HU222491B1 - Biológiailag hatásos 19-nor-D-vitamin-vegyületek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents

Biológiailag hatásos 19-nor-D-vitamin-vegyületek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDF

Info

Publication number
HU222491B1
HU222491B1 HU9802116A HU9802116A HU222491B1 HU 222491 B1 HU222491 B1 HU 222491B1 HU 9802116 A HU9802116 A HU 9802116A HU 9802116 A HU9802116 A HU 9802116A HU 222491 B1 HU222491 B1 HU 222491B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
vitamin
formula
hydrogen
dihydroxy
hydroxy
Prior art date
Application number
HU9802116A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9802116D0 (en
Inventor
Hector Floyd Deluca
Kato Leonard Perlman
Jean Martin Prahl
Heinrich Konstantine Schnoes
Rafal Ryszard Sicinski
Original Assignee
Wisconsin Alumni Research Foundation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23248877&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU222491(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Wisconsin Alumni Research Foundation filed Critical Wisconsin Alumni Research Foundation
Publication of HU9802116D0 publication Critical patent/HU9802116D0/hu
Publication of HU222491B1 publication Critical patent/HU222491B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

A találmány tárgya (I) általános képletű 1?-hidroxi-19-nor-D-vitamin-származék, ahol X1 és X2 jelentése hidrogénatom, R jelentése (A)általános képletű csoport, amelyben R1 hidroxilcsoportot jelent, R2 ésR3 jelentése 1–6 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom,R5 jelentése hidrogénatom vagy 1–6 szénatomos alkilcsoport, R6 és R7jelentése hidrogénatom, vagy R6 és R7 együttesen szén-szén közöttikettős kötést is képezhetnek, n értéke 1, 2, 3 vagy 4. A találmánykiterjed a rosszindulatú sejtek differenciálódását kiváltó pszoriázis,burjánzással járó bőrbetegségek, dagantburjánzás és mellékpajzsmirigy-túltengés kezelésére alkalmazható gyógyászati készítményekre. ŕ

Description

A leírás terjedelme 12 oldal (ezen belül 5 lap ábra)
HU 222 491 Bl
A találmány tárgya új, biológiailag hatásos 19-nor-Dvitamin-vegyületek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények. Közelebbről a találmány Ια-hidroxilezett D-vitamin-vegyületek 19-noranalógjaira vonatkozik.
Ismert, hogy a D-vitamin Ια-hidroxilezett metabolitjai - főként az la,25-dihidroxi-D3-vitamin és az la,25-dihidroxi-D2-vitamin - igen hatékony szabályozói a kalciumhomeosztázisnak (kalciumegyensúlynak) mind állatokon, mind embereken; újabban megállapították, hogy a sejtdifferenciálódást is képesek befolyásolni. Ennek következtében e metabolitok számos szerkezeti analógját - különböző oldalláncokat tartalmazó vegyületeket, különböző módon hidroxilezett, valamint különböző sztereokémiái sajátságokkal rendelkező anyagokat - állították elő és vizsgálták. Az ilyen analógok fontos példái: az la-hidroxi-D3-vitamin, la-hidroxi-D2-vitamin; az la,25-dihidroxi-D3-vitamin különböző, oldalláncban fluorozott származékai és homológ oldalláncot tartalmazó származékai. Számos ilyen ismert vegyület mind in vitro, mind in vivő vizsgálatok során igen hatásos, és hatásprofilja előnyös; ezeket már jelenleg is alkalmazzák, vagy alkalmazásukat javasolták többféle betegség - így a renális oszteodisztrófia (veseeredetű csontképzési zavar), a D-vitaminnal szemben rezisztens angolkór, oszteoporózis (csontritkulás), pszoriázis és egyes rosszindulatú elváltozások - kezelésére.
Az Ια-hidroxilezett D-vitamin-vegyületek mindeddig ismeretlen csoportját alkotják a 19-noranalógok, azaz olyan vegyületek, amelyek A gyűrűjén a valamennyi D-vitamin-vegyületre jellemző 19-es helyzetű szénatomhoz kapcsolódó exociklikus (gyűrűn kívüli) metiléncsoportot két hidrogénatom helyettesíti. Ennek alapján a találmány tárgya (I) általános képletű, új vegyületek, ahol az (I) képletben
X1 és X2 jelentése hidrogénatom;
R jelentése (A) általános képletű csoport, amelyben R1 hidroxilcsoportot jelent,
R2 és R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom,
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R6 és R7 jelentése hidrogénatom, vagy R6 és R7 együttesen szén-szén közötti kettős kötést is képezhetnek, n értéke 1, 2, 3 vagy 4.
Konkrétan fontos példái az oldalláncoknak az (a), (c) és (e) képletű csoportok, tehát a 25-hidroxi-D3-vitaminban előforduló (a) képletű csoport; a 25-hidroxiD2-vitaminban található (c) képletű csoport; valamint a 25-hidroxi-D2-vitamin C-24-epimerjét képviselő (e) képletű csoport.
Az alábbi leírásban és az igénypontokban a megnevezéseket az alábbi meghatározások szerint használjuk.
„Alkilcsoport” 1-6 szénatomos alkilcsoportot és annak valamennyi izomer alakját jelenti; ilyen alkilcsoport például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- és pentilcsoport.
Az „acilcsoport” jelentése: 1-5 szénatomos alifás acil-csoport, például formil-, acetil-, propionilcsoport.
Az (I) általános képletű la-hidroxi-19-nor-D-vitamin-vegyületeket általánosan alkalmazható eljárással, kiinduló anyagokként ismert D-vitamin-vegyületek alkalmazásával állíthatjuk elő. Célszerűen alkalmazható kiinduló anyagok például a (II) általános képletű Dvitamin-vegyületek, ahol a (II) képletben R bármilyen fentiekben definiált oldalláncot jelenthet. Ezek a D-vitamin-analóg kiindulóanyagok ismertek, vagy ismert módszerekkel előállítható vegyületek.
A kiindulóanyagot DeLuca és munkatársai eljárásával (lásd a 4 195 027 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírást) alakítjuk a megfelelő, (III) általános képletű la-hidroxi-3,5-ciklo-D-vitamin-származékká, ahol a (III) képletben X hidrogénatomot, és Q 1-6 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen metilcsoportot jelent.
Abból a célból, hogy a soron következő lépésekben az Ια-hidroxilcsoport nem kívánt reakcióját elkerüljük, a hidroxilcsoportot megfelelő acilszármazékká, tehát olyan (III) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol X jelentése 2-6 szénatomos acilcsoport. E célra a szokásos acilezőmódszereket alkalmazhatjuk: például alkalmazhatunk valamilyen savanhidridet vagy savhalogenidet piridinben, szobahőmérsékleten vagy kissé magasabb hőmérsékleten (például 30-70 °C-on). Nyilvánvaló, hogy míg e helyen a találmány szerinti eljárást acilvédőcsoport alkalmazásával mutatjuk be, más általánosan ismert védőcsoportok - például alkil-szilil- vagy alkoxi-alkil-védőcsoport - is használhatók. Az ilyen csoportok - mint a trimetil-szilil-, trietil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil-, tetrahidrofüranil- és metoxi-metil-csoport - e szakterületen jól ismertek, és alkalmazásuk a találmány oltalmi körén belül a kísérleti módszerek rutinszerű módosításával megvalósítható.
A fentiek szerint kapott származékot ezután ozmium-tetroxiddal reagáltatjuk, s így egy (IV) általános képletű - ahol X 2-6 szénatomos alkanoilcsoportot jelent - 10,19-dihidroxianalóghoz jutunk. Ez utóbbit nátrium-metapeijodáttal vagy ehhez hasonló, a szomszédos helyzetű diolok hasítására alkalmas reagenssel reagáltatva [például ólom(IV)-tetraacetát alkalmazásával] diolhasításnak vetjük alá, s így egy (V) általános képletű 10-oxo közbenső terméket kapunk, amelyben X 2-6 szénatomos alkanoilcsoportot jelent.
A két utóbbi lépést Paaren és munkatársai eljárásával valósítjuk meg [J. Org. Chem. 48, 3819 (1983)]. Ha az R oldallánc szomszédos diolegységet tartalmaz (például 24,25-dihidroxi vagy 25,26-dihidroxi szerkezeti része van), akkor ez utóbbi hidroxilcsoportokat természetesen a hasítási reakció előtt védenünk kell például acilezés, szililezés útján vagy izopropilidénszármazék készítésével.
Amint fentebb már említettük, az la-hidroxilcsoport acilezése során az oldalláncban jelen lévő hidroxilcsoportok is acileződnek. Az acilezés körülményei természetesen úgy szabályozhatók (például a hőmérséklet emelésével, hosszabb reakcióidő útján), hogy az oldalláncban lévő szomszédos diolcsoportot az acilezés útján teljesen megvédjük.
Az eljárás következő lépésében a 10-oxocsoportot a megfelelő (VI) általános képletű 10-hidroxilvegyületté
HU 222 491 Bl alakítjuk, ahol a (VI) általános képletben X 2-6 szénatomos alkanoilcsoportot és Y hidroxilcsoportot jelent. Ha X jelentése alkanoilcsoport, akkor a redukciót célszerűen szerves oldószerben, 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérséklet-tartományban, nátrium-[tetrahidrido-borát] vagy ezzel egyenértékű más hidrid alkalmazásával játszatjuk le. E redukció során csak a karbonilcsoport redukálódik, az észtercsoport érintetlen marad. Nyilvánvaló, hogy ha az X redukálószerekkel szemben stabilis hidroxilvédő csoport, akkor bármely más hidrid típusú redukálószer - például lítium-[tetrahidrido-aluminát] vagy ezzel analóg reagens - alkalmazható.
Az így kapott 10-hidroxilcsoportos közbenső terméket alkil- vagy aril-szulfonil-halogeniddel (például metánszulfonil-kloriddal) kezeljük megfelelő oldószerben (például piridinben), s így a megfelelő 10-O-(alkilvagy aril-szulfonil)-származékhoz, tehát olyan (VI) általános képletű származékhoz jutunk, amelyben Y jelentése alkil-SO2O- vagy aril-SO2O- csoport. E közbenső szulfonátterméket lítium-[tetrahidrido-aluminát]-tal vagy más ismert, analóg lítium-[alkil-hidridoaluminát]-tal éter típusú oldószerben, 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten közvetlenül redukáljuk, s így a szulfonátcsoport lehasításával 10-dezoxiszármazékot, tehát olyan (VI) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben X és Y egyaránt hidrogénatomot jelent. Látható, hogy az eljárásnak ebben a lépésében az (V) általános képletű prekurzor vegyület 1-0acil-csoportja is lehasad, s így szabad la-hidroxilcsoport alakul ki. Ugyanígy bármely más, az oldalláncban lévő O-acil-védőcsoport is a megfelelő szabad hidroxilcsoporttá (alkoholvegyületté) redukálható; ez a területen jártas szakember számára nyilvánvaló. Adott esetben az 1-es szénatomhoz kapcsolódó hidroxilcsoport (vagy az oldalláncban lévő hidroxilcsoportok) acilezéssel, szililezéssel vagy más éter kialakításával a megfelelő acil-, alkil-szilil- vagy alkoxi-alkil-származékká alakítva ismét védhetők, ez a védelem azonban nem szükséges. A fenti redukciós lépés során más hidroxilvédő csoportok - így az alkil-szilil- vagy alkoxi-alkil-védőcsoportok - érintetlenül maradnak, azonban az eljárásnak ezen a helyén vagy további lépéseiben ismert módszerekkel eltávolíthatók.
Az így kapott la-hidroxi-10-dezoxi-ciklo-D-vitamin közbenső terméket kis molekulatömegű szerves sav jelenlétében DeLuca és munkatársai által leírt körülmények között (lásd a 4 195 027 és 4 260 549 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat) szolvolízisnek vetjük alá. Ha a szolvolízist például ecetsav jelenlétében hajtjuk végre, akkor a (VII) általános képletű lahidroxi-19-nor-D-vitamin-3-acetát és a (VIII) általános képletű la-hidroxi-19-nor-D-vitamin-l-acetát keverékét kapjuk; ha a szolvolízishez más savakat használunk, akkor az ezeknek megfelelő, analóg 1- és 3-acilát keverékét nyeljük.
Az így kapott keveréket standard körülmények között közvetlenül, bázisosan hidrolizáljuk, s így a kívánt (I) általános képletű la-hidroxi-19-nor-D-vegyülethez jutunk, amelyben X1 és X2 jelentése hidrogénatom. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a fenti monoacetátkeveréket - például túlnyomásos folyadékkromatográfiával - elválasztjuk, és az így kapott 1-acetát- és 3-acetátizomereket külön-külön hidrolizálva mindkettőből azonos végtermékhez - azaz a megfelelő (I) általános képletű la-hidroxi-19-nor-D-vitaminhoz - jutunk.
Az (I) általános képletű la.-hidroxi-19-nor-Dvitamin-vegyületek biológiai hatása
Az (I) általános képletű új vegyületeknek (a találmány szerinti vegyületeknek) váratlan biológiai hatása van: erélyesen elősegítik rosszindulatú sejtek differenciálódását, viszont alig (vagy egyáltalán nem) hatnak csontszövetek kalcifikálására. Ezt igazolják az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportjához tartozó (la) képletű la,25-dihidroxi-19-nor-D3-vitamin-vegyülettel végzett vizsgálataink, amelyeket az 1. és 2. táblázatban összegezünk. Az 1. táblázatban összehasonlítjuk az la,25-dihidroxi-D3-vitamin, azaz egy ismert, hatásos metabolit és az (la) jelű 19-noranalóg hatását emberi leukémiasejtek (HL-60 sejtek) differenciálódásának a kiváltásában, sejttenyészetben (a leukémiasejtek normális sejtekké, azaz monocitákká differenciálódnak). A differenciálódás indukciójában mutatott hatékonyságot három standard differenciálódási meghatározással értékeltük ki, ezeket az 1. táblázatban az alábbiak szerint rövidítettük: NBT nitrokék-tetrazólium-redukciót, NSE nemspecifikus észterázhatékonyságot és PHAGO fagocitálóhatást jelent. E meghatározásokat ismert módon, például DeLuca és munkatársai módszerével (lásd a 4 717 721 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírást) vagy Ostrem és munkatársai eljárásával [J. Bioi. Chem. 262, 14164 (1987)] végeztük. Minden egyes meghatározás során a vizsgált vegyületek differenciálóhatását a vizsgált vegyület egy bizonyos adott koncentrációjának hatására normálsejtekké differenciálódott HL-60 sejtek százalékos arányával fejeztük ki.
Az 1. táblázatban összegezett eredmények világosan mutatják, hogy az (la) jelű la,25-dihidroxi-19-nor-D3vitamin-analóg leukémiasejtek differenciálódására gyakorolt hatása ugyanolyan erős, mint az la,25-dihidroxiD3-vitaminé. Ezt mutatja, hogy mindhárom meghatározás (kiértékelés) során az la,25-dihidroxi-D3-vitamin 1 χ 10-7 mólos koncentrációban váltja ki a leukémiasejtek közel 90%-ának a differenciálódását; ugyanilyen mértékű differenciálódás (azaz 90,84, illetve 90%) érhető el az (la) jelű 19-noranalóggal.
1. táblázat
HL-60 sejtek differenciálódása
1 a,25-Dihidroxi-D3-vitamin (mól/liter) Differenciálódott sejtek (%, átlag+S. Ε. M.)
NBT NSE PHAGO
1 lxlO7 86±2 89±1 87±3
lxlO-8 60±2 60±3 64±2
| 1 χ 10-’ 33±2 31±2 34±1
HU 222 491 Bl
1. táblázat (folytatás)
la,25-Dihidroxi-D3-vitamin (mól/liter) Differenciálódott sejtek (%, átlag+S. E. M.)
NBT NSE PHAGO
la,25-Dihidroxi-19nor-D3-vitamin (la) (mól/liter)
2x10-’ 94±2 95±3 94±2
1x10-7 90±4 84±4 90±4
I 5x10-8 72±3 73±3 74±3
Π 1x10-8 61±3 60±3 56±1
1x10-’ 32±1 31±1 33+1
Az előző eredményekkel ellentétben az új, (la) jelű 19-noranalóg a csontkalcifikálási vizsgálat során nem mutat hatást, jóllehet ez az ismert D-vitamin-vegyületek által kiváltott tipikus válasz. A 2. táblázatban tüntettük fel azokat a mérési eredményeinket, amelyeket az la,25dihidroxi-D3-vitamin és az (la) jelű la,25-dihidroxi-19nor-D3-vitamin csontkalcifikáló hatásának vizsgálata során kaptunk. E vizsgálatunkat Tanaka és munkatársai módszerével végeztük [Endocrinology 92, 417 (1973)].
A 2. táblázatban összefoglalt eredmények igazolják az la,25-dihidroxi-D3-vitamin várt csontkalcifikáló hatását: ez a csont hamutartalmának százalékos növekvésében, valamint a teljes hamutartalom százalékos növekvésében minden adagolási szint mellett észlelhető.
Ezzel ellentétben az (la) képletű 19-noranalóg az alkalmazott három dózisszint egyikén sem mutat hatást a Dvitamin-hiányos (-D) kontrollcsoporttal végzett összehasonlítás alapján.
2. táblázat Kalcifikálóhatás
Adagolt mennyiség* (pikomól/nap/7 napon át) Hamu (%, átlag+S. E. M.) összes hamu (mg, átlag+S. E. M.)
-D (kontrollcsoport) 0 19+0,8 23+1,2
la,25-Dihidroxi-D3-vi tanún 32,5 23+0,5 34+1,6
65,0 26+0,7 36+1,1
325,0 28+0,9 40+1,9
la,25-Dihidroxi-19-nor-D3-vitamin (la) 32,5 22+0,9 28+1,6
65,0 19+1,5 28+3,4
325,0 19+1,2 30+2,4
* Minden egyes vizsgálati csoport 6 patkányból állt; az állatoknak a vizsgálati vegyület fentebb megadott mennyiségét intraperitoneális befecskendezéssel naponta adagoltuk 7 napon át.
Az új 19-noranalóg vegyület tehát szelektív hatással rendelkezik, amennyiben igen hatásosan kiváltja rosszindulatú sejtek differenciálódását, csontkalcifikáló hatása viszont igen csekély. Az új szerkezeti típusú vegyületek tehát hasznos terápiás hatóanyagok lehetnek rosszindulatú betegségek kezelésében. Mivel a Dvitamin-vegyületeknek a bőr keratinocitasejtjeire gyakorolt differenciálóhatását a pszoriázis sikeres kezelése jelének tartják [Smith és munkatársai: J. Invest. Dermatol. 86, 709 (1986); J. Am. Acad. Dermatol., 19, 516 (1988); valamint Takamoto és munkatársai: Calc. Tissue Int. 39, 360 (1986)], ezek a találmány szerinti új vegyületek használhatóknak bizonyulhatnak a pszoriázis és más, olyan bőrbetegségek kezelésében, amelyeket differenciálatlan bőrsejtek burjánzása jellemez. E vegyületek továbbá alkalmazást nyerhetnek a mellékpajzsmirigy szöveteinek fékezésében, például vesebetegségekben megfigyelt másodlagos mellékpajzsmirigy-túltengés kezelésében [Slatopolsky és munkatársai: J. Clin. Invest. 74, 2136 (1984)].
Kezelés céljára a találmány szerinti új vegyületek ártalmatlan oldószerekkel vagy vivőanyagokkal oldatokká, emulziókká, szuszpenziókká vagy diszperziókká, például pilulákká, tablettákká vagy kapszulákká alakíthatók, amelyek ismert módon szilárd vivőanyagokat tartalmazhatnak. Helyi alkalmazás céljára a találmány szerinti vegyületeket előnyösen krémekké vagy kenőcsökké alakítjuk, vagy más, helyi alkalmazás céljára alkalmas vivőanyaggal alakítjuk készítményekké. Az így kialakított gyógyszerformák más, gyógyászati szempontból elfogadható, nemtoxikus segédanyagokat, például stabilizálószereket, antioxidánsokat, kötőanyagokat, színezőszereket, valamint emulgeálószereket és ízjavító anyagokat is tartalmazhatnak.
A találmány szerinti vegyületeket előnyösen steril oldatok alakjában befecskendezéssel vagy intravénás infúzióval, vagy orálisan, az emésztőcsatorna útján, vagy helyileg (topikálisan) kenőcsök, lemosóoldatok (öblítőoldatok) alakjában, vagy bőrön keresztül (transzdermálisan) tapaszok segítségével adagolhatjuk. Rosszindulatú betegségek kezelése esetén a találmány szerinti 19-nor-D-vitamin-vegyül eteket a betegek számára olyan adagokban alkalmazzuk, amelyek a rosszindulatú sejtek burjánzásának gátlására, valamint normál mo4
HU 222 491 Bl nocitamakrofágokká végbemenő differenciálódásukhoz elegendők. Ugyanígy a pszoriázis kezelése során a találmány szerinti vegyületeket orálisan vagy topikusan adagolhatjuk olyan mennyiségben, amely elegendő a nem differenciálódott keratinociták burjánzásának megszüntetésére; továbbá mellékpajzsmirigy-túltengés kezelése során a találmány szerinti vegyületeket olyan adagokban alkalmazzuk, amelyek elégségesek a mellékpajzsmirigy aktivitásának csökkentésére, és normális mellékpajzsmirigy-hormonkoncentráció (hormonszint) beállítására. E célokra a megfelelő adag naponta 1-500 pg találmány szerinti hatóanyag: ez a kezelendő betegségtől, annak súlyosságától, valamint a kezelésre szoruló egyén válaszától és állapotától függ.
Az eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű kiviteli példákban részletesen ismertetjük. E példákban a konkrétan előállított termékeket római számokkal és betűkkel jelöljük, például: (la), (Ib) és így tovább; valamint (Ila), (Ilb) és így tovább; a római számok a fenti leírásban meghatározott alapszerkezetre, a betűk a megfelelő oldalláncra vonatkoznak.
1. példa la.,25-Dihidroxi-19-nor-D3-vitamin [olyan (I) képletű vegyület, ahol R = a) képletű csoport] előállítása (a) lu,25-Dihidroxi-3,5-ciklo-D3-vitamin-l-acetát6-metil-éter előállítása - (Illa) jelű vegyület
Kiindulóanyagként olyan (Ha) jelű 25-hidroxi-D3vitamint alkalmazunk, ahol R jelentése (a) képletű csoport. Ebből a (III) jelű vegyületet (ahol R=(a) képletű csoport, X hidrogénatom és Q=CH3) ismert módon állítjuk elő [DeLuca és munkatársai: 4 195 027 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás; J. Org. Chem. 45, 3252 (1980)]. Az így kapott terméket standard körülmények között acilezve jutunk a (Illa) jelű 1-acetáttermékhez, amelyben X acetilcsoportot jelent és R=(a) képletű csoport, Q=CH3.
(b) 10,19-Dihidro-la., 10,19,25-tetrahidroxi-3,5ciklo-D3-vitamin-l-acetát-6-metil-éter; [(IVa) jelű vegyület] előállítása - R jelentése (a) képletű csoport
A (Illa) jelű közbenső terméket [amelyben R (a) képletű csoportot és X acetilcsoportot jelent] kis mólfeleslegben vett ozmium-tetroxiddal kezeljük piridinben Paaren és munkatársai általános eljárása szerint [J. Org. Chem. 48, 3819 (1983)], s így a fenti (IVa) jelű 10,19-dihidroxilezett származékhoz jutunk. Tömegspektrum (m/z viszonylagos intenzitás): 506 (M+, 1), 488 (2), 474 (40), 425 (45), 396 (15), 285 (5), 229 (30), 133 (45), 59 (80), 43 (100).
Ή-NMR (CDC13, ppm): 0,52 (3H, s, 18-CH3), 0,58 (1H, m, 3-H), 0,93 (3H, d, J=6,l Hz, 21-CH3), 1,22 (6H, s, 26-CH3 és 27-CH3), 2,10 (3H, s, COCH3),
3,25 (3H, s, 6-OCH3), 3,63 (2H, m, 19-CH2), 4,60 (1H, d, J=9,2 Hz, 6-H), 4,63 (1H, dd, 1β-Η), 4,78 (1H, d, J=9,2 Hz, 7-H).
(c) 1 a.,25-Dihidroxi-l 0-oxo-3,5-ciklo-l 9-nor-D3vitamin-l-acetát-6-metil-éter [(V) képletű vegyület] előállítása - ahol R jelentése (a) képletű csoport az (V) általános képletben
A (IVa) jelű 10,19-dihidroxilezett közbenső terméket Paaren és munkatársai módszere szerint [J. Org. Chem. 48, 3819 (1983)] nátrium-metaperjodát oldatával kezelve 10-oxo-ciklo-D-vitamin-származékhoz jutunk [(Va) jelű vegyület, ahol R=(a) képletű csoport, Q=CH3, X jelentése acetilcsoport].
Tömegspektrum (m/z viszonylagos intenzitás): 442 (M+ -MeOH), (18), 424 (8), 382 (15), 364 (35),
253 (55), 225 (25), 197 (53), 155 (85), 137 (100). Ή-NMR (CDC13, ppm): 0,58 (3H, s, 18-CH3), 0,93 (3H, d, J=6,6 Hz, 21-CH3), 1,22 (6H, s, 26-CH3 és
27-CH3), 2,15 (s, 3-OCOCH3), 3,30 (3H, s, 6OCH3), 4,61 (1H, d, J=9,l Hz, 6-H), 4,71 (1H, d,
J=9,6 Hz, 7-H), 5,18 (1H, m, 1β-Η).
Úgy találtuk, hogy ez a diolhasító reakció nem igényel magasabb hőmérsékletet, és valóban általánosan előnyös a reakció végrehajtása megközelítőleg szobahőmérsékleten.
(d) 1 a-A cetoxi-10,25-dihidroxi-3,5-ciklo-l 9-norD3-vitamin-6-metil-éter [(Via) jelű vegyület, ahol R (a) képletű csoportot és X acetilcsoportot és Y hidroxilcsoportot és Q CH3 csoportot jelent] előállítása
Az (Va) jelű 10-oxoszármazékot (ahol X jelentése acetilcsoport) 2,2 mg (4,6 pmol) mennyiségben 0,5 ml etanolban oldjuk, és 50 μΐ (5,3 pmol) nátrium-[tetrahidrido-borát]-oldatot adunk hozzá. Ezt az oldatot úgy készítjük, hogy nátrium-[tetrahidrido-borát]-ot 4,5 ml víz és 0,5 ml 0,01 n nátronlúgoldat elegyében oldunk. Az így kapott elegyet mintegy 90 percig 0 °C-on keveqük, majd további 16 órán át 0 °C-on tartjuk. Ezután az elegyhez étert adunk, a szerves fázist konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűqük, és bepároljuk. Az így kapott nyersterméket 15x1 cm méretű szilikagéloszlopon kromatografáljuk, és a (Via) jelű alkoholt (amelyben X acetilcsoportot, és Y hidroxilcsoportot jelent) etil-acetát és hexán elegyeivel eluáljuk. így 1,4 mg (3 pmol) hozammal kapjuk a (d) lépés cím szerinti termékét.
Tömegspektrum (m/z viszonylagos intenzitás): 476 (M+) (1), 444 (85), 426 (18), 384 (30), 366 (48),
351 (21), 255 (35), 237 (48), 199 (100), 139 (51), (58).
(e) l<x,25-Dihidroxi-19-nor-D3-vitamin [(la) jelű vegyület, ahol X1 és X2 hidrogénatomot és R a) képletű csoportot jelent] előállítása
1,4 mg (Via) jelű 10-alkoholszármazékot (ahol X acetilcsoportot, és Y hidroxilcsoportot jelent) 100 μΐ vízmentes diklór-metánban oldunk, és 10 μΐ (14 μιηοΐ) trietil-amin oldatát adjuk hozzá [amelyet 12 μg (16 μΐ) trietil-aminból és 100 μΐ vízmentes diklór-metánból állítunk elő], majd 7 μΐ (5,6 μιηοΐ) mezil-klorid-oldatot teszünk hozzá (amelyet 9 μg mezil-kloridból és 100 μΐ vízmentes diklór-metánból készítünk) 0 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 0 °C-on 2 órán át keveqük, utána az oldószereket argongáz átáramoltatásával eltávolítjuk, és a maradékot [amely olyan (Via) jelű vegyületet tartalmaz, amelyben X acetilcsoportot és Y metánszulfonil-oxi-csoportot jelent és Q=CH3] 0,5 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk. Ez utóbbi oldathoz 0 °C-on
HU 222 491 Β1 mg lítium-[tetrahidroaluminát]-ot adunk, és a reakcióelegyet 16 órán át 0 °C-on tartjuk. Ezután a hidrid feleslegét nedves éterrel elbontjuk, az éteres fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. így a (Via) jelű 19-norszármazékhoz jutunk (amelyben X és Y hidrogénatomot jelent).
E terméket 0,5 ml ecetsavban oldjuk, 20 percig 55 °C hőmérsékleten keveijük, utána lehűtjük, jeges vizet adunk hozzá, és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist előbb hideg 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük, bepároljuk. így a 3acetoxi-la-hidroxi- és la-acetoxi-3-hidroxi-izomerekhez jutunk, amelyeket HPLC-eljárással különítünk el, és tisztítunk. (Ehhez 6,4 χ 25 cm méretű Zorbax Sil oszlopot és eluálószerként hexános 2-propanolt alkalmazunk.) így körülbelül 70 pg (Vlla) jelű és körülbelül ugyanannyi (Villa) jelű vegyületet kapunk.
UV (etanolban, max. cm-1): 242,5 (OD 0,72), 251,5 (OD 0,86), 260 (OD 0,57). (OD az optikai sűrűséget rövidíti.)
Mind a (Vlla) jelű l,25-dihidroxi-19-nor-D3-acetátot, mind a (Villa) jelű izomer acetátot azonos módon hidrolizáljuk. A monoacetátot 0,5 ml éterben oldjuk, 0,5 ml 0,1 n metanolos kálilúgoldatot adunk hozzá, és a reakcióelegyet argonatmoszférában 2 órán át keveqük, majd további mennyiségű étert adunk hozzá, a szerves fázist konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot hexán és 2-propanol 1:1 arányú elegyében oldjuk, Sep Pák oszlopon vezetjük át, és ugyanazzal az oldószerkeverékkel eluáljuk. Az oldószerek lepárlása után kapott maradékot HPLC-eljárással tisztítjuk (ehhez 6,4 χ 25 cm méretű Zorbax Sil oszlopot használunk, és 10% 2-propanolt tartalmazó hexánnal eluáljuk). A (Vlla) és (Villa) jelű vegyületek hidrolízisterméke azonos, és a fenti eljárással 65 pg hozammal kapjuk az (la) jelű kívánt terméket (amelyben X1 és X2 jelentése hidrogénatom). Tömegspektrum (m/z viszonylagos intenzitás): 404 (M+), (100), 386 (42), 371 (20), 275 (53), 245 (51),
180 (43), 135 (72), 133 (72), 95 (82), 59 (18); a
C26H44O3 összegképletre számított relatív molekulatömeg 404,3290, talált értéke 404,3272.
Ή-NMR (CDC13, ppm): 0,52 (3H, s, 18-CHJ, 0,92 (3H, d, J=6,9 Hz, 21-CHJ, 1,21 (6H, s, 26-CH3 és
27-CHJ, 4,02 (IH, m, 3a-H), 4,06 (IH, m, 1β-Η),
5,83 (IH, d, J = ll,6 Hz, 7-H), 6,29 (IH, d,
J=10,7 Hz, 6-H).
UV (etanol, max. cm-1): 243 (OD 0,725), 251,5 (OD
0,823), 261 (OD 0,598).
2. példa la.,25-Dihidroxi-l 9-nor-D2-vitamin előállítása (a)
Kiindulóanyagként a (IIc) jelű 25-hidroxi-D2-vitamint alkalmazva és az 1. példa (a) lépésében megadottak szerint eljárva a (lile) jelű [ahol a (III) képletben X jelentése acetilcsoport] la,25-dihidroxi-3,5-ciklo-D2vitamin-1 -acetát-6-metil-éterhez jutunk.
(b)
Az előbbi (a) lépésben kapott (lile) jelű közbenső terméket (amelyben X jelentése acetilcsoport) az 1. példa (b) lépésében megadott módon reagáltatva a (IVc) jelű [(IV) képlet - ahol R (c) képletű csoportot és X acetilcsoportot jelent] 10,19-dihidro-1 α, 10,19,25-tetrahidroxi-3,5-ciklo-D2-vitamin-l-acetát-6-metil-étert kapjuk.
(c)
A (IVc) jelű közbenső terméket (amelyben X jelentése acetilcsoport) az 1. példa (c) lépésében megadott eljárás útján nátrium-metapeijodáttal kezelve kapjuk az (Ve) jelű [(V) képlet, ahol X acetilcsoportot és R (C) képletű csoportot jelent] la,25-dihidroxi-10-oxo-3,5ciklo-19-nor-D2-vitamin-l-acetát-6-metil-étert.
(d)
A (Ve) jelű 10-oxo közbenső terméket (amelyben X jelentése acetilcsoport) az 1. példa (d) lépésében leírt körülmények között redukálva a (VIc) jelű [(VI) képlet, amelyben X acetilcsoportot, R (c) képletű csoportot és Y hidroxilcsoportot jelent] la-acetoxi-10,25-dihidroxi-3,5ciklo-19-nor-D2-vitamin-6-metil-éterhez jutunk.
(e)
A (VIc) jelű közbenső terméket (amelyben X acetilcsoportot és Y hidroxilcsoportot jelent) az 1. példa (e) lépése szerint feldolgozva állítjuk elő az (Ic) jelű vegyületet [ahol X1 és X2 hidrogénatomot, R (c) képletű csoportot jelent az (I) általános képletben] la,25-dihidroxi-19-nor-D2-vitamint.
3. példa
A 22-24-dihomo-26,27-dihomo-19-nor-1 a,25dihidroxi-vitamin D3-vegyületet (15 képletű vegyület) hasonlóan kapjuk:
Analitikai adatok:
Ή-NMR: 0,56 (3H, s, 18-CHJ, 0,98 (3H, d, J=6 Hz,
21-CHJ, 4,03 (IH, m, 3-H), 4,09 (IH, m, 1β-Η),
5,29 (2H, m, 22 & 23-H-s), 5,83 (IH, d, J= 11,2 Hz,
7-H), 6,29 (IH, d, J=ll,5 Hz, 6-H). MS m/z (rel. int.) 458 (M+, 25), 440 (16), 422 (3), 275 (44), 257 (23), 239 (33), 211 (20), 147 (35), 135 (65), 133 (78), 95 (70), 81 (100).
C30H40O3 képlet alapján számított : 458,375 talált: 458,3755 UV (EtOH) amax: 243, 251,5,261 nm.
4. példa
További vegyületként előállítottuk még a 19-norla,25-dihidroxi-24-homo-kolekalciferolt [(16) képlet] op.: 71-73 °C;
5. példa a 19-nor-la,25-dihidroxi-24-bisz(homo-kolekalciferol)-t, op.: 96-97 °C [(17) képlet]; és a
6. példa
19-nor-1 a,2 5 -dihidroxi-24-trihomo-vitamin D2-t op.: 98-100 °C [(18) képlet];
HU 222 491 Bl
7. példa
19-nor-la,25-dihidroxi-22(E)-dehidro-26,27dihomo-kalciferolt op.: 105-107 °C [(19) képlet],

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű la-hidroxi-19-nor-D-vitamin-származék, ahol X1 és X2 jelentése hidrogénatom,
    R jelentése (A) általános képletű csoport, amelyben R1 hidroxilcsoportot jelent;
    R2 és R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    R4 jelentése hidrogénatom,
    R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    R6 és R7 jelentése hidrogénatom, vagy
    R6 és R7 együttesen szén-szén közötti kettős kötést is képezhetnek;
    n értéke 1,2,3 vagy 4.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol
    X1 és X2 jelentése hidrogénatom;
    R1 jelentése (A) képletű csoport;
    R2 és R3 jelentése metil-, etil- vagy propilcsoport;
    R6 és R7 hidrogénatomot jelent; vagy R6 és R7 együttesen szén-szén kettős kötést jelent;
    R4 és R5 jelentése hidrogénatom; és n értéke 1, 2 vagy 3.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti la,25-dihidroxi-19-norD3-vitamin.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti la,25-dihidroxi-19-norD2-vitamin.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti la,25-dihidroxi-19-nor24-epi-D2-vitamin.
  6. 6. Rosszindulatú sejtek differenciálódását kiváltó pszoriázis, burjánzással járó bőrbetegségek, daganatburjánzás és mellékpajzsmirigy-túltengés kezelésére alkalmazható gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.
HU9802116A 1989-03-09 1990-02-16 Biológiailag hatásos 19-nor-D-vitamin-vegyületek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények HU222491B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32103089A 1989-03-09 1989-03-09
PCT/US1990/000954 WO1990010620A1 (en) 1989-03-09 1990-02-16 19-nor-vitamin d compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9802116D0 HU9802116D0 (en) 1998-11-30
HU222491B1 true HU222491B1 (hu) 2003-07-28

Family

ID=23248877

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU902307A HU215604B (hu) 1989-03-09 1990-02-16 Eljárás biológiailag hatásos 19-nor-D-vitamin-vegyületek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU9802116A HU222491B1 (hu) 1989-03-09 1990-02-16 Biológiailag hatásos 19-nor-D-vitamin-vegyületek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU902307A HU215604B (hu) 1989-03-09 1990-02-16 Eljárás biológiailag hatásos 19-nor-D-vitamin-vegyületek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

Country Status (15)

Country Link
US (7) US5237110A (hu)
JP (1) JPH0667899B2 (hu)
KR (1) KR950013636B1 (hu)
AR (1) AR246254A1 (hu)
AU (1) AU632315B2 (hu)
BR (1) BR9004521A (hu)
CA (1) CA1333616C (hu)
FI (1) FI905489A0 (hu)
HU (2) HU215604B (hu)
IL (1) IL93455A (hu)
NO (1) NO904854L (hu)
RO (1) RO109331B1 (hu)
RU (2) RU2055068C1 (hu)
WO (1) WO1990010620A1 (hu)
ZA (1) ZA907119B (hu)

Families Citing this family (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1333616C (en) * 1989-03-09 1994-12-20 Hector F. Deluca 19-nor-vitamin d compounds
US6025346A (en) * 1990-09-21 2000-02-15 Bone Care International, Inc. 1α-hydroxy vitamin D4 and novel intermediates and analogues
US5798345A (en) * 1990-09-21 1998-08-25 Bone Care International, Inc. Method of inhibiting the hyperproliferation of malignant cells
ES2169023T3 (es) * 1990-09-21 2002-07-01 Bone Care Int Inc Nueva 1alfa-hidroxi vitaminada d4 y nuevos intermedios y analogos.
US5763428A (en) * 1990-09-21 1998-06-09 Bone Care International, Inc. Methods of treating skin disorders with novel 1a-hydroxy vitamin D4 compounds and derivatives thereof
US5182396A (en) * 1991-03-29 1993-01-26 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. 1-hydroxyvitamin d derivatives
EP0521550B1 (en) * 1991-07-05 1996-09-18 Duphar International Research B.V Vitamin D compound, method of preparing this compound and intermediate therefor
DE4220757A1 (de) * 1992-06-24 1994-01-05 Schering Ag Derivate in der Vitamin D-Reihe mit Modifikationen in der 20-Position, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte für dieses Verfahren, diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
AU666563B2 (en) * 1992-08-07 1996-02-15 Wisconsin Alumni Research Foundation Preparation of 19-nor-vitamin D compounds
TW267161B (hu) * 1992-11-20 1996-01-01 Hoffmann La Roche
DE69400495T2 (de) * 1993-04-05 1997-04-30 Wisconsin Alumni Res Found 19-Nor-vitamin-D3-Verbindung mit einem Substituent an die 2. Stelle
RU2153491C2 (ru) * 1993-07-09 2000-07-27 Лаборатуар Терамекс С.А. Аналоги витамина d, соединения, способы их получения и фармацевтическая композиция
US5763429A (en) * 1993-09-10 1998-06-09 Bone Care International, Inc. Method of treating prostatic diseases using active vitamin D analogues
US20020183288A1 (en) * 1995-04-03 2002-12-05 Bone Care International, Inc. Method for treating and preventing hyperparathyroidism
US20040043971A1 (en) * 1995-04-03 2004-03-04 Bone Care International, Inc. Method of treating and preventing hyperparathyroidism with active vitamin D analogs
US6242434B1 (en) * 1997-08-08 2001-06-05 Bone Care International, Inc. 24-hydroxyvitamin D, analogs and uses thereof
US5597815A (en) * 1995-07-13 1997-01-28 Wisconsin Alumni Research Foundation Prevention of hyperphosphatemia in kidney disorder patients
US5716946A (en) * 1996-02-13 1998-02-10 Wisconsin Alumni Research Foundation Multiple sclerosis treatment
US6566353B2 (en) 1996-12-30 2003-05-20 Bone Care International, Inc. Method of treating malignancy associated hypercalcemia using active vitamin D analogues
US6573256B2 (en) 1996-12-30 2003-06-03 Bone Care International, Inc. Method of inhibiting angiogenesis using active vitamin D analogues
US6503893B2 (en) 1996-12-30 2003-01-07 Bone Care International, Inc. Method of treating hyperproliferative diseases using active vitamin D analogues
US20020128240A1 (en) * 1996-12-30 2002-09-12 Bone Care International, Inc. Treatment of hyperproliferative diseases using active vitamin D analogues
US20030129194A1 (en) * 1997-02-13 2003-07-10 Bone Care International, Inc. Targeted therapeutic delivery of vitamin D compounds
PL336231A1 (en) 1997-02-13 2000-06-19 Bone Care International System for aimed therapeutic delivery of vitamin d compounds
US5843928A (en) * 1997-03-17 1998-12-01 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-alkylidene-19-nor-vitamin D compounds
US5945410A (en) 1997-03-17 1999-08-31 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-alkyl-19-nor-vitamin D compounds
US6306844B1 (en) 1997-03-17 2001-10-23 Wisconsin Alumni Research Foundation Use of 2α-methyl-19-nor-20(S)-1α, 25-dihydroxyvitamin D3 to increase bone strength
US6316642B1 (en) 1997-03-17 2001-11-13 Wisconsin Alumni Research Foundation 26,27-Homologated-20-EPI-2alkyl-19-nor-vitamin D compounds
US6392071B1 (en) * 1997-03-17 2002-05-21 Wisconsin Alumni: Research Foundation 26,27-homologated-20-EPI-2-alkylidene-19-nor-vitamin D compounds
US6359152B2 (en) 1997-07-21 2002-03-19 Wisconsin Alumni Research Foundation 18-substituted-19-nor-vitamin D compounds
US5939406A (en) * 1997-07-21 1999-08-17 Wisconsin Alumni Research Foundation 18-substituted-19-nor-vitamin D compounds
ATE515265T1 (de) * 1998-03-27 2011-07-15 Univ Oregon Health & Science Vitamin d und dessen analoge zur behandlung vom tumoren und anderen hyperproliferativen erkrankungen
IL139354A (en) 1998-05-29 2005-08-31 Bone Care Internat Inc Method for making hydroxy-25 ene-vitamin d compounds
US5972917A (en) * 1998-05-29 1999-10-26 Bone Care Int Inc 1 α-hydroxy-25-ene-vitamin D, analogs and uses thereof
US5962707A (en) * 1998-08-18 1999-10-05 Wisconsin Alumni Research Foundation 19-nor-vitamin D3 compounds with calcemic activity
US6479474B2 (en) 1999-07-08 2002-11-12 Wisconsin Alumni Research Foundation Dietary calcium as a supplement to vitamin D compound treatment of multiple sclerosis
US7122533B2 (en) * 1999-11-29 2006-10-17 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Cosalane compounds and methods for their use
DK1286962T3 (da) 2000-05-31 2008-10-06 Wisconsin Alumni Res Found 2-Ethyl og 2-ethyliden-19-nor-vitamin D-forbindelser
NZ537036A (en) * 2000-07-14 2006-07-28 Wisconsin Alumni Res Found Use of 2-methylene-19-nor-20(S)-1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 to increase bone strength
EP2070911A2 (en) * 2000-07-18 2009-06-17 Bone Care International, Inc. Stabilized 1Alpha-Hydroxy vitamin D
US6440953B1 (en) 2000-09-08 2002-08-27 Wisconsin Alumni Research Foundation 1α-hydroxy-2-methylene-19-nor-homopregnacalciferol and its uses
JP2005504279A (ja) * 2001-09-27 2005-02-10 ザ・コカ−コーラ・カンパニー 食品のビタミン強化
US6627622B2 (en) 2002-02-18 2003-09-30 Wisconsin Alumni Research Foundation (20S)-1α-hydroxy-2-methylene-19-nor-bishomopregnacalciferol and its uses
US6566352B1 (en) 2002-02-18 2003-05-20 Wisconsin Alumni Research Foudation 1 α-hydroxy-2-methylene-19-nor-pregnacalciferol and its uses
JP4625637B2 (ja) 2002-02-22 2011-02-02 シャイア エルエルシー 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法
US20030195175A1 (en) * 2002-03-25 2003-10-16 Deluca Hector F. Use of carbon-2-modified-vitamin D analogs to induce the formation of new bone
MXPA04008227A (es) 2002-03-29 2005-08-19 Wisconsin Alumni Res Found Metodo para sintetizar 1?-hidroxi-2-metilen-19-nor-homopregnacalciferol.
US20040058895A1 (en) * 2002-09-18 2004-03-25 Bone Care International, Inc. Multi-use vessels for vitamin D formulations
US7148211B2 (en) * 2002-09-18 2006-12-12 Genzyme Corporation Formulation for lipophilic agents
US20040053895A1 (en) * 2002-09-18 2004-03-18 Bone Care International, Inc. Multi-use vessels for vitamin D formulations
KR20050120787A (ko) * 2003-04-10 2005-12-23 위스콘신 얼럼나이 리서어치 화운데이션 2-프로필리덴-19-노르-비타민 ｄ 화합물
US6894037B2 (en) * 2003-07-03 2005-05-17 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-methylene-19-nor-20(S)-25-methyl-1α-hydroxycalciferol and its uses
US20050009792A1 (en) * 2003-07-08 2005-01-13 Deluca Hector F. (20S)-1alpha-hydroxy-2-methylene-19-nor-vitamin D3 and its uses
US20050148557A1 (en) * 2003-07-29 2005-07-07 Jin Tian Use of Vitamin Ds to treat kidney disease
JP2007512376A (ja) * 2003-11-25 2007-05-17 ウイスコンシン アラムニ リサーチ ファンデーション 肥満症の予防及び治療用ビタミンｄ類似体
WO2005079464A2 (en) * 2004-02-17 2005-09-01 Wisconsin Alumni Research Foundation Vitamin d receptor antagonists and their use in treating asthma
US7214671B2 (en) * 2004-02-19 2007-05-08 Wisconsin Alumni Research Foundation Use of 2-methylene-19-nor-20(S)-1α,25-dihydroxyvitamin D3 for the prophylaxis of bone diseases
US7713951B2 (en) * 2004-04-09 2010-05-11 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-alkylidene-18,19-dinor-vitamin D compounds
US20060009425A1 (en) * 2004-05-28 2006-01-12 Leticia Delgado-Herrera Oral formulations of paricalcitol
US20060003950A1 (en) * 2004-06-30 2006-01-05 Bone Care International, Inc. Method of treating prostatic diseases using a combination of vitamin D analogues and other agents
US7094775B2 (en) 2004-06-30 2006-08-22 Bone Care International, Llc Method of treating breast cancer using a combination of vitamin D analogues and other agents
US20080293647A1 (en) 2004-11-12 2008-11-27 Luciano Adorini Combined Use Of Vitamin D Derivatives And Anti-Proliferative Agents For Treating Bladder Cancer
DE602005021245D1 (de) * 2004-11-22 2010-06-24 Wisconsin Alumni Res Found 2-methylen-19,26,27-trinor-(20s)-1-alpha-hydroxyvitamin d3 and dessen verwendungen
CA2608021A1 (en) 2005-05-10 2006-11-16 Dermipsor Ltd. Compositions and methods for skin care
BRPI0609630A2 (pt) * 2005-05-10 2010-04-20 Dermipsor Ltd composições e métodos para tratamento de doenças epidérmicas hiperproliferativas
CN101223135A (zh) * 2005-07-18 2008-07-16 特瓦制药工业有限公司 帕立骨化醇的制备
WO2007105773A1 (ja) 2006-03-15 2007-09-20 Mercian Corporation インデン誘導体の製造方法およびその製造中間体
NZ571896A (en) * 2006-04-05 2011-09-30 Wisconsin Alumni Res Found 1-Alpha.-hydroxy-2-(3'-hydroxypropylidene)-19-nor-vitamin D compounds and methods of making and use thereof
US20090281340A1 (en) * 2006-04-05 2009-11-12 Deluca Hector F 1alpha-hydroxy-2-(3'-hydroxypropylidene)-19-nor-vitamin d compounds and methods of making and treatment thereof
US20080051380A1 (en) * 2006-08-25 2008-02-28 Auerbach Alan H Methods and compositions for treating cancer
US20080051375A1 (en) * 2006-08-25 2008-02-28 Auerbach Alan H Methods for treating cancer comprising the administration of a vitamin d compound and an additional therapeutic agent, and compositions containing the same
CA2838089A1 (en) 2006-08-25 2008-02-28 Cougar Biotechnology, Inc. Methods for treating cancer comprising the administration of a vitamin d compound and an additional therapeutic agent, and compositions containing the same
WO2008053961A1 (fr) 2006-11-02 2008-05-08 Mercian Corporation Procédé et intermédiaire pour la fabrication du dérivé 1-hydroxy-19-norcyclovitamine d
CN103961686A (zh) * 2006-11-16 2014-08-06 凯制药公司 用于治疗甲状旁腺功能亢进和高钙血症的聚阳离子钙调节肽
US20090124587A1 (en) * 2007-07-12 2009-05-14 Auerbach Alan H METHODS FOR TREATING CANCER USING 17alpha-HYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS
US7491712B1 (en) 2007-12-10 2009-02-17 Formosa Laboratories, Inc. Process for preparation of paricalcitol and intermediates thereof
US8026379B2 (en) * 2008-06-20 2011-09-27 Formosa Laboratories, Inc. Paricalcitol intermediates
EP2334640B1 (en) 2008-07-22 2015-12-23 Azad Pharmaceutical Ingredients AG Methods for producing paricalcitol
US20100075933A1 (en) * 2008-07-28 2010-03-25 Sunita Vijay Shelke Injectable compositions of vitamin d compounds
SG173119A1 (en) * 2009-01-27 2011-08-29 Berg Biosystems Llc Vitamin d3 and analogs thereof for alleviating side effects associated with chemotherapy
MX2012001213A (es) 2009-07-29 2012-06-12 Kai Pharmaceuticals Inc Agentes terapeuticos para reducir los niveles de la hormona paratiroidea.
US20110033529A1 (en) * 2009-08-06 2011-02-10 Durga Prasad Samantaray Oral pharmaceutical paricalcitol formulations
CN105663146B (zh) 2009-08-14 2020-09-11 博格有限责任公司 用于治疗脱发的维生素d3及其类似物
US8664206B2 (en) 2010-03-23 2014-03-04 Wisconsin Alumni Research Foundation Diastereomers of 2-methylene-19-nor-22-methyl-1α,25-dihydroxyvitamin D3
AU2011232562B2 (en) * 2010-03-23 2014-10-02 Wisconsin Alumni Research Foundation Diastereomers of 2-methylene-19-nor-22-methyl-1alpha,25- dihydroxyvitamin D3
WO2011119610A2 (en) * 2010-03-23 2011-09-29 Wisconsin Alumni Research Foundation (20S)-2-METHYLENE-19-NOR-22-DIMETHYL-1α,25- DIHYDROXYVITAMIN D3 AND (20R)-2-METHYLENE-19-NOR-22- DIMETHYL-1α,25-HYDROXYVITAMIN D3
US9834512B2 (en) 2011-06-03 2017-12-05 Wisconsin Alumni Research Foundation (22E)-2-methylene-26,27-cyclo-22-dehydro-1α-hydroxy-19-norvitamin D3 derivatives
SI2717896T1 (sl) 2011-06-08 2017-04-26 Kai Pharmaceuticals, Inc. Terapevtska sredstva za reguliranje serumskega fosforja
CA2854911C (en) 2011-11-10 2019-09-24 Kai Pharmaceuticals, Inc. Calcimimetics and methods for their use
WO2014194133A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Berg Llc Preventing or mitigating chemotherapy induced alopecia using vitamin d
US20180265463A1 (en) * 2014-12-24 2018-09-20 Kyoto University Vitamin D3 Derivatives and Pharmaceutical Use Thereof
WO2017209934A1 (en) 2016-05-13 2017-12-07 Case Western Reserve University Autophagy activators for treating or preventing skin injury
MA45780A (fr) 2016-07-29 2019-06-05 Janssen Pharmaceutica Nv Méthodes de traitement du cancer de la prostate
WO2020049564A1 (en) * 2018-09-06 2020-03-12 B. G. Negev Technologies And Applications Ltd., At Ben-Gurion University Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters and vitamin d derivatives and use thereof
US11903952B2 (en) 2020-05-27 2024-02-20 Northwestern University Vitamin D as an immune modulator to prevent immune-related complication from COVID-19 infection
WO2022061193A1 (en) 2020-09-17 2022-03-24 Kyoto University Vdr-silent vitamin d derivative as inhibitors of srebp and pharmaceutical use thereof

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4410515A (en) * 1981-04-01 1983-10-18 Massachusetts General Hospital Vitamin D glycosides and a method of use
US4448726A (en) * 1983-05-11 1984-05-15 Wisconsin Alumni Research Foundation Ring A- and triene-modified vitamin D compounds
US4769181A (en) * 1983-11-07 1988-09-06 Wisconsin Alumni Research Foundation 1,25-dihydroxyvitamin D2 compounds
JPS61501147A (ja) * 1984-01-30 1986-06-12 ウイスコンシン　アラムナイ　リサ−チ　フォンデ−ション １α，２５−ジヒドロキシ−２２Ｚ−デヒドロビタミンＤ化合物
US4555364A (en) * 1984-11-01 1985-11-26 Wisconsin Alumni Research Foundation Method for preparing 1-hydroxyvitamin D compounds
CA1314872C (en) * 1986-04-25 1993-03-23 Toshio Nishizawa Fluorine derivatives of vitamin d _and process for producing the same
CA1333616C (en) * 1989-03-09 1994-12-20 Hector F. Deluca 19-nor-vitamin d compounds
US5246925A (en) * 1989-03-09 1993-09-21 Wisconsin Alumni Research Foundation 19-nor-vitamin D compounds for use in treating hyperparathyroidism
US5321018A (en) * 1989-03-09 1994-06-14 Wisconsin Alumni Research Foundation Use of 1α-hydroxylated-19-nor-vitamin D compounds to treat psoriasis
US5185150A (en) * 1990-08-24 1993-02-09 Wisconsin Alumni Research Fdn. Cosmetic compositions containing 19-nor-vitamin D compounds
AU650751B2 (en) * 1991-05-28 1994-06-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Novel synthesis of 19-nor vitamin D compounds
US5086191A (en) * 1991-05-28 1992-02-04 Wisconsin Alumni Research Foundation Intermediates for the synthesis of 19-nor vitamin D compounds
EP0521550B1 (en) * 1991-07-05 1996-09-18 Duphar International Research B.V Vitamin D compound, method of preparing this compound and intermediate therefor
CA2096105A1 (en) * 1992-10-07 1994-04-08 Enrico Giuseppe Baggiolini (Deceased) Vitamin d3 fluorinated analogs
US5449668A (en) * 1993-06-04 1995-09-12 Duphar International Research B.V. Vitamin D compounds and method of preparing these compounds
US5428029A (en) * 1993-11-24 1995-06-27 Hoffmann-La Roche Inc. Vitamin D3 fluorinated analogs

Also Published As

Publication number Publication date
NO904854D0 (no) 1990-11-08
HU9802116D0 (en) 1998-11-30
AU5198890A (en) 1990-10-09
NO904854L (no) 1990-11-08
FI905489A0 (fi) 1990-11-06
HUT56538A (en) 1991-09-30
US5237110A (en) 1993-08-17
IL93455A0 (en) 1990-11-29
IL93455A (en) 1994-12-29
RU2012558C1 (ru) 1994-05-15
KR950013636B1 (ko) 1995-11-13
RU2055068C1 (ru) 1996-02-27
AR246254A1 (es) 1994-07-29
RO109331B1 (ro) 1995-01-30
US5880113A (en) 1999-03-09
US5618805A (en) 1997-04-08
KR920700200A (ko) 1992-02-19
US5710294A (en) 1998-01-20
US5561123A (en) 1996-10-01
CA1333616C (en) 1994-12-20
JPH03505330A (ja) 1991-11-21
US5633241A (en) 1997-05-27
JPH0667899B2 (ja) 1994-08-31
WO1990010620A1 (en) 1990-09-20
BR9004521A (pt) 1992-03-17
ZA907119B (en) 1991-10-30
US5587497A (en) 1996-12-24
AU632315B2 (en) 1992-12-24
HU902307D0 (en) 1991-07-29
HU215604B (hu) 1999-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU222491B1 (hu) Biológiailag hatásos 19-nor-D-vitamin-vegyületek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
US5342975A (en) 19-nor-vitamin D compounds
EP0387077B1 (en) 19-Nor vitamin D compounds
US5260290A (en) Homologated vitamin D2 compounds and the corresponding 1α-hydroxylated derivatives
EP0831838B1 (en) Use of vitamin d 4 derivatives for treating skin disorders
US4689180A (en) 1α,25-dihydroxy-22Z-dehydroxyvitamin D compound
US4338250A (en) 1-Hydroxylation process
KR100294600B1 (ko) 비타민d계열의25-카르복실산유도체,그의제조방법,그제조방법의중간생성물,그들유도체를함유하는제약조성물및약제의제조를위한그들의용도
US4719205A (en) Side-chain unsaturated 1-hydroxyvitamin D compounds
US5321018A (en) Use of 1α-hydroxylated-19-nor-vitamin D compounds to treat psoriasis
US5250523A (en) Side chain unsaturated 1α-hydroxyvitanim D homologs
IE67953B1 (en) Side Chain Unsaturated 1alpha-Hydroxyvitamin D Homologs
AU4320999A (en) Method for making hydroxy-25-ene-vitamin d compounds
US5354744A (en) Side chain unsaturated 1 alpha-hydroxyvitamin D analogs
JP5125101B2 (ja) ９，１０−セコプレグナン誘導体及び医薬
US5756783A (en) 1α-Hydroxy-24-EPI-vitamin D4
IE850520L (en) 1ó-hydroxy vitamin d2 analogues
NO180537B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av vitamin D2-forbindelser og de tilsvarende -hydroksylerte derivater
JPH05262721A (ja) セコステロール類似体

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20030528