JPH05262721A - セコステロール類似体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式 【化１】 （式中Ｒはメチル、エチル又はプロピルである）を有す
る化合物。 【効果】 抗白血病活性を有する薬剤として用いられる
セコステロール化合物の合成中間体として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は白血病細胞の正常マクロ
ファージへの分化(differentiation) のような悪性細胞
の分化を生起するのに有効な一群のセコステロール化合
物の合成に有用な中間体に関するものである。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】悪性病
に対する有用な治療法は悪性細胞の正常細胞への分化を
刺激し、それにより悪性転換を阻止及び／又は逆転させ
る化合物を投与することである。すなわち、スダら（米
国特許第４，３９１，８０２号）によって１α−ヒドロ
キシビタミンＤ化合物類（例えば、特に１α，２５−ジ
ヒドロキシビタミンＤ₃ 及び１α−ヒドロキシビタミン
Ｄ₃ ）は、例えば、悪性細胞（特に白血病細胞）の非悪
性マクロファージ（単球）への分化を生起する効能によ
り示される強力な抗白血病活性を有していることが示さ
れた。それ故、これらの化合物はある種の悪性病、特に
白血病の治療に有用である。しかしながら、そのような
治療に用いられた場合、これらの既知の１α−ヒドロキ
シビタミンＤ化合物はまた非常に強力なカルセミック(c
alcemic)剤であるという欠点、すなわち、腸内カルシウ
ム吸収を刺激して血液カルシウム水準を上げ、骨カルシ
ウム吸収を生じさせるという欠点をもっている。このカ
ルセミック活性は実にこれらの化合物のよく知られた典
型的な機能を表わすものである。さらに、これらの化合
物の細胞分化活性（及び、従って、抗白血病活性）はそ
のカルセミック活性に相関している。例えば、悪性細胞
のマクロファージへの分化を生起するのに最も強力な化
合物である１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃ はまた
カルシウム輸送を刺激する、すなわち血清のカルシウム
水準を上げる最も強力なビタミンＤ代謝体である。細胞
分化剤として実際に使用するには、この強力なカルセミ
ック活性は悪性細胞の分化に効力を表わすのに必要とさ
れる投与量では治療体に非生理学的な高すぎる血清カル
シウム水準をもたらすことになるから、もちろん好まし
くない副作用である。

【０００３】効果的な細胞分化（すなわち、悪性転換の
逆転）が上に述べた好ましくない副作用（強力なカルセ
ミック作用）をもたない新規なセコステロールによって
達成され得ることがここに見出された。本発明はこの新
規なセコステロールの合成中間体を提供するものであ
る。その作用の選択性及び特殊性によりこの新規なセコ
ステロールは悪性細胞分化を達成するのに有用かつ好ま
しい薬剤となるものである。純粋に構造的には、この種
のセコステロールは既知の一部のビタミンＤ化合物群と
類似性をもっている。しかしながら、本発明の化合物よ
り得られるセコステロールは既知のビタミンＤ化合物と
は異なり、生体内において標準的なビタミンＤ活性、す
なわち腸内カルシウム輸送の刺激もしくは骨カルシウム
の流通活性を示さず、従って機能的観点からビタミンＤ
誘導体として分類することはできない。従来技術の観点
からすれば、これらのセコステロールが白血病細胞の正
常な（非悪性）マクロファージへの分化を生起するのに
著しく有効であると発見されたことは、上述したように
既知のビタミンＤ関連化合物の強力な細胞分化活性は常
に強力なカルセミック活性に密接に相関していたのであ
るからかえって驚くべき、かつ、予期外のことである。
このように、本発明の化合物から誘導されるセコステロ
ールは上述した既知のビタミンＤ関連抗白血病剤の欠点
を克服するものであり、白血病のような悪性疾患の抑制
及び治療用の好ましい薬剤であると考えることができ
る。この発見は、これらセコステロールは患者に悪性細
胞の正常細胞への分化を起させるのに十分な投与量を同
時に非生理学的高度かつ有害な血液カルシウム水準にも
たらすことなく投与することができるから悪性疾患治療
に有効な方法を提供するものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】すなわち本発明は一般式

【０００５】

【化２】 （式中Ｒはメチル、エチル又はプロピルである）で表わ
される化合物を提供するものである。本発明の化合物か
ら誘導され、独特、かつ、今まで知られていなかった活
性パターンを示すセコステロールは以下に示す一般構造
式Ｉ又はIIにより特徴づけられる。

【０００６】

【化３】 （式中Ｒは水素、メチル、エチル又はプロピル基であ
り、Ｘ¹ 及びＸ² はそれぞれ独立に水素又はアシル基を
表わす。）ここに用いられるアシル基はすべての異性体
を含む炭素原子数１〜６のアルカノイル基又はベンゾイ
ル、又はハロ−、ニトロ−又はアルキル−置換ベンゾイ
ル基のようなアロイル基、又はオキサリル、マロニル、
スクシンノイル、グルタロイル、又はアジポイルのよう
なジカルボキシルアシル基である。アルキル基はすべて
の異性体を含む炭素原子数１〜６の炭素水素基である。

【０００７】セコステロール化合物の調製 セコステロールＩ（Ｒ＝Ｈである）の調製方法を下記反
応工程スキームＩに示す。

【０００８】

【化４】 Ｒがメチル、エチル又はプロピルである構造式Ｉ及びII
のセコステロールは新しい化合物である。そして、構造
式５の化合物が本発明の化合物である。出発物質として
適しているのは一般構造式１のｉ−エーテルステロイド
であり、式中Ｒは所望の最終製品に応じてメチル、エチ
ル又はプロピルにすることができる。構造式１の化合物
の構造式２の５−エンステロイドへの変換は既知の方法
による氷酢酸中の加溶媒分解により達成される。次に５
−エンステロイドはＣ−７におけるアリル臭素化と脱臭
素化水素反応を順次用いて脱水素化され５，７−ジエン
ステロイド（３）となり、化合物３の酢酸基はけん化さ
れて対応する構造式４のアルコールが得られる。アルコ
ール４の溶液に紫外線照射するとステロイドの環Ｂが開
環され最初のセコステロール誘導体（５（１０），６，
８−トリエン）が得られる。これは所望により標準的な
ガスクロマトグラフィー法により精製単離することがで
きるが、一般的に最も有利な方法として直接熱的に異性
化して構造式５の５，７，１０（１９）−トリエン化合
物（本発明の化合物）にすることができる。

【０００９】続いてこの中間体の所望とされる１α−ヒ
ドロキシル化類似体への転換は米国特許第４，１９５，
０２７号及び第４，２６０，５４９号に示された一般的
な方法により行うことができる。構造式５（プロセスス
キームＩ）の化合物は先ずトシル化されて３β−トシレ
ート（６）となり、次にこのトシレートは緩衝メタノー
ル中で加溶媒分解され、構造式７で示される６−メトキ
シ−３，５−シクロ−誘導体が作られる。トシレートの
他のアルコール溶媒（例えば、エタノール、プロパノー
ル、ブタノール）中での加溶媒分解では類似体、６−Ｏ
−アルキル−３，５−シクロ中間体が作られる。このア
ルキル基は使用したアルコールのアルキル部分（例え
ば、エチル、プロピル、ブチルなど）から誘導される。
これら化合物７の６−Ｏ−アルキル−同族体のどれでも
本工程の次の反応用として使用することができる。中間
体７のヒドロペルオキシド存在下での二酸化セレンによ
る酸化が所望の１α−ヒドロキシ官能基を生じ化合物８
が得られる。次にこの中間体を低分子量の有機酸を含有
する媒質中で加溶媒分解し、構造式９（Ｘ¹ ＝アシル、
Ｘ¹ ＝Ｈ）をもつ３−アシレート及び対応する構造式１
０（Ｘ¹ ＝アシル、Ｘ² ＝Ｈ）のトランス異性体（それ
ぞれのアシル基は加溶媒分解に使用した有機酸から誘導
される）が得られる。これら５，６−シス及び５，６−
トランス３β−アシレート（化合物９及び１０）はそれ
ぞれが純粋な形で得られるようこの段階で有利に分離さ
れる。次にこれらはけん化（例えばメタノール中の塩
基）に付すことができ対応する遊離ヒドロキシ化合物９
（Ｘ¹ ＝Ｘ² ＝Ｈ）及び１０（Ｘ¹＝Ｘ² ＝Ｈ）が得ら
れる。これとは別に、９及び１０のモノアシレート又は
遊離ヒドロキシ化合物は通常の既知条件下（例えば、窒
素系溶媒中の酸無水物又はハロゲン化アシル）でアシル
化し、Ｃ−１−モノアシル、Ｃ−３−モノアシル又はＣ
−１，３−ジアシル誘導体のうちどちらか所望のものを
作ることができる。これらは構造９及び１０の化合物
で、Ｘ¹ ＝アシル、Ｘ² ＝Ｈ、又はＸ¹ ＝Ｈ、Ｘ² ＝ア
シル、又はＸ¹ ＝アシル、Ｘ² ＝アシル（アシル基は同
じであっても異なっていてもよい）となる化合物であ
る。

【００１０】上述した説明及び反応工程スキームから出
発物質の側鎖の性質が最終生成物の側鎖構造を決定する
ことは明らかである。すなわち、出発物質としてＲがメ
チルである構造式１のステロイドを使用すれば、Ｒがメ
チルの構造式９ａ及び１０ａの生成物が得られる。出発
物質としてＲがエチルの化合物１はＲがエチルの９ａ及
び１０ａの生成物を与え、Ｒがプロピルのステロイド１
を上述した工程で処理すればＲがプロピルを表わす生成
物９ａ及び１０ａが得られる。反応工程スキームＩ中の
構造式１０の５，６−トランス化合物は対応する構造式
９の５，６−シス−化合物の生物学的活性類似体として
の用途があるが、当業者公知のトランス、シス異性化工
程により構造式９の５，６−シス生成物に転換すること
もできる。

【００１１】出発物質の調製 構造式１の出発物質（Ｒ
＝ＣＨ₃ 、ＣＨ₂ ＣＨ₃ 又はＣＨ₂ ＣＨ₃ ＣＨ₃ ）は従
来の方法によりスチグマステロールから調製することが
できる。すなわち、スチグマステロールをそのｉ−エー
テル誘導体へ転換し、側鎖の二重結合をオゾン分解的に
開裂し、次にヒドリド還元すれば次に示す構造をもつ既
知の２２−アルコールが得られる。

【００１２】

【化５】 このアルコールのトシル化に続く２２−トシレートのヒ
ドリド還元により直接Ｒ＝ＣＨ₃ の構造式１の化合物が
得られる。上述の２２−トシル中間体をシアン化ナトリ
ウムで処理すると対応する２３−ニトリル誘導体が得ら
れる。このニトリルの２段ヒドリド還元により２３−ア
ルコールが得られ、これをトシル化後、その２３−トシ
ロキシ中間体をもう１度ヒドリド還元すればＲ＝エチル
の構造式１の出発化合物が得られる。同様に、上述の２
３−トシロキシ中間体をシアン化ナトリウムで処理して
得られた対応する２４−ニトリル誘導体をヒドリド還元
（２４−アルコールを得る）後もう１度順次トシル化及
びヒドリド還元すれば、Ｒがｎ−プロピルを表わす構造
式１の化合物が得られる。

【００１３】

【発明の効果】本発明のセコステロール類似体は抗白血
病活性を有する薬剤として用いられるセコステロール化
合物の合成中間体として有用である。

【００１４】

【実施例】次に本発明を実施例に基づきさらに詳細に説
明する。これらの例においてアラビヤ数字で識別する生
成物（例えば化合物１，２，３など）は反応工程スキー
ムにおいて同じ数字をつけた構造に対応する。

【００１５】参考例１ ３β−アセトキシ−２３，２４−ジノルコル−５−エン
（２）の調製 化合物１（Ｒ＝ＣＨ₃ ）（１．２６ｇ、３．８ミリモ
ル）の氷酢酸（３５ml）溶液を４．５時間７０℃に加熱
した。反応混合物を冷却し、氷水中へ注入し、水酸化ナ
トリウム１０％水溶液で中和し、クロロホルム（３×１
００ml）で抽出した。クロロホルム抽出物を水（２×５
０ml）、塩化ナトリウム飽和溶液（２×５０ml）で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過後乾固
により化合物２（Ｒ＝ＣＨ₃ ）を０．８６ｇ（６３％収
率）を得た。 質量スペクトル m/e (相対強度), 358 (M⁺, 2), 298 (1
00), 283(15), 255 (6), 190 (9), 177 (23); ¹H-NMR
(CDCl₃), δ0.66 (s, 18-H), 0.81(d,J=7 Hz, 22-H),
0.95(d, J=7.0 Hz, 21-H), 1.02 (s, 19-H), 2.06(s,3-
OCOCH₃), 4.59(m,3-H), 5.38(m, 6-H).

【００１６】３β−アセトキシ−２３，２４−ジノルコ
ラ−５，７−ジエン（３）（Ｒ＝ＣＨ₃ ）の調製 微粉砕炭酸水素ナトリウム（０．７ｇ、８ミリモル）を
含有する乾燥ヘキサン（５０ml）中に２（Ｒ＝ＣＨ₃ ）
（０．６ｇ、８ミリモル）を溶解し、撹拌しながら窒素
雰囲気下８０℃で還流加熱し、１，３−ジブロモ−５，
５−ジメチルヒダントイン（０．２４ｇ、０．８５ミリ
モル）を添加した。反応を２０分間進行させた。反応混
合物は冷却後ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を直ち
に１５mlの乾燥キシレン中に溶解し、キシレン（２５m
l）とｓ−コリジン（０．４ｇ、３．３ミリモル）の混
合物中へ滴加した。混合液は窒素を用いてフラッシング
し、冷却し、ベンゼン（５０ml）で希釈し、３％塩酸水
溶液（３×２０ml）、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１
×２５ml）、水（１×２５ml）塩化ナトリウム飽和水溶
液（２×２５ml）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下で蒸発させた。油
状の残留物を乾燥ジオキサン（４０ml）に溶解し、ｐ−
トルエンスルホン酸（０．０７６ｇ、０．４ミリモル）
を添加した。混合物を窒素を用いてフラッシングし、７
０℃で０．５時間還流処理した。冷却後、水（１００m
l）を用いて希釈し、酢酸エチルで抽出（１×７０ml、
２×６０ml）し、抽出液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液
（１×３０ml）、塩化ナトリウム飽和溶液（２×３０m
l）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させることにより所望の
５，７−ジエン（３）（１０％酢酸エチル−ヘキサン中
でＲｆ０．２９）及び２，４，６−トリエン（１０％酢
酸エチル：ヘキサン中でＲｆ０．５）を含有する油を得
た。１０％酢酸エチル−ヘキサンを用いる分取ＴＬＣに
より約４３％の収率で３（Ｒ＝ＣＨ₃ ）０．２６ｇを得
た。 UV (C₂H₅OH) λ_max 282, 293, 272, 262 nm ; 質量スペ
クトル : m/e (相対強度), 356 (M⁺, 5), 296 (100), 2
81 (59), 253 (56), 211 (29), 158 (75), 143(74) ; ¹
H-NMR (CDCl₃):0.62 (s, 18-H), 0.88 (d, J=7.0 Hz, 2
2-H), 0.95 (s, 19-H), 0.96 (d, J=7.0 Hz, 21-H), 2.
04 (s, 3-OCOCH₃), 4.7 (m, 3-H), 5.4(m, 7-H), 5.58
(m, 6-H).

【００１７】３β−ヒドロキシ−２３，２４−ジノルコ
ラ−５，７−ジエン（４）（Ｒ＝ＣＨ₃ ）の調製 １０％水酸化ナトリウムメタノール溶液を３（Ｒ＝ＣＨ
₃) (２５９mg：２５％酢酸エチル−ヘキサンでＲｆ０．
５６）のエーテル（１５ml）溶液中へ撹拌下窒素雰囲気
下で５分以上の時間をかけて滴加した。反応を２３℃で
進行させ、ＴＬＣで監視した。反応は３５分間内で終了
した。反応混合物はエーテル（１００ml）で希釈し、水
（３０ml）を添加した。層を分離させ、水の層をエーテ
ル（２×５０ml）で抽出した。エーテル抽出液は合体
し、水（２×３０ml）、塩化ナトリウム飽和溶液（２×
３０ml）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、ろ過後減圧下で蒸発乾固させ、２５％酢酸エチル／
ヘキサンを用いる分取ＴＬＣにより４を２００mg（７７
％収率）得た。 UV (C₂H₅OH) : λ_max 282, 293, 272, 262 nm; 質量ス
ペクトル : m/e (相対強度), 314 (M⁺, 85), 296 (12),
281 (100), 261 (6), 255 (60), 211 (22), 171 (30),
143 (78), ¹H-NMR (CDCl₃) : δ 0.62 (s, 18-H), 0.8
7 (d, J=7.0 Hz, 22-H), 0.95 (s, 19-H), 0.97 (d, J=
7.0 Hz, 21-H), 3.63 (sh, 3-H), 5.38(m, 7-H), 5.58
(m, 6-H).

【００１８】実施例１ セコステロール５（Ｒ＝ＣＨ₃ ）の調製 ベンゼン−エーテル（１：４）混合液（１００ml）に溶
解した５，７−ジエン（４）（３６mg）をビコールフィ
ルターつきハノビア６０８Ａ石英−中圧水銀上記紫外線
ランプを装備し、２重壁の水冷石英浸液ウエルをもつジ
ャケット中に入れた。混合物を４．５分間照射した。照
射中連続的に窒素による系のパージを行った。次に溶媒
を減圧下で除去し、残留物を乾燥エタノール中に再溶解
した。窒素を用いてフラッシングした後窒素雰囲気下で
３時間７０℃の加熱還流処理した。その後冷却し、減圧
下で濃縮した。２０％酢酸エチル−ヘキサンを用いるＴ
ＬＣ精製により５（Ｒ＝ＣＨ₃ ）を３１．７％収率（１
１．４mg）で得た。 UV (C₂H₅OH) λ_max 264 nm; 質量スペクトル : m/e (相
対強度) 314 (M⁺, 14), 296 (21), 281 (4), 271 (2),
253 (3), 136 (82), 118(100); ¹H-NMR(CDCl₃): δ 0.5
4 (s, 18-H), 0.85 (d, J=7.0 Hz, 22-H), 0.94 (d, J=
0.7 Hz, 21-H),3.93 (m, 3-H), 4.82 (m （シャープ）,
19 (Z)-H), 5.04 (m (シャープ）, 19(E)-H), 6.02
(d, J=12.0 Hz, 7-H), 6.22 (d, J=12.0 Hz, 6-H).

【００１９】参考例２ トシレート６（Ｒ＝ＣＨ₃ ）の調製 構造式５（１５mg、４７ミリモル、３０％酢酸エチル−
ヘキサン中Ｒｆ０．２８）の化合物の乾燥ピリジン
（０．５ml）溶液を窒素雰囲気下５℃においてｐ−トル
エンスルホン酸クロリド（２２mg、１１７ミリモル）で
２４時間処理した。反応生成物は氷水を用いて急冷し、
混合物をエーテル（３×３０ml）で抽出した。抽出液は
合体し、３％塩酸水溶液（２×３０ml）、炭酸水素ナト
リウム飽和水溶液（１×５０ml）、塩化ナトリウム飽和
水溶液（１×５０ml）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、減圧下で濃縮することにより２０mgの
トシレート６（Ｒ＝ＣＨ₃ ）（３０％酢酸エチル−ヘキ
サン中でＲｆ０．６）を得た。

【００２０】３，５−シクロ−誘導体７（Ｒ＝ＣＨ₃ ）
の調製 粗トシレート６（Ｒ＝ＣＨ₃ ）（２０mg、０．４１ミリ
モル、２５％酢酸エチル−ヘキサン中でＲｆ０．５）を
撹拌下の微粉砕炭酸水素ナトリウム（２００mg、２．４
ミリモル）の無水メタノール（２０ml）溶液中に添加し
た。混合物を窒素雰囲気下で５５℃加熱還流処理を８時
間行い、冷却し、エーテル（１００ml）で希釈し、水
（３×３０ml）、塩化ナトリウム飽和水溶液（１×３０
ml）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
ろ過後溶媒を減圧下蒸発させた。粗混合物を１０％酢酸
エチル−ヘキサンを用いる分取ＴＬＣでクロマトグラフ
ィー処理して、５０％収率で７（Ｒ＝ＣＨ₃ ）（７mg、
１０％酢酸エチル−ヘキサン中Ｒｆ０．６６）を得た。 質量スペクトル : m/e (相対強度), 328 (M⁺, 14), 296
(15), 281(7), 253 (37), 159 (28), 135 (34), 145
(30); ¹H-NMR (CDCl₃):δ 0.55 (s, 18-H), 0.85 (d, J
=7.0 Hz, 22-H), 0.93 (d, J=7.0 Hz, 21-H), 3.26 (s,
6(R)-OCH₃), 4.18 (d, J=10 Hz, 6-H), 4.89 (m (シ
ャープ), 19(Z)-H), 5.0 (d, J=10 Hz, 7-H), 5.06 (m
シャープ)

【００２１】１α−ヒドロキシ−化合物８（Ｒ＝ＣＨ
₃ ）の調製 ｔ−ブチルヒドロペルオキシド（７μｌ、０．０５ミリ
モル）を２酸化セレン（ＳｅＯ₂ ；１．１mg、１０マイ
クロモル）の１％乾燥ピリジン−塩化メチレン（５ml）
中懸濁物へ窒素雰囲気下で添加した。混合物は２３℃で
０．５時間撹拌した後、さらに１０mlの１％乾燥ピリジ
ン−塩化メチレン溶液を用いて希釈した。混合物は氷浴
上で冷却し、乾燥塩化メチレン中の中間体７（Ｒ＝ＣＨ
₃ ）（７mg、２１マイクロモル、２５％酢酸エチル−ヘ
キサン中Ｒｆ０．６２）を添加した。反応をＴＬＣで監
視した。２３℃で１６分間反応を行った後、水酸化ナト
リウム１０％溶液（２０ml）を添加して反応を急停止さ
せた。混合物はエーテル（１００ml）で希釈し、相分離
させ、エーテル相を水酸化ナトリウム１０％水溶液（２
×２５ml）、水２×２０ml）、塩化ナトリウム飽和水溶
液（２×２０ml）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥した。ろ過後減圧下で溶媒を蒸発させた。残留
物を２５％酢酸エチル−ヘキサンを使用して分取ＴＬＣ
処理し、１α−ヒドロキシ−誘導体８（Ｒ＝ＣＨ₃ ）
（３mg、２５％酢酸エチル−ヘキサン中Ｒｆ０．１５）
を４１％収率で得た。 質量スペクトル : m/e (相対強度) : 344 (M⁺, 34), 31
2 (77), 271 (42), 177(567), 135 (100), ¹H-NMR (CDC
l₃): δ 0.55 (s, 18-H), 0.85 (d, J=7.0 Hz,22-H),
0.94 (d, J=7.0 Hz, 21-H), 3.26 (s, 6(R)-OCH₃), 4.1
7 (m(シャープ),6-H), 4.22 (m (シャープ), 1-H), 4.9
4 (d, J=9 Hz, 7-H), 5.16 (d, J=2.2 Hz, 19(Z)-H),
5.24 (d, J=2.2 Hz, 19(E)-H).

【００２２】５，６−シス及びトランスセコステロール
３β−アセテート９ａ及び１０ａ（Ｘ¹ ＝ＣＨ₃ ＣＯ、
Ｘ² ＝Ｈ）の調製８ （Ｒ＝ＣＨ₃ ）（３mg）の氷酢酸（０．５ml）溶液を
窒素雰囲気下で２０分間５５℃に加熱し、冷却し、氷冷
却した炭酸水素ナトリウム溶液（１５ml）の上に注ぎ込
み、エーテル（３×３０ml）で抽出した。エーテル抽出
物は合体し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１×２０
ml）、水（２×２０ml）、塩化ナトリウム飽和液（１×
２０ml）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物は３５％酢酸エ
チルーヘキサン中でクロマトグラフィー処理（多重溶
離、４回）して０．８mgの５，６−シス−３β−アセテ
ート（９ａ）と０．４５ｇの５，６−トランス−３β−
アセテート（１０ｂ）をそれぞれ得た。 アセテート９ａ (X¹=CH₃CO, X²=H):UV (C₂H₅OH) : λ
_max 264nm,λ_min 228 nm, 質量スペクトル : m/e (相対
強度) 372 (M⁺, 7), 312 (40), 269 (10), 189 (15), 1
34 (100) ; ¹H-NMR (CDCl₃) : δ 0.54 (s, 18-H), 0.8
5 (d, J=7.0 Hz,22-H), 0.92 (d, J=7.0 Hz, 21-H), 2.
02 (s, 3-OCOCH₃), 4.4 (ブロード, 1-H), 5.01 (m
(シャープ), 19(Z)-H), 5.21(m, 3-H), 5.33 (m( シャ
ープ), 19 (E)-H, 6.0 (d, J=12.0 Hz, 7-H), 6.34 (d,
J=12.0 Hz, 6-H). アセテート１０ａ (X¹=CH₃CO, X²=H): UV (C₂H₅OH) :λ
_max 273 nm, λ_min 228 nm; 質量スペクトル : m/e (相
対強度) 372 (M⁺, 3), 328 (4), 312 (14), 269 (6), 1
77 (37), 149 (58), 135 (100) ; ¹H-NMR(CDCl₃); δ
0.54 (s, 18-H),0.85 (d, J=7.0 Hz, 22-H), 0.92 (d,
J=7.0 Hz, 21-H), 2.02 (s, 3-OCOCH₃),4.4 (ブロード,
1-H), 4.99(m (シャープ), 19(Z)-H), 5.13 (m (シャ
ープ), 19(E)-H), 5.8 (d, J=12.0 Hz, 7-H), 6.58 (d,
J=12.0 Hz, 6-H).

【００２３】１α−ヒドロキシ−セロステロール９ａ
（Ｘ¹ ＝Ｘ² ＝Ｈ）の調製 上記の実験で得られた３β−アセテート９ａのエーテル
溶液（１０ml）を水酸化ナトリウムの１０％メタノール
溶液を用い、窒素雰囲気下２３℃において０．５時間加
水分解した。混合物は水（１０ml）で希釈し、エーテル
で抽出（３×５０ml）した。エーテル抽出物は合体して
水（２×１０ml）、塩化ナトリウム飽和溶液（２×１０
ml）で順次洗浄し、無水マグネシウム上で乾燥し、ろ過
し、減圧下で蒸発乾固させた。残留物は５％イソプロパ
ノール−ヘキサンを用い、２６５nmでゾルバックス−シ
ルの分析用カラム（４．６mm×２５cm）上でのＨＰＬＣ
により精製し、９ａ（Ｘ¹ ＝Ｘ² ＝Ｈ）を得た。高分解
能質量スペクトル分析：計算値(C₂₂H₃₄O₂ として) 330.
2559、測定値330.2541 ; UV (C₂H₅OH): λ_max 264 nm,
λ_min 227 nm;質量スペクトル m/e (相対強度) 330
(M⁺, 55), 312 (71), 287 (7), 269 (7),251 (5), 189
(21), 152 (73), 134 (100) ; ¹H-NMR (CDCl₃) : δ 0.
54 (s, 18-H), 0.85 (d, J=7.0 Hz, 22-H), 0.93 (d, J
=7.0 Hz, 21-H), 4.23 (m, 3-H),4.42 (m, 1-H), 5.0
(s, 19(Z)-H), 5.34 (s, 19(E)-H), 6.02 (d, J=12.0 H
z,7-H), 6.39 (d,J=12.0Hz, 6-H).

【００２４】５，６−トランス−類似体１０ａ（Ｘ¹ ＝
Ｘ² ＝Ｈ）の調製 同じ方法で３βアセテート（１０ａ）を加水分解し、５
％イソプロパノール−ヘキサンを用い、２７３ｎｍでの
ＨＰＬＣにより精製して１０ａ（Ｘ¹ ＝Ｘ² ＝Ｈ）を得
た。高分解能質量スペクトル分析：計算値 (C₂₂H₃₄O₂)
330.2559、測定値 330.2532 : UV(C₂H₅OH): λ_max 273
nm, λ_min 227 nm ; 質量スペクトル :m/e (相対強度),
330 (M⁺, 69), 312 (48), 287 (21), 269 (18), 251
(15),189 (31), 152 (76), 134 (100).

【００２５】参考例３ ３β−アセトキシ−２４−ノルコル−５−エン（２，Ｒ
＝エチル）の調製１ （Ｒ＝エチル）（０．５ｇ：２５％酢酸エチル−ヘキ
サン中Ｒｆ０．８）の氷酢酸（７ml）溶液を７０℃に
４．５時間加熱した。反応混合物は冷却し、氷水中へ注
ぎこみ、水酸化ナトリウム１０％水溶液を用いて中和
し、クロロホルムで抽出（３×７０ml）した。有機抽出
物は水（２×２５ml）、塩化ナトリウム飽和溶液（２×
２５ml）で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥した。これをろ過し、減圧下で蒸発乾固させ、２
（Ｒ＝エチル）（２５％酢酸エチル−ヘキサン中Ｒｆ
０．１８）を収率約９０％で含有する残留物を得た。こ
の物質はその後精製することなく使用した。 質量スペクトル: m/e （相対強度） 372 (M⁺,1), 312
(100), 298 (38), 283(7), 255 (12), 191 (30) ; ¹H-
NMR (CDCl₃ ): δ 0.69 (s, 18-H), 0.82 (t,J=7.5 Hz,
23-H), 0.9 (d, J=7.0 Hz, 21-H), 1.05(s,19-H), 2.0
4 (s,3-OCOCH₃), 4.58 (m,3-H), 5.38 (d,J=4 Hz,6-H).

【００２６】３β−アセトキシ−２４−ノルコラ−５，
７−ジエン（３）（Ｒ＝エチル）の調製２ （Ｒ＝エチル）（２７０mg、０．７２ミリモル）の微
粉砕炭酸水素ナトリウム（６００mg、７．１４ミリモ
ル）含有ヘキサン（５０ml）溶液を撹拌しながら窒素雰
囲気下８０℃で加熱還流処理し、その後１，３−ジブロ
モ−５，５−ジメチルヒドラントイン（１２５mg、０．
４３ミリモル）を添加した。反応を８０℃で２０分間進
行させ、その後冷却し、ろ過した。ろ液は真空乾固させ
た。残留物は直ちに乾燥キシレン（５ml）に溶解し、キ
シレン（３０ml）とＳ−コリジン（１７４mg、１４４ミ
リモル）の混合液中へ滴加した。次に混合物を窒素でフ
ラッシングし、１４５℃で１．５時間還流処理した。次
に冷却し、、ベンゼン（１００ml）で希釈し、塩酸３％
溶液（３×２０ml）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液
（１×２０ml）、塩化ナトリウム飽和溶液（２×２０m
l）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
ろ過し、減圧下で蒸発乾固させた。残留物をジオキサン
（２０ml）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（６０m
g、０．３２ミリモル）を添加した。混合物は窒素を用
いてフラッシングし、７０℃で３０分間還流処理し、冷
却し、水（１０ml）で希釈し、酢酸エチルで抽出（１×
１００ml、２×５０ml）した。抽出有機相を炭酸水素ナ
トリウム飽和水溶液（１×２５ml）、水（１×２５m
l）、塩化ナトリウム飽和溶液（２×２０ml）で順次洗
浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。これを
ろ過し、減圧下で蒸発乾固させた。残留物を１０％酢酸
エチル−ヘキサンを用い分取ＴＬＣによるクロマトグラ
フィー処理し、３（Ｒ＝エチル）を１４８mg（５４％）
得た。 UV(C₂H₅OH): λ_max 282 nm, 293, 272, 262,質量スペク
トル: m/e （相対強度） 370 (M⁺, 4) ,328 (3), 310
(100), 296 (22), 253 (14), 158 (45) , ¹H-NMR (CDCl
₃) : δ 0.63 (s, 18-H), 0.84 (t, J=7.5 Hz, 23-H),
0.95 (d, J=7.0Hz, 21-H), 0.96 (s, 19-H) ，2.04 (s,
3-OCOCH₃), 4.71 (m,3-H), 5.4 (m, 7-H), 5.58(m, 6-
H).

【００２７】３β−ヒドロキシ−２４−ノルコラ−５，
７−ジエン（４）（Ｒ＝エチル）の調製 水酸化ナトリウムのメタノール溶液（１０％溶液）を３
（１３０mg、０．３５ミリモル、１５％酢酸エチル−ヘ
キサン中Ｒｆ０．４）のエーテル（２０ml）溶液へ窒素
雰囲気中、撹拌下で滴加した。反応を２３℃で４０分間
進行させた。次にエーテル（１００ml）で希釈し、水
（２０ml）を加えて相を分離させた。次に水相をエーテ
ルで抽出（２×６０ml）し、エーテル抽出物を合体し、
水（２×３０ml）、塩化ナトリウム飽和水溶液（２×３
０ml）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、ろ過し、減圧下で蒸発乾固させた。残留物を３０％
酢酸エチル−ヘキサン中で分取ＴＬＣによるクロマトグ
ラフィー処理し、４（Ｒ＝エチル）（１５％酢酸エチル
−ヘキサン中Ｒｆ０．０９）を１０３mg（８９％）得
た。 UV (C₂H₅OH) : λ_max 282, 293, 272, 262 nm;質量スペ
クトル: m/e （相対強度），328 (M⁺,100),314 (16), 3
10 (8), 295 (86), 281 (15), 269 (45), 255(13), ¹H-
NMR (CDCl₃): δ0.63 (&,18-H), 0.84 (t, J=7.5 Hz, 2
3-H), 0.94 (d, J=7.0 Hz, 21-H), 0.96 (s, 19-H), 3.
64 (m, 3-H), 5.38 (m, 7-H), 5.57 (m, 6-H).

【００２８】実施例２ セコステロール類似体５（Ｒ＝エチル）の調製 １：４乾燥ベンゼン−エーテル（１５０ml）中の５，７
−ジエン４（Ｒ＝エチル）（１２５mg）を上述の例１の
場合と同じ方法で２５分間照射した。溶媒を減圧下で蒸
発させた。粗残留物を直ちに窒素飽和した乾燥エタノー
ル（３０ml）に溶解した。溶液は窒素雰囲気下７０℃で
３時間還流処理し次いで冷却し、減圧下で濃縮した。３
０％酢酸エチル−ヘキサン溶液でシリカゲルプレートを
用いる分取ＴＬＣによる精製で５（Ｒ＝エチル）（３０
mg）を約２４％収率で得た。UV (C₂H₅OH):λ_max 264 n
m, λ_min 227 nm; 質量スペクトル: m/e （相対強度）
328 (M⁺, 23), 310 (3), 295 (10), 271 (9), 253(11),
136 (81), 118 (100) ; ¹H-NMR (CDCl₃): δ0.55 (s,
18-H), 0.83 (t, J=7.5 Hz, 23-H), 0.92 (d,J=7.0 Hz,
21-H), 3.93 (ブロード, 3-H), 4.81 (m , （シャー
プ), 19(Z)-H),5.01 (m (シャープ), 19(E)-H, 6.02
(d, J=12.5 Hz, 7-H), 6.22 (d, J=12.5Hz, 6-H).

【００２９】参考例４ トシレート６（Ｒ＝エチル）の調製５ （Ｒ＝エチル）（１５mg、０．０４５ミリモル：２５
％酢酸エチル−ヘキサン中Ｒｆ０．２３）の乾燥ピリジ
ン（１ml）溶液を５℃窒素雰囲気下でｐ−トルエンスル
ホン酸クロリド（２０mg、０．１０５ミリモル）を用い
２４時間処理した。反応物は氷水を用いて急冷し、混合
物はエーテルで抽出（３×５０ml）した。有機相は合体
し、水（２×２０ml）、塩酸３％水溶液（２×２０m
l）、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２×２０ml）及び
塩化ナトリウム飽和溶液（１×２０ml）で順次洗浄し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮により９
５％以上の純度で２２mgのトシレート６（Ｒ＝エチル）
を得た。 質量スペクトル：m/e （相対強度）484 (M⁺,8),310 (7
2), 296 (18), 295 (20), 281 (10),253(39), 158 (6
5), 143 (47), 118(100).

【００３０】３，５−シクロ−誘導体７（Ｒ＝エチル）
の調製 トシレート６（Ｒ＝エチル）（２２mg、０．０４５ミリ
モル；２５％酢酸エチル−ヘキサン中Ｒｆ０．５４）を
微粉砕炭酸水素ナトリウム（６０mg、０．７１ミリモ
ル）の無水メタノール（２０ml）懸濁液へ撹拌下で添加
した。混合物は窒素雰囲気下で５５℃に８時間加熱し、
冷却し、エーテル（１５０ml）で希釈し、水（２×３０
ml）及び塩化ナトリウム飽和溶液（２×３０ml）で洗浄
した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧
下で濃縮して約６８％収率で粗生成物７（Ｅ＝エチル）
（２５％酢酸エチル−ヘキサン中Ｒｆ０．６）を得た。 質量スペクトル： m/e（相対強度）342(M⁺,10)328 (1
2), 310 (11), 295 (10), 253 (8), 149(41), 136 (6
7), 118 (100).

【００３１】１α−ヒドロキシ−３，５−シクロ−誘導
体８（Ｒ＝エチル）の調製 ｔ−ブチルヒドロペルオキシド（１４．０μｌ、０．１
ミリモル）を乾燥１％ピリジン−塩化メチレン（１０m
l）中の２酸化セレン（２．４mg、０．０２２ミリモ
ル）懸濁液へ添加し、氷浴上で冷却した。乾燥塩化メチ
レン（５ml）中のシクロビタミン７（Ｒ＝エチル）（１
５mg、０．０４４ミリモル；２５％酢酸エチル−ヘキサ
ン中Ｒｆ０．６）を添加した。反応をＴＬＣで監視し４
０分間進行させ、水酸化ナトリウム１０％溶液（１０m
l）を添加し反応物を急冷した。混合物をエーテル（１
５０ml）で希釈し、相分離を行い、エーテル相を水酸化
ナトリウム１０％溶液（２×３０ml）、水（２×３０m
l）、塩化ナトリウム（２×３０ml）で順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥した。それをろ過し、減圧
下で濃縮した。２５％酢酸エチル−ヘキサンを用いる分
取ＴＬＣにより約５０％収率で８（Ｒ＝エチル）（８m
g、２５％酢酸エチル−ヘキサン中でＲｆ０．１８）を
得た。 質量スペクトル： m/e（相対強度）358 (M⁺,21）, 326
(48), 285 (35) ,269(15), 191 (50), 135 (100);¹H-NM
R (CDCl₃): δ 0.55 (s, 18-H), 0.85 (t, J=7.5 Hz, 2
3-H), 0.92 (d, J=7.0 Hz,21-H), 3.27 (s, 6R-OCH₃),
4.18 (d, J=10Hz, 6-H), 4.22 (m, 1-H), 4.95(d, J=10
Hz, 7-H), 5.16 (d, J=2.0 Hz, 19(Z)-H), 5.26 (d, J
=2.2 Hz, 19(E)-H).

【００３２】５，６−シス及びトランスセコステロール
３β−アセテート９ｂ及び１０ｂ（Ｘ¹ ＝ＣＨ₃ ＣＯ、
Ｘ² ＝Ｈ）の調製８ （Ｒ＝エチル）（８mg）の氷酢酸（０．５ml）溶液を
窒素雰囲気下５５℃で１５分間加熱し、冷却し、氷冷し
た炭酸水素ナトリウム溶液（１５ml）上へ注入した。混
合物をエーテル（３×３０ml）で抽出し、エーテル抽出
物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１×２０ml）、水
（２×２０ml）、塩化ナトリウム飽和水溶液（１×２０
ml）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、３０％酢酸エチル−ヘキ
サン（×２）での分取ＴＬＣによりクロマトグラフィー
処理して５，６−シス−３β−アセテート９ｂ（Ｘ¹ ＝
ＣＨ₃ ＣＯ、Ｘ² ＝Ｈ）（２５％酢酸エチル−ヘキサン
でＲｆ０．１３）及び５，６−トランス−３β−アセテ
ート１０ｂ（Ｘ¹ ＝ＣＨ₃ ＣＯ、Ｘ² ＝Ｈ）（２５％酢
酸エチル−ヘキサンでＲｆ０．１１）を得た。生成物は
さらに１％イソプロパノール−ヘキサン中でゾルバック
ス−シルカラム（４．６mm×２５cm）を用いるＨＰＬＣ
で精製し、アセテート９ｂ及び１０ｂをそれぞれ２８．
９％及び１０．４％収率で得た（保持容積３９ml及び４
６．５ml）。

【００３３】３β−アセテート９ｂ（Ｘ¹ ＝ＣＨ₃ Ｃ
Ｏ、Ｘ² ＝Ｈ）の調製 UV(C₂H₅OH)λ_max 264 nm, λ_min 226 nm; 質量スペクト
ル m/e（相対強度）386 (M⁺, 17), 326 (45), 308 (8),
269 (16), 203 (17), 134 (100),¹H-NMR (CDCl₃):δ
0.55 (s, 18-H), 0.84 (t, J=7.5 Hz, 23-H), 0.92(d,
J=7.0 Hz, 21-H), 2.04(s, 3-OCOCH₃), 4.41(m, 1-H),
5.02 (m( シャープ), 19(Z)-H), 5.22 (m, 3-H), 5.35
(m（シャープ), 19(E)-H) 6.03 (d, J=12.5 Hz, 7-H),
6.35 (d, J=12.5 Hz, 6-H). ３β−アセテート１０ｂ（Ｘ¹ ＝ＣＨ₃ ＣＯ、Ｘ² ＝
Ｈ）の調製 UV(C₂H₅OH)λ_max 273 nm, λ_min 226 nm; 質量スペクト
ル m/e（相対強度）：386 (M⁺, 12),326 (64), 312
(8), 297(9), 279 (4), 269 (21), 203 (28), 134 (10
0); ¹H-NMR (CDCl₃) : δ0.56 (s, 18-H), 0.85 (t, J=
7.5 Hz, 23-H), 0.93 (d, J=7.0 Hz, 21-H), 2.30 (s,
3-OCOCH₃),4.49(m, 1-H), 5.0 (m ( シャープ), 19 (Z)
-H), 5.14 (m （シャープ), 19 (E)-H), 5.26 (m, 3-
H),5.82(d, J=12.5 Hz, 7-H), 6.58 (d, J=12.5 Hz,6-
H)．

【００３４】１α−ヒドロキシ−セコステロール９ｂ及
び１０ｂ（Ｘ¹ ＝Ｘ² ＝Ｈ）の調製 ３β−アセテート９ｂ（Ｘ¹ ＝ＣＨ₃ ＣＯ、Ｘ² ＝Ｈ）
（１．５mg、２０％酢酸エチル−ヘキサン中Ｒｆ０．３
１）を水酸化ナトリウムの１０％メタノール（２ml）溶
液を用い、窒素下２３℃で０．５時間加水分解処理し
た。混合物はエーテル（５０ml）で希釈し、水（５ml）
を添加した。相を分離し、水の層をエーテル（２×３０
ml）で抽出した。エーテル抽出液を合体し、水（２×１
０ml）、塩化ナトリウム飽和液（２×１０ml）で順次洗
浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧
下で濃縮して９ｂ（Ｘ¹ ＝Ｘ² ＝Ｈ）（２０％酢酸エチ
ル−ヘキサン中Ｒｆ０．０６）を得た。 同様にアセテート１０ｂ（Ｘ¹ ＝ＣＨ₃ ＣＯ、Ｘ² ＝
Ｈ)(０．７５mg、４０％酢酸エチル−ヘキサン中Ｒｆ
０．２６）を加水分解して５，６−トランス−異性体１
０ｂ（Ｒ＝エチル、Ｘ¹ ＝Ｘ² ＝Ｈ）（４０％酢酸エチ
ル−ヘキサン中Ｒｆ０．０６）を得た。両生成物は順次
６０％酢酸エチル−ヘキサンによる分取ＴＬＣ、７％イ
ソプロパノール−ヘキサンを用いるゾルバックス−シル
分析用カラム（４．６mm×２．５cm）上のＨＰＬＣ及び
９０％メタノール−水を用いるゾルバックス−ＯＤＳ分
析用カラム（４．６mm×２５cm）上の逆相ＨＰＬＣ（Ｒ
ＰＨＰＬＣ）によるクロマトグラフィー処理にかけた。

【００３５】化合物９ｂ（Ｘ¹ ＝Ｘ² ＝Ｈ）の調製 UV(C₂H₅OH): λ_max 264 nm, λ_min 227 nm; 高分解能質
量分析: 計算値(C₂₃H₃₆O₂) 344. 2715; 測定値 344. 27
07; 質量スペクトル: m/e(相対強度) 344 (M⁺,23), 326
(12), 287 (7), 269 (6), 251 (5), 203 (9), 152
(7), 134 (100);¹H-NMR (CDCl₃): δ 0.52 (s,18-H),
0.82 (t, J=7.5 Hz, 23-H),0.90 (d, J=7.0 Hz, 21-H),
4.29(m, 3-H), 4.42 (m,1-H), 4.99 (m（シャープ),19
(Z)-H), 5.31 (m ( シャープ), 19(E)-H), 6.0(d, J=1
2.5 Hz, 7-H), 6.37 (d, J=12.5 Hz,6-H). ５，６−トランス−化合物１０ｂ（Ｘ¹ ＝Ｘ² ＝Ｈ）の
調製 UV (C₂H₅OH) : λ_max 273 nm, λ_min 226 nm; 高分解能
質量分析: 計算値( C₂₃ H₃₆ O₂） 344. 2715: 測定値 3
44. 2705: 質量スペクトル: m/e （相対強度）344 (M⁺,
12), 326 (6), 287 (4), 269 (4), 251 (3), 203 (6),
152 (30), 134（100): ¹H-NMR (CDCl₃): δ 0.56 (s, 1
8-H), 0.84 (t, J=7.5 Hz, 23-H), 0.91 (d, J=7.0 Hz,
21-H), 4.22 (m（シャープ), 3-H), 4.48 (m ,（シャ
ープ),1-H), 4.96 (s, 19(Z)-H) 、5.12 (m （シャー
プ) ,19(E)-H), 5.88 (d, J=12.5 Hz, 7-H), 6.57 (d,
J=12.5 Hz, 6-H). 実施例３ 化合物９ｃ及び１０c の調製 ６β−メトキシ−３α，５−シクロ−５α−コラン（化
合物１、Ｒ＝プロピル）について、反応を上記の参考例
３と同様に行い、構造式４の化合物（Ｒ＝プロピル）を
得、これを実施例２と同様の反応条件で処理して構造式
５の化合物（Ｒ＝プロピル）を得た。なお、これは前記
と類似実験条件下で構造式９ｃの（Ｘ¹＝Ｘ² ＝Ｈ）の
１α−ヒドロキシ−セコステロール類似体及び構造式１
０ｃ（Ｘ¹ ＝Ｘ² ＝Ｈ）の対応する５，６−トランス−
化合物とすることができた。

【００３６】参考例５ 出発物質 化合物１（Ｒ＝メチル）の合成 （ａ）（２２Ｅ）−６β−メトキシ−３α，５−シクロ
−５α−スチグマスト−２２−エン（スチグマステリル
ｉ−メチルエーテル） 新たに結晶化させたｐ−トルエンスルホン酸クロリド
（２０ｇ、０．１０モル）をスチグマステロール（２５
ｇ、０．０６モル：３０％酢酸エチル−ヘキサン中Ｒｆ
０．２６）の乾燥ピリジン（２５０ml）溶液中へ添加し
た。反応混合液は２３℃で２４時間撹拌を続け、その後
炭酸水素ナトリウム飽和水溶液中へ徐々に注入した。沈
殿物をろ過により集め、中性になるまで水で数回洗浄
し、減圧下で１夜乾燥し、９３．２％の収率でスチグマ
ステリル−３β−トシレート（３２．０６ｇ）を得た。
このトシレートは精製することなくｉ−エーテルに転換
した。トシレート（３２ｇ、０．０６モル）のクロロホ
ルム（１００ml）溶液を還流下の微粉砕炭酸水素ナトリ
ウム（３０ｇ、０．３６モル）のメタノール（４００m
l）溶液中へ徐々に添加した。混合液は還流下で１４時
間撹拌し、冷却し、約１００mlまで濃縮した。ヘキサン
（３００ml）を加え、得られた混合液を水（１００ml）
で洗浄した。相分離し、水層を再びヘキサン（２×１０
０ml、１×１００ml）で抽出した。有機層を合体し、水
（２×１００ml）、塩化ナトリウム飽和水溶液（２×１
００ml）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、ろ過し、減圧下で濃縮して所望のｉ−メチルエーテ
ル（１０％酢酸エチル−ヘキサン中でＲｆ０．５２）を
含有する粗油２４ｇを得た。 質量スペクトル； m/e（相対強度） 426 (M⁺ 87), 411
(34), 394 (54), 371(59), 368 (19),351 (21), 255 (6
1), 83 (100). （ｂ）６β−メトキシ−３α，５−シクロ−２３，２４
−ジノール−５α−コラン−２２−オール

【００３７】上記の方法で得たスチグマステリルｉ−エ
ーテル（５．０ｇ、１１．７ミリモル、３０％酢酸エチ
ル−ヘキサン中でＲｆ０．６４）の１％ピリジン−塩化
メチレン（１００ml）溶液をドライアイス−アセトン浴
上で撹拌しながら−６９℃に冷却し、過剰のオゾンによ
り青白い青色が持続するようになるまでウエルバック型
式Ｔ８１６のオゾン発生機を用いて発生させたオゾンで
処理した。混合液は酸素で５分間パージし、２３℃に加
温した。ホウ化水素ナトリウム（０．７ｇ、１８．４ミ
リモル）のエタノール溶液を添加した。２時間後、反応
混合液をエーテル（２００ml）で希釈した。水（１００
ml）を添加し、相分離し、水の層をエーテル（２×２０
０ml）で抽出した。合体した有機分を塩化ナトリウム飽
和水溶液（２×５０ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発乾固させた。残留
物をシリカゲルカラム上で分離し、２０％酢酸−ヘキサ
ンを用いる溶離により所望の２２−アルコール誘導体を
６５％収率で２６ｇを得た。 質量スペクトル： m/e（相対強度） 346 (M⁺, 75), 331
(52), 314 (89), 291(100), 288 (30); ¹H-NMR (CDC
l₃): δ0.44 (m,3-H), 0.65 (m, 4-H), 0.75 (s, 18-
H), 1.04 (s, 19-H), 1.08 (d，J=7.0 Hz, 21-H), 2.77
(m, シャープ, 6-H), 3.32(s, 6-OCH₃).

【００３８】（ｃ）６β−メトキシ−３α，５−シクロ
−２３，２４−ジノル−５α−コラン−２２−イルトシ
レート ｐ−トルエンスルホン酸クロリド（２．０ｇ、１１ミリ
モル）を上述の実験で得た２２−アルコール（１．９
ｇ、５．５ミリモル）の乾燥ピリジン（３５ml）溶液中
へ添加した。反応混合液は２３℃で１８時間撹拌し、氷
冷した炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ml）の中に
注入し、酢酸エチルで抽出（２×１５０ml、１×１００
ml）した。有機抽出液を水（３×５０ml）、塩化ナトリ
ウム飽和液（２×５０ml）で順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した。次にろ過し、減圧下で蒸発乾固
させた。残留物を減圧下で１夜乾燥し、２２−トシレー
トを９１．０％収率で２．２ｇを得た。 質量スペクトル： m/e（相対強度） 500 (M⁺, 69), 485
(49), 468 (100), 445 (79), 442 (20), 296 (20), 27
3 (24). （ｄ）６β−メトキシ−３α，５−シクロ−２３，２４
−ジノル−５α−コラン（化合物１、Ｒ＝メチル） 無水エーテル（１００ml）中の２２−トシレート（２．
１５ｇ、４ミリモル）へ０．２２mgのリチウムアルミニ
ウム水素化物（ＬｉＡｌＨ、０．２２mg、６ミリモル）
を添加した。反応混合液を１０時間還流処理し、冷却
し、塩化ナトリウム飽和水溶液で過剰の反応物を分解し
た。混合液をろ過し、層を分離した。水の層をエーテル
（２×１００ml）で逆抽出した。エーテル分を合体し、
水（１×５０ml）、塩化ナトリウム飽和溶液（２×５０
ml）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
蒸発乾固させ、真空下で乾燥して９６．０％収率で化合
物１（Ｒ＝メチル）を得た。 質量分析： m/e（相対強度） 330 (M⁺, 41), 315 (4
6), 298 (100), 283 (21), 275 (81), 272(18), 177 (4
5); ¹H-NMR(CDCl₃):δ : 0.40 (m, 3-H), 0.64 (m, 4-
H), 0.72 (s, 18-H), 0.85 (d, J=7.0 Hz, 22-H), 0.92
(d, J=7.0 Hz, 21-H), 2.77 (m（シャープ） 6-H), 3.
35 (m, 6-OCH₃).

【００３９】参考例６ 出発物質、化合物１（Ｒ＝エチル）の調製 （ａ）６β−メトキシ−３α，５−シクロ−２４−ノル
−５α−コラン−２３−ニトリル 上記の参考例５（ｃ）で得た２２−トシレート（１０
ｇ、２２ミリモル、２５％酢酸エチル−ヘキサン中Ｒｆ
０．５３）のジメチルスルホキシド（２００ml）溶液へ
シアン化ナトリウム（１．９５ｇ、４０ミリモル）を添
加した。混合物を窒素雰囲気、８０℃で２時間撹拌した
後、冷却し、室温で１時間撹拌した。次いで氷冷した塩
化アンモニウム飽和液（２５０ml）上へ注入し、エーテ
ル（３×４５０ml）で抽出した。合体したエーテル分を
水（３×２００ml）、塩化ナトリウム飽和溶液（２×２
００ml）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、ろ過し、減圧下で濃縮して所望の２３−ニトリル誘
導体（粗生成物７．０５ｇ、２５％酢酸エチル−ヘキサ
ン中でＲｆ０．５７）を得た。この粗生成混合物は精製
することなく次の実験に使用した。 質量スペクトル： m/e（相対強度）355 (M⁺,33), 340
(46), 323(64), 308 (4), 297 (17), 300 (100), 218
(11), 149(31);¹H-NMR(CDCl₃):δ0.43 (m, 3-H),0.65
(m, 4-H), 0.74 (s,18-H), 1.02 (s, 19-H), 1.15 (d,
J=7.0 Hz, 21-H),2.77 (t, J=2.5 Hz, 6-H).

【００４０】（ｂ）６β−メトキシ−３α，５−シクロ
−２４−ノル−５α−コラン−２３−オール． 上記の（ａ）で得たニトリル誘導体（７．０ｇ、１９．
７ミリモル、１０％酢酸エチル−ヘキサン溶液中Ｒｆ
０．２７）の乾燥ベンゼン（１５０ml）溶液を窒素雰囲
気下で氷の上で冷却し、この溶液へジイソブチル水素化
アルミニウム〔ＤＩＢＡＬ−Ｈ、１．５モルトルエン
（２０ml、３０ミリモル）溶液〕を徐々に添加した。添
加が完了した後氷浴を取りはずし、反応を２３℃で３時
間進行させた。メタノール（１５０ml）を添加してアル
ミニウム錯塩を分解させ、混合液を氷水（２００ml）上
へ注入した。混合液をろ過し、水の層をエーテル（３×
１５０ml）で抽出した。有機相を合体し、塩化ナトリウ
ム飽和溶液（２×６０ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して６．２５ｇの生成物
を得た。この生成物は原料の２３−ニトリルと予期され
た２３−アルデヒドの混合物であった。この混合物は再
び同じ還元剤を用いて処理した。すなわち、粗生成物を
乾燥ベンゼンに溶解し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１７．５ml、
２６，２５ミリモル）で処理した。上述のような仕上げ
操作及び濃縮残留物のシリカゲルを用いるクロマトグラ
フィー、１０％酢酸エチル−ヘキサンを用いる溶離によ
り所望の２３−アルコール（１０％酢酸エチル−ヘキサ
ン中Ｒｆ０．０３）を０．８５ｇ得た。 質量スペクトル： m/e（相対強度） 360 (M⁺, 75), 345
(59), 328 (99), 305(100), 302 (29), 281 (22), 255
(23);¹H-NMR (CDCl₃):δ 0.44 (m, 3-H), 0.65 (m, 4-
H), 0.72 (s, 18-H), 0.93(d, J=7.0 Hz, 21-H), 1.02
(s, 19-H),2.77 (m, シャープ, 6-H), 3.3 (s, 6-OC
H₃). 残余の生成物（２ｇ）は対応する２３−アルデヒドであ
り、もし所望ならば上記の条件でさらに還元処理してさ
らにいくらかの量の２３−アルコール生成物を得ること
ができる。

【００４１】（ｃ）２３−ヒドロキシ−６β−メトキシ
−３α，５−シクロ−２４−ノル−５α−コラン−２３
−トシレート． ｐ−トルエンスルホン酸クロリド（０．９５ｇ、５．０
ミリモル）を上記の（ｂ）で得た２３−アルコール
（０．８５ｇ、２．３６ミリモル）の乾燥ピリジン（２
５ml）の溶液へ添加した。反応混合物は０℃で２４時間
放置後氷冷した炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２５m
l）中へ注入し、酢酸エチル（３×１００ml）で抽出
し、水（３×４０ml）、塩化ナトリウム飽和液（２×４
０ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ
過し、減圧下で蒸発乾固させて約９５％収率で２３−ト
シレート（１．１５ｇ）を得た。 質量スペクトル： m/e（相対強度）514 (M⁺,42), 499(2
6), 482 (100), 468 (14), 459 (42),456 (12),361 (1
3), 255 (29).

【００４２】（ｄ）６β−メトキシ−３，５−シクロ−
２４−ノル−５α−コラン（化合物１、Ｒ＝エチル） 上記のトシレート（１．１５ｇ、２．０８ミリモル、１
０％酢酸エチル−ヘキサン中Ｒｆ０．７）の無水エーテ
ル（１００ml）溶液にＬｉＡｌＨ₄ （０．１２ｇ、３ミ
リモル）を添加した。反応混合液は５時間還流処理し、
冷却した後過剰の試薬を塩化ナトリウム飽和溶液により
分解させた。混合液をろ過し、相分離し、水相分をエー
テル（２×１００ml）で抽出した。エーテル抽出液は合
体し、水（１×５０ml）、塩化ナトリウム飽和液（２×
５０ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
減圧下で蒸発乾固させた後真空乾燥して所望の２４−ノ
ル−コラン誘導体（化合物１、Ｒ＝エチル）を約８２％
収率（０．５９ｇ、１０％酢酸エチル−ヘキサン中Ｒｆ
０．６４）で得た。 質量スペクトル： m/e（相対強度）344 (M⁺,9), 329 (1
2), 312 (19), 289 (22), 286 (4),255 (7), 191 (11),
69 (90); ¹H-NMR (CDCl₃): δ0.44 (m, 3-H),0.65 (m,
4-H), 0.72 (s, 18-H), 0.82 (t, J=7.5 Hz, 23-H),
0.9 (d, J=7.0Hz, 21-H), 1.02 (s, 19-H), 2.77 (m,
シャープ, 6-H), 3.32 (s, 6-OCH₃).

【００４３】参考例７ 出発物質 化合物１（Ｒ＝プロピル）の調製 上記の参考例６（ｃ）で得られた２３−トシレートを参
考例６（ａ）で述べたの類似の条件下でシアン化ナトリ
ウムを用いて処理し、６β−メトキシ−３α，５−シク
ロ−５α−コラン−２４−ニトリルを得る。このニトリ
ルを上記参考例６（ｂ）の方法を用いて還元することに
より６β−メトキシ−３α，５−シクロ−５α−コラン
−２４−オールが得られる。このアルコールは上の参考
例６（Ｃ）で述べたのと類似の方法により対応する２４
−トシレートに変え、このトシレートを上の参考例６
（ｄ）で述べたようなヒドリド還元処理すれば所望の化
合物、６β−メトキシ−３α，５−シクロ−５α−コラ
ン（Ｒ＝プロピルの化合物１）が得られる。

【００４４】セコステロール化合物の生物学的性質人間の白血病細胞の分化に関する構造式Ｉの化合物の生
物学的活性 下記の検定に必要であった薬品及び試薬は次のような商
業的供給源から得た。４−β−ホルボール１２−ミリス
テート−１３−アセテート（ＰＭＡ）、ニトロブル−テ
トラゾリウム（ＮＢＴ）及びα−酢酸ナフチル−エステ
ラーゼ検定用試薬類（α−酢酸ナフチル、濃厚トリズマ
ル^TM（TRIZMAL^TM)７．６緩衝液、メイヤーヘマトキシリ
ン溶液、ファーストブル−ＲＲ塩、濃厚シトレート、エ
チレングリコールモノメチルエーテル）はミズリー州セ
ントルイスのシグマ化学会社から入手し、羊の赤白球
（アルセバース溶液中細胞５０％）、子牛胎児血清及び
ＲＰＭ１−１６４０培地はニューヨーク州グランドアイ
ランドのギブコ研究所から入手し、羊の赤血球に対する
兎の抗血清（兎ヘモリシン）はバージニア州マクレーン
のフロー研究所から入手した。細胞培養 ：人間の白血病細胞（ＨＬ−６０細胞）の１０
mlアリコート（１０％の子牛胎児血清を有するＲＰＭ１
−１６４０培地１mlあたり約２×１０⁵ 個の細胞）をペ
トリ皿上に平板状にひろげ５％ＣＯ₂ 雰囲気下、３７℃
で培養した。１６時間後、１０〜２０μｌのエタノール
に溶解した種々の量の試験化合物（下記の表１に記載）
をそれぞれ２枚の皿に投与した。対照培養にはエタノー
ルのみを用いた。化合物投与後４日に細胞を収穫し、そ
れぞれのアリコートを血球計数器下で計数した。試験化
合物によって生起された分化の程度を検定するため、収
穫した培養物はリン酸塩緩衝食塩液（ＰＢＳ）に再懸濁
（約１０⁶ 細胞／ml）させ、これらの細胞培養物アリコ
ートに下記の３種の検定をそれぞれ実施した。

【００４５】(a) 分化に対するニトロブル−テトラゾリ
ウム（ＮＢＴ）還元検定 この検定は単球白血球は、ホルボールエステルにより刺
激されて超酸化物を生成することができるという事実に
基づくものである。超酸化物は可溶性ニトロブル−テト
ラゾリウム（ＮＢＴ）を黒青色の沈澱物であるホルマザ
ンに還元することができる性質により検出することがで
きる。ＨＬ−６０細胞によって示されるＮＢＴ−還元活
性は、従って、その非悪性単球への分化の尺度を提供す
る。検定はジャーナル・オブ・セルラー・フィジオロジ
ー 118, 277(1984) 記載のエンらの方法に準じて行っ
た。ＮＢＴ試薬は５０mgのＮＢＴと５μｇの４β−ホル
ボール１２−ミリステート−１３−アセテートを５０ml
のリン酸塩緩衝食塩水に溶解することにより調製した。
この試薬（２００μｌ）を収穫した細胞（約１０⁶ 細胞
／リン酸塩緩衝食塩水１ml）２００μｌに添加した。混
合物は３７℃の水浴中で３０分間培養した。その後細胞
数を計数し、ＮＢＴをフォルマザン青に還元した細胞の
パーセントを記録した。結果は下記の表１に示す。

【００４６】(b) ロゼット形成検定 この検定は分化した単球と兎の抗体及びマウスの補体を
塗布した羊の赤血球との間にロゼット（rosette バラ
花）が形成されることに基づくものである。検定はイン
ターナショナル・ジャーナル・オブ・キャンサー 15, 7
31(1975)記載のローテムとサックスの方法に準じて行っ
た。羊の赤白球をリン酸塩緩衝食塩水で３回洗浄し、
０．５％（ｖ／ｖ）懸濁液に再懸濁した。赤血球と等容
積の兎の羊赤白球に対する抗血清の１：１５００溶液を
混合し、３７℃で３０分間培養した。抗体塗布赤血球
（ＥＡ）をｐＨ７．０のリン酸塩緩衝食塩水で３回洗浄
し、０．５％（ｖ／ｖ）で再懸濁した。新鮮なマウスの
血液を回転分離し血清を集めた。ＥＡと等容積のマウス
血清の１：１０溶液を混合し、３７℃で３０分間培養
し、次いでリン酸塩緩衝食塩水で３回洗浄し、抗体と補
体を塗布した赤血球（ＥＡＣ）が１％（ｖ／ｖ）濃度に
なるようＲＰＭ１培地に再懸濁し、１００μｌのＥＡＣ
をＨＬ−６０細胞（ＲＰＭ１ １００μｌ中約１０⁶ 個
の細胞）アリコートと混合し、３７℃で３０分間培養
し、その後５００×ｇで３分間遠心分離した。ペレット
を分散させ、ＥＡＣと接合した細胞数（すなわちロゼッ
ト数）を測定し、存在する全細胞に対する％で表示し
た。ＨＬ−６０細胞の単球への分化を示す「ロゼット形
成％」は下記の表１に示した。

【００４７】(c) α−酢酸ナフチル・エステラーゼ活性
の検定 α−酢酸ナフチル・エステラーゼは単球の特徴を示す酵
素である。すなわち、この酵素の存在はＨＬ−６０細胞
の単球への分化を示すものである。検定はα−酢酸ナフ
チルを酵素加水分解して遊離のナフトールを分離させ、
これがジアゾニウムと結合して酵素活性の位置に着色度
の高い析出物を作り出すことに基づくものである。検定
はテクニカル・ブレチンＮo.９０（ミズリー州６３１７
８、セントルイスのシグマ化学会社）に記載の方法で行
った。細胞はスライドガラス上にシトレート−アセトン
−メタノール固定剤中に室温で３０秒間固定した。次に
スライドを脱イオン水を用いて洗浄し、少なくとも２０
分間気乾した。次にスライドをｐＨ７．６のトリズマル
^TM緩衝濃厚液の１：１０溶液５０mlにファーストブルー
ＲＲ塩２５mgを溶解し、α−ナフトール２０mg（エチレ
ングリコールモノメチルエーテル２ml中）を添加するこ
とにより調製した着色液中で着色した。スライドは３７
℃で３０分間（遮光下で）培養した。その後洗浄し、メ
イヤーのヘマトキシリン溶液中で５〜１０分間逆着色
し、洗浄後気乾した。α−ナフチルエステラーゼ活性を
示す黒色粒をもつ細胞のパーセントを測定した。結果を
下記の表１に示す。

【００４８】

【表１】

【００４９】上記の結果は一般構造式Ｉのセコステロー
ルの人間の白血病細胞のマクロファージ（単球）への分
化用薬剤としての効力を示している。この化合物は使用
した３種の分化検定法のすべてにおいて高度に有意義な
活性を示し、約１０^-6Ｍの濃度で５０％の分化を達成し
た。比較のため、上記の表には強力な抗白血病作用をも
つ既知のビタミン誘導体２種、すなわち１α−ヒドロキ
シビタミンＤ（１α−ＯＨ−Ｄ₃ ）及び１α，２５−ジ
ヒドロキシビタミンＤ（１，２５−（ＯＨ）₂Ｄ₃ ）に
より示された細胞分化活性も含まれている。表示のデー
タはセコステロール（Ｉ）の活性度水準が１，２５−
（ＯＨ）₂ Ｄ₃ （最も強力な白血球細胞分化性ビタミン
Ｄ誘導体）により示されたそれよりは低いが、人間の白
血病治療に有効であるとして知られた化合物（スダら米
国特許第４，３９１，８０２号）である１α−ヒドロキ
シビタミンＤ₃ により示されたそれとほぼ同等であるこ
とを示している。

【００５０】構造式Ｉのセコステロールのカルシウム代
謝及びカルシウム輸送の検定 ホルツマン社（ビスコンシン州マジソン）から購入した
乳離れした雄のラットにスダら［ジャーナル・オブ・ニ
ュートリション 100, 1049(1970)］により記載された低
カルシウム、ビタミンＤ欠乏食を３週間随意に与えた。
次いで、ラットは各６匹からなる４群に分けた。第１の
群（対照群）には９５％のエタノール０．０５mlを頚静
脈注射した。第２群及び第３群には同じ経路でエタノー
ル０．０５mlに溶解したセコステロールＩ（Ｒ＝ＣＨ
₃ 、Ｘ¹ ＝Ｘ² ＝Ｈ）をそれぞれ６２５ピコモル及び６
２５０ピコモル投与し、第４群には１α，２５−ジヒド
ロキシビタミンＤ₃ を６２５ピコモル（エタノール０．
０５ml中）頚静脈注射した。投与後７時間にラットは斬
首により殺害し、血液を集め遠心分離して血清を得た。
血清カルシウム濃度を通常通り原子吸光分光計により測
定した。結果は下記の表２に示す。これらと同じラット
の腸を少量取りだし、洗浄後裏がえししてマーチン及び
デルカ［アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジ
ー 216, 1351(1969)］の方法に準じてカルシウム輸送活
性度を測定した。漿膜カルシウム／粘膜カルシウムの濃
度比で表わした腸内カルシウム輸送活性度測定値を表２
に示す。

【００５１】

【表２】

【００５２】上記の結果はセコステロールＩ（Ｒ＝ＣＨ
₃ 、Ｘ¹ ＝Ｘ² ＝Ｈ）が高投与量においても何ら有意の
カルセミック活性を示さないことを示している。この化
合物は血清カルシウム水準を高めず、従って有意な骨カ
ルシウム流通活性に欠けている。さらにこの化合物は１
動物あたり６２５０ピコモルの投与においても腸内カル
シウム輸送を刺激しない。同じ条件で、既知のビタミン
Ｄ代謝体である１，２５−（ＯＨ）₂ Ｄ₃ は予期された
ように低投与量で１０倍も活性である。構造式Ｉのセコ
ステロール同族体（Ｒ＝Ｈ、Ｘ¹ ＝Ｘ² ＝Ｈ）の上記と
類似の条件（投与感応を化合物注射後１２時間で測定し
た以外同じ条件）下での検定は次の表３に示すように非
常によく似た結果を与えた。

【００５３】

【表３】

【００５４】表３のデータもまた構造式Ｉのセコステロ
ール（Ｒ＝Ｈ、Ｘ¹ ＝Ｘ² ＝Ｈ）が高い投与量において
さえも生体内で腸カルシウム輸送又は骨からのカルシウ
ム流通に関し何らの感応も生起させないことを示してい
る。それ故、一般構造式Ｉ（Ｒは水素、メチル、エチ
ル、プロピルである）のこれらセコステロールは生体内
で骨のミネラル流通及び腸カルシウム輸送活動に関し何
ら有意の生物学的感応を生起させないから、生体内で典
型的なビタミンＤ機能を遂行しないと結論することがで
きる。

【００５５】上述のデータは本発明のセコステロールが
通常的でなくかつ予期されないような能力を有している
ことの証拠となるものである。これらは既知のビタミン
Ｄ関連化合物の一部のように非常に大きな細胞分化活性
を示すが、ビタミンＤ誘導体の典型的なカルセミック活
性は示さない。従って、既知の抗白血病ビタミンＤ化合
物のような好ましくないカルセミック作用を持っていな
いため本発明のセコステロールは白血病のような悪性病
治療用の新規な好ましい方法を提供する。本化合物は丸
薬、カプセル又は錠剤として製薬したり、製薬上無害か
つ許容される溶媒又は油中の溶液、乳濁液、分散液又は
懸濁液として製薬することができ、これらの製剤は酸化
防止剤、乳化剤、着色剤、結着剤又は塗布物質のような
製薬上無害又は有益な成分を追加含有していてもよい。
本化合物は経口剤として又は適当な無菌溶液の注射又は
注入により投与することができる。本化合物は悪性細胞
の正常のマクロファージへの分化に十分効果的な量で有
利に投与される。１日当り２μｇから１０００μｇの投
与量が適しているが、投与すべき量は当業者によく理解
されているように病気の軽重及び患者の状態、及び感応
性に応じて調製すべきであると理解される。

フロントページの続き (72)発明者 ハインリツヒ ケー． シユノーズ アメリカ合衆国 53705 ウイスコンシン マデイソン サミツト アベニユー 1806 (72)発明者 ワン フアン． ロー アメリカ合衆国 77004 テキサス ヒユ ーストン カルホウン ロード 4800 ユ ニバーシテイ オブ テキサス デパート メント オブ ケミストリー

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中Ｒはメチル、エチル又はプロピルである）を有す
   る化合物。