DE69313295T2 - Neue vitamin-d-derivate - Google Patents
Neue vitamin-d-derivateInfo
- Publication number
- DE69313295T2 DE69313295T2 DE69313295T DE69313295T DE69313295T2 DE 69313295 T2 DE69313295 T2 DE 69313295T2 DE 69313295 T DE69313295 T DE 69313295T DE 69313295 T DE69313295 T DE 69313295T DE 69313295 T2 DE69313295 T2 DE 69313295T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- compound
- ether
- procedure
- hydroxy
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 title description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 147
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 15
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 238000007699 photoisomerization reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 55
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 27
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 claims description 12
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 10
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 8
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 6
- -1 p-toluenesulfonyloxy Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 claims description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000011164 ossification Effects 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- 206010051246 Photodermatosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010040799 Skin atrophy Diseases 0.000 claims description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims description 2
- 230000008845 photoaging Effects 0.000 claims description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 claims description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 16
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 abstract description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 337
- 238000000034 method Methods 0.000 description 169
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 98
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 95
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 94
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 88
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 87
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 25
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 25
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 12
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 12
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 12
- PYFSLJVSCGXYAJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-4-[[3-(2-hydroxyphenyl)phenyl]sulfonylamino]benzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2C(=CC=CC=2)O)=C1 PYFSLJVSCGXYAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 12
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 12
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- YGDGZDGRCWHDOU-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[5-chloro-4-(2-hydroxyphenyl)thiophen-2-yl]sulfonylamino]-2-hydroxybenzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC(C=2C(=CC=CC=2)O)=C(Cl)S1 YGDGZDGRCWHDOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 6
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 6
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 5
- 101100272976 Panax ginseng CYP716A53v2 gene Proteins 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 5
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 4
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 4
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 3
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 3
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 3
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 3
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N calcipotriol Chemical compound C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N 0.000 description 3
- 229960002882 calcipotriol Drugs 0.000 description 3
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 3
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 3
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 3
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 2
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 2
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 2
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 2
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 2
- OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M (3r,5r)-7-[3-(4-fluorophenyl)-8-oxo-7-phenyl-1-propan-2-yl-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[2,3-c]azepin-2-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound O=C1C=2N(C(C)C)C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2CCCN1C1=CC=CC=C1 OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M 0.000 description 2
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- GBOJOSOOECWXOM-UHFFFAOYSA-N (6-bromo-3-ethylhexan-3-yl)oxy-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)OC(CC)(CC)CCCBr GBOJOSOOECWXOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYZCALPXKGUGJI-DDVDASKDSA-M (e,3r,5s)-7-[3-(4-fluorophenyl)-2-phenyl-5-propan-2-ylimidazol-4-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1N1C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C(C)C)N=C1C1=CC=CC=C1 ZYZCALPXKGUGJI-DDVDASKDSA-M 0.000 description 2
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 2
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 2
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQSRVWNGCNSDNE-UHFFFAOYSA-N 3-(pyridin-3-ylamino)propyl 4-[[3-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)phenyl]sulfonylamino]-2-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1C1=CC=CC(S(=O)(=O)NC=2C=C(O)C(C(=O)OCCCNC=3C=NC=CC=3)=CC=2)=C1 DQSRVWNGCNSDNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 2
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 2
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 2
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 2
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000005770 Secondary Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 2
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- IOSLINNLJFQMFF-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[[3-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]phenoxy]methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound FC1=CC=C(CSC=2C=C(OCC3=CC=C(CN4[C@H](CCC4)CO)C=C3)C=CC=2)C=C1 IOSLINNLJFQMFF-XMMPIXPASA-N 0.000 description 2
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 2
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 2
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 2
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 2
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 2
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 2
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 2
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 2
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 2
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 2
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- QSRRZKPKHJHIRB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(2,5-dichloro-4-methylthiophen-3-yl)sulfonylamino]-2-hydroxybenzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=C(Cl)SC(Cl)=C1C QSRRZKPKHJHIRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 2
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N resmetirom Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)=CC(OC=2C(=CC(=CC=2Cl)N2C(NC(=O)C(C#N)=N2)=O)Cl)=N1 FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000009310 vitamin D receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050000156 vitamin D receptors Proteins 0.000 description 2
- NMNQVDTUGWOUNT-UHFFFAOYSA-N (1-bromo-4-propylheptan-4-yl)oxy-trimethylsilane Chemical compound CCCC(CCC)(O[Si](C)(C)C)CCCBr NMNQVDTUGWOUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKTIGYIYJKESCJ-JJWMBMNSSA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-1-[(2r)-7-hydroxy-7-methyloctan-2-yl]-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C WKTIGYIYJKESCJ-JJWMBMNSSA-N 0.000 description 1
- QRBVGIIEIQPZJM-HEASHCKFSA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-1-[(2s)-6-hydroxy-6-methyloctan-2-yl]-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](C)CCCC(C)(O)CC)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C QRBVGIIEIQPZJM-HEASHCKFSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- YPNUFPIPDVBHIY-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-2-methylbutan-2-yl)oxy-trimethylsilane Chemical compound BrCCC(C)(C)O[Si](C)(C)C YPNUFPIPDVBHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJPWPVAIOLMGHG-UHFFFAOYSA-N (5-bromo-2-methylpentan-2-yl)oxy-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)(C)CCCBr HJPWPVAIOLMGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHOKEDZUBNFWLW-UHFFFAOYSA-N (6-bromo-2-methylhexan-2-yl)oxy-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)(C)CCCCBr MHOKEDZUBNFWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHBVBFIYAYAQNJ-UHFFFAOYSA-N (7-bromo-2-methylheptan-2-yl)oxy-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)(C)CCCCCBr SHBVBFIYAYAQNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDFVXJKQWWSSHR-UHFFFAOYSA-N (7-bromo-3-ethylheptan-3-yl)oxy-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)OC(CC)(CC)CCCCBr PDFVXJKQWWSSHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 1,25-Dihydroxy-vitamin D3' Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CC(O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- XZKFBZOAIGFZSU-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylpentane Chemical compound CC(C)CCCBr XZKFBZOAIGFZSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003783 24-homo-1,25-dihydroxyvitamin d3 Drugs 0.000 description 1
- PUNRPAWKFTXZIW-UHFFFAOYSA-N 3-ethylpent-1-yn-3-ol Chemical compound CCC(O)(CC)C#C PUNRPAWKFTXZIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 9-(2-cyclopropylethynyl)-2-[[(2s)-1,4-dioxan-2-yl]methoxy]-6,7-dihydropyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1=C2C3=CC=C(C#CC4CC4)C=C3CCN2C(=O)N=C1OC[C@@H]1COCCO1 IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N BI-605906 Chemical compound N=1C=2SC(C(N)=O)=C(N)C=2C(C(F)(F)CC)=CC=1N1CCC(S(C)(=O)=O)CC1 IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006956 Calcium deficiency Diseases 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N N-cyclopentyl-5-[2-[[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]amino]-5-fluoropyrimidin-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1(CCCC1)NC=1SC(=C(N=1)C)C1=NC(=NC=C1F)NC1=NC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)CC POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910007161 Si(CH3)3 Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 125000006241 alcohol protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N aldrin Chemical compound C1[C@H]2C=C[C@@H]1[C@H]1[C@@](C3(Cl)Cl)(Cl)C(Cl)=C(Cl)[C@@]3(Cl)[C@H]12 QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N 0.000 description 1
- OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N alfacalcidol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- FHCIILYMWWRNIZ-UHFFFAOYSA-N benzhydryl(chloro)silane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([SiH2]Cl)C1=CC=CC=C1 FHCIILYMWWRNIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000000668 effect on calcium Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical class CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- AJYGRAORQSCNED-UHFFFAOYSA-N hex-5-yn-3-ol Chemical compound CCC(O)CC#C AJYGRAORQSCNED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- LURSUHVHQZXABT-UHFFFAOYSA-N methanesulfinyl chloride Chemical compound CS(Cl)=O LURSUHVHQZXABT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 description 1
- STMPXDBGVJZCEX-UHFFFAOYSA-N triethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC[Si](CC)(CC)OS(=O)(=O)C(F)(F)F STMPXDBGVJZCEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007514 turning Methods 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
- Diese Erfindung betrifft eine bislang unbekannte Verbindungsklasse, die antiinflammatorische und immunmodulierende Wirkungen sowie starke Aktivität bei der Induktion von Differenzierung und bei der Inhibition unerwünschter Proliferation bestimmter Zellen, zu denen Krebszellen und Hautzellen gehören, zeigt; pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten; Dosiseinheiten solcher Zubereitungen und deren Verwendung bei der Behandlung und Prophylaxe von Hyperparathyroidismus, insbesondere sekundärem, mit Nierenversagen verbundenem Hyperparathyroidismus, einer Reihe von Erkrankungszuständen, zu denen Diabetes mellitus, Hypertension, Akne, Alopezie, Hautalterung, Störungen des Immunsystems gehören, einer Reihe von inflammatorischen Erkrankungen, wie rheumatoider Arthritis und Asthma, sowie einer Vielzahl von Erkrankungen, die durch eine anormale Zelldifferenzierung und/oder Zellproliferation gekennzeichnet sind, wie beispielsweise Psoriasis und Krebs, zur Prävention und/oder Behandlung von steroidinduzierter Hautatrophie und zur Förderung der Osteogenese und Behandlung von Osteoporose.
- Die erfindungsgemäßen Verbindung werden durch die allgemeine Formel I
- dargestellt, worin der Rest Q für -CH&sub2;-, -CH=CH- oder -C C- steht; U für C&sub1;-C&sub6;-Alkylen steht; R¹ für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder YR' steht, worin Y für die Reste -SO- oder -SO&sub2;- und R' für C&sub1;-C&sub4;-Alkyl stehen.
- R² und R³ stehen unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und R² und R³ können außerdem zusammen mit dem mit Stern gekennzeichneten Kohlenstoffatom einen carbocyclischen C&sub3;-C&sub6;-Ring bilden; Z steht für Wasserstoff oder Hydroxy.
- R², R³ und U können gegebenenfalls und unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein.
- R² und R³ getrennt genommen können beispielsweise für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n- und iso-Propyl stehen, ohne daruaf beschränkt zu sein.
- R² und R³ zusammen genommen können beispielsweise für Ethylen, Tri-, Tetra- und Pentamethylen stehen.
- U kann beispielsweise für Methylen, Ethylen, Tri-, Tetra- und Pentamethylen stehen.
- Besonders bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, in denen Q für -CH&sub2;-, U für -(CH&sub2;)&sub2;-, R¹ für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, R² und R³ für Ethyl und Z für Hydroxy stehen.
- Wie aus der Formel I entnommen werden kann, umfassen die erfindungsgemäßen Verbindungen mehrere diastereoisomere Formen (z.B. R- oder S-Konfiguration am C-20 oder dem mit Stern gekennzeichneten Kohlenstoffatom, E- oder Z-Konfiguration einer Seitenketten-Doppelbindung). Die Erfindung umfaßt all diese Diastereoisomere in reiner Form genauso wie Gemische solcher Diastereoisomere.
- Besonders bevorzugt sind Verbindungen, die eine gesättigte Seitenkette mit der S-Konfiguration am C-20 aufweisen.
- Zusätzlich fallen auch Prodrugs von I, in denen eine oder mehrere Hydroxygruppen als Gruppen maskiert sind, die in vivo wieder in Hydroxygruppen umgewandelt werden können, in den Erfindungsbereich.
- Die Verbindungen I, in denen Z für Wasserstoff steht, stellen sogar einen weiteren Prodrugtyp dar. Diese Verbindungen sind in vitro relativ inaktiv, werden aber durch enzymatische Hydroxylierung der Seitenkette in aktive Verbindungen der Formel I überführt, nachdem sie dem Patienten verabreicht worden sind.
- Es wurde gezeigt, daß 1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub3; (1,25(OH)&sub2;D&sub3;) die Wirkungen und/oder die Produktion von Interleukinen beeinflußt (Muller, K. et al., Immunol. Lett. 17, 361- 366 (1988)); dies ist ein Hinweis auf die mögliche Verwendung dieser Verbindung bei der Behandlung von Erkrankungen, die durch eine Funktionsstörung des Immunsystems gekennzeichnet sind, beispielsweise Autoimmunerkrankungen, AIDS, Wirt-Transplantat-Reaktionen und Abstoßung von Transplantaten, oder anderer Zustände, die durch eine anormale Produktion von Interleukin-1 charakterisiert sind, beispielsweise inflammatorischer Erkrankungen, wie rheumatoider Arthritis und Asthma.
- Es wurde ebenfalls gezeigt, daß 1,25(OH)&sub2;D&sub3; die Zelldifferenzierung stimulieren und exzessive Zellproliferation inhibieren kann (Abe, E. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., U.S.A. 78, 4990-4994 (1981)), und es ist vorgeschlagen worden, daß diese Verbindung bei der Behandlung von Erkrankungen brauchbar sein könnte, die durch anormale Zellproliferation und/oder Zelldifferenzierung gekennzeichnet sind, wie Leukämie, Myelofibriose und Psoriasis.
- Die Verwendung von 1,25(OH)&sub2;D&sub3; oder dessen Prodrug 1α-OH-D&sub3; ist ebenfalls für die Behandlung von Hypertension (Lind, L. et al., Acta Med. Scand. 222, 423-427 (1987)) und Diabetes mellitus (Inomata, S. et al., Bone Mineral 1, 187-192 (1986)) vorgeschlagen worden. Eine andere Indikation für 1,25(OH)&sub2;D&sub3; wurde durch die kürzliche Beobachtung eines Zusammenhanges zwischen erblicher Vitamin D-Resistenz und Alopezie nahegelegt: Eine Behandlung mit 1,25(OH)&sub2;D&sub3; kann Haarwachstum fördern (Editorial, Lancet, 4. März, 1989, S. 478). Auch die Tatsache, daß die topische Anwendung von 1,25(OH)&sub2;D&sub3; die Talgdrüsengröße in den Ohren männlicher Syrian-Hamster verringert, legt nahe, daß diese Verbindung zur Behandlung von Akne brauchbar sein könnte (Malloy, V.L. et al., the Tricontinental Meeting for Investigative Dermatology, Washington, 1989).
- Allerdings sind die therapeutischen Möglichkeiten bei derartigen Indikationen von 1,25(OH)&sub2;D&sub3; ernsthaft durch die bekanntlich starke Wirkung dieses Hormons auf den Calciummetabolismus begrenzt; erhöhte Blutkonzentrationen verursachen rasch Hypercalcämie. Für die Verwendung als Medikamente bei der Behandlung von beispielsweise Psoriasis, Leukämie oder Immunerkrankungen, wobei eine kontinuierliche Verabreichung des Medikaments in relativ hohen Dosen erforderlich sein könnte, stellen diese Verbindungen und ihre wirksamen synthetischen Analoga somit nicht vollständig zufrieden.
- Kürzlich wurden eine Reihe von Vitamin D-Analoga beschrieben, welche im Vergleich zur Wirkung auf den Calciummetabolismus einen gewissen Selektivitätsgrad zugunsten der Zelldifferenzierungs-induzierenden/Zellproliferations-inhibierenden Aktivität zeigen.
- Das Vitamin D&sub3;-Analogon Calcipotriol, das eine 22,23-Doppelbindung und eine 24-Hydroxygruppe enthält und in dem die Kohlenstoffatome 25, 26 und 27 Teil eines dreigliedrigen Rings sind, stellt somit einen wirksamen Induktor der Zelldifferenzierung und Inhibitor der Zellproliferation dar, der in vivo nur geringe Aktivität auf den Calciummetabolismus zeigt (Binderup, L. und Bramm, E., Biochem. Pharmacol. 37, 889-895 (1988)).
- Allerdings entspricht diese Selektivität nicht den in vitro Untersuchungen, die zeigen, dass Calcipotriol genauso gut an den intestinalen Vitamin D-Rezeptor bindet wie 1,25 (OH)&sub2;D&sub3;. Die geringe in vivo Aktivität von Calcipotriol auf den Calciummetabolismus beruht möglicherweise auf einer schnellen Metabolisierung der Verbindung, wodurch das Potential dieser Verbindung für systemische Verwendungen begrenzt wird.
- Es ist behauptet worden, dass 24-Homo-1,25-Dihydroxyvitamin D&sub3; und 26-Homo-1,25-Dihydroxyvitamin D&sub3; (zusammen mit deren 22,23-Didehydro-Analoga) (Ostrein, V.K.: Tanaka, Y.; Prahl, J.; Deluca, H.F.; und Ikekawa, N.; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84, 2610-14 (1987)) die gleiche Bindungsaffinität sowohl zum Ratten- und Huhn-Indestinalrezeptor als auch zum Rezeptor der Human-Myeloid-Leukämiezellinie (HL-60) besäßen wie 1,25(OH)&sub2;D&sub3; und bei der Induzierung der Differenzierung von HL- 60-Zellen in vitro sogar 10-mal wirksamer wären als 1,25(OH)&sub2;D&sub3;. Bei Untersuchungen des Calciummetabolismus in vivo sind diese Verbindungen "signifikant weniger wirksam" beziehungsweise "wirksamer" als 1,25(OH)&sub2;D&sub3;.
- 26,27-Dimethyl-1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub3; ist synthetisiert worden, aber die im Hinblick auf dessen biologische Aktivitäten veröffentlichten Informationen sind widersprüchlich. (Sai, H.; Takatsuto, S.; Hara, N.; und Ikekawa, N.; Chem. Pharm. Bull. 33, 878-881 (1985) und Ikekawa, N.; Eguchi, T.; Hara, N.; Takatsuto, S.; Honda, A.; Mori, Y.; und Otomo, S; Chem. Pharm. Bull. 35, 4362-4365 (1987)). Das nahverwandte 26,27-Diethyl- 1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub3; wird ebenfalls von diesen Autoren beschrieben; in diesem Fall soll es "fast keine Vitamin D-Aktivität" (d.h. Calciummetabolismus-Wirkungen) aufweisen und dennoch bei der Induktion der Zelldifferenzierung 10-mal wirksamer sein als 1,25(OH)&sub2;D&sub3;.
- Das US Patent 4,804,502 offenbart Verbindungen, die eine Dreifachbindung in der Seitenkette von Vitamin D aufweisen, und es wird behauptet, dass diese Verbindungen bei der Behandlung von Erkrankungszuständen brauchbar seien, die durch metabolische Calciummängel gekennzeichnet sind.
- Dass es tatsächlich nur geringe strukturelle Unterschiede zwischen den Verbindungen aus dem oben genannten Stand der Technik gibt, deutet an, dass der gegenwärtige Wissensstand die Struktur von Vitamin D-Analoga, die einen günstigen Selektivitätsgrad aufweisen, wie durch eine höhere in vitro Zelldifferenzierungsaktivität im Vergleich zur in vitro Bindungsaffinität für den intestinalen Vitamin D-Rezeptor wiedergegeben wird, nicht vorherzusagen vermag. Des weiteren wird der Sachverhalt durch die Beobachtung kompliziert, dass die in vitro Rezeptor-Bindungsaffinitäten nicht immer denjenigen folgen, die durch in vivo Untersuchungen gefunden wurden, was wahrscheinlich einen pharmakokinetischen Unterschied zwischen den Verbindungen widerspiegelt.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die sich strukturell von obigen Vitamin D-Analoga in der Methylgruppen- Konfiguration am Kohlenstoff-20 unterscheiden, sollen Berichten zufolge starke Wirkungen auf die Zelldifferenzierung/-proliferation haben. Es wurde überraschenderweise festgestellt, dass diese "unnatürliche" Konfiguration, die in mehreren jüngeren Patentanmeldungen, einschließlich unserer früheren internationalen Patentanmeldung mit der Nr. PCT/DK90/00156, dem Anmeldedatum vom 19. Juni 1990 und der Veröffentlichungsnummer WO 91/00271, und unserer internationalen Patentanmeldung mit der Nr. PCT/DK91/00200, dem Anmeldedatum vom 11. Juli 1991 und der Veröffentlichungsnummer WO 92/03414), vorliegt, tiefgreifende und vorteilhafte biologische Bedeutung aufweist.
- Die Hydroxygruppen der Seitenkette von Vitamin D oder seiner Analoga scheinen für die biologische Aktivität essentiell zu sein. Die Einführung weiterer Hydroxygruppen in die Seitenkette führt jedoch normalerweise zu inaktiven oder weniger aktiven Verbindungen (Eguchi T.; Yoshida M.; und Ikekawa N.; Bioorg. Chem 17, 294 (1989); Europäische Patentanmeldung EP 296800, 28. Dez. 1988).
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich strukturell von den bekannten Vitamin D-Analoga darin, daß sie eine Hydroxygruppe oder eine alkylierte Hydroxygruppe in der 20-Position aufweisen. Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die Verbindungen hochaktiv sind und günstige Selektivät zeigen. So beobachtet man, daß eine Verbindung der Formel I einen oder mehrere der nachfolgend aufgeführten Vorteile zeigt, wenn man mit dem Stand der Technik vergleicht:
- (a) stärkere Wirkungen auf die Zelldifferenzierung/-proliferation;
- (b) eine größere Selektivität zugunsten der starken Wirkungen auf die Zelldifferenzierung/-proliferation gegenüber den Wirkungen auf den Calciummetabolismus;
- (c) stärkere Wirkungen auf die Produktion und Wirkung von Interleukinen;
- (d) eine größere Selektivität zugunsten der Wirkungen auf die Interleukin-Produktion und -Wirkung gegenüber den Wirkungen auf den Calciummetabolismus.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher insbesondere sowohl für die lokale als auch systemische Behandlung und Prophylaxe menschlicher und vetinärer Erkrankungen geeignet, die 1) durch anormale Zellproliferation und/oder Zelldifferenzierung, wie bestimmte dermatologische Erkrankungen, zu denen Psoriasis und bestimmte Krebsformen gehören, und 2) durch eine Störung im Immunsystem, beispielsweise bei Autoimmunerkrankungen, zu denen Diabetes mellitus, Wirt-Transplantat-Reaktionen und Transplantat-Abstoßungen gehören, gekennzeichnet sind; und zusätzlich sind sie zur Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen, wie rheumatoider Arthritis und Asthma, geeignet. Akne, Alopezie und Hypertension stellen weitere Zustände dar, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden können. Da nach topischer Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen eine Verdickung der Haut beobachtet wird, sind diese schließlich zur Behandlung oder Prävention von Hautalterung, einschließlich Lichtalterung, brauchbar.
- Aufgrund der geringen Neigung der Verbindungen, Hypercalcämie bei kontinuierlicher Verabreichung hervorzurufen, sind sie voraussichtlich für die Langzeitbehandlung von Hyperparathyriodismus (insbesondere sekundärem, mit Nierenversagen verbundenem Hyperparathyriodismus) und zur Förderung der Osteogenese und Behandlung der Osteoporose wertvoll. Für diese Indikationen besitzen die vorliegend beschriebenen Verbindungen einen höheren therapeutischen Index als die Verbindungen aus dem Stand der Technik (siehe US 4,948,789 und EP 0385446 A2).
- Die vorliegenden Verbindungen können in Kombination mit weiteren Pharmaka verwendet werden. Bei der Prävention von Transplantat-Abstoßungen und Wirt-Gast-Reaktionen kann eine Behandlung mit den vorliegenden Verbindungen vorteilhafterweise z.B. mit einer Cyclosporin-Behandlung kombiniert werden.
- Die Verbindungen der Formel I können zweckmäßigerweise aus den Vitamin D-Derivaten 1 (Hansen K., Calverley M.J. und Binderup L.: Synthesis and Biological Activity of 22-Oxa Vitamin D analogues. In. Vitamin D, Proc. Eighth Workshop on Vitamin D, Paris, Juli 5-10, 1991, S. 161; Walther de Gruyter, Berlin 1991) durch die in Schema 1 aufgezeigten Wege hergestellt werden.
- Folgende Standardabkürzungen werden für die Offenbarung durchweg gebraucht: Me = Methyl; Et = Ethyl; Pr = n-Propyl; Bu = n-Butyl; THP = Tetrahydro-4H-pyran-2-yl; TMS = Trimethylsilyl; DMAP = 4-Dimethylaminopyridin; Pet.ether = Petrolether; THF = Tetrahydrofuran; TBAF = Tetra-(n-butyl)-ammoniumfluorid- Trihydrat; Sdp. = Siedepunkt; PLC = preparative Dünnschichtchromatography; Tf = Trifluormethansulfonyl; DMF = N,N-Dimethylformamid; "HF" = 5% Fluorwasserstoff in Acetonitril:Wasser (7:1); TBDMS = tert-Butyldimethylsilyl; HCl = Chlorwasserstoffsäure; "NaHCO&sub3; = gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung; A¹A²A³SiX²: ein Silylierungsmittel, worin A¹, A² und A³, die gleich oder verschieden sein können, für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;- Alkyloxy oder Aryl stehen und X² für eine gute Abgangsgruppe, wie -Cl, -Br oder - OTf (Trifluormethansulfonat oder Triflat), steht; PPTS = Pyridiniumtoluol-4-sulfonat. Schema 1 Synthese der Verbindungen der Formel I
- Z¹ = H oder OR&sup4;
- R&sup4; = Wasserstoff oder eine Alkoholschutzgruppe (z.B. Trialkylsilyl oder THP)
- R"= C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl oder YR'
- Q, U, R², R³, Y und R' wie oben definiert.
- a) Zugabe des Anions R&supmin;, wie in RLi, oder des Grignard-Reagenzes RMgX¹ (X¹ = ein Halogen, wie Cl, Br oder I), abgeleitet aus dem Seitenkettenbaustein RX¹, zu der Carbonylgruppe der Verbindung 1.
- b) Alkylierung der C-20-Hydroxygruppe mit R"X², worin X² für eine Abgangsgruppe, wie Halogen (Cl, Br oder I) oder p- Toluolsulfonyloxy oder Methansulfonyloxy steht, in Gegenwart einer Base (z.B. KH) mit oder ohne Katalysator (z.B. 18-Krone-6).
- c) Acylierung der C-20-Hydroxygruppe mit einem Säurehalogenid in einem geeigneten trockenen Lösungsmittel (z.B. Dichlormethan) in Gegenwart einer Base (z.B. Triethylamin oder Pyridin) mit oder ohne Katalysator (z.B. DMAP).
- d) Eventuelle Modifizierung einer funktionellen Gruppe der Seitenkette.
- e) Isomerisierung von "trans" zu "cis" mittels UV-Licht in Gegenwart eines Triplettsensibilisators, z.B. Anthracen.
- f) Deprotektion der Alkoholgruppen durch HF.
- g) Deprotektion der Silylether-geschützten Alkoholgruppen mit TBAF.
- h) Deprotektion der THP-geschützten Alkoholgruppe der Seitenkette mit PPTS.
- Die in Schritt a) in Schema 1 verwendeten Grignard-Reagenzien RMgX¹ können aus den Seitenkettenfragmenten RX¹ hergestellt werden, die entweder bekannte Verbindungen darstellen (einige sind in der internationalen Patentanmeldung Nr. PCT/DK89/00079 beschrieben) oder in Analogie zu jenen in PCT/- DK89/00079 beschriebenen hergestellt werden können.
- Die aus den Seitenkettenbausteinen RH (siehe Schema 1) abgeleiteten Anionen R&supmin; können aus den Seitenkettenbausteinen erhalten werden, die ein saures Wasserstoffatom aufweisen, z.B. Verbindungen der Formel VI, indem man mit z.B. Alkyllithium oder einem Grignard-Reagenz behandelt.
- Ohne darauf beschränkt zu sein, wird die Herstellung einiger Verbindungen der allgemeinen Formel VI mit U = (CH&sub2;)n (n = 0-3) und R&sup4;= Si(CH&sub3;)&sub3; oder THP veranschaulichend in Schema 2 aufgezeigt; ähnliche Verbindungen der Formel VI können jedoch über analoge Verfahren hergestellt werden. Einige spezifische Bausteine (RH) sind in Tabelle 1 aufgelistet und ihre Synthese ist in den Präparationen beschrieben. Schema 2 Synthese einiger Seitenkettenbausteine VI
- a. (i) Al, (ii) R²R³C=O; b. Grignard-Reagenz R²MgBr oder R²MgI;
- c. Me&sub3;SiCl/Base; d. Dihydropyran/Säure; e. Acetylen/Na/liq.NH&sub3;;
- f. (i) MeOH/Säure, (ii) Dihydropyran/Säure. Tabelle 1 Einige Seitenkettenbausteine RH der allgemeinen Formel VI
- Zwischenprodukte zur Herstellung der Seitenkettenbausteine RH aus Tabelle 1 stellen entweder bekannte Verbindungen dar oder können z.B. aus den in Tabelle 2 aufgelisteten Verbindungen hergestellt werden. Die Synthesen dieser Verbindungen sind in den Präparationen beschrieben. Tabelle 2 Einige Zwischenprodukte zur Synthese von RH (VI) aus Tabelle 1
- Die Zugabe eines Reagenzes, das eine nukleophile Kohlenstoffspezies (z.B. R&supmin; oder Grignard-Reagenz RMgX¹ (siehe Schema 1) enthält, zur Carbonylgruppe in 1 ergibt den Alkohol II als Gemisch seiner beiden C-20-Epimere. Das Verhältnis zwischen den beiden Epimerformen hängt von den Reaktionsbedingungen und der Art des verwendeten Seitenkettenbausteines ab, jedoch wird eines der beiden Epimere gewöhnlicherweise in sehr viel höherer Ausbeute gebildet als das andere. Wegen der Analogie mit dem Produkt ähnlicher Reaktionen wird angenommen, daß es sich bei diesem Hauptepimer um die 20-R-Form in Verbindungen, in denen das C-22-Kohlenstoffatom in Anlehnung an die Cahn-Ingold-Prelog-Regel von höherer Rangordnung ist als das C-17-Kohlenstoffatom (z.B. Verbindung 101 in Tabelle 8), und um die 20-S-Form in Verbindungen, in denen C-22 von niederer Rangordnung ist als C- 17 (z.B. Verbindung 108 in Tabelle 8), handelt. Obwohl die absolute Konfiguration der 20-Position nicht bewiesen worden ist, werden die Bezeichnungen 20-R und 20-S für diese Offenbarung durchweg verwendet, um die beiden Isomere zu kennzeichnen. Die beiden C-20-Epimere von II können leicht getrennt werden (z.B. durch Chromatographie), oder die Trennung kann mit einem geeigneten späteren Syntheseschritt vollzogen werden.
- Die Alkylierung oder Acylierung der C-20-Hydroxyverbindungen (II oder IV) zur Erzeugung der entsprechenden Verbindungen der Formel III oder V kann über Standardverfahren vollzogen werden, indem man Bedingungen verwendet, die für Reaktionen mit sterisch gehinderten Alkoholen geeignet sind.
- Die Tabellen 3, 4, 5, 6 und 7 enthalten Beispiele für Verbindungen der Formel II, III, IV, V, X bzw. XI, ohne darauf beschränkt zu sein. Zusätzlich zu den in Schema 1 gezeigten Schritten können eine oder mehrere Schritte zur Modifizierung erforderlich sein. So weist die Gruppe R in den Verbindungen II, III, IV, V, X und XI innerhalb einer bestimmten Synthesesequenz nicht notwendigerweise ein- und dieselbe Bedeutungen auf. Die Umwandlung von R zu Q-U-C-(R²)(R³)Z kann durchaus mehrere Schritte und möglicherweise ein zeitweises Schützen des sensitiven Triensystems des Moleküls beinhalten. Neben notwendigen Modifizierungen innerhalb der Seitenkette beinhaltet die Umwandlung von II zu I in Analogie zu den in den letzten Synthesezügen anderer Vitamin D-Analoga verwendeten Schritten (siehe europäisches Patent Nr. 0 227 836) einen Photoisomerisations- und einen Deprotektionsschritt.
- Beispielhafte Verbindungen der Formel I dieser Erfindung sind in Tabelle 8 aufgelistet. Tabelle 3 Beispiele für Zwischenprodukte der Formel II (ohne darauf beschränkt zu sein) Tabelle 4 Beispiele für Zwischenprodukte der Formel III (ohne darauf beschränkt zu sein) Tabelle 5 Beispiele für Zwischenprodukte der Formel IV (ohne darauf beschränkt zu sein) Tabelle 6 Beispiele für Zwischenprodukte der Formel V (ohne darauf beschränkt zu sein) Tabelle 7 Beispiele für Zwischenprodukte der Formeln X und XI (ohne darauf beschränkt zu sein) Tabelle 8 Beispielhafte Verbindungen der allgemeinen Formel I Tabelle 8 (Forts.) Beispielhafte Verbindungen der allgemeinen Formel I
- Die vorliegenden Verbindungen sind zur Verwendung in pharmazeutischen Mitteln bestimmt, welche bei der Behandlung von humanen und veterinären Erkrankungen, wie oben beschrieben, brauchbar sind.
- Die für eine therapeutische Wirkung benötigte Menge einer Verbindung der Formel I (ein folgenden als Wirkstoff bezeichnet) variiert natürlich in Abhängigkeit von der jeweiligen Verbindung, dem Verabreichungsweg und dem behandelten Säuger. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können parenteral, intraartikulär, enteral oder topisch verabreicht werden. Sie werden gut absorbiert, falls sie enteral gegeben werden; dies ist der bevorzugte Verabreichungsweg bei der Behandlung systemischer Erkrankungen. Bei der Behandlung dermatologischer Erkrankungen, wie Psoriasis oder Augenerkrankungen, werden topische oder enterale Formen bevorzugt.
- Bei der Behandlung von respiratorischen Erkrankungen, wie Asthma, wird ein Aerosol bevorzugt.
- Obwohl es möglich ist, einen Wirkstoff allein als Rohchemikalie zu verabreichen, wird er vorzugsweise als pharmazeutische Formulierung angeboten. Zweckmäßigerweise umfaßt der Wirkstoff 0,1 ppm bis 0,1 Gew.-% der Formulierung.
- Der Ausdruck "Dosiseinheit" bezeichnet eine einheitliche, d.h. eine einzelne Dosis, die einem Patienten verabreicht und leicht gehandhabt und verpackt werden kann, wobei sie eine physikalisch und chemisch stabile Einheitsdosis bleibt, die entweder den Wirkstoff als solchen oder dessen Gemisch mit festen oder flüssigen, pharmazeutischen Verdünnungsmitteln oder Trägern umfaßt.
- Sowohl für veterinär- als auch humanmedizinische Verwendungen umfassen die erfindungsgemäßen Formulierungen einen Wirkstoff in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger und gegebenenfalls anderen therapeutischen Bestandteilen. Der oder die Träger müssen "akzeptabel" in dem Sinn sein, daß sie mit den anderen Bestandteilen der Formulierungen kompatibel und für den Empfänger unschädlich sind.
- Zu den Formulierungen gehren beispielsweise solche, die in einer zur oralen, rektalen, parenteralen (einschließlich subkutanen, intramuskulären und intravenösen), intraartikulären und topischen Anwendung geeigneten Form vorliegen.
- Die Formulierungen können zweckmäßigerweise in Form einer Dosiseinheit angeboten werden und können nach jedem, in der Pharmazie bekannten Verfahren hergestellt werden. Alle Verfahren beinhalten einen Schritt, bei dem man den Wirkstoff mit dem Träger, der von einem oder mehreren Hilfsbestandteilen gebildet wird, in Verbindung bringt. Im allgemeinen werden die Formulierungen hergestellt, indem man den Wirkstoff mit einem flüssigen Träger oder fein verteilten festen Träger, oder beiden, gleichmäßig und innig in Verbindung bringt und dann erforderlichenfalls das Produkt zu der gewünschten Formulierung formt.
- Zur oralen Verabreichung geeignete Formulierungen der vorliegenden Erfindung können in Form diskreter Einheiten als Kapseln, Beutel, Tabletten oder Pastillen, wobei jede eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffes enthält; in Form eines Pulvers oder Granulats; in Form einer Lösung oder einer Suspension in einer wäßrigen Flüssigkeit oder nichtwäßrigen Flüssigkeit; oder in Form einer Öl-in-Wasser-Emulsion oder einer Wasser-in-Öl- Emulsion vorliegen. Der Wirkstoff kann auch in Form eines Bolus, eines Elektuariums oder einer Paste verabreicht werden.
- Eine Tablette kann hergestellt werden, indem man den Wirkstoff gegebenenfalls mit einem oder mehreren Hilfsbestandteilen komprimiert oder formt. Komprimierte Tabletten können hergestellt werden, indem man den Wirkstoff in einer rieselfähigen Form, wie einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls im Gemisch mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, oberflächenaktiven Mittel oder Dispergiermittel, in einer geeigneten Maschine komprimiert. Geformte Tabletten können hergestellt werden, indem man ein Gemisch aus dem gemahlenen Wirkstoff und geeigneten, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchteten Trägern in einer geeigneten Maschine formt.
- Formulierungen zur rektalen Verabreichung können in Form eines Suppositoriums, in das der Wirkstoff und ein Träger, wie Kakaobutter, eingebracht worden sind, oder in Form eines Einlaufs vorliegen.
- Zur parenteralen Verabreichung geeignete Formulierungen umfassen zweckmäßigerweise eine sterile, ölige oder wäßrige Präparation des Wirkstoffs, die vorzugsweise mit dem Blut des Empfängers isotonisch ist.
- Zur intraartikulären Verabreichung geeignete Formulierungen können als sterile wäßrige Präparation des Wirkstoffes vorliegen, der in mikrokristalliner Form, beispielsweise in Form einer wäßrigen mikrokristallinen Suspension, vorliegen kann. Liposomformulierungen oder biologisch abbaubare Polymersysteme können ebenfalls verwendet werden, um den Wirkstoff sowohl für intraartikuläre als auch ophthalmologische Verabreichung zuzubereiten.
- Zu Formulierungen, die zur topischen Verabreichung geeignet sind, Augenbehandlungen eingeschlossen, zählen flüssige oder halbflüssige Präparationen, wie Einreibemittel, Lotionen, Gele, Applikationen, Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsionen, wie Cremes, Salben oder Pasten; oder Lösungen oder Suspensionen, wie Tropfen.
- Zur Behandlung von Asthma können Pulverinhalations-, Spray- oder selbsttreibende Formulierungen verwendet werden, die mit einer Spraydose, einem Vernebler oder einem Zerstäuber dispensiert werden. Dispensiert besitzen die Formulierungen vorzugsweise eine Teilchengröße im Bereich von 10 bis 100 µ.
- Derartige Formulierungen liegen besonders bevorzugt in Form feinverteilter Pulver zur pulmonalen Verabreichung aus einer Pulverinhalations-Vorrichtung oder selbsttreibenden, pulverdispensierenden Formulierungen vor. Für den Fall selbsttreibender Lösungs- und Sprayformulierungen kann die Wirkung entweder durch Wahl eines Ventils mit den gewünschten Sprayeigenschaften (d.h. es vermag ein Spray mit der gewünschten Teilchengröße zu erzeugen) oder dadurch erreicht werden, daß der Wirkstoff als suspendiertes Pulver mit kontrollierter Teilchengröße eingebracht wird. Diese selbsttreibenden Formulierungen können entweder pulverdispensierende Formulierungen oder Formulierungen, die den Wirkstoff als Tröpfchen einer Lösung oder Suspension dispensieren, darstellen.
- Selbsttreibende, pulverdispensierende Formulierungen umfassen vorzugsweise dispergierte Teilchen eines festen Wirkstoffs und ein flüssiges Treibmittel mit einem Siedepunkt von weniger als 18º C bei atmosphärischem Druck. Das flüssige Treibmittel kann jedes Treibmittel sein, das bekannterweise zur medizinischen Anwendung geeignet ist, und kann einen oder mehrere C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoffe oder halogenierte C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoffe oder Gemische davon umfassen; chlorierte und fluorierte C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoffe sind besonders bevorzugt. Im allgemeinen macht das Treibmittel 45 bis 99,9 Gew.-% der Formulierung aus, während der Wirkstoff 0.1 ppm bis 0,1 Gew.-% der Formulierung bildet.
- Zusätzlich zu den zuvor genannten Bestandteilen können die erfindungsgemäßen Formulierungen einen oder mehrere zusätzliche Bestandteile umfassen, wie Verdünnungsmittel, Puffer, Geschmackskorrigienten, Bindemittel, oberflächenaktive Mittel, Verdickungsmittel, Gleitmittel, Konservierungsmittel, beispielsweise Methylhydroxybenzoat (einschließlich Antioxidanzien), Emulgatoren und dergleichen.
- Die Zusammensetzungen können des weiteren andere, therapeutisch wirksame Verbindungen enthalten, die normalerweise bei der Behandlung der oben genannten pathologischen Zustände verabreicht werden.
- Die vorliegende Erfindung betrifft des weiteren ein Verfahren zur Behandlung von Patienten, die an einem der obigen pathologischen Zustände leiden, wobei dieses Verfahren darin besteht, einem zu behandelnden Patienten eine wirksame Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I, allein oder in Kombination mit einer oder mehreren, weiteren, therapeutisch wirksamen Verbindungen, die normalerweise zur Behandlung dieses pathologischen Zustandes herangezogen werden, zu verabreichen. Die Behandlung mit den vorliegenden Verbindungen und/oder mit weiteren, therapeutisch aktiven Verbindungen kann simultan oder in Intervallen erfolgen.
- Bei der Behandlung von systemischen Erkrankungen werden Tagesdosen von 0,1-100 µg, vorzugsweise von 0,2-25 µg einer Verbindung der Formel I verabreicht. Bei der topischen Behandlung dermatologischer Erkrankungen werden Salben, Cremes oder Lotionen verabreicht, die 0,1-500 µg/g und vorzugsweise 0,1-100 µg/g einer Verbindung der Formel I enthalten. Zur topischen Anwenduung in der Ophthalmologie werden Salben, Tropfen oder Gele verabreicht, die 0,1-500 µg/g und vorzugsweise 0,1-100 µg/g einer Verbindung der Formel I enthalten. Orale Mittel werden, vorzugsweise als Tabletten, Kapseln oder Tropfen formuliert, die 0,05-50 µg, vorzugsweise 0,1-25 µg einer Verbindung der Formel I pro Dosiseinheit enthalten.
- Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Allgemeinen Verfahren, Präparationen und Beispiele weiter beschrieben, ohne darauf beschränkt zu sein:
- Die beispielhaften Verbindungen I sind in Tabelle 8 aufgelistet.
- Für magnetische ¹H-Kernresonanzspektren (300 MHz) sind chemische Verschiebungen (δ) für Deuteriochloroform-Lösungen relativ zu Tetramethylsilan (δ = 0) oder Chloroform (δ = 7,25) als internem Standard angegeben. Der Wert für ein Multiplet, entweder definiert (Dublett (d), Triplett (t), Quadruplett (q)) oder nicht (m), wird für den ungefähren Mittelpunkt angegeben, sofern nicht ein Bereich genannt ist (s = Singulett, b = breit). Kopplungskonstanten (J) werden in Hertz angegeben und sind manchmal auf die nächste Einheit angenähert.
- Ether steht für Diethylether und wurde über Natrium getrocknet. THF wurde über Natrium/Benzophenon getrocknet. Petrolether bezieht sich auf die Pentanfraktion. Reaktionen wurden bei Raumtemperatur durchgeführt, sofern nichts anderes angegeben ist. Das Aufarbeitungsverfahren, auf das Bezug genommen wird, beinhaltet das Verdünnen mit dem spezifizierten Lösungsmittel (ansonsten mit dem organischen Reaktionslösungsmittel), das Extrahieren mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung, das Trocknen über wasserfreiem MgSO&sub4; und das Einengen im Vakuum, so daß sich ein Rückstand ergibt. Chromatographiert wurde auf Silikagel.
- Ein Gemisch aus Aluminiumspänen (3,6 g), Quecksilber(II)chlorid (0,1 g) und trockenem THF (20 ml) wurde 20 Minuten unter Argon bei 20ºC gerührt. Eine Lösung von Propagylbromid (23,8 g) in trockenem THF (20 ml) wurde in 40 Minuten unter Rühren zugegeben, wobei die Temperatur durch zwischenzeitliches Kühlen bei 25-30ºC gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 40-45ºC gerührt, wobei erforderlichenfalls geheizt wurde. Nachdem man auf etwa 25ºC abgekühlt hatte, wurde eine Lösung des geeigneten Ketons R²R³C=O (0,2 mol) in trockenem Ether (25 ml) in einer Stunde unter Rühren zugegeben, wobei man ein wenig kühlte, um die Temperatur auf etwa 25ºC zu halten. Es wurde eine weitere halbe Stunde bei 30-35ºC weitergerührt, wonach das Reaktionsgemisch aufgearbeitet wurde (Ether).
- Der Rückstand wurde durch Vakuumdestillation über eine 50 cm Podbielniak-Kolonne gereinigt, was die Titelverbindung der Präparation als Öl ergab.
- Ein Gemisch aus der passenden Verbindung VI oder VII (0,01 mol), 3,4-Dihydro-2H-pyran (1,26 g), PPTS (0,25 g) und trockenem Dichlormethan (25 ml) wurde vier Stunden unter Argon bei 20ºC gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 100 ml Ether und 50 ml halbgesättigte wässrige Natriumchlorid-Lösung gegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt, was ein Rohprodukt ergab, das durch Chromatographie (Gemisch aus Ether und Pet.Ether als Elutionsmittel) gereinigt wurde, was die Titelverbindung der Präparation ergab.
- Zu 1,1 g Magnesiumdrehspänen (Grignard-Qualität) in einem trockenem Kolben wurde unter Rühren tropfenweise eine Lösung des passenden Alkyhalogenids R²X¹ (0,045 mol) in trockenem Ether (20 ml) gegeben. Die Reaktion vollzog sich unter Argon, Rühren und Rückfluß und dauerte 20 Minuten. Unter Rückfluß wurde 10 Minuten weitergerührt.
- Dieses Grignard-Reagens wurde unter Argon in einen Tropftrichter überführt, und tropfenweise unter Rühren und Kühlung bei etwa -20ºC zu einer Lösung von 4-Pentinsäureethyl¹ester ¹Eine äquimolare Menge eines anderen entsprechenden Niedrigalkylesters, beispielsweise des Methyl- oder Propylesters, kann anstatt des Ethylesters verwendet werden. (1,9 g) in trockenem Ether (20 ml) gegeben. Die Zugabe dauerte 15 Minuten; danach wurde 20 Minuten bei -20ºC und eine Stunde bei 30ºC weitergerührt.
- Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren in ein Gemisch aus 100 g Eis/Wasser und 4N Chlorwasserstoffsäure (15 ml) gegossen. Nach Zugabe von wässriger Natriumbicarbonat-Lösung zum Einstellen eines pH-Werts von etwa 5 wurde das Gemisch zweimal mit Ether (jeweils 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, was ein Rohprodukt ergab. Dieses wurde entweder durch Vakuumdestillation oder Chromatographie (Gemisch aus Ether und Pet.Ether als Elutionsmittel) gereinigt, was die Titelverbindung der Präparation ergab.
- Zu einer Lösung der passenden Verbindung VII oder VIII (14 mM) in einem geeigneten trockenen Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan oder DMF, wurden eine oder mehrere geeignete Basen, z.B. Triethylamin, DMAP oder Imidazol, unter Argon, Rühren und Kühlen in einem Eisbad gegeben. Ein geeignetes Silylierungsmittel A¹A²A³SiX², z.B. TMSCl, TBDMSOTf, Triethylsilyltriflat oder Diphenylmethylsilylchlorid, wurde tropfenweise unter Rühren in 20 Minuten bei 0ºC zugegeben. Es wurde eine zeitlang (typischerweise 0,5 bis 24 Stunden) bei einer geeigneten Temperatur (typischerweise 25ºC bis 50ºC) weitergerührt. Nach geeigneter Aufarbeitung wurde das Rohprodukt durch Chromatography gereinigt, was die Titelverbindung der Präparation ergab.
- Zu einer Lösung des geeigneten TMS-geschützten tertiären Alkohols VI oder VII (0,02 mol) in Methanol (25 ml) wurden 5 Tropfen einer 6 M HCl in Methanol gegeben, und das Gemisch wurde 15 Minuten bei 20ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, bis das Methanol entfernt war, und der Rückstand wurde in Dichlormethan (40 ml) aufgenommen. Zu dieser Lösung wurden 3,4-Dihydro-2-H-pyran (3,3 g) und PPTS (0,16 g) portionsweise unter Rühren und Kühlung auf einem Eisbad gegeben. Danach wurde das Gemisch bei 20ºC drei Stunden gerührt und dann mit Ether (200 ml) verdünnt. Die Etherphase wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat, Wasser und gesättigtem wässrigen Natriumchlorid extrahiert, getrocknet und im Vakuum eingeengt, was ein Rohprodukt ergab. Dieses wurde durch Chromatographie (Gemisch aus Ether und Pet.Ether als Elutionsmittel) gereinigt, was die Titelverbindung der Präparation als Öl ergab.
- Trockenes Acetylen wurde mit einer Geschwindigkeit von etwa 200 ml/Minute unter Rühren durch trockenes flüssiges Ammoniak (etwa 75 ml) geblasen. Gleichzeitig wurde Natrium (0,5 g) in kleinen Stücken in fünf Minuten zugegeben. Nach weiteren 5 Minuten wurde der Acetylenfluß unterbrochen, und die passende Bromverbindung VII (3 mmol) in 5 Minuten zugegeben; es wurde bei Raumtemperatur weitergerührt, bis sämtliches Ammoniak verdampft war (2 bis 4 Stunden). Pet.Ether (100 ml) und Eis/Wasser (100 g) wurden unter Rühren zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, mehrmals mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, was ein Rohprodukt ergab. Dieses wurde durch Chromatographie (Dichlormethan oder ein Gemisch aus Dichlormethan und Pet.-Ether als Elutionsmittel) gereinigt, was die Titelverbindung der Präparation ergab.
- Zu einer auf -70ºC gekühlten und unter Argon gerührten Lösung der passenden Verbindung VI (1,5 nmol) in trockenem THF (5 ml), wurde eine Lösung von n-Butyllithium (1,6 mM in Hexan; 1,2 ml) in 2 Minuten tropfenweise gegeben. Es wurde 10 Minuten bei -70ºC und dann 1 Stunde bei 20ºC weitergerührt. Das Gemisch wurde nochmals auf -70ºC abgekühlt und eine Lösung der Aldehyd- Verbindung 1 (0,28 g; 0.5 mmol) in trockenem THF (5 ml) tropfenweise in 4 Minuten zugegeben; danach wurde 15 Minuten bei -70ºC weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wurde aufgearbeitet (Ether), was ein Rohprodukt ergab, das durch Chromatographie (Gemisch aus Ether und Pet.Ether als Elutionsmittel) gereinigt wurde, was die Titelverbindungen der Präparation ergab.
- Eine Lösung aus der passenden Verbindung II oder III (0,3 mmol), Anthracen (100 mg) und Triethylamin (0,05 ml) in Dichlormethan (20 ml) unter Argon in einem Pyrex-Kolben wurde mit UV-Licht aus einer Hochdruck-Ultraviolettlampe vom Typ TQ760Z2 (Hanau) 20 Minuten bei etwa 10ºC unter Rühren bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und mit Pet.Ether (2 x 5 ml) behandelt. Nachdem man filtriert hatte, wurde das Filtrat im Vakuum eingeengt und durch Chromatographie (Gemisch aus Ether und Pet.Ether als Elutionsmittel) gereinigt, was die Titelverbindung der Präparation oder des Beispiels ergab.
- Zu einer Lösung der passenden Verbindung II (0,5 mmol) in trockenem THF (5 ml) wurden unter Rühren und Argon bei 20ºC eine 20%-ige Suspension von Kaliumhydrid in Mineralöl (0,2 ml) gegeben. Dann wurde eine Lösung von 18-Krone-6 (0,13 g) in trockenem THF (2 ml) in 5 Minuten und anschließend ein Alkylierungsmittel R"X² (1,5 mmol) zugegeben. Es wurde 6-24 Stunden bei 20ºC weitergerührt, wonach das Reaktionsgemisch aufgearbeitet wurde (Ether). Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie (Gemisch aus Ether und Pet.Ether als Elutionsmittel) gereinigt, was die Titelverbindung der Präpartation ergab.
- In einem 2:1-Gemisch aus trockenem Ether und trockenem THF (10 ml) unter Argon suspendierte Magnesiumspäne (35 mMol) wurden heftig gerührt und auf Rückflußtemperatur erwärmt. Eine Lösung des in einem 2:1-Gemisch aus trockenem Ether und trockenem THF (100 ml) gelösten, passenden Alkylhalogenids RX¹ (34 mMol) wurde tropfenweise in 45 Minuten zugegeben und weitere 60 Minuten unter Rückfluß erwärmt.
- Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur (20ºC) abgekühlt und eine Lösung aus Verbindung 1 (1,99 g, 3,4 mmol) in trockenem Ether/trockenem THF 2:1 (40 ml) wurde in 15 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Rückflußtemperatur erwärmt, eine Stunde unter Rückfluß gehalten und auf Raumtemperatur abgekühlt und aufgearbeitet (Ether), was ein Rohprodukt ergab, welches durch Chromatographie (Gemisch aus Ether und Pet.ether als Elutionsmittel) gereinigt wurde, was die Titelverbindung der Präparation ergab.
- Zu einer Lösung der passenden Verbindung IV oder V (0,16 mmol) in THF (5 ml) wurde eine Lösung von TBAF (300 mg) in THF (5 ml) unter Rühren und Argon bei 60ºC gegeben. Es wurde 1 Stunde bei 60ºC weitergerührt und das Reaktionsgemisch wurde aufgearbeitet (Ethylacetat und eine zusätzliche Extraktion mit "NaHCO&sub3;" vor den Extraktionen der Aufarbeitungsprozedur). Der Rückstand wurde durch Chromatographie (0% bis 50% Pet.Ether in Ethylacetat als Elutionsmittel) gereinigt, was die Titelverbindung ergab.
- Zu einer Lösung der passenden Verbindung X oder XI (0,16 mmol) in 99% Ethanol (2 ml) wurde PPTS (2 mg) gegeben, und das Gemisch wurde bei 50ºC unter Argon eine Stunde gerührt. Nach dem Aufarbeiten (Ethylacetat, Extraktion mit "NaHCO&sub3;" vor den Extraktionen der Aufarbeitungsprozedur) wurde das Rohprodukt durch Chromatographie (0% bis 50% Pet.ether in Ethylacetat als Elutionsmittel) gereinigt, was die Titelverbindung des Beispiels ergab.
- Zu einer Lösung der passenden Verbindung IV oder V (0,07 mmol) in Ethylacetat (0,2 ml) wurden unter Argon und Rühren Acetonitril (2 ml) und anschließend eine 5%-ige Lösung von Fluorwasserstoffsäure in Acetonitril:Wasser 7:1 (1,2 ml) gegeben. Es wurde 45 Minuten bei 20ºC weitergerührt. Gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung (10 ml) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde aufgearbeitet (Ethylacetat). Der Rückstand wurde durch Chromatographie (Ethylacetat oder ein Gemisch aus Ethylacetat und Hexan oder Pentan als Elutionsmittel) gereinigt, was die Titelverbindung des Beispiels ergab.
- Zu einer Lösung der passenden Verbindung II (0,65 mmol) in trockenem, auf 0ºC abgekühltem Pyridin wurde das Säurehalogenid R"X gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 0ºC und anschließend 1 Stunde bei 20ºC gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch aufgearbeitet (Ether), und das Rohprodukt wurde durch Chromatographie (Gemisch aus Ether und Pet.ether als Elutionsmittel) gereinigt, was die Titelverbindung der Präparation ergab.
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 1.
- Ausgangsmaterial: Diethylketon.
- Sdp. der Verbindung 2: 71-72ºC/30 mbar.
- NMR: δ = 0.90 (t, 6H), 1.60 (m, 4H), 1.75 (s, 1H), 2.05 (t, 1H), 2.35 (m, 2H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 2.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 2.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 0% bis 5% Ether in Pet.ether.
- NMR: δ = 0.90 (m, 6H), 1.45-1.92 (m, 10H), 1.96 (t, 1H), 2.46 (d, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.81 (m, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 3.
- Ausgangsmaterial: Ethylmagnesiumbromid.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 25% Ether in Pet.ether.
- NMR: δ = 0.87 (t, 6H), 1.48 (m, 4H), 1.71 (m, 2H), 1.97 (t, 2H), 2.26 (m, 2H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 2.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 4.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 0% bis 5% Ether in Pet.ether.
- NMR: δ = 1.21 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.51 (m, 4H), 1.64 (m, 1H), 1.78 (t, 2H), 1.83 (m,. 1H), 1.92 (t, 1H), 2.29 (m, 2H), 3.4 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.73 (m, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 5.
- Ausgangsmaterial: 1-Brom-4-ethyl-4-trimethylsilyloxyhexan.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 10% Ether in Pet.ether.
- NMR: δ = 0.83 (m, 6H), 1.45-2.05 (m, 14H), 3.43 (t, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.68 (m, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 6.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 6.
- Chromatographie-Elutionsmittel: Dichlormethan.
- NMR: δ = 0.83 (t, 6H), 1.54 (q, 4H), 1.45-1.90 (m, 10H), 1.95 (t, 1H), 2.17 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4.69 (m, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 4.
- Ausgangsmaterial: 3-Ethyl-1-pentin-3-ol.
- Lösungsmittel: Dichlormethan (20 ml).
- Base: N-Ethyl-diisopropylamin (2,0 g).
- Silylierungsmittel: Chlortrimethylsilan (1,7 g).
- Reaktionstemperatur: 20ºC.
- Reaktionszeit: 1 Stunde.
- Aufarbeitung: Zusätzliche Extraktion mit Phosphatpuffer (pH = 6,5, 0,07 M, 60 ml).
- NMR: δ = 0.17 (s, 9H), 0.95 (t, 6H), 1.63 (q, 4H), 2.42 (s, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 2.
- Ausgangsmaterial: 1-Methyl-4-pentin-2-ol.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 5% Ether in Pet.ether
- NMR: δ = 1.34 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.51 (m, 4H), 1.67 (m, 1H), 1.84 (ml 1H), 2.00 (t, 1H), 2.44 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.81 (m, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 3.
- Ausgangsmaterial: Methylmagnesiumiodid.
- Reinigung durch Vakuumdestillation.
- Sdp. der Verbindung 20: 58-59ºC/12 mmHg.
- NMR: δ = 1.24 (s, 6H), 1.69 (s, 1H), 1.75 (t, 2H), 1.98 (t, 1H), 2.31 (m, 2H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 2.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 10.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 0% bis 5% Ether in Pet.ether.
- NMR: δ = 1.21 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.51 (m, 4H), 1.64 (m, 1H), 1.78 (t, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.92 (t, 1H), 2.29 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.73 (m, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 7.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 3.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 15% bis 25% Ether in Pet.ether.
- NMR 12: δ = 0.05 (m, 12H), 0.81 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.83-0.90 (m, 6H), 1.46 (bs, 3H), 1.27- 2.07 (m, 23H), 2.15 (bd, 1H), 2.31 (bd, 1H), 2.45 (bs, 2H), 2.55 (dd, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.80 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).
- NMR 13: δ = 0.05 (m, 12H), 0.72 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.80-0.92 (m, 6H), 1.48 (s, 3H), 1.15- 2.25 (m, 24H), 2.31 (bd, 1H), 2.46 (s, 2H), 2.55 (dd, 1H), 2.87 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 7.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 5.
- Elutionsmittel (Chromatographie): 20% Ether in Pet.ether
- NMR: δ = 0.06 (m, 12H), 0.86 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.77-0.94 (m, 9H), 1.45 (s, 3H), 1.15-2.45 (m, 29H), 2.52 (dd, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.66 (m 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 7.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 7.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 15% bis 20% Ether in Pet.ether.
- NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.80 (bs, 3H), 0.82 (t, 6H), 0.86 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 1.45 (bs, 3H), 1.10-2.07 (m, 27H), 2.15 (m, 3H), 2.37 (bd, 1H), 2.48 (dd. 1H), 2.85 (bd, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 6.44 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 8.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 12.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 15% bis 20% Ether in Pet.ether.
- NMR: δ = 0.06 (m, 12H), 0.80 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.85-0.92 (m, 6H), 1.45 (bs, 3H), 1.25-2.05 (m, 23H), 2.07-2.27 (m, 2H), 2.43 (m 1H), 2.44 (s, 2H), 2.81 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 8.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 13.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 15% bis 20% Ether in Pet.ether.
- NMR: δ = 0.06 (m, 12H), 0.70 (s, 3H), 0.86 (s, 18H), 0.80-0.90 (m, 6H), 1.47 (s, 3H), 1.10-2.05 (m, 23H), 2.17 (bd, 1H), 2.21 (dd, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.45 (s, 2H), 2.82 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 8.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 14.
- Elutionsmittel (Chromatographie: 15% Ether in Pet.ether.
- NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.79 (s, 3H), 0.81 (t, 6H), 0.87 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 1.44 (s, 3H), 1.25-2.35 (m, 29H), 2.44 (dd, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 8.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 15.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 12,5% Ether in Pet.ether.
- NMR: δ = 0.06 (m, 12H), 0.79 (s, 3H), 0.81 (t, 6H), 0.86 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 1.45 (bs, 3H), 1.25-2.25 (m, 31H), 2.42 (dd, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.38 (t, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.21 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 10.
- Ausgangsmaterial: 4-Brom-2-methyl-2-trimethylsilyloxybutan.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 10% Ether in Pet.ether.
- NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.12 (s, 9H), 0.72 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.20 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.10-2.20 (m, 18H), 2.29 (bd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.86 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 10.
- Ausgangsmaterial: 6-Brom-3-ethyl-3-trimethylsilyloxyhexan.
- Chromatograpie-Elutionsmittel: 5% Ether in Pet.ether.
- NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.09 (s, 9H), 0.71 (s, 3H), 0.80 (t, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.28 (s, 3H), 1.46 (q, 4H), 1.15-2.15 (m, 20H), 2.29 (bd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.87 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 10.
- Ausgangsmaterial: 7-Brom-3-ethyl-3-trimethylsilyloxyheptan.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 5% Ether in Pet.ether.
- NMR: δ = 0.06 (m, 12H), 0.08 (s, 9H), 0.71 (s, 3H), 0.80 (t, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.27 (s, 3H), 1.44 (q, 4H), 1.10-2.15 (m, 22H), 2.29 (bd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.86 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 10.
- Ausgangsmaterial: 7-Brom-2-methyl-2-trimethylsilyloxyheptan.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 2% bis 5% Ether in Pet.ether.
- NMR: δ = 0.06 (m, 12H), 0.09 (s, 9H), 0.71 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.19 (s, 6H), 1.27 (s, 3H), 1.10-2.15 (m, 24H), 2.29 (bd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.86 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 10.
- Ausgangsmaterial: 6-Brom-2-methyl-2-trimethylsilyloxyhexan.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 1% bis 10% Ether in Pet.ether.
- NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.10 (s, 9H), 0.71 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.18 (s, 6H), 1.26 (s, 3H), 1.00-2.15 (m, 22H), 2.29 (bd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.86 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.93 (m, 1H). 4.98 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 6.44 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 9.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 12 und Ethyliodid.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 0% bis 10% Ether in Pet.ether.
- NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.75 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.80-0.92 (m, 6H), 1.14 (t, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.20-2.05 (m, 22H), 2.22 (bd, 1H), 2.31 (bd, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.53 (dd, 1H), 2.83 (bd, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 5.78 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 9.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 12 und Methyliodid.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 0% bis 10% Ether in Pet.ether.
- NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.74 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.84-0.94 (m, 6H), 1.35 (s, 3H), 1.15-2.10 (m, 22H), 2.17 (bd, 1H), 2.32 (bd, 1H), 2.48 (m, 2H), 2.54 (dd, 1H), 2.85 (bd, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.79 (m, 1H), 6.45 (m, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 9.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 21 und Methyliodid.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 2% Ether in Pet.ether. Aus Methanol kristallisiert.
- Schmp.: 92-94ºC.
- NMR: δ = 0.06 (m, 12H), 0.09 (s, 9H), 0.63 (s, 3H), 0.81 (t, 6H), 0.86 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.17 (s, 3H), 1.46 (q, 4H), 1.10-2.10 (m, 19H), 2.30 (bd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 9.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 24 und Methyliodid.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 1% bis 2% Ether in Pet.ether.
- NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.10 (s, 9H), 0.63 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.16 (s, 3H), 1.19 (s, 6H), 1.05-2.10 (m, 21H), 2.30 (bd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 9.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 21 und Ethylbromid.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 2% Ether in Pet.ether.
- NMR: δ = 0.06 (m, 12H), 0.09 (s, 9H), 0.64 (s, 3H), 0.81 (t, 6H), 0.86 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.10 (t, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.46 (q, 4H), 1.00-2.10 (m, 19H), 2.32 (bd, 1H), 2.53 (dd, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 8.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 20.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 1% bis 4% Ether in Pet.ether.
- NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.10 (s, 9H), 0.71 (s, 3H), 0.86 (s, 18H), 1.20 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.10-2.15 (m, 18H), 2.20 (bd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.81 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 8.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 21.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 2% bis 10% Ether in Pet.ether.
- NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.09 (s, 9H), 0.70 (s, 3H), 0.80 (t, 6H), 0.86 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 1.27 (s, 3H), 1.46 (q, 4H), 1.15-2.15 (m, 20H), 2.21 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.81 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 8.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 22.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 0% bis 5% Ether in Pet.ether.
- NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.08 (s, 9H), 0.70 (s, 3H), 0.80 (t, 6H), 0.86 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 1.26 (s, 3H), 1.44 (q, 4H), 1.10-2.15 (m, 22H), 2.21 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.82 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.23 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 8.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 23.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 0% bis 5% Ether in Pet.ether.
- NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.09 (s, 9H), 0.70 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 1.19 (s, 6H), 1.26 (s, 3H), 1.10-2.15 (m, 24H), 2.21 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2,81 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 8.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 24.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 0% bis 5% Ether in Pet.ether.
- NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.09 (s, 9H), 0.70 (s, 3H), 0.87 (s, 18H), 1.18 (s, 6H), 1.26 (s, 3H), 1.10-2.15 (m, 22H), 2.20 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.81 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 8.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 25.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 0% bis 5% Ether in Pet.ether.
- NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.74 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.82-0.92 (m, 6H), 1.15 (t, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.10-2.05 (m, 22H), 2.20 (m, 2H), 2.44 (dd, 1H), 2.46 (s, 2H), 2.79 (bd, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 5.99 (d, 1H), 6.23 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 8.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 26.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 0% bis 10% Ether in Pet.ether.
- NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.73 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.82-0.92 (m, 6H), 1.34 (s, 3H), 1.15-2.00 (m, 22H), 2.16 (bd, 1H), 2.20 (dd, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.53 (s, 2H), 2.79 (bd, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.43 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 5.99 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 8.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 27.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 2% Ether in Pet.ether.
- NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.10 (s, 9H), 0.62 (s, 3H), 0.81 (t, 6H), 0.87 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 1.16 (s, 3H), 1.46 (q, 4H), 1.10-2.10 (m, 19H), 2.21 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 8.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 28.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 0% bis 2% Ether in Pet.ether.
- NMR: δ = 0.06 (m, 12H), 0.09 (s, 9H), 0.62 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 1.15 (s, 3H), 1.19 (s, 6H), 1.10-2.05 (m, 21H), 2.21 (dd, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 4.18 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 8.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 29.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 0% bis 2% Ether in Pet.ether.
- NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.09 (s, 9H), 0.63 (s, 3H), 0.81 (s, 6H), 0.86 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 1.10 (t, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.46 (q, 4H), 1.00-2.05 (m, 19H), 2.21 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 9.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 18.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 0% bis 10% Ether in Pet.ether.
- NMR: δ = 0.06 (m, 12H), 0.73 (m, 3H), 0.81 (t, 6H), 0.86 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 1.32 (s, 3H), 1.15-2.37 (m, 28H), 2.43 (dd, 1H), 2.79 (bd, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 5.99 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 11.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 16.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 50% bis 0% Ether in Ethylacetat.
- NMR: δ = 0.82 (s, 3H), 0.87 (t, 3H), 0.88 (t, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.25-2.10 (m, 25H), 2.16 (bd, 1H), 2.32 (dd, 1H), 2.45 (s, 2H), 2.60 (dd, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.38 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 11.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 17.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 50% bis 0% Ether in Ethylacetat.
- NMR: δ = 0.73 (s, 3H), 0.87 (t, 3H), 0.88 (t, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.20-2.10 (m, 25H), 2.18 (bd, 1H), 2.32 (dd, 1H), 2.46 (s, 2H), 2.60 (dd, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.38 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 11.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 18.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 50% bis 0% Ether in Ethylacetat.
- NMR: δ = 0.81 (s, 3H), 0.82 (t, 6H), 1.45 (s, 3H), 1.20-2.40 (m, 31H), 2.60 (dd, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.37 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 11.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 19.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 50% bis 0% Ether in Ethylacetat.
- NMR: δ = 0.82 (s, 3H), 0.83 (t, 6H), 1.46 (s, 3H), 1.20-2.25 (m, 32H), 2.32 (dd, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.38 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 11.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 35.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 50% bis 0% Pet.ether in Ethylacetat.
- NMR: δ = 0.77 (s, 3H), 0.88 (t, 3H), 0.89 (t, 3H), 1.16 (t, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.20-2.15 (m, 24H), 2.22 (bd, 1H), 2.32 (dd, 1H), 2.47 (s, 2H), 2.60 (dd, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.45 (m, 1H) 3.50 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.38 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 11.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 36.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 50% bis 0% Pet.ether in Ethylacetat.
- NMR: δ = 0.75 (s, 3H), 0.88 (t, 3H), 0.89 (t, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.20-2.10 (m, 24H), 2.18 (bd, 1H), 2.31 (dd, 1H), 2.49 (m, 2H), 2.60 (dd, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.37 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 11.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 40.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 50% bis 0% Pet.ether in Ethylacetat.
- NMR: δ = 0.75 (s, 3H), 0.83 (t, 6H), 1.33 (s, 3H), 1.20-2.40 (m, 30H), 2.60 (dd, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.38 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 10.
- Ausgangsmaterial: 1-Brom-4-(1-propyl)-4-trimethylsilyloxyheptan.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 2% Ether in Pet.ether.
- NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.09 (s, 9H), 0.71 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.88 (t, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.28 (s, 3H), 1.10-2.20 (m, 28H), 2.29 (bd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.87 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 6.45 (m, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 10.
- Ausgangsmaterial: 1-Brom-4-methyl-4-trimethylsilyloxypentan.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 5% Ether in Pet.ether.
- NMR: δ = 0.06 (m, 12H), 0.10 (s, 9H), 0.71 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.21 (s, 6H), 1.28 (s, 3H), 1.10-2.15 (m, 20H), 2.29 (bd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.87 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.82 (m, 1H), 6.45 (m, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 9.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 48 und Methyliodid.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 1% Ether in Pet.ether.
- NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.08 (s, 9H), 0.63 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.80-0.95 (m, 6H), 1.17 (s, 3H), 1.10-2.10 (m, 27H), 2.30 (bd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 9.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 49 und Methyliodid.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 3% Ether in Pet.ether.
- NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.10 (s, 9H), 0.63 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.17 (s, 3H), 1.21 (s, 6H), 1.10-2.10 (m, 19H), 2.30 (bd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.86 (bd, 1H), 3.13 (s, 3H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 9.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 22 und Methyliodid.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 2% Ether in Pet.ether.
- NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.09 (s, 9H), 0.63 (s, 3H), 0.80 (t, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.16 (s, 3H), 1.44 (q, 4H), 1.10-2.10 (m, 21H), 2.30 (bd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.86 (bd, 1H), 3.13 (s, 3H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 9.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 22 und Ethyliodid.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 1% Ether in Pet.ether.
- NMR: δ = 0.06 (m, 12H), 0.10 (s, 9H), 0.64 (s, 3H), 0.80 (t, 6H), 0.87 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.10 (t, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.44 (q, 4H), 1.05-2.05 (m, 21H), 2.32 (bd, 1H), 2.54 (dd, 1H), 2.86 (bd, 1H), 3.33 (s, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 8.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 61.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 30% Ethylacetat in Pet.ether.
- NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.60-0.72 (s, 3H), 0.77-0.95 (m, 24H), 1.46 (q, 4H), 1.52-1.57 (s, 3H), 1.00-2.10 (m, 20H), 2.20 (dd, 1H), 2.42 (dd, 1H), 2.50-2.60 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.20 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 8.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 48.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 2% Ethylacetat in Pet.ether.
- NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.08 (s, 9H), 0.70 (s, 3H), 0.86 (s, 18H), 0.87 (t, 6H), 1.27 (s, 3H), 1.10-2.15 (m, 28H), 2.21 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.82 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 8.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 50.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 1% Ether in Pet.ether.
- NMR: δ = 0.06 (m, 12H), 0.08 (s, 9H), 0.62 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.75-1.0 (m, 6H), 1.16 (s, 3H), 1.10-2.05 (m, 27H), 2.21 (dd, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 4.18 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 8.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 49.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 20% Ethylacetat in Pet.ether.
- NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.10 (s, 9H), 0.70 (s, 3H), 0.86 (s, 18H), 1.20 (s, 6H), 1.27 (s, 3H), 1.10-2.15 (m, 20H), 2.20 (d, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.81 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 8.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 51.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 3% Ethylacetat in Pet.ether.
- NMR: δ = 0.06 (m, 12H), 0.09 (s, 9H), 0.62 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 1.16 (s, 3H), 1.20 (s, 6H), 1.10-2.05 (m, 19H), 2.20 (dd, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.12 (s, 3H); 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 8.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 52.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 1% Ether in Pet.ether.
- NMR: δ = 0.06 (m, 12H), 0.09 (s, 9H), 0.62 (s, 3H), 0.80 (t, 6H), 0.86 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 1.15 (s, 3H), 1.44 (q, 4H), 1.10-2.05 (m, 21H), 2.21 (dd, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 4.18 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.22 (dd, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 8.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 53.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 1% Ether in Pet.ether.
- NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0,09 (s, 9H), 0.63 (s, 3H), 0.80 (t, 6H), 0.86 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 1.10 (t, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.44 (q, 4H), 1.05-2.05 (m, 21H), 2.21 (dd, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2. 1 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 14.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 21 und Methansulfinylchlorid
- Chromatographie-Elutionsmittel: 20% Ether in Pet.ether.
- NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.09 (s, 9H), 0.60-0.73 (s, 3H), 0.75-1.00 (m, 24H), 1.50-1.60 (s, 3H), 1.10-2.10 (m, 23H), 2.31 (m, 1H), 2.45-2.60 (m, 4H), 2.86 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 6.43 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 10.
- Ausgangsmaterial: 1-Brom-4-methylpentan.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 5% Ether in Pet.ether.
- NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.71 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.82-0.92 (m, 6H), 1.27 (s, 3H), 1.05-2.20 (m, 21H), 2.30 (bd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.86 (bd, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 8.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 62.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 5% Ether in Pet.ether.
- NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.70 (s, 3H), 0.87 (s, 18H), 0.82-0.90 (m, 6H), 1.26 (s, 3H), 1.05-2.15 (m, 21H), 2.20 (dd, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.80 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 9.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 62 und Methyliodid.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 2% Ether in Pet.ether.
- NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.62 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.70-0.95 (m, 6H), 1.16 (s, 3H), 1.05-2.10 (m, 20H), 2.30 (bd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 8.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 64.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 1% Ether in Pet.ether.
- NMR: δ = 0.06 (m, 12H), 0.62 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.80-1.05 (m, 6H), 1.15 (s, 3H), 1.05-2.05 (m, 20H), 2.21 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 4.18 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.23 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 12.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 41.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 50% bis 0% Pet.ether in Ethylacetat.
- NMR: δ = 0.82 (s, 3H), 0.88 (t, 6H), 1.48 (s, 3H), 1.25-2.10 (m, 20H), 2.17 (bd, 1H), 2.31 (dd, 1H), 2.36 (s, 2H), 2.60 (dd, 1H), 2.82 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.37 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 12.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 42.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 50% bis 0% Pet.ether in Ethylacetat.
- NMR: δ = 0.73 (s, 3H), 0.89 (t, 6H), 1.51 (s, 3H), 1.20-2.10 (m, 20H), 2.18 (bd, 1H), 2.32 (dd, 1H), 2.37 (s, 2H), 2.60 (dd, 1H), 2.83 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.37 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 12.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 46.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 50% bis 0% Pet.ether in Ethylacetat.
- NMR: δ = 0.76 (s, 3H), 0.89 (t, 6H), 1.37 (s, 3H), 1.20-2.10 (m, 19H), 2.18 (bd, 1H), 2.31 (dd, 1H), 2.39 (s, 2H), 2.59 (dd, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 4.22 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.37 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 12.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 45.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 50% bis 0% Pet.ether in Ethylacetat.
- NMR: δ = 0.77 (s, 3H), 0.89 (t, 6H), 1.16 (t, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.20-2.10 (m, 19H), 2.22 (bd, 1H), 2.31 (dd, 1H), 2.38 (s, 2H), 2.60 (dd, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.51 (m, 3H), 3.68 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.38 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 12.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 43.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 50% bis 0% Pet.ether in Ethylacetat.
- NMR: δ = 0.81 (s, 3H), 0.86 (t, 6H), 1.45 (s, 3H), 1.20-2.10 (m, 22H), 2.16 (bd, 1H), 2.25 (t, 2H), 2.32 (dd, 1H), 2.59 (dd, 1H), 2.83 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.37 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 12.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 47.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 50% bis 0% Pet.ether in Ethylacetat.
- NMR: δ = 0.75 (s, 3H), 0.87 (t, 6H), 1.34 (s, 3H), 1.48 (q, 4H), 1.67 (t, 2H), 1.20-2.10 (m, 15H), 2.17 (bd, 1H), 2.28 (t, 2H), 2.31 (dd, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.38 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 12.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 44.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 50% bis 0% Pet.ether in Ethylacetat.
- NMR: δ = 0.82 (s, 3H), 0.87 (t, 6H), 0.88 (t, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.20-2.25 (m, 27H), 2.31 (dd, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.83 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.38 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 11.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 30.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 20% Ether in Ethylacetat.
- NMR: δ = 0.73 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.05-2.20 (m, 21H), 2.32 (dd, 1H), 2.60 1H), 2.82 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.37 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 11.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 31.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 20% Pet.ether in Ethylacetat.
- NMR: δ = 0.72 (s, 3H), 0.86 (t, 6H), 1.28 (s, 3H), 1.48 (q, 4H), 1.15-2.15 (m, 23H), 2.32 (dd, 1H), 2.59 (dd, 1H), 2.83 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.37 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 11.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 37.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 50% bis 0% Pet.ether in Ethylacetat.
- NMR: δ = 0.64 (s, 3H), 0.86 (t, 6H), 1.17 (s, 3H), 1.48 (q, 4H), 1.15-2.10 (m, 22H), 2.31 (dd, 1H), 2.59 (dd, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.37 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 11.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 39.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 50% bis 20% Pet.ether in Ethylacetat.
- NMR: δ = 0.65 (s, 3H), 0.86 (t, 6H), 1.10 (t, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.47 (q, 4H), 1.00-2.10 (m, 22H), 2.31 (dd, 1H), 2.59 (dd, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.37 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 11.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 34.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 20% Pet.ether in Ethylacetat.
- NMR: δ = 0.73 (s, 3H), 1.21 (s, 6H), 1.27 (s, 3H), 1.10-2.15 (m, 25H), 2.32 (dd, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.83 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.37 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 11.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 38.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 50% bis 20% Pet.ether in Ethylacetat.
- NMR: δ = 0.64 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.21 (s, 6H), 1.10-2.10 (m, 24H), 2.31 (dd, 1H), 2.59 (dd, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.37 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 11.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 32.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 20% Pet.ether in Ethylacetat.
- NMR: δ = 0.72 (s, 3H), 0.86 (t, 6H), 1.27 (s, 3H), 1.46 (q, 4H), 1.15-2.15 (m, 25H), 2.32 (dd, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.83 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.37 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 13.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 33.
- Chromatographie-Elutionsmittel: Ethylacetat.
- NMR: δ = 0.71 (s, 3H), 1.19 (s, 6H), 1.25 (s, 3H), 1.00-2.15 (m, 27H), 2.30 (dd, 1H), 2.58 (dd, 1H), 2.81 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.36 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 11.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 54.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 50% Ethylacetat in Pet.ether.
- NMR: δ = 0.60-0.75 (s, 3H), 0.86 (m, 6H), 1.20-2.12 (m, 29H), 2.32 (dd, 1H), 2.56-2.57 (s, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.36 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 11.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 55.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 30% Pet.ether. in Ethylacetat.
- NMR: δ = 0.72 (s, 3H), 0.92 (t, 6H), 1.28 (s, 3H), 1.10-2.15 (m, 31H), 2.31 (dd, 1H), 2.59 (dd, 1H), 2.82 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.37 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 11.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 56.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 50% Ethylacetat in Pet.ether.
- NMR: δ = 0.64 (s, 3H), 0.92 (t, 6H), 1.17 (s, 3H), 1.10-2.10 (m, 30H), 2.31 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.37 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 11.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 57.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 100% Ethylacetat.
- NMR: δ = 0.72 (s, 3H), 1.23 (s, 6H), 1.29 (s, 3H), 1.10-2.15 (m, 23H), 2.31 (dd, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.37 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 11.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 58.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 100 Ethylacetat
- NMR: δ = 0.64 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.23 (s, 6H), 1.15-2.10 (m, 22H), 2.31 (dd, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 4.22 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.36 (m, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 11.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 59.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 40% Pet.ether in Ethylacetat.
- NMR: δ = 0.64 (s, 6H), 0.86 (t, 6H), 1.16 (s, 3H), 1.46 (q, 4H), 1.0-2.10 (m, 24H), 2.32 (dd, 1H), 2.59 (dd, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.37 (m, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 11.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 60.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 40% Ethylacetat in Pet.ether.
- NMR: δ = 0.65 (s, 3H), 0.86 (t, 6H), 1.10 (t, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.46 (q, 4H), 1.05-2.37 (m, 25H), 2.59 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.37 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 11.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 63.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 20% Pet.ether in Ethylacetat.
- NMR: δ = 0.72 (s, 3H), 0.88 (d, 6H), 1.27 (s, 3H), 1.05-2.15 (m, 23H), 2.31 (dd, 1H), 2.59 (dd, 1H), 2.82 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.37 (d, 1H).
- Verfahren: Allgemeines Verfahren 11.
- Ausgangsmaterial: Verbindung 65.
- Chromatographie-Elutionsmittel: 50% Ethylacetat in Pet.ether.
- NMR: δ = 0.64 (s, 3H), 0.88 (d, 6H), 1.16 (s, 3H), 1.05-2.10 (m, 22H), 2.32 (dd, 1H), 2.59 (dd, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.37 (d, 1H).
- Verbindung 111 wurde in Arachisöl mit einer Endkonzentration von 1 µg der Verbindung 111/ml Öl gelöst. Zehn Gewichtsteile Gelatine, 5 Gewichtsteile Glycerin, 0,08 Gewichtsteile Kaliumsorbat und 14 Gewichtsteile destilliertes Wasser wurden unter Erwärmen zusammengemischt und zu Weichgelatinekapseln geformt. Diese wurden dann mit jeweils 100 µl Öllösung der Verbindung 111 gefüllt, so daß jede Kapsel 0,1 µg der Verbindung 111 enthielt.
- In 1 g Mandelöl wurden 0,05 mg der Verbindung 111 gelöst. Zu dieser Lösung wurden 40 g Mineralöl und 20 g selbstemulgierendes Bienenwachs gegeben. Das Gemisch wurde erwärmt, um es zu verflüssigen. Nach der Zugabe von 40 ml heißem Wasser wurde das Gemisch gut vermischt. Die resultierende Creme enthielt annähernd 0,5 µg der Verbindung 111 pro Gramm Creme.
Claims (9)
1. Verbindung der Formel I,
worin der Rest Q für -CH&sub2;-, -CH=CH- oder -C C- steht; U für C&sub1;-
C&sub6;-Alkylen steht; R¹ für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder YR'
steht, worin Y für die Reste -SO- oder -SO&sub2;- und R' für C&sub1;-C&sub4;-
Alkyl stehen; R² und R³ unabhängig voneinander für Wasserstoff
oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl stehen und R² und R³ außerdem zusammen mit dem
mit Stern gekennzeichneten Kohlenstoffatom einen
carbocyclischen C&sub3;-C&sub6;-Ring bilden können; Z für Wasserstoff oder
Hydroxy steht; und Prodrugs von I, worin eine oder mehrere der
Hydroxygruppen als Gruppen maskiert sind, welche in vivo wieder
in Hydroxygruppen umgewandelt werden können.
2. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin Q für
-CH&sub2;-, U für -(CH&sub2;)&sub2;- oder -(CH&sub2;)&sub3;-, R¹ für Wasserstoff, Methyl
oder Ethyl, R² und R³ für Methyl oder Ethyl und Z für Hydroxy
stehen.
3. Diastereoisomer einer Verbindung nach einem der Ansprüche
1 oder 2 in reiner Form; oder eine Mischung solcher
Diastereoisomere.
4. Diastereoisomer einer Verbindung nach Anspruch 3, die eine
gesättigte Seitenkette mit S-Konfiguration am C-20 aufweist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich
a) 1(S),3(R),20(S)-Trihydroxy-20-(4-ethyl-4-hydroxy-1-hexyl)-
9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien,
b) 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(S)-methoxy-20-(4-ethyl-4-hydroxy-1-
hexyl)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien oder
c) 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(S)-ethoxy-20-(4-ethyl-4-hydroxy-1-
hexyl)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
nach Anspruch 1, wobei man
a) ein Anion R&supmin;, wie in RLi, oder das Grignard-Reagens RMgBr
zu 1(S),1(R)-Bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)-9,10-
secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien-20-on gibt, um eine
Verbindung der Formel II
zu bilden, worin R für Q-U-C(R²)(R³)Z¹ steht, wobei Z¹ für
Wasserstoff oder OR&sup4; steht, wobei OR&sup4; für Hydroxy oder eine
geschützte Hydroxygruppe steht, und Q, U, R² und R³ wie in
Anspruch 1 definiert sind; anschließend
b) eine Verbindung der obigen Formel II mit R¹X¹ (X¹ ist eine
Abgangsgruppe, wie Halogen, p-Toluolsulfonyloxy oder
Trifluormethansulfonyloxy) alkyliert oder acyliert, um eine
Verbindung der Formel III
zu bilden, worin R¹, Wasserstoff ausgenommen, wie in Anspruch 1
definiert ist; und dann
c) eine Verbindung der Formel II oder III einer Triplett-
sensibilisierten Photoisomerisierung und
Schutzgruppenabspaltung unterzogen wird, um die gewünschte Verbindung der
Formel I zu bilden.
7. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend eine wirksame Menge
einer oder mehrerer Verbindungen nach Anspruch 1, zusammen mit
pharmazeutisch akzeptablen, nicht-toxischen Trägern und/oder
Hilfsagenzien.
8. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 7 in Form einer
Dosiseinheit, enthaltend 0,1 ppm bis 0,1 Gew.-% der
Dosiseinheit einer Verbindung der Formel I.
9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis
4 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung und
Prophylaxe einer Anzahl von Erkrankungszuständen, zu denen
Hyperparathyroidismus und Autoimmunerkrankungen (einschließlich
Diabetes mellitus), Hypertension, Akne, Alopezie, Hautalterung
(einschließlich Lichtalterung), Störungen im Immunsystem,
inflammatorische Erkrankungen, wie rheumatoide Arthritis und
Asthma, Erkrankungen, die durch anormale Zelldifferenzierung
und/oder Zellproliferation gekennzeichnet sind, wie Psoriasis,
und Steroid-induzierte Hautatrophie gehören, sowie zur
Förderung der Osteogenese und Behandlung von Osteoporose.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929220439A GB9220439D0 (en) | 1992-09-28 | 1992-09-28 | Chemical compounds |
| PCT/DK1993/000311 WO1994007852A1 (en) | 1992-09-28 | 1993-09-27 | Novel vitamin d analogues |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69313295D1 DE69313295D1 (de) | 1997-09-25 |
| DE69313295T2 true DE69313295T2 (de) | 1998-03-19 |
Family
ID=10722627
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69313295T Expired - Fee Related DE69313295T2 (de) | 1992-09-28 | 1993-09-27 | Neue vitamin-d-derivate |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5589471A (de) |
| EP (1) | EP0662954B1 (de) |
| JP (1) | JPH08501572A (de) |
| KR (1) | KR100295976B1 (de) |
| AT (1) | ATE157085T1 (de) |
| AU (1) | AU668774B2 (de) |
| CA (1) | CA2140247C (de) |
| DE (1) | DE69313295T2 (de) |
| DK (1) | DK0662954T3 (de) |
| ES (1) | ES2107682T3 (de) |
| FI (1) | FI109686B (de) |
| GB (1) | GB9220439D0 (de) |
| GR (1) | GR3025280T3 (de) |
| NZ (1) | NZ256390A (de) |
| RU (1) | RU2165923C2 (de) |
| WO (1) | WO1994007852A1 (de) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6242434B1 (en) | 1997-08-08 | 2001-06-05 | Bone Care International, Inc. | 24-hydroxyvitamin D, analogs and uses thereof |
| GB9526208D0 (en) * | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Res Inst Medicine Chem | Chemical compounds |
| US20030220234A1 (en) | 1998-11-02 | 2003-11-27 | Selvaraj Naicker | Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents |
| US5972917A (en) * | 1998-05-29 | 1999-10-26 | Bone Care Int Inc | 1 α-hydroxy-25-ene-vitamin D, analogs and uses thereof |
| EP1091936B1 (de) | 1998-05-29 | 2003-07-30 | Bone Care International, Inc. | Verfahren zur herstellung von hydroxy-25-ene vitamin d verbindungen |
| US6359012B1 (en) | 1999-12-22 | 2002-03-19 | Bone Care International, Inc. | Method for making 24(S)-hydroxyvitamin D2 |
| SI1436321T1 (sl) | 2001-10-19 | 2006-12-31 | Isotechnika Inc | Sinteza analogov ciklosporina |
| US7094775B2 (en) | 2004-06-30 | 2006-08-22 | Bone Care International, Llc | Method of treating breast cancer using a combination of vitamin D analogues and other agents |
| WO2006051106A1 (en) | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Bioxell Spa | Combined use of vitamin d derivatives and anti-proliferative agents for treating bladder cancer |
| DE112009001653T5 (de) | 2008-07-10 | 2011-05-26 | Breining, Peter M., San Mateo | Leuchtender Zyklusregulator und Fruchtbarkeitsanzeiger |
| SG173119A1 (en) | 2009-01-27 | 2011-08-29 | Berg Biosystems Llc | Vitamin d3 and analogs thereof for alleviating side effects associated with chemotherapy |
| BR112012003372A2 (pt) | 2009-08-14 | 2019-09-24 | Berg Biosystems Llc | vitamina d3 e análogos da mesma para o tratamento de alopecia. |
| EP3003497B1 (de) | 2013-05-29 | 2024-02-14 | BPGbio, Inc. | Verhinderung oder verringerung von chemotherapieinduzierter alopezie mit vitamin d |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8904154D0 (en) * | 1989-02-23 | 1989-04-05 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| ATE143007T1 (de) * | 1991-07-05 | 1996-10-15 | Duphar Int Res | Vitamin-d derivat, verfahren zu dessen herstellung sowie zwischenprodukte dafür |
-
1992
- 1992-09-28 GB GB929220439A patent/GB9220439D0/en active Pending
-
1993
- 1993-09-27 DK DK93921832.7T patent/DK0662954T3/da active
- 1993-09-27 CA CA002140247A patent/CA2140247C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-27 KR KR1019950700151A patent/KR100295976B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-09-27 AU AU51080/93A patent/AU668774B2/en not_active Ceased
- 1993-09-27 EP EP93921832A patent/EP0662954B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-27 JP JP6508597A patent/JPH08501572A/ja not_active Ceased
- 1993-09-27 RU RU94046458/04A patent/RU2165923C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-09-27 NZ NZ256390A patent/NZ256390A/en unknown
- 1993-09-27 AT AT93921832T patent/ATE157085T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-09-27 WO PCT/DK1993/000311 patent/WO1994007852A1/en active IP Right Grant
- 1993-09-27 ES ES93921832T patent/ES2107682T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-27 DE DE69313295T patent/DE69313295T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-27 US US08/362,550 patent/US5589471A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-03-27 FI FI951447A patent/FI109686B/fi active
-
1997
- 1997-11-05 GR GR970402918T patent/GR3025280T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1994007852A1 (en) | 1994-04-14 |
| EP0662954A1 (de) | 1995-07-19 |
| DE69313295D1 (de) | 1997-09-25 |
| US5589471A (en) | 1996-12-31 |
| JPH08501572A (ja) | 1996-02-20 |
| FI951447A0 (fi) | 1995-03-27 |
| FI109686B (fi) | 2002-09-30 |
| RU94046458A (ru) | 1997-01-10 |
| DK0662954T3 (da) | 1997-12-08 |
| CA2140247A1 (en) | 1994-04-14 |
| ES2107682T3 (es) | 1997-12-01 |
| EP0662954B1 (de) | 1997-08-20 |
| AU5108093A (en) | 1994-04-26 |
| FI951447A (fi) | 1995-03-27 |
| GB9220439D0 (en) | 1992-11-11 |
| ATE157085T1 (de) | 1997-09-15 |
| AU668774B2 (en) | 1996-05-16 |
| NZ256390A (en) | 1997-06-24 |
| GR3025280T3 (en) | 1998-02-27 |
| RU2165923C2 (ru) | 2001-04-27 |
| KR100295976B1 (ko) | 2001-11-14 |
| CA2140247C (en) | 2003-12-09 |
| KR950702529A (ko) | 1995-07-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69308852T2 (de) | Vitamin d derivate | |
| DE69307871T2 (de) | Neue vitamin-d analoge | |
| DE69105981T2 (de) | Neue vitamin d derivate. | |
| DE68907483T2 (de) | Vitamin d analoge. | |
| DE69307929T2 (de) | Neuen vitamin d derivate | |
| DE69008517T2 (de) | Vitamin d analoge. | |
| DE69013155T2 (de) | Neue vitamin-d-analoge. | |
| DE69105267T2 (de) | Vitamin-d-derivate. | |
| DE69400495T2 (de) | 19-Nor-vitamin-D3-Verbindung mit einem Substituent an die 2. Stelle | |
| DE69316910T2 (de) | Neue vitamin d derivate | |
| DE69409811T2 (de) | Neue vitamin d-derivate | |
| DE69806035T2 (de) | Neue vitamin d-analoga | |
| DE69313295T2 (de) | Neue vitamin-d-derivate | |
| DE69001437T2 (de) | Neue vitamin d analoge. | |
| US5939406A (en) | 18-substituted-19-nor-vitamin D compounds | |
| DE69008518T2 (de) | Vitamin d analoge. | |
| DE69011872T2 (de) | Neue vitamin-d-derivate. | |
| DE69712086T2 (de) | Vitamin d derivate | |
| DE69311730T2 (de) | Neue vitamin d derivate | |
| DE69608701T2 (de) | Vitamin d analoge | |
| EP0441467B1 (de) | Seitenketten-homologe Vitamin-D-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate, sowie deren Verwendung als Arzneimittel | |
| EP1556345B1 (de) | Vitamin-d-analoga, zusammensetzungen, die diese analoga enthalten und deren verwendung | |
| DE69732369T2 (de) | Vitamin d3-derivate | |
| EP1940415A1 (de) | 19,23,24,25,26,27-hexanor-1alpha-hydroxyvitamin d3 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: LEO PHARMA A/S ZWEITNAME: LEO PHARMACEUTICAL PRODU |
|
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |