら新規な類似体は下記
の一般式Ｉにより特徴づけられる：式中、Ｘ^１及びＸ^２はそれぞれ水素及びアシルからなる
群から選ばれ、基ＲはビタミンＤ型化合物について公知
のあらゆる典型的側鎖を表わす。そこで、Ｒはアルキ
ル、水素、ヒドロキシアルキル又はフルオロアルキルで
あってよく、又は下記の側鎖を表わしていてもよい：式中、Ｒ^１は水素、ヒドロキシ又はＯ−アシルを表わ
し、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれアルキル、ヒドロキシアル
キル及びフルオロアルキルからなる群から選ばれるか、
又は互いに結合した時は−(CH₂)_m−基（ｍは２から５の
値を持つ整数である）を表わし、Ｒ^４は水素、ヒドロキ
シ、フッ素、Ｏ−アシル、アルキル、ヒドロキシアルキ
ル及びフルオロアルキルからなる群から選ばれ、Ｒ^５は
水素、フッ素、アルキル、ヒドロキシアルキル及びフル
オロアルキルからなる群から選ばれるか又はＲ^４及びＲ
^５は一緒になって二重結合した酸素を表わし、Ｒ^６及び
Ｒ^７はそれぞれ水素、ヒドロキシ、Ｏ−アシル、フッ素
及びアルキルからなる群から選ばるか又はＲ^６及びＲ^７
は一緒になって炭素−炭素の二重結合を形成し、ｎは１
から５の値を持つ整数であり、側鎖の２０、２２又は２
３の位置のどれか１つの炭素はＯ、Ｓ又はＮ原子によっ
て置換されていてよい。

側鎖の重要な具体例は下記の式（ａ）、（ｂ）、
（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）で示される構造であり、すな
わち、それぞれ２５−ヒドロキシビタミンＤ_３における
側鎖（ａ）、ビタミンＤ_３における側鎖（ｂ）、２５−
ヒドロキシビタミンＤ_２における側鎖（ｃ）、ビタミン
Ｄ_２における側鎖（ｄ）及び２５−ヒドロキシビタミン
Ｄ_２のＣ−２４−エピマーにおける側鎖（ｅ）である。

この明細書及び請求の範囲において、用語「アルキル」
は炭素数１〜５のすべての異性体を含むアルキル基、例
えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ペンチルなどを意味し、用語「ヒドロ
キシアルキル」及び「フルオロアルキル」はそれぞれ１
個以上のヒドロキシ又はフルオロ基によって置換された
アルキル基を意味し、用語「アシル」はホルミル、アセ
チル、プロピオニルなど炭素数１から５の脂肪族アシル
基、又はベンゾイル、ニトロベンゾイル又はハロベンゾ
イルなどの芳香族アシル基を意味する。用語「アリー
ル」はフェニル基またはアルキル−、ニトロ−もしくは
ハロ−置換フェニル基を意味する。

上記の基本的構造を有する１α−ヒドロキシ−１９−ノ
ル−ビタミンＤ化合物の調製は、出発物質として公知の
ビタミンＤ化合物を用い、普通一般的な方法により行う
ことができる。適した出発物質は、例えば、一般構造II
のビタミンＤ化合物である：式中、Ｒは上記で定義した側鎖のどれかである。これら
のビタミンＤ出発物質は公知の化合物であり、又は公知
の方法で調製することができる化合物である。

デルーカら（米国特許第４，１９５，０２７号）の方法
を用い、出発物質は下記の一般構造IIIを有する対応し
た１α−ヒドロキシ−３，５−シクロビタミンＤ誘導体
に変えられる。式中、Ｘは水素を表わし、Ｑはアルキ
ル、好ましくはメチルを表わす：後の工程における１α−ヒドロキシ基の好ましくない反
応を防止するためヒドロキシ基は対応したアシル誘導
体、すなわち、上記のＸがアシル基を表わす化合物III
に、室温又はやや高温（３０−５０℃）におけるピリジ
ン中のアシル無水物又はハロゲン化アシルを用いる処理
など標準的なアシル化処理を使用して変えられる。ここ
で本発明の化合物を合成するプロセスをヒドロキシ官能
のアシル保護で示すけれども、それに代る標準的なヒド
ロキシ−保護基、例えば、アルキルシリル又はアルコキ
シアルキル基などもまた用いることができると理解すべ
きである。そのような保護基はこの技術分野で周知（例
えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ．−ブ
チルジメチルシリル、又はテトラヒドロフラニル、メト
キシメチル）であり、それらの使用は本発明のプロセス
の範囲内にある定常的な実験詳細の変更であると考えら
れる。

上記のようにして得られた誘導体は次いで四酸化オスミ
ウムと反応させて１０，１９−ジヒドロキシ類似体IV
（Ｘはアシル）を生成させ、それをメタ過ヨウ素酸ナト
リウム又は同様のビシナル（近接）ジオール開裂剤（例
えば、テトラ酢酸鉛）を用いるジオール開裂に付して下
記の構造Ｖ（Ｘはアシル）をもつ１０−オキソ中間体を
得る：これら２つの逐次段階はパーレンら［ジャーナル・オブ
・オルガニック・ケミストリー48,3819(1983)］により
与えられた方法に準じて実施することができる。もし側
鎖単位Ｒがビシナルジオール（例えば、２４，２５−ジ
ヒドロキシ−又は２５，２６−ジヒドロキシなど）を有
していれば、これらを、もちろん、過ヨウ素酸塩開裂反
応の前に、例えば、アシル化、シリル化により、又はイ
ソプロピリデン誘導体により保護することも必要であ
る。

多くの場合、上記したような１α−ヒドロキシ基のアシ
ル化は側鎖ヒドロキシ官能基のアシル化を同時に生じさ
せるであろうし、これらのアシル化条件は、もちろん、
側鎖ビシナルジオール群の完全な保護が得られるように
適宜調節する（例えば、温度の上昇、反応時間の延長）
ことができる。

プロセスの次の段階は１０−オキソ基を還元して下記の
構造VIをもつ対応する１０−アルコール（Ｘはアシル、
Ｙはヒドロキシを表わす）にすることからなる。Ｘがア
シルである場合、この還元は約０℃から約室温までにお
いて有機溶媒中で、ＮａＢＨ_４又はエステル官能基を開
裂することなくカルボニル基を選択的に還元する当量の
水素化物還元剤を用いて簡便に行われる。当然、Ｘが還
元剤に対して安定であるヒドロキシ保護である場合はそ
の他の水素化物還元剤（例えば、ＬｉＡ１Ｈ_４又は類似
試薬）のどれでもまた使用することができよう。

１０−ヒドロキシ中間体は次に適切な溶媒（例えば、ピ
リジン）中でアルキル−又はアリールスルホニルハロゲ
ン化物（例えば、塩化メタンスルホニル）と反応させる
ことにより対応する１０−０−アルキル−又はアリール
スルホニル誘導体（上記VIで示される構造をもつ化合
物、ただしＹはアルキル−ＳＯ_２Ｏ−又はアリール−Ｓ
Ｏ_２Ｏ−である）が得られ、次いでこのスルホナート中
間体をエーテル溶媒中でリチウムアルミニウム水素化物
又は類似の公知のリチウムアルミニウムアルキル水素化
物試薬を用い、０℃から溶媒の沸点までの範囲の温度で
直接還元して、それにより、スルホナート基を置換して
上記構造VIで表わされる１０−デオキシ誘導体、ただし
Ｘ及びＹはともに水素、が得られる。上記構造で示され
るように前駆体化合物Ｖ中の１−０−アシル官能もまた
この還元段階で開裂され、遊離の１α−ヒドロキシ官能
を生成し、側鎖中のどの０−アシル保護基も、もちろ
ん、この技術分野でよく理解されるように、対応する遊
離のアルコール官能に同様還元される。もし所望なら、
Ｃ−１におけるヒドロキシ基（又は、側鎖中のヒドロキ
シ基）はアシル化又はシリル化又はエーテル形成によっ
て再保護して対応するアシル、アルキルシリル又はアル
コキシアルキル誘導体にすることができるが、そのよう
な保護は必要でない。アルキルシリル又はアルコキシア
ルキル基などもう一方のヒドロキシ保護基はこの還元段
階で残存するが、必要に応じ、プロセス中の後の段階で
この技術分野で公知の標準法によって除去することがで
きる。

上記の１α−ヒドロキシ−１０−デオキシシクロビタミ
ンＤ中間体は次に低分子量有機酸の存在下でデルーカら
（米国特許第４，１９５，０２７号及び第４，２６０，
５４９号）の条件を用いソルボリシスに付される。ソル
ボリシスが、例えば、酢酸中で行われると１α−ヒドロ
キシ−１９−ノル−ビタミンＤ３−アセタート及び１α
−ヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ１−アタート
（下記の化合物VII及びVIII）の混合物が得られ、別の
酸がそのソルボリシスに用いられると類似の１−及び３
−アシル化物が得られる。

次にこの混合物を標準条件下で直接塩基性加水分解する
と所望の構造式Ｉの１α−ヒドロキシ−１９−ノル−ビ
タミンＤ化合物（Ｘ^１及びＸ^２が水素である）が生成す
る。それとは別に、上記のモノアセタート混合物を分離
すること（例えば、高圧液体クロマトグラフィーによ
り）もでき、得られた１−アセタート及び３−アセター
ト異性体は別々に加水分解に付され、おのおのから同じ
最終生成物、すなわち、構造Ｉの１α−ヒドロキシ−１
９−ノル−ビタミンＤ化合物が得られる。また、構造VI
I又はVIIIの分離されたモノアセタート又は遊離の１，
３−ジヒドロキシ化合物は、もちろん、いずれか所望の
アシル基を用いる標準操作によって再アシル化して、Ｘ
^１及びＸ^２が同じであっても異っていてもよい上記構造
Ｉの生成物を得ることもできる。

１α−ヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ化合物の生
物学的活性本発明の新規な化合物は予想外の型の生物学的活性、す
なわち、悪性細胞の分化促進に高度の効能を有し骨組織
のカルシウム化活性は僅か又は皆無という活性を示す。
このことは第１表及び第２表にそれぞれ集約した１α，
２５−ジヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ_３（化合
物Ｉａ）について得られたバイオアッセイ結果によって
説明される。第１表はヒトの白血病細胞（ＨＬ−６０細
胞）の培養中における正常細胞（単球）への分化誘発に
ついての公知の活性代謝物質１α，２５−ジヒドロキシ
ビタミンＤ_３と１９−ノル類似体（Ｉａ）の比較を示
す。分化活性は３種の標準分化アッセイ、すなわち、第
１表で略語で示すＮＢＴ（ニトロブルー・テトラゾリウ
ム還元）、ＮＳＥ（非特異性エステラーゼ活性）及びＰ
ＨＡＧＯ（食細胞作用活性）によって評価した。アッセ
イは公知の方法、例えば、デルーカら（米国特許第４，
７１７，７２１号）及びオストレムら（（ジャーナル・
オブ・バイオロジカル・ケミストリー262,14164,1987)
によって示された公知の方法に従って行った。各アッセ
イにおいて、試験化合物の分化活性は与えられた試験化
合物濃度に相当する正常細胞へ分化した細胞を持つＨＬ
−６０細胞のパーセントで表わした。

第１表に集約した結果は新しい類似体、１α，２５−ジ
ヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ_３（化合物Ｉａ）
が白血病細胞の分化誘発において１α，２５−ジヒドロ
キシビタミンＤ_３同様強力であることを明白に示してい
る。すなわち、３種のアッセイすべてにおいて、９０％
近くの細胞が濃度１ｘ１０^-7モルの１α，２５−ジヒド
ロキシビタミンＤ_３によって分化を誘発されており、同
程度の分化（すなわち、９０、８４及び９０％）が１９
−ノル類似体（Ｉａ）によって達成されている。

前述の結果とは対象的に、新しい１９−ノル類似体（Ｉ
ａ）はビタミンＤ化合物によって引き出される典型的な
応答である骨のカルシウム化を測定するアッセイにおい
て何等活性を示さない。１α，２５−ジヒドロキシビタ
ミンＤ_３と１α，２５−ジヒドロキシ−１９−ノル−ビ
タミンＤ_３（Ｉａ）のラットにおける骨カルシウム化活
性を比較するアッセイの結果を示す関係データを第２表
に集約する。このアッセイはタナカらのエンドクリノロ
ジー92,417(1973)記載の方法によって実施した。

第２表に記載した結果は１α，２５−ジヒドロキシビタ
ミンＤ_３の予想される骨カルシウム化活性がすべての投
与レベルにおける骨灰分の増加及び全灰分に反映してい
ることを示す。それと対象的に１９−ノル類似体はビタ
ミンＤ欠乏（−Ｄ）コントロール群に比較して３つの投
与レベルすべてにおいて何等の活性も示していない。

このように新しい１９−ノル類似体は悪性細胞のを分化
を誘発する高度の能力と非常に低度ないし皆無のカルシ
ウム化活性との組み合わさった選択的な活性を示す。こ
の新規なクラスの構造を持つ化合物は、それゆえ、悪性
病の処置のための治療試薬として有用なものである。皮
膚の表皮ケラチン細胞に対するビタミンＤ化合物の分化
活性（スミスら，ジャーナル・オブ・インベスト．・デ
ルマトロジイ80,709,1986；スミスら，ジャーナル・オ
ブ・アカデミック・デルマトロジイ19,516,1988）は乾
せんに対する満足な治療になると考えられているから
（タカモトら，カルク．・ティシュ・インタ．39,360,1
986）、これらの化合物は未分化細胞の増殖によって特
徴づけられる上記及びその他の皮膚病の治療に有用であ
ることを証するものである。これらの化合物はまた例え
ば二次上皮小体機能亢進症の場合に腎臓疾病中に見出さ
れる上皮小体組織の抑制に用途が見出されよう（スラト
ポルスキーら，ジャーナル・オブ・クリニカル・インベ
スティゲーション74,2136,1984）。

処置用として、本発明の新規な化合物は、この技術分野
で公知の在来法に従って、無害性の溶媒中の溶液とし
て、あるいは適切な無害性の溶媒又は担体中の乳濁液、
懸濁液又は分散液として、固体担体を含む丸薬、錠剤又
はカプセルとして製剤することができる。局部的な使用
には、この化合物は局所的な使用に適したクリーム、軟
膏又は同様のビヒクルとして有利に製剤される。これら
の製剤のどれでもその他の薬剤的に許容され、無毒性の
賦形剤、例えば、安定剤、酸化防止剤、結合剤、着色剤
又は乳化剤又は風味変性剤なども含有することができ
る。

この化合物は適当な無菌溶液の注射、又は静脈内注入に
より、又は消化器官を経る経口剤の形で、又は軟膏、洗
浄剤又は適当な経皮性はり薬の形で局所的にそれぞれ有
利に投薬される。悪性疾病の治療に、本発明の１９−ノ
ル−ビタミンＤ化合物は悪性細胞の増殖を防止しそれら
の正常な単球−マクロファージへの分化を誘発するのに
十分な投与量で患者に投薬される。同様に、乾せんの治
療に、この化合物は未分化表皮ケラチン細胞の増殖を停
止させるのに十分な量で経口的又は局部的に投薬され、
上皮小体機能亢進症の治療に、この化合物は上皮小体ホ
ルモンレベルを正常な範囲内にするよう上皮小体活性を
抑制するのに十分な投与量で投薬される。適当な投与量
は１〜５００μｇであり、この投与量は治療すべき病
気、その程度及び患者の感応程度又は状態に応じて、こ
の技術分野でよく理解されているように、調整される。

本発明を次に示す実施例によってより詳細に説明する。
これらの例において、ローマ数字とローマ字で識別した
それぞれの生成物、すなわち、Ｉａ、Ｉｂ、…IIａ、II
ｂ等は上記の説明中において識別した特定の構造及び側
鎖結合に対応する。

実施例１１α，２５−ジヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ_３
（Ｉａ）の調製（ａ）１α，２５−ジヒドロキシ−３，５−シクロビタ
ミンＤ_３１−アセタート，６−メチルエーテル：出発物
質として２５−ヒドロキシビタミンＤ_３（IIａ）を用
い、公知の１α，２５−ジヒドロキシ−３，５−シクロ
ビタミンＤ_３誘導体IIIａ（Ｘ＝Ｈ）を既公開の方法
（デルーカら米国特許第４，１９５，０２７号及びパー
レンらジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー
45,3252(1980)）によって調製した。この生成物を標準
条件下でアセチル化して対応する１−アセタート誘導体
IIIａ（Ｘ＝Ａｃ）を得た。

（ｂ）１０，１９−ジヒドロ−１α，１０，１９，２５
−テトラヒドロキシ−３，５−シクロビタミンＤ_３１−
アセタート，６−メチルエーテル（IVａ）：中間体III
ａ（Ｘ＝Ａｃ）をパーレンらの記載（ジャーナル・オブ
・オルガニック・ケミストリー48,3819(1983)）の通常
の操作によってピリジン中の若干過剰モルの四酸化オス
ミウムで処理し、１０，１９−ジヒドロキシル化誘導体
IVａを得た。質量スペクトルm/z（相対強さ），506(M⁺,
1),488(2),474(40),425(45),396(15),285(5),229(30),1
33(45),59(80),43(100)。¹H NMR(CDCl₃)δ0.52(3H,s,18
-CH₃),0.58(1H,m,3-H),0.93(3H,d,J＝6.1 Hz,21-CH₃),
1.22(6H,s,26-CH₃および27-CH₃),2.10(3H,s,COCH₃),3.2
5(3H,s,6-OCH₃),3.63(2H,m,19-CH₂),4.60(1H,d,J＝9.2
Hz,6-H),4.63(1H,dd,1β-H),4.78(1H,d,J＝9.2 Hz,7-
H)。

（ｃ）１α，２５−ジヒドロキシ−１０−オキソ−３，
５−シクロ−１９−ノル−ビタミンＤ_３１−アセター
ト，６−メチルエーテル（Ｖａ）：１０，１９−ジヒド
ロキシル化中間体IVａをパーレンらが示した操作（ジャ
ーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー48,3819 19
83）によってメタ過ヨウ素酸ナトリウムの溶液で処理
し、１０−オキソ−シクロビタミンＤ誘導体（Ｖａ，Ｘ
＝Ａｃ）を得た。質量スペクトルm/z（相対強さ），442
(M⁺ -MeOH)(18),424(8),382(15),364(35),253(55),225
(25),197(53),155(85),137(100)。¹H.NMR(CDCl₃)δ0.58
(3H,s,18-CH₃),0.93(3H,d,J＝6.6 Hz,21-CH₃),1.22(6H,
s,26-CH₃および27-CH₃),2.15(s,3-OCOCH₃),3.30(3H,s,6
-OCH₃),4.61(1H,d,J＝9.1 Hz,6-H),4.71(1H,d,J＝9.6 H
z,7-H),5.18(1H,m,1β-H)。

また、このジオール開裂反応は高温度を必要としないこ
とが判明し、事実、一般にほぼ室温で反応を行うのが好
ましい。

（ｄ）１α−アセトキシ−１０，２５−ジヒドロキシ−
３，５−シクロ−１９−ノル−ビタミンＤ_３６−メチル
エーテル（VIａ，Ｘ＝Ａｃ，Ｙ＝ＯＨ）：１０−オキソ
誘導体Ｖａ（Ｘ＝Ａｃ）（２．２mg，４．６μモル）を
０．５mlのエタノール中に溶解し、その溶液中へ５０μ
ｌ（３．５μモル）のＮａＢＨ_４溶液（２０mgのＮａＢ
Ｈ_４、４．５mlの水及び０．５mlの０．０１Ｎ・ＮａＯ
Ｈから調製）を添加し、混合物を０℃で約１．５時間か
きまぜ、その後０℃で１６時間保持した。混合物へエー
テルを添加し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４
上で乾燥し、濾過し蒸発させた。粗製物を１５ｘ１cmの
シリカゲルカラム上のカラムクロマトグラフィーで精製
し、アルコールVIａ（Ｘ＝Ａｃ，Ｙ＝ＯＨ）をエチル酢
酸・ヘキサン混合液で溶離して１．４mg（３μモル）の
生成物を得た。質量スペクトルm/z（相対強さ），476(M
⁺)(1),444(85),426(18),384(30),366(48),351(21),255
(35),237(48),199(100),139(51),59(58)。

（ｅ）１α，２５−ジヒドロキシ−１９−ノル−ビタミ
ンＤ_３（Ｉａ，Ｘ^１＝Ｘ^２＝Ｈ）：１０−アルコール
（VIａ，Ｘ＝Ａｃ，Ｙ＝ＯＨ）（１．４mg）を１００μ
ｌの無水ＣＨ_２Ｃｌ_２及び１０μｌ（１４μモル）のト
リエチルアミン溶液［無水CH₂Cl₂100μｌ中の12mg（16
μｌ）トリエチルアミンから調製］に溶解し、次いで０
℃において７μｌ（５．６μモル）の塩化メシル溶液
（無水CH₂Cl₂100μｌ中の９mg塩化メシル、６．１μ
ｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間かきまぜた。溶
媒をアルゴン気流で除去し、残留物（X＝Ac,Y＝CH₃SO₂O
-の化合物VIａを含んでなる）を０．５mlの無水テトラ
ヒドロフランに溶解し、０℃で５mgのＬｉＡｌＨ_４を添
加し、混合物を０℃に１６時間保持した。過剰のＬｉＡ
ｌＨ_４を湿エーテルで分解し、エーテル相を水で洗浄
し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し蒸発させ１９−ノル
生成物（Ｘ＝Ｙ＝Ｈ）を得た。

この生成物を０．５mlの酢酸に溶解し、５５℃で２０分
間かきまぜた。混合物を冷却し、氷水を添加し、エーテ
ルで抽出した。エーテル相を１０％重炭酸ナトリウム冷
溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過
し蒸発させ予期した３−アセトキシ−１α−ヒドロキシ
−及び１α−アセトキシ−３−ヒドロキシ異性体混合物
を得て、それをＨＰＬＣ（ゾルバックス・シル・カラ
ム，6.4ｘ25cm，ヘキサン中２−プロパノール）により
分離、精製し、化合物VIIａ及びVIIIａおのおの約７０
ｇを得た。ＵＶ（エタノール中）λ_max242.5(OD 0.72),
251.5(OD 0.86),260(OD 0.57)。

１９−ノル−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３アセ
タートVIIａ及びVIIIａを同じ方法で加水分解した。各
モノアセタートを０．５mlのエーテルに溶解し、メタノ
ール中の０．１Ｎ・ＫＯＨの０．５mlを添加した。混合
物はアルゴン雰囲気下で２時間かきまぜた。さらにエー
テルを添加し、有機相をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳ
Ｏ_４上で乾燥し、濾過し蒸発させた。残留物を２−プロ
パノールとヘキサンの１：１混合液中に溶解し、セプ・
パック・カラムを通過させ、同じ溶媒で洗浄した。溶媒
を蒸発させ、残留物をＨＰＬＣ（ゾルバックス・シル，
6.4ｘ25cm，ヘキサン中１０％プロパノール）で精製し
た。VIIａ及びVIIIａの加水分解生成物は同じであり、
６６μｇのＩａ（Ｘ^１＝Ｘ^２＝Ｈ）が得られた。質量ス
ペクトルm/z（相対強さ）404(M⁺)(100),386(41),371(2
0),275(53),245(51),180(43),135(72),133(72),95(82),
59(18)、質量C₂₆H₄₄O₃計算値404.3290，実測値404.327
2。¹H NMR(CDCl₃)δ0.52(3H,s,18-CH₃),0.92(3H,d,J＝
6.9 Hz,21-CH₃),1.21(6H,s,26-CH₃および27-CH₃),4.02
(1H,m,3α-H),4.06(1H,m,1β-H),5.83(1H,d,J＝11.6 H
z,7-H),6.29(1H,d,J＝10.7 Hz,6-H)。UV（エタノール
中）λ_max243(OD 0.725),251.5(OD 0.623),261(OD 0.59
8)。実施例２１α−ヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ_３（Ｉｂ）
の調製（ａ）出発物質としてビタミンＤ_３（IIｂ）を用い、実
施例１ａの条件を使用し、公知の１α−ヒドロキシ−
３，５−シクロビタミンＤ_３１−アセタート，６−メチ
ルエーテル、化合物IIIｂ（Ｘ＝Ａｃ）が得られる。

（ｂ）上記の実施例２ａで得られた中間体IIIｂ（Ｘ＝
Ａｃ）を実施例１ｂの条件に付すことにより１０，１９
−ジヒドロ−１α，１０，１９−トリヒドロキシ−３，
５−シクロビタミンＤ_３１−アセタート，６−メチルエ
ーテルIVｂ（Ｘ＝Ａｃ）が得られる。

（ｃ）中間体IVｂ（Ｘ＝Ａｃ）の上記実施例１ｃに準じ
たメタ過ヨウ素酸ナトリウム処理により１α−ヒドロキ
シ−１０−オキソ−３，５−シクロ−１９−ノル−ビタ
ミンＤ_３１−アセタート，６−メチルエーテルＶｂ（Ｘ
＝Ａｃ）が得られる。

（ｄ）１０−オキソ−中間体Ｖｂ（Ｘ＝Ａｃ）を上記実
施例１ｄの条件下で還元することにより１α−アセトキ
シ−１０−ヒドロキシ−３，５−シクロ−１９−ノル−
ビタミンＤ_３６−メチルエーテルVIｂ（Ｘ＝Ａｃ，Ｙ＝
ＯＨ）が得られる。

（ｅ）中間体VIｂ（Ｘ＝Ａｃ，Ｙ＝ＯＨ）を上記実施例
１ｅに示した操作で処理することにより１α−ヒドロキ
シ−１９−ノル−ビタミンＤ_３（Ｉｂ，Ｘ^１＝Ｘ^２＝
Ｈ）が得られる。

実施例３１α，２５−ジヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ_２
の調製（ａ）出発物質として２５−ヒドロキシビタミンＤ
_２（IIｃ）と実施例１ａでの条件に類似の実験条件を使
用することにより、１α，２５−ジヒドロキシ−３，５
−シクロビタミンＤ_２１−アセタート，６−メチルエー
テル、化合物IIIｃ（Ｘ＝Ａｃ）が得られる。

（ｂ）上記の例３ａで得られた中間体IIIｄ（Ｘ＝Ａ
ｃ）を実施例１ｂの反応条件に付すことにより１０，１
９−ジヒドロ−１α，１０，１９，２５−テトラヒドロ
キシ−３，５−シクロビタミンＤ_２１−アセタート，６
−メチルエーテルIVｃ（Ｘ＝Ａｃ）が得られる。

（ｃ）中間体IVｂ（Ｘ＝Ａｃ）の上記実施例１ｃの一般
操作に準じたメタ過ヨウ素酸ナトリウム処理により１
α，２５−ジヒドロキシ−１０−オキソ−３，５−シク
ロ−１９−ノル−ビタミンＤ_２１−アセタート，６−メ
チルエーテルＶｃ（Ｘ＝Ａｃ）が得られる。

（ｄ）１０−オキソ−中間体Ｖｃ（Ｘ＝Ａｃ）を上記実
施例１ｄのそれに類似の条件下で還元することにより１
α−アセトキシ−１０，２５−ジヒドロキシ−３，５−
シクロ−１９−ノル−ビタミンＤ_２６−メチルエーテル
VIｃ（Ｘ＝Ａｃ，Ｙ＝ＯＨ）が得られる。

（ｅ）中間体VIｃ（Ｘ＝Ａｃ，Ｙ＝ＯＨ）を上記実施例
１ｅに示した操作段階で処理することにより１α，２５
−ジヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ_２（Ｉｃ，Ｘ
^１＝Ｘ^２＝Ｈ）が得られる。

実施例４１α−ヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ_２の調製（ａ）出発物質としてビタミンＤ_２（IIｄ）を用い、実
施例１ａの条件を使用し、公知の１α−ヒドロキシ−
３，５−シクロビタミンＤ_３１−アセタート，６−メチ
ルエーテル、化合物IIIｄ（Ｘ＝Ａｃ）が得られる。

（ｂ）上記の例２ａで得られた中間体IIIｄ（Ｘ＝Ａ
ｃ）を実施例１ｂの条件に付すことにより１０，１９−
ジヒドロ−１α，１０，１９−トリヒドロキシ−３，５
−シクロビタミンＤ_２１−アセタート，６−メチルエー
テルIVｄ（Ｘ＝Ａｃ）が得られる。

（ｃ）中間体IVｄ（Ｘ＝Ａｃ）の上記実施例１ｃに準じ
たメタ過ヨウ素酸ナトリウム処理により１α−ヒドロキ
シ−１０−オキソ−３，５−シクロ−１９−ノル−ビタ
ミンＤ_２１−アセタート，６−メチルエーテルＶｄ（Ｘ
＝Ａｃ）が得られる。

（ｄ）１０−オキソ−中間体Ｖｄ（Ｘ＝Ａｃ）を上記実
施例１ｄの条件下で還元することにより１α−アセトキ
シ−１０−ヒドロキシ−３，５−シクロ−１９−ノル−
ビタミンＤ_２６−メチルエーテルVIｄ（Ｘ＝Ａｃ，Ｙ＝
ＯＨ）が得られる。

（ｅ）中間体VIｄ（Ｘ＝Ａｃ，Ｙ＝ＯＨ）を上記実施例
１ｅに示した操作で処理することにより１α−ヒドロキ
シ−１９−ノル−ビタミンＤ_２（Ｉｄ，Ｘ^１＝Ｘ^２＝
Ｈ）が得られる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ペールマン，カトウエル. アメリカ合衆国 53711 ウイスコンシンマデイソンチツペワコート１ (72)発明者シシンスキ，ラフアルアール. ポーランドパスツーラ１ワルシヤワ 02―093 デパートメントオブケミストリーユニバーシテイオブワルシヤワ (72)発明者プラール，ジーンマーテインアメリカ合衆国 53919 ウイスコンシンマデイソンジヨージタウンコート７

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式を有する化合物。（式中、Ｘ^１及びＸ^２はそれぞれ水素、アシル、アルキ
ルシリル及びアルコキシアルキルからなる群から選ば
れ、Ｒはアルキル、水素、ヒドロキシアルキル、フルオ
ロアルキル及び下記式の側鎖から選ばれる。）（式中、Ｒ^１は水素、ヒドロキシ又はｏ−アシルを表わ
し、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれアルキル、ヒドロキシアル
キル及びフルオロアルキルからなる群から選ばれるか、
又は互いに結合した時は−(CH₂)_m−（ｍは２から５の値
を持つ整数である）を表わし、Ｒ^４は水素、ヒドロキ
シ、フッ素、Ｏ−アシル、アルキル、ヒドロキシアルキ
ル及びフルオロアルキルからなる群から選ばれ、Ｒ^５は
水素、フッ素、アルキル、ヒドロキシアルキル及びフル
オロアルキルからなる群から選ばれるか又はＲ^４及びＲ
^５は一緒になって二重結合した酸素を表わし、Ｒ^６及び
Ｒ^７はそれぞれ水素、ヒドロキシ、ｏ−アシル、フッ素
及びアルキルからなる群から選ばれるか又はＲ^６及びＲ
^７は一緒になって炭素−炭素の二重結合を形成し、ｎは
１から５の値を持つ整数であり、側鎖の２０、２２又は
２３の位置のどれか１つの炭素はＯ、Ｓ又はＮ原子によ
って置換されていてよい。）
【請求項２】Ｘ^１及びＸ^２が水素を表わし、Ｒ^１はヒド
ロキシであり、Ｒ^２及びＲ^３はともにメチル、トリフル
オロメチル、エチル及びプロピルからなる群から選ば
れ、Ｒ^６及びＲ^７は水素であるか又は一緒になって炭素
−炭素二重結合を形成し、Ｒ^４及びＲ^５は水素であり、
ｎは１、２又は３の値を持つ整数である請求項１記載の
化合物。
【請求項３】１α，２５−ジヒドロキシ−１９−ノル−
ビタミンＤ_３。
【請求項４】１α−ヒドロキシ−１９−ノル−ビタミン
Ｄ_３。
【請求項５】１α，２５−ジヒドロキシ−１９−ノル−
ビタミンＤ_２。
【請求項６】１α−ヒドロキシ−１９−ノル−ビタミン
Ｄ_２。
【請求項７】１α−ヒドロキシ−１９−ノル−２４エ
ピ−ビタミンＤ_２。
【請求項８】１α，２５−ジヒドロキシ−１９−ノル−
２４エピ−ビタミンＤ_２。
【請求項９】下記式を有する化合物（式中、Ｒは請求項１で規定した側鎖を表わし、Ｑはア
ルキルを表わし、Ｘは水素、アシル、アルキルシリル及
びアルコキシアルキルからなる群から選ばれる。）
【請求項１０】下記式を有する化合物。（式中、Ｒは請求項１で規定した側鎖であり、Ｑはアル
キルを表わし、Ｘは水素、アシル、アルキルシリル及び
アルコキシアルキルからなる群から選ばれる。）
【請求項１１】下記構造の化合物。（式中、Ｒは請求項１で規定した側鎖であり、Ｑはアル
キルを表わし、Ｘは水素、アシル、アルキルシリル及び
アルコキシアルキルからなる群から選ばれ、Ｙはヒドロ
キシ、水素及び保護されたヒドロキシ、その保護基はア
シル、アルキルシリル又はアルコキシアルキルである、
からなる群から選ばれる。）