PL192660B1 - Nowe analogi witaminy D, kompozycja farmaceutyczna zawierająca nowe analogi i ich zastosowanie - Google Patents

Nowe analogi witaminy D, kompozycja farmaceutyczna zawierająca nowe analogi i ich zastosowanie

Info

Publication number
PL192660B1
PL192660B1 PL333068A PL33306897A PL192660B1 PL 192660 B1 PL192660 B1 PL 192660B1 PL 333068 A PL333068 A PL 333068A PL 33306897 A PL33306897 A PL 33306897A PL 192660 B1 PL192660 B1 PL 192660B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
mmol
group
preparation
ether
Prior art date
Application number
PL333068A
Other languages
English (en)
Other versions
PL333068A1 (en
Inventor
Martin John Calverley
Henrik Pedersen
Original Assignee
Leo Pharm Prod Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leo Pharm Prod Ltd filed Critical Leo Pharm Prod Ltd
Publication of PL333068A1 publication Critical patent/PL333068A1/xx
Publication of PL192660B1 publication Critical patent/PL192660B1/pl

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C401/00Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10Anti-acne agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

1. Nowe analogi witaminy D o wzorze I w którym X oznacza atom wodoru lub grup e hydroksylow a; R 1 i R 2 oznaczaj a grup e metylow a lub grup e etylow a; Q oznacza grup e metylenow a, grup e etylenow a, grup e tri- lub tetra-metylenow a i mo ze ewentualnie by c podstawione grup a oksy, grup a -OR 3 , w której R 3 oznacza atom wodoru, grup e metylow a lub grup e etylow a; Y oznacza albo wi azanie pojedyncze albo rodnik w eglowodorowy nienasycony C 1 -C 2 , przy czym rodnik w eglowodorowy nienasycony oznacza dirodnik otrzymany po usuni eciu 2 atomów wodoru z w eglowodoru o la ncuchu prostym lub rozga lezionym, nasyconego lub nienasyconego; i jeden lub wi ecej atomów w egla w ramach R 1 , R 2 , i/lub Y mo ze ewentualnie by c podstawionych jednym lub wi ecej atomami fluoru, albo grup a hydroksylow a, w postaci krystalicznej, albo w formie bezpostaciowej. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe analogi witaminy D, nieznana dotąd klasa związków, która wykazuje silną aktywność przy indukowaniu różnicowania i hamowaniu niepożądanego rozrostu pewnych komórek, w tym komórek skóry i komórek rakowych, jak też działanie immunomodulacyjne i przeciwzapalne, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki, korzystnie w postaci jednostki dawkowania takich preparatów, i ich zastosowanie w leczeniu i/lub profilaktyce chorób charakteryzujących się nienormalnym różnicowaniem komórek i/lub rozrostem komórek, takich jak np. łuszczyca i inne zaburzenia rogowacenia, dermatoz stowarzyszonych z HIV, gojenia ran, raka, w tym raka skóry, i chorób lub zaburzenia równowagi układu odpornościowego, takich jak odczyn gospodarza wobec przeszczepu i przeszczepu wobec gospodarza oraz odrzucenie przeszczepu, i chorób autoimmunologicznych, takich jak liszaj rumieniowaty przewlekły i uogólniony, cukrzycy i dermatoz typu autoimmunologicznego, np. twardziny skóry i pęcherzycy zwykłej, i chorób zapalnych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów i dusznica, jak również szeregu innych stanów chorobowych, w tym nadczynności przytarczyc, szczególnie wtórnej nadczynności przytarczyc związanej z niedomogą nerek, zaburzenia poznawczego lub otępienia starczego (choroby Alzheimera) i innych chorób zwyrodnienia nerwów, nadciśnienia, trądziku, łysienia, atrofii skóry, np. atrofii skóry wywołanej steroidami, starzenia się skóry, w tym starzenia pod wpływem światła, oraz ich zastosowanie do promowania osteogenezy i leczenia/zapobiegania osteoporozie i demineralizacji kości.
Związki według wynalazku stanowią nową klasę analogów witaminy D przedstawianą wzorem ogólnym I:
w którym
X oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową ;
R1 i R2 oznaczają grupę metylową lub grupę etylową;
Q oznacza grupę metylenową , grupę etylenową, grupę tri- lub tetra-metylenowa i moż e ewentualnie być podstawione grupą oksy, grupą -OR3, w której R3 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub grupę etylową;
Y oznacza albo wiązanie pojedyncze albo rodnik węglowodorowy nienasycony C1-C2, przy czym rodnik węglowodorowy nienasycony oznacza dirodnik otrzymany po usunięciu 2 atomów wodoru z węglowodoru o ła ńcuchu prostym lub rozgałęzionym, nasyconego lub nienasyconego; i jeden lub więcej atomów węgla w ramach R1, R2, i/lub Y może ewentualnie być podstawionych jednym lub więcej atomami fluoru, albo grupą hydroksylową.
Przykłady Q z podstawnikiem oksy obejmują, ale nie ograniczając się do tego, grupę hydroksymetylenową, grupę (1- lub 2-) hydroksyetylenową, grupę (1-, 2- lub 3-) hydroksytrimetylenową, i odpowiednie dirodniki, w których grupa hydroksylowa jest eteryfikowana grup ą metylową lub grupą etylową.
PL 192 660 B1
Przykłady Y (gdy nie jest to wiązanie pojedyncze), obejmują, ale nie ograniczając się do tego, grupę metylenową, grupę hydroksymetylenową, grupę difluorometylenową, grupę etylenową, grupę etylidenową (:CH-CH3), grupę CH=CH, grupę C=C, grupę (1- lub 2-) hydroksyetylenową.
Związki o wzorze I obejmują więcej niż jedną postać diastereoizomeryczną (konfiguracje E i Z wiązania podwójnego w łańcuchu bocznym, i dodatkowo np. konfiguracje R i S na atomie węgla niosącym grupę X, gdy R1 i R2 są różne od siebie wzajemnie i od X, oraz konfiguracje E lub Z, gdy wiązanie podwójne jest obecne w grupach Y lub R (1 albo 2)). Wynalazek obejmuje wszystkie te diastereoizomery w postaci czystej, jak również ich mieszaniny. Dodatkowo również proleki I, w których jedna lub więcej grup hydroksylowych jest zabezpieczona jako grupy, które można przekształcić z powrotem w grupy hydroksylowe in vivo.
Związki I, w których X oznacza grupę hydroksylową są korzystne, ale związki I, w których X oznacza atom wodoru, są w istocie innym typem proleku. Te związki są względnie nieaktywne in vitro, ale są przekształcane w związki aktywne o wzorze I przez enzymatyczną hydroksylację łańcucha bocznego w jednym lub więcej miejscach części -(Y)CHR1R2 cząsteczki po podaniu pacjentowi.
Związki I można otrzymać w postaci krystalicznej albo wprost metodą zatężania z rozpuszczalnika organicznego albo metodą krystalizacji lub rekrystalizacji z rozpuszczalnika organicznego lub mieszaniny rozpuszczalnika i współrozpuszczalnika, który może być organiczny lub nieorganiczny, taki jak woda. Kryształy można wydzielić w postaci zasadniczo wolnej od rozpuszczalnika lub jako solwat, taki jak hydrat. Wynalazek obejmuje wszystkie modyfikacje i postacie krystaliczne, a także ich mieszaniny.
Ostatnio opisano szereg analogów witaminy D, które wykazują pewien stopień selektywności na rzecz aktywności indukowania różnicowania komórek/hamowania rozrostu komórek in vitro w porównaniu z wpływem na metabolizm wapnia in vivo (zmierzono jako zwiększone stężenie wapnia w osoczu i/lub zwiększone wydzielania wapnia w moczu), który szkodliwie ogranicza dawkowanie, które można podawać bezpiecznie. Jeden z pierwszych, które się ukazały, calcipotriol (INN) lub calcipotrien (USAN), został opracowany na bazie tej selektywności i obecnie jest uznawany na świecie jako skuteczny i bezpieczny lek do leczenia miejscowego łuszczycy.
Badania innego analogu (EB 1089) wybranego z tej bazy potwierdzają pomysł, że podawane układowo analogi witaminy D mogą hamować rozrost komórek raka piersi in vivo w dawkach poniżej toksycznych (Colston, K.W. i in., Biochem. Pharmacol. 44, 2273-2280 (1992)).
Dokonano przeglądu obiecujących aktywności immunosupresyjnych analogów witaminy D (Binderup, L., Biochem. Pharmacol. 43, 1885-1892 (1992)). Tak więc zidentyfikowano szereg analogów 20-epi-witaminy D jako silne inhibitory aktywacji limfocytów T in vitro (Binderup, L. i in., Biochem. Pharmacol. 42, 1569-1575 (1991)). Dwa z tych analogów, MC 1288 i KH 1060, podawane układowo, wykazały aktywności immunosupresyjne in vivo na modelach zwierząt doświadczalnych. Obserwowano działania addytywne lub synergiczne w połączeniu z niską dawką cyklosporyny A. Wykazano również, że KH 1060, sam lub w połączeniu z cyklosporyną A, zapobiega niszczeniu autoimmunologicznemu transplantowanych wysp trzustkowych u cukrzycowych myszy NOD (Bouillon, R. i in. W: Vitamin D, Proceedings of the Ninth Workshop on Vitamin D, Orlando, Florida, Walter de Gruyter, Berlin, 1994, str. 551-552). MC 1288 był zdolny do przedłużania przeżycia przeszczepów serca i jelita cienkiego u szczurów (Johnsson, C. i in. W: Vitamin D, Proceedings of the Ninth Workshop on Vitamin D, Orlando, Florida, Walter de Gruyter, Berlin, 1994, str. 549-550). Jednakże we wszystkich tych badaniach dawkowania analogów, które dawały znaczącą immunosupresję, indukowały również wzrosty poziomów wapnia w osoczu. Istnieje zatem ciągłe zapotrzebowanie na nowe analogi o dopuszczalnym połączeniu przedłużonej aktywności terapeutycznej i minimum działań toksycznych.
Związki według niniejszego wynalazku stanowią dotąd nie ujawniony szereg analogów
1a-hydroksy-20-epi-witaminy D i charakteryzują się obecnością dalszego wiązania podwójnego węgiel-węgiel w łańcuchu bocznym, tj. ustawionego w taki sposób, że z C-20 nie łączy się bezpośrednio żaden atom wiązania podwójnego. [Szereg analogów 20-epi-witaminy D, które nie zawierają wiązania podwójnego w łańcuchu bocznym albo wiązania podwójnego 22,23 (C-22 wiąże się bezpośrednio z C-20) ujawniono w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 91/00271. Pojawiły się sprawozdania o związkach mających konfigurację naturalną na C-20 i zawierających wiązanie podwójne 23,24 lub 24,24a (Uskokovic, M.R. i in. W: Vitamin D: Gene Regulation, Structure-Function Analysis and Clinical Application, red. Norman, A.W., Bouillon, R. i Thomasset, M. Berlin: Walter de Gruyter, 1991, str. 139-145, Baggiolini E.G.; i in. US 5,087,619-A (1992), Chodynski M. i in., Steroids 56, 311-315 (1991))]. Od chwili złożenia niniejszego zgłoszenia patentowego opublikowano zgłoszenie patentowe
PL 192 660 B1 (Kutner, A.; i in. EP 742,203 (1996)) ujawniające szereg, który formalnie wydaje się wchodzić w zakres związków I. Jednak analiza tego zgłoszenia patentowego ujawnia, że dostrzega się wyłącznie związki mające konfigurację naturalną na C-20, ponieważ mimo niejednoznaczności wzoru ogólnego nie ma żadnej wzmianki o konfiguracji i odwoływano się tylko do związków pośrednich mających konfigurację naturalną. Można nadmienić, że pojedynczym przykładowym związkiem jest w istocie 20-epimer związku 0106. Przykładowy związek ma być nie mocniejszy w działaniu na różnicowanie komórek rakowych („równie aktywny” str. 13, linia 27) niż naturalny hormon witaminy D (kalcytriol). Dla odróżnienia, nasze testy ze związkiem 0106 wykazują, że jest co najmniej 10-krotnie mocniejszy. Podobnie, trzy inne związki według niniejszego wynalazku (0101, 0103, 0105) okazały się konsekwentnie mocniejsze w swoim działaniu na komórki rakowe niż ich 20-epimery zsyntetyzowane dla porównania. Rzeczywiście odkryto, że szereg obecnie ujawnionych związków posiada wyjątkowo wysokie aktywności hamowania rozrostu komórek rakowych, połączone z aktywnościami immunosupresyjnymi.
Związek o wzorze I można wytworzyć sposobem ogólnym według Schematu 1. Na tym Schemacie materiałem wyjściowym jest aldehyd II, będący blokiem budulcowym rdzenia witaminy D, w którym aldehydowy atom węgla jest umieszczony właś ciwie do wytworzenia wiązania podwójnego w ł a ń cuchu bocznym wskazanego we wzorze I. W nast ę pują cym opisie symbol Qa pokazuje, ż e ta grupa łącząca może albo być identyczna z Q w związku I, albo alternatywnie może być grupą, która może zostać przekształcona w Q w dowolnym następnym etapie syntezy. Ponadto tożsamość Qa może zmieniać się między jednym związkiem pośrednim a drugim w sekwencji reakcji. Jednakże rzeczywista tożsamość będzie widoczna z poszczególnego kontekstu.
Zgodnie z przedstawionym schematem syntetycznym:
1. związek II poddaje się reakcji z odczynnikiem w celu wprowadzenia wiązania podwójnego w łańcuchu bocznym i przedłuż enia łańcucha. Typowo moż e to być reakcja Wittiga (lub typu Wittiga) albo reakcja typu Julii). Te sposoby są dobrze znane w dziedzinie chemii witaminy D. Na tym etapie można dogodnie oddzielić związki pośrednie mające konfigurację E lub Z wiązania podwójnego utworzonego w warunkach reakcji niestereospecyficznej.
Symbol Ya stosuje się dla pokazania ewentualnej tożsamości z, albo możliwości przekształcenia w Y (analogiczne stosowanie Qa patrz wyżej), a symbol W ma analogiczną relację do grupy C(R1)(R2)(X) w I.
Pozostałe etapy syntezy obejmują:
Ewentualne przekształcenie grupy Qa w Q;
Ewentualne przekształcenie grupy Ya w Y;
Ewentualne przekształcenie grupy W w C(R1)(R2)(X);
Uczulaną trypletowo fotoizomeryzację trienu witaminy D (5E do 5Z); i
Usunięcie sililowych grup zabezpieczają cych rdzeń witaminy D;
Kolejność etapów od 1 do 6 można zmieniać (np. etap fotoizomeryzacji (5) może poprzedzać reakcję (etap 1) wprowadzającą wiązanie podwójne), a kilka etapów można połączyć (np. warunki etapu desililowania (6) mogą również powodować odbezpieczenie grupy alkoholu X (etap 4). Przykłady warunków i odczynników dla podanych reakcji (tj. dla etapów 5 i 6) są dobrze znane w dotychczasowej technice syntezy analogów witaminy D. Dostępne są i dla specjalisty oczywiste będą drogi alternatywne do pokazanych dla któregokolwiek ze związków pośrednich II, III lub IV, albo związku I.
PL 192 660 B1
Schemat 1
IV
Niniejsze związki mogą być stosowane w kompozycjach farmaceutycznych, które są przydatne w leczeniu miejscowym lub układowym zaburzeń ludzi i zwierząt jak opisano wyżej.
Niniejsze związki można stosować w połączeniu z innymi farmaceutykami lub sposobami leczenia. W leczeniu łuszczycy niniejsze związki można stosować w połączeniu z np. steroidami lub z innymi sposobami leczenia, np. leczenia światłem lub leczenia światłem ultrafioletowym lub łącznego leczenia PUVA. W leczeniu raka niniejsze związki można stosować w połączeniu z innymi lekami przeciwrakowymi lub sposobami leczenia przeciwrakowego, takimi jak leczenie napromieniowaniem. Przy zapobieganiu odrzuceniu przeszczepu i reakcji przeszczepu przeciw gospodarzowi, albo przy leczeniu chorób autoimmunologicznych niniejsze związki można korzystnie stosować w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi/immunoregulują cymi lub sposobami leczenia, np. z cyklosporyną A.
Wymagana do działania terapeutycznego ilość związku o wzorze I (określanego dalej jako składnik aktywny) będzie oczywiście zmieniać się zarówno dla poszczególnego związku, drogi podawania i leczonego ssaka. Związki według wynalazku można podawać drogami pozajelitową, dostawową, jelitową lub miejscową. Dobrze absorbują się podane jelitowo i to jest korzystna droga podawania w leczeniu zaburzeń układowych. W leczeniu zaburzeń dermatologicznych, takich jak łuszczyca lub choroby oczu, korzystne są postacie miejscowe lub jelitowe.
Chociaż możliwe jest podawanie samego składnika aktywnego jako surowej substancji chemicznej, to korzystnie jest podawać go jako preparat farmaceutyczny. Dogodnie składnik aktywny stanowi od 0,1 ppm do 0,1% w odniesieniu do wagi preparatu.
Preparaty, kompozycje farmaceutyczne zarówno do stosowania weterynaryjnego jak i do stosowania medycznego u ludzi według niniejszego wynalazku, zawierają zatem składnik aktywny
PL 192 660 B1 w połączeniu z noś nikiem farmaceutycznie dopuszczalnym i ewentualnie innym(i) skł adnikiem(ami) terapeutycznym(i). Nośnik(i) musi być „dopuszczalny” w sensie możliwości mieszania z innymi składnikami preparatów i nieszkodliwy dla przyjmującego lek.
Preparaty obejmują np. preparaty w postaci przydatnej do podawania doustnego, ocznego, doodbytniczego, pozajelitowego (w tym podskórnie, domięśniowo i dożylnie), przezskórnego, dostawowego i miejscowego, do nosa lub podpoliczkowego.
Określenie „jednostka dawkowania” oznacza jednostkową, tj. pojedynczą dawkę, która może być podawana pacjentowi, i która może być łatwo przenoszona i pakowana, pozostając jako fizycznie i chemicznie stabilna dawka jednostkowa albo materiał aktywny jako taki albo w mieszaninie z farmaceutycznymi rozcieńczalnikami lub nośnikami stałymi lub ciekłymi.
Preparaty można dogodnie podawać w postaci jednostki dawkowania i można wytwarzać dowolnym sposobem znanym w sztuce farmacji. Wszystkie sposoby obejmują etap łączenia składnika aktywnego z nośnikiem, który stanowi jeden lub więcej składników pomocniczych. W ogólności preparaty wytwarza się łącząc jednorodnie i dokładnie składnik aktywny z nośnikiem ciekłym albo z drobno podzielonym nośnikiem stałym albo z oboma z nich, a następnie, jeśli trzeba, formując produkt w pożądaną postać użytkową.
Postacie użytkowe według niniejszego wynalazku przydatne do podawania doustnego mogą być w postaci odrębnych jednostek takich jak kapsułki, saszetki, tabletki lub pastylki, przy czym każda zawiera ustaloną ilość składnika aktywnego; w postaci proszku lub granulek; w postaci roztworu lub zawiesiny w cieczy wodnej lub cieczy niewodnej; albo w postaci emulsji olej-w-wodzie lub emulsji woda-w-oleju. Składnik aktywny można również podawać w postaci dużej pigułki, powidełka lub pasty.
Postacie użytkowe do podawania doodbytniczego mogą być w postaci czopka zawierającego składnik aktywny i nośnik, albo w postaci lewatywy.
Postacie użytkowe przydatne do podawania pozajelitowego dogodnie zawierają jałowy preparat olejowy lub wodny składnika aktywnego, który korzystnie jest izotoniczny z krwią przyjmującego lek. Przezskórne postacie użytkowe mogą być w postaci plastra.
Postacie użytkowe przydatne do podawania dostawowego lub ocznego mogą być w postaci jałowego wodnego preparatu składnika aktywnego, który może być w postaci mikrokrystalicznej, na przykład w postaci wodnej zawiesiny mikrokrystalicznej. Liposomowe postacie użytkowe lub biodegradowalne układy polimerów można również stosować do przedstawienia składnika aktywnego do podawania zarówno dostawowego jak i ocznego.
Postacie użytkowe przydatne do podawania miejscowego lub ocznego obejmują preparaty ciekłe lub półciekłe, takie jak mazidła, płyny kosmetyczne, żele, środki do przykładania, emulsje olej-wwodzie lub woda-w-oleju takie jak kremy, maści lub pasty; albo roztwory lub zawiesiny takie jak krople.
Postacie użytkowe przydatne do podawania do nosa lub wnęki policzka obejmują postacie użytkowe proszku, ze środkiem pędnym i do natryskiwania, takie jak aerozole i rozpylacze.
Oprócz wyżej wymienionych składników, preparaty według niniejszego wynalazku mogą zawierać lub więcej składników dodatkowych, takich jak rozcieńczalniki, lepiszcza, środki konserwujące, itd.
Kompozycje mogą następnie zawierać inne związki terapeutycznie aktywne zazwyczaj stosowane w leczeniu wyżej wymienionych stanów patologicznych, takie jak inne immunosupresanty w leczeniu chorób immunologicznych, lub steroidy w leczeniu chorób dermatologicznych.
Przedmiotem niniejszego wynalazku następnie jest zastosowanie nowych analogów, związków o wzorze I do wytwarzania kompozycji do leczenia pacjentów cierpiących na jeden z powyższych stanów patologicznych. Podaje się pacjentowi potrzebującemu leczenia, ilość skuteczną jednego lub więcej związków o wzorze I, samego lub w połączeniu z jednym lub więcej innymi terapeutycznie aktywnymi związkami zazwyczaj stosowanymi w leczeniu tych stanów patologicznych. Leczenie niniejszymi związkami i/lub dalszymi związkami terapeutycznie aktywnymi może odbywać się równocześnie lub w przedziałach czasu.
W leczeniu układowym podaje się dawki dzienne od 0,001-2 μg na kilogram wagi ciała, korzystnie od 0,002-0,3 μg/kg wagi ciała ssaka, np. 0,003-0,3 μg/kg związku o wzorze I, co typowo odpowiada dawce dziennej dla dorosłego człowieka od 0,2 do 25 μg. W leczeniu miejscowym zaburzeń dermatologicznych podaje się maści, kremy lub płyny kosmetyczne zawierające od 0,1-500 μg/g, i korzystnie od 0,1-100 μg/g, związku o wzorze I. Do stosowania miejscowego podaje się maści do oczu, krople lub żele zawierające od 0,1-500 μg/g, i korzystnie od 0,1-100 μg/g, związku o wzorze I. Kompozycje doustne przygotowuje się korzystnie jako tabletki, kapsułki, lub krople, zawierające od 0,05-50 μg, korzystnie od 0,1-25 μg, związku o wzorze l, na jednostkę dawkowania.
PL 192 660 B1
Wynalazek jest dalej zilustrowany przez następujące nie ograniczające Preparaty i Przykłady: Preparaty i Przykłady
Przykładowe związki I podano w Tabeli 1, zaś materiały wyjściowe i związki pośrednie o wzorach ogólnych II, III, i IV podano w Tabeli 2.
Tabela 3 podaje związki, które są związkami pośrednimi w przedstawionej przemianie Związków II. Struktury tych związków pośrednich przedstawiono na Schemacie 2, a stosowane reakcje są dobrze znane w dziedzinie chemii witaminy D.
W obrębie niniejszego ujawnienia stosuje się następujące skróty standardowe: Me = grupa metylowa; Et = grupa etylowa; TBS = grupa t-butylodimetylosililowa.
PL 192 660 B1
PL 192 660 B1
0307a III CH(O-TBS) ## E wiązanie pojedyncze C02Me
PL 192 660 B1
Tabela 2; (ciąg dalszy)
PL 192 660 B1
0314a III CH2 E CH=CH(E) CO2Me
PL 192 660 B1
PL 192 660 B1
PL 192 660 B1
T a b e l a 3:
Związki pośrednie przedstawione dla przemiany Związków II (Schemat 2)
Numer preparatu Numer Związku Konfiguracja na C-22 n R4
1 0001 R 0 -
1 0002 S 0 -
* 0003 R 1 -
2a 0004 R 0 Et
2b 0005 R 0 TBS
* 0006 R 1 TBS
2c 0006a R 1 Me
* 0007 S 0 TBS
3a 0008 R 0 Et
3b 0009 R 0 TBS
* 0010 R 1 TBS
3c 0010a R 1 Me
* 0011 S 0 TBS
4a 0012 S 0 Et
4b 0013 S 0 TBS
* 0014 R 1 TBS
4c 0014a R 1 Me
* 0015 R 0 TBS
Uwagi do Tabeli 3
Tam, gdzie to stosowne, opisy odnoszą się do Schematu 2. Addukty ditlenku siarki (związki 0008 do 0015) zostały wytworzone i zastosowane jako mieszaniny epimeryczne na C-6. Pierwszym etapem w każdej sekwencji jest reakcja z odczynnikiem Grignarda CH2=CH-(CH2)n-MgBr, a następnie wydzielenie związku pośredniego (0001 do 0003) mającego wymaganą konfigurację C-22, a pozostałe sekwencje to:
0001 0004 0008 0012 0205;
0001 0005 0009 0013 0206;
0003 0006 0010 0014 0207;
0003 0006a 0010a 0014a 0207a;
0002 0007 0011 0015 0208.
* Wytworzono reakcjami analogicznymi do przedstawionego preparatu.
Informacje ogólne:
Określenie eter odnosi się do eteru dietylowego. Określenie eter naftowy odnosi się do frakcji pentanowej. Tetrahydrofuran (THF) suszono nad sodem/benzofenonem. Reakcje rutynowo prowadzono w atmosferze azotu, chyba że podano inaczej. Dla oczyszczania produktów metodą chromatografii kolumnowej podany jest tylko skład końcowego eluentu: typowo eluowanie rozpoczynano mieszanina zawierającą więcej eteru naftowego.
Dla widm 1H jądrowego rezonansu magnetycznego (300 MHz) podano wartości przesunięcia chemicznego (δ) (w ppm), chyba że podano inaczej, dla roztworów w deuterochloroformie względem tetrametylosilanu (δ = 0,00) lub chloroformu (δ = 7,25) jako wzorca wewnętrznego. Podano wartość dla multipletu, albo zdefiniowanego (dublet (d), tryplet (t), kwartet (q)) albo niezdefiniowanego (m) w przybliżonym punkcie środkowym, chyba że podano zakres (s = singlet, b = szeroki). Pozorne stałe sprzężenia (J) są oszacowane jako wartości bezwzględne (często zaokrąglone do najbliższej jednostki) w hercach dla wybranych multipletów zdefiniowanych. Następujące widma cząstkowe były wspólne dla poszczególnych opisanych typów związków, a przeto nie są przytaczane indywidualnie: Dla związków typu II (w tym związków pośrednich 0001 do 0007 na Schemacie 2) i III: δ 0,05 (12H, bs),
PL 192 660 B1
0,86 (9H, s), 0,39 (9H, s), 2,30 (1H, bd, J 14), 2,55 (1H, dd, J 5 14), 2,86 (1H, bd), 4,21 (1H, m), 4,52 (1H, m), 4,93 (1H, m), 4,98 (1H, m), 5,81 (1H, d, J 11), 6,45 (1H, d, J 11); związki typu IV: 0,05 (12H, m), 0,87 (18H, s), 2,20 (1H, dd), 2,44 (1H, dd), 2,81 (H, bd, J 11), 4,18 (H, m), 4,36 (H, m), 4,85 (1H, m), 5,17 (1H, m), 6,00 (H, d, J 11), 6,22 (H, d, J 11); związki typu I: 2,31 (1H, dd, J 6,5 13), 2,59 (1H, dd, J 3 13), 2,83 (1H, dd, J 4 11), 4,22 (1H, m), 4,42 (1H, m), 5,00 (1H, bs), 5,33 (1H, bs), 6,02 (1H, d, J 11), 6,37 (1H, d, J 11). Niektóre lub wszystkie spośród sygnałów charakterystycznych nie zawartych w tych wspólnych widmach są przytaczane dla poszczególnych związków.
Preparat 01: Związki 0001 i 0002
Do utrzymywanego w temperaturze około 25°C roztworu Związku 0201 (2,013 g, 3,5 mmol) w suchym THF (6 ml) dodano strzykawką bromek winylomagnezowy (1M w THF) (9 mmol). Po mieszaniu w tej samej temperaturze przez 30 min, mieszaninę reakcyjną podzielono między eter i nasycony roztwór chlorku amonu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, i przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej. Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (100 g) (eluent: 20% eteru w eterze naftowym) dało Związki Tytułowe. 0001 (eluowany najpierw): δ 0,57 (3H, s), 0,83 (3H, d, J 6,6), 1,25 do 2 (14H, m), 2,07 (1H, t, J 9), 4,41 (1H, bs), 5,13 (1H, dt, J 2 11), 5,22 (1H, dt, J 2 17), 5,86 (1H, ddd, J 5 11 17); 0002: δ 0,58 (3H, s), 0,85 (3H, d, J 7), 1,2 do 2,1 (15 H, m), 4,36 (1H, m), 5,2 (1H, bd, J 11), 5,28 (1H, bd, J 17), 5,92 (1H, ddd, J 5 11 17).
Preparat 02a: Związek 0004
Do utrzymywanego w temperaturze około -40°C roztworu 18-koronowego-6 (0,35 g, 1,33 mmol) i Związku 0001 (0,637 g, 1,06 mmol) w suchym THF (20 ml) dodano porcjami wodorek potasu (20% dyspersja w oleju) (3 mmol), a następnie bromoetan (1 ml, 14 mmol). Po mieszaniu w tej samej temperaturze przez 10 min, a następnie w temperaturze 25°C przez 90 min, mieszaninę reakcyjną podzielono między eter i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, i przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej. Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (150 g) (eluent: 02% eteru w eterze naftowym) dało Związek Tytułowy. δ 0,54 (3H, s), 0,8 do 0,97 (3H, d), 1,05 do 1,97 (13H, m), 1,16 (3H, t, J 7), 2,04 (1H, t, J 9), 3,25 (1H, m), 3,51 (1H, m), 3,75 (1H, dd, J 3,4 7), 5,13 (1H, m), 5,15 (1H, m), 5,76 (1H, m).
Preparat 02b: Związek 0005
Do utrzymywanego w temperaturze około 5°C roztworu 2,6-lutydyny (0,75 ml, 6,5 mmol) i Związku 0001 (0,955 g, 1,67 mmol) w suchym dichlorometanie (5 ml) dodano strzykawką trifluorometanosulfonian t-butylodimetylosililu (0,860 g, 3,3 mmol). Po mieszaniu w tej samej temperaturze przez 1 h, mieszaninę reakcyjną podzielono między eter i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, i przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej. Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (100 g) (eluent: 02% eteru w eterze naftowym) dało Związek Tytułowy.
Preparat 2c: Związek 0006a
Do utrzymywanego w temperaturze około -40°C roztworu 18-korona-6 (0,35 g, 1,33 mmol) i Związku 0003 (0,617 g, 1,0 μl mmol) w suchym THF (20 ml) dodano porcjami wodorek potasu (20% dyspersja w oleju) (3 mmol), a następnie jodometan (0,9 ml, 14 mmol). Po mieszaniu w tej samej temperaturze przez 10 min, a następnie w temperaturze 25°C przez 90 min, mieszaninę reakcyjną podzielono między eter i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, i przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej. Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (150 g) (eluent: 02% eteru w eterze naftowym) dało Związek Tytułowy.
Preparat 03a: Związek 0008
Do utrzymywanego w temperaturze około -40°C roztworu Związku 0004 (0,630 g, 1 mmol) w eterze (6 ml) dodano gwałtownie ciekły ditlenek siarki (100 mmol). Po mieszaniu w tej samej temperaturze przez 10 min, a następnie w temperaturze -10°C przez 40 min, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość osuszono pod wysoką próżnią otrzymując substancję stałą. Bez dalszego oczyszczania ten produkt zawierający Związek Tytułowy zastosowano w następnym etapie.
Preparat 03b: Związek 0009
Związek tytułowy wytworzono analogicznie do procedury Preparatu 03a, ale jako materiał wyjściowy stosując Związek 0005 (1,060 g, 1,48 mmol) w eterze (3 ml).
PL 192 660 B1
Preparat 03c: Związek 0010a
Związek tytułowy wytworzono analogicznie do procedury Preparatu 03a, ale jako materiał wyjściowy stosując Związek 0006a (0,820 g, 1,3 mmol) w eterze (3 ml).
Preparat 04a: Związek 0012
Utrzymywany w temperaturze około -70°C roztwór Związku 0008 otrzymanego jako surowy produkt ze Związku 0004 (0,630 g, 1 mmol) w dichlorometanie (8 ml) i metanolu (3 ml) traktowano ozonizowanym tlenem, aż nie można było już wykryć materiału wyjściowego metodą chromatografii cienkowarstwowej. Następnie roztwór przedmuchano azotem i dodano trifenylofosfinę (0,4 g). Po mieszaniu w tej samej temperaturze przez 10 min, a następnie w temperaturze 0°C przez 30 min, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość osuszono pod wysoką próżnią otrzymując substancję stałą. Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (100 g) (eluent: 30% eteru w eterze naftowym) dało Związek Tytułowy.
Preparat 04b: Związek 0013
Związek tytułowy wytworzono analogicznie do procedury Preparatu 03a, ale jako materiał wyjściowy stosując Związek 0009 otrzymany jako surowy produkt ze Związku 0005 (1,48 mmol) w dichlorometanie (12 ml) i metanolu (4 ml). Zastosowano trifenylofosfinę (0,650 g).
Preparat 04c: Związek 0014a
Związek tytułowy wytworzono analogicznie do procedury Preparatu 03a, ale jako materiał wyjściowy stosując Związek 0010a otrzymany jako surowy produkt ze Związku 0006a (1,3 mmol) w dichlorometanie (12 ml) i metanolu (4 ml). Zastosowano trifenylofosfinę (0,650 g).
Preparat 05: Związek 0205
Do utrzymywanej w temperaturze około 25°C mieszaninie Związku 0012 (0,300 g, 0,43 mmol) w toluenie (5 ml) dodano 5% wodny roztwór wodorowęglanu sodu (5 ml) i mieszaninę odgazowano. Po mieszaniu w tej samej temperaturze przez 5 min, a następnie w temperaturze 85°C przez 90 min, mieszaninę reakcyjną podzielono między eter i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej. Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (30 g) (eluent: 20% eteru w eterze naftowym) dało Związek Tytułowy. δ 0,59 (3H, s), 0,75 do 0,95 (3H, d), 1,15 do 2,15 (14H, m), 1,26 (3H, t, J 7), 3,42 (1H, m), 3,71 (1H, m), 3,82 (1H, m), 9,72 (1H, d, J 1).
Preparat 06: Związek 0206
Związek tytułowy wytworzono analogicznie do procedury Preparatu 05, ale jako materiał wyjściowy stosując Związek 0013 (0,468 g, 0,59 mmol) w toluenie (7 ml) i 5% wodnym roztworze wodorowęglanu sodu (7 ml). Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (50 g) (eluent: 02% eteru w eterze naftowym) dało Związek Tytułowy. δ 0,06 (6H, s), 0,55 (3H, s), 0,8 do 0,95 (3H, d), 0,94 (9H, s), 1,15 do 2,1 (14H, m), 4,09 (1H, m), 9,62 (1H, m).
Preparat 07: Związek 0207
Związek tytułowy wytworzono analogicznie do procedury Preparatu 06, ale jako materiał wyjściowy stosując Związek 0014. δ 0,05 (6H, s), 0,49 (3H, s), 0,85 (3H, d), 0,88 (9H, s), 1,15 do 2,05 (14H, m), 2,52 (2H, m), 4,24 (1H, m), 9,77 (1H, t, J 2).
Preparat 08: Związek 0208
Związek tytułowy wytworzono analogicznie do procedury Preparatu 06, ale jako materiał wyjściowy stosując Związek 0015.
Preparat 09: Związki 0301a i 0302a
Do utrzymywanej w temperaturze około -20°C mieszaniny kwasu benzoesowego (10 mg) i (trifenylofosforanylideno)octanu metylu (0,646 g, 1,93 mmol) w suchym metanolu (8 ml) dodano kroplami Związek 0202 (0,630 g, 1,07 mmol) w suchym THF (2 ml). Po mieszaniu w tej samej temperaturze przez 15 min, a następnie w temperaturze 22°C przez noc, mieszaninę reakcyjną podzielono między octan etylu i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej. Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (100 g) (eluent: 02% octanu etylu w eterze naftowym) dało Związki Tytułowe. 0301a (eluowany najpierw): δ 0,56 (3H, s), 0,84 (3H, d), 1,1 do 2,15 (15H, m), 2,49 (1H, m), 3,71 (3H, s), 5,8 (1H, d, J 16), 6,94 (1H, m); 0302a: δ 0,57 (3H, s), 0,75 do 1 (3H, d), 1,2 do 2,1 (14H, m), 2,6 (1H, m), 2,86 (1H, m), 3,69 (3H, s), 5,82 (1H, m), 6,25 (1H, d).
PL 192 660 B1
Preparat 10: Związek 0303a
Do utrzymywanego w temperaturze około 25°C roztworu Związku 0203 (0,360 g, 0,6 mmol) w odgazowanym toluenie (20 ml) dodano w jednej porcji (trifenylofosforanylideno)octan metylu (0,400 g,
I, 2 mmol). Po mieszaniu w tej samej temperaturze przez 5 min, a następnie w temperaturze 100°C przez 2 h, mieszaninę reakcyjną częściowo zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i rozcieńczono eterem i metanolem. Roztwór odstawiono do krystalizacji i odsączono otrzymując związek tytułowy. Igły; t.t. 82-83°C; δ 0,53 (3H, s), 0,85 (3H, d), 1,2 do 2,15 (17H, m), 2,27 (1H, m), 3,72 (3H, s), 5,81 (1H, d, J 16), 6,97 (1H, dt, J 7 16).
Preparat 11: Związki 0304a i 0305a
Do utrzymywanego w temperaturze około 25°C roztworu Związku 0204 (0,110 g, 0,16 mmol) w odgazowanym toluenie (6 ml) dodano w jednej porcji (trifenylofosforanylideno)octan metylu (0,130 g, 0,39 mmol). Po mieszaniu w tej samej temperaturze przez 5 min, a następnie w temperaturze 100°C przez 3 h, mieszaninę reakcyjną częściowo zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i rozcieńczono eterem. Roztwór odstawiono do krystalizacji, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej. Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (30 g) (eluent: 05% eteru w eterze naftowym) dało Związki Tytułowe. 0304a: δ 0,52 (3H, s), 0,83 (3H, d, J 6,4), 1,1 do 2,05 (18H, m), 2,16 (2H, m), 3,71 (3H, s), 5,8 (1H, d, J 16), 6,97 (1H, dt, J 7 16); 0305a (eluowany najpierw): δ 0,52 (3H, s), 0,84 (3H, d), 1,1 do 2,05 (18H, m), 2,63 (2H, m), 3,69 (3H, s), 5,76 (1H, dt, J 2
II, 5), 6,22 (1H, dt, J 7,5 11,5).
Preparat 12: Związek 0306a
Związek tytułowy wytworzono analogicznie do procedury Preparatu 11, ale jako materiał wyjściowy stosując Związek 0206 (0,520 g, 0,72 mmol). Zastosowano (trifenylofosforanylideno) octan metylu (0,500 g, 1,5 mmol). δ 0,05 (6H, s), 0,48 (3H, s), 0,8 do 0,95 (3H, d), 0,92 (9H, s), 1,1 do 2,05 (14H, m), 3,74 (3H, s), 4,24 (1H, m), 5,94 (1H, dd, J 1,5 16), 6, 95 (1H, dd, J 5 16).
Preparat 13: Związek 0307a
Związek tytułowy wytworzono analogicznie do procedury Preparatu 12, ale jako materiał wyjściowy stosując Związek 0208.
Preparat 14: Związek 0308a
Związek tytułowy wytworzono analogicznie do procedury Preparatu 11, ale jako materiał wyjściowy stosując Związek 0205 (0,216 g, 0,34 mmol). Zastosowano (trifenylofosforanylideno)octan metylu (0,220 g, 0,66 mmol). Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (15 g) (eluent: 05% eteru w eterze naftowym) dało Związek Tytułowy. δ 0,53 (3H, s), 0,85 (3H, d), 1,15 do 2 (13H, m), 1,18 (3H, t, J 7), 2,05 (1H, t, J 9), 3,31 (1H, m), 3,48 (1H, m), 3,74 (3H, s), 4,01 (1H, m), 5,93 (1H, dd, J 1 16); 6,87 (1H, dd, J 6 16).
Preparat 15: Związek 0309a
Związek tytułowy wytworzono analogicznie do procedury Preparatu 11, ale jako materiał wyjściowy stosując Związek 0207 (0,045 g, 0,06 mmol) w odgazowanym toluenie (2 ml). Zastosowano (trifenylofosforanylideno)octan metylu (0,045 g, 0,12 mmol). Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (30 g) (eluent: 10% eteru w eterze naftowym) dało Związek Tytułowy. δ 0,05 (6H, s), 0,46 (3H, s), 0,83 (3H, d, J 7), 0,88 (9H, s), 1,2 do 2,1 (14H, m), 2,32 (2H, m), 3,72 (3H, s), 3,81 (1H, m), 5,83 (1H, d, J 16), 6,9 (1H, dt, J 8 16).
Preparat 16: Związek 0301b
Do utrzymywanego w temperaturze około -20°C roztworu Związku 0301a (0,091 g, 0,14 mmol) w suchym eterze (5 ml) dodano strzykawką metylolit (1,6M w eterze) (1,6 mmol). Po mieszaniu w tej samej temperaturze przez 1 h, mieszaninę reakcyjną zatrzymano wodą i podzielono między eter i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej. Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (50 g) (eluent: 05% octanu etylu w eterze naftowym) dało Związek Tytułowy. δ 0,55 (3H, s), 0,81 (3H, d), 1 do 2,06 (16H, m), 1,29 (6H, s), 2,3 (1H, m), 5,57 (2H, m).
Preparat 17: Związek 0302b
Związek tytułowy wytworzono analogicznie do procedury Preparatu 16, ale jako materiał wyjściowy stosując Związek 0302a (0,184 g, 0,286 mmol) w suchym THF (3 ml). Jako eluent wykorzystano 10% octanu etylu w eterze naftowym. δ 0,55 (3H, s), 0,85 (3H, d), 1 do 2,08 (15H, m), 1,35 (6H, s), 2,18 (1H, m), 5,28 (1H, m), 5,5 (1H, d, J 12).
PL 192 660 B1
Preparat 18: Związek 0303b
Związek tytułowy wytworzono analogicznie do procedury Preparatu 16, ale jako materiał wyjściowy stosując Związek 0303a (0,237 g, 0,36 mmol) w suchym THF (3 ml) w suchym THF (3 ml) i jako reagent etylolit (1,4M w eterze) (0,9 mmol). Jako eluent wykorzystano 20% eteru w eterze naftowym. δ 0,52 (3H, s), 0,85 (6H, t, J 7,5), 0,85 (3H, d), 1,1 do 2,25 (19H, m), 1,51 (2H, q, J 7,5), 1,52 (2H, q, J 7,5), 5,38 (1H, d, J 16), 5,57 (1H, dt, J 7 16).
Preparat 19: Związek 0304b
Związek tytułowy wytworzono analogicznie do procedury Preparatu 16, ale jako materiał wyjściowy stosując Związek 0304a (0,067 g, 0,1 mmol) w suchym THF (3 ml) i metylolit (1,6M w eterze) (0,5 mmol). Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (15 g) (eluent: 20% eteru w eterze naftowym) dało Związek Tytułowy. δ 0,52 (3H, s), 0,83 (3H, d, J 6,5), 1,1 do 2,1 (21H, m),
1,29 (6H, s), 5,59 (2H, m).
Preparat 20: Związek 0305b
Związek tytułowy wytworzono analogicznie do procedury Preparatu 16, ale jako materiał wyjściowy stosując Związek 0305a (0,055 g, 0,082 mmol) w suchym THF (3 ml) i metylolit (1,6M w eterze) (0,4 mmol). Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (15 g) (eluent: 20% eteru w eterze naftowym) dało Związek Tytułowy. δ 0,53 (3H, s), 0,83 (3H, d, J 6,4), 1,1 do 2,1 (19H, m), 1,36 (6H, s), 2,15 do 2,37 (2H, m), 5,3 (1H, dt, J 7,4 12), 5,47 (1H, bd, J 12).
Preparat 21: Związek 0306b
Związek tytułowy wytworzono analogicznie do procedury Preparatu 16, ale jako materiał wyjściowy stosując Związek 0306a (0,100 g, 0,13 mmol) w suchym THF (3 ml) i metylolit (1,6M w eterze) (0,64 mmol). Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (15 g) (eluent: 20% eteru w eterze naftowym) dało Związek Tytułowy. δ 0,00 (3H, s), 0,03 (3H, s), 0,49 (3H, s), 0,82 (3H, d), 0,9 (9H, s), 1,15 do 2,05 (15H, m), 1,31 (6H, s), 4,08 (1H, dd, J 3 6), 5,6 (1H, dd, J 6 16), 5,68 (1H, d, J 16).
Preparat 22: Związek 0307b
Związek tytułowy wytworzono analogicznie do procedury Preparatu 16, ale jako materiał wyjściowy stosując Związek 0307a (0,073 g, 0,094 mmol) w suchym THF (3 ml) i metylolit (1,6M w eterze) (0,5 mmol). Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (15 g) (eluent: 20% eteru w eterze naftowym) dało Związek Tytułowy. δ 0,00 (3H, s), 0,03 (3H, s), 0,54 (3H, s), 0,8 (3H, d, J 6,8), 0,89 (9H, s), 1,15 do 2,05 (15H, m), 1,32 (6H, s); 4,3 (1H, m), 5,64 (1H, dd, J 5 16), 5,79 (1H, dd, J 1 16).
Preparat 23: Związek 0308b
Związek tytułowy wytworzono analogicznie do procedury Preparatu 16, ale jako materiał wyjściowy stosując Związek 0308a (0,133 g, 0,19 mmol) w suchym THF (3 ml) i metylolit (1,6M w eterze) (0,96 mmol). Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (15 g) (eluent: 20% eteru w eterze naftowym) dało Związek Tytułowy. δ 0,53 (3H, s), 0,85 (3H, d), 1 do 1,97 (14H, m), 1,16 (3H, t, J 7), 1,33 (6H, s), 2,03 (1H, t, J 9,5), 3,24 (1H, m), 3,48 (1H, m), 3,77 (1H, dd, J 3 7), 5,57 (1H, dd, J 7 16), 5,73 (1H, d, J 16).
Preparat 24: Związek 0309b
Związek tytułowy wytworzono analogicznie do procedury Preparatu 16, ale jako materiał wyjściowy stosując Związek 0309a (0,024 g, 0,03 mmol) w suchym THF (2 ml) w suchym THF (3 ml) i jako reagent etylolit (1,2M w eterze) (0,1 mmol). Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (15 g) (eluent: 10% eteru w eterze naftowym) dało Związek Tytułowy. δ 0,05 (6H, s), 0,46 (3 H, s), 0,83 (3H, d), 0,85 (6H, t), 0,89 (9H, s), 1,15 do 2,05 (15H, m), 1,51 (4H, q, J 7,5), 2,2 (2H, m), 3,82 (1H, t, J 7), 5,42 (1H, d, J 16), 5,53 (1H, dt, J 7 16).
Preparat 25: Związek 0401b
Do utrzymywanego w temperaturze około 10°C roztworu Związku 0301b (0,091 g, 0,141 mmol) w odgazowanym dichlorometanie (10 ml) dodano antracen (0,091 g, 0,512 mmol) i trietyloaminę (0,1 ml). Po naświetlaniu lampą UV (typ: Hanau TQ 718Z2) w tej samej temperaturze przez 22 min, mieszaninę reakcyjną częściowo zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i rozcieńczono eterem naftowym. Roztwór przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej. Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (50 g) (eluent: 20% octanu etylu w eterze naftowym) dało Związek Tytułowy. δ 0,54 (3H, s), 0,81 (3H, d), 1,15 do 2,05 (16H, m), 1,3 (6H, s), 2,32 (1H, m), 5,57 (2H, m).
PL 192 660 B1
Preparat 26: Związek 0405b
Związek tytułowy wytworzono analogicznie do procedury Preparatu 25, ale jako materiał wyjściowy stosując Związek 0303b (0,120 g, 0,17 mmol) w dichlorometanie (7 ml) z antracenem (0,150 g, 0,84 mmol). Czas naświetlania wynosił 35 min. Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (15 g) (eluent: 10% eteru w eterze naftowym) dało Związek Tytułowy.
Preparat 27: Związek 0406b
Związek tytułowy wytworzono analogicznie do procedury Preparatu 25, ale jako materiał wyjściowy stosując Związek 0304b (0,063 g, 0,093 mmol) w odgazowanym toluenie (4 ml) z antracenem (0,075 g, 0,42 mmol). Czas naświetlania wynosił 35 min. Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (15 g) (eluent: 20% eteru w eterze naftowym) dało Związek Tytułowy. δ 0,51 (3H, s), 0,82 (3H, d, J 6,4), 1,05 do 2,05 (21H, m), 1,29 (6H, s), 5,59 (2H, m).
Preparat 28: Związek 0407b
Związek tytułowy wytworzono analogicznie do procedury Preparatu 27, ale jako materiał wyjściowy stosując Związek 0305b (0,033 g, 0,049 mmol) z antracenem (0,036 g, 0,2 mmol). Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (15 g) (eluent: 20% eteru w eterze naftowym) dało Związek Tytułowy.
Preparat 29: Związek 0408b
Związek tytułowy wytworzono analogicznie do procedury Preparatu 27, ale jako materiał wyjściowy stosując Związek 0306b (0,080 g, 0,103 mmol) z antracenem (0,030 g, 0,17 mmol). Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (15 g) (eluent: 20% eteru w eterze naftowym) dało Związek Tytułowy. δ -0,01 (3H, s), 0,02 (3H, s), 0,48 (3H, s), 0,82 (3H, d, J 6,8), 0,88 (9H, s), 1,15 do 2 (15H, m), 1,3 (3H, s), 1,31 (3H, s), 4,07 (1H, dd, J 3 6), 5,6 (1H, dd, J 6 16), 5,67 (1H, d, J 16).
Preparat 30: Związek 0409b
Związek tytułowy wytworzono analogicznie do procedury Preparatu 27, ale jako materiał wyjściowy stosując Związek 0307b.
Preparat 31: Związek 0410b
Związek tytułowy wytworzono analogicznie do procedury Preparatu 27, ale jako materiał wyjściowy stosując Związek 0308b (0,060 g, 0,087 mmol) z antracenem (0,020 g, 0,12 mmol). δ 0,52 (3H, s), 0,86 (3H, d), 1,05 do 1,95 (14H, m), 1,16 (3H, t, J 7), 1,32 (3H, s), 1,33 (3H, s), 1,98 (1H, t, J 9), 3,24 (1H, m), 3,48 (1H, m), 3,76 (1H, dd, J 3 7), 5,57 (1H, dd, J 7 16), 5,73 (1H, d, J 16).
Preparat 32: Związek 0411b
Związek tytułowy wytworzono analogicznie do procedury Preparatu 27, ale jako materiał wyjściowy stosując Związek 0309b (0,020 g, 0,025 mmol) z antracenem (0,010 g, 0,06 mmol). Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (15 g) (eluent: 10% eteru w eterze naftowym) dało Związek Tytułowy.
Preparat 33: Związek 0402b
Związek tytułowy wytworzono analogicznie do procedury Preparatu 25, ale jako materiał wyjściowy stosując Związek 0302b (0,1 37 g, 0,213 mmol) w dichlorometanie (6 ml) z antracenem (0,137 g, 0,77 mmol). Czas naświetlania wynosił 25 min. Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (50 g) (eluent: 05% octanu etylu w eterze naftowym) dało Związek Tytułowy. δ 0,54 (3H, s), 0,8 do 1 (3H, d), 1,15 do 2,08 (15H, m), 1,36 (6H, s), 2,18 (1H, m), 2,59 (1H, m), 5,28 (1H, m), 5,5 (1H, d, J 12).
Preparat 34: Związek 0401a
Związek tytułowy wytworzono analogicznie do procedury Preparatu 25, ale jako materiał wyjściowy stosując Związek 0302a (0,389 g, 0,6 mmol) w dichlorometanie (6 ml) z antracenem (0,389 g, 2,2 mmol). Czas naświetlania wynosił 30 min. Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (50 g) (eluent: 02% octanu etylu w eterze naftowym) dało Związek Tytułowy. δ 0,54 (3H, s), 0,84 (3H, d), 1,2 do 2,15 (15H, m), 2,45 (1H, m), 3,72 (3H, s), 5,8 (1H, d, J 16), 6,94 (1H, d).
Preparat 35: Związek 0402a
Związek tytułowy wytworzono analogicznie do procedury Preparatu 25, ale jako materiał wyjściowy stosując Związek 0301a (0,153 g, 0,238 mmol) w dichlorometanie (6 ml) z antracenem (0,153 g, 0,858 mmol). Czas naświetlania wynosił 25 min. Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (50 g) (eluent: 01% octanu etylu w eterze naftowym) dało Związek Tytułowy. δ 0,56 (3H, s), 0,8 do 1 (3H, d), 1,2 do 2,1 (14H, m), 2,61 (1H, m), 2,84 (1H, m), 3,69 (3H, s), 5,8 (1H, d), 6,24 (1H, m).
PL 192 660 B1
Preparat 36: Związek 0403b
Związek tytułowy wytworzono analogicznie do procedury Preparatu 16, ale jako materiał wyjściowy stosując Związek 0401a (0,252 g, 0,392 mmol) w suchym THF (8 ml) i jako reagent etylolit (1,4M w eterze) (2,4 mmol). Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (50 g) (eluent: 05% octanu etylu w eterze naftowym) dało Związek Tytułowy. δ 0,54 (3H, s), 0,83 (3H, d), 0,85 (6H, t), 1,2 do 2,1 (20H, m), 2,2 (1H, dd), 2,35 (1H, m), 5,35 (1H, d, J 16), 5,54 (1H, m).
Preparat 37: Związek 0404b
Związek tytułowy wytworzono analogicznie do procedury Preparatu 16, ale jako materiał wyjściowy stosując Związek 0402a (0,082 g, 0,127 mmol) w suchym THF (3 ml) i jako reagent etylolit (1,4M w eterze) (1,2 mmol). Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (50 g) (eluent: 02% octanu etylu w eterze naftowym) dało Związek Tytułowy. δ 0,54 (3H, s), 0,85 (3H, d), 0,89 (6H, t), 1,15 do 2,08 (19H, m), 2,18 (1H, m), 2,6 (1H, m), 5,25 (1H, d, J 12), 5,39 (1H, m).
Preparat 38: Związek 0207a
Związek tytułowy wytworzono analogicznie do procedury Preparatu 06, ale jako materiał wyjściowy stosując Związek 0014a.
Preparat 39: Związek 0310a
Związek tytułowy wytworzono analogicznie do procedury Preparatu 11, ale jako materiał wyjściowy stosując Związek 0207a (0,050 g, 0,08 mmol) w odgazowanym toluenie (2 ml). Zastosowano (trifenylofosforanylideno) octan metylu (0,045 g, 0,12 mmol). Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (30 g) (eluent: 10% eteru w eterze naftowym) dało Związek Tytułowy.
Preparat 40: Związek 0310b
Związek tytułowy wytworzono analogicznie do procedury Preparatu 16, ale jako materiał wyjściowy stosując Związek 0310a (0,034 g, 0,05 mmol) w suchym THF (2 ml) w suchym THF (3 ml) i jako reagent etylolit (1,2M w eterze) (0,1 mmol). Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (15 g) (eluent: 10% eteru w eterze naftowym) dało Związek Tytułowy.
Preparat 41: Związek 0412b
Związek tytułowy wytworzono analogicznie do procedury Preparatu 27, ale jako materiał wyjściowy stosując Związek 0310b (0,018 g, 0,025 mmol) z antracenem (0,010 g, 0,06 mmol). Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (15 g) (eluent: 10% eteru w eterze naftowym) dało Związek Tytułowy.
Preparat 42: Związek 0204a
Związek tytułowy wytworzono analogicznie do iteracyjnej procedury homologacji opisanej w: Calverley, M.J. i Pedersen, H. Novel vitamin D analogues, WO 9,410,139-A1 (1994), Preparat 3, ale stosując tosylan wytworzony ze Związku 10 według tamtego opisu patentowego. Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (100 g) (eluent: 05% octanu etylu w eterze naftowym) dało Związek Tytułowy. δ 0,53 (3H, s), 0,83 (3H, d), 1,1 do 2,05 (20H, m), 2,41 (2H, dt), 9,76 (1H, t).
Preparat 43: Związek 0311a
Związek tytułowy wytworzono analogicznie do procedury Preparatu 11, ale jako materiał wyjściowy stosując Związek 0204a (0,380 g, 0,6 mmol). Zastosowano (trifenylofosforanylideno)octan metylu (0,500 g, 1,5 mmol). δ 0,52 (3H, s), 0,83 (3H, d, J 6,4), 1,1 do 2,05 (20H, m), 2,16 (2H, m), 3,71 (3H, s), 5,8 (1H, d, J 16), 7,0 (1H, dt, J 7 16).
Preparat 44: Związek 0311b
Związek tytułowy wytworzono analogicznie do procedury Preparatu 16, ale jako materiał wyjściowy stosując Związek 0311a (0,069 g, 0,1 mmol) w suchym THF (3 ml) i metylolit (1,6M w eterze) (0,5 mmol). Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (15 g) (eluent: 20% eteru w eterze naftowym) dało Związek Tytułowy. δ 0,52 (3H, s), 0,83 (3H, d, J 6,5), 1,1 do 2,1 (23H, m), 1,29 (6H, s), 5,6 (2H, m).
Preparat 45: Związek 0413b
Związek tytułowy wytworzono analogicznie do procedury Preparatu 25, ale jako materiał wyjściowy stosując Związek 0311b (0,055 g, 0,08 mmol) w odgazowanym toluenie (4 ml) z antracenem (0,038 g, 0,21 mmol). Czas naświetlania wynosił 35 min. Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (15 g) (eluent: 20% eteru w eterze naftowym) dało Związek Tytułowy. δ 0,51 (3H, s), 0,82 (3H, d, J 6,4), 1,05 do 2,05 (23H, m), 1,29 (6H, s), 5,6 (2H, m).
Preparat 46: Związek 0312a
Do utrzymywanego w temperaturze około 25°C roztworu Związku 0202 (0,120 g, 0,20 mmol) w odgazowanym toluenie (6 ml) dodano w jednej porcji cyklopropylokarbonylometylenofosforan trifePL 192 660 B1 nylu (0,138 g, 0,40 mmol). Po mieszaniu w tej samej temperaturze przez 5 min, a następnie w temperaturze 100°C przez 3 h, mieszaninę reakcyjną częściowo zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i rozcieńczono eterem. Roztwór odstawiono do krystalizacji, i przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej. Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (30 g) (eluent: 05% eteru w eterze naftowym) dało Związek Tytułowy. δ 0,57 (3H, s), 0,8 do 0,9 (3H, d), 0,8 do 0,9 (4H, m), 1,07 (1H, m), 2,52 (1H, m), 6,21 (1H, d, J 16), 6,88 (1H, ddd).
Preparat 47: Związek 0312b
Do utrzymywanego w temperaturze około 5°C roztworu Związku 0312a (0,090 g, 0,14 mmol) w THF (1 ml) i metanolu (2 ml) zawierającego heptahydrat chlorku ceru (0,2 mmol) dodano w jednej porcji borowodorek sodu (0,02 g, 0,5 mmol). Po mieszaniu w tej samej temperaturze przez 10 min, mieszaninę reakcyjną podzielono między octan etylu i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej. Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (30 g) (eluent: 10% octanu etylu w eterze naftowym) dało Związek Tytułowy jako ok. 1:1 mieszaninę epimerów. (Epimery na tym etapie można rozdzielić metodą chromatografii, jeśli trzeba). δ 0,22 (1H, m), 0,32 (1H, m), 0,5 (2H, m), 0,56 (3H, s), 0,8 do 0,9 (3H, d), 0,98 (1H, m), 2,34 (1H, m), 3,46 (1H, m), 5,52 (1H, dd, J 6,5 15), 5,62 (1H, dt, J 7 15).
Preparat 48: Związek 0414b
Związek tytułowy wytworzono analogicznie do procedury Preparatu 25, ale jako materiał wyjściowy stosując Związek 0312b (0,078 g, 0,12 mmol) w dichlorometanie (5 ml) z antracenem (0,015 g, 0,084 mmol). Czas naświetlania wynosił 35 min. Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (15 g) (eluent: 10% octanu etylu w eterze naftowym) dało Związek Tytułowy.
Preparat 49: Związek 0313b
Do utrzymywanego w temperaturze około -25°C roztworu sulfonu 3-etylo-3-hydroksypentylowofenylowego (155 mg, 0,60 mmol) w suchym THF (4 ml) dodano strzykawką diizopropyloamidek litu (3 ml, 1,2 mmol, 0,4M roztworu w THF-heksan, 3:1). Po mieszaniu w tej samej temperaturze przez 30 min, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do -40°C dla dodania roztworu Związku 0202 (0,293 g, 0,50 mmol) w THF (2 ml). Po mieszaniu w tej samej temperaturze przez 30 min, dodano kroplami chlorek benzoilu (0,15 ml, 1,3 mmol), i mieszaninę zostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej przez następne 30 min. Mieszaninę reakcyjną podzielono między eter i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, i przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej. Rozpuszczono go ponownie w octanie etylu (2 ml) i rozcieńczono metanolem (12 ml, nasyconym i zawierającym zawieszony wodorofosforan disodowy). Do tego roztworu utrzymywanego w temperaturze około 5°C, dodano ok. 5% amalgamatu sodu (4 g) i mieszanie kontynuowano w tej samej temperaturze przez 15 h. Mieszaninę reakcyjną podzielono między octan etylu i wodę (zdekantowaną znad rtęci) i warstwę organiczną oddzielono, przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, i przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej. Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (50 g) (eluent: 10% eteru w eterze naftowym) dało Związek Tytułowy.
Preparat 50: Związek 0415b
Związek tytułowy wytworzono analogicznie do procedury Preparatu 25, ale jako materiał wyjściowy stosując Związek 0313b (0,120 g, 0,18 ramol) w dichlorometanie (7 ml) z antracenem (0,075 g, 0,42 mmol). Czas naświetlania wynosił 35 min. Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (15 g) (eluent: 10% eteru w eterze naftowym) dało Związek Tytułowy.
PL 192 660 B1
Preparat 51: Związek 0314a
Do utrzymywanego w temperaturze około 25°C roztworu Związku 0202 (1,00 g, 1,70 mmol) w chloroformie (6 ml) dodano w jednej porcji 4-(trifenylofosforanylideno)krotonian metylu (0,645 g, 1,79 mmol). Po mieszaniu w tej samej temperaturze przez 5 min, a następnie w temperaturze 60°C przez 24 h, mieszaninę reakcyjną częściowo zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i rozcieńczono eterem. Roztwór odstawiono do krystalizacji, i przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej. Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (100 g) (eluent: 01% octanu etylu w eterze naftowym) dało Związek Tytułowy.
Preparat 52: Związek 0314b
Związek tytułowy wytworzono analogicznie do procedury Preparatu 16, ale jako materiał wyjściowy stosując Związek 0314a (0,20 g, 0,3 mmol) w suchym THF (3 ml) w suchym THF (3 ml) i jako reagent etylolit (1,4M w eterze) (0,9 mmol). Jako eluent wykorzystano 20% eteru w eterze naftowym.
Preparat 53: Związek 0416b
Związek tytułowy wytworzono analogicznie do procedury Preparatu 25, ale jako materiał wyjściowy stosując Związek 0314b (0,104 g, 0,15 mmol) w dichlorometanie (7 ml) z antracenem (0,075 g, 0,42 mmol). Czas naświetlania wynosił 35 min. Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (15 g) (eluent: 10% eteru w eterze naftowym) dało Związek Tytułowy.
P r z y k ł a d y 01 do 16:
Wykorzystywano następującą procedurę ogólną usuwania sililowych grup zabezpieczających i wydzielania i oczyszczania: Do utrzymywanego w temperaturze około 5°C roztworu materiału wyjściowego Związku IV (ok. 0,02 do 0,16 mmol) w suchym THF (2 do 5 ml; x ml) dodano w jednej porcji trihydrat fluorku tetrabutyloamoniowego (ok. 0,2 do 1,6 mmol, y g). Po mieszaniu w tej samej temperaturze przez 5 min, a następnie w temperaturze 60°C przez 1 h, mieszaninę reakcyjną podzielono między octan etylu i 5% roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej. Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (15 g) (eluent: octan etylu) dało Związek Tytułowy.
Przykład 01: 1(S),3(R),25-Trihydroksy-20(S)-9,10-seco-cholesta-5(Z),7(E),10(19),23(E)-tetraen (Związek 0101)
Materiał wyjściowy: Związek 0401b (0,063 g, 0,098 mmol); x = 5; y = 0,308. δ 0,56 (3H, s), 0,82 (3H, d), 1,2 do 2,1 (18H, m), 1,31 (6H, s), 2,31 (1H, m), 5,57 (2H, m).
Przykład 02: 1(S),3(R),25-Trihydroksy-20(S)-9,10-seco-cholesta-5(Z),7(E),10(19),23(Z)-tetraen (Związek 0102)
Materiał wyjściowy: Związek 0402b (0,024 g, 0,037 mmol); x = 5; y = 0,132. 5 0,56 (3H, s), 0,86 (3H, d), 1,1 do 1,2 (17H, m), 1,37 (6H, s), 2,18 (1H, m), 2,6 (1H, m), 5,28 (1H, m), 5,51 (1H, d, J 12).
Przykład 03: 26,27-Dimetylo-1 (S),3(R),25-Trihydroksy-20(S)-9,10-seco-cholesta-5(Z),7(E),10(19),23(E)-tetraen (Związek 0103)
Materiał wyjściowy: Związek 0403b (0,108 g, 0,16 mmol); x = 5; y = 0,51. δ 0,57 (3H, s), 0,83 (3H, d), 0,86 (6H, t), 1,15 do 2,1 (22H, m), 2,34 (1H, m), 5,36 (1H, d), 5,55 (1H, m).
Przykład 04: 26,27-Dimetylo-1(S),3(R),25-Trihydroksy-20(S)-9,10-seco-cholesta-5(Z),7(E),
10(19),23(Z)-tetraen (Związek 0104)
Materiał wyjściowy: Związek 0404b (0,036 g, 0,054 mmol); x = 5; y = 0,17. δ 0,56 (3H, s), 0,86 (3H, d), 0,9 (6H, t), 1,2 do 2,1 (21H, m), 2,18 (1H, m), 2,6 (1H, m), 5,26 (1H, d, J 12), 5,4 (1H, m).
Przykład 05: 1(S),3(R)-Dihydroksy-20(S)-(5'-hydroksy-5'-etylo-3'(E)-hepten-1'-ylo)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (Związek 0105)
Materiał wyjściowy: Związek 0405b (0,048 g, 0,07 mmol); x = 4; y = 0,10. δ 0,54 (3H, s), 0,85 (6H, t, J 7,5), 0,85 (3H, d, J 6), 1,15 do 2,25 (21H, m), 1,51 (2H, q, J 7,5), 1,52 (2H, q, J 7,5), 5,38 (1H, d, J 16), 5,57 (1H, dt, J 7 16).
Przykład 06: 1(S),3(R)-Dihydroksy-20(S)-(6'-hydroksy-6'-metylo-4'(E)-hepten-1'-ylo)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (Związek 0106)
Materiał wyjściowy: Związek 0406b (0,043 g, 0,06 mmol); x = 3; y = 0,21. δ 0,54 (3H, s), 0,83 (3H, d), 1,05 do 2,1 (23H, m), 1,3 (6H, s), 5,6 (2H, m).
PL 192 660 B1
Przykład 07: 1(S),3(R)-Dihydroksy-20(S)-(6'-hydroksy-6'-metylo-4'(Z)-hepten-1'-ylo)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (Związek 0107)
Materiał wyjściowy: Związek 0407b (0,026 g, 0,04 mmol); x = 3; y = 0,13. δ 0,54 (3H, s), 0,83 (3H, d), 1,05 do 2,1 (21H, m), 1,36 (6H, s), 2,3 (2H, m), 5,3 (1H, dt, J 7 12), 5,47 (1H, bd, J 12).
Przykład 08: 1(S),3(R),22(S),25-Tetrahydroksy-20(R)-9,10-seco-cholesta-5(Z),7(E),10,(19),23(E)-tetraen (Związek 0108)
Materiał wyjściowy: Związek 0408b (0,069 g, 0,09 mmol); x = 3; y = 0,25. δ 0,57 (3H, s), 0,82 (3H, d, J 6,5), 1,2 do 2,1 (18H, m), 1,33 (6H, s), 4,42 (1H, m), 5,67 (1H, dd, J 5 16), 5,81 (1H, dd, J 1 16).
Przykład 09: 1(S),3(R),22(R),25-Tetrahydroksy-20(R)-9,10-seco-cholesta-5(Z),7(E),10(19),23(E)-tetraen (Związek 0109)
Materiał wyjściowy: Związek 0409b (0,039 g, 0,05 mmol); x = 3; y = 0,10. δ 0,58 (3H, s), 0,85 (3H, d, J 6,8), 1,2 do 2,1 (18H, m), 1,35 (6H, s), 4,36 (1H, t, J 4,5), 5,74 (1H, dd, J 5,5 16), 5,87 (1H, d, J 16).
Przykład 10: 22(S)-Etoksy-1(S),3(R),25-trihydroksy-20(R)-9,10-seco-cholesta-5(Z),7(E),10(19),23(E)-tetraen (Związek 0110)
Materiał wyjściowy: Związek 0410b (0,040 g, 0,058 mmol); x = 3; y = 0,07. δ 0,54 (3H, s), 0,86 (3H, d, J 7), 1,1 do 2,1 (17H, m), 1,17 (3H, t, J 7), 1,34 (6H, s), 3,25 (1H, m), 3,48 (1H, m), 3,76 (1H, dd, J 3 7), 5,58 (1H, dd, J 7 16), 5,74 (1H, d, J 16).
Przykład 11: 1 (S),3(R)-Dihydroksy-20(R)-(1 '(R)-5'-dihydroksy-5'-etylo-3'(E)-hepten-1 '-ylo)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (Związek 0111)
Materiał wyjściowy: Związek 0411b (0,015 g, 0,018 mmol); x = 2; y = 0,05.
Przykład 12: 1 (S),3(R)-Dihydroksy-20(R)-(1 '(R)-metoksy-5'-hydroksy-5'-etylo-3'(E)-hepten-1
-ylo)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (Związek 0112)
Materiał wyjściowy: Związek 0412b (0,015g, 0,021 mmol); x = 2; y = 0,05.
Przykład 13: 1(S),3(R)-Dihydroksy-20(S)-(7'-hydroksy-7'-metylo-5'(E)-okten-1'-ylo)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (Związek 0113)
Materiał wyjściowy: Związek 0413b (0,034 g, 0,05 mmol); x = 3; y = 0,21. δ 0,54 (3H, s), 0,83 (3H, d), 1,05 do 2,1 (25H, m), 1,3 (6H, s), 5,6 (2H, m).
Przykład 14: 1 (S),3(R)-Dihydroksy-20(S)-(4'-hydroksy-4'-cyklopropylo-2'(E)-buten-1 '-ylo)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (Związek 0114)
Materiał wyjściowy: Związek 0414b (0,035 g, 0,053 mmol); x = 3; y = 0,15. δ 0,22 (1H, m), 0,32 (1H, m), 0,5 (2H, m), 0,56 (3H, s), 0,83 (3H, d), 0,98 (1H, m), 2,34 (1H, m), 3,46 (1H, m), 5,52 (1H, dd), 5,62 (1H, dt).
Przykład 15: 1(S),3(R)-Dihydroksy-20(S)-(5'-hydroksy-5'-etylo-2'(E)-hepten-1'-ylo)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (Związek 0115)
Materiał wyjściowy; Związek 0415b (0,050 g, 0,073 mmol); x = 3; y = 0,18.
Przykład 16: 1(S),3(R)-Dihydroksy-20(S)-(6'-hydroksy-6'-etylookta-2'(E),4'(E)-dien-1'-ylo)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (Związek 0116)
Materiał wyjściowy; Związek 0416b (0,052 g, 0,075 mmol); x = 3; y = 0,20.
P r z y k ł a d 17: Kapsułki zawierające Związek 0110
Związek 0110 rozpuszczono w oleju arachidowym do stężenia końcowego 1 μg Związku 0110/ml oleju. 10 Części wagowo żelatyny, 5 części wagowo gliceryny, 0,08 części wagowo sorbinianu potasu, i 14 części wagowo wody destylowanej zmieszano razem ogrzewając i ukształtowano jako miękkie kapsułki żelatynowe. Następnie napełniono każdą z nich 100 μl Związku 0110 w roztworze olejowym, tak że każda kapsułka zawierała 0,1 μg Związku 0110.
P r z y k ł a d 18:
Krem Dermatologiczny zawierający Związek 0110
W 1 g oleju migdałowego rozpuszczono 0,05 mg Związku 0110. Do tego roztworu dodano 40 g oleju mineralnego i 20 g wosku pszczelego samoemulgującego.
Mieszaninę ogrzewano do upłynnienia. Po dodaniu 40 ml gorącej wody mieszaninę dobrze wymieszano. Powstały krem zawiera w przybliżeniu 0,5 μg Związku 0110 na gram kremu.
Związki według wynalazku, nowe analogi witaminy D, które są nieznaną klasą związków badano in vitro. Badania te wykazały, że związki według wynalazku wykazują silne działanie inhibitujące (hamujące) wzrost (proliferację) ludzkich komórek nowotworu piersi linii MCF7 lub komórek skóry linii
PL 192 660 B1 (HaCaT) jako wzór przeciwłuszczycowego efektu. Otrzymano dla porównania Calcitrol czyli 1,25-dihydroksywitaminę D3.
Dane porównawcze biologicznego działania, in vitro, związków według wynalazku wykazały, że są one aż do 1667 razy bardziej skuteczne w próbie proliferacji MCF7 lub aż do 1952 razy skuteczniejsze w modelu łuszczycy.
Oba testy były dobrze udokumentowane i w sposób powszechnie stosowany oceniano analogi witaminy D według wynalazku.
Dane biologiczne przedstawiono w tabeli poniżej wskazując numer związku i przykładu, z opisu wynalazku oraz działanie inhibitujące proliferację i dla celów porównawczych Calcitrol.
Związek/przykład Hamowanie proliferacji (IC50) (M) (MCF7) Hamowanie proliferacji (IC50) (M) (HaCaT)
0101/01 1.0 x 1011 5.0 x 10'9
0102/02 8.0 x 10'9
0103/03 3.7 x 10'12
0104/04 2.0 x 10'9
0105/05 3,0 x 10'11 4.6 x 10'9
0106/06 6.0 x 10 9
0108/08 5.0 x 10 9
0110/10 5.0 x 10
Calcitriol 6.1 x 10'9 2.9 x 10 8
Zastrzeżenia patentowe

Claims (7)

1. Nowe analogi witaminy D o wzorze I w którym
X oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową;
R1 i R2 oznaczają grupę metylową lub grupę etylową;
Q oznacza grupę metylenową, grupę etylenową, grupę tri- lub tetra-metylenową i może ewentualnie być podstawione grupą oksy, grupą -OR3, w której R3 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub grupę etylową;
PL 192 660 B1
Y oznacza albo wiązanie pojedyncze albo rodnik węglowodorowy nienasycony C1-C2, przy czym rodnik węglowodorowy nienasycony oznacza dirodnik otrzymany po usunięciu 2 atomów wodoru z węglowodoru o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, nasyconego lub nienasyconego; i jeden lub więcej atomów węgla w ramach R1, R2, i/lub Y może ewentualnie być podstawionych jednym lub więcej atomami fluoru, albo grupą hydroksylową, w postaci krystalicznej, albo w formie bezpostaciowej.
2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że X oznacza grupę hydroksylową i Y oznacza wiązanie pojedyncze.
3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 i R2 są takie same i oznaczają grupę metylową lub grupę etylową.
4. Związek według zastrz. 1, którym jest:
a) 1(S),3(R),25-trihydroksy-20(S)-9,10-seco-cholesta-5(Z),7(E),10(19),23(E)-tetraen;
PL 192 660 B1
b) 1(S),3(R)-dihydroksy-20(S)-(6'-hydroksy-6'-metylo-4'(E)-hepten-1'-ylo)-9,10-seco-pregna-5-(Z),7(E),10(19)-trien;
c) 1(S),3(R),22(S),25-tetrahydroksy-20(R)-9,10-seco-cholesta-5(Z),7(E),10(19),23(E)-tetraen;
d) 22(S)-etoksy-1(S),3(R),25-trihydroksy-20(R)-9,10-seco-cholesta-5(Z),7(E),10(19),23(E)-tetraen.
5. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca aktywny związek i farmaceutycznie dopuszczalne, nietoksyczne nośniki i/lub środki wspomagające, znamienna tym, że jako związek aktywny zawiera skuteczną ilość nowych analogów witaminy D o wzorze I, w którym wszystkie podstawniki są takie jak określono w zastrz. 1, w postaci krystalicznej albo w formie bezpostaciowej.
6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 5, znamienna tym, że w jednostkowej postaci dawkowania zawiera od 0,1 ppm do 0,1% wagowo związku o wzorze I.
7. Zastosowanie nowych analogów witaminy D o wzorze I, w którym wszystkie podstawniki są takie jak określono w zastrz. 1 w postaci krystalicznej albo w formie bezpostaciowej, do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki chorób charakteryzujących się nienormalnym różnicowaniem komórek i/lub rozrostem komórek, wybranych z łuszczycy i innych zaburzeń rogowacenia, dermatoz stowarzyszonych z HIV, gojenia ran, raka, w tym raka skóry, i chorób lub zaburzenia równowagi układu odpornościowego, takich jak odczyn gospodarza wobec przeszczepu i przeszczepu wobec gospodarza oraz odrzucenie przeszczepu, i chorób autoimmunologicznych, takich jak liszaj rumieniowaty przewlekły i uogólniony, cukrzycy i dermatoz typu autoimmunologicznego, takich jak twardziny skóry i pęcherzyca zwykła, i chorób zapalnych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów i dusznica, stanów chorobowych, takich jak nadczynność przytarczyc, zwłaszcza wtórna nadczynność przytarczyc związana z niedomogą nerek, zaburzenia poznawczego lub otępienia starczego (choroby Alzheimera) i chorób zwyrodnienia nerwów, nadciśnienia, trądziku, łysienia, atrofii skóry, takiej jak atrofia skóry wywołana steroidami, starzenie się skóry, w tym starzenie pod wpływem światła, jak również do promowania osteogenezy i leczenia/zapobiegania osteoporozie i demineralizacji kości.
PL333068A 1996-10-30 1997-10-27 Nowe analogi witaminy D, kompozycja farmaceutyczna zawierająca nowe analogi i ich zastosowanie PL192660B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9622590.9A GB9622590D0 (en) 1996-10-30 1996-10-30 Chemical compounds
PCT/DK1997/000472 WO1998018759A1 (en) 1996-10-30 1997-10-27 Vitamin d analogues

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL333068A1 PL333068A1 (en) 1999-11-08
PL192660B1 true PL192660B1 (pl) 2006-11-30

Family

ID=10802170

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL333068A PL192660B1 (pl) 1996-10-30 1997-10-27 Nowe analogi witaminy D, kompozycja farmaceutyczna zawierająca nowe analogi i ich zastosowanie

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6310226B1 (pl)
EP (1) EP0937038B1 (pl)
JP (1) JP3907010B2 (pl)
KR (1) KR100526644B1 (pl)
CN (1) CN1107669C (pl)
AT (1) ATE216361T1 (pl)
AU (1) AU722659B2 (pl)
CA (1) CA2266479C (pl)
CZ (1) CZ290933B6 (pl)
DE (1) DE69712086T2 (pl)
DK (1) DK0937038T3 (pl)
ES (1) ES2173425T3 (pl)
GB (1) GB9622590D0 (pl)
HK (1) HK1022298A1 (pl)
HU (1) HUP9904333A3 (pl)
NZ (1) NZ334328A (pl)
PL (1) PL192660B1 (pl)
PT (1) PT937038E (pl)
RO (1) RO120338B1 (pl)
RU (1) RU2183622C2 (pl)
WO (1) WO1998018759A1 (pl)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2296145A1 (en) * 1997-07-17 1999-01-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihomo-seco-cholestanes with two unsaturated bonds in the side chain
EP1458678A1 (en) * 2002-11-18 2004-09-22 Teva Pharmaceutical Industries Limited A crystallization method for purification of calcipotriene
JP4667450B2 (ja) * 2004-03-18 2011-04-13 レオ ファーマ アクティーゼルスカブ ビタミンd類似体の立体選択的合成
WO2006051106A1 (en) 2004-11-12 2006-05-18 Bioxell Spa Combined use of vitamin d derivatives and anti-proliferative agents for treating bladder cancer
EP1883626B1 (en) * 2005-04-25 2017-10-11 OPKO Ireland Global Holdings, Ltd. Low-calcemic 16,23-diene 25-oxime analogs of 1alpha,25-dihydroxy vitamin d3
US20080051375A1 (en) * 2006-08-25 2008-02-28 Auerbach Alan H Methods for treating cancer comprising the administration of a vitamin d compound and an additional therapeutic agent, and compositions containing the same
US20080051380A1 (en) * 2006-08-25 2008-02-28 Auerbach Alan H Methods and compositions for treating cancer
WO2008024485A2 (en) 2006-08-25 2008-02-28 Cougar Biotechnology, Inc. Methods for treating cancer comprising the administration of a vitamin d compound and an additional therapeutic agent
WO2008027532A2 (en) * 2006-08-29 2008-03-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical compositions including vitamin d and corticosteroid
EA026334B1 (ru) 2009-01-27 2017-03-31 БЕРГ ЭлЭлСи Применение соединения витамина d для предотвращения или снижения развития химиотерапевтически индуцированной нейтропении
US20120184514A1 (en) * 2009-07-01 2012-07-19 Vitamin Derivatives Inc. Vitamin d compounds and methods for preparing same
CN102655869B (zh) 2009-08-14 2016-08-10 博格有限责任公司 用于治疗脱发的维生素d3及其类似物
CN112156097A (zh) 2013-05-29 2021-01-01 博格有限责任公司 使用维生素d预防或减轻化疗诱发的脱发
CA3031705A1 (en) 2016-07-29 2018-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv Treatment of prostate cancer with niraparib

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8914963D0 (en) 1989-06-29 1989-08-23 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
US5260290A (en) * 1990-02-14 1993-11-09 Wisconsin Alumni Research Foundation Homologated vitamin D2 compounds and the corresponding 1α-hydroxylated derivatives
GB9017890D0 (en) * 1990-08-15 1990-09-26 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds i
GB9206648D0 (en) * 1992-03-26 1992-05-06 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
GB9223061D0 (en) * 1992-11-04 1992-12-16 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
US5449668A (en) * 1993-06-04 1995-09-12 Duphar International Research B.V. Vitamin D compounds and method of preparing these compounds
US5552392A (en) 1993-11-03 1996-09-03 Wisconsin Alumni Research Foundation Method of treating hypoparathyroidism with (20S) vitamin D compounds
JP3228488B2 (ja) * 1993-12-24 2001-11-12 株式会社クラレ 20−エピステロイド誘導体およびその製造方法
JPH0888281A (ja) * 1994-09-19 1996-04-02 Fujitsu Ltd 半導体装置
IL118156A (en) * 1995-05-09 2001-08-26 Duphar Int Res Vitamin d compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
DK0937038T3 (da) 2002-07-15
PL333068A1 (en) 1999-11-08
DE69712086D1 (de) 2002-05-23
JP2001503403A (ja) 2001-03-13
EP0937038B1 (en) 2002-04-17
HK1022298A1 (en) 2000-08-04
RU2183622C2 (ru) 2002-06-20
PT937038E (pt) 2002-09-30
DE69712086T2 (de) 2002-11-14
CN1107669C (zh) 2003-05-07
GB9622590D0 (en) 1997-01-08
ATE216361T1 (de) 2002-05-15
EP0937038A1 (en) 1999-08-25
HUP9904333A2 (hu) 2000-06-28
CA2266479A1 (en) 1998-05-07
CZ290933B6 (cs) 2002-11-13
RO120338B1 (ro) 2005-12-30
KR20000036233A (ko) 2000-06-26
NZ334328A (en) 2000-09-29
HUP9904333A3 (en) 2001-06-28
US6310226B1 (en) 2001-10-30
CN1232448A (zh) 1999-10-20
CA2266479C (en) 2008-09-23
KR100526644B1 (ko) 2005-11-08
AU722659B2 (en) 2000-08-10
CZ135899A3 (cs) 1999-07-14
AU4771797A (en) 1998-05-22
ES2173425T3 (es) 2002-10-16
JP3907010B2 (ja) 2007-04-18
WO1998018759A1 (en) 1998-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2012558C1 (ru) Способ индуцирования дифференциации злокачественных клеток
CA1340614C (en) Cyclopentano-vitamin d analogs
RU2126384C1 (ru) Аналоги витамина д, способ их получения, промежуточное соединение, фармацевтическая композиция, способ подавления болезненных состояний
RU2037484C1 (ru) Аналог витамина д
EP1180035B1 (en) NON-CALCEMIC, ANTIPROLIFERATIVE, TRANSCRIPTIONALLY ACTIVE SULFUR-CONTAINING ANALOGS OF 1-alpha, 25-DIHYDROXY VITAMIN D3
RU2196132C2 (ru) Аналоги витамина d, способы его получения, промежуточное соединение, фармацевтическая композиция
HU222775B1 (hu) D-vitamin analógok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
PL192660B1 (pl) Nowe analogi witaminy D, kompozycja farmaceutyczna zawierająca nowe analogi i ich zastosowanie
RO120133B1 (ro) Derivaţi analogi ai vitaminei d
RU2194694C2 (ru) Аналоги витамина d, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, способ получения фармацевтического препарата
RU2175318C2 (ru) Производные витамина d3, способы его получения, фармацевтическая композиция
CZ20013784A3 (cs) Analogy vitaminu D a jejich farmaceutické vyuľití

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification