RO109331B1 - Derivati ai 19-nor-vitaminei d,procedeu pentru prepararea lor si compusi intermediari pentru acestia - Google Patents

Derivati ai 19-nor-vitaminei d,procedeu pentru prepararea lor si compusi intermediari pentru acestia Download PDF

Info

Publication number
RO109331B1
RO109331B1 RO146291A RO14629190A RO109331B1 RO 109331 B1 RO109331 B1 RO 109331B1 RO 146291 A RO146291 A RO 146291A RO 14629190 A RO14629190 A RO 14629190A RO 109331 B1 RO109331 B1 RO 109331B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
group
hydrogen
hydroxy
acyl
vitamin
Prior art date
Application number
RO146291A
Other languages
English (en)
Inventor
Ector Floid Deluca
Heinrich Konstantine Schnoes
Kato Leonard Perlam
Rafal Ryszard Sicinski
Jean Martin Prahl
Original Assignee
Wisconsin Alumni Res Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23248877&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RO109331(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Wisconsin Alumni Res Found filed Critical Wisconsin Alumni Res Found
Publication of RO109331B1 publication Critical patent/RO109331B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Invenția se referă la derivați ai 19-norvitaminei D, la un procedeu pentru prepararea lor, precum și la compuși intermediari pentru aceștia.
Deci prezenta invenție se referă la derivați biologic activi ai vitaminei D. Mai precis, invenția se referă la analogi 19-nor ai vitaminei D-1-«//«-hidroxilată și la un procedeu general pentru prepararea lor.
Metaboliții I-i///u-hidroxilați ai vitaminei D, cei mai importanți fiind \-alfa. 25 dibidroxivitamaina D, și I- alfa, 25-dihidroxivitamina D,. sunt cunoscuți ca regulatori potențiali puternici ai homeostazei calciului la ființe umane și animale, iar mai recent a fost stabilită și activitatea lor în diferențierea celulară. In consecință, mulți analogi structurali ai acestor metaboliți, cum sunt compușii cu structuri diferite în catenele laterale, modele de hidroxilare diferite, sau stereochimie diferită, au fost preparați și testați. Ca exemple importante de astfel de analogi sunt l-ii//h-hidroxi vitamina D„ \-alfahidroxivitamina D?. diferiți derivați cu catenă laterală fluorurată și \-alfa-25dihidroxivitamina D, și analogii cu catena laterală omologată. Câțiva din acești compuși cunoscuți prezintă activitatea potențială ridicată in vivo sau in vitro și posedă profiluri de activitate avantajoasă, de aceea se folosesc, sau au fost produși pentru utilizare în tratamentul diferitelor boli, cum sunt osteodistrofia renală, rahitism rezistent la vitamina D, osteoporoză, psoriazis și anumite boli maligne.
O clasă de compuși 1 -cd/o-hidroxilați ai vitaminei D necunoscută până acum sunt analogii 19-nor. adică compușii în care grupa metilenică exociclică a inelului A (carbonul 19) tipică pentru întregul sistem al vitaminei D a fost îndepărtată și înlocuită cu doi atomi de hidrogen. Din punct de vedere structurai acești analogi se caracterizează prin formula generală I de mai jos:
în care X, și X, sunt fiecare aleși din grupul constituit din hidrogen și acil, iar grupa R reprezintă oricare dintre catenele laterale cunoscute pentru compușii de tipul vitaminei D. Astfel, R poate fi un radical alchenil. hidrogen, hidroxialchil sau fluoralchil. sau R poate reprezenta următoarea catenă laterală:
în care R, reprezintă hidrogen, hidroxi sau O-acil, R, și R, sunt fiecare aleși din grupul constituit din alchil, hidroxialchil și fluoralchil sau când sunt luați împreună reprezintă o grupă -(CH2),„ - în care m este un număr întreg având valoarea de la 2 la 5, R4 este ales din grupul constituit din hidrogen, hidroxi, fluor, O-acil, alchil. hidroxialchil și fluoralchil, R5 este ales din grupul constituit din hidrogen, fluor, alchil, hidroxialchil și fluoralchil, sau R4 și Rs luați împreună reprezintă un oxigen cu dublă legătură, R6 și R7 sunt aleși fiecare din grupul constituit din hidrogen, hidroxi, O-acil, fluor și alchil sau luați împreună R6 și R7 formează o dublă legătură carboncarbon, n este un număr întreg care are o valoare de la 1 la 5, iar atomul de carbon din oricare din pozițiile 20, 22 sau 23 din catena laterală poate fi înlocuit cu un atom de O, S sau N.
Exemple caracteristice importante de catenă laterală sunt structurile reprezentate de formulele (a), (b), (c). (d). și (e) de mai jos, adică catene laterale așa cum se întâlnesc le 25-hidroxivitamina. D, (a) vitamina D; (b): 25-hidroxivitaina D. (c) vitamina D, (d) și C-24-epimerul 25-hi droxivitaminei D, (e):
In prezenta descriere și în revendicări, termenul alchil'' înseamnă un radical alchil cu 1 la 5 atomi dc carbon în toate formele izomere. cum este metil, etil. propil. izopropil. butii, izobutil. pentil etc.
iar termenii hidroxialchil” și fluoralchil se referă la acei radicali alchil care sunt substituiți cu una sau mai multe grupe hidroxi sau cu fluor, termenul acil în seamnă o grupă acil alifatică cu 1 la 5 atomi de carbon, cum ar fi formil. acetil. propionil etc, sau o grupă acil aromatică ca, benzoil, nitrobenzoil sau halobenzoil. Termenul arii înseamnă o grupă fenil sau fenilsubstituit cu alchil. nitro sau halogen.
Prepararea derivați lor l-a//rz-hidroxi-19nor-vitaminei D care au structura de bază redată mai sus se poate face printr-o metodă generală cunoscută, folosind derivați de vitamina D cunoscuți cu materii prime. Materiile prime corespunzătoare sunt, de exemplu, compușii vitaminei D cu structura din formula generală II:
în care R este oricare din catenele laterale definite mai sus. Aceste materii prime ale vitaminei D sunt compuși cunoscuți sau compuși ce se pot prepara prin metode 10 cunoscute.
Folosinf un procedeu cunoscut (Brevet SUA nr. 4195027) materia primă se transformă în derivatul corespunzător l-alfahidroxi-3,5-ciclo-vitamina D. care are struc15 tura din formula generală 111 de mai jos în care X reprezintă hidrogen și Q reprezintă un radical alchil, de preferință metil:
(III)
Pentru a evita reacția nedorită a grupei 1-a//a-hidroxi în etapele următoare, grupa 30 hidroxi se transformă în derivatul acil corespunzător, adică compusul III de mai sus în care X reprezintă o grupă acil folosind procedeele de acilare cunoscute, cum este tratarea cu o anhidridă acidă sau o halogenură de acil. în piridină. la temperatura camerei sau la o temperatură puțin ridicată (3O...7O°C). Trebuie să se înțeleagă, de asemenea, că dacă procedeul din prezenta invenție este ilustrat aici cu o grupă protectoare acil a funcțiilor hidroxi. se pot folosi, de asemenea, alte grupe protectoare cunoscute ale grupei hidroxi cum sunt, de exemplu, grupele alchilsilil sau alcoxialchil. Astfel de grupe proiectoare sunt bine cunoscute în domeniu (de exemplu, trimetilsiliI. trietilsilil. rc/7-butildimetilsilil sau tetrahidrofuranil-metoximetil) și utilizarea lor este considerată o modificare de rutină a datelor experimen-
Aceste două etape consecutive se pot realiza, conform cu procedeele cunoscute. (J.Org.Chem. 48. p. 3819. 1983). Dacă unitatea de catenă laterală R conține dioli învecinați (de exemplu, 24, 25-dihidroxisau 25, 26-dihidroxi-, etc). aceștia desigur trebuie, de asemenea, protejați, de exemplu, prin acilare, sililare. sau sub forma derivatului izipropiliden înainte de reacțiile de clivare cu perioada t.
în majoritatea cazurilor, acilarea grupei I-«//«-hidroxi așa cum s-a arătat mai sus va avea ca efect acilarea funcțiilor hidroxi din catena laterală și aceste condiții de acilare pot. desigur, să fie modificate adevcat (de exemplu, temperaturi ridicate, timpi de reacție mai lungi) pentru a asigura protecția completă a grupelor diol învecinate din catena laterală.
Etapa următoare a procedeului constă în reducerea grupei 10-oxo la grupa corespunzătoare 10-alcool având structura VI redată mai jos (în care X este acil și Y reprezintă hidroxi). Când X este acil, această reducere se efectuează convenabil tale inclusă în scopul procedeului din prezenta invenție. Derivatul obținut mai sus reacționează apoi cu tetraoxidul de osmiu obținându-se analogul 10,19-dihidroxi IV 5 (în care X este acil) care este supus la clivarea diolului folosind metaperiodat de sodiu sau alți reactivi similari de clivare a diolilor învecinați (de exemplu, tctraacetatul de plumb) pentru a obține intermediarul 10-
într-un solvent organic la o temperatură de la aproximativ 0C la aproximativ temperatura camerei folosind NaBH4 sau alte hi15 druri ca agenți reducători. selective pentru reducerea grupelor carbonil fără clivarea funcțiilor ester. Desigur, când X este o grupă protectoare a hidroxilului care este stablită la agenții reducătorii, se pot între20 buința oricare din celelalte hidruri ca agenți reducători (de exemplu, LiAIH4 sau analogi ai săi).
(VI)
Intermediarul 10-hidroxi este tratat apoi cu o halogenură de alchil sau arilsulfonil (de exemplu, clorură de metansulfonil) întrun solvent corespunzător (de exemplu, pi109331
S ridină) pentru a obține derivatul 10-0alchil- sau arilsulfonil (compusul având structura din formula VI de mai sus în care Y este alchil-SO2O-sau aril-SCLO-) și acest sulfonat intermediar se reduce apoi direct cu hidrură de litiu și aluminiu, sau cu reactivi analogi cunoscuți ca hidrură de litiu-aluminiu-alchiI în solvent de tip eter, la o temperatură care variază de la 0“C până la temperatura de fierbere a solventului, eliminând astfel grupa sulfonat și obținându-se derivatul 10-deoxi. reprezentat prin structura VI de mai sus. în care X și Y sunt ambii hidrogen. Așa cum se vede din structura de mai sus. o funcție l-O-acil din compusul anterior V este clivată. de asemenea. în această etapă de reducere pentru a se obține funcția liberă 1-«//«-hidroxi și orice grupă protectoare O-acil din catena laterală va fi desigur redusă în același mod la funcția alcool corespunzătoare liberă după cum este bine cunoscut de specialiștii în domeniu. Dacă se dorește, grupele hidroxi de la C-l (sau grupele hidroxi din catena laterală pot fi reprotejate prin acilare sau sililare sau formare de eter dând derivatul corespunzător acil, alchilsilil sau alcoxialchil, dar această protecție nu este nece5 sară. O altă variantă este ca grupele protectoare ale grupei hidroxi. cum sunt grupele alchilsilil sau alcoxialchil. să fie menținute în această etapă dc reducere, putând fi îndepărtate, dacă se dorește. în această 10 fază sau în alta ulterioară din proces, prin metodele clasice cunoscute în domeniu.
Intermediarul de mai sus I-«//«-hidroxi10-deoxiciclovitamina D este apoi solvolizat In prezența unui acid organic cu greu15 taie moleculară mică, folosind condiții cunoscute (Brevete SUA nr. 4195027 și 4260549). Când solvoliza se efectuează în acid acetic, dc exemplu, se obține un amestec de 3-acetat dc 1-«//«-hidroxi-19-nor20 vitamină D și acetat de I-«//«-hidroxi-19nor-vitamină D (compușii VII și VIII de mai jos), iar când se folosesc pentru solvoliză alți acizi, se produc analogii I- și 3acilați respectivi, având formulele VII și 25 VIII de mai jos.
(VIII)
Hidroliza bazică directă a acestui amestec în condiții cunoscute conduce Ia compușii doriți I -«//«-hidroxi-19-norvitamină D cu structura I de mai sus (în care X, și X, sunt halogen). într-o altă variantă, amestecul de monoacetați de mai sus se poate separa (de exemplu, prin cromatografie lichidă la presiune ridicată) și izomerii I-acetat și 3-acetat obținuți pot fi supuși separat la hidroliză pentru a obține același produs finit din fiecare și anume
-«//«-hidroxi-19-nor-vitamină D, derivați cu formula generală I. De asemenea, monoacetații separați cu structurile VII și VIII 30 sau derivații liberi 1-3-dihidroxi pot, desigur. să fie reciclați prin procedee cunoscute cu orice grupă acil dorită, pentru a obține produsul cu structura I de mai sus în care X, și X, reprezintă grupe acil ce pot fi 35 identice sau diferite.
Compușii noi. conform cu prezenta invenție, manifestă un tip neașteptat de activitate biologică și anume, un potențial ridicat în accelerarea diferențierii celulelor maligne și au o activitate scăzută sau deloc în calcifierea țesutului osos. Acest lucru este ilustrat de rezultatele încercărilor biologice obținute pentru \-alfa-25dihidroxi-19-nor-vitamina D; (compusul Ia) care sunt centralizate în tabelele I și respectiv 2. Tabelul I face comparația între activitatea metabolilului activ cunoscut I-u//<7-25-dihidiO.\i vitamina D; și analogul 19-nor (Ia) în inducerea diferențierii celulelor leuccmice umane (HL-60 celule) în culturi pe celule normale (monocite). Activitatea de diferențiere a fost evaluată prin trei analize standard de diferențiere, prescurtate în tabelul I ca NBT (reducereau cu tetrazoliu-nitro albastru). NSE (activitatea nespecifică de esterază) și PHAGO (activitatea de fagocitoză) încercările au fost efectuate conform unor procese cunoscute (Brevetul US nr. 4717721 și J. Biol. Chem. 262. p. 14164, 1987). Pentru fiecare încercare, activitatea 5 de diferențiere a compușilor de testat este exprimată în procentul dc celule HL-60 care s-au diferențiat în celulele normale ca replică la o concentrație dată de compus testat.
Rezultatele centralizate în tabelul I arată clar că noii analogi. I -«//rz-25-dihidroxi-19nor-vitamina D; (Ia) este tot atât de bună ca și 1 -zz//zz-25-ciihidroxivitamina D; în accelerarea diferențierii celulelor în celulele leuccmice. Astfel în toate trei încercările aproape 90% din celule sunt determinate să se diferențieze de către I -«//«-25-dihidroxivitamina D; la o concentrație de I x IO'7 molară și același grad de diferențiere (adi20 că 90. 84 și 90%) se realizează cu analogul 19-nor (Ia).
Tabelul 1
Diferențierea celulelor HL-60
1 -<a//Î7-25-dihidroxivitamina D; % celule diferențiate
(moli/1) NET (Medie ± SEM) NSE PHAGO
1 x 10'7 86 ± 2 89 ± 1 87 ± 3
1 x 10* 60 ± 2 60 ± 3 64 ± 2
1 x IO'9 33 ± 2 31 ± 2 34 ± 1
1 -«//«-25-dihidroxi-19nor-vitamina D. (Ia) (moli/1)
2 x IO'7 94 ± 2 93 ± 3 94 ± 2
1 x I0'7 90 ± 4 84 ± 4 90 ± 4
5 x 10s 72 ± 3 73 ± 3 74 ± 3
1 x 10* 61 ± 3 60 ± 3 56 ± 1
1 x IO'9 32 ± 1 31 ± 1 33 ± 1
In contrast cu rezultatele precedente, noii analogii 19-nor (la) nu manifestă activitate într-o încercare a calcitierii oaselor, o reacție tipică manifestată de compușii vitaminei D. Datele relevante, care reprezintă rezullalele unei încercări de comparție a activității de calcifiere a oaselor la .șobolani între I -«//«-25-dihidroxivitamina D, .și I-i///u-25-dihidroxi19-nor-vitamina D; (Ia) sunt centralizate 10 în tabelul 2. Această încercare s-a efectuat conform cu un procedeu cunoscut (Tanaka și alții. Endocrinology 92, p. 417 (1973)). Rezultatele prezentate în tabelul 2 arată activitatea așteptată de calcifiere a 5 oaselor a I -n//n-25-dihidroxivitaminei D; reflectată de creșterea procentului de cenușă în oase la toate nivelele de doze. Prin contrast, analogul 19-nor-la nu prezintă activitate la toate cele trei niveluri de doze, în comparație cu grupa dc control deficientă în vitamina D (-D).
Tabelul 2
Activitatea de decalcifiere
Compusul Cantitatea administrată*) (pmoli/zi/7 zile) c/< Cenușă (medie ± SEM) Total cenușă mg (medic ± SEM)
-D (control 0 19 ± 0.8 23 ± 1.2
1 -alfa.25-iii h idroxi- 32.5 23 ± 0.5 34 ± 1.6
vitamina D., 65.0 26 ± 0.7 36 ± l. 1
325.0 28 ± 0.9 40 ± 1.9
1 -n//«.25-dihidroxi- 32,5 22 ± 0.9 26 ± 1.6
19-nor-vitamina D. 65.0 19 ± 1.5 28 ± 3,4
(Ia) 325,0 19 ± 1.2 30 ±2,4
*) Fiecare grupă dc încercări este compusă din 6 șobolani, care primesc cantitatea indicată de compus de testat prin injeqie intreperitoneală zilnic pe o perioadă de 7 zile.
Astfel, noii analogi 19-nor prezintă un profil de activitate selectivă combinând potențialul ridicat de inducere a diferențierii celulelor maligne cu o foarte scăzută sau inexistentă activitate de calcifiere a oaselor. Compușii din această clasă cu structură nouă se pot folosi, de aceea, ca agenți terapeutici pentru tratarea bolilor maligne. Din cauza activități de diferențiere a compușilor vitaminei D asupra cheratinocitelor pielii (Smith și alții. J. Invest. Dermatol. 86, p. 709. 1986; Smith și alții. J. Aut. Acad. Dermatol. 19, p. 516, 1988) se consideră că aceasta este o indicație pentru tratarea cu succes a psori azisului (Takamoto și alții, Calo. Tissite Int.
39. p. 360. 1986); deci acești compuși să se dovedească utili la tratarea acestei boli de piele și a altor dereglări la piele caracterizate prin proliferarea celulelor nediferențiale pe piele. Acești compuși trebuie, de asemenea, să-și găsească utilizare la suprimarea țesutului paratiroidian, ca de exem20 piu. în cazurile hiperparatiroidism constatat în boala renală (Slatopolsky și alții. J. Clin. Invest. 74, p. 2136, 1984).
în scopuri de tratament, noii compuși, conform prezentei invenții, pot fi formulați ca soluții în solvenți inofensivi, sau ca emulsii, suspensii sau dispersii în solvenți inofensivi, adecvați ca purtători ai acestora. sau ca pilule, tablete sau capsule conținând un suport solid conform metodelor convenționale cunoscute. Pentru aplicațiile locale, compușii sunt formulați avantajos sub formă de creme sau unguent sau alte forme corespunzătoare pentru aplicațiile topice. Oricare din aceste formulări poate să mai conțină și alți excipienți netoxici, acceptabili farmaceutic cum sunt catalizatorii, antioxidanții. lianții, agenții de colorare sau emulgatorii sau agenții de modificare a gustului.
Compușii sunt administrați avantajos prin injecție sau prin infuzie intravenoasă de soluții sterile corespunzătoare, sau sub forma de doze pe cale bucală prin canalul de alimentare, sau local sub formă de unguente, loțiuni sau pe plasturi transdermali corespunzători. Pentru tratarea bolilor maligne, derivații 19-nor ai vitaminei Dț, conform prezentei invenții, se administrează subiecților în doze suficiente pentru a inhiba proliferarea celulelor maligne și a provoca diferențierea lor în monocite-macrofagi normali. Similar, tratarea psoriazisului se poate face cu compușii administrați oral sau topic în cantități suficiente pentru a opri proliferarea cheratinocitelor nediferențiate și în tratamentul hiperparatiroidismului, iar compușii sunt administrați în doze suficiente pentru a opri activitatea paratiroidei, astfel încât să se obțină niveluri de hormon paratiroidian în limitele normale. Cantitățile de doze corespunzătoare sunt de la l la 500 μg compus pe zi, fiecare dozare fiind modificată în funcție de bolile de tratat, gravitatea acestora și de reacția sau de starea subiectului tratat după cum este bine știut în acest domeniu.
Se dau, în continuare, exemple care să ilustreze mai amănunțit obiectul prezentei invenții. în aceste exemple produsele individuale identificate prin cifre romane și litere, adică Ia, Ib, ..., Ila, Ilb ..., etc, se referă la structurile specifice și combinațiile de catene laterale identificate în descrierea de mai sus.
Invenția de față prezintă avantajul 5 obținerii unor compuși cu activitate biologică mărită, și un potențial ridicat în diferențierea celulelor maligne.
Se dau. în continuare, exemple de realizare a invenției:
Exemplul 1. Prepararea /-alfa-25-dihidr<f-19-nor-\ itaininei I); (Ia) (a) \-alfa-25- dihidroxi-3.5- ciclovitamina D;-l-acetat-6-metil-eter. Folosind 25hidroxovitamina D; (Ha) ca materie primă.
se prepară derivatul cunoscut ]-alfa-25dihidroxi-3.5-ciclovitamină D, lila (X=H) conform procedeelor cunoscute (Brevet SUA nr. 4195027 și J. Org. Chem. 43. p. 3252. 1990). Acest produs este apoi acetilat 20 în condiții cunoscute pentru a obține derivatul I-acetat corespunzător lila (X=Ac).
(b) l-acetat-6-metileter de 10,19-dihidro\-alfa. 10, 19, 25-tetrahidro-3,5-ciclovitamina D, (IVa). intermediarul lila (X=Ac) se tratează cu tetraoxid de osmiu în mic exces molar în piridină conform unui procedeu cunoscut. (J. Org. Chem. 48, p. 3819, 1983) pentru a se obține derivatul 10,19-dihidroxilat IVa. Spectrul de masă 30 conduce la următoarele date: m/z (intensitate relativă) 306 (M+, I), 488 (2), 474 (40). 425 (45). 396 (15), 285 (5). 229 (30), 133 (45), 59 (80), 43 (100). H'-NMR (CDCI,)5 0,52 (3H, s, I8-CH,), 0,58 (IH, 35 m, 3-H), 0,93 (3H, d, J = 6,1 Hz, 21 -CH,) 1,22 (6H, s, 26-CH, și 27-CH,), 2,10 (3H, s, COCH,). 3,25 (3H. s, 6-OCH,). 3,63 (2H, m, 19-CH2), 4,60 (IH, d, J = 9,2 Hz, 6-H). 4,63 (1H, dd, 1 -heta-H), 4.78 (1H, d, 40 J = 9.2 Hz. 7-H).
(c) l-acetat-6-metileter de \-alfa-25dihidroxi-10-oxo-3,5-ciclo-19-nor-vitamina D, (Va). Intermediarul IVa 10,19-dihidroxilat se tratează cu o soluție de metaperiodat de sodiu conform unui procedeu cunoscut (J. Org. Chem. 48, pag. 3819. 1983).
pentru a produce derivatul 10-oxo-ciclovitaminei D (Va. X = Ac). Spectrul de masă conduce la următoarele date: m/z (intensitate relativă) 442 (M+. -MeOH) (18). 424 (8). 382 (15). 364 (35). 253 (55). 225 (25). 197 (53). 155 (85). 137 (100). H'-RMN (CDCI;) δ 0.58 (3H, s. 18-CH;). 0.93 (3H. d. J = 6.6. Hz. 21CH;). 1.22 (6H. s, 26-CH;. și 27-CH.). 0.93 (3H. d. J = 6.6 Hz. 21-CH.J. 1.22 (6H. s, 26-CH; și 27-CHj. 2.15 (s. 3OCOCH;). 3.30 (3H. s. 6-OCH,). 4.61 (IH. d. J = 9.1 Hz. 6-H). 4.71 (IH. d. J = 9.6 Hz. 7-H). 5.18 (IH. m. l-6eiti-H).
S-a constatat, de asemenea, că această reacție dc clivare a diolului nu necesită temperaturi ridicate și că este într-adevăr preferabil în general, să se conducă reacția la temperatura camerei.
(d) 6-metileter de 1 -«//«-acetoxi-10.25dihiclroxi-3.5-ciclo-19-nor-vitamina D, (Via. X = Ac. Y = OH). Derivatul 10-oxo Va (X = Ac) în cantitate de 2.2 mg (4.6 gmoli) se dizolvă în 0.5 1 etanol și la această soluție se adaugă 50 μΙ (5.3 μπΊοΙί) soluție de NaBH4 (preparată din 20 mg NaBH4. 4.5 ml apă și 0.5 ml soluție 0,01 n de NaOH) și amestecul se agită la 0C timp de 1,5 h și apoi se ține la 0°C timp de 16 h. Amestecului i se adaugă eter și faza organică se spală cu saramură. se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă. Produsul brut se purifică prin cromotografie pe coloană de silicagel 15 x I cm și alcool Via (X = Ac, Y = OH), se eluează cu amestecuri de acetat de etil și hexan pentru a da 1,4 mg (3 μπΊοΙί) produs. Spectrul de masă conduce la următoarele date: m/z ( intensitate relativă) 476 (M+) (I). 444 (85). 426 (18), 384 (30), 366 (48). 351 (21). 255 (35), 237 (48). 199 (100). 139 (51). 59 (58).
(e) I-«//«-25-dihidroxi- 19-nor-vitamina D; (Ia, XI = X2 = H). Se dizolvă 10alcoolul (Via. X = Ac, Y=OH) în cantitate de 1.4 mg în 100 ui clorură de metilen anhidră și i se adaugă 10 μ| (14 μιηοΐί) soluție dc trietilamină (preparată din 12 5 mg - 16 μΐ trietilamină în 100 μΙ clorură de metilen anhidră). apoi 7 μΐ (5,6 umol) soluție de clorură dc mesil (9 mg clorură de mesil. 6.1 μΙ. în 100 μ| clorură de mctilen anhidră) la 0C. Amestecul se agită la
0C timp de 2 h. Solvenții se îndepărtează cu un curent de argon și reziduul (care conține compusul Via, X = Ac, Y = CH, SO,O-) se dizolvă în 0,5 ml tetrahidrofuran anhidru; se adaugă 5 mg LiAIH4 la 0C și amestecul se menține la 0C timp dc 16 h.
Excesul de LiAIH4 se descompune din eter umed, faza eterică se spală cu apă și se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă pentru a da produsul 19-nor Via (X = γ = H).
Acest produs se dizolvă în 0,5 ml acid acetic și se agită la 55l’C timp de 20 min. Amestecul se răcește, se adaugă apă cu gheață și se extrage cu eter. Cealaltă fază 25 se spală cu soluție rece de bicarbonat de sodiu 10%, saramură, se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă pentru a da amestecul de 3-acetoxi-l-«//«-hidroxi și 10-acetoxi-3-hidroxi-izomeri, care se separă și se purifică prin HPLC (Zorbax Sil coloană de 6,4 x 25 cm. 2-propanol în hexan) pentru a da circa 70 μg din fiecare din compușii Vila și Xlla UV (în etanol) Zmax 242,5 (OD 0,72), 251,5 (OD 0,86). 35 260 (OD 0,57).
Ambii acetați ai 19-nor-1,25-dihidroxivitaminei Dț Vila și VUIa s-au hidrolizat în același fel. Fiecare dintre monoacetați s-a dizolvat în 0.5 ml eter și s-au adăugat 49 0,5 ml KOH, 0,1 n în metanol. Amestecul s-a agitat sub atmosferă de argon timp de
h. S-a mai adăugat eter și faza organică s-a spălat cu saramură, s-a uscat pe sulfat de magneziu anhidru, s-a filtrat și s-a eva45 porat. Reziduul s-a dizolvat într-un amestec
1:1 de 2-propanol și hexan și s-a trecut printr-o coloană Sep Pak, apoi s-a spălat cu același solvent. Solventul s-a evaporat și reziduu] s-a purificat prin NPLC (coloană Zorbax Sil 6.4 x 25 cm. 10% 2propanol în hexan). Produsele de hidroliză ai Vila și Vllla sunt identici și dau 66 gg de la (XI = X2 = H). Spectrul de masa conduce la următoarele date: m/z (intensitate relativă) 404 (M+) (100). 386 (41). 371 (20). 275 (53). 245 (51). 180 (43). 135 (721. 133 (72). 95 (82). 59 (18).
Masa exactă calculată pentru C,hH44O, 404. 3290: găsită 404. 3272. H'RMN (CDCIJ δ 0.52 (3H. s. I8-CHJ. 0.92 (3H. d. J = 6.9 Hz. 2I-CH-), 1.21 (6H. s. 26-CH; și 27-CHp. 4.02 (IH. m. 3alfaH), 4.06 (IH. m. 1-betaH). 5.83 (1H. d. J = 1 1,6 Hz. 7-H). 6.29 (IH. d, J = 10.7 Hz. 6-H). UV (în etanol) Ămax 243 (OD 0.725). 251.5 (OD0.823), 261 (ODO.598).
Exemplul 2. Prepararea 1 -alfa-hidroxi19-iwr-vitaminei D. (Ib) (a) Folosind ca materie primă vitamina D; (11b) și condițiile din exemplul Ia. se obține l-acetat-6-metdeterul 1 -alfa-hîdroxi-3,5-ciclovitaminei D,. compusul Illb (X = Ac).
(b) Supunând intermediarul Illb (X = Ac) obținut în exemplul 2a condițiilor de reacție din exemplul 1b. se obține 1-acetat-6-metil-eterul 10,19-dihidro-l -alfa. 10, 19-trihidroxi-3.5-ciclovitaminei D;, IVb (X = Ac).
(c) Prin tratarea intermediarului IV b (X = Ac) cu metaperiodat de sodiu, conform cu exemplul 10 de mai sus, se obține I -acetat-6-metileterul l-iz//fl-hidroxi10-oxo-3,5-ciclo-19-nor-vitaminei D,. Vb (X = Ac).
(d) Prin reducerea 10-oxo intermediarul Vb (X = Ac) în condițiile din exemplul Id, de mai sus, se obține 6-metiieterul 1n//h-acetoxi- 10-hidroxi-3,5-ciclo-19-norvitaminei D,. VIb (X = Ac. Y = OH).
(e) Prin prelucrarea intermediarului VIb (X - Ac, Y = OH) prin procedeul dat în exemplul le de mai sus, se obține )-alfa hidroxi- 19-nor-vitaminei D. (Ib, X,=X,=H).
Exemplul 3. Prepararea /-alfa-23-dihidroxi-19-nor-vitaminei D, (a) Utilizând 25-hidroxivitamina (Ilc) ca materie primă și condiții de lucru analoage cu cele din exemplul la. se obține Iacetat-6-metilelerul 1 -r((/«-25-dihidroxi-3.5ciclovitamina D,, compusul Iile.
(b) Supunând intermediarul Iile (X=Ac). obținut în exemplul 3a de mai sus, condițiilor de reacție din exemplul Ib. sc obține Iacetat-6-metileterul 10.19-dihidro-1 -alfa. 10, 19, 25- tetrahidroxi-3,5-ciclovitaminci D2, IVc (X = Ac).
(c) Prin tratarea intermediarului IVc (X = Ac) cu metaperiodat de sodiu, conform cu procedeele generale din exemplul (Ic) de mai sus, se obține I -acetat-6-metileterul Iii//ri-25-dihidroxi-10-oxo-3,5-ciclo-19-norvitaminei Vc (X = Ac).
(d) Prin reducerea 10-oxo-intermediarului Vc (X = Ac), în condițiile analoage cu cele din exemplul (ld) de mai sus, se obține 6metil-eterul l-d/tf-acetoxi-10.25-dihidroxi3,5-ciclo-19-nor-vitaminei D2, VIc (X = Ac, Y = OH).
(e) Prin prelucrarea intermediarului VI (X = Ac, Y = Ac, Y - OH) folosind etapele de procedeu, date în exemplul (le) de mai sus, se obține l-«//h-25-dihidroxi-19nor-vitamina D, (Id, X, = X, = H).
Exemplul 4. Prepararea /-alfa-hidroxi19-nor-vitaminei D, (a) Folosind ca materie primă vitamina D2 (Ild) și utilizând condițiile din exemplul (la), se obține compusul cunoscut 1-acetat6-metileterul 1 -iz//h-hidroxi-3,5-ciclovitaminei D2, Illd (X = Ac).
(b) Prin supunerea intermediarului Illd (X = Ac) obținut în exemplul (4a) de mai sus condițiilor de reacție din exemplul (Ib), se obține l-acetat-6-metileterul 10,19-dihidro-\-alfa, 10, 19-trihidroxi-3,5-ciclovitaminei D2, IVd (X = Ac).
(c) Prin tratarea intermediarului IVb (X = Ac) cu metaperiodat de sodiu, conform cu exemplul (ic) de mai sus. se obține Iacetat-6-metileterul I -«/fo-hidroxi-10-oxo3,5-ciclo-19-nor-vitaminei D.. Vd (X = Ac).
(d) Prin reducerea intermediarului VI (X = Ac). (Y - OH). în condițiile din exemplul (Id) de mai sus. se obține 6mclilcterul 1 -«//d-acetoxi-10-hidroxi -3,5ciclo-19-nor-vitaminei D.. Vid (X = Ax. Y = OH).
(c) Prin prelucrarea intermediarului Vid (X = Ac. Y = OH), folosind procedeul dat în exemplul (le) de mai sus. se obține I<7//i/-hidroxi-19-nor-vitamina D,. (Id. X, = X, = H)

Claims (23)

  1. Revendicări
    I. Derivați ai 19-nor-vitaminei D. caracterizați prin aceea că au formula generală structurală I:
    în care. X1 și sunt fiecare aleși din grupul format din hidrogen, acil, alchilsilil și alcoxialchil și R este ales din grupul format din alchil, hidrogen, hidroxialchil. fluoralchil sau o catenă laterală cu for mula :
    tr-un radical alchil. hidroxialchil și fluor alchil, sau când sunt luați împreună reprezintă grupa - (CH2)„, - în care m este un număr întreg având o valoare de la 2 la 5.
    5 R4 este ales din grupul constituit din hidrogen. un radical hidroxi. fluor. O-acil. alchil, hidroxialchil și fluoralchil. R este ales din grupul constituit din hidrogen, fluor. un radical alchil. hidroxialchil și 10 fluoralchil sau. R4 și R luați împreună reprezintă oxigen cu dublă legătură. R(' și R sunt fiecare selectați din grupul constituit din hidrogen, un radical hidroxi. O-acil. fluor și alchil. sau Rh și R luați îm15 preună formează o dublă legătură carboncarbon. n este un număr întreg având o valoare de la I la 5 și carbonul din oricare din pozițiile 20. 22 sau 23 din catena laterală poate fi înlocuit cu un atom de O. S 20 sau N.
  2. 2. Derivați, conform revendicării 1. caracterizați prin aceea că, X1 și X2 reprezintă hidrogen, R1 este hidroxi, R2 și R' sunt aleși din grupul constituit din metil, 25 trifluormetil, etil și propil, R6 și R7 sunt hidrogen, sau împreună formează o dublă legătură carbon-carbon, R4 și R sunt atomi de hidrogen și n este un număr întreg având valoarea I, 2 sau
  3. 3.
    30 3. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este Ι-α-25-dihidroxi-19-nor-vitamina D,.
  4. 4. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este l-a-hidroxi-
    35 19-nor-vitamina D,.
  5. 5. Derivat, conform revendicării I, caracterizat prin aceea că este 1 -α-25-dihidroxi-19-nor-vitamina D,.
  6. 6. Derivat, conform revendicării I, ca40 racterizat prin aceea că este 1-a-hidroxi-
    19-nor-Vitamina D2.
  7. 7. Derivat, conform revendicării I, caracterizat prin aceea că este l-a-hidroxil9-nor-24-epi-vitamina D2.
    45
  8. 8. Derivat, conform revendicării I, caracterizat prin aceea că este Ι-α-25-diradical hidroxi sau O-acil. R2 și R’ sunt fiecare selectați din grupul constituit din109331 înlocuit cu un atom de O, S sau N; compusul de vitamină D. cu formula generală hidroxi- 19-nor-24-epi-vitamina D2.
  9. 9. Procedeu de preparare a unor derivați ai l-a-hidroxi-19-nor-vitaminei D. caracterizat prin aceea că. pentru a
    obține compuși cu formula generală I: R (1) OX1
    este transformat într-un derivat 3.5-ciclovi15 tamina D. cu formula generală III;
    în care. X1 și X” sunt fiecare aleși dintre hidrogen, acil. alchilsilil. și alcoxialchil. iar R este selectat dintre alchil. hidrogen, hidroxialchil. fluoralchil și o catenă laterală cu formula:
    (III) în care. R1 reprezintă hidrogen, hidroxi sau O-acil R2 șl R’ sunt fiecare selectați dintre alchil. hidroxialchil și fluoralchil sau, când sunt iuați împreună reprezintă o grupă -(CH2)„, - în care m este un număr întreg având o valoare de la 2 la 5. R4 este ales dintre hidrogen, hidroxi. fluor. O-acil. alchil, hidroxialchil sau fluoralchil. R este ales dintre hidrogen, fluor, alchil. hidroxialchil și fluoroalchil, sau R4 și R' Iuați împreună reprezintă un oxigen cu dublă legătură, Rft și R7 sunt fiecare selectați dintre hidrogen, hidroxi, O-acil. fluor și alchil, sau. Rfi și R7 Iuați împreună, formează o dublă legătură carbon-carbon și unde n este un număr întreg având o valoare între 1 și 5, iar atomul de carbon din oricare din pozițile 20, 22 sau 23 din catena laterală poate fi în care. R este descris anterior, X, este grupare de protecție hidroxi, iar Q este un alchil. după care compusul cu formula structurală III. reacționează într-un solvent organic cu un exces molar de tetraoxid de osmiu pentru a produce un analog 10, 19dihidroxi cu foumula generală structurală
    IV: R în care R. X și Q sunt cei descriși mai înainte. Q0 J | OH (IV) ^011 ox
    după care compusul cu formula IV este supus la clivarea diolului folosind un reac109331 tiv de clivare al diolului într-un solvent organic pentru a produce intermediarul
  10. 10-oxo cu formula generală V:
    (V) în care R, X și Q sunt cei descriși înainte.
    mula I astfel obținut este hidrolizat într-un solvent organic la un compus cu formula I în care ambii X1 și X2 sunt hidrogen.
    10. Procedeu, conform revendicării 9.
    5 caracterizat prin aceea că se obține compusul cu formula 1, în care X' și X2 reprezintă hidrogen și R1 este hidroxi. R2 și R' sunt aleși din grupul constituit din metil, trifluormetil, etil. și propil, R(’ și R' sunt
    10 hidrogen sau împreună formează o dublă legătură carbon-carbon, R4 și R' suni hidrogen și n este un număr întreg având valorile I. 2 sau 3.
    după care compusul cu formula V este redus cu un agent hibrid reducâtor la 1015 alcool cu formula generală VI (VI) în care. R. X și Q sunt cei descriși înainte și Y este hidroxi. după care compusul cu structura VI este tratat cu sulfonilhalidă într-un solvent corespunzător, pentru a obține derivatul 10-0-sulfonil. apoi derivatul 10-0-sulfonil este redus cu un agent reducător hidric la derivatul 10deoxi reprezentat de formula VI de mai sus, în care X și Y sunt ambii hidrogen, derivatul 10-deoxi obținut este solvolizat în prezența unui acid organic cu greutate moleculară mică prin dizolvarea derivatului 10-deoxi cu formula generală VI în acid organic și fierbere (reducere) la o temperatură de la O°C la temperatura de fierbere a solventului pentru a forma compusul cu formula I:
    în care, unul din X1 sau X2 este hidrogen. iar celălalt acil și compusul cu for20
  11. 11. Procedeu, conform revendicării 9, caracterizat prin aceea că se obține compusul l-a,25-dihidroxi-l 9-nor-vitamina D,.
  12. 12. Procedeu, conform revendicării 9. caracterizat prin aceea că se obține compusul Ι-α,-hidroxi-l 9-nor-vitamina D;.
  13. 13. Procedeu, conform revendicării 9. caracterizat prin aceea că se obține compusul 1 -a, 25-dihidroxi-19-nor-vitamina D,.
  14. 14. Procedeu, conform revendicării 9. caracterizat prin aceea că se obține I -ahidroxi-19-nor-vitamina D,.
  15. 15. Procedeu, conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că se obține compusul l-a-hidroxi-19-nor-24-epi-vitamina D,.
  16. 16. Procedeu, conform revendicării 9, caracterizat prin aceea că se obține compusul l-a, 25-dihidroxi-19-nor-24-epi-vitamina D,.
  17. 17. Procedeu, conform revendicării 9, caracterizat prin aceea că se obțin compușii cu formula generală IV:
    25 în care. R reprezintă o catenă cu formula: laterală R7 PA / yR5 ZR2 — R* L R6
    în care, R1 reprezintă hidrogen, hidroxi sau O-acil, R; și R' sunt fiecare selectați din grupul format din alchil, hidroxialchil și fluoralchil sau, când sunt luați împreună reprezintă o grupă - (CH,)??? în care ??? este un număr întreg având o valoare de la 2 la 5, R4 este ales din grupul constituit din hidrogen, hidroxi, fluor, O-acil. alchil, hidroxialchil și fluoralchil. R este ales din grupul constituit din hidrogen, fluor, alchil, hidroxialchil și fluoralchil. sau R4 și R' luați împreună reprezintă un oxigen cu dublă legătură. R6 și R7 sunt fiecare selectați din grupul constituit din hidrogen, hidroxi. O-acil. fluor și alchil sau, Rf’ R7 luați împreună formează o dublă legătură carbon-carbon. ?? este un număr întreg având o valoare de la 1 la 5 și atomul de carbon din oricare din pozițiile 20, 22 sau 23 din catena laterală poate fi înlocuit cu un atom de O, S sau N, Q reprezintă o grupă alchil și X este selectat din grupul constituit din hidrogen, alchilsilil, acil și alcoxialchil.
  18. 18. Procedeu, conform revendicării 9. caracterizat prin aceea că se obțin compuși cu formula generală V;
    definită mai sus, Q reprezintă o grupă alchil și X este selectat din grupul format din hidrogen, acil. alchilsilil și alcoxialchil.
  19. 19. Procedeu, conform revendicării 9, caracterizat prin aceea că se obțin compuși cu formula generală VI:
    în care. R este o catenă laterală definită în revendicarea 1, Q reprezintă o grupăalchil. X este selectat din grupul format din hidrogen, acil, alchilsilil și alcoxialchil. iar Y este selectat din grupul format din hidroxi, hidrogen și hidroxi protejat în care grupa protectoare este o grupă acil. alchilsilil sau alcoxialchil.
  20. 20. Compus intermediar, caracterizat prin aceea că are formula generală IV:
    în care. R reprezintă o catenă laterală în care. R reprezintă o catenă laterală definită în revendicarea 1, Q reprezintă o grupă alchil și X este selectat din grupul format din hidrogen, acil, alchilsilil și alcoxialchil.
  21. 21. Compus intermediar, caracterizat prin aceea că are formula generală V:
    (V) în care. R reprezintă o catenă laterală definită ca mai sus. Q reprezintă o grupă alchil și X este selectat din grupul format din hidrosen. acil. alchilsilil si alcoxial chil.
  22. 22. Compus intermediar, caracterizat prin aceea că are formula generală VI:
    (VI) în care. R este o catenă laterală definită în revendicarea I. Q reprezintă o grupă-alchil. X este selectat din grupul format din hidrogen, acil, alchilsilil și alcoxialchil, iar Y este selectat din grupul format din hidroxi. hidrogen și hidroxi protejat. în acre grupa protectoare este o grupă acil. alchilsilil sau alcoxialchil.
  23. 23. Compus, conform revendicării l,ca
    5 racterizat prin aceea că se utilizează în tratamentul bolilor maligne, a dereglărilor proliferative în piele la mamifere, în tratarea dereglărilor de hipertiroidism primar și secundar, prin administrarea unei doze 10 eficiente de compus cu formula I, sub forma unei compoziții acceptabilă farmaceutic.
RO146291A 1989-03-09 1990-02-16 Derivati ai 19-nor-vitaminei d,procedeu pentru prepararea lor si compusi intermediari pentru acestia RO109331B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32103089A 1989-03-09 1989-03-09
PCT/US1990/000954 WO1990010620A1 (en) 1989-03-09 1990-02-16 19-nor-vitamin d compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO109331B1 true RO109331B1 (ro) 1995-01-30

Family

ID=23248877

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO146291A RO109331B1 (ro) 1989-03-09 1990-02-16 Derivati ai 19-nor-vitaminei d,procedeu pentru prepararea lor si compusi intermediari pentru acestia

Country Status (15)

Country Link
US (7) US5237110A (ro)
JP (1) JPH0667899B2 (ro)
KR (1) KR950013636B1 (ro)
AR (1) AR246254A1 (ro)
AU (1) AU632315B2 (ro)
BR (1) BR9004521A (ro)
CA (1) CA1333616C (ro)
FI (1) FI905489A0 (ro)
HU (2) HU222491B1 (ro)
IL (1) IL93455A (ro)
NO (1) NO904854D0 (ro)
RO (1) RO109331B1 (ro)
RU (2) RU2055068C1 (ro)
WO (1) WO1990010620A1 (ro)
ZA (1) ZA907119B (ro)

Families Citing this family (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1333616C (en) * 1989-03-09 1994-12-20 Hector F. Deluca 19-nor-vitamin d compounds
US5798345A (en) * 1990-09-21 1998-08-25 Bone Care International, Inc. Method of inhibiting the hyperproliferation of malignant cells
US6025346A (en) * 1990-09-21 2000-02-15 Bone Care International, Inc. 1α-hydroxy vitamin D4 and novel intermediates and analogues
CA2069084C (en) * 1990-09-21 2007-05-22 Joyce C. Knutson 1.alpha.-hydroxy vitamin d4 and novel intermediates and analogues
US5763428A (en) * 1990-09-21 1998-06-09 Bone Care International, Inc. Methods of treating skin disorders with novel 1a-hydroxy vitamin D4 compounds and derivatives thereof
US5182396A (en) * 1991-03-29 1993-01-26 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. 1-hydroxyvitamin d derivatives
EP0521550B1 (en) * 1991-07-05 1996-09-18 Duphar International Research B.V Vitamin D compound, method of preparing this compound and intermediate therefor
DE4220757A1 (de) * 1992-06-24 1994-01-05 Schering Ag Derivate in der Vitamin D-Reihe mit Modifikationen in der 20-Position, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte für dieses Verfahren, diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
AU666563B2 (en) * 1992-08-07 1996-02-15 Wisconsin Alumni Research Foundation Preparation of 19-nor-vitamin D compounds
TW267161B (ro) * 1992-11-20 1996-01-01 Hoffmann La Roche
DE69400495T2 (de) * 1993-04-05 1997-04-30 Wisconsin Alumni Res Found 19-Nor-vitamin-D3-Verbindung mit einem Substituent an die 2. Stelle
CA2166898C (en) * 1993-07-09 2004-09-07 Roger Bouillon Novel structural analogues of vitamin d
US5763429A (en) 1993-09-10 1998-06-09 Bone Care International, Inc. Method of treating prostatic diseases using active vitamin D analogues
US20020183288A1 (en) * 1995-04-03 2002-12-05 Bone Care International, Inc. Method for treating and preventing hyperparathyroidism
US20040043971A1 (en) * 1995-04-03 2004-03-04 Bone Care International, Inc. Method of treating and preventing hyperparathyroidism with active vitamin D analogs
US6242434B1 (en) * 1997-08-08 2001-06-05 Bone Care International, Inc. 24-hydroxyvitamin D, analogs and uses thereof
US5597815A (en) * 1995-07-13 1997-01-28 Wisconsin Alumni Research Foundation Prevention of hyperphosphatemia in kidney disorder patients
US5716946A (en) * 1996-02-13 1998-02-10 Wisconsin Alumni Research Foundation Multiple sclerosis treatment
US6573256B2 (en) 1996-12-30 2003-06-03 Bone Care International, Inc. Method of inhibiting angiogenesis using active vitamin D analogues
US6503893B2 (en) 1996-12-30 2003-01-07 Bone Care International, Inc. Method of treating hyperproliferative diseases using active vitamin D analogues
US6566353B2 (en) 1996-12-30 2003-05-20 Bone Care International, Inc. Method of treating malignancy associated hypercalcemia using active vitamin D analogues
US20020128240A1 (en) * 1996-12-30 2002-09-12 Bone Care International, Inc. Treatment of hyperproliferative diseases using active vitamin D analogues
US20030129194A1 (en) * 1997-02-13 2003-07-10 Bone Care International, Inc. Targeted therapeutic delivery of vitamin D compounds
JP2001511811A (ja) 1997-02-13 2001-08-14 ボーン ケア インターナショナル インコーポレイテッド ビタミンｄ化合物の標的治療放出
US6392071B1 (en) * 1997-03-17 2002-05-21 Wisconsin Alumni: Research Foundation 26,27-homologated-20-EPI-2-alkylidene-19-nor-vitamin D compounds
US5945410A (en) 1997-03-17 1999-08-31 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-alkyl-19-nor-vitamin D compounds
US6316642B1 (en) * 1997-03-17 2001-11-13 Wisconsin Alumni Research Foundation 26,27-Homologated-20-EPI-2alkyl-19-nor-vitamin D compounds
US5843928A (en) * 1997-03-17 1998-12-01 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-alkylidene-19-nor-vitamin D compounds
US6306844B1 (en) 1997-03-17 2001-10-23 Wisconsin Alumni Research Foundation Use of 2α-methyl-19-nor-20(S)-1α, 25-dihydroxyvitamin D3 to increase bone strength
US6359152B2 (en) 1997-07-21 2002-03-19 Wisconsin Alumni Research Foundation 18-substituted-19-nor-vitamin D compounds
US5939406A (en) * 1997-07-21 1999-08-17 Wisconsin Alumni Research Foundation 18-substituted-19-nor-vitamin D compounds
AU762481C (en) 1998-03-27 2004-08-19 Oregon Health Sciences University Vitamin D and its analogs in the treatment of tumors and other hyperproliferative disorders
CA2333256A1 (en) 1998-05-29 1999-12-02 Bone Care International, Inc. Method for making hydroxy-25-ene-vitamin d compounds
US5972917A (en) * 1998-05-29 1999-10-26 Bone Care Int Inc 1 α-hydroxy-25-ene-vitamin D, analogs and uses thereof
US5962707A (en) * 1998-08-18 1999-10-05 Wisconsin Alumni Research Foundation 19-nor-vitamin D3 compounds with calcemic activity
US6479474B2 (en) * 1999-07-08 2002-11-12 Wisconsin Alumni Research Foundation Dietary calcium as a supplement to vitamin D compound treatment of multiple sclerosis
US7122533B2 (en) * 1999-11-29 2006-10-17 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Cosalane compounds and methods for their use
WO2001092221A1 (en) 2000-05-31 2001-12-06 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-ethyl and 2-ethylidene-19-nor-vitamin d compounds
CN1217664C (zh) * 2000-07-14 2005-09-07 威斯康星校友研究基金会 2－亚甲基－19－去甲－20(S)－1α，25－二羟维生素D3增加骨强度的用途
IL153378A0 (en) * 2000-07-18 2003-07-06 Bone Care Internat Inc STABILIZED 1alpha-HYDROXY VITAMIN D
AU2001275445B2 (en) 2000-09-08 2006-07-27 Wisconsin Alumni Research Foundation 1alpha-hydroxy-2-methylene-19-nor-homopregnacalciferol and its therapeutic applications
US20040258801A1 (en) * 2001-09-27 2004-12-23 Alvin Ling Vitamin fortification of foodstuffs
US6627622B2 (en) * 2002-02-18 2003-09-30 Wisconsin Alumni Research Foundation (20S)-1α-hydroxy-2-methylene-19-nor-bishomopregnacalciferol and its uses
US6566352B1 (en) 2002-02-18 2003-05-20 Wisconsin Alumni Research Foudation 1 α-hydroxy-2-methylene-19-nor-pregnacalciferol and its uses
CN1649614A (zh) 2002-02-22 2005-08-03 新河药品股份有限公司 活性剂传递系统和保护及施用活性剂的方法
US20030195175A1 (en) * 2002-03-25 2003-10-16 Deluca Hector F. Use of carbon-2-modified-vitamin D analogs to induce the formation of new bone
ES2276062T3 (es) 2002-03-29 2007-06-16 Wisconsin Alumni Research Foundation Metodo para sintetizar 1-alfa-hidroxi-2-metilen-19-nor-homopregnacalciferol.
US7148211B2 (en) * 2002-09-18 2006-12-12 Genzyme Corporation Formulation for lipophilic agents
US20040053895A1 (en) * 2002-09-18 2004-03-18 Bone Care International, Inc. Multi-use vessels for vitamin D formulations
US20040058895A1 (en) * 2002-09-18 2004-03-25 Bone Care International, Inc. Multi-use vessels for vitamin D formulations
US20060293291A1 (en) * 2003-04-10 2006-12-28 Deluca Hector F 2-Propylidene-19-nor-vitamin d compounds
US6894037B2 (en) * 2003-07-03 2005-05-17 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-methylene-19-nor-20(S)-25-methyl-1α-hydroxycalciferol and its uses
US20050009792A1 (en) * 2003-07-08 2005-01-13 Deluca Hector F. (20S)-1alpha-hydroxy-2-methylene-19-nor-vitamin D3 and its uses
US20050148557A1 (en) * 2003-07-29 2005-07-07 Jin Tian Use of Vitamin Ds to treat kidney disease
WO2005051323A2 (en) * 2003-11-25 2005-06-09 Wisconsin Alumni Research Foundation Vitamin d analogs for obesity prevention and treatment
US7915242B2 (en) * 2004-02-17 2011-03-29 Wisconsin Alumni Research Foundation Vitamin D receptor antagonists and their use in treating asthma
US7214671B2 (en) * 2004-02-19 2007-05-08 Wisconsin Alumni Research Foundation Use of 2-methylene-19-nor-20(S)-1α,25-dihydroxyvitamin D3 for the prophylaxis of bone diseases
US7713951B2 (en) * 2004-04-09 2010-05-11 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-alkylidene-18,19-dinor-vitamin D compounds
US20060009425A1 (en) * 2004-05-28 2006-01-12 Leticia Delgado-Herrera Oral formulations of paricalcitol
US7094775B2 (en) 2004-06-30 2006-08-22 Bone Care International, Llc Method of treating breast cancer using a combination of vitamin D analogues and other agents
US20060003950A1 (en) * 2004-06-30 2006-01-05 Bone Care International, Inc. Method of treating prostatic diseases using a combination of vitamin D analogues and other agents
AU2005303773A1 (en) 2004-11-12 2006-05-18 Bioxell Spa Combined use of vitamin D derivatives and anti-proliferative agents for treating bladder cancer
DE602005021245D1 (de) * 2004-11-22 2010-06-24 Wisconsin Alumni Res Found 2-methylen-19,26,27-trinor-(20s)-1-alpha-hydroxyvitamin d3 and dessen verwendungen
US8034788B2 (en) 2005-05-10 2011-10-11 Dermipsor Ltd. Composition and methods for skin care
US9173835B2 (en) 2005-05-10 2015-11-03 Dermipsor Ltd. Compositions and methods for treating hyperproliferative epidermal diseases
CN101223135A (zh) * 2005-07-18 2008-07-16 特瓦制药工业有限公司 帕立骨化醇的制备
WO2007105773A1 (ja) 2006-03-15 2007-09-20 Mercian Corporation インデン誘導体の製造方法およびその製造中間体
NZ571896A (en) * 2006-04-05 2011-09-30 Wisconsin Alumni Res Found 1-Alpha.-hydroxy-2-(3'-hydroxypropylidene)-19-nor-vitamin D compounds and methods of making and use thereof
US20090281340A1 (en) * 2006-04-05 2009-11-12 Deluca Hector F 1alpha-hydroxy-2-(3'-hydroxypropylidene)-19-nor-vitamin d compounds and methods of making and treatment thereof
US20080051380A1 (en) 2006-08-25 2008-02-28 Auerbach Alan H Methods and compositions for treating cancer
CA2838089A1 (en) 2006-08-25 2008-02-28 Cougar Biotechnology, Inc. Methods for treating cancer comprising the administration of a vitamin d compound and an additional therapeutic agent, and compositions containing the same
US20080051375A1 (en) * 2006-08-25 2008-02-28 Auerbach Alan H Methods for treating cancer comprising the administration of a vitamin d compound and an additional therapeutic agent, and compositions containing the same
WO2008053961A1 (fr) 2006-11-02 2008-05-08 Mercian Corporation Procédé et intermédiaire pour la fabrication du dérivé 1-hydroxy-19-norcyclovitamine d
KR101552843B1 (ko) * 2006-11-16 2015-09-14 카이 파마슈티컬즈 부갑상선 기능항진증 및 고칼슘혈증 장애의 치료를 위한 폴리양이온성 칼슘 조절제 펩타이드
US20090124587A1 (en) * 2007-07-12 2009-05-14 Auerbach Alan H METHODS FOR TREATING CANCER USING 17alpha-HYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS
US7491712B1 (en) 2007-12-10 2009-02-17 Formosa Laboratories, Inc. Process for preparation of paricalcitol and intermediates thereof
US8026379B2 (en) * 2008-06-20 2011-09-27 Formosa Laboratories, Inc. Paricalcitol intermediates
EP2334640B1 (en) 2008-07-22 2015-12-23 Azad Pharmaceutical Ingredients AG Methods for producing paricalcitol
US20100075933A1 (en) * 2008-07-28 2010-03-25 Sunita Vijay Shelke Injectable compositions of vitamin d compounds
MX339746B (es) 2009-01-27 2016-06-08 Berg Llc Vitamina d3 y análogos de la misma para aliviar efectos secundarios asociados con la quimioterapia.
US8999932B2 (en) 2009-07-29 2015-04-07 Kai Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic agents for reducing parathyroid hormone levels
US20110033529A1 (en) * 2009-08-06 2011-02-10 Durga Prasad Samantaray Oral pharmaceutical paricalcitol formulations
JP5978130B2 (ja) 2009-08-14 2016-08-24 バーグ エルエルシー 脱毛症を治療するためのビタミンｄ３およびその類似体
US8664206B2 (en) 2010-03-23 2014-03-04 Wisconsin Alumni Research Foundation Diastereomers of 2-methylene-19-nor-22-methyl-1α,25-dihydroxyvitamin D3
AU2011232633B2 (en) * 2010-03-23 2014-05-29 Wisconsin Alumni Research Foundation (20S)-2-methylene-19-nor-22-dimethyl-1alpha,25- dihydroxyvitamin D3 and (20R)-2-methylene-19-nor-22- dimethyl-1alpha,25-hydroxyvitamin D3
AU2011232562B2 (en) * 2010-03-23 2014-10-02 Wisconsin Alumni Research Foundation Diastereomers of 2-methylene-19-nor-22-methyl-1alpha,25- dihydroxyvitamin D3
EP2714656B1 (en) 2011-06-03 2017-05-03 Wisconsin Alumni Research Foundation (22e)-2-methylene-26,27-cyclo-22-dehydro-1alpha-hydroxy-19-norvitamin d3 derivatives
PL2717896T3 (pl) 2011-06-08 2017-05-31 Kai Pharmaceuticals, Inc. Środki lecznicze do regulowania poziomu fosforu w surowicy krwi
CN104168955A (zh) 2011-11-10 2014-11-26 凯伊药品公司 拟钙剂及其使用方法
WO2014194133A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Berg Llc Preventing or mitigating chemotherapy induced alopecia using vitamin d
EP3237377A4 (en) * 2014-12-24 2018-08-22 Kyoto University Vitamin d3 derivatives and pharmaceutical use thereof
US20190183908A1 (en) 2016-05-13 2019-06-20 Case Western Reserve University Autophagy activators for treating or preventing skin injury
CA3031705A1 (en) 2016-07-29 2018-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv Treatment of prostate cancer with niraparib
WO2020049564A1 (en) * 2018-09-06 2020-03-12 B. G. Negev Technologies And Applications Ltd., At Ben-Gurion University Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters and vitamin d derivatives and use thereof
US11903952B2 (en) 2020-05-27 2024-02-20 Northwestern University Vitamin D as an immune modulator to prevent immune-related complication from COVID-19 infection
WO2022061193A1 (en) 2020-09-17 2022-03-24 Kyoto University Vdr-silent vitamin d derivative as inhibitors of srebp and pharmaceutical use thereof

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4410515A (en) * 1981-04-01 1983-10-18 Massachusetts General Hospital Vitamin D glycosides and a method of use
US4448726A (en) * 1983-05-11 1984-05-15 Wisconsin Alumni Research Foundation Ring A- and triene-modified vitamin D compounds
US4769181A (en) * 1983-11-07 1988-09-06 Wisconsin Alumni Research Foundation 1,25-dihydroxyvitamin D2 compounds
WO1985003300A1 (en) * 1984-01-30 1985-08-01 Wisconsin Alumni Research Foundation 1alpha,25-DIHYDROXY-22Z-DEHYDROVITAMIN D COMPOUND
US4555364A (en) * 1984-11-01 1985-11-26 Wisconsin Alumni Research Foundation Method for preparing 1-hydroxyvitamin D compounds
CA1314872C (en) * 1986-04-25 1993-03-23 Toshio Nishizawa Fluorine derivatives of vitamin d _and process for producing the same
CA1333616C (en) * 1989-03-09 1994-12-20 Hector F. Deluca 19-nor-vitamin d compounds
US5246925A (en) * 1989-03-09 1993-09-21 Wisconsin Alumni Research Foundation 19-nor-vitamin D compounds for use in treating hyperparathyroidism
US5321018A (en) * 1989-03-09 1994-06-14 Wisconsin Alumni Research Foundation Use of 1α-hydroxylated-19-nor-vitamin D compounds to treat psoriasis
US5185150A (en) * 1990-08-24 1993-02-09 Wisconsin Alumni Research Fdn. Cosmetic compositions containing 19-nor-vitamin D compounds
AU650751B2 (en) * 1991-05-28 1994-06-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Novel synthesis of 19-nor vitamin D compounds
US5086191A (en) * 1991-05-28 1992-02-04 Wisconsin Alumni Research Foundation Intermediates for the synthesis of 19-nor vitamin D compounds
EP0521550B1 (en) * 1991-07-05 1996-09-18 Duphar International Research B.V Vitamin D compound, method of preparing this compound and intermediate therefor
CA2096105A1 (en) * 1992-10-07 1994-04-08 Enrico Giuseppe Baggiolini (Deceased) Vitamin d3 fluorinated analogs
US5449668A (en) * 1993-06-04 1995-09-12 Duphar International Research B.V. Vitamin D compounds and method of preparing these compounds
US5428029A (en) * 1993-11-24 1995-06-27 Hoffmann-La Roche Inc. Vitamin D3 fluorinated analogs

Also Published As

Publication number Publication date
JPH03505330A (ja) 1991-11-21
US5587497A (en) 1996-12-24
HU9802116D0 (en) 1998-11-30
US5237110A (en) 1993-08-17
RU2055068C1 (ru) 1996-02-27
AR246254A1 (es) 1994-07-29
WO1990010620A1 (en) 1990-09-20
JPH0667899B2 (ja) 1994-08-31
HUT56538A (en) 1991-09-30
RU2012558C1 (ru) 1994-05-15
KR920700200A (ko) 1992-02-19
NO904854L (no) 1990-11-08
CA1333616C (en) 1994-12-20
BR9004521A (pt) 1992-03-17
HU902307D0 (en) 1991-07-29
HU215604B (hu) 1999-01-28
US5618805A (en) 1997-04-08
NO904854D0 (no) 1990-11-08
ZA907119B (en) 1991-10-30
AU5198890A (en) 1990-10-09
AU632315B2 (en) 1992-12-24
US5633241A (en) 1997-05-27
US5710294A (en) 1998-01-20
IL93455A (en) 1994-12-29
US5561123A (en) 1996-10-01
FI905489A0 (fi) 1990-11-06
IL93455A0 (en) 1990-11-29
HU222491B1 (hu) 2003-07-28
US5880113A (en) 1999-03-09
KR950013636B1 (ko) 1995-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO109331B1 (ro) Derivati ai 19-nor-vitaminei d,procedeu pentru prepararea lor si compusi intermediari pentru acestia
US5342975A (en) 19-nor-vitamin D compounds
EP0387077B1 (en) 19-Nor vitamin D compounds
CA2272745C (en) 2-alkyl-19-nor-vitamin d compounds
CA2588396C (en) 17,20(e)-dehydro vitamin d analogs and their uses
MX2007013558A (es) Compuestos de 19,26,27-trinor-1a,25-dihidroxivitamina d3.
US5321018A (en) Use of 1α-hydroxylated-19-nor-vitamin D compounds to treat psoriasis
IE920156A1 (en) 23-oxa derivatives in the vitamin D series, process for the preparation thereof, pharmaceutical products containing these derivatives, and the use thereof as medicaments
EP0793649B1 (en) 18,19-dinor-vitamin d compounds
EP1831161B1 (en) Medical and cosmetic uses of 2-methylene-19-nor-(20r)-1-alpha-hydroxy-bishomopregnacalciferol
CA2562535C (en) 2-alkylidene-18,19-dinor-vitamin d compounds
EP0474517A2 (en) Novel use of 1alpha-hydroxylated-19-nor-vitamin D compounds to treat psoriasis
AU2012262174B2 (en) (22E)-2-methylene-26,27-cyclo-22-dehydro-1alpha-hydroxy-19-norvitamin D3 derivatives
AU2004260642B2 (en) 2-methylene-19-nor-20(S)-25-methyl-1alpha-hydroxycalciferol and its uses
JPH0597796A (ja) １α−ヒドロキシ−セコステロール化合物の調製方法
JPH0625155A (ja) ２２−メチルビタミンｄ誘導体
CA2623481A1 (en) 19,23,24,25,26,27-hexanor-1alpha-hydroxyvitamin d3
MXPA97003720A (en) Compounds of 18-nor-vitamin