DE69712086T2 - Vitamin d derivate - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine bislang unbekannte Gruppe von Verbindungen, die stark differenzierungsinduzierend und inhibierend auf die unerwünschte Proliferation bestimmter Zellen, zu denen auch Haut- und Krebszellen gehören, wirken sowie immunmodulierende und antientzündliche Wirkungen entfalten; pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten; Dosierungseinheiten solcher Zusammensetzungen und ihre Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die durch abnorme Zelldifferenzierung und/oder Zellproliferation gekennzeichnet sind, wie z. B. Psoriasis und andere Keratinisierungsstörungen, HIV- assoziierte Dermatosen, Wundheilung, Krebs, Hautkrebs eingeschlossen, und von Erkrankungen oder Störungen des Immunsystems, wie Host-Versus-Graft- oder Graft- Versus-Host-Reaktion und Transplantat-Abstoßungen, und Autoimmunerkrankungen, wie diskoidem und systemischem Lupus erythematosus, Diabetes mellitus und chronischer Dermatosen vom Autoimmuntyp, z. B. Skleroderma und Pemphigus vulgaris, und inflammatorischer Erkrankungen, wie rheumatoider Arthritis und Asthma, sowie einer Reihe anderer Erkrankungszustände, zu denen Hyperparathyrodismus, insbesondere sekundärer, mit Nierenversagen einhergehender Hyperparathyrodismus, kognitive Beeinträchtigung oder senile Demenz (Alzheimer-Krankheit) und andere neurodegenerative Erkrankungen, Hypertonie, Akne, Alopezie, Hautatrophie, z. B. Steroid-induzierte Hautatrophie, Hautalterung, Photo-Alterung eingeschlossen, gehören und ihre Verwendung bei der Förderung von Osteogenese und der Behandlung/Prävention von Osteoporose und Osteomalazie.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen bilden eine neuartige Klasse von Vitamin D- Analogen der allgemeinen Formel I:
- worin der Rest X Wasserstoff oder Hydroxy ist; R¹ und R² für Methyl oder Ethyl stehen; Q Methylen, Ethylen, Tri- oder Tetramethylen ist und gegebenenfalls mit einer Oxi-Gruppe OR³ substituiert sein kann, worin R³ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist; Y entweder für eine Einfachbindung oder einen C&sub1;-C&sub2;-Hydrocarbylen-Rest steht; und ein oder mehrere Kohlenstoffe in den Resten R¹, R² und/oder Y gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen oder mit einer Hydroxylgruppe substituiert sein können.
- Erfindungsgemäß bezeichnet Hydrocarbylen einen zweiwertigen Rest, den man nach Entfernen von zwei Wasserstoffatomen aus einem geradkettigen, verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff erhält.
- Zu Beispielen für R¹ und R² gehören Methyl, Trifluormethyl, Hydroxymethyl, Ethyl und (1- oder 2-)Hydroxyethyl, ohne darauf beschränkt zu sein.
- Zu Beispielen für Q mit einem Oxi-Substituenten gehören Hydroxymethylen, (1- oder 2-)Hydroxyethylen, (1-, 2- oder 3-)Hydroxytrimethylen und entsprechende Diradikale, worin Hydroxy mit Methyl oder Ethyl verethert ist., ohne darauf beschränkt zu sein.
- Zu Beispielen für Y (sofern keine Einfachbindung) gehören Methylen, Hydroxymethylen, Difluormethylen, Ethylen, Ethyliden (:CH-CH&sub3;), CH=CH, C C und (1- oder 2-)Hydroxyethylen, ohne darauf beschränkt zu sein.
- Die Verbindungen der Formel I umfassen mehr als eine diastereoisomere Form (E- und Z-Konfiguration der Seitenketten-Doppelbindung und darüber hinaus z. B. R- und S- Konfiguration an dem die X-Gruppe tragenden Kohlenstoffatom, sofern R¹ und R² voneinander und von X verschieden sind, und E- oder Z-Konfiguration, wenn in den Gruppen Y oder R¹ oder R² eine Doppelbindung vorhanden ist). Die Erfindung betrifft alle diese Diastereoisomere in ihren Reinformen und Gemische davon. Darüber hinaus gehören auch die Prodrugs der Formel I dazu, in denen eine oder mehrere Hydroxygruppen als Gruppen maskiert sind, welche in vivo zu Hydroxygruppen rekonvertiert werden können.
- Bevorzugt sind die Verbindungen I, worin X für Hydroxy steht, wenngleich die Verbindungen, in denen X für Wasserstoff steht, eigentlich ein anderer Prodrug-Typ sind. Diese Verbindungen sind in vitro relativ inaktiv, werden aber durch enzymatische Seitenketten-Hydroxylierung an einer oder mehreren Stellen im -(Y)CHR¹R²-Teil des Moleküls nach Verabreichung an den Patienten in aktive Verbindungen der Formel I umgewandelt.
- Die Verbindungen 1 sind in kristalliner Form entweder direkt durch Einengen aus einem organischen Lösungsmittel oder durch Kristallisation oder Rekristallisation aus einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch des Lösungsmittels mit einem Co- Lösungsmittel, welches organisch oder anorganisch sein kann, wie z. B. Wasser, erhältlich. Die Kristalle können in im Wesentlichen lösungsmittelfreier Form oder als Solvat, wie z. B. ein Hydrat, isoliert werden. Zur Erfindung gehören alle kristallinen Modifikationen und Formen und auch Gemische davon.
- Neuerdings sind eine Reihe von Vitamin D-Analogen beschrieben worden, die einen gewissen Grad an Selektivität für die Zelldifferenzierungs-induzierende/Zellproliferationsinhibierende Aktivität in vitro im Vergleich zu den eine sicher verabreichbare Dosierung nachteilig einschränkenden Effekten auf den Calcium-Metabolismus in vivo zeigen (gemessen bei erhöhter Serum-Calcium-Konzentration und/oder erhöhter urinärer Calcium- Ausscheidung). Eines der ersten von diesen, Calcipotriol (INN) oder Calcipotrien (USAN), wurde auf Basis dieser Selektivität entwickelt und ist heute weltweit als wirksames und sicheres Medikament zur topischen Behandlung von Psoriasis anerkannt.
- Eine mit einem weiteren auf dieser Basis ausgesuchten Analogen (EB 1089) durchgeführte Studie stützt das Konzept, dass systematisch verabreichte Vitamin D-Analoga bei sub-toxischen Dosierungen in vivo die Brustkrebs-Zellproliferation inhibieren können (Colston, K. W. et al., Biochem. Pharmacol. 44, 2273-2280 (1992)).
- Vielversprechende immunsuppresive Aktivitäten von Vitamin D-Analogen sind besprochen worden (Binderup, L., Biochem. Pharmacol. 43, 1885-1892 (1992)). So wurde eine Reihe von 20-Epi-Vitamin D-Analogen als mögliche Inhibitoren der T-Lymphozyten- Aktivierung in vitro identifiziert (Binderup, L. et al., Biochem. Pharmacol. 42, 1569-1575 (1991)). Zwei dieser Analoge, MC 1288 und KH 1060, haben bei systematischer Verabreichung in experimentellen Tiermodellen Immunsuppressions-Aktivität in vivo gezeigt. Zusätzliche oder synergistische Wirkungen wurden in Kombination mit niedrig dosiertem Cyclosporin A beobachtet. Es wurde auch gezeigt, dass KH 1060, alleine oder in Kombination mit Cyclosporin A, die autoimmune Zerstörung von transplantierten Islets in diabetischen NOD-Mäusen verhindert (Bouillin, R. et al., in: Vitamin D, Proceedings of the Ninth Workshop on Vitamin D, Orlando, Florida, Walter de Gruyter, Berlin, 1994, S. 551- 552). Mit MC 1288 konnte das Überleben von Herz- und Dünndarm-Grafts bei Ratten verlängert werden (Johnsson, C. et al., in: Vitamin D, Proceedings of the Ninth Workshop on Vitamin D, Orlando, Florida, Walter de Gruyter, Berlin, 1994, S. 549-550). In allen diesen Untersuchungen induzierte die Dosierung der Analoge, die eine wesentliche Immunsuppression bewirkte, jedoch auch einen erhöhten Serum-Calcium-Spiegel. Daher besteht weiterhin Bedarf für neue Analoge mit einer akzeptablen Kombination aus verlängerter therapeutischer Aktivität und minimalen toxischen Wirkungen.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung betreffen eine bislang nicht offenbarte Anzahl von 1α-Hydroxy-20-epivitamin D-Analogen, die durch Anwesenheit einer distalen C- C-Doppelbindung in der Seitenkette gekennzeichnet sind, d. h. die so positioniert, dass kein doppelt gebundenes Atom direkt mit C-20 verbunden ist. [Eine Reihe von 20-Epivitamin D- Analogen, die keine Seitenkettendoppelbindung oder eine 22,23-Doppelbindung (C-22 ist direkt an C-20 gebunden) aufweisen, ist in der internationalen Patentanmeldung mit der Offenlegungsnummer WO 91/00271 offenbart. Berichte über Verbindungen, die die natürlichen Konfiguration an C-20 aufweisen und die eine 23,24- oder einer 24,24a- Doppelbindung enthalten, sind erschienen (Uskokovic, M. R. et al., in: Vitamin D: Gene Regulation, Structure-Function Analysis and Clinical Application; Norman, A. W., Bouillon, R. und Thomasset, M. (Hrsg.), Berlin: Walter de Gruyter, 1991, S. 139-145; Baggiolini, E. G. et al. US 5,087,619-A (1992); Chodynski, M. et al., Steroids 56, 311-315 (1991)).] Seit Einreichen der vorliegenden Patentanmeldung wurde eine Patentanmeldung offengelegt (Kutner, A. et al. EP 742,203 (1996)), welche eine Reihe von Verbindungen offenbart, die formal mit den Verbindungen I zu überlappen scheint. Jedoch zeigt die genauere Betrachtung der besagten Patentanmeldung erneut, dass ausschließlich Verbindungen beschrieben sind, die die natürliche Konfiguration an C-20 aufweisen, da trotz der Ambiguität der allgemeinen Formel die Konfiguration nicht erwähnt ist und nur Zwischenprodukte mit der natürlichen Konfiguration genannt sind. Erwähnenswert ist, dass es sich bei der einzigen exemplifizierten Verbindung tatsächlich um das 20-Epimer von Verbindung 0106 handelt. Zu der exemplifizierten Verbindung wird angemerkt, dass sie in ihrer Wirkung auf die Krebszellendifferenzierung nicht potenter ("gleich aktiv", S. 13, Zeile 27) sei, als das natürliche Vitamin D-Hormon (Calcitriol). Dagegen zeigen unsere Untersuchungen mit der Verbindung 0106, dass sie mindestens 10-fach potenter ist. In ähnlicher Weise wurde übereinstimmend gefunden, dass drei andere Verbindungen der vorliegenden Erfindung (0101, 0103, 0105) in ihrer Wirkung auf Krebszellen potenter sind als ihre zu Vergleichszwecken synthetisierten 20-Epimere. Tatsächlich hat sich erwiesen, dass die Reihe von nun offenbarten Verbindungen außergewöhnlich hohe Krebszellenproliferationinhibierende Aktivität in Kombination mit starker immunsuppresiver Aktivität besitzt.
- In WO 92/03414 und WO 93/19044 wurden ferner zwei Reihen von 20-Epi-Vitamin D-Analogen offenbart, welche eine distale C-C-Dreifachbindung in der Seitenkette enthalten, wobei diese Verbindungen als antiinflammatorische Mittel, als Immunmodulatoren und Zelldifferentiatoren und als Inhibitoren unerwünschter Zellproliferation verwendbar sein sollen.
- Schließlich werden bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel I (sofern R¹ und R² für Isopropyl stehen) von der allgemeinen Formel der EP-A-633245 (Duphar International Research BV) erfasst. Diese Formel umfasst auch eine Auswahl des Standes der Technik, die in WO 92/03414, WO 93/19044 und der vorgenannten WO 91/00271 offenbart ist. Ihre Verwendung soll in der Pharmatherapie liegen.
- Eine Verbindung der Formel I kann nach dem allgemeinen Verfahren in Schema 1 hergestellt werden. In diesem Schema ist der den Vitamin D-Kern bildende Aldehydblock II, bei dem der Aldehyd-Kohlenstoff so positioniert ist, dass er die in Formel I gezeigte Seitenketten-Doppelbindung generiert, das Ausgangsmaterial. Im folgenden weist das Symbol Qa darauf hin, dass diese Verbindungsgruppe entweder mit Q in Verbindung I identisch oder alternativ eine in einer beliebigen nachfolgenden Synthesestufe in Q konvertierbare Gruppe sein kann. Darüber hinaus kann sich die Identität von Qa während der Reaktionssequenz von Zwischenprodukt zu Zwischenprodukt ändern. Die tatsächliche Identität ist jedoch aus dem jeweiligen Kontext ersichtlich.
- Es folgt eine kurze Beschreibung des Syntheseschemas:
- 1 Verbindung II wird mit einem Reagens zur Einführung der Seitenketten- Doppelbindungz und zur Kettenverlängerung umgesetzt. Typischerweise handelt es sich dabei um eine Wittig- (oder Wittig-Typ-)Reaktion oder um eine Julia-Typ-Reaktion. Diese Verfahren sind in der Vitamin D-Chemie allgemein bekannt. Zwischenprodukte mit einer Doppelbindung in E- oder Z- Konfiguration, die sich unter nicht stereospezifischen Reaktionsbedingungen gebildet hat, können in dieser Stufe einfach abgetrennt werden.
- Das Symbol Ya wird verwendet um eine gegebenenfalls vorliegende Identität mit oder eine Konvertierbarkeit zu Y anzuzeigen (s. o. zur analogen Verwendung von Qa), und das Symbol W weist eine analoge Beziehung zur Gruppe C(R¹)(R²)(X) in I auf.
- Die verbleibenden Schritte der Synthese beinhalten:
- 2 Optionale Umwandlung der Gruppe Qa zu Q;
- 3 Optionale Umwandlung der Gruppe Ya zu Y;
- 4 Optionale Umwandlung der Gruppe W zu C(R¹)(R²)(X);
- 5 Triplet-sensitivierte Photoisomerisation des Vitamin D-Triens (5E zu 5Z); und
- 6 Entfernung der Vitamin D-Kern-Silylschutzgruppen.
- Die Abfolge der Schritte 1 bis 6 kann verändert werden (z. B. kann der Photoisomerisations-schritt (5) der Umsetzung, beider die Doppelbindung eingeführt wird (Schritt 1), vorhergehen), und einige Schritte können kombiniert werden (z. B. können sich die Bedingungen des Desylisierungsschritts (6) auch auf die Entschützung der Alkoholgruppe X (Schritt 4) auswirken). Beispiele der Bedingungen und Reagenzien der spezifizierten Umsetzungen (d. g. der Schritte 5 und 6) sind aus dem Stand der Technik zur Synthese von Vitamin D-Analogen bekannt. Andere als die dargestellten Wege zur Erlangung der Zwischenprodukte II, III oder IV oder der Verbindung I sind verfügbar und sind für den Fachmann offensichtlich. Schema 1
- Die vorliegenden Verbindungen sollen zur Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen dienen, die bei der lokalen oder systemischen Behandlung von menschlichen oder tierischen Störungen verwendbar sind.
- Die vorliegenden Verbindungen können in Kombination mit anderen pharmazeutischen Mitteln oder unter anderen Behandlungsmodalitäten eingesetzt werden. Bei der Behandlung von Psoriasis können die vorliegenden Verbindungen beispielsweise in Kombination mit Steroiden oder anderen Behandlungsmethoden, z. B. Licht- oder UV- Lichtbehandlung oder der kombinierten PUVA-Behandlung eingesetzt werden. Bei der Behandlung von Krebs können die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit anderen Antikrebsmedikamenten oder Antikrebsbehandlungsmethoden, wie Strahlenbehandlung, eingesetzt werden. Bei der Prävention von Graft-Abstoßung und Graft-versus-Host-Reaktion oder bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen können die vorliegenden Verbindungen vorteilhaft in Kombination mit anderen immunsuppressiven/immunregulierenden Medikamenten oder Behandlungen, z. B. mit Cyclosporin A, verwendet werden.
- Die für therapeutische Zwecke benötigte Menge einer Verbindung der Formel I (im Folgenden als Wirkstoff bezeichnet) wird natürlich je nach spezieller Verbindung, Verabreichungsweg und behandeltem Säuger variieren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf parenteralem, intraartikularem, enteralem oder topischem Wege verabreicht werden. Sie werden bei enteraler Verabreichung gut absorbiert und dabei handelt es sich bei der Behandlung von systemischen Erkrankungen um den bevorzugten Verabreichungsweg. Bei der Behandlung von dermatologischen Störungen wie Psoriasis oder Augenerkrankungen sind topische oder enterale Formen bevorzugt.
- Wenngleich es möglich ist, einen Wirkstoff alleine als Rohchemikalie zu verabreichen, ist es bevorzugt, ihn als pharmazeutische Formulierung vorliegen zu haben. Üblicherweise macht der Wirkstoff 0,1 ppm bis 0,1 Gew.-% der Formulierung aus.
- Sowohl die Formulierungen der vorliegenden Erfindung zur veterinärmedizinsichen wie auch die zur humanmedizinischen Verwendung umfassen daher einen Wirkstoff in Assoziation mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger dafür und gegebenenfalls (einen) andere(n) therapeutische(n) Inhaltsstoff(e). Der (die) Träger muss (müssen) "akzeptabel" sein in dem Sinne, dass er (sie) mit den anderen Inhaltsstoffen der Formulierungen kompatibel und nicht für den Empfänger schädlich ist (sind).
- Die Formulierungen umfassen z. B. diejenigen in einer für orale, ophthalmische, rektale, parenterale (einschließlich subkutane, intramuskuläre und intravenöse), transdermale, intraartikuläre und topische, nasale oder bukkale Verabreichung geeigneten Form.
- Unter dem Begriff "Dosierungseinheit" versteht man eine Einheit, d. h. eine einzelne Dosis, die einem Patienten verabreicht werden kann, die leicht handhab- und verpackbar ist, die als physikalische und chemisch stabile Einheitendosis bestehen bleibt und entweder den Wirkstoff also solchen oder in einem Gemisch mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln oder Trägem umfasst.
- Die Formulierungen können üblicherweise in Form einer Dosierungseinheit vorliegen und können nach den in der Pharmazie bekannten Verfahren hergestellt werden. Alle Verfahren beinhalten den Schritt, bei dem man den Wirkstoff in Assoziation mit dem Träger bringt, welcher aus einem oder mehreren begleitenden Inhaltsstoffe gebildet wird. Im Allgemeinen werden die Formulierungen hergestellt, indem man den Wirkstoff uniform und innig mit einem flüssigen Träger oder einem fein verteilten festen Träger oder mit beiden in Kontakt bringt und danach, sofern notwendig, das Produkt zur gewünschten Formulierung formt.
- Die für die orale Verabreichung geeigneten erfindungsgemäßen Formulierungen können in Form diskreter Einheiten wie Kapseln, Pulverpäckchen, Tabletten oder Pastillen vorliegen, wobei jede Form eine vorher bestimmte Menge Wirkstoff enthält; in Form von Pulvern oder Körnchen; in Form einer Lösung oder einer Suspenison in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit; oder in Form einer Öl-in-Wasser-Emulsion oder einer Wasser-in-Öl-Emulsion. Der Wirkstoff kann auch in Form einer großen Pille, eines Elektuariums oder einer Paste verabreicht werden.
- Formulierungen für die rektale Verabreichung können in Form eines den Wirkstoff und einen Träger enthaltenden Zäpfchens oder in Form eines Einlaufs vorliegen.
- Für parenterale Verabreichung geeignete Formulierungen umfassen üblicherweise eine sterile oder wässrige Zusammensetzung des Wirkstoffs, welche bevorzugt mit dem Blut des Empfängers isotonisch ist. Transdermale Formulierungen können in Form eines Pflasters vorliegen.
- Für intraartikuläre und ophthalmische Verabreichung geeignete Formulierungen können in Form einer sterilen wässrigen Zubereitung des Wirkstoffs vorliegen, der in mikrokristalliner Form, z. B. in Form einer wässrigen mikrokristallinen Suspension vorliegen kann. Liposomale Formulierungen oder bioabbaubare Polymersysteme können ebenfalls verwendet werden, um den Wirkstoff sowohl für die intraartikuläre als auch für die ophthalmische Verabreichung bereitzustellen.
- Für topische oder ophthalmische Verabreichung geeignete Formulierungen beinhalten flüssige oder semiflüssige Zubereitungen, wie Einreibemittel, Lotionen, Gele, Auftragemittel, Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsionen, wie Cremes, Salben oder Pasten; oder Lösungen oder Suspensionen, wie z. B. Tropfen.
- Für die Verabreichung in die Nase oder die bukkale Öffnung geeignete Formulierungen umfassen Pulver, Treibmittel- und Sprayformulierungen, wie Aerosolsprays und Zerstäuber.
- Zusätzlich zu den vorgenannten Inhaltsstoffen können die erfindungsgemäßen Formulierungen einen oder mehrere zusätzliche Inhaltsstoffe, wie Verdünnungsmittel, Bindemittel, Konservierungsmittel etc., beinhalten.
- Die Zusammensetzungen können darüber hinaus andere therapeutisch wirksame Verbindungen enthalten, welche üblicherweise bei der Behandlung der oben genannten pathologischen Zustände angewendet werden, wie z. B. andere Immunsuppressiva bei der Behandlung immunologischer Erkrankungen oder Steroide bei der Behandlung dermatologischer Erkrankungen.
- Die vorliegenden Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung von Patienten, welche an einem der oben genannten pathologischen Zustände leiden, wobei das Verfahren darin besteht, einem zu behandelnden Patienten eine wirksame Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I alleine oder in Kombination mit einer oder mehreren weiteren therapeutisch wirksamen Verbindungen, die üblicherweise bei der Behandlung der pathologischen Zustände angewendet werden, zu verabreichen. Die Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder mit weiteren therapeutisch wirksamen Verbindungen kann gleichzeitig oder in Intervallen erfolgen.
- Bei der systemischen Behandlung werden tägliche Dosierungen von 0,001 bis 2 ug pro kg Körpergewicht, bevorzugt 0,002 bis 0,3 ug/kg des Körpergewichts eines Säugers, beispielsweise 0,003 bis 0,3 ug/kg, einer Verbindung der Formel I verabreicht, was typischerweise der täglichen Dosis für einen erwachsenen Menschen von 0,2 bis 25 ug entspricht. Bei der topischen Behandlung dermatologischer Störungen werden Salben, Cremes oder Lotionen verabreicht, die 0,1 bis 500 ug/g und bevorzugt 0,1 bis 100 ug/g einer Verbindung der Formel I enthalten. Für die topische ophthalmologische Verwendung werden Salben, Tropfen oder Gels verabreicht, die 0,1 bis 500 ug/g und bevorzugt 0,1 bis 100 ug/g einer Verbindung der Formel I enthalten. Orale Zusammensetzungen werden bevorzugt als Tabletten, Kapseln oder Tropfen so formuliert, dass sie 0,05 bis 50 ug und bevorzugt 0,1 bis 25 ug einer Verbindung der Formel I pro Dosierungseinheit enthalten.
- Die Erfindung wird anhand der folgenden Herstellungen und Beispiele näher erläutert, ohne sie darauf zu begrenzen.
- Die beispielhaften Verbindungen I sind in Tabelle 1 aufgelistet, wogegen die Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln II, III und IV in Tabelle 2 aufgelistet sind. In Tabelle 3 sind Verbindungen aufgelistet, bei denen es sich Zwischenprodukte der dargestellten Interkonversion von Verbindungen II handelt. Die Strukturen dieser Zwischenprodukte sind in Schema 2 dargestellt und die beteiligten Reaktionen sind im Bereich der Vitamin D-Chemie gut bekannt.
- Die folgenden Standardabkürzungen werden in dieser Offenbarung durchgängig verwendet: Me = Methyl; Et = Ethyl; TBS = t-Butyldimethylsilyl. Tabelle 1: Beispielhafte Verbindungen I (Details werden für die Verbindungen angegeben die eine Beispiel-Nummer tragen; die anderen Verbindungen können aus den entsprechenden Verbindung der Tabelle 2 hergestellt werden, indem man analoge Reaktionssequenzen verwendet)
- # 22-Konfiguration: S; 22-Konfiguration: R; # Epimergemisch; R-Konfiguration; S-Konfiguration
- *Referenz-Verbindungen Tabelle 2: Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln II III und IV (Details werden für die Verbindungen angegeben die eine Beispiel-Nummer tragen; andere Verbindungen können hergestellt werden, indem man analoge Reaktionssequenzen der entsprechenden Verbindung II verwendet)
- Die Beschreibungen beziehen sich auf Schema 1, sofern sinnvoll
- * Ausgangsmaterial beschrieben in: Calverley, M. J., Tetrahedron, Bd. 43, S. 4609-4619 (1987)
- ** Ausgangsmaterialien beschrieben in: Calverley, M. J. und Pedersen, H.: Novel vitamin D analogues, WO 9,410,139 A1 (1994), Herstellungen 1, 2 bzw. 3.
- # 22-Konfiguration: S
- 22-Konfiguration: R Schema 2 Tabelle 3: Zwischenprodukte dargestellt für die Interkonversion der Verbindungen II (Schema 2)
- Beschreibungen beziehen sich auf Schema 2, sofern sinnvoll. Die Schwefeldioxidaddukte (Verbindungen 0008 bis 0015) wurden als C-6-Epimergemische gebildet und verwendet. Der erste Schritt in jeder Sequenz ist die Umsetzung mit dem Grignard-Reagens CH&sub2;=CH- (CH&sub2;)n-MgBr bei anschließender Abtrennung des Zwischenproduktes (0001 bis 0003) mit der notwendigen 22-Konfiguration; die verbleibenden Sequenzen sind:
- 0001 → 0004 → 0008 → 0012 → 0205;
- 0001 → 0005 → 0009 → 0013 → 0206;
- 0003 → 0006 → 0010 → 0014 → 0207;
- 0003 → 0006a → 0010a → 0014a → 0207a;
- 0002 → 0007 → 0011 → 0015 → 0208.
- * Hergestellt durch zur dargestellten Herstellung analoge Umsetzung.
- Ether steht für Diethylether. Petroleumether steht für die Pentanfraktion. Tetrahydrofuran (THF) wurde über Natrium/Benzophenon getrocknet. Die Umsetzungen wurden, sofern nicht anderweitig ausgewiesen, unter Argonatmosphäre durchgeführt. Für die säulenchromatographische Reinigung der Produkte ist nur die letzte Eluent- Zusammensetzung angegeben: typischerweise begann man die Eluierung mit einem Gemisch, das mehr Petroleumether enthielt.
- Für die ¹H-Kernmagnetischen-Resonanzspektren (300 MHz) sind die chemischen Shift-Werte (δ) (in ppm) angegeben, sofern nicht anderweitig ausgewiesen, für Deuteriochloroform-Lösungen relativ zum internen Tetramethylsilan (δ = 0.00) oder Chloroform (δ = 7.25). Der Wert für ein Multiplett, entweder definiert (Dublett (d), Triplett (t), Quartett (q)) oder nicht (m), ist am ungefähren Mittelpunkt angegeben, sofern nicht ein Bereich genannt ist (s = Singulett, b = weit). Scheinbare Kopplungs-Konstanten (J) werden als absolute Werte (oftmals zur nächsten Einheit) in Hertz für ausgewählte definierte Multipletts geschätzt. Die folgenden Teilspektren waren den einzelnen Typen der beschriebenen Verbindung gemein und sind deshalb nicht einzeln angegeben: Für die Verbindungen der Typen II (einschließlich der Zwischenprodukte 0001 bis 0007 in Schema 2) und III:
- δ 0.05 (12H, bs), 0.86 (9H, s), 0.89 (9H, s), 2.30 (1H, bd, J 14), 2.55 (1H, dd, J 5 14), 2.86 (1H, bd), 4.21 (1H, m), 4.52 (1H, m), 4.93 (1H, m), 4.98 (1H, m), 5.81 (1H, d, J 11), 6.45 (1H, d, J 11); Verbindung des Typs IV: 0.05 (12H, m), 0.87 (18H, s), 2.20 (1H, dd), 2.44 (1H, dd), 2.81 (H, bd, J 11), 4.18 (H, m), 4.36 (H, m), 4.85 (1H, m), 5.17 (1H, m), 6.00 (H, d, J 11), 6.22 (H, d, J 11); Verbindungen des Typs I: 2.31 (1H, dd, J 6.5 13), 2.59 (1 H, dd, J 3 13), 2.83 (1H, dd, J 4 11), 4.22 (1H, m), 4.42 (1H, m), 5.00 (1H, bs), 5.33 (1H, bs), 6.02 (1H, d, J 11), 6.37 (1H, d, J 11).
- Einige oder sämtliche charakteristischen Signale, die in diesen gemeinsamen Spektren nicht beinhaltet sind, werden für die einzelnen Verbindungen angegeben.
- Zu einer Lösung aus Verbindung 0201 (2,013 g, 3,5 mmol) in trockenem THF (6 ml), die man bei 25ºC hielt, gab man über einen Tropf Vinylmagnesiumbromid (1 M in THF) (9 mmol). Man rührte 30 min bei gleichbleibender Temperatur und verteilte das Reaktionsgemisch zwischen Ether und gesättigter Ammoniumchloridlösung. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über anhydrischem Magnesiumsulphat getrocknet und unter Vakuum filtriert und eingeengt und man erhielt ein Öl. Reinigung durch Chromatographie auf Kieselgel (100 g) (Eluent: 20% Ether in Petroleumether) ergab die Titelverbindungen. 0001 (zuerst eluiert): δ 0.57 (3H, s), 0.83 (3 H, d, J 6.6), 1.25 bis 2 (14H, m), 2.07 (1H, t, J9), 4.41 (1H, bs), 5.13 (1H, dt, J 2 11), 5.22 (1H, dt, J 2 17), 5.86 (1H, ddd, J 5 11 17); 0002: δ 0.58 (3H, s), 0.85 (3H, d J 7), 1.2 bis 2.1 (15H, m), 4.36 (1H, m), 5.2 (1H, bd, J 11), 5.28 (1H, bd, J 17), 5.92 (1H, ddd, J 5 11 17).
- Zu einer Lösung von 18-Krone-6 (0,35 g, 1,33 mmol) und Verbindung 0001 (0,637 g, 1,06 mmol) in trockenem THF (20 ml), die man bei -40ºC hielt, gab man portionsweise Kaliumhydrid (20%-ige Disperison in Öl) (3 mmol) und anschließend Bromethan (1 ml, 14 mmol). Man rührte bei gleichbleibender Temperatur 10 min und danach 90 min bei 25ºC und verteilte das Reaktionsgemisch zwischen Ether und Wasser. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über anhydrischem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum filtriert und eingeengt und man erhielt ein Öl. Reinigung durch Chromatographie auf Kieselgel (150 g) (Eluent: 02% Ether in Petroleumether) ergab die Titelverbindung. δ 0.54 (3H, s), 0.8 bis 0.97 (3H, d), 1.05 bis 1.97 (13H, m), 1.16 (3H, t, J 7), 2.04 (1H, t, J 9), 3.25 (1H, m), 3.51 (1H, m), 3.75 (1 H, dd, J 3.4 7), 5.13 (1H, m), 5.15 (1H, m), 5.76 (1H, m).
- Zu einer Lösung aus 2,6-Lutidin (0,75 ml, 6,5 mmol) und Verbindung 0001 (0,955 g, 1,67 mmol) in trockenem Dichlormethan (5 ml), die man bei 5ºC hielt, gab man über einen Tropf t-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat (0,860 g, 3,3 mmol). Man rührte 1 h bei gleichbleibender Temperatur und verteilte danach das Reaktionsgemisch zwischen Ether und Wasser. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über anhydrischem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum filtriert und eingeengt und man erhielt ein Öl. Reinigung durch Chromatographie auf Kieselgel (100 g) (Eluent: 02% Ether in Petroleumether) ergab die Titelverbindung.
- Zu einer Lösung aus 18-Krone-6 (0,35 g, 1,33 mmol) und Verbindung 0003 (0,617 g, 1,0 mmol) in trockenem THF (20 ml), die man bei -40ºC hielt, gab man portionsweise Kaliumhydrid (20%-ige Dispersion in Öl) (3 mmol) und anschließend Iodmethan (0,9 ml, 14 mmol). Man rührte bei gleichbleibender Temperatur für 10 min und danach 90 min bei 25ºC und verteilte das Reaktionsgemisch zwischen Ether und Wasser. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über anhydrischem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum filtriert und eingeengt und man erhielt ein Öl. Reinigung durch Chromatographie auf Kieselgel (150 g) (Eluent: 02% Ether in Petroleumether) ergab die Titelverbindung.
- Zu einer Lösung aus Verbindung 0004 (0,630 g, 1 mmol) in Ether (6 ml), die man bei -40ºC hielt, gab man schnell flüssiges Schwefeldioxid (100 mmol). Man rührte 10 min bei gleichbleibender Temperatur und danach 40 min bei -10ºC und dampfte das Reaktionsgemisch danach im Vakuum ein. Der Überstand wurde unter hohem Vakuum getrocknet und man erhielt einen Feststoff. Ohne weitere Reinigung wurde dieses die Titelverbindung enthaltende Produkt im nächsten Schritt verwendet.
- Die Titelverbindung wurde analog zum Verfahren von Herstellung 03a hergestellt, wobei man jedoch Verbindung 0005 (1,060 g, 1,48 mmol) in Ether (3 ml) als Ausgangsmaterial verwendete.
- Die Titelverbindung wurde analog zum Verfahren von Herstellung 03a hergestellt, wobei man jedoch Verbindung 0006a (0,820 g, 1,3 mmol) in Ether (3 ml) als Ausgangsmaterial verwendete.
- Man behandelte eine Lösung aus Verbindung 0008, die man bei -70ºC hielt und die man als Rohprodukt aus Verbindung 0004 (0,630 g, 1 mmol) in Dichlormethan (8 ml) und Methanol (3 ml) erhielt, mit ozoniertem Sauerstoff bis das Ausgangsmaterial durch Dünnschichtchromatographie nicht mehr detektiertbarv war. Die Lösung wurde danach mit Stickstoff gereinigt und man gab Triphenylphosphin (0,4 g) zu. Man rührte 10 min bei gleichbleibender Temperatur und danach 30 min bei 0ºC und dampfte das Reaktionsgemisch dann im Vakuum ein. Der Überstand wurde unter hohem Vakuum getrocknet und man erhielt einen Feststoff. Reinigung durch Chromatographie auf Kieselgel (100 g) (Elent: 30% Ether in Petroleumether) ergab die Titelverbindung.
- Die Titelverbindung wurde analog zum Verfahren von Herstellung 03a hergestellt, wobei man jedoch die Verbindung 0009, die man als Rohprodukt aus Verbindung 0005 (1,48 mmol) in Dichlormethan (12 ml) und Methanol (4 ml) erhielt, als Ausgangsmaterial verwendete. Triphenylphosphin (0,650 g) wurde verwendet.
- Die Titelverbindung wurde analog zum Verfahren von Herstellung 03a hergestellt, wobei man jedoch die Verbindung 0010a, die man als Rohprodukt aus Verbindung 0006a (1,3 mmol) in Dichlormethan (12 ml) und Methanol (4 ml) erhielt, als Ausgangsmaterial verwendete. Triphenylphosphin (0,650 g) wurde verwendet.
- Man gab 5-%ige wässrige Natriumbicarbonatlösung (5 ml) zu einem stark gerührten Gemisch aus Verbindung 0012 (0,300 g, 0,43 mmol) in Toluol (5 ml), das man bei 25ºC hielt, und entgaste das Gemisch. Man rührte 5 min bei gleichbleibender Temperatur und danach 90 min bei 85ºC und verteilte das Reaktionsgemisch danach zwischen Ether und Wasser. Die organische Schit wurde abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über anhydrischem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt und man erhielt ein Öl. Reinigung durch Chromatographie auf Kieselgel (30 g) (Eluent: 20% Ether in Petroleumether) ergab die Titelverbindung, δ 0.59 (3H, s), 0.75 bis 0.95 (3H, d), 1.15 bis 2.15 (14H, m), 1.26 (3H, t, J 7), 3.42 (1H, m), 3.71 (1H, m), 3.82 (1H, m), 9.72 (1H, d, J 1).
- Die Titelverbindung wurde analog zum Verfahren der Herstellung 05 hergestellt, wobei man jedoch Verbindung 0013 (0,468 g, 0,59 mmol) in Toluol (7 ml) und 5-%-iger wässriger Natriumbicarbonatlösung (7 ml) als Ausgangsmaterial verwendete. Die Reinigung durch Chromatographie auf Kieselgel (50 g) (Eluent: 02% Ether in Petroleumether) ergab die Titelverbindung. δ 0.06 (6H, s), 0.55 (3H, s), 0.8 bis 0.95 (3H, d), 0.94 (9H, s), 1.15 bis 2.1 (14H, m), 4.09 (1H, m), 9.62 (1H, m).
- Die Titelverbindung wurde analog zum Verfahren der Herstellung 06 hergestellt, wobei man jedoch Verbindung 0014 als Ausgangsmaterial verwendete. δ 0.05 (6H, s), 0.49 (3H, s), 0.85 (3H, d), 0.88 (9H, s), 1.15 bis 2.05 (14H, m), 2.52 (2H, m), 4.24 (1H, m), 9.77 (1H, t, J 2).
- Die Titelverbindung wurde analog zum Verfahren der Herstellung 06 hergestellt, wobei man jedoch Verbindung 0015 als Ausgangsmaterial verwendete.
- Zu einem Gemisch aus Benzoesäure (10 mg) und Methyl(tripenylphosphoranyliden)acetat (0,646 g, 1,93 mmol) in trockenem Methanol (8 ml), das man bei etwa -20ºC hielt, gab man tropfenweise Verbindung 0202 (0,630 g, 1,07 mmol) in trockenem THF (2 ml). Man rührte 15 min bei gleichbleibender Temperatur und danach über Nacht bei 22ºC und verteilte danach das Gemisch zwischen Ethylacetat und Wasser. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über anhydrischem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt und man erhielt ein Öl. Reinigung durch Chromatographie auf Kieselgel (100 g) (Eluent: 02% Ethylacetat in Petroleumether) ergab die Titelverbindungen. 0301a (zuerst eluiert): δ 0.56 (3H, s), 0.84 (3H, d), 1.1 bis 2.15 (15H, m), 2.49 (1H, m), 3.71 (3H, s), 5.8 (1H, d, J 16), 6.94 (1H, m); 0302a: δ 0.57 (3H, s), 0.75 bis 1 (3H, d), 1.2 bis 2.1 (14H, m), 2.6 (1H, m), 2.86 (1H, m), 3.69 (3H, s), 5.82 (1H, m), 6.25 (1H, d).
- Zu einer Lösung von Verbindung 0203 (0,360 g, 0,6 mmol) in entgastem Toluol (20 ml), die man bei 25ºC hielt, gab man auf einmal Methyl(triphenylphosphoranyliden)acetat (0,400 g, 1,2 mmol). Man rührte 5 min bei gleichbleibender Temperatur und danach 2 h bei 100ºC und dampfte das Reaktionsgemisch anschließend im Vakuum zum Teil ein und verdünnte es mit Ether und Methanol. Man ließ die Lösung kristallisieren und filtrierte sie und erhielt die Titelverbindung. Nadeln; Schmelzpunkt 82-83ºC; δ 0.53 (3H, s), 0.85 (3H, d), 1.2 bis 2.15 (17H, m), 2.27 (1H, m), 3.72 (3H, s), 5.81 (1H, d, J 16), (6.97 (1H, dt, J 7 16).
- Zu einer Lösung von Verbindung 0204 (0,110 g, 0,16 mmol) in entgastem Toluol (6 ml), die man bei 25ºC hielt, gab man auf einmal Methyl(triphenylphosphoranyliden)acetat (0,130 g, 0,39 mmol). Man rührte 5 min bei gleichbleibender Temperatur und danach 3 h bei 100ºC und dampfte das Reaktionsgemisch danach teilweise im Vakuum ein und verdünnte es mit Ether. Man ließ die Lösung kristallisieren, filtrierte und dampfte im Vakuum ein und erhielt ein Öl. Reinigung durch Chromatographie auf Kieselgel (30 g) (Eluent: 05% Ether in Petroleumether) ergab die Titelverbindungen. 0304a: δ 0.52 (3H, s), 0.83 (3H, d, J 6.4), 1.1 bis 2.05 (18H, m), 2.16 (2H, m), 3.71 (3H, s), 5.8 (1H, d, J 16), 6.97 (1H, dt, J 7 16); 0305a: (zuerst eluiert): δ 0.52 (3H, s), 0.84 (3H, d), 1.1 bis 2.05 (18H, m), 2.63 (2H, m), 3.69 (3H, s), 5.76 (1H dt, J 2 11.5), 6.22 (1H, dt, J 7.5 11.5).
- Die Titelverbindung wurde analog zum Verfahren der Herstellung 11 hergestellt, wobei man jedoch Verbindung 0206 (0,520 g, 0,72 mmol) als Ausgangsmaterial verwendete. Methyl(triphenylphosphoranyliden)acetat (0,500 g, 1,5 mmol) wurde verwendet. δ 0.05 (6H, s), 0.48 (3H, s), 0.8 bis 0.95 (3H, d), 0.92 (9H, s), 1.1 bis 2.05 (14H, m), 3.74 (3H, s), 4.24 (1H, m), 5.94 (1H, dd, J 1.5 16), 6.95 (1H, dd, J 5 16).
- Die Titelverbindung wurde analog zum Verfahren der Herstellung 12 hergestellt, wobei man jedoch Verbindung 0208 als Ausgangsmaterial verwendete.
- Die Titelverbindung wurde analog zum Verfahren der Herstellung 11 hergestellt, wobei man jedoch Verbindung 0205 (0,216 g, 0,34 mmol) als Ausgangsmaterial verwendete. Methyl(triphenylphosphoranyliden)acetat (0,220 g, 0,66 mmol) wurde verwendet. Reinigung durch Chromatographie auf Kieselgel (15 g) (Eluent: 05% Ether in Petroleumether) ergaben die Titelverbindung. δ 0.53 (3H, s), 0.85 (3H, d), 1.15 bis 2 (13H, m), 1.18 (3H, t, J 7), 2.05 (1H, t, J 9), 3.31 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3.74 (3H, s), 4.01 (1H, m), 5.93 (1H, dd, J 1 16), 6.87 (1H, dd, J 6 16).
- Die Titelverbindung wurde analog zum Verfahren der Herstellung 11 hergestellt, wobei jedoch Verbindung 0207 (0,045 g, 0,06 mmol) als Ausgangsmaterial in entgastem Toluol (2 ml) verwendet wurde. Methyl(triphenylphosphoranyliden)acetat (0,045 g, 0,12 mmol) wurde verwendet. Reinigung durch Chromatographie auf Kieselgel (30 g) (Eluent: 10% Ether in Petroleumether) ergab die Titelverbindung. δ 0.05 (6H, s), 0.46 (3H, s), 0.83 (3 H, d, J 7), 0.88 (9H, s), 1.2 bis 2.1 (14H, m), 2.32 (2H, m), 3.72 (3H, 2), 3.81 (1H, m), 5.83 (1H, d, J 16), 6.9 (1H, dt, J 8 16),
- Zu einer Lösung von Verbindung 0301a (0,091 g, 0,14 mmol) in trockenem Ether (5 ml), die man bei etwa -20ºC hielt, gab man über einen Tropf Methyl-Lithium (1,6 M in Ether) (1,6 mmol). Man rührte 1 h bei gleichbleibender Temperatur, quenchte das Reaktionsgemisch mit Wasser und verteilte es zwischen Ether und Wasser. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättiger Kochsalzlösung gewaschen, über anhydrischem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt und man erhielt ein Öl. Reinigung durch Chromatographie auf Kieselgel (50 g) (Eluent: 05% Ethylacetat in Petroleumether) ergab die Titelverbindung. δ 0.55 (3H, s), 0.81 (3H, s), 0.81 (3H, d), 1 bis 2.06 (16H, m), 1.29 (6 H, s), 2.3 (1H, m), 5.57 (2H, m).
- Die Titelverbindung wurde analog zum Verfahren der Herstellung 16 hergestellt, wobei man jedoch Verbindung 0302a (0,184 g, 0.286 mmol) als Ausgangsmaterial in trockenem THF (3 ml) verwendete. Als Eluent verwendete man 10% Ethylacetat in Petroleumether. δ 0.55 (3H, s), 0.85 (3H, d), 1 bis 2.08 (15H, m), 1.35 (6H, s), 2.18 (1H, m), 5.28 (1H, m), 5.5 (1 H, d, J 12).
- Die Titelverbindung wurde analog zum Verfahren der Herstellung 16 hergestellt, wobei man jedoch Verbindung 0303a (0,237 g, 0,36 mmol) in trockenem THF (3 ml) als Ausgangsmaterial in trockenem THF (3 ml) und Ethyh-Lithium (1,4 M in Ether) (0,9 mmol) als Reagens verwendete. Als Eluent verwendete man 20% Ether in Petroleumether. δ 0.52 (3 H, s), 0.85 (6H, t, J 7,5), 0.85 (3H, d), 1.1 bis 2.25 (19H, m), 1.51 (2H, q, J 7,5), 1.52 (2H, q, J 7,5), 5.38 (1H, d, J 16), 5.57 (1H, dt, J 7 16).
- Die Titelverbindung wurde analog zum Verfahren der Herstellung 16 hergestellt, wobei man jedoch Verbindung 0304a (0,067 g, 0,1 mmol) in trockenem THF (3 ml) als Ausgangsmaterial in trockenem THF (3 ml) und Methyl-Lithium (1,6 M in Ether) verwendete. Reinigung durch Chromatographie auf Kieselgel (15 g) (Eluent: 20% Ether in Petroleumether) ergab die Titelverbindung. δ 0.52 (3H, s), 0.83 (3H, d, J 6,5), 1.1 bis 2.1 (21H, m), 1.29 (6H, s), 5.59 (2H, m).
- Die Titelverbindung wurde analog zum Verfahren der Herstellung 16 hergestellt, wobei man jedoch Verbindung 0305a (0,055 g, 0,082 mmol) als Ausgangsmaterial in trockenem THF (3 ml) und Methyl-Lithium (1,6 M in Ether) (0,4 mmol) verwendete. Reinigung durch Chromatographie auf Kieselgel (15 g) (Eluent: 20% Ether in Petroleumether) ergab die Titelverbindung. δ 0.53 (3H, s), 0.83 (3H, d, J 6,4), 1.1 bis 2.1 (19H, m), 1.36 (6H, s), 2.15 bis 2.37 (2H, m), 5.3 (1H, dt, J 7,4 12), 5.47 (1H, bd, J 12).
- Die Titelverbindung wurde analog zum Verfahren der Herstellung 16 hergestellt, wobei man jedoch Verbindung 0306a (0,100 g, 0,13 mmol) als Ausgangsmaterial in trockenem THF (3 ml) und Methyl-Lithium (1,6 M in Ether) (0,64 mmol) verwendete. Reinigung durch Chromatographie auf Kieselgel (15 g) (Eluent: 20% Ether in Petroleumether) ergab die Titelverbindung. δ 0.00 (3H, s), 0.03 (3H, s), 0.49 (3H, s), 0.82 (3H, d), 0.9 (9H, s), 1.15 bis 2.05 (15H, m), 1.31 (6H, s), 4.08 (1H, dd, J 3 6), 5.6 (1H, dd, J 6 16), 5.68 (1H, d, J 16).
- Die Titelverbindung wurde analog zum Verfahren der Herstellung 16 hergestellt, wobei man jedoch Verbindung 0307a (0,073 g, 0,094 mmol) als Ausgangsmaterial in trockenem THF (3 ml) und Methyl-Lithium (1,6 M in Ether) (0,5 mmol) verwendete. Reinigung durch Chromatographie auf Kieselgel (15 g) (Eluent: 20% Ether in Petroleumether) ergab die Titelverbindung. δ 0.00 (3H, s), 0.03 (3H, s), 0.54 (3H, s), 0.8 (3H, d, J 6,8), 0.89 (9 H, s), 1.15 bis 2.05 (15H, m), 1.32 (6H, s), 4.3 (1H, m), 5,64 (1H, dd, J 5 16), 5.79 (1H, dd, J 1 16).
- Die Titelverbindung wurde analog zum Verfahren der Herstellung 16 hergestellt, wobei man jedoch Verbindung 0308a (0,133 g, 0,19 mmol) als Ausgangsmaterial in trockenem THF (3 ml) und Methyl-Lithium (1,6 M in Ether) (0,96 mmol) verwendete. Reinigung durch Chromatographie auf Kieselgel (15 g) (Eluent: 20% Ether in Petroleumether) ergab die Titelverbindung. δ 0.53 (3H, s), 0.85 (3H, d), 1 bis 1.97 (14H, m), 1.16 (3H, t, J 7), 1.33 (6 H, s), 2.03 (1H, t, J 9,5), 3.24 (1H, m), 3,48 (1H, m), 3.77 (1H, dd, J 3 7), 5.57 (1H, dd, J 7 16), 5.73 (1H, d, J 16).
- Die Titelverbindung wurde analog zum Verfahren der Herstellung 16 hergestellt, wobei man jedoch Verbindung 0309a (0,024 g, 0,03 mmol) in trockenem THF (2 ml) als Ausgangsmaterial in trockenem THF (3 ml) und Ethyl-Lithium (1,2 M in Ether) (0,1 mmol) als Reaktionsmittel verwendete. Reinigung durch Chromatographie auf Kieselgel (15 g) (Eluent: 10% Ether in Petroleumether) ergab die Titelverbindung. δ 0.05 (6H, s), 0.46 (3H, s), 0.83 (3H, d), 0.85 (6H, t), 0.89 (9H, s), 1.15 bis 2.05 (15H, m), 1.51 (4H, q, J 7,5), 2.2 (2 H, m), 3.82 (1H, t, J 7), 5.42 (1H, d, J 16), 5.53 (1H, dt, J 7 16).
- Zu einer Lösung aus Verbindung 0301b (0,091 g, 0,141 mmol) in entgastem Dichlormethan (10 ml), die man bei 10ºC hielt, gab man Anthracen (0,091 g, 0,512 mmol) und Triethylamin (0,1 ml). Nach Bestrahlung mit einer UV-Lampe (Typ: Hanau TQ 718Z2) für 22 min bei gleichbleibender Temperatur wurde das Reaktionsgemisch teilweise im Vakuum eingeengt und mit Petroleumether verdünnt. Die Lösung wurde filtriert und im Vakuum eingeengt und man erhielt ein Öl. Reinigung durch Chromatographie auf Kieselgel (50 g) (Eluent: 20% Ethylacetat in Petroleumether) ergab die Titelverbindung. δ 0.54 (3H, s), 0.81 (3H, d), 1.15 bis 2.05 (16H, m), 1.3 (6H, s), 2.32 (1H, m), 5.57 (2H, m).
- Die Titelverbindung wurde analog zum Verfahren der Herstellung 25 hergestellt, wobei man jedoch Verbindung 0303b (0,120 g, 0,17 mmol) als Ausgangsmaterial in Dichlormethan (7 ml) mit Anthracen (0,150 g, 0,84 mmol) verwendete. Die Bestrahlungszeit betrug 35 min. Die Reinigung durch Chromatographie auf Kieselgel (15 g) (Eluent: 10% Ether in Petroleumether) ergab die Titelverbindung.
- Die Titelverbindung wurde analog zum Verfahren der Herstellung 25 hergestellt, wobei man jedoch Verbindung 0304b (0,063 g, 0,093 mmol) als Ausgangsmaterial in entgastem Toluol (4 ml) und Anthracen (0,075 g, 0,42 mmol) verwendete. Die Bestrahlungszeit betrug 35 min. Reinigung durch Chromatographie auf Kieselgel (15 g) (Eluent: 20% Ether in Petroleumether) ergab die Titelverbindung. δ 0.51 (3H, s), 0.82 (3H, d, J 6.4), 1.05 bis 2.05 (21H, m), 1.29 (6H, s), 5.59 (2H, m).
- Die Titelverbindung wurde analog zum Verfahren der Herstellung 27 hergestellt, wobei man jedoch Verbindung 0305b (0,033 g, 0,049 mmol) als Ausgangsmaterial und Anthracen (0,036 g, 0,2 mmol) verwendete. Reinigung durch Chromatographie auf Kieselgel (15 g) (Eluent: 20% Ether in Petroleumether) ergab die Titelverbindung.
- Die Titelverbindung wurde analog zum Verfahren der Herstellung 27 hergestellt, wobei man jedoch Verbindung 0306b (0,080 g, 0,103 mmol) als Ausgangsmaterial und Anthracen (0,030 g, 0,17 mmol) verwendete. Reinigung durch Chromatographie auf Kieselgel (15 g) (Eluent: 20% Ether in Petroleumether) ergab die Titelverbindung. δ 0.01 (3H, s), 0.02 (3 H, s), 0.48 (3H, s), 0.82 (3H, d, J 6.8), 0.88 (9H, s), 1.15 bis 2 (15H, m), 1.3 (3H, s), 1.31 (3H, s), 4.07 (1H, dd, J 3 6), 5.6 (1H, dd, J 6 1 6), 5.67 (1H, d, J 16).
- Die Titelverbindung wurde analog zum Verfahren der Herstellung 27 hergestellt, wobei man jedoch Verbindung 0307b als Ausgangsmaterial verwendete.
- Die Titelverbindung wurde analog zum Verfahren der Herstellung 27 hergestellt, wobei man jedoch Verbindung 0308b (0,060 g, 0,087 mmol) als Ausgangsmaterial und Anthracen ((0,020 g, 0,12 mmol) verwendete. δ 0.52 (3H, s), 0.86 (3H, d), 1.05 bis 1.95 (14H, m), 1.16 (3H, t, J 7), 1.32 (3H, s), 1.33 (3H, s), 1.98 (1H, t, J 9), 3.24 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3.76 (1H, dd, J 3 7), 5.57 (1H, dd J 7 16), 5.73 (1H, d, J 16).
- Die Titelverbindung wurde analog zum Verfahren der Herstellung 27 hergestellt, wobei man jedoch Verbindung 0309b (0,020 g, 0,025 mmol) als Ausgangsmaterial und Anthracen (0,010 g, 0,06 mmol) verwendete. Reinigung durch Chromatographie auf Kieselgel (15 g) (Eluent: 10% Ether in Petroleumether) ergab die Titelverbindung.
- Die Titelverbindung wurde analog zum Verfahren der Herstellung 25 hergestellt, wobei man jedoch Verbindung 0302b (0,137 g, 0,213 mmol) als Ausgangsmaterial in Dichlormethan (6 ml) und Anthracen (0,137 g, 0,77 mmol) verwendete. Die Bestrahlungszeit betrug 25 min. Reinigung durch Chromatographie auf Kieselgel (50 g) (Eluent: 05% Ethylacetat in Petroleumether) ergab die Titelverbindung. δ 0.54 (3H, s), 0.8 bis 1 (3H, d), 1.15 bis 2.08 (15H, m), 1.36 (6H, s), 2.18 (1H, m), 2.59 (1H, m), 5.28 (1H, m), 5.5 (1H, d, J 12).
- Die Titelverbindung wurde analog zum Verfahren der Herstellung 25 hergestellt, wobei man jedoch Verbindung 0302a (0,389 g, 0,6 mmol) als Ausgangsmaterial in Dichlormethan (6 ml) und Anthracen (0,389 g, 2.2 mmol) verwendete. Die Bestrahlungszeit betrug 30 min. Reinigung durch Chromatographie auf Kieselgel (50 g) (Eluent: 02% Ethylacetat in Petroleumether) ergab die Titelverbindung. δ 0.54 (3H, s), 0.84 (3H, d), 1.2 bis 2.15 (15 H, m), 2.45 (1H, m), 3.72 (3H, s), 5.8 (1H, d, J 16), 6.94 (1H, d).
- Die Titelverbindung wurde analog zum Verfahren der Herstellung 25 hergestellt, wobei man jedoch Verbindung 0301a (0,153 g, 0,238 mmol) als Ausgangsmaterial in Dichlormethan (6 ml) und Anthracen (0,153 g, 0,858 mmol) verwendete. Die Bestrahlungszeit betrug 25 min. Reinigung durch Chromatographie auf Kieselgel (50 g) (Eluent: 01% Ethylacetat in Petroleumether) ergab die Titelverbindung. δ 0.56 (3H, s), 0.8 bis 1 (3H, d), 1.2 bis 2.1 (14 H, m), 2.61 (1H, m), 2,84 (1H, m), 3.69 (3H, s), 5.8 (1H, d), 6.24 (1H, m).
- Die Titelverbindung wurde analog zum Verfahren der Herstellung 16 hergestellt, wobei man jedoch Verbindung 0401a (0,252 g, 0,392 mmol) als Ausgangsmaterial in trockenem THF (8 ml) und Ethyl-Lithium (1,4 M in Ether) (2,4 mmol) als Reaktionsmittel verwendete. Reinigung durch Chromatographie auf Kieselgel (50 g) (Eluent: 05% Ethylacetat in Petroleumether) ergab die Titelverbindung, δ 0.54 (3H, s), 0.83 (3H, d), 0.85 (6H, t), 1.2 bis 2.1 (20H, m), 2.2 (1H, dd), 2.35 (1H, m), 5.35 (1H, d, J 16), 5.54 (1H, m).
- Die Titelverbindung wurde analog zum Verfahren der Herstellung 16 hergestellt, wobei man jedoch Verbindung 0402a (0,082 g, 0,127 mmol) als Ausgangsmaterial in trockenem THF (3 ml) und Ethyl-Lithium (1,4 M in Ether) (1,2 mmol) als Reaktionsmittel verwendete. Reinigung durch Chromatographie auf Kieselgel (50 g) (Eluent: 02% Ethylacetat in Petroleumether) ergab die Titelverbindung. δ 0.54 (3H, s), 0.85 (3H, d), 0.89 (6H, t), 1.15 bis 2.08 (19 H, 5 m), 2.18 (1H, m), 2,6 (1H, m), 5.25 (1H, d, J 12), 5.39 (1H, m).
- Die Titelverbindung wurde analog zum Verfahren der Herstellung 06 hergestellt, wobei man jedoch Verbindung 0014a als Ausgangsmaterial verwendete.
- Die Titelverbindung wurde analog zum Verfahren der Herstellung 11 hergestellt, wobei man jedoch Verbindung 0207a (0,050 g, 0,08 mmol) als Ausgangsmaterial in entgastem Toluol (2 ml) verwendete. Methyl(triphenylphophoranyliden)acetat (0,045 g, 0,12 mmol) wurde verwendet. Reinigung durch Chromatographie auf Kieselgel (30 g) (Eluent: 10% Ether in Petroleumether) ergab die Titelverbindung.
- Die Titelverbindung wurde analog zum Verfahren der Herstellung 16 hergestellt, wobei man jedoch Verbindung 0310a (0,034 g, 0,05 mmol) in trockenem THF (3 ml) und Ethyl-Lithium (1,2 M in Ether) (0,1 mmol) als Reaktionsmittel verwendete. Reinigung durch Chromatographie auf Kieselgel (15 g) (Eluent: 10% Ether in Petroleumether) ergab die Titelverbindung.
- Die Titelverbindung wurde analog zum Verfahren der Herstellung 27 hergestellt, wobei man jedoch Verbindung 0310b (0,018 g, 0,025 mmol) als Ausgangsmaterial und Anthracen (0,010 g, 0,06 mmol) verwendete. Reinigung durch Chromatographie auf Kieselgel (15 g) (Eluent: 10% Ether in Petroleumether) ergab die Titelverbindung.
- Die Titelverbindung wurde analog zum iterativen Homologationsverfahren, wie es in Calverley, M. J. und Pedersen, H., Novel vitamin D analogues, WO 9,410139-A1 (1994), Herstellung 3, beschrieben ist, hergestellt, wobei man jedoch das Tosylat, das aus Verbindung 10 jenes Patentes hergestellt ist, verwendet. Reinigung durch Chromatographie auf Kieselgel (100 g) (Eluent: 05% Ethylacetat in Petroleumether) ergab die Titelverbindung. δ 0.53 (3H, s), 0.83 (3H, d), 1.1 bis 2.05 (20H, m), 2.41 (2H, dt), 9.76 (1H, t).
- Die Titelverbindung wurde analog zum Verfahren der Herstellung 11 hergestellt, wobei man jedoch Verbindung 0204a (0,380 g, 0,6 mmol) als Ausgangsmaterial verwendete. Methyl(triphenylphosphoranyliden)acetat (0,500 g, 1,5 mmol) wurde verwendet. δ 0.52 (3H, s), 0.83 (3H, d, J 6.4), 1.1 bis 2.05 (20H, m), 2.16 (2H, m), 3.71 (3H, s), 5.8 (1H, d, J 16), 7.0 (1H, dt, J 7 16).
- Die Titelverbindung wurde analog zum Verfahren der Herstellung 16 hergestellt, wobei man jedoch Verbindung 0311a (0,069 g, 0,1 mmol) als Ausgangsmaterial in trockenem THF (3 ml) und Methyl-Lithium (1,6 M in Ether) (0,5 mmol) verwendete. Reinigung durch Chromatographie auf Kieselgel (15 g) (Eluent: 20% Ether in Petroleumether) ergab die Titelverbindung. δ 0.52 (3H, s), 0.83 (3H, d, J 6.5), 1.1 bis 2.1 (23H, m), 1.29 (6H, s), 5.6 (2H, m).
- Die Titelverbindung wurde analog zum Verfahren der Herstellung 25 hergestellt, wobei man jedoch Verbindung 0311b (0,055 g, 0,08 mmol) als Ausgangsmaterial in entgastem Toluol (4 ml) und Anthracen (0,038 g, 0,21 mmol) verwendete. Die Bestrahlungszeit betrug 35 min. Reinigung durch Chromatographie auf Kieselgel (15 g) (Eluent: 20% Ether in Petroleumether) ergab die Titelverbindung. δ 0.51 (3H, s), 0.82 (3H, d, J 6.4), 1.05 bis 2.05 (23H, m), 1.29 (6H, s), 3.72 (3H, s), 5.6 (2H, m).
- Zu einer Lösung von Verbindung 0202 (0,120 g, 0,20 mmol) in entgastem Toluol (6 ml), die man bei 25ºC hielt, gab man auf einmal Cyclopropylcarbonylmethylentriphenylphosphoran (0,138 g, 0,40 mmol). Man rührte 5 min bei gleichbleibender Temperatur und danach 3 h bei 100ºC und engte das Reaktionsgemisch anschließend im Vakuum ein und verdünnte mit Ether. Man ließ die Lösung auskristallisieren, filtrierte sie und und engte sie im Vakuum ein und erhielt ein Öl. Reinigung durch Chromatographie auf Kieselgel (30 g) (Eluent: 05% Ether in Petroleumether) ergab die Titelverbindung. δ 0.57 (3H, s), 0.8 bis 0.9 (3H, d), 0.8 bis 0.9 (4H, m), 1.07 (1H, m), 2.52 (1H, m), 6.21 (1H, d, J 16), 6.88 (1H, ddd).
- Zu einer Lösung von Verbindung 0312a (0,090 g, 0,14 mmol) in THF (1 ml) und Methanol (2 ml), welche Cerchloridheptahydrat (0,2 mmol) enthielt und die man bei 5ºC hielt, gab man auf einmal Natriumborhydrid (0,02 g, 0,5 mmol). Man rührte 10 min bei gleichbleibender Temperatur und verteilte das Reaktionsgemisch danach zwischen Ethylacetat und Wasser. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über anhydrischem Magnesiumsulphat getrocknet und im Vakuum eingeengt und man erhielt ein Öl. Reinigung durch Chromatographie auf Kieselgel (30 g) (Eluent: 10% Ethylacetat in Petroleumether) ergab die Titelverbindung als eine ca. 1 : 1-Epimerengemisch. (Die Epimere können gewünschtenfalls in diesem Schritt abgetrennt werden.) δ 0.22 (1H, m), 0.32 (1H, m), 0.5 (2H, m), 0.56 (3H, s), 0.8 bis 0.9 (3H, d), 0.98 (1H, m), 2.34 (1H, m), 3,46 (1H, m), 5.52 (1H, dd, J 6.5 15), 5.62 (1H, dt, J 7 15).
- Die Titelverbindung wurde analog zum Verfahren der Herstellung 25 hergestellt, wobei man jedoch Verbindung 0312b (0,078 g, 0,12 mmol) als Ausgangsmaterial in Dichlormethan (5 ml) und Anthracen (0,015 g, 0,084 mmol) verwendete. Die Bestrahlungszeit betrug 35 min. Reinigung durch Chromatographie auf Kieselgel (15 g) (Eluent: 10% Ethylacetat in Petroleumether) ergab die Titelverbindung.
- Zu einer Lösung aus 3-Ethyl-3-hydroxypentylphenylsulfon (155 mg, 0,60 mmol) in trockenem THF (4 ml), die man bei etwa -25ºC hielt, gab man mit einem Tropf Lithiumdiisopropylamid (3 ml, 1.2 mmol, aus einer 0,4 M-Lösung in THF-Hexanen, 3 : 1). Man rührte 30 min bei gleichbleibender Temperatur und kühlte das Reaktionsgemisch danach auf -40ºCab, um eine Lösung der Verbindung 0202 (0,293 g, 0,50 mmol) in THF (2 ml) zuzugeben. Man rührte 30 min bei gleichbleibender Temperatur, gab danach tropfenweise Benzoylchlorid (0,15 ml, 1,3 mmol) zu und ließ das Gemisch innerhalb von 30 min auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ether und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über anhydrischem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt und man erhielt ein Öl. Das Öl wurde wieder in Ethylacetat (2 ml) gelöst und mit Methanol (12 ml, gesättigt mit und suspendiertes Dinatriumhydrogenphosphat enthaltend) verdünnt. Zu dieser Lösung, die man bei 5ºC hielt, gab man in 15 h unter ständigem Rühren bei gleichbleibender Temperatur ca. 5% Natriumamalgam (4 g). Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser (wobei man vom Quecksilber dekantierte) verteilt und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über anhydrischem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt und man erhielt ein Öl. Reinigung durch Chromatographie auf Kieselgel (50 g) (Eluent: 10% Ether in Petroleumether) ergab die Titelverbindung.
- Die Titelverbindung wurde analog zum Verfahren der Herstellung 25 hergestellt, wobei man jedoch Verbindung 0313b (0,120 g, 0,18 mmol) als Ausgangsmaterial in Dichlormethan (7 ml) und Anthracen (0,075 g, 0,42 mmol) verwendete. Die Bestrahlungszeit betrug 35 min. Reinigung durch Chromatographie auf Kieselgel (15 g) (Eluent: 10% Ether in Petroleumether) ergab die Titelverbindung.
- Zu einer Lösung aus Verbindung 0202 (1,00 g, 1,70 mmol) in Chloroform (6 ml), die man bei 25ºC hielt, gab man auf einmal Methyl-4-(triphenylphosphoranyliden)krotonat (0,645 g, 1,79 mmol). Man rührte 5 min bei gleichbleibender Temperarut und danach 24 h bei 60ºC und engte das Reaktionsgemisch anschließend im Vakuum teilweise ein und verdünnte mit Ether. Man ließ die Lösung auskristallisieren, filtrierte und engte im Vakuum ein und erhielt ein Öl. Reinigung durch Chromatographie auf Kieselgel (100 g) (Eluent: 01% Ethylacetat in Petroleumether) ergab die Titelverbindung.
- Die Titelverbindung wurde analog zum Verfahren der Herstellung 16 hergestellt, wobei man jedoch Verbindung 0314a (0,20 g, 0,3 mmol) in trockenem THF (3 ml) als Ausgangsmaterial in trockenem THF (3 ml) und Ethyl-Lithoium (1,4 M in Ether) (0,9 mmol) als Reaktionsmittel verwendete. Als Eluent wurde 20% Ether in Petroleumether verwendet.
- Die Titelverbindung wurde analog zum Verfahren der Herstellung 25 hergestellt, wobei man jedoch Verbindung 0314b (0,104 g, 0,15 mmol) als Ausgangsmaterial in Dichlormethan (7 ml) und Anthracen (0,075 g, 0,42 mmol) verwendetet. Die Bestrahlungszeit betrug 35 min. Reinigung durch Chromatographie auf Kieselgel (15 g) (Eluent: 10% Ether in Petroleumether) ergab die Titelverbindung.
- Zur Entfernung der Silyl-Schutzgruppen und zur Isolierung und Reinigung wurde das folgende allgemeine Verfahren eingesetzt: Zu einer Lösung von Verbindung IV- Ausgangsmaterial (ca. 0,02 bis 0,16 mmol) in trockenem THF (2 bis 5 ml; x ml), die man bei 5ºC hielt, gab man auf einmal Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat (ca. 0,2 bis 1,6 mmol; y g). Man rührte 5 min bei gleichbleibender Temperatur und danach 1 h bei 60ºC und verteilte das Reaktionsgemisch anschließend ziwschen Ethylacetat und 5% Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über anhydrischem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt und man erhielt ein Öl. Reinigung durch Chromatographie auf Kieselgel (15 g) (Eluent: Ethylacetat) ergab die Titelverbindung.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 0401b (0.063 g, 0,098 mmol); x = 5; y = 0,308. δ 0.56 (3H, s), 0.82 (3H, d), 1.2 bis 2.1 (18H, m), 1.31 (6H, s), 2.31 (1H, m), 5.57 (2H, m).
- Ausgangsmaterial: Verbindung 0402b (0.024 g, 0.037 mmol); x = 5; y = 0.132. δ 0.56 (3H, s), 0.86 (3H, d), 1.1 to 1.2 (17H, m), 1.37 (6H, s), 2.18 (1H, m), 2,6 (1H, m), 5.28 (1H, m), 5.51 (1H, d, J 12).
- Ausgangsmaterial: Verbindung 0403b (0.108 g, 0.16 mmol); x = 5; y = 0.51. δ 0.57 (3H, s), 0.83 (3H, d), 0.86 (6H, t), 1.15 bis 2.1 (22H, m), 2.34 (1H, m), 5.36 (1H, d), 5.55 (1H, m).
- Ausgangsmaterial: Verbindung 0404b (0.036 g, 0.054 mmol); x = 5; y = 0.17. δ 0.56 (3H, s), 0.86 (3H, d), 0.9 (6H, t), 1.2 bis 2.1 (21H, m), 2.18 (1H, m), 2.6 (11H, m), 5.26 (1H, d, J 12), 5.4 (1H, m).
- Ausgangsmaterial: Verbindung 0405b (0.048 g, 0.07 mmol); x = 4; y = 0.10. δ 0.54 (3H, s), 0.85 (6H, t,J 7.5), 0.85 (3H, d, J 6), 1.15 bis 2.25 (21H, m), 1.51 (2H, q, J 7.5), 1.52 (2H, q, J 7.5), 5.38 (1H, d, J 16), 5.57 (1H, dt, J 7 16).
- Ausgangsmaterial: Verbindung 0406b (0.043 g, 0.06 mmol); x = 3; y = 0.21. δ 0.54 (3H, s), 0.83 (3H, d), 1.05 to 2.1 (23H, m), 1.3 (6H, s), 5.6 (2H, m).
- Ausgangsmaterial: Verbindung 0407b (0.026 g, 0.04 mmol); x = 3; y = 0.13. δ 0.54 (3H, s), 0.83 (3H, d), 1.05 bis 2.1 (21H, m), 1.36 (6H, s), 2.3 (2H, m), 5.3 (1H, dt, J 7 12), 5.47 (1H, bd, J 12).
- Ausgangsmaterial: Verbindung 0408b (0.069 g, 0.09 mmol); x = 3; y = 0.25. δ 0.57 (3H, s), 0.82 (3H, d, J 6.5), 1.2 bis 2.1 (18H, m), 1.33 (6H, s), 4.42 (1H, m), 5.67 (1H, dd, J 5 16), 5.81 (1H, dd, J 1 16).
- Ausgangsmaterial: Verbindung 0409b: (0.039 g, 0.05 mmol); x = 3; y = 0.10. δ 0.58 (3H, s), 0.85 (3H, d, J 6.8), 1.2 bis 2.1 (18H, m), 1.35 (6H, s), 4.36 (1H, t, J 4.5), 5.74 (1H, dd, J 5.5 16), 5.87 (1H, d, J 16).
- Ausgangsmaterial: Verbindung 0410b (0.040 g, 0.058 mmol); x = 3; y = 0.07. δ 0.54 (3, H, s), 0.86 (3H, d, J 7), 1.1 to 2.1 (17H, m), 1.17 (3H, t, J 7), 1.34 (6H, s), 3.25 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3.76 (1H, dd, J 3 7), 5.58 (1H, dd, J 7 16), 5.74 (1H, d, J 16).
- Ausgangsmaterial: Verbindung 0411b (0.015 g, 0.018 mmol); x = 2; y = 0.05.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 0412b (0.015 g, 0.021 mmol); x = 2; y = 0.05.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 0413b (0.034 g, 0.05 mmol); x = 3; y = 0.21. δ 0.54 (3H, s), 0.83 (3H, d), 1.05 to 2.1 (25H, m), 1.3 (6H, s), 5.6 (2H, m).
- Ausgangsmaterial: Verbindung 0414b (0.035 g, 0.053 mmol); x = 3; y = 0.15. δ 0.22 (1H, m), 0.32 (1H, m), 0.5 (2H, m), 0.56 (3H, s), 0.83 (3H, d), 0.98 (1H, m), 2.34 (1H, m), 3.46 (1H, m), 5.52 (1H, dd), 5.62 (1H, dt).
- Ausgangsmaterial: Verbindung 0415b (0.050 g, 0.073 mmol); x = 3; y = 0.18.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 0416b (0.052 g, 0.075 mmol); x = 3; y = 0.20.
- Man löste Verbindung 0110 in Arachisöl bis auf eine Endkonzentration von 1 ug von Verbindung 0110/ml Öl. Unter Erwärmen mischte man 10 Gew.-Teile Gelatine, 5 Gew.-Teile Glycerin, 0,08 Gew.-Teile Kaliumsorbat und 14 Gew.-Teile destilliertes Wasser und formte daraus weiche Gelatinekapseln. Diese wurden anschließend jeweils mit 100 ul Verbindung 0110 in Öllösung gefüllt, so dass jede Kapsel 0,1 ug Verbindung 0110 enthielt.
- Man löste 0,05 mg Verbindung 0110 in 1 g Mandelöl. Zu dieser Lösung gab man 40 g Mineralöl und 20 g selbstemulgierendes Bienenwachs. Man erwärmte das Gemisch bis zur Verflüssigung. Nachdem man 40 ml heißes Wasser zugegeben hatte, wurde das Gemisch gut durchgemischt. Die erhaltene Creme enthält ungefähr 0,5 ug Verbindung 0110 pro Gramm Creme.
Claims (9)
1. Verbindung der Formel I
worin der Rest X Wasserstoff oder Hydroxy ist; R¹ und R² für
Methyl oder. Ethyl stehen; Q Methylen, Ethylen, Tri- oder
Tetramethylen ist und gegebenenfalls mit einer Oxi-Gruppe OR³
substituiert sein kann, worin R³ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl
ist; Y entweder für eine Einfachbindung oder einen C&sub1;-C&sub2;-
Hydrocarbylen-Rest steht, wobei Hydrocarbylen einen
zweiwertigen Rest bezeichnet, den man nach Entfernen von zwei
Wasserstoffatomen aus einem geradkettigen, verzweigten,
gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff erhält; und
ein oder mehrere Kohlenstoffe in den Resten R¹, R² und/oder Y
gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen oder mit
einer Hydroxylgruppe substituiert sein können.
2. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin X Hydroxy
und Y eine Einfachbindung ist.
3. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, worin R¹ und
R² gleich sind und für Methyl oder Ethyl stehen.
4. Diastereoisomer einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1
bis 3 in reiner Form; oder Diastereoisomeren-Gemisch, wobei
die Verbindung entweder in kristalliner Form direkt oder als
ein Solvat wie ein Hydrat, oder in amorpher Form gewonnen ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich:
a) 1(S),3(R),25-Trihydroxy-20(S)-9,10-seco-cholesta-5(Z),
7(E),10(19),-23(E)-Tetraen
b) 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(S)-(6'-hydroxy-6'-methyl-4'(E)-
hepten-1'-yl)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien
c) 1(S),3(R),22(S),25-Tetrahydroxy-20(R)-9,10-seco-
cholesta-5(Z),7(E),10(19),23(E)-Tetraen
d) 22(S)-Ethoxy-1(S),3(R),25-trihydroxy-20(R)-9,10-seco-
cholesta-5(Z),7(E),10(19),23(E)-Tetraen
e) 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(1'(R)-Methoxy-5'-hydroxy-5'-
Ethyl-3'(E)-hepten-1'-yl)-9,10-seco-pregna-
5(Z),7(E),10(19)-trien
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei ein Aldehyd, nämlich
1(S),3(R)-bis-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-20(S)-formylmethyl-
9,10-seco-pregna-5(E),7(E),10(19)-trien oder 1(S),3(R)-bis-
(tert-Butyldimethylsilyloxy)-20(S)-(2-Formylethyl)-9,10-seco-
pregna-5(E),7(E),10(19)-trien oder 1(S),3(R)-bis-(tert-
Butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(3-formylpropyl)-9,10-seco-
pregna-5(E),7(E),10(19)-trien oder das entsprechende Derivat
einer dieser Verbindungen, in denen das an C-20 gebundene
Methylen einen Methoxy-, Ethoxy- oder tert-Butyldimethysiloxy-
Substituenten trägt, umgesetzt wird entweder mit einem Wittig-
Reagens, das eine Carbonyl-Gruppe enthält, wie
Methyl(triphenylphosphoranyliden)acetat, und das resultierende
Produkt mit einem Organolithium- oder Grignard-Reagens oder
einem reduzierenden Agens umgesetzt wird, oder mit dem Lithio-
Derivat eines gegebenenfalls hydroxylierten Alkylphenylsulfons
und bei anschließender reduktiver Eliminierung, z. B. mit
Natriumamalgam, so dass ein Produkt erhalten wird, welches der
frei wählbaren Abfolge aus Isomerisierung mit UV-Licht in
Gegenwart eines Triplet-Sensibilisators (z. B. Anthrazen) und
der Entfernung der Silylgruppen, z. B. mit
Tetrabutylammoniumfluorid, unterworfen wird.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine effektive
Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Ansprüche 1 bis 5
sowie pharmazeutisch akzeptable, nichttoxische Träger und/oder
Hilfsstoffe.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7 als Dosis-
Einheit, enthaltend 0,1 ppm bis 0,1 Gew.-% einer Verbindung
der Formel I.
9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis
5 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder
Prophylaxe von Erkrankungen, die gekennzeichnet sind durch
eine anormale Zell-Differenzierung und/oder Zellproliferation
wie z. B. Psoriasis und andere Keratinisierungsstörungen, HIV-
assoziierte Dermatosen, Wundheilung, Krebs, Hautkrebs
eingeschlossen, und von Erkrankungen oder Störungen des
Immunsystems, wie Host-Versus-Graft und Graft-Versus-Host-
Reaktion und Transplantat-Abstoßung, und
Autoimmunerkrankungen, wie diskoidem und systemischem Lupus erythematosus,
Diabetes mellitus und chronischer Dermatosen vom
Autoimmuntyp, z. B. Skleroderma und Pemphigus vulgaris, und
inflammatorischer Erkrankungen, wie rheumatoider Arthritis und
Asthma, genauso wie einer Reihe weiterer Erkrankungszustände,
zu denen Hyperparathyreodismus, insbesondere sekundärer, mit
Nierenversagen einhergehender Hyperparathyreodismus, kognitive
Störungen oder senile Demenz (Alzheimer-Krankheit) und weitere
neurodegenerative Erkrankungen, Hypertonie, Akne, Alopezie,
Hautatrophie, z. B. Steroid-induzierte Hautatrophie,
Hautalterung, Photo-Alterung eingeschlossen, gehören und auch
zur Förderung der Osteogenese und Behandlung/Prävention von
Osteoporose und Osteomalazie.
Applications Claiming Priority (2)
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| GBGB9622590.9A GB9622590D0 (en) | 1996-10-30 | 1996-10-30 | Chemical compounds |
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