JPH0782151A - 抗プロゲステロン活性をもつビタミンｄ化合物 - Google Patents
抗プロゲステロン活性をもつビタミンｄ化合物Info
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- JPH0782151A JPH0782151A JP6216702A JP21670294A JPH0782151A JP H0782151 A JPH0782151 A JP H0782151A JP 6216702 A JP6216702 A JP 6216702A JP 21670294 A JP21670294 A JP 21670294A JP H0782151 A JPH0782151 A JP H0782151A
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- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 メス哺乳類に対する分娩調節剤及び分娩調節
法を提供する。 【構成】 プロゲステロンレセプターと結合可能な特定
構造のビタミンＤ化合物（２０−オキソ−プレグナカル
シフェロールなど）を含んでなるメス哺乳類に対する分
娩調節剤、及び前記ビタミンＤ化合物を投与してなるメ
ス哺乳類に対する分娩調節法。
法を提供する。 【構成】 プロゲステロンレセプターと結合可能な特定
構造のビタミンＤ化合物（２０−オキソ−プレグナカル
シフェロールなど）を含んでなるメス哺乳類に対する分
娩調節剤、及び前記ビタミンＤ化合物を投与してなるメ
ス哺乳類に対する分娩調節法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、プロゲステロンの拮抗
体として有用で分娩調節に使用可能と想定される生物学
的に活性なビタミンＤ類似体、該ビタミンＤ類似体を含
んでなる分娩調節剤、及び該ビタミンＤ類似体を投与し
てなる分娩調節法に関する。
体として有用で分娩調節に使用可能と想定される生物学
的に活性なビタミンＤ類似体、該ビタミンＤ類似体を含
んでなる分娩調節剤、及び該ビタミンＤ類似体を投与し
てなる分娩調節法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決すべき課題】ビタミンＤの
１α−ヒドロキシル化代謝生成物−−その最も重要なの
は１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 及び１α，２
５−ジヒドロキシビタミンＤ2 −−は動物及びヒトのカ
ルシウム恒常性の高度に強力な調節剤として公知であ
り、ごく最近それらの細胞分化活性もまた確立された。
ブイ．オステレムら(V.Ostrem et al.)(Proc. Natl. Ac
ad. Sci. USA, (1987), 84, 2610) 参照。その結果、こ
れら代謝生成物の多くの構造的類似体、例えば種々の側
鎖構造をもつ化合物、種々のヒドロキシル化パターンを
もつ化合物、または種々の立体化学の化合物が調製さ
れ、試験された。それら類似体の重要な例は１α−ヒド
ロキシビタミンＤ3 、１α−ヒドロキシビタミンＤ2 、
１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 の種々の側鎖フ
ツ素化誘導体、及び側鎖同族化類似体である。これら公
知の化合物のいくつかは生体内または試験管内で高度の
強い活性を示し、それらのあるものは細胞分化活性とカ
ルシウム調節活性の興味ある分離を示すことが見出され
た。この活性の相違はこれら化合物に治療活性像を与
え、それゆえ、多数のこれら化合物は腎性骨異栄養症、
ビタミンＤ−抵抗クル病、骨粗鬆症、乾せん、及びある
種の悪性腫瘍などの各種の疾病の治療に使用され、もし
くは使用が提案されている。
１α−ヒドロキシル化代謝生成物−−その最も重要なの
は１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 及び１α，２
５−ジヒドロキシビタミンＤ2 −−は動物及びヒトのカ
ルシウム恒常性の高度に強力な調節剤として公知であ
り、ごく最近それらの細胞分化活性もまた確立された。
ブイ．オステレムら(V.Ostrem et al.)(Proc. Natl. Ac
ad. Sci. USA, (1987), 84, 2610) 参照。その結果、こ
れら代謝生成物の多くの構造的類似体、例えば種々の側
鎖構造をもつ化合物、種々のヒドロキシル化パターンを
もつ化合物、または種々の立体化学の化合物が調製さ
れ、試験された。それら類似体の重要な例は１α−ヒド
ロキシビタミンＤ3 、１α−ヒドロキシビタミンＤ2 、
１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 の種々の側鎖フ
ツ素化誘導体、及び側鎖同族化類似体である。これら公
知の化合物のいくつかは生体内または試験管内で高度の
強い活性を示し、それらのあるものは細胞分化活性とカ
ルシウム調節活性の興味ある分離を示すことが見出され
た。この活性の相違はこれら化合物に治療活性像を与
え、それゆえ、多数のこれら化合物は腎性骨異栄養症、
ビタミンＤ−抵抗クル病、骨粗鬆症、乾せん、及びある
種の悪性腫瘍などの各種の疾病の治療に使用され、もし
くは使用が提案されている。
【０００３】最近、新しいクラスのビタミンＤ類似体、
すなわち、いわゆる１９−ノル−ビタミンＤ化合物が発
見された。１９−ノル−ビタミンＤ化合物はビタミンＤ
類似体であって、全てのビタミンＤ化合物で典型的な環
Ａの環外メチレン基（炭素１９）が除去され、２つの水
素原子に置き換えられている。特に、これら化合物は細
胞分化誘発に高い能力をもち、骨の石灰化活性が少ない
という選択的活性像を示す。そのような分化活性像はこ
れら化合物を悪性腫瘍の治療または種々の疾病の治療に
有用ならしめる。これら１９−ノル−ビタミンＤ類似体
の合成には２つの異なった方法が報告されている（ペー
ルマンら、テトラヘドロン・レターズ (Perlman et al,
Tetrahedron Letters)３１，１８２３（１９９０）、ペ
ールマンら、テトラヘドロン・レターズ (Perlman et a
l,Tetrahedron Letters)３２，７６６３（１９９１）及
びデルーカら(DeLuca et al)、米国特許第５，０８６，
１９１号）。
すなわち、いわゆる１９−ノル−ビタミンＤ化合物が発
見された。１９−ノル−ビタミンＤ化合物はビタミンＤ
類似体であって、全てのビタミンＤ化合物で典型的な環
Ａの環外メチレン基（炭素１９）が除去され、２つの水
素原子に置き換えられている。特に、これら化合物は細
胞分化誘発に高い能力をもち、骨の石灰化活性が少ない
という選択的活性像を示す。そのような分化活性像はこ
れら化合物を悪性腫瘍の治療または種々の疾病の治療に
有用ならしめる。これら１９−ノル−ビタミンＤ類似体
の合成には２つの異なった方法が報告されている（ペー
ルマンら、テトラヘドロン・レターズ (Perlman et al,
Tetrahedron Letters)３１，１８２３（１９９０）、ペ
ールマンら、テトラヘドロン・レターズ (Perlman et a
l,Tetrahedron Letters)３２，７６６３（１９９１）及
びデルーカら(DeLuca et al)、米国特許第５，０８６，
１９１号）。
【０００４】トイツら (Teutsch et al)米国特許第４，
３８６，０８５号には、強い抗プロゲステロン活性及び
抗糖質コルチコステロイド活性を有する１９−ノル−ス
テロイド（ＲＵ４８６と呼ぶ）が記載されている。合成
プロスタグランジンとともに使用するとＲＵ４８６は妊
娠を終了させ、広い関心が払われている。その上、抗糖
質コルチコステロイド剤及び抗エステロゲン剤として潜
在能力を有する。ＲＵ４８６の多くの類似体が調製され
た。エティーネ−エミイル・ボーリュー(Etienne-Emile
Baulieu) ：サイエンス(Science) （１９８９）２４
５，１３５１−１３５７，ケミカル・エンジ・ニュース
(Chem. Eng. News) （１９９１）６９，７−１４，シェ
アリングスＺＫ(Schering's ZK) ９８２９９（連合会議
１９９２）２０３７，参照、これらのすべてはＲＵ４８
６と共役３−オキソ−４−エン部分をもつプロゲステロ
ンの完全なステロイドＡ環を共有している。この特徴は
プロゲステロンレセプター（ＰＲ）との結合の原因であ
ると想定される。
３８６，０８５号には、強い抗プロゲステロン活性及び
抗糖質コルチコステロイド活性を有する１９−ノル−ス
テロイド（ＲＵ４８６と呼ぶ）が記載されている。合成
プロスタグランジンとともに使用するとＲＵ４８６は妊
娠を終了させ、広い関心が払われている。その上、抗糖
質コルチコステロイド剤及び抗エステロゲン剤として潜
在能力を有する。ＲＵ４８６の多くの類似体が調製され
た。エティーネ−エミイル・ボーリュー(Etienne-Emile
Baulieu) ：サイエンス(Science) （１９８９）２４
５，１３５１−１３５７，ケミカル・エンジ・ニュース
(Chem. Eng. News) （１９９１）６９，７−１４，シェ
アリングスＺＫ(Schering's ZK) ９８２９９（連合会議
１９９２）２０３７，参照、これらのすべてはＲＵ４８
６と共役３−オキソ−４−エン部分をもつプロゲステロ
ンの完全なステロイドＡ環を共有している。この特徴は
プロゲステロンレセプター（ＰＲ）との結合の原因であ
ると想定される。
【０００５】
【課題を解決するための手段】ビタミンＤ分子の多くの
異なった局面を試験する努力が続けられるなかで、プロ
ゲステロンのＣＤ環をもつが３β−ヒドロキシシクロヘ
キサンＡ−環とビタミンＤ二重結合系特性をもつビタミ
ンＤ類似体がここに合成された。調製された化合物は２
０−オキソ−プレグナカルシフェロール、１α−ヒドロ
キシ−２０−オキソプレグナカルシフェロール及び１９
−ノル−１α−ヒドロキシ−２０−オキソプレグナカル
シフェロールであり、それらのＰＲへの結合が試験され
た。これらのうちの１つである２０−オキソ−プレグナ
カルシフェロールは以前のカルセミック(calcemic)研究
において古典的な多段法を用い酢酸プレグネノロンから
合成された。エム．ピー．ムライら（M.P.Murai et al)
ジャーナル・ステロイド・バイオケミ(J. Steroid Bioc
hem.) （１９８２）１７，６１５−６１９参照。得られ
た生成物は収率が極端に低く、はっきりしたカルセミッ
ク活性は有しないことが示された。
異なった局面を試験する努力が続けられるなかで、プロ
ゲステロンのＣＤ環をもつが３β−ヒドロキシシクロヘ
キサンＡ−環とビタミンＤ二重結合系特性をもつビタミ
ンＤ類似体がここに合成された。調製された化合物は２
０−オキソ−プレグナカルシフェロール、１α−ヒドロ
キシ−２０−オキソプレグナカルシフェロール及び１９
−ノル−１α−ヒドロキシ−２０−オキソプレグナカル
シフェロールであり、それらのＰＲへの結合が試験され
た。これらのうちの１つである２０−オキソ−プレグナ
カルシフェロールは以前のカルセミック(calcemic)研究
において古典的な多段法を用い酢酸プレグネノロンから
合成された。エム．ピー．ムライら（M.P.Murai et al)
ジャーナル・ステロイド・バイオケミ(J. Steroid Bioc
hem.) （１９８２）１７，６１５−６１９参照。得られ
た生成物は収率が極端に低く、はっきりしたカルセミッ
ク活性は有しないことが示された。
【０００６】３種の化合物のすべてがＰＲへの結合を試
験された。３種の２０−オキソ類似体のうち２０−オキ
ソ−プレグナカルシフェロール（後記のスキーム中の化
合物３）のみがＰＲと結合し、他の２つのビタミンＤ−
プロゲステロン類似体（後記のスキームの化合物６及び
９）の１α−ヒドロキシ基がＰＲへの結合を阻止するこ
と及び化合物９中の１０−１９二重結合の不在は相違を
生じさせないことが示された。上記３種の化合物どれも
がカルセミック活性を有せず、どれもがビタミンＤレセ
プターに結合しなかった。
験された。３種の２０−オキソ類似体のうち２０−オキ
ソ−プレグナカルシフェロール（後記のスキーム中の化
合物３）のみがＰＲと結合し、他の２つのビタミンＤ−
プロゲステロン類似体（後記のスキームの化合物６及び
９）の１α−ヒドロキシ基がＰＲへの結合を阻止するこ
と及び化合物９中の１０−１９二重結合の不在は相違を
生じさせないことが示された。上記３種の化合物どれも
がカルセミック活性を有せず、どれもがビタミンＤレセ
プターに結合しなかった。
【０００７】トイツら米国特許第４，３８６，０８５号
（１９８３年５月３１日）、エティーネ−エミイル・ボ
ーリュー：サイエンス（１９８９）２４５，１３５１−
１３５７にはＲＵ４８６のＡ環がＰＲへの結合に必要で
あることが示唆されている。Ａ環が存在しないにも拘ら
ず化合物３のＰＲへの結合能力を有することはプロゲス
テロンＡ環は想像されていたような役割を有意に果たさ
ないであろうことを示唆している。２０−オキソプレグ
ナカルシフェロールはこの技術分野で関心のある新しい
活性を潜在的にもつＰＲへ結合する初めてのビタミンＤ
型である。特に、２０−オキソ−プレグナカルシフェロ
ールはプロゲステロンの拮抗剤として重要であり、プロ
ゲステロンがＰＲへ結合するのを阻止する。プロゲステ
ロン結合は妊娠を維持するのに必要であるから流産が生
じる。この化合物及び同様なビタミンＤ化合物はこのよ
うに妊娠を阻止するか流産させるかの分娩制限用に可能
性を持っている。例えば、ビタミンＤ２２−アルデヒド
（後記のスキーム中の化合物１２）及びビタミンＤ２２
−アルコール（後記のスキーム中の化合物１３）もまた
ＰＲに結合することが発見された。
（１９８３年５月３１日）、エティーネ−エミイル・ボ
ーリュー：サイエンス（１９８９）２４５，１３５１−
１３５７にはＲＵ４８６のＡ環がＰＲへの結合に必要で
あることが示唆されている。Ａ環が存在しないにも拘ら
ず化合物３のＰＲへの結合能力を有することはプロゲス
テロンＡ環は想像されていたような役割を有意に果たさ
ないであろうことを示唆している。２０−オキソプレグ
ナカルシフェロールはこの技術分野で関心のある新しい
活性を潜在的にもつＰＲへ結合する初めてのビタミンＤ
型である。特に、２０−オキソ−プレグナカルシフェロ
ールはプロゲステロンの拮抗剤として重要であり、プロ
ゲステロンがＰＲへ結合するのを阻止する。プロゲステ
ロン結合は妊娠を維持するのに必要であるから流産が生
じる。この化合物及び同様なビタミンＤ化合物はこのよ
うに妊娠を阻止するか流産させるかの分娩制限用に可能
性を持っている。例えば、ビタミンＤ２２−アルデヒド
（後記のスキーム中の化合物１２）及びビタミンＤ２２
−アルコール（後記のスキーム中の化合物１３）もまた
ＰＲに結合することが発見された。
【０００８】すなわち本発明は、 （１）メス哺乳類に対する分娩調節剤であって、前記哺
乳類中でのプロゲステロンのプロゲステロンレセプター
への結合を阻止する十分な量のビタミンＤ化合物を含ん
でなることを特徴とする分娩調節剤。 （２）前記ビタミンＤ化合物が下記一般式を有する化合
物から選ばれる（１）項記載の分娩調節剤、
乳類中でのプロゲステロンのプロゲステロンレセプター
への結合を阻止する十分な量のビタミンＤ化合物を含ん
でなることを特徴とする分娩調節剤。 （２）前記ビタミンＤ化合物が下記一般式を有する化合
物から選ばれる（１）項記載の分娩調節剤、
【０００９】
【化３】
【００１０】（式中、Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれ水素原子
を表わすかＲ1 及びＲ2 が一緒になって＝ＣＨ2 を表わ
し、Ｒは−ＣＯＣＨ3 、−ＣＨＣＨ3 ＣＨＯ、−ＣＨＣ
Ｈ3 ＣＨ2 ＯＨ、または−ＣＨ（ＣＨ3 ）2 を表わ
す。） （３）前記ビタミンＤ化合物を、投与されるビタミンＤ
化合物に応じて１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇから約２
０ｍｇ／ｋｇの量で含んでなる（１）項記載の分娩調節
剤、 （４）前記ビタミンＤ化合物が前記哺乳類に摂取可能で
かつ無毒な液体ベヒクル中に含まれてなる（１）項記載
の分娩調節剤、 （５）前記ビタミンＤ化合物が投与前に無毒の薬剤的に
許容される担体と結合される（１）項記載の分娩調節
剤、 （６）使用される前記ビタミンＤ化合物が２０−オキソ
−プレグナカルシフェロール、１α−ヒドロキシ−２０
−オキソ−プレグナカルシフェロール、１９−ノル−１
α−ヒドロキシ−２０−オキソ−プレグナカルシフェロ
ール、２２−オキソ−ホモプレグナカルシフェロール及
び２２−ヒドロキシ−ホモプレグナカルシフェロールか
らなる群から選ばれる（１）項記載の分娩調節剤、 （７）前記ビタミンＤ化合物を妊娠初期より前の女性に
投与するための（１）項記載の分娩調節剤、 （８）前記ビタミンＤ化合物を妊娠初期に続いて女性に
投与するための（１）項記載の分娩調節剤、 （９）ビタミンＤ化合物が徐放出処方された（１）項記
載の分娩調節剤、 （１０）ビタミンＤ化合物が１日当たり分割用量で処方
された（１）項記載の分娩調節剤、 （１１）メス哺乳類に対する分娩調節法であって、前記
哺乳類中でのプロゲステロンのプロゲステロンレセプタ
ーへの結合を阻止する十分な量の適切なビタミンＤ化合
物を前記哺乳類に投与することを特徴とする方法、及び （１２）前記ビタミンＤ化合物が下記一般式を有する化
合物から選ばれる（１１）項記載の方法
を表わすかＲ1 及びＲ2 が一緒になって＝ＣＨ2 を表わ
し、Ｒは−ＣＯＣＨ3 、−ＣＨＣＨ3 ＣＨＯ、−ＣＨＣ
Ｈ3 ＣＨ2 ＯＨ、または−ＣＨ（ＣＨ3 ）2 を表わ
す。） （３）前記ビタミンＤ化合物を、投与されるビタミンＤ
化合物に応じて１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇから約２
０ｍｇ／ｋｇの量で含んでなる（１）項記載の分娩調節
剤、 （４）前記ビタミンＤ化合物が前記哺乳類に摂取可能で
かつ無毒な液体ベヒクル中に含まれてなる（１）項記載
の分娩調節剤、 （５）前記ビタミンＤ化合物が投与前に無毒の薬剤的に
許容される担体と結合される（１）項記載の分娩調節
剤、 （６）使用される前記ビタミンＤ化合物が２０−オキソ
−プレグナカルシフェロール、１α−ヒドロキシ−２０
−オキソ−プレグナカルシフェロール、１９−ノル−１
α−ヒドロキシ−２０−オキソ−プレグナカルシフェロ
ール、２２−オキソ−ホモプレグナカルシフェロール及
び２２−ヒドロキシ−ホモプレグナカルシフェロールか
らなる群から選ばれる（１）項記載の分娩調節剤、 （７）前記ビタミンＤ化合物を妊娠初期より前の女性に
投与するための（１）項記載の分娩調節剤、 （８）前記ビタミンＤ化合物を妊娠初期に続いて女性に
投与するための（１）項記載の分娩調節剤、 （９）ビタミンＤ化合物が徐放出処方された（１）項記
載の分娩調節剤、 （１０）ビタミンＤ化合物が１日当たり分割用量で処方
された（１）項記載の分娩調節剤、 （１１）メス哺乳類に対する分娩調節法であって、前記
哺乳類中でのプロゲステロンのプロゲステロンレセプタ
ーへの結合を阻止する十分な量の適切なビタミンＤ化合
物を前記哺乳類に投与することを特徴とする方法、及び （１２）前記ビタミンＤ化合物が下記一般式を有する化
合物から選ばれる（１１）項記載の方法
【００１１】
【化４】
【００１２】（式中、Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれ水素原子
を表わすかＲ1 及びＲ2 が一緒になって＝ＣＨ2 を表わ
し、Ｒは−ＣＯＣＨ3 、−ＣＨＣＨ3 ＣＨＯ、−ＣＨＣ
Ｈ3 ＣＨ2 ＯＨ、または−ＣＨ（ＣＨ3 ）2 を表わ
す。）を提供するものである。
を表わすかＲ1 及びＲ2 が一緒になって＝ＣＨ2 を表わ
し、Ｒは−ＣＯＣＨ3 、−ＣＨＣＨ3 ＣＨＯ、−ＣＨＣ
Ｈ3 ＣＨ2 ＯＨ、または−ＣＨ（ＣＨ3 ）2 を表わ
す。）を提供するものである。
【００１３】また本発明は、その好ましい実施態様とし
て、 （１３）前記ビタミンＤ化合物が投与するビタミンＤ化
合物に応じて１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇから約２０
ｍｇ／ｋｇ投与される（１１）項記載の方法、 （１４）前記ビタミンＤ化合物が約３日から約１月の
間、毎日、前記哺乳類に投与される（１１）項記載の方
法、 （１５）前記ビタミンＤ化合物が前記哺乳類に摂取可能
でかつ無毒な液体ベヒクル中で経口的に投与される（１
１）項記載の方法、 （１６）前記ビタミンＤ化合物が投与前に無毒の薬剤的
に許容される担体と結合される（１１）項記載の方法、 （１７）使用される前記ビタミンＤ化合物が２０−オキ
ソ−プレグナカルシフェロールである（１１）項記載の
方法、 （１８）使用される前記ビタミンＤ化合物が１α−ヒド
ロキシ−２０−オキソ−プレグナカルシフェロールであ
る（１１）項記載の方法、 （１９）使用される前記ビタミンＤ化合物が１９−ノル
−１α−ヒドロキシ−２０−オキソ−プレグナカルシフ
ェロールである（１１）項記載の方法、 （２０）使用される前記ビタミンＤ化合物が２２−オキ
ソ−ホモプレグナカルシフェロールである（１１）項記
載の方法、 （２１）使用される前記ビタミンＤ化合物が２２−ヒド
ロキシ−ホモプレグナカルシフェロールである（１１）
項記載の方法、 （２２）前記ビタミンＤ化合物が妊娠初期より前の女性
に投与される（１１）項記載の方法、 （２３）前記ビタミンＤ化合物が妊娠初期に続いて女性
に投与される（１１）項記載の方法、 （２４）ビタミンＤ化合物が徐放出処方で投与される
（１１）項記載の方法、及び （２５）ビタミンＤ化合物が１日当たり分割用量で投与
される（１１）項記載の方法 を含むものである。
て、 （１３）前記ビタミンＤ化合物が投与するビタミンＤ化
合物に応じて１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇから約２０
ｍｇ／ｋｇ投与される（１１）項記載の方法、 （１４）前記ビタミンＤ化合物が約３日から約１月の
間、毎日、前記哺乳類に投与される（１１）項記載の方
法、 （１５）前記ビタミンＤ化合物が前記哺乳類に摂取可能
でかつ無毒な液体ベヒクル中で経口的に投与される（１
１）項記載の方法、 （１６）前記ビタミンＤ化合物が投与前に無毒の薬剤的
に許容される担体と結合される（１１）項記載の方法、 （１７）使用される前記ビタミンＤ化合物が２０−オキ
ソ−プレグナカルシフェロールである（１１）項記載の
方法、 （１８）使用される前記ビタミンＤ化合物が１α−ヒド
ロキシ−２０−オキソ−プレグナカルシフェロールであ
る（１１）項記載の方法、 （１９）使用される前記ビタミンＤ化合物が１９−ノル
−１α−ヒドロキシ−２０−オキソ−プレグナカルシフ
ェロールである（１１）項記載の方法、 （２０）使用される前記ビタミンＤ化合物が２２−オキ
ソ−ホモプレグナカルシフェロールである（１１）項記
載の方法、 （２１）使用される前記ビタミンＤ化合物が２２−ヒド
ロキシ−ホモプレグナカルシフェロールである（１１）
項記載の方法、 （２２）前記ビタミンＤ化合物が妊娠初期より前の女性
に投与される（１１）項記載の方法、 （２３）前記ビタミンＤ化合物が妊娠初期に続いて女性
に投与される（１１）項記載の方法、 （２４）ビタミンＤ化合物が徐放出処方で投与される
（１１）項記載の方法、及び （２５）ビタミンＤ化合物が１日当たり分割用量で投与
される（１１）項記載の方法 を含むものである。
【００１４】本発明は、メス哺乳類に対する分娩調節法
であって、妊娠が生じるのを防ぐかもし妊娠中ならば流
産になるのに十分な量のビタミンＤ化合物を哺乳類に投
与することを含んでなる方法を含む。好ましくはビタミ
ンＤ化合物は投与するビタミンＤ化合物に応じて１日当
たり約０．１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの量で投
与される。またビタミンＤ化合物は好ましくは約３日間
から約１月間、毎日投与される。
であって、妊娠が生じるのを防ぐかもし妊娠中ならば流
産になるのに十分な量のビタミンＤ化合物を哺乳類に投
与することを含んでなる方法を含む。好ましくはビタミ
ンＤ化合物は投与するビタミンＤ化合物に応じて１日当
たり約０．１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの量で投
与される。またビタミンＤ化合物は好ましくは約３日間
から約１月間、毎日投与される。
【００１５】ここで用いる用語「ビタミンＤ化合物」は
Ｃ−環、Ｄ−環、及びＤ−環に連結したプロゲステロン
−、アルデヒド−またはアルコール−側鎖とともにビタ
ミンＤの５，７−ジエン二重結合系によって内部連結し
た３β−ヒドロキシシクロヘキサンＡ−環を有する化合
物を含む。換言すれば、ここに含まれるビタミンＤ化合
物には、ビタミンＤに典型的な５，７ジエン二重結合に
よってＤ−環に連結したプロゲステロン側鎖（−ＣＯＣ
Ｈ3 ）、アルデヒド側鎖（−ＣＯＨ）、またはアルコー
ル側鎖（−ＯＨ）とともに内部連結した置換または無置
換のＡ−、Ｃ−、及びＤ−環類を含んでなる「ビタミン
Ｄ核」を有する化合物が含まれる。
Ｃ−環、Ｄ−環、及びＤ−環に連結したプロゲステロン
−、アルデヒド−またはアルコール−側鎖とともにビタ
ミンＤの５，７−ジエン二重結合系によって内部連結し
た３β−ヒドロキシシクロヘキサンＡ−環を有する化合
物を含む。換言すれば、ここに含まれるビタミンＤ化合
物には、ビタミンＤに典型的な５，７ジエン二重結合に
よってＤ−環に連結したプロゲステロン側鎖（−ＣＯＣ
Ｈ3 ）、アルデヒド側鎖（−ＣＯＨ）、またはアルコー
ル側鎖（−ＯＨ）とともに内部連結した置換または無置
換のＡ−、Ｃ−、及びＤ−環類を含んでなる「ビタミン
Ｄ核」を有する化合物が含まれる。
【００１６】ここに含まれるビタミンＤ化合物は、構造
的に下記の一般式によって表される。
的に下記の一般式によって表される。
【００１７】
【化５】
【００１８】式中、Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれ水素原子を
表わすかＲ1 及びＲ2 が一緒になってメチレン基を表わ
し、上記側鎖基Ｒはプロゲステロン側鎖、すなわち−Ｃ
ＯＣＨ3 、２２−アルデヒド側鎖、すなわち−ＣＨＣＨ
3 ＣＨＯ、２２−アルコール側鎖、すなわち−ＣＨＣＨ
3 ＣＨ2 ＯＨ、またはアルキル側鎖、すなわち−ＣＨ
（ＣＨ3 ）2 を表わす。それら化合物の具体的な例とし
ては、ビタミンＤ代謝生成物または類似体、２０−オキ
ソ−プレグナカルシフェロール（化合物３）及び１９−
ノル−２０−オキソ−プレグナカルシフェロールなどが
含まれる。その他としては２２−オキソ−ホモプレグナ
カルシフェロール（化合物１２）及び２２−ヒドロキシ
−ホモプレグナカルシフェロール（化合物１３）が含ま
れる。
表わすかＲ1 及びＲ2 が一緒になってメチレン基を表わ
し、上記側鎖基Ｒはプロゲステロン側鎖、すなわち−Ｃ
ＯＣＨ3 、２２−アルデヒド側鎖、すなわち−ＣＨＣＨ
3 ＣＨＯ、２２−アルコール側鎖、すなわち−ＣＨＣＨ
3 ＣＨ2 ＯＨ、またはアルキル側鎖、すなわち−ＣＨ
（ＣＨ3 ）2 を表わす。それら化合物の具体的な例とし
ては、ビタミンＤ代謝生成物または類似体、２０−オキ
ソ−プレグナカルシフェロール（化合物３）及び１９−
ノル−２０−オキソ−プレグナカルシフェロールなどが
含まれる。その他としては２２−オキソ−ホモプレグナ
カルシフェロール（化合物１２）及び２２−ヒドロキシ
−ホモプレグナカルシフェロール（化合物１３）が含ま
れる。
【００１９】この明細書において用いる「アルキル」は
炭素数１〜１０の直鎖または分枝の炭化水素ラジカルと
そのすべての異性体形、たとえばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルな
どを表し、「ヒドロキシアルキル」、「フルオロアルキ
ル」及び「アリールアルキル」はそれぞれ１つ以上のヒ
ドロキシ、フルオロまたはアリール基によって置換され
たアルキルラジカルを意味する。「アシル」基は炭素数
１〜６のアルカノイル基とそのすべての異性体形、また
はベンゾイル、ハロ−、ニトロ−またはアルキル−置換
されたベンゾイル基などのアロイル基、またはメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカル
ボニルなどのアルキル−Ｏ−ＣＯ−型アルコキシカルボ
ニル基、またはオキサリル、マロニル、スクシノイル、
グルタロイルまたはアジポイルなどのジカルボン酸アシ
ル基である。用語「アリール」はフェニル−、またはア
ルキル−、ニトロ−またはハロ−置換フェニル基を意味
する。用語「アルコキシ」はアルキル−Ｏ−を意味す
る。
炭素数１〜１０の直鎖または分枝の炭化水素ラジカルと
そのすべての異性体形、たとえばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルな
どを表し、「ヒドロキシアルキル」、「フルオロアルキ
ル」及び「アリールアルキル」はそれぞれ１つ以上のヒ
ドロキシ、フルオロまたはアリール基によって置換され
たアルキルラジカルを意味する。「アシル」基は炭素数
１〜６のアルカノイル基とそのすべての異性体形、また
はベンゾイル、ハロ−、ニトロ−またはアルキル−置換
されたベンゾイル基などのアロイル基、またはメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカル
ボニルなどのアルキル−Ｏ−ＣＯ−型アルコキシカルボ
ニル基、またはオキサリル、マロニル、スクシノイル、
グルタロイルまたはアジポイルなどのジカルボン酸アシ
ル基である。用語「アリール」はフェニル−、またはア
ルキル−、ニトロ−またはハロ−置換フェニル基を意味
する。用語「アルコキシ」はアルキル−Ｏ−を意味す
る。
【００２０】
【実施例】本発明を次に説明のための例によってより具
体的に説明する。これらの例においてアラビア数字（例
えば、１、２、３など）で識別した特定生成物は前述の
説明及びスキームで識別した特定構造に対応する。
体的に説明する。これらの例においてアラビア数字（例
えば、１、２、３など）で識別した特定生成物は前述の
説明及びスキームで識別した特定構造に対応する。
【００２１】例１合成 ２０−オキソ−プレグナカルシフェロール３、１α−ヒ
ドロキシ−プレグナカルシフェロール６及び１９−ノル
−１α−ヒドロキシ−プレグナカルシフェロール９の調
製を公知の方法で行った。しかし、ビタミンＤはそれを
酸素及び光に敏感にする共役ポリエン系を含むことに留
意しなければならない。したがってこの分野の合成に関
しては酸素化法は用いられない。ステロイド分野におい
て、ブイ．バンレーネン (V. Van Rheenen: Tet. Lett.
(1969) 985-988)は触媒として２，２’−ビピリジルま
たは１，１０−フェナンスロリンで錯体化した酢酸第二
銅の存在下、溶媒として塩基１，４−ジアゾビシクロ
（２．２．２）オクタン（ＤＡＢＣＯ）及びＤＭＦを用
い、順次分枝アルデヒドをケトンに酸化した。
ドロキシ−プレグナカルシフェロール６及び１９−ノル
−１α−ヒドロキシ−プレグナカルシフェロール９の調
製を公知の方法で行った。しかし、ビタミンＤはそれを
酸素及び光に敏感にする共役ポリエン系を含むことに留
意しなければならない。したがってこの分野の合成に関
しては酸素化法は用いられない。ステロイド分野におい
て、ブイ．バンレーネン (V. Van Rheenen: Tet. Lett.
(1969) 985-988)は触媒として２，２’−ビピリジルま
たは１，１０−フェナンスロリンで錯体化した酢酸第二
銅の存在下、溶媒として塩基１，４−ジアゾビシクロ
（２．２．２）オクタン（ＤＡＢＣＯ）及びＤＭＦを用
い、順次分枝アルデヒドをケトンに酸化した。
【００２２】上記３種の２０−オキソ−プレグナ−カル
シフェロール類は対応する入手可能なビタミンＤ２２−
アルデヒド、エイ．クットナーら (A. Kutner et al, T
et.Lett. (1987) 28, 6129-6132) 、１α−ヒドロキシ
ビタミンＤ２２アルデヒド、エイ．クットナーら (A. K
utner et al, Tet. Lett. (1987) 28, 6129-6132) 、
（カルシフェロール２２−アルデヒド）及び１９−ノル
−１α−ヒドロキシビタミンＤ２２アルデヒド、ケー．
エル．ペールマンら (K.L.Perlman et al, Tet.Lett.,
(1992) 33, 2937-2940) 、（１、４、７）から、酸素敏
感ポリエン系にもかかわらず、この予想外の酸素化法に
より合成された。
シフェロール類は対応する入手可能なビタミンＤ２２−
アルデヒド、エイ．クットナーら (A. Kutner et al, T
et.Lett. (1987) 28, 6129-6132) 、１α−ヒドロキシ
ビタミンＤ２２アルデヒド、エイ．クットナーら (A. K
utner et al, Tet. Lett. (1987) 28, 6129-6132) 、
（カルシフェロール２２−アルデヒド）及び１９−ノル
−１α−ヒドロキシビタミンＤ２２アルデヒド、ケー．
エル．ペールマンら (K.L.Perlman et al, Tet.Lett.,
(1992) 33, 2937-2940) 、（１、４、７）から、酸素敏
感ポリエン系にもかかわらず、この予想外の酸素化法に
より合成された。
【００２３】３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−カ
ルシフェロール２２−アルデヒド類１、４及びそれらの
１９−ノル類似体７をＤＭＦに溶解し、光遮断下で溶液
中に空気を気泡通気し（４０℃で１時間、室温で２２時
間、ＣｕＡｃ2 −２，２’−ビピリジル錯体、ＤＡＢＣ
Ｏ）、６０〜６５％の収率で目的の３−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−２０−オキソ類似体２、５、８（未
置換アルデヒドを回収して）を得た。テトラヒドロフラ
ン−酢酸−水（３：１：１）による脱保護（４０℃で３
時間、室温で２２時間）により６５〜７０％の収率で２
０−オキソ−プレグナカルシフェロール類３及び６と１
９−ノル類似体９を得た。
ルシフェロール２２−アルデヒド類１、４及びそれらの
１９−ノル類似体７をＤＭＦに溶解し、光遮断下で溶液
中に空気を気泡通気し（４０℃で１時間、室温で２２時
間、ＣｕＡｃ2 −２，２’−ビピリジル錯体、ＤＡＢＣ
Ｏ）、６０〜６５％の収率で目的の３−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−２０−オキソ類似体２、５、８（未
置換アルデヒドを回収して）を得た。テトラヒドロフラ
ン−酢酸−水（３：１：１）による脱保護（４０℃で３
時間、室温で２２時間）により６５〜７０％の収率で２
０−オキソ−プレグナカルシフェロール類３及び６と１
９−ノル類似体９を得た。
【００２４】分析データ：３ UV (エタノール 中) λmax: 264 nm, λmin: 228nm1 H NMR (CDCl3, 500 MHz)δ 0.51 (3 H, s, 18-CH3) 2.
13 (3H, s, 21-CH3),4.20 (1H, m, 3α-H), 4.45 (1H,
m, 1 β-H), 4.98 (br s, 19-E), 5.33 (1H,br s, 19
Z), 6.04 (1H, d, J=11.3 Hz, 7-H), 6.36 (1H, d, J=1
1.3 Hz, 6-H),質量分析 m/e (相対強度）330 (M+, 31)
312 (21) 183 (95) 134 (100).
13 (3H, s, 21-CH3),4.20 (1H, m, 3α-H), 4.45 (1H,
m, 1 β-H), 4.98 (br s, 19-E), 5.33 (1H,br s, 19
Z), 6.04 (1H, d, J=11.3 Hz, 7-H), 6.36 (1H, d, J=1
1.3 Hz, 6-H),質量分析 m/e (相対強度）330 (M+, 31)
312 (21) 183 (95) 134 (100).
【００２５】６ UV (エタノール 中) λmax: 264 nm, λmi
n: 228nm1 H NMR (CDCl3, 500 MHz)δ 0.51 (3 H, s, 18-CH3) 2.
13 (3H, s, 21-CH3),3.95 (1H, m, 3 α-H), 4.81 (br,
s, 19-E), 5.06 (1H, br s, 19 Z), 6.06 (1H, d, J=1
1.2 Hz, 7-H), 6.22 (1H, d, J=11.2 Hz, 6-H), 質量分
析 m/e (相対強度）314 (M+, 23) 296 (2,4), 281 (1
5), 271 (1.5), 253 (4.6), 136 (33),118 (73), 43 (1
00).
n: 228nm1 H NMR (CDCl3, 500 MHz)δ 0.51 (3 H, s, 18-CH3) 2.
13 (3H, s, 21-CH3),3.95 (1H, m, 3 α-H), 4.81 (br,
s, 19-E), 5.06 (1H, br s, 19 Z), 6.06 (1H, d, J=1
1.2 Hz, 7-H), 6.22 (1H, d, J=11.2 Hz, 6-H), 質量分
析 m/e (相対強度）314 (M+, 23) 296 (2,4), 281 (1
5), 271 (1.5), 253 (4.6), 136 (33),118 (73), 43 (1
00).
【００２６】９ UV (エタノール 中) λmax: 243, 251.5, 2
61nm1 H NMR (CDCl3, 500 MHz)δ 0.51 (3H, s, 18-CH3) 2.1
4 (3H, s, 21-CH3),4.06 (1H, m, 3α-H), 4.13 (1H,
m, 1 β-H), 5.88 (1H, d, J=11.3 Hz, 7-H),6.29 (1H,
d, J=11.3 Hz, 6-H) 質量分析 m/e (相対強度）318 (M+, 85) 300 (5), 282
(2), 275 (35), 239 (41), 133 (100), 95 (100).
61nm1 H NMR (CDCl3, 500 MHz)δ 0.51 (3H, s, 18-CH3) 2.1
4 (3H, s, 21-CH3),4.06 (1H, m, 3α-H), 4.13 (1H,
m, 1 β-H), 5.88 (1H, d, J=11.3 Hz, 7-H),6.29 (1H,
d, J=11.3 Hz, 6-H) 質量分析 m/e (相対強度）318 (M+, 85) 300 (5), 282
(2), 275 (35), 239 (41), 133 (100), 95 (100).
【００２７】
【化６】
【００２８】例２ビタミンＤ類似体のプロゲストロンレセプターとのレセ
プター結合検定 この実験はプロゲストロンとある種の基本構造を共有す
るビタミンＤ類似体がプロゲストロンレセプターと結合
することができビタミンＤ構造主体をもつ潜在的なプロ
ゲステロン拮抗体及び／またはアゴニストと同定するこ
とができるか否かを試験するために行われた。
プター結合検定 この実験はプロゲストロンとある種の基本構造を共有す
るビタミンＤ類似体がプロゲストロンレセプターと結合
することができビタミンＤ構造主体をもつ潜在的なプロ
ゲステロン拮抗体及び／またはアゴニストと同定するこ
とができるか否かを試験するために行われた。
【００２９】実験概要： 細胞培養及び抽出液調製：ヒューマン・ブレスト・アデ
ノカルシノマ細胞群（Human Breast Adenocarcinoma Ce
lls)（ＭＣＦ７）抽出液をプロゲステロンレセプター源
として使用した。細胞群を１０％ウシ胎児血清（ＦＣ
Ｓ）とのフェノールレッドなしのＤＭＥＭ中で増殖し、
集密増殖させた。培地を新しいのと取り替えた後、細胞
群に１０ｎＭのエストラジオールを調合し、２４時間温
置してプロゲストロンレセプターの発現を誘導した。こ
の温置期間の終りに、細胞群をハンクス液 (Hanks Bala
nced Salt Solution) （ＨＢＳＳ：５．０ｍＭ・ＫＣ
ｌ，０．３ｍＭ・ＫＨ2 ＰＯ4 ，１３８ｍＭ・ＮａＣ
ｌ，４．０ｍＭ・ＮａＨＣＯ3 ，０．３ｍＭ・Ｎａ2 Ｈ
ＰＯ4 ，５．６ｍＭ・Ｄ−グルコース，１．３ｍＭ・Ｃ
ａＣｌ2 及び０．５ｍＭ・ＭｇＣｌ2 ．６Ｈ2 Ｏ）で一
度洗浄した。洗浄した細胞群へＣａ／ＭｇなしのＨＨＢ
ＳＳ＋１ｍＭ・ＥＤＴＡを添加し、３７℃で５分間温置
し、同じ緩衝液中で収穫した。収穫後、細胞群はその後
氷上に保持した。細胞群を４℃で５分間２０００ｒｐｍ
での遠心分離により収集した。細胞群をＴＤＧ緩衝液
（１０ｍＭ・トリスＣｌ，ｐＨ７．４，０．５ｍＭ・Ｄ
ＤＴおよび５０％グリセロール）中に再懸濁させ、１０
分間の音波処理により分裂させた。細胞の砕片を４℃、
１０分間、１００，０００ｒｐｍでＴＬＡ１００．２ロ
ーターで細胞ホモジネートを遠心することにより除去し
た。上ずみ液を集め、結合検定に使用するまで氷上に貯
蔵した。細胞抽出液は常に新しいのを調製し、同じ日に
結合検定に使用した。
ノカルシノマ細胞群（Human Breast Adenocarcinoma Ce
lls)（ＭＣＦ７）抽出液をプロゲステロンレセプター源
として使用した。細胞群を１０％ウシ胎児血清（ＦＣ
Ｓ）とのフェノールレッドなしのＤＭＥＭ中で増殖し、
集密増殖させた。培地を新しいのと取り替えた後、細胞
群に１０ｎＭのエストラジオールを調合し、２４時間温
置してプロゲストロンレセプターの発現を誘導した。こ
の温置期間の終りに、細胞群をハンクス液 (Hanks Bala
nced Salt Solution) （ＨＢＳＳ：５．０ｍＭ・ＫＣ
ｌ，０．３ｍＭ・ＫＨ2 ＰＯ4 ，１３８ｍＭ・ＮａＣ
ｌ，４．０ｍＭ・ＮａＨＣＯ3 ，０．３ｍＭ・Ｎａ2 Ｈ
ＰＯ4 ，５．６ｍＭ・Ｄ−グルコース，１．３ｍＭ・Ｃ
ａＣｌ2 及び０．５ｍＭ・ＭｇＣｌ2 ．６Ｈ2 Ｏ）で一
度洗浄した。洗浄した細胞群へＣａ／ＭｇなしのＨＨＢ
ＳＳ＋１ｍＭ・ＥＤＴＡを添加し、３７℃で５分間温置
し、同じ緩衝液中で収穫した。収穫後、細胞群はその後
氷上に保持した。細胞群を４℃で５分間２０００ｒｐｍ
での遠心分離により収集した。細胞群をＴＤＧ緩衝液
（１０ｍＭ・トリスＣｌ，ｐＨ７．４，０．５ｍＭ・Ｄ
ＤＴおよび５０％グリセロール）中に再懸濁させ、１０
分間の音波処理により分裂させた。細胞の砕片を４℃、
１０分間、１００，０００ｒｐｍでＴＬＡ１００．２ロ
ーターで細胞ホモジネートを遠心することにより除去し
た。上ずみ液を集め、結合検定に使用するまで氷上に貯
蔵した。細胞抽出液は常に新しいのを調製し、同じ日に
結合検定に使用した。
【００３０】結合検定：個々のビタミンＤ化合物のプゲ
ストロン類似体Ｒ５０２０とのプロゲストロンレセプタ
ーへの結合競争能力を通常のヒドロキシアパタイト（Ｈ
ＡＰ）検定により試験した。温置混合物は次の通りであ
る： 標識したＲ５０２０溶液（２０ｎＭ）１００μｌ エタノール５μｌまたは２００ｘの試験化合物 ＭＣＦ７細胞抽出液１００μｌ
ストロン類似体Ｒ５０２０とのプロゲストロンレセプタ
ーへの結合競争能力を通常のヒドロキシアパタイト（Ｈ
ＡＰ）検定により試験した。温置混合物は次の通りであ
る： 標識したＲ５０２０溶液（２０ｎＭ）１００μｌ エタノール５μｌまたは２００ｘの試験化合物 ＭＣＦ７細胞抽出液１００μｌ
【００３１】混合物を氷上に１２〜１４時間温置した。
温置時間終了時に試料を下記のように処理した。 １−各試験管に５０％ＨＡＰの２５０μｌを添加した。
渦処理後ＴＤＧ緩衝液２ｍｌを各試験管に添加した。 ２−試験管を４℃で３０分間放置し、その間１０分毎に
渦処理した。 ３−ＨＡＰを４℃で５分間２０００ｒｐｍで遠心により
ペレット化した。 ４−ペレツトを試験管当たりＴＤＧ緩衝液２ｍｌで洗浄
し、渦処理し工程３と同様にしてペレット化した。 ５−工程４をさらに２回繰り返し、合計４回の洗浄工程
を行った。 ６−最終ペレットを１ｍｌのエタノールで抽出し、渦処
理し、室温で３０分間放置し、その間１０分毎に渦処理
した。 ７−ＨＡＰを工程３と同様にしてペレット化し、上ずみ
５００μｌを計数した。
温置時間終了時に試料を下記のように処理した。 １−各試験管に５０％ＨＡＰの２５０μｌを添加した。
渦処理後ＴＤＧ緩衝液２ｍｌを各試験管に添加した。 ２−試験管を４℃で３０分間放置し、その間１０分毎に
渦処理した。 ３−ＨＡＰを４℃で５分間２０００ｒｐｍで遠心により
ペレット化した。 ４−ペレツトを試験管当たりＴＤＧ緩衝液２ｍｌで洗浄
し、渦処理し工程３と同様にしてペレット化した。 ５−工程４をさらに２回繰り返し、合計４回の洗浄工程
を行った。 ６−最終ペレットを１ｍｌのエタノールで抽出し、渦処
理し、室温で３０分間放置し、その間１０分毎に渦処理
した。 ７−ＨＡＰを工程３と同様にしてペレット化し、上ずみ
５００μｌを計数した。
【００３２】結果：このスクリーニング試験の結果はビ
タミンＤ類似体のいくつかはプロゲストロンに対しその
レセプターとの結合に競争する能力を示す。２０−オキ
ソ−プレグナカルシフェロールはこのスクリーニング研
究で試験した化合物のなかでは最も強力な化合物であつ
た。ビタミンＤ−２２−アルコール及びビタミンＤ−２
２−アルデヒド類似体もまたともにプロゲステロンレセ
プターとの結合に競争したが、２０−オキソ−プレグナ
カルシフェロールよりも低度であった。
タミンＤ類似体のいくつかはプロゲストロンに対しその
レセプターとの結合に競争する能力を示す。２０−オキ
ソ−プレグナカルシフェロールはこのスクリーニング研
究で試験した化合物のなかでは最も強力な化合物であつ
た。ビタミンＤ−２２−アルコール及びビタミンＤ−２
２−アルデヒド類似体もまたともにプロゲステロンレセ
プターとの結合に競争したが、２０−オキソ−プレグナ
カルシフェロールよりも低度であった。
【００３３】
【表１】
【００３４】治療目的には、本発明の新規な化合物はこ
の技術分野公知の従来の方法により無害の溶媒中の溶
液、適当な無害の溶媒または担体中での乳剤、懸濁液ま
たは分散液、または固体担体を含有する丸薬、錠剤また
はカプセルとして処方することができる。局所処置に
は、これら化合物は経皮膚処方に適したクリーム、軟膏
または同様なベヒクルとして有利に処方される。そのよ
うなどの処方もまた安定剤、耐酸化剤、結合剤、着色剤
または風味変性剤などの他の薬学的に許容される無毒の
付形剤を含んでいてよい。
の技術分野公知の従来の方法により無害の溶媒中の溶
液、適当な無害の溶媒または担体中での乳剤、懸濁液ま
たは分散液、または固体担体を含有する丸薬、錠剤また
はカプセルとして処方することができる。局所処置に
は、これら化合物は経皮膚処方に適したクリーム、軟膏
または同様なベヒクルとして有利に処方される。そのよ
うなどの処方もまた安定剤、耐酸化剤、結合剤、着色剤
または風味変性剤などの他の薬学的に許容される無毒の
付形剤を含んでいてよい。
【００３５】これら化合物は適当な無菌溶液で注射また
は静脈注射により、または消化管を経る経口剤として、
または適当な経皮膚貼り薬として有利に投与される。分
娩調節目的には本発明の化合物はプロゲステロンレセプ
ター（ＰＲ）に結合し、プロゲステロンとＰＲとの結合
阻止し妊娠を防止するか流産を招くように十分な用量で
対象体に投与される。適当な用量は１日当たりの量とし
て化合物０．１から２０ｍｇ／ｋｇであり、その用量は
この分野で周知のように対象体の応答ないし条件に応じ
て調整される。本発明を実施する種々の方式は特に本発
明とみなす主題を指摘し明白に主張した特許請求の範囲
の範囲内にあるものと期待される。
は静脈注射により、または消化管を経る経口剤として、
または適当な経皮膚貼り薬として有利に投与される。分
娩調節目的には本発明の化合物はプロゲステロンレセプ
ター（ＰＲ）に結合し、プロゲステロンとＰＲとの結合
阻止し妊娠を防止するか流産を招くように十分な用量で
対象体に投与される。適当な用量は１日当たりの量とし
て化合物０．１から２０ｍｇ／ｋｇであり、その用量は
この分野で周知のように対象体の応答ないし条件に応じ
て調整される。本発明を実施する種々の方式は特に本発
明とみなす主題を指摘し明白に主張した特許請求の範囲
の範囲内にあるものと期待される。
【００３６】
【発明の効果】本発明の分娩調節剤は、プロゲストロン
に対しそのレセプターとの結合に競争する能力を有する
ビタミンＤ化合物を含んでなるので、メスの哺乳類の妊
娠を防止するか流産を招き、分娩調節剤として好適なも
のである。また本発明の分娩調節方法は、前記ビタミン
Ｄ化合物を投与することにより、メスの哺乳類の妊娠を
防止し又は流産を招くことができる。
に対しそのレセプターとの結合に競争する能力を有する
ビタミンＤ化合物を含んでなるので、メスの哺乳類の妊
娠を防止するか流産を招き、分娩調節剤として好適なも
のである。また本発明の分娩調節方法は、前記ビタミン
Ｄ化合物を投与することにより、メスの哺乳類の妊娠を
防止し又は流産を招くことができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 カト エル． ペルマン アメリカ合衆国 53711 ウイスコンシン マデイソン チッペバ コート １ (72)発明者 ヒシヤム エム． ダーウイシュ アメリカ合衆国 53705 ウイスコンシン マデイソン サウス イエローストーン ドライブ 310 アパートメント ナン バー． ２
Claims (12)
- 【請求項１】 メス哺乳類に対する分娩調節剤であっ
て、前記哺乳類中でのプロゲステロンのプロゲステロン
レセプターへの結合を阻止する十分な量のビタミンＤ化
合物を含んでなることを特徴とする分娩調節剤。 - 【請求項２】 前記ビタミンＤ化合物が下記一般式を有
する化合物から選ばれる請求項１記載の分娩調節剤。 【化１】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれ水素原子を表わすかＲ
1 及びＲ2 が一緒になって＝ＣＨ2 を表わし、Ｒは−Ｃ
ＯＣＨ3 、−ＣＨＣＨ3 ＣＨＯ、−ＣＨＣＨ3 ＣＨ2 Ｏ
Ｈ、または−ＣＨ（ＣＨ3 ）2 を表わす。） - 【請求項３】 前記ビタミンＤ化合物を、投与されるビ
タミンＤ化合物に応じて１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ
から約２０ｍｇ／ｋｇの量で含んでなる請求項１記載の
分娩調節剤。 - 【請求項４】 前記ビタミンＤ化合物が前記哺乳類に摂
取可能でかつ無毒な液体ベヒクル中に含まれてなる請求
項１記載の分娩調節剤。 - 【請求項５】 前記ビタミンＤ化合物が投与前に無毒の
薬剤的に許容される担体と結合される請求項１記載の分
娩調節剤。 - 【請求項６】 使用される前記ビタミンＤ化合物が２０
−オキソ−プレグナカルシフェロール、１α−ヒドロキ
シ−２０−オキソ−プレグナカルシフェロール、１９−
ノル−１α−ヒドロキシ−２０−オキソ−プレグナカル
シフェロール、２２−オキソ−ホモプレグナカルシフェ
ロール及び２２−ヒドロキシ−ホモプレグナカルシフェ
ロールからなる群から選ばれる請求項１記載の分娩調節
剤。 - 【請求項７】 前記ビタミンＤ化合物を妊娠初期より前
の女性に投与するための請求項１記載の分娩調節剤。 - 【請求項８】 前記ビタミンＤ化合物を妊娠初期に続い
て女性に投与するための請求項１記載の分娩調節剤。 - 【請求項９】 ビタミンＤ化合物が徐放出処方された請
求項１記載の分娩調節剤。 - 【請求項１０】 ビタミンＤ化合物が１日当たり分割用
量で処方された請求項１記載の分娩調節剤。 - 【請求項１１】 メス哺乳類に対する分娩調節法であっ
て、前記哺乳類中でのプロゲステロンのプロゲステロン
レセプターへの結合を阻止する十分な量のビタミンＤ化
合物を前記哺乳類に投与することを特徴とする方法。 - 【請求項１２】 前記ビタミンＤ化合物が下記一般式を
有する化合物から選ばれる請求項１１記載の方法。 【化２】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれ水素原子を表わすかＲ
1 及びＲ2 が一緒になって＝ＣＨ2 を表わし、Ｒは−Ｃ
ＯＣＨ3 、−ＣＨＣＨ3 ＣＨＯ、−ＣＨＣＨ3ＣＨ2 Ｏ
Ｈ、または−ＣＨ（ＣＨ3 ）2 を表わす。）
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/110,120 US5397776A (en) | 1993-08-20 | 1993-08-20 | Vitamin D compounds with anti-progesterone activity |
| US08/110,120 | 1993-08-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0782151A true JPH0782151A (ja) | 1995-03-28 |
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ID=22331328
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6216702A Pending JPH0782151A (ja) | 1993-08-20 | 1994-08-19 | 抗プロゲステロン活性をもつビタミンｄ化合物 |
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|---|---|
| US (1) | US5397776A (ja) |
| EP (1) | EP0639377A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0782151A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011157326A (ja) * | 2010-02-03 | 2011-08-18 | Formosa Lab Inc | マキサカルシトール中間体およびその製造方法 |
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| GB9526208D0 (en) | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Res Inst Medicine Chem | Chemical compounds |
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-
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- 1993-08-20 US US08/110,120 patent/US5397776A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-08-19 JP JP6216702A patent/JPH0782151A/ja active Pending
- 1994-08-22 EP EP94306177A patent/EP0639377A1/en not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011157326A (ja) * | 2010-02-03 | 2011-08-18 | Formosa Lab Inc | マキサカルシトール中間体およびその製造方法 |
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| US5397776A (en) | 1995-03-14 |
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