JP3907010B2 - ビタミンｄ類似体 - Google Patents
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Description
本発明は、ある種の細胞（皮膚細胞および癌細胞を包含する）の分化誘導および望ましくない増殖抑制に強い活性を示し、また、免疫調節作用および抗炎症作用を示す新規化合物；該化合物を含有する薬剤製剤；該製剤の用量単位；並びに次のような場合におけるそれらの使用に関する：異常な細胞分化および／または細胞増殖によって特徴付けられる疾患、例えば乾癬および他の角化障害、ＨＩＶ関与皮膚疾患、創傷、癌（皮膚癌を包含する）、免疫系の疾患または平衡失調、例えば宿主対移植片および移植片対宿主反応、および移植片拒絶、自己免疫疾患、例えば円板状および全身性の紅斑性狼瘡、真性糖尿病および自己免疫型慢性皮膚疾患（例えば強皮症および尋常性天疱瘡）、炎症性疾患、例えばリューマチ様関節炎および喘息、多くの他の病態、例えば上皮小体機能亢進症（特に、腎不全に伴う続発性の上皮小体機能亢進症）、認識障害または老人性痴呆（アルツハイマー病）および他の神経変性疾患、高血圧症、アクネ、脱毛症、皮膚萎縮（例えばステロイド誘発性皮膚萎縮）、皮膚老化（光老化を包含する）の治療および／または予防、骨形成の促進、骨粗鬆症および骨軟化症の治療／予防。
本発明の化合物は、式Ｉ：
［式中、Ｘは水素またはヒドロキシであり；Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、水素またはＣ1−Ｃ5ヒドロカルビルであるか、あるいは基Ｘの結合した炭素原子と共にＣ3−Ｃ8炭素環を形成し得；Ｑはメチレン、エチレン、トリ−またはテトラ−メチレンであり、場合によりオキシ基−ＯＲ3で置換されていることがあり、Ｒ3は水素、メチルまたはエチルであり；Ｙは一重結合またはＣ1−Ｃ2ヒドロカルビレンであり；Ｒ1、Ｒ2および／またはＹ中の１個またはそれ以上炭素は、場合により１個もしくはそれ以上のフッ素原子またはヒドロキシル基で置換されていることがある。］
で示される新規ビタミンＤ類似体である。
本発明において、ヒドロカルビル（／ヒドロカルビレン）なる表現は、直鎖、分枝または環状の飽和または不飽和炭化水素から１（／２）個の水素原子を除去した後の基（二価の基）を意味する。
別個の基としてのＲ1およびＲ2の例は、水素、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、エチル、（１−または２−）ヒドロキシエチル、ビニル、エチニル、n−、イソ−およびシクロプロピル、プロペン−２−イル、並びに３−ペンチルを包含するが、それらに限定されない。共同で基を形成する場合のＲ1およびＲ2の例は、エチレン、トリ−、テトラ−およびペンタメチレンを包含する。
オキシ置換基を有するＱの例は、ヒドロキシメチレン、（１−または２−）ヒドロキシエチレン、（１−、２−または３−）ヒドロキシトリメチレン、およびヒドロキシがメチルまたはエチルでエーテル化された対応する二価基を包含するが、それらに限定されない。
Ｙの例（一重結合でない場合）は、メチレン、ヒドロキシメチレン、ジフルオロメチレン、エチレン、エチリデン（：ＣＨ−ＣＨ3）、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、（１−または２−）ヒドロキシエチレンを包含するが、それらに限定されない。
式Ｉの化合物は、複数のジアステレオマーの形態［側鎖二重結合のＥおよびＺ配置；更に例えば、Ｒ1およびＲ2が互いに異なり、Ｘとも異なる場合の、基Ｘを結合する炭素におけるＲおよびＳ配置；基ＹまたはＲ（１または２）に二重結合が存在する場合のＥまたはＺ配置］を包含する。本発明は純粋な形態のこれらすべてのジアステレオマーおよびその混合物を包含する。更に、１個またはそれ以上のヒドロキシル基が、インビボでヒドロキシル基に再生し得る基としてマスクされている化合物Ｉのプロドラッグも、本発明の範囲に含まれる。
Ｘがヒドロキシである化合物Ｉが好ましいが、Ｘが水素である化合物Ｉも、プロドラッグの１種である。そのような化合物は、インビトロでは比較的不活性であるが、患者に投与後、分子の−（Ｙ）ＣＨＲ1Ｒ2部分の１箇所またはそれ以上において酵素的側鎖ヒドロキシル化されて、活性化合物Ｉに変換される。
化合物Ｉは、有機溶媒から濃縮によって直接に、または有機溶媒もしくは該溶媒と補助溶媒（有機または無機であり得、例えば水である）との混合物から結晶化もしくは再結晶化することによって、結晶形態で得ることができる。結晶は、実質的に溶媒不含有の形態で、または溶媒和物（例えば水和物）として分離し得る。本発明は、すべての結晶形態およびその混合物を包含する。
最近報告されたビタミンＤ類似体の多くは、インビボのカルシウム代謝に対する作用（血清カルシウム濃度上昇および／または尿中カルシウム排泄増加として測定される；この作用の故に安全に投与し得る用量が制限されて不都合である）に比して、インビトロ細胞分化誘導／細胞増殖抑制活性を優勢とするよう、ある程度の選択性を示す。そのような類似体のうち、初めての報告例であるカルシポトリオール（calcipotriol）（ＩＮＮ）またはカルシポトリエン（calcipotriene）（ＵＳＡＮ）は、上記選択性に基づいて開発されたものであり、現在、乾癬の局所処置用の有効で安全な薬物として世界的に認められている。
上記基準で選択された他の類似体（ＥＢ１０８９）に関する研究によって、全身的に投与されたビタミンＤ類似体が、亜毒性用量でインビボの乳癌細胞増殖を抑制し得るという考え方が支持されている[Ｃolston，Ｋ．Ｗ．ら、Ｂiochem．Ｐharmacol．４４、２２７３−２２８０（１９９２）]。
ビタミンＤ類似体の有望な免疫抑制活性が報告されている[Ｂinderup，Ｌ．、Ｂiochem．Ｐharmacol．４３、１８８５−１８９２（１９９２）]。すなわち、一連の２０−エピ−ビタミンＤ類似体が、インビトロのＴリンパ球活性化の有効な抑制剤として同定された[Ｂinderup，Ｌ．ら、Ｂiochem．Ｐharmacol．４２、１５６９−１５７５（１９９１）]。そのような類似体の２種ＭＣ１２８８およびＫＨ１０６０が実験動物モデルにおいて全身的に投与され、インビボで免疫抑制活性を示している。低用量のシクロスポリンＡとの組み合わせによって、相加または相乗効果が観察された。単独、またはシクロスポリンＡと組み合わせたＫＨ１０６０は、糖尿病ＮＯＤマウスにおいて、移植島の自己免疫破壊を抑制することも示されている（Ｂouillon，Ｒら、Ｖitamin Ｄ，Ｐroceedings of the Ｎinth Ｗorkshop on Ｖitamin Ｄ、Ｏrlando、Ｆlorida、Ｗalter de Ｇruyter、Ｂerlin、１９９４、第５５１−５５２頁）。ＭＣ１２８８は、ラットにおいて心臓および小腸の移植片の有効寿命を延長できることが示されている（Ｊohnsson，Ｃら、Ｖitamin Ｄ，Proceedings of the Ｎinth Ｗorkshop on Ｖitamin Ｄ、Ｏrlando、Ｆlorida、Ｗalter de Gruyter、Ｂerlin、１９９４、第５４９−５５０頁）。しかし、それらいずれの研究においても、顕著な免疫抑制をもたらす類似体用量では、血清カルシウムレベルも上昇してしまった。従って、長時間処置活性と低毒性との許容し得る組み合わせを示す新規類似体が依然必要とされている。
本発明の化合物は、側鎖に遠位炭素−炭素二重結合を有すること、すなわち二重結合原子がＣ−２０に直接結合していないことを特徴とする、未開示の１α−ヒドロキシ−２０−エピ−ビタミンＤ類似体シリーズを提供するものである［側鎖二重結合を持たないか、または２２，２３−二重結合（Ｃ−２２はＣ−２０に直接結合している）を有する２０−エピ−ビタミンＤ類似体シリーズは、国際特許出願公開ＷＯ９１／００２７１に開示されている。自然なＣ−２０配置を有し、２３，２４−または２４，２４ａ−二重結合を有する化合物が報告されている。（Uskokovic，M.R.ら、Vitamin D: Gene Requlation，Structure-Function Analysis and Clinical Application、Norman，A.W.,Bouillon，R.およびThomasset，M，（編）、Berlin：Walter de Gruyter、１９９１、第１３９−１４５頁、Baggiolini E.G.ら、ＵＳ５０８７６１９−Ａ（１９９２）、Chodynski M．ら、Steroids ５６、３１１−３１５（１９９１））。本出願の出願後に、化合物Ｉと形成的に重複するシリーズを開示した出願が公開された（Kutner，Ａ．ら、ＥＰ７４２２０３（１９９６））。しかし、該出願を見ると、一般式は両義に解かせるものの、配置に関する言及はなく、自然な配置を有する中間体しか記載されていないので、自然なＣ−２０配置を有する化合物が専ら意図されていることがわかる。一つの例示化合物は実際、化合物０１０６の２０−エピマーであるといえる。該例示化合物は、癌細胞分化に対する効果が、天然ビタミンＤホルモン（カルシトリオール）よりも高くはない（「同等に活性（equally active）」、第１３頁第２７行）と記載されている。一方、本出願人が化合物０１０６を試験したところ、少なくとも１０倍有効であることがわかった。同様に、本発明の他の三化合物（０１０１、０１０３、０１０５）も、比較用に合成したそれらの２０−エピマーよりも、癌細胞に対してより有効であった。すなわち、本発明が新たに開示する化合物シリーズは、癌細胞増殖抑制活性が非常に高く、また免疫抑制活性も高いことがわかった。
化合物Ｉは、反応式１に示す一般法によって合成し得る。反応式１によると、出発物質は、式Ｉに示す側鎖二重結合を形成するに適当な位置にアルデヒド炭素を有する、ビタミンＤ核形成ブロックアルデヒドIIである。以下、記号Ｑａは、この結合基が、化合物ＩのＱと同じであり得るか、または後の任意の合成段階でＱに変換できる基であり得ることを意味する。更に、Ｑａは反応の進行につれ、中間体毎に変化し得る。ただ、Ｑａが何であるかは、前後関係から明らかになるであろう。
合成反応式に従って、
１． 化合物IIを試薬と反応させて、側鎖二重結合を導入し、鎖を延長する。これは通例、ヴィッティッヒ（またはヴィッティッヒ型）反応またはジュリア（Julia）型反応によって行い得る。これらの方法は、ビタミンＤ化学の分野でよく知られている。非立体特異的反応条件下に生成する、ＥまたはＺ配置の二重結合を有する中間体を、この段階で分離することが好都合であり得る。
記号Ｙａは、（前記Ｑａの場合と同様に）Ｙと同じか、またはＹに変換し得ることを意味する。記号Ｗと、化合物Ｉの基Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）（Ｘ）との関係も同様である。
更なる合成工程においては、
２． 場合により基ＱａをＱに変換し；
３． 場合により基ＹａをＹに変換し；
４． 場合によりＷをＣ（Ｒ1）（Ｒ2）（Ｘ）に変換し；
５． ビタミンＤトリエンを三重項増感光異性化し（５Ｅから５Ｚへ）；
６． ビタミンＤ核のシリル保護基を除去する。
工程１〜６の順序は変化し得る。例えば、光異性化工程（５）の後で、二重結合導入反応（工程１）を行い得る。また、複数の工程を組み合わせてよい。例えば、脱シリル化工程（６）の条件は、アルコール基Ｘの脱保護（工程４）にも有効であり得る。特定の反応（すなわち工程５および６）のための条件および試薬の例は、従来ビタミンＤ類似体合成においてよく知られている。中間体II、IIIもしくはIVまたは化合物Ｉのいずれかを導く経路は、説明するもの以外にも存在し、当業者には明らかであろう。
本発明の化合物は、前記のようなヒトおよび動物の疾病の局所的または全身的処置に有用な薬剤組成物において使用することを意図している。
本発明の化合物は、他の薬剤または処置法と組み合わせて使用することもできる。乾癬の処置においては、本発明の化合物を、例えばステロイドと組み合わせて、または他の処置、例えば、光−または紫外線−処置、あるいは組合せＰＵＶＡ−処置と組み合わせて、使用することができる。癌の処置においては、本発明の化合物を、他の制癌剤、または放射線療法のような抗癌療法と組み合わせて使用することができる。移植拒絶反応および移植片対宿主反応の防止において、または自己免疫疾患の処置においては、本発明の化合物を、他の免疫抑制／免疫調節剤または処置、例えばシクロスポリンＡ、と組み合わせて使用するのが好都合であり得る。
化合物Ｉ（以下、活性成分と称する）の処置効果に必要な量は、その化合物、投与方法および処置する哺乳動物のいずれによっても当然変化し得る。本発明の化合物は、非経口的、関節内、経腸的または局所的に投与することができる。本発明の化合物は、経腸投与された場合によく吸収され、これは全身的疾患の処置に好ましい投与経路である。乾癬のような皮膚疾患または眼疾の処置においては、局所または経腸の形態が好ましい。
活性成分をそのまま単独で投与することが可能であるが、薬剤製剤として投与することが好ましい。好ましくは、活性成分含量は、製剤の０．１ppmないし０．１重量％である。
すなわち、動物およびヒトの医療に使用する本発明の製剤は、活性成分と共に、薬学的に許容し得る担体、および場合により他の処置成分を含有する。担体は、製剤中の他の成分と適合し、被投与体に有害でないという意味において「許容し得る」ものでなくてはならない。
製剤には、例えば、経口、眼、直腸、非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）、経皮、関節内、および局所、鼻または口腔内投与に適当な形態の製剤が含まれる。
「用量単位」とは、患者に投与でき、および容易に扱い、包装し得る単位用量、すなわち単一用量であって、活性物質そのもの、または固体もしくは液体薬剤希釈剤もしくは担体とのその混合物から成る物理的および化学的に安定な単位用量を意味する。
製剤は、用量単位形態で提供することが好都合であり得、薬学分野でよく知られているいずれの方法で調製してもよい。いずれの方法も、活性成分を１種またはそれ以上の補助成分である担体と組み合わせる工程を含んで成る。通例、製剤は、活性成分を液体担体もしくは微粉固体担体またはその両方と均一によく混合し、次いで要すれば、生成物を所望の剤形に成形することによって調製する。
経口投与に適当な本発明の製剤は、それぞれ所定量の活性成分を含んで成るカプセル剤、サシェ剤、錠剤もしくはロゼンジのような個々の単位の形態；粉末もしくは顆粒の形態；水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液の形態；または水中油型乳剤もしくは油中水型乳剤の形態であり得る。活性成分を、巨丸薬、舐剤またはペーストの形態で投与してもよい。
直腸投与用製剤は、活性成分および担体を組み合わせた坐剤の形態、または浣腸の形態であってよい。
非経口投与に適当な製剤は、好ましくは活性成分の滅菌油性または水性製剤（好ましくは、被投与体の血液と等張である）から成る。経皮製剤は、硬膏の形態であり得る。
関節内または眼投与に適当な製剤は、微結晶の形態であり得る活性成分の滅菌水性製剤の形態、例えば水性微結晶懸濁液の形態であってよい。活性成分を関節内および眼のいずれに投与するのにも、リポソーム製剤または生分解性ポリマー系を使用してもよい。
局所または眼投与に適当な製剤は、液体もしくは半液体製剤、例えばリニメント剤、ローション剤、ゲル剤、アプリカント剤、水中油型もしくは油中水型乳剤、例えばクリーム、軟膏もしくはペースト；または溶液もしくは懸濁液、例えば滴剤を含む。
鼻または口腔への投与に適当な製剤は、粉末、セルフ−プロペリングおよび噴霧製剤、例えばエーロゾルおよびアトマイザーを包含する。
前記成分に加えて、本発明の製剤は、１種またはそれ以上の追加の成分、例えば希釈剤、結合剤、保存剤などを含有し得る。
本発明の組成物は、前記病態の処置に通例適用される他の処置活性化合物（例えば免疫学的疾患の処置における他の免疫抑制剤、または皮膚疾患の処置におけるステロイド）を更に含有し得る。
本発明は更に、前記病態の１種に罹患している患者を処置する方法にも関し、該方法は、処置を要する患者に、化合物Ｉの１種またはそれ以上の有効量を、単独で、または前記病態の処置において通例適用される他の処置活性化合物の１種もしくはそれ以上と組み合わせて投与することから成る。本発明の化合物および／または他の処置活性化合物による処置は、同時に、または間隔をおいて行い得る。
全身的処置において、化合物Ｉを１日当たり０．００１〜２μg／kg体重、好ましくは０．００２〜０．３μg／kg哺乳動物体重、例えば０．００３〜０．３μg／kgの用量で投与し、これは通例、大人に対する１日の用量０．２〜２５μgに相当する。皮膚疾患の局所処置においては、化合物Ｉを０．１〜５００μg／g、好ましくは０．１〜１００μg／g含有する軟膏、クリームまたはローションを投与する。眼科における局所使用のためには、化合物Ｉを０．１〜５００μg／g、好ましくは０．１〜１００μg／g含有する軟膏、点眼剤またはゲルを投与する。経口組成物は、化合物Ｉを用量単位当たり０．０５〜５０μg、好ましくは０．１〜２５μg含有する錠剤、カプセル剤または滴剤として調製することが好ましい。
本発明を以下の製造例および実施例によってさらに説明するが、それらの例は本発明を制限するものではない:
製造例および実施例
化合物Ｉの例を表１に挙げる。式II、IIIおよびIVで示される出発物質および中間体の例は、表２に挙げる。説明する化合物IIに関する変換における中間体化合物を、表３に挙げる。それら中間体の構造は、反応式２に示す。この反応は、ビタミンＤ化学の分野においてよく知られたものである。
以下の標準的な略号を、本発明の開示を通して使用する：Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル；ＴＢＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル。
表３の脚注
反応式２を参照のこと。二酸化イオウ付加物（化合物０００８〜００１５）は、Ｃ−６エピマー混合物として生成し、使用した。各経路の第１工程は、グリニヤール試薬ＣＨ2＝ＣＨ−（ＣＨ2）ｎ−ＭｇＢｒとの反応で、次いで所望の２２−配置を有する中間体（０００１〜０００３）を分離する。後の経路は次のとおりである：
０００１→０００４→０００８→００１２→０２０５；
０００１→０００５→０００９→００１３→０２０６；
０００３→０００６→００１０→００１４→０２０７；
０００３→０００６ａ→００１０ａ→００１４ａ→０２０７ａ；
０００２→０００７→００１１→００１５→０２０８。
* 説明した製造例と同様の反応により合成した。
一般
エーテルはジエチルエーテルである。石油エーテルは、ペンタンフラクションをさす。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は、ナトリウム／ベンゾフェノンで乾燥した。反応は、特記しない限りアルゴン雰囲気中でルーチンに行った。生成物のカラムクロマトグラフィーによる精製については、最終溶離剤組成のみを特定する：通例、溶出開始時には、より石油エーテルの割合の高い混合物を用いた。
1Ｈ核磁気共鳴スペクトル（３００ＭＨｚ）では、化学シフト値（δ）（ｐｐｍ）は、特記しない限り、内部テトラメチルシラン（δ＝０．００）またはクロロホルム（δ＝７．２５）に対して、ジュウテリオクロロホルム溶液について示す。特定し（二重線（d）、三重線（t）、四重線（q））、またはしていない（m）多重線の値は、範囲を示していない場合には、およその中心点で示す（s＝一重線、b＝ブロード）。選択した特定の多重線について、見かけの結合定数（Ｊ）を絶対値（ヘルツ）（しばしば最も近い単位とする）として計算する。記載の特定の化合物種に共通し、それゆえ個別には記載しない一部のスペクトルを次に示す：化合物II（反応式２の中間体０００１〜０００７を包含する）およびIII：δ０．０５（１２Ｈ，ｂｓ）、０．８６（９Ｈ，ｓ）、０．８９（９Ｈ，ｓ）、２．３０（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ１４）、２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５ １４）、２．８６（１Ｈ，ｂｄ）、４．２１（１Ｈ，ｍ）、４．５２（１Ｈ，ｍ）、４．９３（１Ｈ，ｍ）、４．９８（１Ｈ，ｍ）、５．８１（１Ｈ，ｄ、Ｊ１１）、６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１１）；化合物IV：０．０５（１２Ｈ，ｍ）、０．８７（１８Ｈ，ｓ）、２．２０（１Ｈ，ｄｄ）、２．４４（１Ｈ，ｄｄ）、２．８１（Ｈ，ｂｄ，Ｊ１１）、４．１８（Ｈ，ｍ）、４．３６（Ｈ，ｍ）、４．８５（１Ｈ，ｍ）、５．１７（１Ｈ，ｍ）、６．００（Ｈ，ｄ，Ｊ１１）、６．２２（Ｈ，ｄ，Ｊ１１）；化合物Ｉ：２．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ６．５ １３）、２．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ３ １３）、２．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４ １１）、４．２２（１Ｈ，ｍ）、４．４２（１Ｈ，ｍ）、５．００（１Ｈ，ｂｓ），５．３３（１Ｈ，ｂｓ），６．０２（１Ｈ，ｄ、Ｊ１１）、６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１１）。
上記の共通のスペクトルには含まれない特徴的なシグナルの一部または全部を、化合物毎に記載する。
製造例０１： 化合物０００１および０００２
乾燥ＴＨＦ（６ｍｌ）中の化合物０２０１（２．０１３ｇ、３．５ミリモル）の約２５℃に維持された溶液に、臭化ビニルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（９ミリモル）を注射器で加えた。同じ温度で３０分間撹拌した後、その反応混合物をエーテルと飽和塩化アンモニウム溶液との間に分配した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して油状物を得た。シリカゲル（１００ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中２０％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。０００１（先に溶離された）：δ０．５７（３Ｈ，ｓ），０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．６），１．２５〜２（１４Ｈ，ｍ），２．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ９），４．４１（１Ｈ，ｂｓ），５．１３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ２ １１），５．２２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ２ １７），５．８６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ５ １１ １７）；０００２：ｄ０．５８（３Ｈ，ｓ），０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ７），１．２〜２．１（１５Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｍ），５．２（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ１１），５．２８（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ１７），５．９２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ５ １１ １７）
製造例０２ａ： 化合物０００４
乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の１８−クラウン−６（０．３５ｍｌ、１．３３ミリモル）および化合物０００１（０．６３７ｇ、１．０６ミリモル）の約−４０℃に維持された溶液に、少量ずつ水素化カリウム（油中２０％分散液）（３ミリモル）、次いでブロモエタン（１ｍｌ、１４ミリモル）を加えた。同じ温度で１０分間、次いで２５℃で９０分間攪拌した後、その反応混合物をエーテルと水との間に分配した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、油状物を得た。シリカゲル（１５０ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中０２％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。δ０．５４（３Ｈ，ｓ），０．８〜０．９７（３Ｈ，ｄ），１．０５〜１．９７（１３Ｈ，ｍ），１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ７），２．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ９），３．２５（１Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ３．４ ７），５．１３（１Ｈ，ｍ），５．１５（１Ｈ，ｍ），５．７６（１Ｈ，ｍ）
製造例０２ｂ： 化合物０００５
乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中の２，６−ルチジン（０．７５ｇ、６．５ミリモル）および化合物０００１（０．９５５ｇ、１．６７ミリモル）の約５℃に維持された溶液に、注射器でｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．８６０ｇ、３．３ミリモル）を加えた。同じ温度で１時間攪拌した後、その反応混合物をエーテルと水との間に分配した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、油状物を得た。シリカゲル（１００ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中０２％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。
製造例２ｃ： 化合物０００６ａ
乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の１８−クラウン−６（０．３５ｇ、１．３３ミリモル）および化合物０００３（０．６１７ｇ、１．０ミリモル）の約−４０℃に維持された溶液に、少量ずつ水素化カリウム（油中２０％分散液）（３ミリモル）、次いでヨードメタン（０．９ｍｌ、１４ミリモル）を加えた。同じ温度で１０分間、次いで２５℃で９０分間攪拌した後、その反応混合物をエーテルと水との間に分配した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、油状物を得た。シリカゲル（１５０ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中０２％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。
製造例０３ａ： 化合物０００８
エーテル（６ｍｌ）中の化合物０００４（０．６３０ｇ、１ミリモル）の約−４０℃に維持された溶液に、液体−酸化硫黄（１００ミリモル）を素早く加えた。同じ温度で１０分間、次いでー１０℃で４０分間攪拌した後、その反応混合物を減圧濃縮した。残渣を高減圧下に乾燥して、固形物を得た。標記化合物を含有する生成物を、更に精製せずに次の段階に使用した。
製造例０３ｂ： 化合物０００９
エーテル（３ｍｌ）中の化合物０００５（１．０６０ｇ、１．４８ミリモル）を出発物質として使用する以外は製造例０３ａの手順と同様に、標記化合物を製造した。
製造例０３ｃ： 化合物００１０ａ
エーテル（３ｍｌ）中の化合物０００６ａ（０．８２０ｇ、１．３ミリモル）を出発物質として使用する以外は製造例０３ａの手順と同様に、標記化合物を製造した。
製造例０４ａ： 化合物００１２
ジクロロメタン（８ｍｌ）およびメタノール（３ｍｌ）中の、化合物０００４（０．６３０ｇ、１ミリモル）から粗生成物として得られる化合物０００８の約−７０℃に維持された溶液を、出発物質が薄層クロマトグラフィーによって検出されなくなるまで、オゾン化酸素で処理した。次いで、その溶液を窒素でパージし、トリフェニルホスフィン（０．４ｇ）を加えた。同じ温度で１０分間、次いで０℃で３０分間攪拌した後、その反応混合物を減圧濃縮した。残渣を高減圧下に乾燥して、固形物を得た。シリカゲル（１００ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中３０％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。
製造例０４ｂ： 化合物００１３
ジクロロメタン（１２ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）中の化合物０００５（１．４８ミリモル）から粗生成物として得られる化合物０００９を出発物質として使用する以外は製造例０３ａの手順と同様に、標記化合物を製造した。トリフェニルホスフィン（０．６５０ｇ）を使用した。
製造例０４ｃ： 化合物００１４ａ
ジクロロメタン（１２ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）中の化合物０００６ａ（１．３ミリモル）から粗生成物として得られる化合物００１０ａを出発物質として使用する以外は製造例０３ａの手順と同様に、標記化合物を製造した。トリフェニルホスフィン（０．６５０ｇ）を使用した。
製造例０５： 化合物０２０５
トルエン（５ｍｌ）中の化合物００１２（０．３００ｇ、０．４３ミリモル）の約２５℃に維持された激しく攪拌された溶液に、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加え、その混合物を脱気した。同じ温度で５分間、次いで８５℃で９０分間攪拌した後、その反応混合物をエーテルと水との間に分配した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、油状物を得た。シリカゲル（３０ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中２０％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。δ０．５９（３Ｈ，ｓ），０．７５〜０．９５（３Ｈ，ｄ），１．１５〜２．１５（１４Ｈ，ｍ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ７），３．４２（１Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｍ），９，７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１）
製造例０６： 化合物０２０６
トルエン（７ｍｌ）および５％炭酸水素ナトリウム水溶液（７ｍｌ）中の化合物００１３（０．４６８ｇ、０．５９ミリモル）を出発物質として使用する以外は製造例０５の手順と同様に、標記化合物を製造した。シリカゲル（５０ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中０２％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。δ０．０６（６Ｈ，ｓ），０．５５（３Ｈ，ｓ），０．８〜０．９５（３Ｈ，ｄ），０．９４（９Ｈ，ｓ），１．１５〜２．１（１４Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｍ），９．６２（１Ｈ，ｍ）
製造例０７： 化合物０２０７
出発物質として化合物００１４を使用する以外は製造例０６の手順と同様に、標記化合物を製造した。δ０．０．５（６Ｈ，ｓ），０．４９（３Ｈ，ｓ），０．８５（３Ｈ，ｄ），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．１５〜２．０５（１４Ｈ，ｍ）２．５２（２Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｍ），９．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ２）
製造例０８： 化合物０２０８
出発物質として化合物００１５を使用する以外は製造例０６の手順と同様に、標記化合物を製造した。
製造例０９： 化合物０３０１ａおよび０３０２ａ
乾燥メタノール（８ｍｌ）中の安息香酸（１０ｍｇ）およびメチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（０．６４６ｇ、１．９３ミリモル）の約−２０℃に維持された混合物に、乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中の化合物０２０２（０．６３０ｇ、１．０７ミリモル）を滴下した。同じ温度で１５分間、次いで２２℃で一晩攪拌した後、その反応混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、油状物を得た。シリカゲル（１００ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中０２％酢酸エチル）によって精製して、標記化合物を得た。０３０１ａ（先に溶離された）：δ０．５６（３Ｈ，ｓ），０．８４（３Ｈ，ｄ），１．１〜２．１５（１５Ｈ，ｍ），２．４９（１Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），５．８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６），６．９４（１Ｈ，ｍ）；０３０２ａ：δ０．５７（３Ｈ，ｓ），０．７５〜１（３Ｈ，ｄ），１．２〜２．１（１４Ｈ，ｍ），２．６（１Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），５．８２（１Ｈ，ｍ），６．２５（１Ｈ，ｄ）
製造例１０： 化合物０３０３ａ
脱気トルエン（２０ｍｌ）中の化合物０２０３（０．３６０ｇ、０．６ミリモル）の約２５℃に維持された溶液に、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（０．４００ｇ、１．２ミリモル）を一度に加えた。同じ温度で５分間、次いで１００℃で２時間攪拌した後、その反応混合物を減圧下に部分的に濃縮し、エーテルおよびメタノールで希釈した。溶液を取って結晶化し、濾過して、標記化合物を得た。針状晶。融点８２〜８３℃。δ０．５３（３Ｈ，ｓ），０．８５（３Ｈ，ｄ），１．２〜２．１５（１７Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），５．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６），６．９７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ７ １６）
製造例１１： 化合物０３０４ａおよび０３０５ａ
脱気トルエン（６ｍｌ）中の化合物０２０４（０．１１０ｇ、０．１６ミリモル）の約２５℃に維持された溶液に、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（０．１３０ｇ、０．３９ミリモル）を一度に加えた。同じ温度で５分間、次いで１００℃で３時間攪拌した後、その反応混合物を減圧下に部分的に濃縮し、エーテルで希釈した。溶液を取って結晶化させ、濾過し、減圧濃縮して油状物を得た。シリカゲル（３０ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中０５％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。０３０４ａ：δ０．５２（３Ｈ，ｓ），０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．４），１．１〜２．０５（１８Ｈ，ｍ），２．１６（２Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），５．８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６），６．９７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ７ １６）；０３０５ａ（先に溶離された）；δ０．５２（３Ｈ，ｓ），０．８４（３Ｈ，ｄ），１．１〜２．０５（１８Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），５．７６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ２ １１．５），６．２２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ７．５ １１．５）
製造例１２： 化合物０３０６ａ
出発物質として化合物０２０６（０．５２０ｇ、０．７２ミリモル）を使用する以外は製造例１１の手順と同様に、標記化合物を製造した。メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（０．５００ｇ、１．５ミリモル）を使用した。δ０．０５（６Ｈ，ｓ），０．４８（３Ｈ，ｓ），０．８〜０．９５（３Ｈ，ｄ），０．９２（９Ｈ，ｓ），１．１〜２．０５（１４Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．２４（１Ｈ，ｍ），５．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．５ １６），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５ １６）
製造例１３： 化合物０３０７ａ
出発物質として化合物０２０８を使用する以外は製造例１２の手順と同様に、標記化合物を製造した。
製造例１４： 化合物０３０８ａ
出発物質として化合物０２０５（０．２１６ｇ、０．３４ミリモル）を使用する以外は製造例１１の手順と同様に、標記化合物を製造した。メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（０．２２０ｇ、０．６６ミリモル）を使用した。シリカゲル（１５ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中０５％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。δ０．５３（３Ｈ，ｓ），０．８５（３Ｈ，ｄ），１．１５〜２（１３Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ７），２．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ９），３．３１（１Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．０１（１Ｈ，ｍ），５．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１ １６），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ６ １６）
製造例１５： 化合物０３０９ａ
出発物質として脱気トルエン（２ｍｌ）中の化合物０２０７（０．０４５ｇ、０．０６ミリモル）を使用する以外は製造例１１の手順と同様に、標記化合物を製造した。メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（０．０４５ｇ、０．１２ミリモル）を使用した。シリカゲル（３０ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中１０％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。δ０．０５（６Ｈ，ｓ），０．４６（３Ｈ，ｓ），０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ７），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．２〜２．１（１４Ｈ，ｍ），２．３２（２Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．８１（１Ｈ，ｍ），５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６），６．９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ８ １６）
製造例１６： 化合物０３０１ｂ
乾燥エーテル（５ｍｌ）中の化合物０３０１ａ（０．０９１ｇ、０．１４ミリモル）の約−２０℃に維持された溶液に、メチル−リチウム（エーテル中１．６Ｍ）（１．６ミリモル）を注射器で加えた。同じ温度で１時間攪拌した後、その反応混合物を水で鎮め、エーテルと水との間に分配した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して油状物を得た。シリカゲル（５０ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中０５％酢酸エチル）によって精製して、標記化合物を得た。δ０．５５（３Ｈ，ｓ），０．８１（３Ｈ，ｄ），１〜２．０６（１６Ｈ，ｍ），１．２９（６Ｈ，ｓ），２．３（１Ｈ，ｍ），５．５７（２Ｈ，ｍ）
製造例１７： 化合物０３０２ｂ
出発物質として乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中の化合物０３０２ａ（０．１８４ｇ、０．２８６ミリモル）を使用する以外は製造例１６の手順と同様に、標記化合物を製造した。石油エーテル中の１０％酢酸エチルを溶離液として使用した。δ０．５５（３Ｈ，ｓ），０．８５（３Ｈ，ｄ），１〜２．０８（１５Ｈ，ｍ），１．３５（６Ｈ，ｓ），２．１８（１Ｈ，ｍ），５．２８（１Ｈ，ｍ），５．５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２）
製造例１８： 化合物０３０３ｂ
出発物質として乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中の化合物０３０３ａ（０．２３７ｇ、０．３６ミリモル）を使用し、およびエチル−リチウム（エーテル中１．４Ｍ）（０．９ミリモル）を試薬として使用する以外は製造例１６の手順と同様に、標記化合物を製造した。石油エーテル中２０％エーテルを溶離液として使用した。δ０．５２（３Ｈ，ｓ），０．８５（６Ｈ，ｔ，Ｊ７．５），０．８５（３Ｈ，ｄ），１．１〜２．２５（１９Ｈ，ｍ），１．５１（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．５），１．５２（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．５），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６），５．５７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ７ １６）
製造例１９： 化合物０３０４ｂ
出発物質として乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中の化合物０３０４ａ（０．０６７ｇ、０．１ミリモル）を使用し、およびメチル−リチウム（エーテル中１．６Ｍ）（０．５ミリモル）を使用する以外は製造例１６の手順と同様に、標記化合物を製造した。シリカゲル（１５ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中２０％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。δ０．５２（３Ｈ，ｓ），０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．５），１．１〜２．１（２１Ｈ，ｍ），１．２９（６Ｈ，ｓ），５．５９（２Ｈ，ｍ）
製造例２０： 化合物０３０５ｂ
出発物質として乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中の化合物０３０５ａ（０．０５５ｇ、０．０８２ミリモル）を使用し、およびメチル−リチウム（エーテル中１．６Ｍ）（０．４ミリモル）を使用する以外は製造例１６の手順と同様に、標記化合物を製造した。シリカゲル（１５ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中２０％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。δ０．５３（３Ｈ，ｓ），０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．４），１．１〜２．１（１９Ｈ，ｍ），１．３６（６Ｈ，ｓ），２．１５〜２．３７（２Ｈ，ｍ），５．３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ７．４ １２），５．４７（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ１２）
製造例２１： 化合物０３０６ｂ
出発物質として乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中の化合物０３０６ａ（０．１００ｇ、０．１３ミリモル）を使用し、およびメチル−リチウム（エーテル中１．６Ｍ）（０．６４ミリモル）を使用する以外は製造例１６の手順と同様に、標記化合物を製造した。シリカゲル（１５ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中２０％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。δ０．００（３Ｈ，ｓ），０．０３（３Ｈ，ｓ），０．４９（３Ｈ，ｓ），０．８２（３Ｈ，ｄ），０．９（９Ｈ，ｓ），１．１５〜２．０５（１５Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，ｓ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ３ ６），５．６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ６ １６），５．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６）
製造例２２： 化合物０３０７ｂ
出発物質として乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中の化合物０３０７ａ（０．０７３ｇ、０．０９４ミリモル）を使用し、およびメチル−リチウム（エーテル中１．６Ｍ）（０．５ミリモル）を使用する以外は製造例１６の手順と同様に、標記化合物を製造した。シリカゲル（１５ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中２０％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。δ０．００（３Ｈ，ｓ），０．０３（３Ｈ，ｓ），０．５４（３Ｈ，ｓ），０．８（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．８），０．８９（９Ｈ，ｓ），１．１５〜２．０５（１５Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｓ），４．３（１Ｈ，ｍ），５．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５ １６），５．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１ １６）
製造例２３： 化合物０３０８ｂ
出発物質として乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中の化合物０３０８ａ（０．１３３ｇ、０．１９ミリモル）を使用し、およびメチル−リチウム（エーテル中１．６Ｍ）（０．９６ミリモル）を使用する以外は製造例１６の手順と同様に、標記化合物を製造した。シリカゲル（１５ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中２０％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。δ０．５３（３Ｈ，ｓ），０．８５（３Ｈ，ｄ），１〜１．９７（１４Ｈ，ｍ），１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ７），１．３３（６Ｈ，ｓ），２．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ９．５），３．２４（１Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ３ ７），５．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７ １６），５．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６）
製造例２４： 化合物０３０９ｂ
乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中の出発物質として乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中の化合物０３０９ａ（０．０２４ｇ、０．０３ミリモル）を使用し、およびエチル−リチウム（エーテル中１．２Ｍ）（０．１ミリモル）を試薬として使用する以外は製造例１６の手順と同様に、標記化合物を製造した。シリカゲル（１５ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中１０％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。δ０．０５（６Ｈ，ｓ），０．４６（３Ｈ，ｓ），０．８３（３Ｈ，ｄ），０．８５（６Ｈ，ｔ），０．８９（９Ｈ，ｓ），１．１５〜２．０５（１５Ｈ，ｍ），１．５１（４Ｈ，ｑ，Ｊ７．５），２．２（２Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ７），５．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６），５．５３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ７ １６）
製造例２５： 化合物０４０１ｂ
脱気ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の化合物０３０１ｂ（０．０９１ｇ、０．１４１ミリモル）の約１０℃に維持された溶液に、アントラセン（０．０９１ｇ、０．５１２ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１ｍｌ）を加えた。同じ温度で２２分間、ＵＶ灯（種類：Hanau TQ 718Z2）で照射した後、その反応混合物を減圧下に部分的に濃縮し、石油エーテルで希釈した。溶液を濾過し、減圧濃縮して、油状物を得た。シリカゲル（５０ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中２０％酢酸エチル）によって精製して、標記化合物を得た。δ０．５４（３Ｈ，ｓ），０．８１（３Ｈ，ｄ），１．１５〜２．０５（１６Ｈ，ｍ），１．３（６Ｈ，ｓ），２．３２（１Ｈ，ｍ），５．５７（２Ｈ，ｍ）
製造例２６： 化合物０４０５ｂ
出発物質としてジクロロメタン（７ｍｌ）中の化合物０３０３ｂ（０．１２０ｇ、０．１７ミリモル）を、アントラセン（０．１５０ｇ、０．８４ミリモル）と共に使用する以外は製造例２５の手順と同様に、標記化合物を製造した。照射時間は３５分であった。シリカゲル（１５ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中１０％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。
製造例２７： 化合物０４０６ｂ
出発物質として脱気トルエン（４ｍｌ）中の化合物０３０４ｂ（０．０６３ｇ、０．０９３ミリモル）を、アントラセン（０．０７５ｇ、０．４２ミリモル）と共に使用する以外は製造例２５の手順と同様に、標記化合物を製造した。照射時間は３５分であった。シリカゲル（１５ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中２０％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。δ０．５１（３Ｈ，ｓ），０．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．４），１．０５〜２．０５（２１Ｈ，ｍ），１．２９（６Ｈ，ｓ），５．５９（２Ｈ，ｍ）
製造例２８： 化合物０４０７ｂ
出発物質として化合物０３０５ｂ（０．０３３ｇ、０．０４９ミリモル）を、アントラセン（０．０３６ｇ、０．２ミリモル）と共に使用する以外は製造例２７の手順と同様に、標記化合物を製造した。シリカゲル（１５ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中２０％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。
製造例２９： 化合物０４０８ｂ
出発物質として化合物０３０６ｂ（０．０８０ｇ、０．１０３ミリモル）を、アントラセン（０．０３０ｇ、０．１７ミリモル）と共に使用する以外は製造例２７の手順と同様に、標記化合物を製造した。シリカゲル（１５ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中２０％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。δ−０．０１（３Ｈ，ｓ），０．０２（３Ｈ，ｓ），０．４８（３Ｈ，ｓ），０．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．８），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．１５〜２（１５Ｈ，ｍ），１．３（３Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｓ），４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ３ ６），５．６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ６ １６），５．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６）
製造例３０： 化合物０４０９ｂ
出発物質として化合物０３０７ｂを使用する以外は製造例２７の手順と同様に、標記化合物を製造した。
製造例３１： 化合物０４１０ｂ
出発物質として化合物０３０８ｂ（０．０６０ｇ、０．０８７ミリモル）を、アントラセン（０．０２０ｇ、０．１２ミリモル）と共に使用する以外は製造例２７の手順と同様に、標記化合物を製造した。δ０．５２（３Ｈ，ｓ），０．８６（３Ｈ，ｄ），１．０５〜１．９５（１４Ｈ，ｍ），１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ７），１．３２（３Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ９），３．２４（１Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ３ ７），５．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７ １６），５．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６）
製造例３２： 化合物０４１１ｂ
出発物質として化合物０３０９ｂ（０．０２０ｇ、０．０２５ミリモル）を、アントラセン（０．０１０ｇ、０．０６ミリモル）と共に使用する以外は製造例２７の手順と同様に、標記化合物を製造した。シリカゲル（１５ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中１０％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。
製造例３３： 化合物０４０２ｂ
出発物質としてジクロロメタン（６ｍｌ）中の化合物０３０２ｂ（０．１３７ｇ、０．２１３ミリモル）を、アントラセン（０．１３７ｇ、０．７７ミリモル）と共に使用する以外は製造例２５の手順と同様に、標記化合物を製造した。照射時間は２５分であった。シリカゲル（５０ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中０５％酢酸エチル）によって精製して、標記化合物を得た。δ０．５４（３Ｈ，ｓ），０．８〜１（３Ｈ，ｄ），１．１５〜２．０８（１５Ｈ，ｍ），１．３６（６Ｈ，ｓ），２．１８（１Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｍ），５．２８（１Ｈ，ｍ），５．５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２）
製造例３４： 化合物０４０１ａ
出発物質としてジクロロメタン（６ｍｌ）中の化合物０３０２ａ（０．３８９ｇ、０．６ミリモル）を、アントラセン（０．３８９ｇ、２．２ミリモル）と共に使用する以外は製造例２５の手順と同様に、標記化合物を製造した。照射時間は３０分であった。シリカゲル（５０ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中０２％酢酸エチル）によって精製して、標記化合物を得た。δ０．５４（３Ｈ，ｓ），０．８４（３Ｈ，ｄ），１．２〜２．１５（１５Ｈ，ｍ），２．４５（１Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），５．８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６），６．９４（１Ｈ，ｄ）
製造例３５： 化合物０４０２ａ
出発物質としてジクロロメタン（６ｍｌ）中の化合物０３０１ａ（０．１５３ｇ、０．２３８ミリモル）を、アントラセン（０．１５３ｇ、０．８５８ミリモル）と共に使用する以外は製造例２５の手順と同様に、標記化合物を製造した。照射時間は２５分であった。シリカゲル（５０ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中０１％酢酸エチル）によって精製して、標記化合物を得た。δ０．５６（３Ｈ，ｓ），０．８〜１（３Ｈ，ｄ），１．２〜２．１（１４Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），５．８（１Ｈ，ｄ），６．２４（１Ｈ，ｍ）
製造例３６： 化合物０４０３ｂ
出発物質として乾燥ＴＨＦ（８ｍｌ）中の化合物０４０１ａ（０．２５２ｇ、０．３９２ミリモル）を使用し、およびエチル−リチウム（エーテル中１．４Ｍ）（２．４ミリモル）を試薬として使用する以外は製造例１６の手順と同様に、標記化合物を製造した。シリカゲル（５０ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中０５％酢酸エチル）によって精製して、標記化合物を得た。δ０．５４（３Ｈ，ｓ），０．８３（３Ｈ，ｄ），０．８５（６Ｈ，ｔ），１．２〜２．１（２０Ｈ，ｍ），２．２（１Ｈ，ｄｄ），２．３５（１Ｈ，ｍ），５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６），５．５４（１Ｈ，ｍ）
製造例３７： 化合物０４０４ｂ
出発物質として乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中の化合物０４０２ａ（０．０８２ｇ、０．１２７ミリモル）を使用し、およびエチル−リチウム（エーテル中１．４Ｍ）（１．２ミリモル）を試薬として使用する以外は製造例１６の手順と同様に、標記化合物を製造した。シリカゲル（５０ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中０２％酢酸エチル）によって精製して、標記化合物を得た。δ０．５４（３Ｈ，ｓ），０．８５（３Ｈ，ｄ），０．８９（６Ｈ，ｔ），１．１５〜２．０８（１９Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｍ），２．６（１Ｈ，ｍ），５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２），５．３９（１Ｈ，ｍ）
製造例３８： 化合物０２０７ａ
出発物質として化合物００１４ａを使用する以外は製造例０６の手順と同様に、標記化合物を製造した。
製造例３９： 化合物０３１０ａ
出発物質として脱気トルエン（２ｍｌ）中の化合物０２０７ａ（０．０５０ｇ、０．０８ミリモル）を使用する以外は製造例１１の手順と同様に、標記化合物を製造した。メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（０．０４５ｇ、０．１２ミリモル）を使用した。シリカゲル（３０ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中１０％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。
製造例４０： 化合物０３１０ｂ
乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中の出発物質として乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中の化合物０３１０ａ（０．０３４ｇ、０．０５ミリモル）を使用し、およびエチル−リチウム（エーテル中１．２Ｍ）（０．１ミリモル）を試薬として使用する以外は製造例１６の手順と同様に、標記化合物を製造した。シリカゲル（１５ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中１０％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。
製造例４１： 化合物０４１２ｂ
出発物質として化合物０３１０ｂ（０．０１８ｇ、０．０２５ミリモル）を、アントラセン（０．０１０ｇ、０．０６ミリモル）と共に使用する以外は製造例２７の手順と同様に、標記化合物を製造した。シリカゲル（１５ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中１０％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。
製造例４２： 化合物０２０４ａ
Calverlely，M.J.およびPedersen,H.，Novel vitamin D analogues，ＷＯ９４１０１３９−Ａ１（１９９４），Preparation 3に開示されている反復同族体法と同様の方法で、該特許の化合物１０から製造されるトシレートを使用して、標記化合物を製造した。シリカゲル（１００ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中０５％酢酸エチル）によって精製して、標記化合物を得た。δ０．５３（３Ｈ，ｓ），０．８３（３Ｈ，ｄ），１．１〜２．０５（２０Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｄｔ），９．７６（１Ｈ，ｔ）
製造例４３： 化合物０３１１ａ
出発物質として化合物０２０４ａ（０．３８０ｇ、０．６ミリモル）を使用する以外は製造例１１の手順と同様に、標記化合物を製造した。メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（０．５００ｇ、１．５ミリモル）を使用した。δ０．５２（３Ｈ，ｓ），０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．４），１．１〜２．０５（２０Ｈ，ｍ），２．１６（２Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），５．８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６），７．０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ７ １６）
製造例４４： 化合物０３１１ｂ
出発物質として乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中の化合物０３１１ａ（０．０６９ｇ、０．１ミリモル）使用し、およびメチル−リチウム（エーテル中１．６Ｍ）（０．５ミリモル）を使用する以外は製造例１６の手順と同様に、標記化合物を製造した。シリカゲル（１５ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中２０％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。δ０．５２（３Ｈ，ｓ），０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．５），１．１〜２．１（２３Ｈ，ｍ），１．２９（６Ｈ，ｓ），５．６（２Ｈ，ｍ）
製造例４５： 化合物０４１３ｂ
出発物質として脱気トルエン（４ｍｌ）中の化合物０３１１ｂ（０．０５５ｇ、０．０８ミリモル）を、アントラセン（０．０３８ｇ、０．２１ミリモル）と共に使用する以外は製造例２５の手順と同様に、標記化合物を製造した。照射時間は３５分であった。シリカゲル（１５ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中２０％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。δ０．５１（３Ｈ，ｓ），０．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．４），１．０５〜２．０５（２３Ｈ，ｍ），１．２９（６Ｈ，ｓ），５．６（２Ｈ，ｍ）
製造例４６： 化合物０３１２ａ
脱気トルエン（６ｍｌ）中の化合物０２０２（０．１２０ｇ、０．２０ミリモル）の約２５℃に維持された溶液に、シクロプロピルカルボニルメチレントリフェニルホスホラン（０．１３８ｇ、０．４０ミリモル）を一度に加えた。同じ温度で５分間、次いで１００℃で３時間攪拌した後、その反応混合物を減圧下に部分的に濃縮し、エーテルで希釈した。溶液を取って結晶化させ、濾過し、減圧濃縮して油状物を得た。シリカゲル（３０ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中０５％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。δ０．５７（３Ｈ，ｓ），０．８〜０．９（３Ｈ，ｄ），０．８〜０．９（４Ｈ，ｍ），１．０７（１Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｍ），６．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６），６．８８（１Ｈ，ｄｄｄ）
製造例４７： 化合物０３１２ｂ
塩化セリウム七水化物（０．２ミリモル）を含有するメタノール（２ｍｌ）およびＴＨＦ（１ｍｌ）中の化合物０３１２ａ（０．０９０ｇ、０．１４ミリモル）の、約５℃に維持された溶液に、ホウ水素化ナトリウム（０．０２ｇ、０．５ミリモル）を一度に加えた。同じ温度で１０分間攪拌した後、その反応混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、油状物を得た。シリカゲル（３０ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中１０％酢酸エチル）によって精製して、標記化合物を約１：１のエピマー混合物として得た（必要であればこの段階で、エピマーをクロマトグラフィーによって分離することができる）。δ０．２２（１Ｈ，ｍ），０．３２（１Ｈ，ｍ），０．５（２Ｈ，ｍ），０．５６（３Ｈ，ｓ），０．８〜０．９（３Ｈ，ｄ），０．９８（１Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ６．５ １５），５．６２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ７ １５）
製造例４８： 化合物０４１４ｂ
出発物質としてジクロロメタン（５ｍｌ）中の化合物０３１２ｂ（０．０７８ｇ、０．１２ミリモル）を、アントラセン（０．０１５ｇ、０．０８４ミリモル）と共に使用する以外は、製造例２５の手順と同様に、標記化合物を製造した。照射時間は３５分であった。シリカゲル（１５ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中１０％酢酸エチル）によって精製して、標記化合物を得た。
製造例４９： 化合物０３１３ｂ
乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）中の３−エチル−３−ヒドロキシペンチルフェニルスルホン（１５５ｍｇ、０．６０ミリモル）の約−２５℃に維持された溶液に、リチウムジ−イソプロピルアミド（３ｍｌ、１．２ミリモル、ＴＨＦ−ヘキサン３：１中０．４Ｍ溶液）を注射器で加えた。同じ温度で３０分間攪拌した後、その反応混合物を、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の化合物０２０２（０．２９３ｇ、０．５０ミリモル）の溶液の添加のために−４０℃に冷却した。同じ温度で３０分間攪拌した後、塩化ベンゾイル（０．１５ｍｌ、１．３ミリモル）を滴下し、その混合物を３０分間で室温に温めた。反応混合物をエーテルと水との間に分配した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して油状物を得た。これを酢酸エチル（２ｍｌ）に再溶解し、メタノール（１２ｍｌ、懸濁した燐酸水素二ナトリウムを含有し、それで飽和されている）で希釈した。約５℃に維持されたこの溶液に、約５％ナトリウムアマルガム（４ｇ）を加え、同じ温度で１５時間攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルと水との間に分配し（水銀からデカンテーションする）、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して油状物を得た。シリカゲル（５０ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中１０％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。
製造例５０： 化合物０４１５ｂ
出発物質としてジクロロメタン（７ｍｌ）中の化合物０３１３ｂ（０．１２０ｇ、０．１８ミリモル）を、アントラセン（０．０７５ｇ、０．４２ミリモル）と共に使用する以外は、製造例２５の手順と同様に、標記化合物を製造した。照射時間は３５分であった。シリカゲル（１５ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中１０％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。
製造例５１： 化合物０３１４ａ
クロロホルム（６ｍｌ）中の化合物０２０２（１．００ｇ、１．７０ミリモル）の約２５℃に維持された溶液に、メチル４−（トリフェニルホスホラニリデン）クロトネート（０．６４５ｇ、１．７９ミリモル）を一度に加えた。同じ温度で５分間、次いで６０℃で２４時間撹拌した後、その反応混合物を減圧下に部分的に濃縮し、エーテルで希釈した。溶液を取って結晶化させ、濾過し、減圧濃縮して油状物を得た。シリカゲル（１００ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中０１％酢酸エチル）によって精製して、標記化合物を得た。
製造例５２： 化合物０３１４ｂ
出発物質として乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中の化合物０３１４ａ（０．２０ｇ、０．３ミリモル）、および試薬としてエチル−リチウム（エーテル中１．４Ｍ）（０．９ミリモル）を使用する以外は、製造例１６の手順と同様に、標記化合物を製造した。石油エーテル中２０％エーテルを溶離液として使用した。
製造例５３： 化合物０４１６ｂ
出発物質としてジクロロメタン（７ｍｌ）中の化合物０３１４ｂ（０．１０４ｇ、０．１５ミリモル）を、アントラセン（０．０７５ｇ、０．４２ミリモル）と共に使用する以外は製造例２５と同様に、標記化合物を製造した。照射時間は３５分であった。シリカゲル（１５ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中１０％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。
実施例０１〜１６：
シリル保護基の除去、および分離および精製のために、下記の一般手順を使用した：乾燥ＴＨＦ（２〜５ｍｌ；ｘ ｍｌ）中の化合物IV出発物質（約０．０２〜０．１６ミリモル）の約５℃に維持された溶液に、弗化テトラブチルアンモニウム三水化物（約０．２〜１．６ミリモル；ｙ ｇ）を一度に加えた。同じ温度で５分間、次いで６０℃で１時間攪拌した後、その反応混合物を酢酸エチルと５％炭酸水素ナトリウム溶液との間に分配した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、油状物を得た。シリカゲル（１５ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）によって精製して、標記化合物を得た。
実施例０１： １（Ｓ），３（Ｒ），２５−トリヒドロキシ−２０（Ｓ）−９，１０−セコ−コレスタ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９），２３（Ｅ）−テトラエン（化合物０１０１）
出発物質：化合物０４０１ｂ（０．０６３ｇ，０．０９８mmol）；ｘ＝５；ｙ＝０．３０８。δ０．５６（３Ｈ，ｓ）、０．８２（３Ｈ，ｄ）、１．２〜２．１（１８Ｈ，ｍ）、１．３１（６Ｈ，ｓ）、２．３１（１Ｈ，ｍ）、５．５７（２Ｈ，ｍ）。
実施例０２： １（Ｓ），３（Ｒ），２５−トリヒドロキシ−２０（Ｓ）−９，１０−セコ−コレスタ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９），２３（Ｚ）−テトラエン（化合物０１０２）
出発物質：化合物０４０２ｂ（０．０２４ｇ，０．０３７mmol）；ｘ＝５；ｙ＝０．１３２。δ０．５６（３Ｈ，ｓ）、０．８６（３Ｈ，ｄ）、１．１〜１．２（１７Ｈ，ｍ）、１．３７（６Ｈ，ｓ）、２．１８（１Ｈ，ｍ）、２．６（１Ｈ，ｍ）、５．２８（１Ｈ，ｍ）、５．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２）。
実施例０３： ２６，２７−ジメチル−１（Ｓ），３（Ｒ），２５−トリヒドロキシ−２０（Ｓ）−９，１０−セコ−コレスタ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９），２３（Ｅ）−テトラエン（化合物０１０３）
出発物質：化合物０４０３ｂ（０．１０８ｇ，０．１６mmol）；ｘ＝５；ｙ＝０．５１。δ０．５７（３Ｈ，ｓ）、０．８３（３Ｈ，ｄ）、０．８６（６Ｈ，ｔ）、１．１５〜２．１（２２Ｈ，ｍ）、２．３４（１Ｈ，ｍ）、５．３６（１Ｈ，ｄ）、５．５５（１Ｈ，ｍ）。
実施例０４： ２６，２７−ジメチル−１（Ｓ），３（Ｒ），２５−トリヒドロキシ−２０（Ｓ）−９，１０−セコ−コレスタ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９），２３（Ｚ）−テトラエン（化合物０１０４）
出発物質：化合物０４０４ｂ（０．０３６ｇ，０．０５４mmol）；ｘ＝５；ｙ＝０．１７。δ０．５６（３Ｈ，ｓ）、０．８６（３Ｈ，ｄ）、０．９（６Ｈ，ｔ）、１．２〜２．１（２１Ｈ，ｍ）、２．１８（１Ｈ，ｍ）、２．６（１Ｈ，ｍ）、５．２６（１Ｈ，ｄ、Ｊ１２）、５．４（１Ｈ，ｍ）。
実施例０５： １（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（５'−ヒドロキシ−５'−エチル−３'（Ｅ）−ヘプテン−１'−イル）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物０１０５）
出発物質：化合物０４０５ｂ（０．０４８ｇ，０．０７mmol）；ｘ＝４；ｙ＝０．１０。δ０．５４（３Ｈ，ｓ）、０．８５（６Ｈ，ｔ，Ｈ７．５）、０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ６）、１．１５〜２．２５（２１Ｈ，ｍ）、１．５１（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．５）、１．５２（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．５）、５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６）、５．５７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ７ １６）。
実施例０６： １（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（６'−ヒドロキシ−６'−メチル−４'（Ｅ）−ヘプテン−１'−イル）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物０１０６）
出発物質：化合物０４０６ｂ（０．０４３ｇ，０．０６mmol）；ｘ＝３；ｙ＝０．２１。δ０．５４（３Ｈ，ｓ）、０．８３（３Ｈ，ｄ）、１．０５〜２．１（２３Ｈ，ｍ）、１．３（６Ｈ，ｓ）、５．６（２Ｈ，ｍ）。
実施例０７： １（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（６'−ヒドロキシ−６'−メチル−４'（Ｚ）−ヘプテン−１'−イル）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物０１０７）
出発物質：化合物０４０７ｂ（０．０２６ｇ，０．０４mmol）；ｘ＝３；ｙ＝０．１３。δ０．５４（３Ｈ，ｓ）、０．８３（３Ｈ，ｄ）、１．０５〜２．１（２１Ｈ，ｍ）、１．３６（６Ｈ，ｓ）、２．３（２Ｈ，ｍ）、５．３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ７ １２）、５．４７（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ１２）。
実施例０８： １（Ｓ），３（Ｒ），２２（Ｓ），２５−テトラヒドロキシ−２０（Ｒ）−９，１０−セコ−コレスタ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９），２３（Ｅ）−テトラエン（化合物０１０８）
出発物質：化合物０４０８ｂ（０．０６９ｇ，０．０９mmol）；ｘ＝３；ｙ＝０．２５。δ０．５７（３Ｈ，ｓ）、０．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．５）、１．２〜２．１（１８Ｈ，ｍ）、１．３３（６Ｈ，ｓ）、４．４２（１Ｈ，ｍ）、５．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５ １６）、５．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１ １６）。
実施例０９： １（Ｓ），３（Ｒ），２２（Ｒ），２５−テトラヒドロキシ−２０（Ｒ）−９，１０−セコ−コレスタ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９），２３（Ｅ）−テトラエン（化合物０１０９）
出発物質：化合物０４０９ｂ（０．０３９ｇ，０．０５mmol）；ｘ＝３；ｙ＝０．１０。δ０．５８（３Ｈ，ｓ）、０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．８）、１．２〜２．１（１８Ｈ，ｍ）、１．３５（６Ｈ，ｓ）、４．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ４．５）、５．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５．５ １６）、５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６）。
実施例１０： ２２（Ｓ）−エトキシ−１（Ｓ），３（Ｒ），２５−トリヒドロキシ−２０（Ｒ）−９，１０−セコ−コレスタ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９），２３（Ｅ）−テトラエン（化合物０１１０）
出発物質：化合物０４１０ｂ（０．０４０ｇ，０．０５８mmol）；ｘ＝３；ｙ＝０．０７。δ０．５４（３Ｈ，ｓ）、０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ７）、１．１〜２．１（１７Ｈ，ｍ）、１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ７）、１．３４（６Ｈ，ｓ）、３．２５（１Ｈ，ｍ）、３．４８（１Ｈ，ｍ）、３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ３７）、５．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７ １６）、５．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６）。
実施例１１： １（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（１'（Ｒ），５'−ジヒドロキシ−５'−エチル−３'（Ｅ）−ヘプテン−１'−イル）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物０１１１）
出発物質：化合物０４１１ｂ（０．０１５ｇ，０．０１８mmol）；ｘ＝２；ｙ＝０．０５。
実施例１２： １（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（１'（Ｒ）−メトキシ−５'−ヒドロキシ−５'−エチル−３'（Ｅ）−ヘプテン−１'−イル）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物０１１２）
出発物質：化合物０４１２ｂ（０．０１５ｇ，０．０２１mmol）；ｘ＝２；ｙ＝０．０５。
実施例１３： １（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（７'−ヒドロキシ−７'−メチル−５'（Ｅ）−オクテン−１'−イル）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物０１１３）
出発物質：化合物０４１３ｂ（０．０３４ｇ，０．０５mmol）；ｘ＝３；ｙ＝０．２１。δ０．５４（３Ｈ，ｓ）、０．８３（３Ｈ，ｄ）、１．０５〜２．１（２５Ｈ，ｍ）、１．３（６Ｈ，ｓ）、５．６（２Ｈ，ｍ）。
実施例１４： １（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（４'−ヒドロキシ−４'−シクロプロピル−２'（Ｅ）−ブテン−１'−イル）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物０１１４）
出発物質：化合物０４１４ｂ（０．０３５ｇ，０．０５３mmol）；ｘ＝３；ｙ＝０．１５。δ０．２２（１Ｈ，ｍ）、０．３２（１Ｈ，ｍ）、０．５（２Ｈ，ｍ）、０．５６（３Ｈ，ｓ）、０．８３（３Ｈ，ｄ）、０．９８（１Ｈ，ｍ）、２．３４（１Ｈ，ｍ）、３．４６（１Ｈ，ｍ）、５．５２（１Ｈ，ｄｄ）、５．６２（１Ｈ，ｄｔ）。
実施例１５： １（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（５'−ヒドロキシ−５'−エチル−２'（Ｅ）−ヘプテン−１'−イル）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物０１１５）
出発物質：化合物０４１５ｂ（０．０５０ｇ，０．０７３mmol）；ｘ＝３；ｙ＝０．１８。
実施例１６： １（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（６'−ヒドロキシ−６'−エチルオクタ−２'（Ｅ），４'（Ｅ）−ジエン−１'−イル）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物０１１６）
出発物質：化合物０４１６ｂ（０．０５２ｇ，０．０７５mmol）；ｘ＝３；ｙ＝０．２０。
実施例１７：化合物０１１０を有するカプセル
化合物０１１０をピーナツ油に溶解して、化合物０１１０の最終濃度１μｇ／ｍｌ油とした。ゼラチン１０重量部、グリセリン５重量部、ソルビン酸カリウム０．０８重量部および蒸留水１４重量部を加熱しながら混合し、軟ゼラチンカプセルを形成した。これに、各カプセルが化合物０１１０を０．１μｇずつ含有するように、化合物０１１０の油溶液を１００μｌずつ充填した。
実施例１８：化合物０１１０を含有する皮膚用クリーム
アーモンド油（１ｇ）に、化合物０１１０（０．０５ｍｇ）を溶解した。この溶液に、鉱油（４０ｇ）および自己乳化性蜜蝋（２０ｇ）を加えた。混合物を加熱して液化した。高温水（４０ｍｌ）を加えた後、混合物をよく混合した。得られるクリームは、クリーム１ｇ当たり化合物０１１０を約０．５μｇ含有する。
本発明の化合物は、式Ｉ：
で示される新規ビタミンＤ類似体である。
本発明において、ヒドロカルビル（／ヒドロカルビレン）なる表現は、直鎖、分枝または環状の飽和または不飽和炭化水素から１（／２）個の水素原子を除去した後の基（二価の基）を意味する。
別個の基としてのＲ1およびＲ2の例は、水素、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、エチル、（１−または２−）ヒドロキシエチル、ビニル、エチニル、n−、イソ−およびシクロプロピル、プロペン−２−イル、並びに３−ペンチルを包含するが、それらに限定されない。共同で基を形成する場合のＲ1およびＲ2の例は、エチレン、トリ−、テトラ−およびペンタメチレンを包含する。
オキシ置換基を有するＱの例は、ヒドロキシメチレン、（１−または２−）ヒドロキシエチレン、（１−、２−または３−）ヒドロキシトリメチレン、およびヒドロキシがメチルまたはエチルでエーテル化された対応する二価基を包含するが、それらに限定されない。
Ｙの例（一重結合でない場合）は、メチレン、ヒドロキシメチレン、ジフルオロメチレン、エチレン、エチリデン（：ＣＨ−ＣＨ3）、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、（１−または２−）ヒドロキシエチレンを包含するが、それらに限定されない。
式Ｉの化合物は、複数のジアステレオマーの形態［側鎖二重結合のＥおよびＺ配置；更に例えば、Ｒ1およびＲ2が互いに異なり、Ｘとも異なる場合の、基Ｘを結合する炭素におけるＲおよびＳ配置；基ＹまたはＲ（１または２）に二重結合が存在する場合のＥまたはＺ配置］を包含する。本発明は純粋な形態のこれらすべてのジアステレオマーおよびその混合物を包含する。更に、１個またはそれ以上のヒドロキシル基が、インビボでヒドロキシル基に再生し得る基としてマスクされている化合物Ｉのプロドラッグも、本発明の範囲に含まれる。
Ｘがヒドロキシである化合物Ｉが好ましいが、Ｘが水素である化合物Ｉも、プロドラッグの１種である。そのような化合物は、インビトロでは比較的不活性であるが、患者に投与後、分子の−（Ｙ）ＣＨＲ1Ｒ2部分の１箇所またはそれ以上において酵素的側鎖ヒドロキシル化されて、活性化合物Ｉに変換される。
化合物Ｉは、有機溶媒から濃縮によって直接に、または有機溶媒もしくは該溶媒と補助溶媒（有機または無機であり得、例えば水である）との混合物から結晶化もしくは再結晶化することによって、結晶形態で得ることができる。結晶は、実質的に溶媒不含有の形態で、または溶媒和物（例えば水和物）として分離し得る。本発明は、すべての結晶形態およびその混合物を包含する。
最近報告されたビタミンＤ類似体の多くは、インビボのカルシウム代謝に対する作用（血清カルシウム濃度上昇および／または尿中カルシウム排泄増加として測定される；この作用の故に安全に投与し得る用量が制限されて不都合である）に比して、インビトロ細胞分化誘導／細胞増殖抑制活性を優勢とするよう、ある程度の選択性を示す。そのような類似体のうち、初めての報告例であるカルシポトリオール（calcipotriol）（ＩＮＮ）またはカルシポトリエン（calcipotriene）（ＵＳＡＮ）は、上記選択性に基づいて開発されたものであり、現在、乾癬の局所処置用の有効で安全な薬物として世界的に認められている。
上記基準で選択された他の類似体（ＥＢ１０８９）に関する研究によって、全身的に投与されたビタミンＤ類似体が、亜毒性用量でインビボの乳癌細胞増殖を抑制し得るという考え方が支持されている[Ｃolston，Ｋ．Ｗ．ら、Ｂiochem．Ｐharmacol．４４、２２７３−２２８０（１９９２）]。
ビタミンＤ類似体の有望な免疫抑制活性が報告されている[Ｂinderup，Ｌ．、Ｂiochem．Ｐharmacol．４３、１８８５−１８９２（１９９２）]。すなわち、一連の２０−エピ−ビタミンＤ類似体が、インビトロのＴリンパ球活性化の有効な抑制剤として同定された[Ｂinderup，Ｌ．ら、Ｂiochem．Ｐharmacol．４２、１５６９−１５７５（１９９１）]。そのような類似体の２種ＭＣ１２８８およびＫＨ１０６０が実験動物モデルにおいて全身的に投与され、インビボで免疫抑制活性を示している。低用量のシクロスポリンＡとの組み合わせによって、相加または相乗効果が観察された。単独、またはシクロスポリンＡと組み合わせたＫＨ１０６０は、糖尿病ＮＯＤマウスにおいて、移植島の自己免疫破壊を抑制することも示されている（Ｂouillon，Ｒら、Ｖitamin Ｄ，Ｐroceedings of the Ｎinth Ｗorkshop on Ｖitamin Ｄ、Ｏrlando、Ｆlorida、Ｗalter de Ｇruyter、Ｂerlin、１９９４、第５５１−５５２頁）。ＭＣ１２８８は、ラットにおいて心臓および小腸の移植片の有効寿命を延長できることが示されている（Ｊohnsson，Ｃら、Ｖitamin Ｄ，Proceedings of the Ｎinth Ｗorkshop on Ｖitamin Ｄ、Ｏrlando、Ｆlorida、Ｗalter de Gruyter、Ｂerlin、１９９４、第５４９−５５０頁）。しかし、それらいずれの研究においても、顕著な免疫抑制をもたらす類似体用量では、血清カルシウムレベルも上昇してしまった。従って、長時間処置活性と低毒性との許容し得る組み合わせを示す新規類似体が依然必要とされている。
本発明の化合物は、側鎖に遠位炭素−炭素二重結合を有すること、すなわち二重結合原子がＣ−２０に直接結合していないことを特徴とする、未開示の１α−ヒドロキシ−２０−エピ−ビタミンＤ類似体シリーズを提供するものである［側鎖二重結合を持たないか、または２２，２３−二重結合（Ｃ−２２はＣ−２０に直接結合している）を有する２０−エピ−ビタミンＤ類似体シリーズは、国際特許出願公開ＷＯ９１／００２７１に開示されている。自然なＣ−２０配置を有し、２３，２４−または２４，２４ａ−二重結合を有する化合物が報告されている。（Uskokovic，M.R.ら、Vitamin D: Gene Requlation，Structure-Function Analysis and Clinical Application、Norman，A.W.,Bouillon，R.およびThomasset，M，（編）、Berlin：Walter de Gruyter、１９９１、第１３９−１４５頁、Baggiolini E.G.ら、ＵＳ５０８７６１９−Ａ（１９９２）、Chodynski M．ら、Steroids ５６、３１１−３１５（１９９１））。本出願の出願後に、化合物Ｉと形成的に重複するシリーズを開示した出願が公開された（Kutner，Ａ．ら、ＥＰ７４２２０３（１９９６））。しかし、該出願を見ると、一般式は両義に解かせるものの、配置に関する言及はなく、自然な配置を有する中間体しか記載されていないので、自然なＣ−２０配置を有する化合物が専ら意図されていることがわかる。一つの例示化合物は実際、化合物０１０６の２０−エピマーであるといえる。該例示化合物は、癌細胞分化に対する効果が、天然ビタミンＤホルモン（カルシトリオール）よりも高くはない（「同等に活性（equally active）」、第１３頁第２７行）と記載されている。一方、本出願人が化合物０１０６を試験したところ、少なくとも１０倍有効であることがわかった。同様に、本発明の他の三化合物（０１０１、０１０３、０１０５）も、比較用に合成したそれらの２０−エピマーよりも、癌細胞に対してより有効であった。すなわち、本発明が新たに開示する化合物シリーズは、癌細胞増殖抑制活性が非常に高く、また免疫抑制活性も高いことがわかった。
化合物Ｉは、反応式１に示す一般法によって合成し得る。反応式１によると、出発物質は、式Ｉに示す側鎖二重結合を形成するに適当な位置にアルデヒド炭素を有する、ビタミンＤ核形成ブロックアルデヒドIIである。以下、記号Ｑａは、この結合基が、化合物ＩのＱと同じであり得るか、または後の任意の合成段階でＱに変換できる基であり得ることを意味する。更に、Ｑａは反応の進行につれ、中間体毎に変化し得る。ただ、Ｑａが何であるかは、前後関係から明らかになるであろう。
合成反応式に従って、
１． 化合物IIを試薬と反応させて、側鎖二重結合を導入し、鎖を延長する。これは通例、ヴィッティッヒ（またはヴィッティッヒ型）反応またはジュリア（Julia）型反応によって行い得る。これらの方法は、ビタミンＤ化学の分野でよく知られている。非立体特異的反応条件下に生成する、ＥまたはＺ配置の二重結合を有する中間体を、この段階で分離することが好都合であり得る。
記号Ｙａは、（前記Ｑａの場合と同様に）Ｙと同じか、またはＹに変換し得ることを意味する。記号Ｗと、化合物Ｉの基Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）（Ｘ）との関係も同様である。
更なる合成工程においては、
２． 場合により基ＱａをＱに変換し；
３． 場合により基ＹａをＹに変換し；
４． 場合によりＷをＣ（Ｒ1）（Ｒ2）（Ｘ）に変換し；
５． ビタミンＤトリエンを三重項増感光異性化し（５Ｅから５Ｚへ）；
６． ビタミンＤ核のシリル保護基を除去する。
工程１〜６の順序は変化し得る。例えば、光異性化工程（５）の後で、二重結合導入反応（工程１）を行い得る。また、複数の工程を組み合わせてよい。例えば、脱シリル化工程（６）の条件は、アルコール基Ｘの脱保護（工程４）にも有効であり得る。特定の反応（すなわち工程５および６）のための条件および試薬の例は、従来ビタミンＤ類似体合成においてよく知られている。中間体II、IIIもしくはIVまたは化合物Ｉのいずれかを導く経路は、説明するもの以外にも存在し、当業者には明らかであろう。
本発明の化合物は、他の薬剤または処置法と組み合わせて使用することもできる。乾癬の処置においては、本発明の化合物を、例えばステロイドと組み合わせて、または他の処置、例えば、光−または紫外線−処置、あるいは組合せＰＵＶＡ−処置と組み合わせて、使用することができる。癌の処置においては、本発明の化合物を、他の制癌剤、または放射線療法のような抗癌療法と組み合わせて使用することができる。移植拒絶反応および移植片対宿主反応の防止において、または自己免疫疾患の処置においては、本発明の化合物を、他の免疫抑制／免疫調節剤または処置、例えばシクロスポリンＡ、と組み合わせて使用するのが好都合であり得る。
化合物Ｉ（以下、活性成分と称する）の処置効果に必要な量は、その化合物、投与方法および処置する哺乳動物のいずれによっても当然変化し得る。本発明の化合物は、非経口的、関節内、経腸的または局所的に投与することができる。本発明の化合物は、経腸投与された場合によく吸収され、これは全身的疾患の処置に好ましい投与経路である。乾癬のような皮膚疾患または眼疾の処置においては、局所または経腸の形態が好ましい。
活性成分をそのまま単独で投与することが可能であるが、薬剤製剤として投与することが好ましい。好ましくは、活性成分含量は、製剤の０．１ppmないし０．１重量％である。
すなわち、動物およびヒトの医療に使用する本発明の製剤は、活性成分と共に、薬学的に許容し得る担体、および場合により他の処置成分を含有する。担体は、製剤中の他の成分と適合し、被投与体に有害でないという意味において「許容し得る」ものでなくてはならない。
製剤には、例えば、経口、眼、直腸、非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）、経皮、関節内、および局所、鼻または口腔内投与に適当な形態の製剤が含まれる。
「用量単位」とは、患者に投与でき、および容易に扱い、包装し得る単位用量、すなわち単一用量であって、活性物質そのもの、または固体もしくは液体薬剤希釈剤もしくは担体とのその混合物から成る物理的および化学的に安定な単位用量を意味する。
製剤は、用量単位形態で提供することが好都合であり得、薬学分野でよく知られているいずれの方法で調製してもよい。いずれの方法も、活性成分を１種またはそれ以上の補助成分である担体と組み合わせる工程を含んで成る。通例、製剤は、活性成分を液体担体もしくは微粉固体担体またはその両方と均一によく混合し、次いで要すれば、生成物を所望の剤形に成形することによって調製する。
経口投与に適当な本発明の製剤は、それぞれ所定量の活性成分を含んで成るカプセル剤、サシェ剤、錠剤もしくはロゼンジのような個々の単位の形態；粉末もしくは顆粒の形態；水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液の形態；または水中油型乳剤もしくは油中水型乳剤の形態であり得る。活性成分を、巨丸薬、舐剤またはペーストの形態で投与してもよい。
直腸投与用製剤は、活性成分および担体を組み合わせた坐剤の形態、または浣腸の形態であってよい。
非経口投与に適当な製剤は、好ましくは活性成分の滅菌油性または水性製剤（好ましくは、被投与体の血液と等張である）から成る。経皮製剤は、硬膏の形態であり得る。
関節内または眼投与に適当な製剤は、微結晶の形態であり得る活性成分の滅菌水性製剤の形態、例えば水性微結晶懸濁液の形態であってよい。活性成分を関節内および眼のいずれに投与するのにも、リポソーム製剤または生分解性ポリマー系を使用してもよい。
局所または眼投与に適当な製剤は、液体もしくは半液体製剤、例えばリニメント剤、ローション剤、ゲル剤、アプリカント剤、水中油型もしくは油中水型乳剤、例えばクリーム、軟膏もしくはペースト；または溶液もしくは懸濁液、例えば滴剤を含む。
鼻または口腔への投与に適当な製剤は、粉末、セルフ−プロペリングおよび噴霧製剤、例えばエーロゾルおよびアトマイザーを包含する。
前記成分に加えて、本発明の製剤は、１種またはそれ以上の追加の成分、例えば希釈剤、結合剤、保存剤などを含有し得る。
本発明の組成物は、前記病態の処置に通例適用される他の処置活性化合物（例えば免疫学的疾患の処置における他の免疫抑制剤、または皮膚疾患の処置におけるステロイド）を更に含有し得る。
本発明は更に、前記病態の１種に罹患している患者を処置する方法にも関し、該方法は、処置を要する患者に、化合物Ｉの１種またはそれ以上の有効量を、単独で、または前記病態の処置において通例適用される他の処置活性化合物の１種もしくはそれ以上と組み合わせて投与することから成る。本発明の化合物および／または他の処置活性化合物による処置は、同時に、または間隔をおいて行い得る。
全身的処置において、化合物Ｉを１日当たり０．００１〜２μg／kg体重、好ましくは０．００２〜０．３μg／kg哺乳動物体重、例えば０．００３〜０．３μg／kgの用量で投与し、これは通例、大人に対する１日の用量０．２〜２５μgに相当する。皮膚疾患の局所処置においては、化合物Ｉを０．１〜５００μg／g、好ましくは０．１〜１００μg／g含有する軟膏、クリームまたはローションを投与する。眼科における局所使用のためには、化合物Ｉを０．１〜５００μg／g、好ましくは０．１〜１００μg／g含有する軟膏、点眼剤またはゲルを投与する。経口組成物は、化合物Ｉを用量単位当たり０．０５〜５０μg、好ましくは０．１〜２５μg含有する錠剤、カプセル剤または滴剤として調製することが好ましい。
本発明を以下の製造例および実施例によってさらに説明するが、それらの例は本発明を制限するものではない:
製造例および実施例
化合物Ｉの例を表１に挙げる。式II、IIIおよびIVで示される出発物質および中間体の例は、表２に挙げる。説明する化合物IIに関する変換における中間体化合物を、表３に挙げる。それら中間体の構造は、反応式２に示す。この反応は、ビタミンＤ化学の分野においてよく知られたものである。
以下の標準的な略号を、本発明の開示を通して使用する：Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル；ＴＢＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル。
反応式２を参照のこと。二酸化イオウ付加物（化合物０００８〜００１５）は、Ｃ−６エピマー混合物として生成し、使用した。各経路の第１工程は、グリニヤール試薬ＣＨ2＝ＣＨ−（ＣＨ2）ｎ−ＭｇＢｒとの反応で、次いで所望の２２−配置を有する中間体（０００１〜０００３）を分離する。後の経路は次のとおりである：
０００１→０００４→０００８→００１２→０２０５；
０００１→０００５→０００９→００１３→０２０６；
０００３→０００６→００１０→００１４→０２０７；
０００３→０００６ａ→００１０ａ→００１４ａ→０２０７ａ；
* 説明した製造例と同様の反応により合成した。
一般
エーテルはジエチルエーテルである。石油エーテルは、ペンタンフラクションをさす。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は、ナトリウム／ベンゾフェノンで乾燥した。反応は、特記しない限りアルゴン雰囲気中でルーチンに行った。生成物のカラムクロマトグラフィーによる精製については、最終溶離剤組成のみを特定する：通例、溶出開始時には、より石油エーテルの割合の高い混合物を用いた。
1Ｈ核磁気共鳴スペクトル（３００ＭＨｚ）では、化学シフト値（δ）（ｐｐｍ）は、特記しない限り、内部テトラメチルシラン（δ＝０．００）またはクロロホルム（δ＝７．２５）に対して、ジュウテリオクロロホルム溶液について示す。特定し（二重線（d）、三重線（t）、四重線（q））、またはしていない（m）多重線の値は、範囲を示していない場合には、およその中心点で示す（s＝一重線、b＝ブロード）。選択した特定の多重線について、見かけの結合定数（Ｊ）を絶対値（ヘルツ）（しばしば最も近い単位とする）として計算する。記載の特定の化合物種に共通し、それゆえ個別には記載しない一部のスペクトルを次に示す：化合物II（反応式２の中間体０００１〜０００７を包含する）およびIII：δ０．０５（１２Ｈ，ｂｓ）、０．８６（９Ｈ，ｓ）、０．８９（９Ｈ，ｓ）、２．３０（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ１４）、２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５ １４）、２．８６（１Ｈ，ｂｄ）、４．２１（１Ｈ，ｍ）、４．５２（１Ｈ，ｍ）、４．９３（１Ｈ，ｍ）、４．９８（１Ｈ，ｍ）、５．８１（１Ｈ，ｄ、Ｊ１１）、６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１１）；化合物IV：０．０５（１２Ｈ，ｍ）、０．８７（１８Ｈ，ｓ）、２．２０（１Ｈ，ｄｄ）、２．４４（１Ｈ，ｄｄ）、２．８１（Ｈ，ｂｄ，Ｊ１１）、４．１８（Ｈ，ｍ）、４．３６（Ｈ，ｍ）、４．８５（１Ｈ，ｍ）、５．１７（１Ｈ，ｍ）、６．００（Ｈ，ｄ，Ｊ１１）、６．２２（Ｈ，ｄ，Ｊ１１）；化合物Ｉ：２．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ６．５ １３）、２．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ３ １３）、２．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４ １１）、４．２２（１Ｈ，ｍ）、４．４２（１Ｈ，ｍ）、５．００（１Ｈ，ｂｓ），５．３３（１Ｈ，ｂｓ），６．０２（１Ｈ，ｄ、Ｊ１１）、６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１１）。
上記の共通のスペクトルには含まれない特徴的なシグナルの一部または全部を、化合物毎に記載する。
製造例０１： 化合物０００１および０００２
乾燥ＴＨＦ（６ｍｌ）中の化合物０２０１（２．０１３ｇ、３．５ミリモル）の約２５℃に維持された溶液に、臭化ビニルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（９ミリモル）を注射器で加えた。同じ温度で３０分間撹拌した後、その反応混合物をエーテルと飽和塩化アンモニウム溶液との間に分配した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して油状物を得た。シリカゲル（１００ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中２０％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。０００１（先に溶離された）：δ０．５７（３Ｈ，ｓ），０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．６），１．２５〜２（１４Ｈ，ｍ），２．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ９），４．４１（１Ｈ，ｂｓ），５．１３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ２ １１），５．２２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ２ １７），５．８６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ５ １１ １７）；０００２：ｄ０．５８（３Ｈ，ｓ），０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ７），１．２〜２．１（１５Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｍ），５．２（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ１１），５．２８（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ１７），５．９２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ５ １１ １７）
製造例０２ａ： 化合物０００４
乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の１８−クラウン−６（０．３５ｍｌ、１．３３ミリモル）および化合物０００１（０．６３７ｇ、１．０６ミリモル）の約−４０℃に維持された溶液に、少量ずつ水素化カリウム（油中２０％分散液）（３ミリモル）、次いでブロモエタン（１ｍｌ、１４ミリモル）を加えた。同じ温度で１０分間、次いで２５℃で９０分間攪拌した後、その反応混合物をエーテルと水との間に分配した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、油状物を得た。シリカゲル（１５０ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中０２％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。δ０．５４（３Ｈ，ｓ），０．８〜０．９７（３Ｈ，ｄ），１．０５〜１．９７（１３Ｈ，ｍ），１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ７），２．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ９），３．２５（１Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ３．４ ７），５．１３（１Ｈ，ｍ），５．１５（１Ｈ，ｍ），５．７６（１Ｈ，ｍ）
製造例０２ｂ： 化合物０００５
乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中の２，６−ルチジン（０．７５ｇ、６．５ミリモル）および化合物０００１（０．９５５ｇ、１．６７ミリモル）の約５℃に維持された溶液に、注射器でｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．８６０ｇ、３．３ミリモル）を加えた。同じ温度で１時間攪拌した後、その反応混合物をエーテルと水との間に分配した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、油状物を得た。シリカゲル（１００ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中０２％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。
製造例２ｃ： 化合物０００６ａ
乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の１８−クラウン−６（０．３５ｇ、１．３３ミリモル）および化合物０００３（０．６１７ｇ、１．０ミリモル）の約−４０℃に維持された溶液に、少量ずつ水素化カリウム（油中２０％分散液）（３ミリモル）、次いでヨードメタン（０．９ｍｌ、１４ミリモル）を加えた。同じ温度で１０分間、次いで２５℃で９０分間攪拌した後、その反応混合物をエーテルと水との間に分配した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、油状物を得た。シリカゲル（１５０ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中０２％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。
製造例０３ａ： 化合物０００８
エーテル（６ｍｌ）中の化合物０００４（０．６３０ｇ、１ミリモル）の約−４０℃に維持された溶液に、液体−酸化硫黄（１００ミリモル）を素早く加えた。同じ温度で１０分間、次いでー１０℃で４０分間攪拌した後、その反応混合物を減圧濃縮した。残渣を高減圧下に乾燥して、固形物を得た。標記化合物を含有する生成物を、更に精製せずに次の段階に使用した。
製造例０３ｂ： 化合物０００９
エーテル（３ｍｌ）中の化合物０００５（１．０６０ｇ、１．４８ミリモル）を出発物質として使用する以外は製造例０３ａの手順と同様に、標記化合物を製造した。
製造例０３ｃ： 化合物００１０ａ
エーテル（３ｍｌ）中の化合物０００６ａ（０．８２０ｇ、１．３ミリモル）を出発物質として使用する以外は製造例０３ａの手順と同様に、標記化合物を製造した。
製造例０４ａ： 化合物００１２
ジクロロメタン（８ｍｌ）およびメタノール（３ｍｌ）中の、化合物０００４（０．６３０ｇ、１ミリモル）から粗生成物として得られる化合物０００８の約−７０℃に維持された溶液を、出発物質が薄層クロマトグラフィーによって検出されなくなるまで、オゾン化酸素で処理した。次いで、その溶液を窒素でパージし、トリフェニルホスフィン（０．４ｇ）を加えた。同じ温度で１０分間、次いで０℃で３０分間攪拌した後、その反応混合物を減圧濃縮した。残渣を高減圧下に乾燥して、固形物を得た。シリカゲル（１００ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中３０％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。
製造例０４ｂ： 化合物００１３
ジクロロメタン（１２ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）中の化合物０００５（１．４８ミリモル）から粗生成物として得られる化合物０００９を出発物質として使用する以外は製造例０３ａの手順と同様に、標記化合物を製造した。トリフェニルホスフィン（０．６５０ｇ）を使用した。
製造例０４ｃ： 化合物００１４ａ
ジクロロメタン（１２ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）中の化合物０００６ａ（１．３ミリモル）から粗生成物として得られる化合物００１０ａを出発物質として使用する以外は製造例０３ａの手順と同様に、標記化合物を製造した。トリフェニルホスフィン（０．６５０ｇ）を使用した。
製造例０５： 化合物０２０５
トルエン（５ｍｌ）中の化合物００１２（０．３００ｇ、０．４３ミリモル）の約２５℃に維持された激しく攪拌された溶液に、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加え、その混合物を脱気した。同じ温度で５分間、次いで８５℃で９０分間攪拌した後、その反応混合物をエーテルと水との間に分配した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、油状物を得た。シリカゲル（３０ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中２０％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。δ０．５９（３Ｈ，ｓ），０．７５〜０．９５（３Ｈ，ｄ），１．１５〜２．１５（１４Ｈ，ｍ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ７），３．４２（１Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｍ），９，７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１）
製造例０６： 化合物０２０６
トルエン（７ｍｌ）および５％炭酸水素ナトリウム水溶液（７ｍｌ）中の化合物００１３（０．４６８ｇ、０．５９ミリモル）を出発物質として使用する以外は製造例０５の手順と同様に、標記化合物を製造した。シリカゲル（５０ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中０２％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。δ０．０６（６Ｈ，ｓ），０．５５（３Ｈ，ｓ），０．８〜０．９５（３Ｈ，ｄ），０．９４（９Ｈ，ｓ），１．１５〜２．１（１４Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｍ），９．６２（１Ｈ，ｍ）
製造例０７： 化合物０２０７
出発物質として化合物００１４を使用する以外は製造例０６の手順と同様に、標記化合物を製造した。δ０．０．５（６Ｈ，ｓ），０．４９（３Ｈ，ｓ），０．８５（３Ｈ，ｄ），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．１５〜２．０５（１４Ｈ，ｍ）２．５２（２Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｍ），９．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ２）
製造例０８： 化合物０２０８
出発物質として化合物００１５を使用する以外は製造例０６の手順と同様に、標記化合物を製造した。
製造例０９： 化合物０３０１ａおよび０３０２ａ
乾燥メタノール（８ｍｌ）中の安息香酸（１０ｍｇ）およびメチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（０．６４６ｇ、１．９３ミリモル）の約−２０℃に維持された混合物に、乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中の化合物０２０２（０．６３０ｇ、１．０７ミリモル）を滴下した。同じ温度で１５分間、次いで２２℃で一晩攪拌した後、その反応混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、油状物を得た。シリカゲル（１００ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中０２％酢酸エチル）によって精製して、標記化合物を得た。０３０１ａ（先に溶離された）：δ０．５６（３Ｈ，ｓ），０．８４（３Ｈ，ｄ），１．１〜２．１５（１５Ｈ，ｍ），２．４９（１Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），５．８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６），６．９４（１Ｈ，ｍ）；０３０２ａ：δ０．５７（３Ｈ，ｓ），０．７５〜１（３Ｈ，ｄ），１．２〜２．１（１４Ｈ，ｍ），２．６（１Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），５．８２（１Ｈ，ｍ），６．２５（１Ｈ，ｄ）
製造例１０： 化合物０３０３ａ
脱気トルエン（２０ｍｌ）中の化合物０２０３（０．３６０ｇ、０．６ミリモル）の約２５℃に維持された溶液に、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（０．４００ｇ、１．２ミリモル）を一度に加えた。同じ温度で５分間、次いで１００℃で２時間攪拌した後、その反応混合物を減圧下に部分的に濃縮し、エーテルおよびメタノールで希釈した。溶液を取って結晶化し、濾過して、標記化合物を得た。針状晶。融点８２〜８３℃。δ０．５３（３Ｈ，ｓ），０．８５（３Ｈ，ｄ），１．２〜２．１５（１７Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），５．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６），６．９７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ７ １６）
製造例１１： 化合物０３０４ａおよび０３０５ａ
脱気トルエン（６ｍｌ）中の化合物０２０４（０．１１０ｇ、０．１６ミリモル）の約２５℃に維持された溶液に、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（０．１３０ｇ、０．３９ミリモル）を一度に加えた。同じ温度で５分間、次いで１００℃で３時間攪拌した後、その反応混合物を減圧下に部分的に濃縮し、エーテルで希釈した。溶液を取って結晶化させ、濾過し、減圧濃縮して油状物を得た。シリカゲル（３０ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中０５％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。０３０４ａ：δ０．５２（３Ｈ，ｓ），０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．４），１．１〜２．０５（１８Ｈ，ｍ），２．１６（２Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），５．８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６），６．９７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ７ １６）；０３０５ａ（先に溶離された）；δ０．５２（３Ｈ，ｓ），０．８４（３Ｈ，ｄ），１．１〜２．０５（１８Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），５．７６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ２ １１．５），６．２２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ７．５ １１．５）
製造例１２： 化合物０３０６ａ
出発物質として化合物０２０６（０．５２０ｇ、０．７２ミリモル）を使用する以外は製造例１１の手順と同様に、標記化合物を製造した。メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（０．５００ｇ、１．５ミリモル）を使用した。δ０．０５（６Ｈ，ｓ），０．４８（３Ｈ，ｓ），０．８〜０．９５（３Ｈ，ｄ），０．９２（９Ｈ，ｓ），１．１〜２．０５（１４Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．２４（１Ｈ，ｍ），５．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．５ １６），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５ １６）
製造例１３： 化合物０３０７ａ
出発物質として化合物０２０８を使用する以外は製造例１２の手順と同様に、標記化合物を製造した。
製造例１４： 化合物０３０８ａ
出発物質として化合物０２０５（０．２１６ｇ、０．３４ミリモル）を使用する以外は製造例１１の手順と同様に、標記化合物を製造した。メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（０．２２０ｇ、０．６６ミリモル）を使用した。シリカゲル（１５ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中０５％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。δ０．５３（３Ｈ，ｓ），０．８５（３Ｈ，ｄ），１．１５〜２（１３Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ７），２．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ９），３．３１（１Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．０１（１Ｈ，ｍ），５．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１ １６），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ６ １６）
製造例１５： 化合物０３０９ａ
出発物質として脱気トルエン（２ｍｌ）中の化合物０２０７（０．０４５ｇ、０．０６ミリモル）を使用する以外は製造例１１の手順と同様に、標記化合物を製造した。メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（０．０４５ｇ、０．１２ミリモル）を使用した。シリカゲル（３０ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中１０％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。δ０．０５（６Ｈ，ｓ），０．４６（３Ｈ，ｓ），０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ７），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．２〜２．１（１４Ｈ，ｍ），２．３２（２Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．８１（１Ｈ，ｍ），５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６），６．９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ８ １６）
製造例１６： 化合物０３０１ｂ
乾燥エーテル（５ｍｌ）中の化合物０３０１ａ（０．０９１ｇ、０．１４ミリモル）の約−２０℃に維持された溶液に、メチル−リチウム（エーテル中１．６Ｍ）（１．６ミリモル）を注射器で加えた。同じ温度で１時間攪拌した後、その反応混合物を水で鎮め、エーテルと水との間に分配した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して油状物を得た。シリカゲル（５０ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中０５％酢酸エチル）によって精製して、標記化合物を得た。δ０．５５（３Ｈ，ｓ），０．８１（３Ｈ，ｄ），１〜２．０６（１６Ｈ，ｍ），１．２９（６Ｈ，ｓ），２．３（１Ｈ，ｍ），５．５７（２Ｈ，ｍ）
製造例１７： 化合物０３０２ｂ
出発物質として乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中の化合物０３０２ａ（０．１８４ｇ、０．２８６ミリモル）を使用する以外は製造例１６の手順と同様に、標記化合物を製造した。石油エーテル中の１０％酢酸エチルを溶離液として使用した。δ０．５５（３Ｈ，ｓ），０．８５（３Ｈ，ｄ），１〜２．０８（１５Ｈ，ｍ），１．３５（６Ｈ，ｓ），２．１８（１Ｈ，ｍ），５．２８（１Ｈ，ｍ），５．５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２）
製造例１８： 化合物０３０３ｂ
出発物質として乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中の化合物０３０３ａ（０．２３７ｇ、０．３６ミリモル）を使用し、およびエチル−リチウム（エーテル中１．４Ｍ）（０．９ミリモル）を試薬として使用する以外は製造例１６の手順と同様に、標記化合物を製造した。石油エーテル中２０％エーテルを溶離液として使用した。δ０．５２（３Ｈ，ｓ），０．８５（６Ｈ，ｔ，Ｊ７．５），０．８５（３Ｈ，ｄ），１．１〜２．２５（１９Ｈ，ｍ），１．５１（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．５），１．５２（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．５），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６），５．５７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ７ １６）
製造例１９： 化合物０３０４ｂ
出発物質として乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中の化合物０３０４ａ（０．０６７ｇ、０．１ミリモル）を使用し、およびメチル−リチウム（エーテル中１．６Ｍ）（０．５ミリモル）を使用する以外は製造例１６の手順と同様に、標記化合物を製造した。シリカゲル（１５ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中２０％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。δ０．５２（３Ｈ，ｓ），０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．５），１．１〜２．１（２１Ｈ，ｍ），１．２９（６Ｈ，ｓ），５．５９（２Ｈ，ｍ）
製造例２０： 化合物０３０５ｂ
出発物質として乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中の化合物０３０５ａ（０．０５５ｇ、０．０８２ミリモル）を使用し、およびメチル−リチウム（エーテル中１．６Ｍ）（０．４ミリモル）を使用する以外は製造例１６の手順と同様に、標記化合物を製造した。シリカゲル（１５ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中２０％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。δ０．５３（３Ｈ，ｓ），０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．４），１．１〜２．１（１９Ｈ，ｍ），１．３６（６Ｈ，ｓ），２．１５〜２．３７（２Ｈ，ｍ），５．３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ７．４ １２），５．４７（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ１２）
製造例２１： 化合物０３０６ｂ
出発物質として乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中の化合物０３０６ａ（０．１００ｇ、０．１３ミリモル）を使用し、およびメチル−リチウム（エーテル中１．６Ｍ）（０．６４ミリモル）を使用する以外は製造例１６の手順と同様に、標記化合物を製造した。シリカゲル（１５ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中２０％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。δ０．００（３Ｈ，ｓ），０．０３（３Ｈ，ｓ），０．４９（３Ｈ，ｓ），０．８２（３Ｈ，ｄ），０．９（９Ｈ，ｓ），１．１５〜２．０５（１５Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，ｓ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ３ ６），５．６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ６ １６），５．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６）
製造例２２： 化合物０３０７ｂ
出発物質として乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中の化合物０３０７ａ（０．０７３ｇ、０．０９４ミリモル）を使用し、およびメチル−リチウム（エーテル中１．６Ｍ）（０．５ミリモル）を使用する以外は製造例１６の手順と同様に、標記化合物を製造した。シリカゲル（１５ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中２０％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。δ０．００（３Ｈ，ｓ），０．０３（３Ｈ，ｓ），０．５４（３Ｈ，ｓ），０．８（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．８），０．８９（９Ｈ，ｓ），１．１５〜２．０５（１５Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｓ），４．３（１Ｈ，ｍ），５．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５ １６），５．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１ １６）
製造例２３： 化合物０３０８ｂ
出発物質として乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中の化合物０３０８ａ（０．１３３ｇ、０．１９ミリモル）を使用し、およびメチル−リチウム（エーテル中１．６Ｍ）（０．９６ミリモル）を使用する以外は製造例１６の手順と同様に、標記化合物を製造した。シリカゲル（１５ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中２０％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。δ０．５３（３Ｈ，ｓ），０．８５（３Ｈ，ｄ），１〜１．９７（１４Ｈ，ｍ），１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ７），１．３３（６Ｈ，ｓ），２．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ９．５），３．２４（１Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ３ ７），５．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７ １６），５．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６）
製造例２４： 化合物０３０９ｂ
乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中の出発物質として乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中の化合物０３０９ａ（０．０２４ｇ、０．０３ミリモル）を使用し、およびエチル−リチウム（エーテル中１．２Ｍ）（０．１ミリモル）を試薬として使用する以外は製造例１６の手順と同様に、標記化合物を製造した。シリカゲル（１５ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中１０％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。δ０．０５（６Ｈ，ｓ），０．４６（３Ｈ，ｓ），０．８３（３Ｈ，ｄ），０．８５（６Ｈ，ｔ），０．８９（９Ｈ，ｓ），１．１５〜２．０５（１５Ｈ，ｍ），１．５１（４Ｈ，ｑ，Ｊ７．５），２．２（２Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ７），５．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６），５．５３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ７ １６）
製造例２５： 化合物０４０１ｂ
脱気ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の化合物０３０１ｂ（０．０９１ｇ、０．１４１ミリモル）の約１０℃に維持された溶液に、アントラセン（０．０９１ｇ、０．５１２ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１ｍｌ）を加えた。同じ温度で２２分間、ＵＶ灯（種類：Hanau TQ 718Z2）で照射した後、その反応混合物を減圧下に部分的に濃縮し、石油エーテルで希釈した。溶液を濾過し、減圧濃縮して、油状物を得た。シリカゲル（５０ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中２０％酢酸エチル）によって精製して、標記化合物を得た。δ０．５４（３Ｈ，ｓ），０．８１（３Ｈ，ｄ），１．１５〜２．０５（１６Ｈ，ｍ），１．３（６Ｈ，ｓ），２．３２（１Ｈ，ｍ），５．５７（２Ｈ，ｍ）
製造例２６： 化合物０４０５ｂ
出発物質としてジクロロメタン（７ｍｌ）中の化合物０３０３ｂ（０．１２０ｇ、０．１７ミリモル）を、アントラセン（０．１５０ｇ、０．８４ミリモル）と共に使用する以外は製造例２５の手順と同様に、標記化合物を製造した。照射時間は３５分であった。シリカゲル（１５ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中１０％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。
製造例２７： 化合物０４０６ｂ
出発物質として脱気トルエン（４ｍｌ）中の化合物０３０４ｂ（０．０６３ｇ、０．０９３ミリモル）を、アントラセン（０．０７５ｇ、０．４２ミリモル）と共に使用する以外は製造例２５の手順と同様に、標記化合物を製造した。照射時間は３５分であった。シリカゲル（１５ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中２０％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。δ０．５１（３Ｈ，ｓ），０．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．４），１．０５〜２．０５（２１Ｈ，ｍ），１．２９（６Ｈ，ｓ），５．５９（２Ｈ，ｍ）
製造例２８： 化合物０４０７ｂ
出発物質として化合物０３０５ｂ（０．０３３ｇ、０．０４９ミリモル）を、アントラセン（０．０３６ｇ、０．２ミリモル）と共に使用する以外は製造例２７の手順と同様に、標記化合物を製造した。シリカゲル（１５ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中２０％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。
製造例２９： 化合物０４０８ｂ
出発物質として化合物０３０６ｂ（０．０８０ｇ、０．１０３ミリモル）を、アントラセン（０．０３０ｇ、０．１７ミリモル）と共に使用する以外は製造例２７の手順と同様に、標記化合物を製造した。シリカゲル（１５ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中２０％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。δ−０．０１（３Ｈ，ｓ），０．０２（３Ｈ，ｓ），０．４８（３Ｈ，ｓ），０．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．８），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．１５〜２（１５Ｈ，ｍ），１．３（３Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｓ），４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ３ ６），５．６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ６ １６），５．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６）
製造例３０： 化合物０４０９ｂ
出発物質として化合物０３０７ｂを使用する以外は製造例２７の手順と同様に、標記化合物を製造した。
製造例３１： 化合物０４１０ｂ
出発物質として化合物０３０８ｂ（０．０６０ｇ、０．０８７ミリモル）を、アントラセン（０．０２０ｇ、０．１２ミリモル）と共に使用する以外は製造例２７の手順と同様に、標記化合物を製造した。δ０．５２（３Ｈ，ｓ），０．８６（３Ｈ，ｄ），１．０５〜１．９５（１４Ｈ，ｍ），１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ７），１．３２（３Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ９），３．２４（１Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ３ ７），５．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７ １６），５．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６）
製造例３２： 化合物０４１１ｂ
出発物質として化合物０３０９ｂ（０．０２０ｇ、０．０２５ミリモル）を、アントラセン（０．０１０ｇ、０．０６ミリモル）と共に使用する以外は製造例２７の手順と同様に、標記化合物を製造した。シリカゲル（１５ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中１０％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。
製造例３３： 化合物０４０２ｂ
出発物質としてジクロロメタン（６ｍｌ）中の化合物０３０２ｂ（０．１３７ｇ、０．２１３ミリモル）を、アントラセン（０．１３７ｇ、０．７７ミリモル）と共に使用する以外は製造例２５の手順と同様に、標記化合物を製造した。照射時間は２５分であった。シリカゲル（５０ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中０５％酢酸エチル）によって精製して、標記化合物を得た。δ０．５４（３Ｈ，ｓ），０．８〜１（３Ｈ，ｄ），１．１５〜２．０８（１５Ｈ，ｍ），１．３６（６Ｈ，ｓ），２．１８（１Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｍ），５．２８（１Ｈ，ｍ），５．５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２）
製造例３４： 化合物０４０１ａ
出発物質としてジクロロメタン（６ｍｌ）中の化合物０３０２ａ（０．３８９ｇ、０．６ミリモル）を、アントラセン（０．３８９ｇ、２．２ミリモル）と共に使用する以外は製造例２５の手順と同様に、標記化合物を製造した。照射時間は３０分であった。シリカゲル（５０ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中０２％酢酸エチル）によって精製して、標記化合物を得た。δ０．５４（３Ｈ，ｓ），０．８４（３Ｈ，ｄ），１．２〜２．１５（１５Ｈ，ｍ），２．４５（１Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），５．８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６），６．９４（１Ｈ，ｄ）
製造例３５： 化合物０４０２ａ
出発物質としてジクロロメタン（６ｍｌ）中の化合物０３０１ａ（０．１５３ｇ、０．２３８ミリモル）を、アントラセン（０．１５３ｇ、０．８５８ミリモル）と共に使用する以外は製造例２５の手順と同様に、標記化合物を製造した。照射時間は２５分であった。シリカゲル（５０ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中０１％酢酸エチル）によって精製して、標記化合物を得た。δ０．５６（３Ｈ，ｓ），０．８〜１（３Ｈ，ｄ），１．２〜２．１（１４Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），５．８（１Ｈ，ｄ），６．２４（１Ｈ，ｍ）
製造例３６： 化合物０４０３ｂ
出発物質として乾燥ＴＨＦ（８ｍｌ）中の化合物０４０１ａ（０．２５２ｇ、０．３９２ミリモル）を使用し、およびエチル−リチウム（エーテル中１．４Ｍ）（２．４ミリモル）を試薬として使用する以外は製造例１６の手順と同様に、標記化合物を製造した。シリカゲル（５０ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中０５％酢酸エチル）によって精製して、標記化合物を得た。δ０．５４（３Ｈ，ｓ），０．８３（３Ｈ，ｄ），０．８５（６Ｈ，ｔ），１．２〜２．１（２０Ｈ，ｍ），２．２（１Ｈ，ｄｄ），２．３５（１Ｈ，ｍ），５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６），５．５４（１Ｈ，ｍ）
製造例３７： 化合物０４０４ｂ
出発物質として乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中の化合物０４０２ａ（０．０８２ｇ、０．１２７ミリモル）を使用し、およびエチル−リチウム（エーテル中１．４Ｍ）（１．２ミリモル）を試薬として使用する以外は製造例１６の手順と同様に、標記化合物を製造した。シリカゲル（５０ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中０２％酢酸エチル）によって精製して、標記化合物を得た。δ０．５４（３Ｈ，ｓ），０．８５（３Ｈ，ｄ），０．８９（６Ｈ，ｔ），１．１５〜２．０８（１９Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｍ），２．６（１Ｈ，ｍ），５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２），５．３９（１Ｈ，ｍ）
製造例３８： 化合物０２０７ａ
出発物質として化合物００１４ａを使用する以外は製造例０６の手順と同様に、標記化合物を製造した。
製造例３９： 化合物０３１０ａ
出発物質として脱気トルエン（２ｍｌ）中の化合物０２０７ａ（０．０５０ｇ、０．０８ミリモル）を使用する以外は製造例１１の手順と同様に、標記化合物を製造した。メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（０．０４５ｇ、０．１２ミリモル）を使用した。シリカゲル（３０ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中１０％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。
製造例４０： 化合物０３１０ｂ
乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中の出発物質として乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中の化合物０３１０ａ（０．０３４ｇ、０．０５ミリモル）を使用し、およびエチル−リチウム（エーテル中１．２Ｍ）（０．１ミリモル）を試薬として使用する以外は製造例１６の手順と同様に、標記化合物を製造した。シリカゲル（１５ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中１０％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。
製造例４１： 化合物０４１２ｂ
出発物質として化合物０３１０ｂ（０．０１８ｇ、０．０２５ミリモル）を、アントラセン（０．０１０ｇ、０．０６ミリモル）と共に使用する以外は製造例２７の手順と同様に、標記化合物を製造した。シリカゲル（１５ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中１０％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。
製造例４２： 化合物０２０４ａ
Calverlely，M.J.およびPedersen,H.，Novel vitamin D analogues，ＷＯ９４１０１３９−Ａ１（１９９４），Preparation 3に開示されている反復同族体法と同様の方法で、該特許の化合物１０から製造されるトシレートを使用して、標記化合物を製造した。シリカゲル（１００ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中０５％酢酸エチル）によって精製して、標記化合物を得た。δ０．５３（３Ｈ，ｓ），０．８３（３Ｈ，ｄ），１．１〜２．０５（２０Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｄｔ），９．７６（１Ｈ，ｔ）
製造例４３： 化合物０３１１ａ
出発物質として化合物０２０４ａ（０．３８０ｇ、０．６ミリモル）を使用する以外は製造例１１の手順と同様に、標記化合物を製造した。メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（０．５００ｇ、１．５ミリモル）を使用した。δ０．５２（３Ｈ，ｓ），０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．４），１．１〜２．０５（２０Ｈ，ｍ），２．１６（２Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），５．８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６），７．０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ７ １６）
製造例４４： 化合物０３１１ｂ
出発物質として乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中の化合物０３１１ａ（０．０６９ｇ、０．１ミリモル）使用し、およびメチル−リチウム（エーテル中１．６Ｍ）（０．５ミリモル）を使用する以外は製造例１６の手順と同様に、標記化合物を製造した。シリカゲル（１５ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中２０％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。δ０．５２（３Ｈ，ｓ），０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．５），１．１〜２．１（２３Ｈ，ｍ），１．２９（６Ｈ，ｓ），５．６（２Ｈ，ｍ）
製造例４５： 化合物０４１３ｂ
出発物質として脱気トルエン（４ｍｌ）中の化合物０３１１ｂ（０．０５５ｇ、０．０８ミリモル）を、アントラセン（０．０３８ｇ、０．２１ミリモル）と共に使用する以外は製造例２５の手順と同様に、標記化合物を製造した。照射時間は３５分であった。シリカゲル（１５ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中２０％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。δ０．５１（３Ｈ，ｓ），０．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．４），１．０５〜２．０５（２３Ｈ，ｍ），１．２９（６Ｈ，ｓ），５．６（２Ｈ，ｍ）
製造例４６： 化合物０３１２ａ
脱気トルエン（６ｍｌ）中の化合物０２０２（０．１２０ｇ、０．２０ミリモル）の約２５℃に維持された溶液に、シクロプロピルカルボニルメチレントリフェニルホスホラン（０．１３８ｇ、０．４０ミリモル）を一度に加えた。同じ温度で５分間、次いで１００℃で３時間攪拌した後、その反応混合物を減圧下に部分的に濃縮し、エーテルで希釈した。溶液を取って結晶化させ、濾過し、減圧濃縮して油状物を得た。シリカゲル（３０ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中０５％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。δ０．５７（３Ｈ，ｓ），０．８〜０．９（３Ｈ，ｄ），０．８〜０．９（４Ｈ，ｍ），１．０７（１Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｍ），６．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６），６．８８（１Ｈ，ｄｄｄ）
製造例４７： 化合物０３１２ｂ
塩化セリウム七水化物（０．２ミリモル）を含有するメタノール（２ｍｌ）およびＴＨＦ（１ｍｌ）中の化合物０３１２ａ（０．０９０ｇ、０．１４ミリモル）の、約５℃に維持された溶液に、ホウ水素化ナトリウム（０．０２ｇ、０．５ミリモル）を一度に加えた。同じ温度で１０分間攪拌した後、その反応混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、油状物を得た。シリカゲル（３０ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中１０％酢酸エチル）によって精製して、標記化合物を約１：１のエピマー混合物として得た（必要であればこの段階で、エピマーをクロマトグラフィーによって分離することができる）。δ０．２２（１Ｈ，ｍ），０．３２（１Ｈ，ｍ），０．５（２Ｈ，ｍ），０．５６（３Ｈ，ｓ），０．８〜０．９（３Ｈ，ｄ），０．９８（１Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ６．５ １５），５．６２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ７ １５）
製造例４８： 化合物０４１４ｂ
出発物質としてジクロロメタン（５ｍｌ）中の化合物０３１２ｂ（０．０７８ｇ、０．１２ミリモル）を、アントラセン（０．０１５ｇ、０．０８４ミリモル）と共に使用する以外は、製造例２５の手順と同様に、標記化合物を製造した。照射時間は３５分であった。シリカゲル（１５ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中１０％酢酸エチル）によって精製して、標記化合物を得た。
製造例４９： 化合物０３１３ｂ
乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）中の３−エチル−３−ヒドロキシペンチルフェニルスルホン（１５５ｍｇ、０．６０ミリモル）の約−２５℃に維持された溶液に、リチウムジ−イソプロピルアミド（３ｍｌ、１．２ミリモル、ＴＨＦ−ヘキサン３：１中０．４Ｍ溶液）を注射器で加えた。同じ温度で３０分間攪拌した後、その反応混合物を、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の化合物０２０２（０．２９３ｇ、０．５０ミリモル）の溶液の添加のために−４０℃に冷却した。同じ温度で３０分間攪拌した後、塩化ベンゾイル（０．１５ｍｌ、１．３ミリモル）を滴下し、その混合物を３０分間で室温に温めた。反応混合物をエーテルと水との間に分配した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して油状物を得た。これを酢酸エチル（２ｍｌ）に再溶解し、メタノール（１２ｍｌ、懸濁した燐酸水素二ナトリウムを含有し、それで飽和されている）で希釈した。約５℃に維持されたこの溶液に、約５％ナトリウムアマルガム（４ｇ）を加え、同じ温度で１５時間攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルと水との間に分配し（水銀からデカンテーションする）、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して油状物を得た。シリカゲル（５０ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中１０％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。
製造例５０： 化合物０４１５ｂ
出発物質としてジクロロメタン（７ｍｌ）中の化合物０３１３ｂ（０．１２０ｇ、０．１８ミリモル）を、アントラセン（０．０７５ｇ、０．４２ミリモル）と共に使用する以外は、製造例２５の手順と同様に、標記化合物を製造した。照射時間は３５分であった。シリカゲル（１５ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中１０％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。
製造例５１： 化合物０３１４ａ
クロロホルム（６ｍｌ）中の化合物０２０２（１．００ｇ、１．７０ミリモル）の約２５℃に維持された溶液に、メチル４−（トリフェニルホスホラニリデン）クロトネート（０．６４５ｇ、１．７９ミリモル）を一度に加えた。同じ温度で５分間、次いで６０℃で２４時間撹拌した後、その反応混合物を減圧下に部分的に濃縮し、エーテルで希釈した。溶液を取って結晶化させ、濾過し、減圧濃縮して油状物を得た。シリカゲル（１００ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中０１％酢酸エチル）によって精製して、標記化合物を得た。
製造例５２： 化合物０３１４ｂ
出発物質として乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中の化合物０３１４ａ（０．２０ｇ、０．３ミリモル）、および試薬としてエチル−リチウム（エーテル中１．４Ｍ）（０．９ミリモル）を使用する以外は、製造例１６の手順と同様に、標記化合物を製造した。石油エーテル中２０％エーテルを溶離液として使用した。
製造例５３： 化合物０４１６ｂ
出発物質としてジクロロメタン（７ｍｌ）中の化合物０３１４ｂ（０．１０４ｇ、０．１５ミリモル）を、アントラセン（０．０７５ｇ、０．４２ミリモル）と共に使用する以外は製造例２５と同様に、標記化合物を製造した。照射時間は３５分であった。シリカゲル（１５ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中１０％エーテル）によって精製して、標記化合物を得た。
実施例０１〜１６：
シリル保護基の除去、および分離および精製のために、下記の一般手順を使用した：乾燥ＴＨＦ（２〜５ｍｌ；ｘ ｍｌ）中の化合物IV出発物質（約０．０２〜０．１６ミリモル）の約５℃に維持された溶液に、弗化テトラブチルアンモニウム三水化物（約０．２〜１．６ミリモル；ｙ ｇ）を一度に加えた。同じ温度で５分間、次いで６０℃で１時間攪拌した後、その反応混合物を酢酸エチルと５％炭酸水素ナトリウム溶液との間に分配した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、油状物を得た。シリカゲル（１５ｇ）でのクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）によって精製して、標記化合物を得た。
実施例０１： １（Ｓ），３（Ｒ），２５−トリヒドロキシ−２０（Ｓ）−９，１０−セコ−コレスタ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９），２３（Ｅ）−テトラエン（化合物０１０１）
出発物質：化合物０４０１ｂ（０．０６３ｇ，０．０９８mmol）；ｘ＝５；ｙ＝０．３０８。δ０．５６（３Ｈ，ｓ）、０．８２（３Ｈ，ｄ）、１．２〜２．１（１８Ｈ，ｍ）、１．３１（６Ｈ，ｓ）、２．３１（１Ｈ，ｍ）、５．５７（２Ｈ，ｍ）。
実施例０２： １（Ｓ），３（Ｒ），２５−トリヒドロキシ−２０（Ｓ）−９，１０−セコ−コレスタ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９），２３（Ｚ）−テトラエン（化合物０１０２）
出発物質：化合物０４０２ｂ（０．０２４ｇ，０．０３７mmol）；ｘ＝５；ｙ＝０．１３２。δ０．５６（３Ｈ，ｓ）、０．８６（３Ｈ，ｄ）、１．１〜１．２（１７Ｈ，ｍ）、１．３７（６Ｈ，ｓ）、２．１８（１Ｈ，ｍ）、２．６（１Ｈ，ｍ）、５．２８（１Ｈ，ｍ）、５．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２）。
実施例０３： ２６，２７−ジメチル−１（Ｓ），３（Ｒ），２５−トリヒドロキシ−２０（Ｓ）−９，１０−セコ−コレスタ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９），２３（Ｅ）−テトラエン（化合物０１０３）
出発物質：化合物０４０３ｂ（０．１０８ｇ，０．１６mmol）；ｘ＝５；ｙ＝０．５１。δ０．５７（３Ｈ，ｓ）、０．８３（３Ｈ，ｄ）、０．８６（６Ｈ，ｔ）、１．１５〜２．１（２２Ｈ，ｍ）、２．３４（１Ｈ，ｍ）、５．３６（１Ｈ，ｄ）、５．５５（１Ｈ，ｍ）。
実施例０４： ２６，２７−ジメチル−１（Ｓ），３（Ｒ），２５−トリヒドロキシ−２０（Ｓ）−９，１０−セコ−コレスタ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９），２３（Ｚ）−テトラエン（化合物０１０４）
出発物質：化合物０４０４ｂ（０．０３６ｇ，０．０５４mmol）；ｘ＝５；ｙ＝０．１７。δ０．５６（３Ｈ，ｓ）、０．８６（３Ｈ，ｄ）、０．９（６Ｈ，ｔ）、１．２〜２．１（２１Ｈ，ｍ）、２．１８（１Ｈ，ｍ）、２．６（１Ｈ，ｍ）、５．２６（１Ｈ，ｄ、Ｊ１２）、５．４（１Ｈ，ｍ）。
実施例０５： １（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（５'−ヒドロキシ−５'−エチル−３'（Ｅ）−ヘプテン−１'−イル）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物０１０５）
出発物質：化合物０４０５ｂ（０．０４８ｇ，０．０７mmol）；ｘ＝４；ｙ＝０．１０。δ０．５４（３Ｈ，ｓ）、０．８５（６Ｈ，ｔ，Ｈ７．５）、０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ６）、１．１５〜２．２５（２１Ｈ，ｍ）、１．５１（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．５）、１．５２（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．５）、５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６）、５．５７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ７ １６）。
実施例０６： １（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（６'−ヒドロキシ−６'−メチル−４'（Ｅ）−ヘプテン−１'−イル）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物０１０６）
出発物質：化合物０４０６ｂ（０．０４３ｇ，０．０６mmol）；ｘ＝３；ｙ＝０．２１。δ０．５４（３Ｈ，ｓ）、０．８３（３Ｈ，ｄ）、１．０５〜２．１（２３Ｈ，ｍ）、１．３（６Ｈ，ｓ）、５．６（２Ｈ，ｍ）。
実施例０７： １（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（６'−ヒドロキシ−６'−メチル−４'（Ｚ）−ヘプテン−１'−イル）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物０１０７）
出発物質：化合物０４０７ｂ（０．０２６ｇ，０．０４mmol）；ｘ＝３；ｙ＝０．１３。δ０．５４（３Ｈ，ｓ）、０．８３（３Ｈ，ｄ）、１．０５〜２．１（２１Ｈ，ｍ）、１．３６（６Ｈ，ｓ）、２．３（２Ｈ，ｍ）、５．３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ７ １２）、５．４７（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ１２）。
実施例０８： １（Ｓ），３（Ｒ），２２（Ｓ），２５−テトラヒドロキシ−２０（Ｒ）−９，１０−セコ−コレスタ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９），２３（Ｅ）−テトラエン（化合物０１０８）
出発物質：化合物０４０８ｂ（０．０６９ｇ，０．０９mmol）；ｘ＝３；ｙ＝０．２５。δ０．５７（３Ｈ，ｓ）、０．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．５）、１．２〜２．１（１８Ｈ，ｍ）、１．３３（６Ｈ，ｓ）、４．４２（１Ｈ，ｍ）、５．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５ １６）、５．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１ １６）。
実施例０９： １（Ｓ），３（Ｒ），２２（Ｒ），２５−テトラヒドロキシ−２０（Ｒ）−９，１０−セコ−コレスタ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９），２３（Ｅ）−テトラエン（化合物０１０９）
出発物質：化合物０４０９ｂ（０．０３９ｇ，０．０５mmol）；ｘ＝３；ｙ＝０．１０。δ０．５８（３Ｈ，ｓ）、０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．８）、１．２〜２．１（１８Ｈ，ｍ）、１．３５（６Ｈ，ｓ）、４．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ４．５）、５．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５．５ １６）、５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６）。
実施例１０： ２２（Ｓ）−エトキシ−１（Ｓ），３（Ｒ），２５−トリヒドロキシ−２０（Ｒ）−９，１０−セコ−コレスタ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９），２３（Ｅ）−テトラエン（化合物０１１０）
出発物質：化合物０４１０ｂ（０．０４０ｇ，０．０５８mmol）；ｘ＝３；ｙ＝０．０７。δ０．５４（３Ｈ，ｓ）、０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ７）、１．１〜２．１（１７Ｈ，ｍ）、１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ７）、１．３４（６Ｈ，ｓ）、３．２５（１Ｈ，ｍ）、３．４８（１Ｈ，ｍ）、３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ３７）、５．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７ １６）、５．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６）。
実施例１１： １（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（１'（Ｒ），５'−ジヒドロキシ−５'−エチル−３'（Ｅ）−ヘプテン−１'−イル）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物０１１１）
出発物質：化合物０４１１ｂ（０．０１５ｇ，０．０１８mmol）；ｘ＝２；ｙ＝０．０５。
実施例１２： １（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（１'（Ｒ）−メトキシ−５'−ヒドロキシ−５'−エチル−３'（Ｅ）−ヘプテン−１'−イル）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物０１１２）
出発物質：化合物０４１２ｂ（０．０１５ｇ，０．０２１mmol）；ｘ＝２；ｙ＝０．０５。
実施例１３： １（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（７'−ヒドロキシ−７'−メチル−５'（Ｅ）−オクテン−１'−イル）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物０１１３）
出発物質：化合物０４１３ｂ（０．０３４ｇ，０．０５mmol）；ｘ＝３；ｙ＝０．２１。δ０．５４（３Ｈ，ｓ）、０．８３（３Ｈ，ｄ）、１．０５〜２．１（２５Ｈ，ｍ）、１．３（６Ｈ，ｓ）、５．６（２Ｈ，ｍ）。
実施例１４： １（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（４'−ヒドロキシ−４'−シクロプロピル−２'（Ｅ）−ブテン−１'−イル）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物０１１４）
出発物質：化合物０４１４ｂ（０．０３５ｇ，０．０５３mmol）；ｘ＝３；ｙ＝０．１５。δ０．２２（１Ｈ，ｍ）、０．３２（１Ｈ，ｍ）、０．５（２Ｈ，ｍ）、０．５６（３Ｈ，ｓ）、０．８３（３Ｈ，ｄ）、０．９８（１Ｈ，ｍ）、２．３４（１Ｈ，ｍ）、３．４６（１Ｈ，ｍ）、５．５２（１Ｈ，ｄｄ）、５．６２（１Ｈ，ｄｔ）。
実施例１５： １（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（５'−ヒドロキシ−５'−エチル−２'（Ｅ）−ヘプテン−１'−イル）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物０１１５）
出発物質：化合物０４１５ｂ（０．０５０ｇ，０．０７３mmol）；ｘ＝３；ｙ＝０．１８。
実施例１６： １（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（６'−ヒドロキシ−６'−エチルオクタ−２'（Ｅ），４'（Ｅ）−ジエン−１'−イル）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物０１１６）
出発物質：化合物０４１６ｂ（０．０５２ｇ，０．０７５mmol）；ｘ＝３；ｙ＝０．２０。
実施例１７：化合物０１１０を有するカプセル
化合物０１１０をピーナツ油に溶解して、化合物０１１０の最終濃度１μｇ／ｍｌ油とした。ゼラチン１０重量部、グリセリン５重量部、ソルビン酸カリウム０．０８重量部および蒸留水１４重量部を加熱しながら混合し、軟ゼラチンカプセルを形成した。これに、各カプセルが化合物０１１０を０．１μｇずつ含有するように、化合物０１１０の油溶液を１００μｌずつ充填した。
実施例１８：化合物０１１０を含有する皮膚用クリーム
アーモンド油（１ｇ）に、化合物０１１０（０．０５ｍｇ）を溶解した。この溶液に、鉱油（４０ｇ）および自己乳化性蜜蝋（２０ｇ）を加えた。混合物を加熱して液化した。高温水（４０ｍｌ）を加えた後、混合物をよく混合した。得られるクリームは、クリーム１ｇ当たり化合物０１１０を約０．５μｇ含有する。
Claims (7)
- 式Ｉ：
［式中、Ｘはヒドロキシであり；Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、メチルまたはエチルであり；Ｑはメチレン、エチレン、トリ−またはテトラ−メチレンであり、場合によりオキシ基−ＯＲ3で置換されていることがあり、Ｒ3は水素、メチルまたはエチルであり；Ｙは一重結合である。］
で示される化合物。 - Ｒ1およびＲ2が同じ基である請求項１記載の化合物Ｉ。
- 請求項１記載の化合物の純粋形態のジアステレオマー；またはそのようなジアステレオマーの混合物であって、結晶形態そのもの、もしくは溶媒和物もしくは水和物として、または非晶質形態で回収される化合物。
- ａ）１（Ｓ），３（Ｒ），２５−トリヒドロキシ−２０（Ｓ）−９，１０−セコ−コレスタ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９），２３（Ｅ）−テトラエン
ｂ）１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（６'−ヒドロキシ−６'−メチル−４'（Ｅ）−ヘプテン−１'−イル）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン
ｃ）１（Ｓ），３（Ｒ），２２（Ｓ），２５−テトラヒドロキシ−２０（Ｒ）−９，１０−セコ−コレスタ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９），２３（Ｅ）−テトラエン
ｄ）２２（Ｓ）−エトキシ−１（Ｓ），３（Ｒ），２５−トリヒドロキシ−２０（Ｒ）−９，１０−セコ−コレスタ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９），２３（Ｅ）−テトラエン
ｅ）１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（１'（Ｒ）−メトキシ−５'−ヒドロキシ−５'−エチル−３'（Ｅ）−ヘプテン−１'−イル）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン
である請求項１記載の化合物。 - 請求項１記載の化合物Ｉの製法であって、アルデヒド、すなわち１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ）−ホルミルメチル−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエンまたは１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ）−（２−ホルミルエチル）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエンまたは１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｒ）−（３−ホルミルプロピル）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエンあるいはＣ−２０に結合するメチレンがメトキシ、エトキシまたはｔ−ブチルジメチルシリルオキシ置換基を有する上記アルデヒドの１種に対応する誘導体を、
カルボニル基を有するヴィッティッヒ試薬と反応させ、得られた生成物を有機リチウムもしくはグリニヤール試薬または還元剤と反応させる
ことによって生成物を生成し、この生成物を、三重項増感剤の存在下の紫外線による異性化と、シリル基除去とに、任意の順序で付すことを含んで成る方法。 - 請求項１〜４のいずれかに記載の化合物１種またはそれ以上の有効量を、薬学的に許容し得る無毒性担体および／または助剤と共に含有する癌または乾癬処置用の薬剤組成物。
- 化合物Ｉが用量単位の０．１ｐｐｍないし０．１重量％を占める用量単位形態である請求項６記載の薬剤組成物。
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