DE69806035T2 - Neue vitamin d-analoga - Google Patents

Neue vitamin d-analoga

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine bislang unbekannte Verbindungsklasse, die bei der Differenzierungsinduzierung und der Inhibierung unerwünschter Proliferation bestimmter Zellen, Hautzellen und Krebszellen eingeschlossen, eine starke Aktivität zeigt sowie immunomodulierende und anti-inflammatorische Wirkungen aufweist, diese Verbindungen enthaltene pharmazeutische Zubereitungen, Dosierungseinheiten solcher Zubereitungen und deren Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, die gekennzeichnet sind durch eine anormale Zell-Differenzierung und/oder Zellproliferation wie z. B. Psoriasis und andere Keratinisierungsstörungen, HIV-assoziierte Dermatosen, Wundheilung, Krebs, Hautkrebs eingeschlossen, und von Erkrankungen oder Störungen des Immunsystems, wie Host-Versus-Graft- und Graft-Versus-Host-Reaktion und Transplantat- Abstoßung, und Autoimmunerkrankungen, wie diskoidem und systemischem Lupus erythematosus, Diabetes mellitus und chronischen Dermatosen vom Autoimmuntyp, z. B. Skleroderma und Pemphigus vulgaris, und inflammatorischer Erkrankungen, wie rheumatoider Arthritis, genauso wie einer Reihe weiterer Erkrankungszustände, zu denen Hyperparathyreodismus, insbesondere sekundärer, mit Nierenversagen einhergehender Hyperparathyreodismus, kognitive Störungen oder senile Demenz (Alzheimer-Krankheit) und weitere neurodegenerative Erkrankungen, Hypertonie, Akne, Alopezie, Hautatrophie, z. B. Steroidinduzierte Hautatrophie, Hautalterung, Photo-Alterung eingeschlossen, gehören und auch zur Förderung der Osteogenese und Behandlung/Prävention von Osteoporose und Osteomalazia.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen eine neue Klasse von Vitamin- D-Analoga der allgemeinen Formel I dar:
  • worin X für Wasserstoff, Hydroxy oder geschütztes Hydroxy steht; R¹ und R² für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen, oder zusammen mit dem Kohlenstoff, das die Gruppe X trägt, einen C&sub3;-C&sub5;-carbocyclischen Ring bilden; Q C&sub3;-C&sub6;-Hydrocarbylen ist, wobei Hydrocarbylen einen zweiwertigen Rest bezeichnet, den man nach Entfernen von 2 Wasserstoffatomen aus einem geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff erhält, worin eine beliebige CH&sub2;-Gruppe gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, so dass das direkt an C-20 gebundene Kohlenstoffatom (C-22) ein sp²- oder sp³-hybridisiertes Kohlenstoffatom ist, d. h. an 2 oder 3 weitere Atome gebunden ist; und worin eine weitere CH&sub2;-Gruppe durch Phenylen ersetzt sein kann, und Q gegebenenfalls mit einer oder mehreren Hydroxy- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen substituiert sein kann.
  • Zu den Beispielen für I gehören als Erläuterung, ohne darauf beschränkt zu sein, die waagerechten Einträge in Tabelle 1 (S. 10), wobei Q der Einfachheit halber aus den Segmenten Qa bis Qf besteht und Leerwerte für eine direkte Bindung stehen, so dass Qa direkt an C-20 gebunden ist und R¹ dieselbe Bedeutung hat wie R², sofern nichts Gegenteiliges vermerkt ist. Man kann folglich im Rahmen der Definition von Q Segmente wie Methylen, Methen (paarweise, d. h. Kohlenstoffatome verbunden über Doppelbindungen), Methin (paarweise, d. h. Kohlenstoffatome verbunden über Dreifachbindungen), Phenylen (dargestellt durch m-Phenylen), Alkyliden (dargestellt durch 1,1-Propyliden), Hydroxymethylen, Alkoxymethylen (dargestellt durch Ethoxymethylen), Keto und Oxa kombinieren, so dass Seitenketten entstehen, die in der Tat identisch (abgesehen von der 17,20-Doppelbindung) sind mit jenen, die bereits von einer Vielzahl wirksamer Vitamin-D-Analoga bekannt sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mehr als eine diastereomere Form umfassen (z. B. E- oder Z-Konfiguration der 17,20-Doppelbindung und auch einer nicht im Ring gelegenen Doppelbindung des Rests Q; R- und S- Konfiguration, falls Q eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe oder ein verzweigtes Atom enthält). Die Erfindung betrifft alle Diastereomere in reiner Form und auch deren Gemische. Außerdem sollen auch Prodrugs von I, in denen eine oder mehrere Hydroxygruppen als Gruppen maskiert sind, die in vivo zu Hydroxygruppen rekonvertiert werden können, umfasst sein.
  • Die Verbindungen I können in kristalliner Form entweder direkt durch Einengen aus einem organischen Lösungsmittel oder durch Kristallisation oder Umkristallisation aus einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch des Lösungsmittels und einem Cosolvens erhalten werden, welches organisch oder anorganisch sein kann wie beispielsweise Wasser. Die Kristalle können in im Wesentlichen lösungsmittelfreier Form oder als Solvat wie z. B. ein Hydrat isoliert werden. Die Erfindung umfasst alle kristallinen Modifikationen und Formen und ebenfalls deren Gemische.
  • Es wurde eine Vielzahl an Vitamin-D-Analoga beschrieben, die einen gewissen Grad an Selektivität zugunsten der Zelldifferenzierungs-induzierenden/- Zellproliferations-inhibierenden Aktivität in vitro im Vergleich zu den die sicher verabreichbare Dosierung nachteilig einschränkenden Wirkungen in vivo auf den Calciummetabolismus (gemessen als erhöhte Serum-Calcium-Konzentration und/oder erhöhte Urin-Calcium-Ausscheidung) zeigen. Auf der Basis dieser Selektivität wurde als eine der ersten Substanzen Calcipotriol (INN) bzw. Calcipotrien (USAAN) entdeckt und sie ist nun weltweit als ein wirksamer und sicherer Wirkstoff zur topischen Behandlung von Psoriasis anerkannt.
  • Eine Studie mit anderen auf dieser Basis ausgewählten Analoga unterstützt das Konzept, dass systemisch verabreichte Vitamin-D-Analoga die Zellproliferation von Brustkrebszellen in subtoxischen Dosen in vivo inhibieren können (Colston, K. W. et al., Biochem. Pharmacol. 44, 2273-2280 (1992)).
  • Vielversprechende immunosuppressive Aktivitäten von Vitamin-D-Analoga wurden überprüft (Binderup, L. Biochem. Pharmacol. 43, 1885-1892 (1992)). So konnte man nachweisen, dass eine Reihe von 20-epi-Vitamin-D-Analoga wirksam die T-Lymphocytaktivierung in vitro inhibieren (Binderup, L. et al. Biochem. Pharmacol. 42, 1596 -1575 (1991)). Hiervon zeigen zwei dieser Analoga, MC 1288 und KH 1060, bei systemischer Verabreichung in vivo in experimentellen Tiermodellen eine immunosuppressive Aktivität. In Kombination mit niedrig dosiertem Cyclosporin A stellte man additive oder synergistische Wirkungen fest. KH 1060 verhindert allein oder in Kombination mit Cyclosporin A die autoimmune Destruktion transplantierter Inselzellen bei diabetischen NOD Mäusen (non-obese diabetic mice, nicht-adipöse diabetische Mäuse) (Bouillon, R. et al in: Vitamin-D, Proceedings of the Ninth Workshop on Vitamin D, Orlando, Florida, Walter de Gruyter, Berlin, 1994, SS. 551- 552). MC 1288 vermag das Überleben von Herz- und Dünndarmgrafts bei Ratten zu verlängern (Johnson et al. in: Vitamin D, Proceedings of the Ninth Workshop on Vitamin D, Orlando, Florida, Walter de Gruyter, Berlin, 1994, SS. 549-550). In all diesen Studien induzierte jedoch die Verabreichung von Analoga, die eine signifikante Immunosuppression bewirkten, auch eine Zunahme der Calciumkonzentration im Serum. Daher besteht weiterhin ein Bedarf an neuen Analoga mit hoher Wirksamkeit, bei akzeptabler Kombination aus verlängerter therapeutischer Aktivität und minimalen toxischen Wirkungen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine bislang nicht offenbarte Reihe an Vitamin-D-Analoga, die durch eine Doppelbindung zwischen C-17 und C-20 charakterisiert sind, bereit.
  • 21-Nor-17(20)-en-Vitamin-D-Analoga sind in der EP 0 717 034 beschrieben, aber die einzigen zuvor beschriebenen Vitamin-D-Analoga mit einer C-17,20-Doppelbindung und der beibehaltenen C-21-Methylgruppe sind solche mit einer Dreifachbindung zwischen C-22 und C-23 (WO 94/01398). Die erfindungsgemäßen Verbindungen erweitern den Umfang der Seitenkettenarten, so dass eine größere Auswahl an Seitenketten als aus dem Stand der Technik von Vitamin-D-Analoga bekannt erfasst wird.
  • Man stellte fest, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen außergewöhnlich hohe immunosuppressive sowie hohe, die Tumorzellproliferation inhibierende Aktivitäten aufweisen.
  • In der vorliegenden Erfindung werden die folgenden Standardabkürzungen verwendet:
  • 18C6 = 18-Krone-6
  • AIBN = 2,2'-Azabisisobutyronitril
  • Sdp. = Siedepunkt
  • Bu = n-Butyl
  • But = tert-Butyl
  • DIBAH = Diisobutylaluminiumhydrid
  • DMAP = 4-Dimethylaminopyridin
  • DMF = N,N-Dimethylformamid
  • DMR = Dess-Martin-Reagenz = 1,1,1-Triacetoxy-1,1-dihydro-1,2- benziodoxol-3(1H)-on
  • Et = Ethyl
  • Ether = Diethylether
  • Fg = funktionelle Gruppe
  • LDA = Lithiumdiisopropylamid
  • Lg = Abgangsgruppe
  • Me - Methyl
  • Smp. = Schmelzpunkt
  • PCC - Pyridiniumchlorchromat
  • PDC = Pyridiniumdichromat
  • Ph = Phenyl
  • PPTS = Pyridinium-p-toluolsulfonat
  • Py = Pyridin
  • r.o.s = "restliche Sequenz"
  • TBABr = Tetra-n-butylammoniumbromid
  • TBAF = Tetra--nbutylammoniumfluorid
  • TBAOH = Tetra-n-butylammoniumhydroxid
  • TBAHSOa = Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat
  • TBS = tert-Butyldimethylsilyl
  • Tf = Trifluormethansulfonyl
  • TFA = Trifluoressigsäure
  • THF = Tetrahydrofuran
  • THP = Tetrahydro-4H-pyran-2-yl
  • TMS = Trimethylsilyl
  • Tol = Toluol
  • Ts = 4-Toluolsulfonyl
  • Die Verbindungen der Formel I, wie in Tabelle 1 dargestellt, lassen sich nach den allgemeinen Verfahren der Schemata 1 und 3 herstellen. In Schema 1 wird der Vitamin-D-Kern-Baustein-Aldehyd 1a in eine Schlüsselzwischenverbindung des Typs II (Schema 2) über die Zwischenprodukte 2, 3 oder 4 überführt. Schema 1
    • Fußnoten zu Schema 1
  • (a) HCN
  • (b) 1) POCl&sub3;/Py → IIf; 2) DIBAH → IIa
  • (c) W. von Daehne et al., Poster beim X. Vit. D Workshop, Straßburg 1997; WO 98/24762
  • (d) NaOH, CH&sub2;Cl&sub2;, TBABr → IIa
  • (e) Cf. N. Ohmori et al., Tetr. Lett. 1986, 27, 71
  • (f) für IIb, IIc, IId und IIe: siehe Schema 2
  • (g) siehe Schema 3, Tabelle 1 und "Herstellungsverfahren 1-7"
  • (h) 1b (N = NCD): B. Fernandez et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 3173 1b (N = NE): K. Hansen et al., in: Vitamin D: Gene Regulation, Structure- Function Analysis and Clinical Application; Norman, A. W., Bouillon, R., Thomasset, M., Hrsg.; de Gruyter, Berlin, 1991, SS. 161-162.
  • (i) Fernandez et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 3173.
  • In Schema 2 ist das Herstellungsverfahren für jeden Verbindungstyp II, d. h. IIa, IIb, IIc, IId und IIe ausgehend von den Verbindungen 2, 3 und 4 skizziert. In Tabelle 2 und in den Herstellungen 1 bis 6, 10, 18, 31 und 34 ist die Herstellung einiger Verbindungen des Typs IIa, IIb und IIc ausführlicher beschrieben. Schema 2
    • Fußnoten zu Schema 2
  • (a) siehe Tabelle 2, Herstellungen 1-4 und 31.
  • (b) NaBH&sub4;/CeCl&sub3;
  • (c) Lg = Abgangsgruppe wie z. B. Halogenid (Cl, Br, I), Niederalkanoate, p-Toluolsulfonat (Tosylat), Methansulfonat (Mesylat) oder Trifluormethansulfonat (Triflat).
  • (d) Man erhält die Verbindungen 11c aus 11b gemäß Standardverfahren, wobei man geeignete Säurederivate entsprechend der benötigten Lg verwendet.
  • (e) 1) PhS&supmin;K&spplus;, 2) H&sub2;O&sub2;, NaWO&sub4; (M. J. Calverley, in Trends in Medicinial Chemistry '90; S. Sarel et al. Hrsg., Blackwell Scientific Publ., Oxford 1992, SS. 299- 306).
  • (f) B(SeMe)&sub3;, TFA, CH&sub2;Cl&sub2;, (WO 89/10351; M. J. Calverley, Tetr. Lett. 1987, 28,1337).
  • In Schema 3 ist die Synthese der Verbindungen I in allgemeiner Form ausgehend von den Schlüsselzwischenverbindungen II (a-e) skizziert. Ausführlichere Beschreibungen zur Herstellung der bevorzugten, in Tabelle 1 aufgelisteten Verbindungen I, findet man in "Herstellungsverfahren 1-7" sowie ausführlich in den Herstellungen (Tabelle 3) und Beispielen (Tabelle 4). Schema 3
  • Die Verbindungen II werden zunächst mit den Seitenkettenbausteinen Fg-Z-W umgesetzt, so dass man die Zwischenprodukte J-Qp-Z-W erhält. Fg steht für eine reaktive funktionelle Gruppe, deren Art in Herstellungsverfahren 1-7 beschrieben ist; Z steht für eine verbindende Gruppe, die zusammen mit Qp eine Seitenketteneinheit bildet, die entweder mit Q in Verbindung I identisch ist oder alternativ eine Einheit sein kann, die in einer nachfolgenden Synthesestufe in Q überführt werden kann; Qp ist Teil von Q, der je nach dem speziellen Herstellungsverfahren entweder mit Qa oder Qa, Qb oder Qa, Qb, Qc identisch sein kann oder Qp lässt sich im weiteren Verlauf der Synthese ebenso in Qa oder Qa, Qb oder Qa, Qb, Qc überführen; W ist entweder identisch mit der Gruppe CX(R¹)(R²) in Verbindung I oder kann ebenso im weiteren Verlauf der Synthese dazu überführt werden.
  • Zu den verbleibenden Syntheseschritten gehören die nachfolgend genannten Schritte 1 bis 4, die im Folgenden als "restliche Sequenz", abgekürzt "r. o. s", bezeichnet werden; diese Schritte können in beliebiger Reihenfolge gemäß den synthetischen Erfordernissen der speziell herzustellenden Verbindung I ausgeführt werden:
  • 1 gegebenenfalls Umwandlung der Gruppe Qp-Z in Q;
  • 2 gegebenenfalls Umwandlung der Gruppe W in C (R¹)(R²)(X);
  • 3 gegebenenfalls Umwandlung der Gruppe NE/NCD in die Gruppe Nz durch:
  • a Triplett-sensitivierte Photoisomerisierung des Vitamin-D-Triens (5E zu 5Z):
  • oder
  • b Desilylierung, Oxidation zum Keton und Horner-Kupplung mit dem A-Ring- Baustein 5 aus Schema 3 (siehe z. B. WO 94/14766);
  • c Umwandlung der Gruppe NZ in die Gruppe M, wobei man die Silylschutzgruppen am Vitamin-D-Kern entfernt. Tabelle 1 Bevorzugte Verbindungen I
    • Fußnote zu Tabelle 1
  • Die Verbindungen können entweder 17(20)E- oder 17(20)Z- konfiguriert sein, beide Konfigurationen sind umfasst. Bei Verbindungen mit einem 22-OH- oder 22-OR³- Substituenten sind sowohl die 22R- als auch die 22S-Konfiguration umfasst. Bei Verbindungen mit Doppelbindungen zwischen C-22, C-23 oder C-24 sind sowohl die E- wie auch die Z Konfigurationen umfasst.
    • Herstellungsverfahren: 1-7
  • Die nachfolgend beschriebenen Verfahren beruhen auf Verfahren wie sie für die Herstellung von Vitamin-D-Analoga mit einer 17β,20-Einfachbindung mit entweder einer "20-normalen" oder "20-epi"-Konfiguration anstelle der 17,20-Doppelbindung der erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben wurden.
  • Es wird auf diesen Stand der Technik, der experimentelle Einzelheiten enthält, Bezug genommen.
  • Es werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
  • R³ = C&sub1;-C&sub5;-Alkyl; Y = Halogen. Sonstige Symbole und Abkürzungen haben die zuvor genannten Bedeutung.
  • Zusammenfassungen der Paper und Poster, die auf dem zehnten Workshop zu Vitamin D, Straßburg, Frankreich, 24.-29. Mai 1997 präsentiert wurden, und die in der Anmeldung erwähnt sind, sind veröffentlicht:
  • a) Bretting, C. et al. SS. 77-78;
  • b) Calverley, M. et al., SS. 30-31;
  • c) Hansen, K. et al., SS. 87-88;
  • d) von Daehne, W. et al., SS. 81-82
  • in Vitamin D: Chemistry, Biology and Clinical Applications of the Steroid Hormone (Herausgeber Norman, A. W.; Bouillon, R.; Thomasset, M.), University of California, Riverside, 1997.
    • Verfahren 1
  • I = D-(CH&sub2;)&sub3;&submin;&sub6;CR¹R²X
  • 1.1 WO 91/00271
  • 1.3 WO 91/00271; WO 97/46522; M. Robins et al., JACS 1983, 105, 4059; D. Schummer et al., Synlett 1990, 705
    • Verfahren 2
  • I = D-C²²(H,OH/H,OR³/O)-(CH&sub2;)&sub2;&submin;&sub5;-CR¹R²-X
  • WO 91/00271; WO 97/46522; C. Bretting et al., Poster beim X. Vitamin D Workshop, Straßburg, 1997
    • Verfahren 3
  • I = D-C²²(H,OH/H,OR³/OACH=CH-(CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub2;-CR¹R²-X
  • 3.1.1 WO 98/18759
  • 3.1.2. Wie 3.1.1, aber anstelle der Silylierung von C²²OH in Schritt 2 wird diese Gruppe zu C²²OR³ alkyliert oder zu C²²O oxidiert, wie in Fußnote (a) beschrieben, so dass man schließlich I erhält (C²²-OR³ oder C²²O; (CH&sub2;)o; X = OH)
    • Verfahren 4
  • I = D-C²²(H,OH H,OR³/O)C C-(CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub2;-CR¹R²-X
  • WO 93/19044
    • Verfahren 5
  • I = D-C²²=CH-Z-CR¹R²-X
  • 5.1.1. WO 87/00834
  • 5.1.2 WO 91/00271
  • 5.3. M. J. Calverly, in Trends in Medicinal Chemistry'90; S. Sarel et al., Hrsg.; Blackwell Scientific Publ., Oxford 1992, S. 299-306. Verfahren 6
  • 6.1.1 WO 91/00855
  • 6.6.2. WO 91/00855
  • 6.2 A. Fürstner, Synth. 1989, 571; Y. Shen et al., Tetr. Lett. 1988, 29, 6119
    • Verfahren 7
  • I = D-CH(H/R³)-O-Z-CR¹R²-X
  • 7. 1. WO 91/15475
  • 7.2.1 G. Neef et al, Tetr. Lett. 1991, 32, 5073; M. Calverley, Paper beim X. Vit. D Workshop, Staßburg, 1997
  • 7.2.2 N. Kubodera et al., Chem.Pharm.Bull. 1992, 40, 1494
  • I = D-CH&sub2;-O-(CH&sub2;)&sub2;-CR¹&sub2;-OH
  • 7. 3. K. Hansen et al., Poster beim X. Vit. D Workshop, Straßburg, 1997
    • Fußnoten zu den Herstellungsverfahren: 1-7
  • (a) Gegebenenfalls Alkylierung von C²²-OH zu C²²-OR³, z. B. mit R³Y + KH + 18C6 wie in WO 93/19044 oder WO 97/46522, oder Oxidation von C²²-OH zu C²²=O, z. B. mit PCC oder DMR wie in WO 97/20811.
  • (b) Gegebenenfalls können weitere Wittig-Reagentien wie (EtO)&sub2;PO-CH&sub2;-Z-W + Base oder Ph&sub2;PO-CH&sub2;-Z-W + Base verwendet werden.
  • (c) Gegebenenfalls Desilylierung von C²²-OSiMe&sub3; zu Ca²²-OH und anschließende Alkylierung oder Oxidation wie in Fußnote (a) beschrieben.
  • (d) Standardverfahren zur Dehydratisierung, wie säurekatalysierte Dehydratisierung oder Behandlung mit POCl&sub3;/Pyridin oder Behandlung mit "Martin-Sulfuran-Dehydratisierungsmittel" können angewendet werden.
  • (e) Alternativ kann man Tributylphosphin weglassen, so dass man ein 22-ol erhält. Dieses kann in einem getrennten Schritt nach Standardverfahren zu dem 22,23- en dehydratisiert werden, siehe z. B. M. W. Rattke, Orc. React. 1975, 22, 432.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sollen zur Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen dienen, die zur lokalen oder systemischen Behandlung der zuvor beschriebenen Erkrankungen bei Menschen und Tieren brauchbar sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Kombination mit weiteren Pharmazeutika oder Behandlungsarten angewendet werden. Zur Behandlung von Psoriasis können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit beispielweise Steroiden oder mit anderen Behandlungen wie Licht oder UV-Licht- Behandlung oder der kombinierten PUVA-Behandlung verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Behandlung von Krebs zusammen mit weiteren Antikrebsmedikamenten oder Antikrebs-Behandlungen wie Bestrahlung verwendet werden. Zur Verhinderung der Graft-Abstoßung und der Graft-Versus- Host-Reaktion oder zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen können die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft zusammen mit weiteren immunosuppressiven/immunoregulierenden Wirkstoffen oder Behandlungen, z. B. mit Cyclosporin A, verwendet werden.
  • Die für eine therapeutische Wirkung erforderliche Menge an Verbindung der Formel I (im Folgenden als Wirkstoff bezeichnet) hängt natürlich sowohl von der speziellen Verbindung, dem Verabreichungsweg als auch dem zu behandelnden Säuger ab. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können parenteral, intraarticular, enteral oder topisch verabreicht werden. Bei enteraler Verabreichung werden sie gut absorbiert und dieser Verabreichungsweg wird zur Behandlung von systemischen Erkrankungen bevorzugt. Die Behandlung von dermatologischen Erkrankungen wie Psoriasis oder Augenerkrankungen erfolgt vorzugsweise topisch oder enteral.
  • Obwohl man einen Wirkstoff allein als Rohchemikalie verabreichen kann, ist es günstiger, wenn er in einer pharmazeutischen Formulierung enthalten ist. Geeigneterweise enthält die Formulierung 0,1 ppm- bis 0,1 Gew.-% des Wirkstoffs.
  • Sowohl die erfindungsgemäßen veterinär- als auch die humanmedizinischen Formulierungen enthalten daher einen Wirkstoff zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger dafür und gegebenenfalls (einen) weitere(n) Inhaltstoff(e). Der (die) Träger muss (müssen) "verträglich" im Sinne von kompatibel mit weiteren Formulierungsbestandteilen sein und darf (dürfen) nicht für den Empfänger gesundheitsschädlich sein.
  • Zu den Formulierungen gehören z. B. solche, die für eine orale, ophthalmische, rektale, parenterale (einschließlich subkutan, intramuskulär und intravenös), transdermale, intraartikuläre und topische, nasale oder buccale Verabreichung geeignet sind.
  • Unter dem Begriff "Dosierungseinheit" versteht man eine Einheits-, d. h. eine Einzeldosis, die einem Patienten verabreicht werden kann, und die sich problemlos handhaben und verpacken lässt, und die als physikalisch und chemisch stabile Einheitsdosis verbleibt, die entweder den Wirkstoff als solchen oder ein Gemisch davon mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln oder Trägern umfasst.
  • Geeigneterweise können die Formulierungen in Form einer Einheitsdosis bereit gestellt werden und können nach bekannten pharmazeutischen Verfahren hergestellt werden. In allen Verfahren bringt man den Wirkstoff mit dem Träger, der einen oder mehrere Hilfsstoffe darstellt, in Kontakt. Üblicherweise stellt man die Formulierungen her, indem man den Wirkstoff mit einem flüssigen Träger oder mit einem fein verteilten festen Träger oder mit beiden gleichförmig und innig in Kontakt bringt und gegebenenfalls anschließend das Produkt in die gewünschte Formulierung formt.
  • Für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen können in Form diskreter Einheiten wie Kapseln, Sachets, Tabletten oder Pastillen vorliegen, die jeweils eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff enthalten; in Form eines Pulvers oder Granulates; in Form einer Lösung oder einer Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit oder nicht-wässrigen Flüssigkeit; oder in Form einer Öl-in Wasser- Emulsion oder einer Wasser-in-Öl-Emulsion. Der Wirkstoff kann ebenfalls in Form eines Bolus, Electuariums oder einer Paste verabreicht werden.
  • Formulierungen für die rektale Verabreichung können in Form eines Suppositoriums, das den Wirkstoff und einen Träger enthält, oder in Form eines Klistiers vorliegen.
  • Für die parenterale Verabreichung geeignete Formulierungen enthalten geeigneterweise eine sterile ölige oder eine wässrige Zubereitung des Wirkstoffs, die vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des Empfängers ist. Transdermale Formulierungen können die Form eines Pflasters haben.
  • Für die intraartikuläre oder ophthalmische Verabreichung geeignete Formulierungen können die Form einer sterilen wässrigen Zubereitung des Wirkstoffes haben, die in mikrokristalliner Form, zum Beispiel in Form einer wässrigen mikrokristallinen Suspension, vorliegen kann. Liposomale Formulierungen oder biologisch abbaubare Polymersysteme können ebenfalls verwendet werden, um den Wirkstoff sowohl für eine intraartikuläre als auch eine opthalmische Verabreichung herzurichten.
  • Zu den geeigneten Formulierungen für die topische oder ophthalmische Verabreichung zählen flüssige oder halbflüssige Zubereitungen wie Liniments, Lotionen, Gele, Anwendungen, Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsionen wie Cremes, Salben oder Pasten; oder Lösungen oder Suspensionen wie Tropfen.
  • Zu den geeigneten Formulierungen für die Nase oder Mundhöhle zählen Puder, Treibmittel- und Spray-Formulierungen wie Aerosole und Feinstzerstäuber.
  • Zusätzlich zu den zuvor genannten Inhaltsstoffen können die erfindungsgemäßen Formulierungen einen oder mehrere weitere Inhaltsstoffe wie Verdünnungsmittel, Bindemittel, Konservierungsmittel etc. enthalten.
  • Die Zusammensetzungen können ferner weitere therapeutisch wirksame, üblicherweise zur Behandlung der zuvor genannten pathologischen Zustände geeignete Verbindungen wie weitere Immunosuppressionsmittel zur Behandlung von immunologischen Erkrankungen oder Steroide zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen enthalten.
  • Erfindungsgemäß können Patienten, die unter einem der zuvor genannten pathologischen Zustände leiden, behandelt werden. Hierzu zählt, dass man einem behandlungsbedürftigen Patienten eine wirksame Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I, allein oder zusammen mit weiteren therapeutisch wirksamen, üblicherweise zur Behandlung dieser pathologischen Zustände verwendeten Verbindungen verabreicht. Die Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder mit weiteren therapeutisch wirksamen Verbindungen kann gleichzeitig oder periodisch erfolgen.
  • Bei der systemischen Behandlung werden tägliche Dosen von 0,001-2 ug pro Kilogramm Körpergewicht, vorzugsweise 0,002-0,3 ug/kg Körpergewicht des Säugers, z. B. 0,003-0,2 ug/kg einer Verbindung der Formel I verabreicht, was typischerweise einer täglichen Dosis beim Erwachsenen von 0,2 bis 15 ug entspricht. Zur topischen Behandlung von dermatologischen Erkrankungen verabreicht man Salben, Cremes oder Lotionen, die 0,1-500 ug/g und vorzugsweise 0,1-100 ug/g einer zu verabreichenden Verbindung 1 enthalten. Die zur topischen Verabreichung verwendeten Augensalben, -tropfen oder -gele enthalten eine Verbindung der Formel I in einer Menge von 0,1-500 ug/g und vorzugsweise 0,1-100 ug/g. Zusammensetzungen für eine orale Verabreichung werden vorzugsweise als Tabletten, Kapseln oder Tropfen, die 0,05-50 ug, vorzugsweise 0,1-25 ug einer Verbindung der Formel I pro Dosierungseinheit enthalten, formuliert.
  • Die Erfindung wird außerdem durch die folgenden allgemeinen Verfahren, Herstellungen und Beispiele erläutert, ohne sie darauf zu beschränken.
    • Allgemeine Verfahren, Herstellungen und Beispiele
  • Die beispielhaften Verbindungen I sind in Tabelle 4, die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II sind in Tabelle 2 und die übrigen Zwischenprodukte sind in Tabelle 3 aufgelistet.
    • Allgemein
  • THF wurde über Natrium/Benzophenon getrocknet. Die Umsetzungen wurden routinemäßig unter Argon durchgeführt, sofern nichts anderes angegeben ist.
  • In dem Standardverfahren zur Aufarbeitung trennte man die organische Schicht ab, wusch mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung, trocknete über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engte im Vakuum ein, wobei man das Produkt erhielt, das man durch Chromatographie oder Umkristallisation reinigte.
  • In den ¹H-kernmagnetischen Resonanzspektren (300 MHz) und ¹³C-NMR (75,6 MHz) sind die chemischen Verschiebungen (δ) (in ppm) angegeben, für Deuterochloroform-Lösungen relativ zu internem Tetramethylsilan (δ = 0,00) oder Chloroform (δ = 7,25) oder Deuterochloroform (δ = 76,81 für ¹³C-NMR). Angegeben ist der Wert für ein Multiplett, entweder definiert (Dublett (δ), Triplett (t), Quartett (q)) oder nicht am ungefähren Mittelpunkt, sofern nicht ein Bereich (S = Singulett, b = breit) angegeben ist. Tabelle 2. Einige Verbindungen des Typs II
  • J: siehe Schema 2
  • N(NE/NZ): siehe Schema 1 Tabelle 3. Einige Zwischenprodukte Tabelle 3 (Fortsetzung)
  • J: siehe Schema 2
  • N (NE/NZ): siehe Schema 1
  • Konfiguration an C22: Das Isomer A ist das, oder leitet sich ab von dem weniger polare(n) Isomer A auf der NE-Zwischenproduktstufe; das Isomer B ist das oder leitet sich von dem entsprechenden mehr polare(n) B-Isomer auf der NE-Zwischenproduktstufe ab. Tabelle 4. Exemplifizierte Verbindungen I
  • D (DE/DZ): siehe Schema 3
  • Konfiguration an C22: Das Isomer A ist das 22-Isomer der Verbindung I, das sich von dem weniger polaren Isomer A auf der NE-Zwischenproduktstufe ableitet; das Isomer B ist das 22-Isomer der Verbindung I, das sich von dem polareren Isomer B auf der NE-Zwischenproduktstufe herleitet (cf. Tabelle 3).
    • Allgemeines Verfahren 1 Photoisomerisierung
  • In einem 25 ml Pyrex-Rundkolben bestrahlte man unter Rühren eine Lösung der geeigneten Verbindung (N = NE) (0,28 mmol), Anthracen (0,1 g) und Triethylamin (0,20 ml, 1,4 mmol) in Dichlormethan (16 ml) 30 Minuten (15 Minuten, 0,08 mmol Maßstab) bei etwa 10ºC mit UV-Licht eines Ultravioletthochdruckstrahlers Typ TQ760Z2 (Hanau) bei 700 W. Man engte das Reaktionsgemisch im Vakuum ein und behandelte den Rückstand mit Petrolether (2 · 2 ml) und filtrierte. Man konzentrierte das Filtrat und reinigte chromatographisch, wobei man die Verbindung mit N = NZ erhielt.
    • Abwandlung: Allgemeines Verfahren 1 a
  • Man wiederholte das allgemeine Verfahren 1, verwendete aber 9-Acetylanthracen anstelle von Anthracen und bestrahlte 45 Minuten mit einem TQ150Z2 Strahler (Hanau) anstelle dem in dem allgemeinen Verfahren 1 angegebenen Strahler und der dort angegebenen Zeit.
    • Abwandlung: Allgemeines Verfahren 1 b
  • Man wiederholte das allgemeine Verfahren 1, verwendete aber 9-Acetylanthracen (25 mg) anstelle von Anthracen, Toluol (20 ml) anstelle von Dichlormethan und bestrahlte 10 Minuten mit 500 W (5 Minuten, 0,05 mmol Maßstab) anstelle von 30 Minuten mit 700 W.
    • Allgemeines Verfahren 2 Entschützen mit HF
  • Zu einer gerührten Lösung der geeigneten Silyl-geschützten Verbindung (0,25 mmol) in Ethylacetat (1,5 ml) gab man Acetonitril (6 ml) und anschließend eine 5%ige Lösung von Flusssäure in Acetonitril-H&sub2;O 7 : 1 (2,0 ml). Man rührte noch 45-60 Minuten, gab 1 M Kaliumhydrogencarbonat-Lösung (10 ml) zu und arbeitete das Reaktionsgemisch auf (Ethylacetat). Man reinigte den Rückstand durch Chromatographie (Eluierungsmittel: 30% Pentan in Ethylacetat), wobei man die erwünschte Verbindung I erhielt.
    • Allgemeines Verfahren 3 Entschützen mit TBAF
  • Zu einer Lösung der geeigneten Silyl-geschützten Verbindung (0,18 mmol) in THF (4,5 ml) gab man TBAF-Trihydrat (0,29 g, 0,9 mmol) und erwärmte das Gemisch unter Rühren eine Stunde am Rückfluss. Nach der Zugabe einer 0,2 M Natriumhydrogencarbonat-Lösung (5 ml) arbeitete man das Reaktionsgemisch auf (Ethylacetat). Man reinigte den Rückstand durch Chromatographie (Eluierungsmittel: 30% Pentan in Ethylacetat), wobei man die erwünschte Verbindung I erhielt.
    • Allgemeines Verfahren 4 (c.f. Verfahren 4) Reaktion einer Verbindung IIa mit einem Acetylenseitenketten-Baustein
  • Unter Argon tropfte man innerhalb 2 Minuten zu einer Lösung des geeigneten Acetylenseitenkettenbaustein (3,0 mmol) in trockenem THF (5 ml) bei -78ºC eine Lösung von n-Butlyllithium (1,6 M in Hexan; 1,5 ml). Man rührte noch 15 Minuten bei -78ºC und anschließend noch 15 Minuten bei 20ºC. Man kühlte das Gemisch erneut auf -78ºC und tropfte innerhalb 4 Minuten eine Lösung des geeigneten Aldehyds, Verbindung 11a, (1,5 mmol) in trockenem THF (5 ml) zu und rührte danach 30 Minuten bei -78ºC nach. Man arbeitete das Reaktionsgemisch auf (Ether), wobei man ein Rohprodukt erhielt, das die isomeren 22-Hydroxyverbindungen A (weniger polar) und B (polarer) enthielt. Diese wurden durch Chromatographie (Eluierungsmittel: Gemisch aus Ethylacetat und Petrolether) getrennt, wobei man die reinen Verbindungen erhielt.
    • Allgemeines Verfahren 5 (c.f. Verfahren 4) Alkylierung einer acetylenischen C-22-Hydroxy-Verbindung (R³ = H) zu der entsprechenden Verbindung mit R³ = C&sub1;-C&sub5;
  • Unter Argon gab man bei 20ºC zu einer gerührten Lösung der geeigneten 22-Hydroxy-Verbindung (R³ = H) (0,5 mmol) in trockenem THF (5 ml) eine 20%ige Suspension von Kaliumhydrid in Mineralöl (0,2 ml) und anschließend eine Alkylierungsmittel, R³Y (1,5 mmol). Danach gab man innerhalb 5 Minuten eine Lösung von 18-Krone-6 (0,13 g) in trockenem THF (2 ml) zu. Man rührte noch zwei Stunden bei 20ºC und anschließend arbeitete man das Reaktionsgemisch auf (Ether). Man reinigte das Rohprodukt chromatographisch (Eluierungsmittel: Gemisch aus Ethylacetat und Petrolether), wobei man die erwünschte Alkoxyverbindung erhielt.
    • Herstellung 1 Verbindungen 201 und 202
  • Zu einer Lösung von 1(S), 3(R)-Di(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(S)-formyl-9,10- secopregna-5(E),7(E),10(19),16-tetraen (W. von Daehne et al., Poster beim X. Vit. D Workshop, Straßburg 1997; WO 98/24762) (3; N = NE, 20S-Isomer) (2,28 g, 4 mmol) in Dichlormethan (20 ml) gab man unter Rühren TBABr (258 mg, 0,8 mmol) und anschließend 2N wässriges Natriumhydroxid (10 ml). Man rührte 40 Minuten bei Raumtemperatur und verdünnte dann das Gemisch mit Dichlormethan (20 ml) und Wasser (30 ml). Man trennte die organische Phase ab und extrahierte die wässrige Schicht mit Dichlormethan (40 ml). Man wusch die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser (4 · 25 ml) und Kochsalzlösung (25 ml), trocknete über Magnesiumsulfat und verdampfte im Vakuum, wobei man ein Gemisch der Verbindungen 201 (Z Form) und 202 (E-Form) im ungefähren molaren Verhältnis von 95 : 5 erhielt. Man trennte die zwei Verbindungen durch Chromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: 2,5 bis 5% Ether in Petrolether), wobei man das weniger polare Z- Isomer 201 und das polarere E-Isomer 202, jeweils als farblose Kristalle erhielt (aus Ether-Methanol).
    • Verbindung 201
  • ¹H-NMR δ 0,06 (m, 12H), 0,85 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 0,95 (s, 3H), 1,70 (bs, 3H), 1,50- 2,70 (m, 14H), 2,87 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 5,92 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 10,2 (s, 1H).
  • Smp.: 113-114ºC
  • C&sub3;&sub4;H&sub5;&sub8;O&sub3;Si&sub2;: berechnet C 71,52, H 10,24
  • gefunden C 71,51, H 10,19.
  • UV (EtOH, nm): λmax 265 (ε 35900)
  • IR (KBr) 1665,1620 cm&supmin;¹
    • Verbindung 202
  • ¹H-NMR δ 0,06 (m, 12H), 0,83 (s, 3H), 0,84 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,80 (bs, 3H), 1,50- 2,0 (m, 8H),2,23 (dd, 1H), 2,33 (m, 2H), 2,57(dd, 1H), 2,88 (m, 2H), 3,09 (dd, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 5,91 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 9,99 (s, 1H).
  • Smp. 109-110ºC
  • EIMS berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub5;&sub8;O&sub3;Si&sub2;&spplus; 570,3925, gefunden 570,39
  • UV (EtOH, nm): λmax 268 (ε 37500)
  • IR (KBr) 1670,1620 cm&supmin;¹
    • Herstellung 2 Verbindungen 201 und 202
  • In dem Verfahren der Herstellung 1 ersetzte man 1 (S),3(R)-Di(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-formyl-9-10-secopregna-5(E), 7(E), 10(19),16-tetraen (W. von Daehne et al., Poster beim X. Vit. D Workshop, Straßburg 1997; WO 98/24762) (3; N = NE, 20R-Isomer) gegen das entsprechende 20S-Isomer und erhielt ein vergleichbares Gemisch der Verbindungen 201 und 202 (ungefähres molares Verhältnis 95 : 5).
    • Herstellung 3 Verbindungen 211 und 212
  • Man rührte Kaliumcyanid (7,0 g) (giftig) in einer eiskalten Lösung von 1 (S),3(R)- Di(tert-butyldimethylsilyloxy)-20-oxo-9,10-secopregna-5(E),7(E), 10(19)-trien; 1b (N = NE) (3,0 g) (K. Hansen et al., in Vitamin D: Gene Regulation, Structure-Function- Analysis and Clinical Application; Norman, A. W., Bouillon, R., Thomasset, M., Hrsg.; de Gryter, Berlin, 1991, SS. 161-162) in einem Gemisch aus Ethanol (30 ml) und Essigsäure (15 ml) 30 Minuten. Man rührte 21 Stunden bei Raumtemperatur und filtrierte danach das Gemisch. Man gab Wasser (45 ml) zu dem Filtrat, filtrierte und trocknete im Vakuum. Man löste den Niederschlag in trockenem Pyridin (5 ml) und gab bei 0ºC Phosphoroxychlorid (1,3 g) zu. Nach 22-stündigem Rühren bei Raumtemperatur verteilte man das Reaktionsgemisch zwischen Wasser (150 ml) und Ether (150 ml). Man wusch die organische Phase mit Wasser (150 ml) und Kochsalzlösung (100 ml), trocknete über Magnesiumsulfat und engte im Vakuum zur Trockne ein. Bei der Chromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/Petrolether 2 : 1 erhielt man die getrennten Produkte, Verbindung 211 (E-Form) und Verbindung 212 (Z-Form) im Verhältnis von etwa 3 : 1.
    • Verbindung 211
  • ¹³C-NMR δ 169,7, 153,3, 140,1, 136,5, 121,0, 120,0, 117,6, 106,7, 99,8, 69,9, 67,0, 55,9, 48,8, 43,7, 36,4, 36,2, 32,7, 28,2, 25,6, 25,6, 22,9, 22,5, 18,0, 17,9, 15,8, 15,3, -5,0, -5,1, -5,1
    • Verbindung 212
  • ¹³C-NMR δ 170,4, 153,3, 140,6, 136,3, 121,1, 119,2, 117,3, 106,8, 97,2, 70,0, 67,0, 55,5, 48,4, 43,7, 36,5, 35,2, 30,5, 28,4, 25,6, 25,6, 22,9, 22,0, 18,0, 17,9, 17,8, 16,7, -5,0, -5,1, -5,1
    • Herstellung 4 Verbindung 202
  • Man kühlte eine Lösung der Verbindung 211 (50 mg) in Toluol (2 ml) auf -78ºC und gab eine Lösung von DIBAH (83 ul, 20% in Hexan) zu. Nach 30-minütigem Rühren bei -78ºC und anschließendem 27-stündigem Rühren bei Raumtemperatur rührte man 30 Minuten die Lösung mit gesättigtem wässrigen Ammoniumchlorid (4 ml). Man extrahierte das Gemisch mit Ethylacetat (30 ml). Man wusch die organische Phase mit Wasser (20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml), trocknete über Magnesiumsulfat und engte im Vakuum zur Trockne ein. Man erhielt nach Chromatographie an Kieselgel mit Ether/Petrolether 1 : 10 die Titelverbindung.
  • ¹³C-NMR δ 193,4, 171,9, 153,3, 140,6, 136,3, 127,9, 121,1, 117,5, 106,7, 70,0, 67,0, 54,6, 49,8, 43,7, 36,5, 36,4, 28,3, 28,2, 25,7, 25,6, 23,0, 18,0,17,9, 15,4, 10,0, -5,0, -5,1, -5,1
    • Herstellung 5 Verbindung 203
  • Zu einer gerührten Lösung der Verbindung 201 (366 mg, 0,64 mmol) in THF (3 ml) gab man bei 0ºC nacheinander 0,4 M methanolische Cerium(III)chloridheptahydrat- Lösung (1,6 ml), Methanol (3 ml) und Natriumborhydrid (60,8 mg, 1,6 mmol). Man rührte 40 Minuten bei 0ºC, verdünnte das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (40 ml) und gab Wasser (15 ml) zu. Man trennte die organische Phase ab, wusch mit Wasser (10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml), trocknete über Magnesiumsulfat und verdampfte im Vakuum. Man reinigte das verbliebene Öl durch Chromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: 5% Ethylacetat in Petrolether), wobei man die Titelverbindung als farbloses Öl erhielt.
  • ¹H-NMR δ 0,05 (m, 12H), 0,75 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,69 (bs, 3H), 2,46- 0,60 (m, 14H), 2,56 (dd, 1H), 2,84 (dd, 1H), 3,95 (d, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,34 (d, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,87 (d, 1H), 6,44 (d, 1H).
    • Herstellung 6 Verbindung 204
  • Man wiederholte das Verfahren der Herstellung 5, verwendete aber anstelle der Verbindung 201 die Verbindung 202. Man erhielt die isomere Verbindung 204.
  • ¹H-NMR δ 6,44 (d, 1H), 5,86 (d, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 2,84 (m, 1H), 2,56 (dd, 1H), 2,60-0,60 (m, 14H), 1,79 (bs, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,85 (s, 9H), 0,75 (s, 3H), 0,05 (m, 12H)
    • Herstellung 7 Verbindungen 301 und 302
  • Zu einer auf -78ºC gekühlten, gerührten Lösung der Verbindung 201 (17,1 mg, 0,03 mmol) in trockenem THF (2 ml) gab man mit einer Spritze 1,6 M Butyllithium in Hexan (0,04 mmol). Man rührte noch 20 Minuten bei -78ºC, quenchte das Reaktionsgemisch mit ein paar Tropfen Wasser und ließ auf Raumtemperatur erwärmen. Man verdünnte das Reaktionsgemisch mit Ether (20 ml), wusch mit Wasser (4 · 5 ml), trocknete über Magnesiumsulfat und verdampfte im Vakuum, wobei man ein Gemisch der Verbindungen 301 (weniger polar, Isomer A) und 302 (polarer, Isomer B) in einem molaren Verhältnis von etwa 1 : 2 erhielt. Man trennte die zwei Isomeren durch Chromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: 10% Ether in Petrolether).
    • Verbindung 301
  • ¹H-NMR δ 0,05 (m, 12H), 0,80 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,55 (bs, 3H), 2,45- 0,62 (m, 23H), 2,57 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,87 (d, 1H), 6,44 (d, 1H).
    • Verbindung 302
  • ¹H-NMR 50,05 (m, 12H), 0,73 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,55 (bs, 3H), 2,45 -0,62 (m, 23 H), 2,57 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,87 (d, 1H), 6,44 (d, 1H).
    • Herstellung 8 Verbindung 401
  • Verfahren: Allgemeines Verfahren 1
  • Edukt: Verbindung 301
    • Herstellung 9 Verbindung 402
  • Verfahren: Allgemeines Verfahren 1
  • Edukt: Verbindung 302
    • Herstellung 10 Verbindung 205
  • Zu einer Lösung mit einer Temperatur von etwa 5ºC von Pyridin (0,2 ml), DMAP (15 mg) und Verbindung 203 (0,070 g, 0,12 mmol) in trockenem Dichlormethan (2 ml) gab man in einer Portion Pivaloylchlorid (0,060 g, 0,5 mmol). Bei dieser Temperatur rührte man 1 Stunde, quenchte danach das Reaktionsgemisch mit Wasser und verteilte es zwischen Ether und einer 5%igen Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Man trennte die organische Schicht ab, wusch mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknete über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engte im Vakuum ein, wobei man ein Öl erhielt. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (15 g) (Eluierungsmittel. 5% Ether in Petrolether) erhielt man die Titelverbindung als Schaum.
  • ¹³C-NMR δ 178,6, 153,4, 150,4, 142,0, 135,7, 121,4, 120,3, 116,8, 106,5, 70,0, 67,0, 64,8, 56,3, 47,3, 43,8, 38,6, 38,0, 36,4, 30,1, 28,4, 27,0, 25,7, 25,6, 23,4, 22,7, 18,1, 18,1, 18,0, 17,9, -5,0, -5,1, -5,1
    • Herstellung 11 Verbindung 303
  • Zu einer Lösung des Grignard-Reagenzes mit einer Temperatur von etwa 5ºC, hergestellt aus Magnesium (1, 1 Atomäquivalente) und dem Seitenkettenbaustein 3-Methyl-1-brombutan (0,300 g, 2 mmol) in trockenem THF (3 ml) gab man mit einer Spritze Lithiumtetrachlorcuprat (1 ml einer 0,1 M Lösung in trockenem THF) und anschließend die Verbindung 205 (0,055 g, 0,083 mmol) in trockenem THF (2 ml). Man rührte bei dieser Temperatur 16 h, quenchte das Reaktionsgemisch mit Wasser und verteilte es zwischen Ether und gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung. Man trennte die organische Schicht ab, wusch mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknete über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engte im Vakuum ein, wobei man ein Öl erhielt. Man reinigte durch Chromatographie an Kieselgel (15 g) (Eluierungsmittel: 2% Ether in Petrolether) und erhielt die Titelverbindung als Öl.
  • ¹³C-NMR δ 153,5, 142,8, 142,8, 135,3, 126,0, 121,5, 116,4, 106,4, 70,1, 67,1, 56,7, 46,9, 43,8, 39,3, 38,3, 36,4, 34,2, 29,9, 28,6, 27,8, 26,8, 25,7, 25,6, 23,6, 22,9, 22,5, 22,4, 19,8, 18,1, 17,9, 17,7, -4,9, -5,1
    • Herstellung 12 Verbindung 403
  • Verfahren: Allgemeines Verfahren 1 a
  • Edukt: Verbindung 303
  • Eluierungsmittel für Chromatographie: 2% Ether in Petrolether.
    • Herstellung 13 Verbindungen 304 and 305
  • Verfahren: Allgemeines Verfahren 4
  • Edukt: Verbindung 201
  • Acetylenseitenkettenblock: 3-Ethyl-3-(tetrahydro-4H-pyran-2-yl-oxy)-5-hexin (WO 93/19044)
  • Eluierungsmittel für Chromatographie: 0% bis 10% Ethylacetat in Petrolether.
    • Verbindung 304 (Isomer 22A)
  • ¹H-NMR δ 6,42 (d, 1H), 5,86 (d, 1H), 5,44 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,56 (dd, 1H), 2,46 (m, 2H), 1,70 (bs, 3H), 2,42-1,37 (m, 24H), 0,89 (s, 9H), 0,84 (s, 9H), 0,93-0,80 (t, 6H), 0,80 (s, 3H), 0,05 (m, 12H)
    • Verbindung 305 (Isomer 22B)
  • ¹H-NMR δ 6,42 (d, 1H), 5,86 (d, 1H), 5,49 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,56 (dd, 1H), 2,46 (m, 2H), 1,72 (bs, 3H), 2,41-1,36 (m, 24H), 0,89 (s, 9H), 0,84 (m, 9H), 0,93-0,80 (t, 6H), 0,75 (s, 3H), 0,05 (m, 12H)
    • Herstellung 14 Verbindung: 404
  • Verfahren: Allgemeines Verfahren 1
  • Edukt: Verbindung 304
  • Eluierungsmittel für Chromatographie: 0% bis 5% Ethylacetat in Petrolether.
  • ¹³C-NMR δ 148,1, 147,4, 139,5, 135,4, 125,1, 122,7, 118,3, 111,1, 93,0, 82,4, 81,8, 79,9, 71,9, 67,3, 62,8, 61,8, 56,3, 46,9, 45,9, 44,6, 38,8, 32,0, 30,3, 28,4, 28,3, 26,8, 25,7, 25,6, 25,3, 23,4, 22,7, 20,1, 18,0, 17,9, 13,8, 7,7, 7,6, -4,9, -5,0, -5,3
    • Herstellung 15 Verbindung: 405
  • Edukt: Verbindung 305
  • Eluierungsmittel für Chromatographie: 0% bis 5% Ethylacetat in Petrolether.
  • ¹³C-NMR δ 148,6, 148,1, 139,5, 135,4, 124,8, 122,8, 118,4, 111,1, 93,0, 82,4, 81,6, 79,8, 72,0, 67,3, 62,8, 61,3, 56,3, 47,0, 45,9, 44,6, 38,3, 32,0, 30,4, 28,4, 28,3, 26,7, 25,7, 25,6, 25,3, 23,3, 22,7, 20,1, 18,3, 18,0, 17,9, 14,5, 7,7, 7,6, -4,9, -5,0, -5,3
    • Herstellung 16 Verbindung 406
  • Verfahren: allgemeines Verfahren 5
  • Edukt: Verbindung 404
  • Alkylierungsmittel: Ethylbromid
  • Eluierungsmittel für Chromatographie: 0% bis 2,5% Ethylacetat in Petrolether.
  • ¹³C-NMR δ 148,1, 147,6, 139,6, 135,4, 124,4, 122,8, 118,4, 111,2, 93,1, 93,0, 82,3, 80,3, 80,0, 72,0, 68,6, 67,3, 63,0, 62,9, 56,4, 46,9, 45,9, 44,6, 38,9, 32,1, 30,2, 28,5, 28,4, 28,3, 26,8, 25,7, 25,6, 25,4, 23,4, 22,7, 20,2, 20,2, 18,0, 17,9, 17,7, 15,1, 14,1, 7,7, 7,6, -4,8, -4,9, -5,0, -5,3
    • Herstellung 17 Verbindung 407
  • Verfahren: Allgemeines Verfahren 5
  • Edukt: Verbindung 405
  • Alkylierungsmittel: Ethylbromid
  • Eluierungsmittel für Chromatographie: 0% bis 2,5% Ethylacetat in Petrolether
  • ¹³C-NMR δ 148,5, 148,1, 139,7, 135,3, 123,9, 122,8, 118,3, 111,2, 93,0, 82,5, 80,2, 79,9, 72,0, 67,9, 67,3, 62,9, 62,8, 56,3, 47,0, 45,9, 44,6, 38,0, 32,0, 30,4, 28,5, 28,4, 26,7, 25,7, 25,6, 25,3, 23,4, 22,7, 20,1, 18,3, 18,0, 17,9, 17,7, 15,2, 14,9, 7,7, 7,6, -4,9, -5,0, -5,3
    • Herstellung 18 Verbindung 206
  • In dem Verfahren der Herstellung 10 verwendete man die Verbindung 204 anstelle der Verbindung 203 und erhielt die isomere Verbindung 206 als Schaum.
  • ¹³C-NMR δ 178,5, 153,4, 148,5, 142,1, 135,6, 121,4, 120,2, 116,7, 106,5, 70,0, 67,2, 67,0, 55,9, 47,4, 43,8, 38,7, 37,4, 36,4, 28,7, 28,5, 27,1, 25,7, 25,6, 23,4, 22,9, 18,1, 17,9, 16,4, 15,3, -4,9, -5,0, -5,1, -5,1
    • Herstellung 19 Verbindung 308
  • In dem Verfahren der Herstellung 11 verwendete man 1-Brom-3-methyl-3-trimethylsilyloxybutan anstelle von 3-Methyl-1-brombutan und erhielt die Verbindung 308.
    • Herstellung 20 Verbindung 309
  • In dem Verfahren der Herstellung 19 verwendete man anstelle der Verbindung 205 die Verbindung 206 und erhielt die Verbindung 309.
    • Herstellung 21 Verbindung 408
  • Zu einer Lösung der Verbindung 308 (1 mmol) in THF (5 ml) und Ethanol (10 ml) gab man PPTS (30 mg) und rührte das Gemisch 1 Stunde bei 25ºC unter Argon. Nach der Aufarbeitung (Ethylacetat mit zusätzlicher wässriger Natriumbicarbonat-Extraktion) reinigte man das verbliebene Rohprodukt durch Chromatographie mit 30% Ether in Petrolether als Eluierungsmittel, wobei man die Verbindung 408 erhielt.
  • ¹³C-NMR δ 153,4, 143,3, 142,7, 135,3, 125,5, 121,5, 116,5, 106,4, 70,9, 70,0, 67,0, 56,7, 46,9, 44,0, 43,7, 38,3, 36,4, 34,2, 29,9, 29,0, 28,9, 28,5, 25,7, 25,6, 23,8, 23,6, 22,9, 19,7, 18,1, 17,9, -5,0, -5,1
    • Herstellung 22 Verbindung 409
  • In dem Verfahren der Herstellung 21 ersetzte man die Verbindung 308 gegen die Verbindung 309 und erhielt die Verbindung 409.
  • ¹H-NMR δ 6,44 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 4,98 (bs, 1H), 4,93 (bs, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 2,83 (dd, 1H), 2,58 (dd, 1H), 2,4-1,10 (m, 20H), 1,68 (bs, 3H), 1,21 (bs, 6H 0,89 (s, 9H), 0,86 (s, 9H), 0,77 (s, 3H), 0,05 (bs, 12H)
    • Herstellung 23 Verbindung 508
  • Verfahren: Allgemeines Verfahren 1
  • Edukt: Verbindung 408
    • Herstellung 24 Verbindung 509
  • Verfahren: Allgemeines Verfahren 1
  • Edukt: Verbindung 409
    • Herstellung 25 3-Ethyl-3-trimethylsilyloxy-5-hexin
  • Zu einer Lösung von 3-Ethyl-3-hydroxy-5-hexin (12,6 g) (WO 93/19044), Triethylamin (67 ml) und DMAP (0,47 g) in Dichlormethan (150 ml) gab man unter Rühren bei 0ºC innerhalb 10 Minuten Trimethylchlorsilan (38 ml). Man rührte noch 15 Minuten bei 0ºC und anschließend 45 Minuten bei 25ºC. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches reinigte man das Rohprodukt destillativ im Vakuum, wobei man die Titelverbindung als Öl, Sdp. 83-85ºC/25 mm Hg, erhielt.
  • ¹³C-NMR δ 81,6, 77,9, 69,7, 31,4, 28,9, 7,9, 2,3
    • Herstellung 26 Verbindungen 310 (Isomer 22A) und 311 (Isomer 22B)
  • Verfahren: Allgemeines Verfahren 4
  • Edukt: Verbindung 201
  • Acetylenseitenkettenbaustein: 3-Ethyl-3-trimethylsilyloxy-5-hexin
  • Eluierungsmittel für Chromatographie: 2,5% Ethylacetat in Petrolether,
    • Verbindung 310 (Isomer 22A)
  • ¹³C-NMR δ 153,4, 147,3, 141,9, 135,7, 125,2,121,3, 116,8, 106,5, 82,6, 81,7, 78,1, 70,0, 67,0, 61,8, 56,4, 47,1, 43,7, 38,7, 36,4, 31,5, 30,3, 29,3, 28,4, 25,7, 25,6, 23,4, 22,8, 18,2, 18,1, 17,9, 13,9, 7,9, 2,3, -5,0, -5,1
    • Verbindung 311 (Isomer 22B)
  • ¹³C-NMR δ 153,4, 148,5, 141,9, 135,7, 124,9, 121,3, 116,8, 106,5, 82,6, 81,7, 78,1, 70,0, 67,0, 61,4, 56,4, 47,1, 43,8, 38,2, 36,4, 31,5, 30,3, 29,3, 28,4, 25,7, 25,6, 23,4, 22,7, 18,4, 18,1, 17,9, 14,5, 7,9, 2,3, -5,0, -5,1, -5,1
    • Herstellung 27 Verbindung 410 (Isomer 22A)
  • Verfahren: allgemeines Verfahren 1 b
  • Edukt: Verbindung 310
  • Eluierungsmittel für Chromatographie: 2,5% bis 5% Ether in Petrolether,
  • ¹³C-NMR δ 148,1, 147,5, 139,6, 135,4, 125,1, 122,8, 118,3, 111,2, 82,6, 81,8, 78,1, 72,0, 67,3, 61,9, 56,3, 47,0, 45,9, 44,6, 38,8, 31,5, 30,3, 29,3, 28,3, 25,7, 25,6, 23,4, 22,8, 18,1, 18,0, 18,0, 13,9, 7,9, 2,3, -4,9, -5,0, -5,3
    • Verfahren 28 Verbindung 411 (Isomer 22B)
  • Verfahren: allgemeines Verfahren 1 b
  • Edukt: Verbindung 311
  • Eluierungsmittel für Chromatographie: 0% bis 10% Ether in Petrolether
  • ¹³C-NMR δ 148,7, 148,1, 139,6, 135,4, 124,8, 122,8, 118,3, 111,1, 82,6, 81,6, 78,1, 71,9, 67,3, 61,4, 56,3, 47,0, 45,9, 44,6, 38,3, 31,5, 30,4, 29,2, 28,3, 25,7, 25,6, 23,3, 22,6, 18,3, 18,0, 17,9, 14,5, 7,9, 2,3, -4,9, -5,0, -5,3
    • Herstellung 29 Verbindung 510 (Isomer 22A)
  • Verfahren: allgemeines Verfahren 5
  • Edukt: Verbindung 410
  • Alkylierungsmittel: Ethylbromid
  • Eluierungsmittel für Chromatographie: 0% bis 6% Ether in Petrolether
  • ¹³C-NMR δ 148,1, 147,6, 139,7, 135,3, 124,3, 122,8, 118,3, 111,1, 82,5, 80,4, 78,2, 72,0, 68,6, 67,3, 63,0, 56,3, 46,9, 45,9, 44,6, 38,9, 31,6, 31,6, 30,1, 29,4, 28,3, 25,7, 25,6, 23,4, 22,7, 18,0, 17,9, 17,7, 15,1, 14,2, 7,9, 2,3, -4,9, -5,0, -5,3
    • Herstellung 30 Verbindung 511 (Isomer 22B)
  • Verfahren: allgemeines Verfahren 5
  • Edukt: Verbindung 411
  • Alkylierungsmittel: Ethylbromid
  • Eluierungsmittel für Chromatographie: 0% bis 2% Ether in Petrolether.
  • ¹³C-NMR δ 148,5, 148,0, 139,7, 135,3, 123,9, 122,8, 118,3, 111,2, 82,7, 80,2, 78,2, 72,0, 68,0, 67,3, 62,9, 56,3, 47,0, 45,9, 44,6, 38,0, 31,6, 30, , 29,2, 28,3, 25,7, 25,6, 23,4, 22,7, 18,3, 18,0, 17,9, 15,2, 14,9, 7,9, 2,3, -4-9, -5-0, -5,3
    • Herstellung 31 Verbindung 207
  • Verfahren: allgemeines Verfahren 1 b
  • Edukt: Verbindung 201
  • Eluierungsmittel für Chromatographie: 0% bis 10% Ether in Petrolether.
  • ¹³C-NMR δ 190,9, 174,0, 148,1, 138,2, 136,2, 130,0, 122,5, 119,2, 111,1, 71,8, 67,3, 56,0, 48,8, 45,8, 44,6, 40,4, 32,4, 28,1, 25,6, 25,6, 23,3, 22,4, 19,5, 18,0, 17,9, 11,8, -4,9, -5,0, -5,2
    • Herstellung 32 Verbindung 312
  • Man erwärmte eine Lösung der Verbindung 207 (0,144 g, 0,25 mmol) und 3-(Methoxycarbonyl)-2-propenyl-1-iden-triphenylphosphoran in trockenem Toluol (3 ml) 18 Stunden auf 100ºC. Nach dem Einengen im Vakuum reinigte man den Rückstand durch Chromatographie, Eluierungsmittel: 0% bis 2,5% Ether in Petrolether, wobei man die Titelverbindung als Öl erhielt.
  • ¹³C-NMR δ 167,7, 157,5,148,1, 146,3, 140,6, 139,3, 135,6, 124,2, 122,7, 118,6, 118,0, 111,1, 71,9, 67,3, 56,3, 51,2, 48,0, 45,8, 44,6, 39,1, 31,8, 28,3, 25,7, 25,6, 23,4, 22,7, 18,0, 18,0, 15,6, -4,9, -5,0, -5,3
    • Herstellung 33 Verbindung 412
  • Zu einer gerührten Lösung der Verbindung 312 (20 mg, 0,031 mmol) in THF (2 ml), gab man bei -78ºC eine frisch hergestellte 1,16 M Lösung von Ethyllithium in Ether (0,08 ml, 0,093 mmol). Man rührte noch eine Stunde bei - 78ºC und gab anschließend Wasser (15 ml) zu. Nach Aufarbeitung des Rohproduktes erhielt man ein Rohprodukt, das man durch Chromatographie, Eluierungsmittel: 0% bis 5% Ether in Petrolether, reinigte, wobei man die Titelverbindung als Öl erhielt.
  • ¹H-NMR δ 6,81 (d, 1H), 6,3-6,0 (m, 4H), 5,61 (d, 1H), 5,18 (bs, 1H), 4,87 (bs, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 2,80 (bd, 1H), 2,5-0,9 (m, 17H), 1,72 (bs, 1H), 1,57 (bq, 4H), 0,90 (bt, 6H), 0,88 (bs, 18H), 0,83 (s, 3H), 0,06 (bs, 12H)
    • Herstellung 34 Verbindung 208
  • Zu einer Lösung von N-Chlorsuccinimid (21 mg) in trockenem Dichlormethan (1,5 ml) tropfte man mit einer Spritze innerhalb 5 Minuten bei 0ºC eine Lösung von Dimethylsulfid (12,2 ul) in trockenem Dichlormethan (0,9 ml). Man rührte noch 10 Minuten bei 0ºC und 20 Minuten bei -20ºC. Zu dem Reaktionsgemisch gab man bei -20ºC innerhalb 5 Minuten eine Lösung der Verbindung 203 (77 mg, 0,134 mmol) in trockenem Dichlormethan (2,0 ml). Man rührte noch 45 Minuten bei - 20ºC bis -30 ºC.
  • Aufarbeitung: Man verteilte das Reaktionsgemisch zwischen Ethylacetat (20 ml) und Wasser (20 ml). Man extrahierte die wässrige Phase mit einer weiteren Portion Ethylacetat (15 ml) und extrahierte die vereinigten organischen Phasen mit Wasser (20 ml) und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung (10 ml), trocknete über Natriumsulfat und verdampfte im Vakuum (0-10ºC); alle zur Aufarbeitung verwendeten Flüssigkeiten waren eiskalt. Das Rohprodukt 208 wurde ohne weitere Reinigung in der folgenden Stufe (Herstellung 35) verwendet.
    • Herstellung 35 Verbindung 313
  • Zu einer Lösung von 3-(2-Hydroxy-2-propyl)-phenol (46 mg, 0,30 mmol) (WO 91/15475) in trockenem DMF (3 ml) gab man eine 50%ige Natriumhydrid-in-Öl- Dispersion (15 mg) und rührte das Gemisch 90 Minuten bei 20ºC. Anschließend gab man es zu dem Rohprodukt 208 aus Herstellung 34 und rührte das Gemisch 3 Stunden bei 20ºC und arbeitete dann auf (Ethylacetat). Man reinigte durch Chromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: 0% bis 20% Ether in Petrolether) und erhielt die Titelverbindung als Öl.
  • ¹H-NMR δ 159,2, 153,4, 150,7, 150,5, 142,0, 135,6, 129,0, 121,4, 121,2, 116,8, 116,5, 112,1, 111,3, 106,6, 72,4, 70,1, 68,3, 67,0, 56,2, 47,4, 43,8, 38,1, 36,4, 31,5, 30,2, 28,4, 25,7, 25,6, 23,4, 22,7, 18,6, 18,3, 18,1, 17,9, -5,0, -5,1.
    • Herstellung 36 Verbindung 413
  • Verfahren: allgemeines Verfahren 1
  • Edukt: Verbindung 313
  • Eluierungsmittel für Chromatographie: 0% bis 10% Ether in Petrolether.
  • ¹H-NMR δ 7,25 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,21 (d, 1H), 6,06 (d, 1H), 5,18 (bd, 1H), 4,87 (bd, 1H), 4,65 (d, 1H), 4,36 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 2,78 (bd, 1H), 2,5-0,9 (m, 15H), 1,74 (bt, 3H), 1,57 (s, 6H), 0,87 (s, 18H), 0,78 (s, 3H), 0,05 (bs, 12H)
    • Herstellung 37 Verbindung 314
  • Unter Argon gab man zu einer Lösung der Verbindung 203 (80 mg, 0,140 mmol) in trockenem THF bei 20ºC unter Rühren eine 20%ige Suspension von Kaliumhydrid in Mineralöl (54 ul) und anschließend 6-Brom-3-ethyl-3-trimethylsilyloxyhexan (WO 89/10351) (111 ul), Nach 5 Minuten gab man 18-Krone-6 (39 mg) zu, rührte bei 20ºC 1,5 Stunden und arbeitete danach das Reaktionsgemisch auf (Ether). Man reinigte das Rohprodukt durch Chromatographie (Eluierungsmittel: 0% bis 5% Ether in Petrolether), wobei man die Titelverbindung als Öl erhielt.
  • ¹³C-NMR δ 153,4, 148,5, 142,4,135,5,123,0, 121,4, 116,7, 106,5, 78,5, 70,7, 70,5, 70,0, 67,0, 56,3, 47,2, 43,8, 38,2, 36,4, 34,8, 31,2, 30,0, 28,4, 25,7, 25,6, 24,0, 23,5, 22,8, 18,2, 18,2, 18,1, 17,9, 8,0, 2,5, -5, 0, -5,1
    • Herstellung 38 Verbindung 414
  • Verfahren: allgemeines Verfahren 1; man verwendete aber das Rohprodukt in der nachfolgenden Stufe (Beispiel 14) ohne vorherige chromatographische Reinigung.
  • Edukt: Verbindung 314
  • ¹H-NMR 56,22 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 5,18 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,36(m, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,10 (d, 1H), 3,85 (d, 1H), 3,37 (t, 2H), 2,78 (d, 1H), 2,44 (dd, 1H), 2,4-2,1 (m, 5H), 1,9-1,4 (m, 8H), 1,63 (s, 3H), 1,45 (q, 4H), 0,9-0,7 (m, 4H), 0,87 (d, 18H), 0,81 (t, 6H), 0,74 (s, 3H), 0,08 (s, 9H), 0,06 (s, 12H).
    • Herstellung 39 Verbindungen 315 und 316
  • Man tropfte bei 20ºC unter Argon eine Lösung von 6-Brom-3-ethyl-3-trimethylsilyloxyhexan (WO 89/10351) (1,375 g, 4,9 mmol) in trockenem THF (5 ml), innerhalb 5 Minuten zu Magnesiumdrehspänen (118 mg, 4,9 mgAt) (die zuvor 20 Stunden unter Argon "trocken" gerührt wurden) in Ether (1 ml). Man rührte 1,5 Stunden am Rückfluss (Ölbad, 75ºC), um die Bildung des Grignard-Reagens abzuschließen und entnahm mit einer Spritze 1 ml der noch warmen (40-50ºC) Lösung. Man gab unter Argon diese zu einer gerührten Lösung der Verbindung 201 (171 mg, 0,30 mmol) in THF (2 ml) bei 0-5ºC. Man rührte noch 40 Minuten bei 20ºC und goss dann das Reaktionsgemisch in ein gerührtes Gemisch aus Ether (25 ml) und Wasser (25 ml), das Ammoniumchlorid (2,5 g) enthielt. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches (Ether) ergab ein Rohprodukt mit den isomeren 22-Hydroxy- Verbindungen: A (weniger polar) und B (polarer). Diese wurden durch Chromatographie (Eluierungsmittel: 0% bis 10% Ether in Petrolether) getrennt, wobei man die reinen Titelverbindungen erhielt.
    • Verbindung 315 (Isomer 22A)
  • ¹³C-NMR δ 153,5, 146,4, 142,1, 135,6, 128,0, 121,4, 116,7, 106,5, 78,7, 70,7, 70,0, 67,0, 56,8, 47,0, 43,8, 39,6, 38,5, 36,4, 35,9, 31,4, 30,9, 30,4, 28,4, 25,7, 25,6, 23,5, 22,9, 20,2, 18,4, 18,1, 17,9, 13,0, 8,0, 2,5, -5,0, -5,1
    • Verbindung 316 (Isomer 22B)
  • ¹³C-NMR δ 153,4, 148,2, 142,1, 135,7, 127,5, 121,4, 116,9, 106,5, 78,6, 70,0, 70,0, 67,0, 56,6, 46,9, 43,8, 38,5, 38,5, 36,4, 35,1, 31,3, 31,0, 30,3, 28,5, 25,7, 25,6, 23,5, 22,8, 20,3, 18,9, 18,1, 17,9, 12,9, 8,1, 8,0, 2,5, -5,0, -5,1
    • Herstellung 40 Verbindung 415 (Isomer 22A)
  • Verfahren: allgemeines Verfahren 1
  • Edukt: Verbindung 315
  • Eluierungsmittel für Chromatographie: 0% bis 10% Ether in Petrolether.
    • Herstellung 41 Verbindung 416 (Isomer 22B)
  • Verfahren: allgemeines Verfahren 1
  • Edukt: Verbindung 316
  • Eluierungsmittel für Chromatographie: 0% bis 10% Ether in Petrolether.
    • Herstellung 42 Verbindung 317
  • Man erhitzte 18 Stunden eine Lösung der Verbindung 207 (0,25 mmol) und Cyclopropylcarbonylmethylentriphenylphosphoran (0,5 mmol) in trockenem Toluol (3 ml) auf 100ºC. Nach dem Konzentrieren im Vakuum reinigte man den Rückstand durch Chromatographie, Eluierungsmittel: 0% bis 2,5% Ether in Petrolether, wobei man die Titelverbindung als Öl erhielt.
    • Herstellung 43 Verbindung 417
  • Zu einer gerührten Lösung der Verbindung 317 (0,3 mmol) in THF (1 ml) gab man bei 0ºC 0,4 M methanolische Cerium(III)chloridheptahydrat-Lösung (1 ml), Methanol (1 ml) und Natriumborhydrid (60 mg, 1,6 mmol). Man rührte 40 Minuten bei 0ºC, verdünnte das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (40 ml) und gab Wasser (15 ml) zu. Man trennte die organische Phase ab, wusch mit Wasser (10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml), trocknete über Magnesiumsulfat und verdampfte im Vakuum. Man reinigte das zurückgebliebene Öl durch Chromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: 5% Ethylacetat in Petrolether), wobei man die Titelverbindung als ein Gemisch der Epimeren an der Seitenkette-Hydroxy-Position erhielt, das als solches in der nächsten Stufe verwendet wurde. (Beispiel 17).
    • Beispiel 1: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20-(1-hydroxy-1-pentyl)-9,10-secopregna- 5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-tetraen, Isomer 22A Verbindung 101
  • Verfahren: allgemeines Verfahren 2 oder 3
  • Edukt: Verbindung 401
    • Beispiel 2: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20-(1-hydroxy-1-pentyl)-9,10-secopregna- 5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-tetraen, Isomer 22B Verbindung 102
  • Verfahren: allgemeines Verfahren 2 oder 3
  • Edukt: Verbindung 402
    • Beispiel 3: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20-(4-methyl-1-pentyl)-9,10-secopregna- 5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-tetraen Verbindung 103
  • Verfahren: allgemeines Verfahren 2
  • Edukt: Verbindung 403
  • ¹H-NMR δ 6,37 (d, 1H), 6,04 (d, 1H), 5,34 (bs, 1H), 5,01 (bs, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 2,80 (dd, 1H), 2,61 (dd, 1H), 1,56 (bs, 3H), 1,10-2,35 (m, 22H), 0,87 (d, 6H), 0,73 (s, 3H)
    • Beispiel 4: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20-(1,5-dihydroxy-5-ethyl-2-heptin-1-yl)- 9,10- secopregna-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-tetraen, Isomer 22A Verbindung 104
  • Verfahren: allgemeines Verfahren 3
  • Edukt: Verbindung 410
  • Eluierungsmittel für Chromatographie: 50% bis 100% Ethylacetat in Petrolether.
  • ¹³C-NMR δ 149,8, 147,5, 141,5, 136,2, 127,5, 124,7, 119,6, 112,1, 83,5, 82,4, 75,3, 71,5, 67,4, 62,4, 58,0, 46,2, 43,7, 40,5, 32,0, 31,2, 29,7, 29,5, 24,8, 24,2, 18,3, 14,5, 8,1.
    • Beispiel 5: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20-(1,5-dihydroxy-5-ethyl-2-heptin-1-yl)-9,10- secopregna-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-tetraen, Isomer 22B Verbindung 105
  • Verfahren: allgemeines Verfahren 3
  • Edukt: Verbindung 411
  • Reinigungsverfahren: Kristallisation aus Ether
  • Smp. 161-175ºC
  • ¹H-NMR δ 6,34 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 5,51 (bs, 1H), 5,33 (bs, 1H), 4,99 (bs, 1H), 4,43 (bs, 1H), 4,22 (bs, 1H), 2,79 (d, 1H), 2,59 (dd, 1H), 2,37 (d, 2H), 2,35-1,0 (m, 17H), 1,71 (s, 3H), 1,55 (bq, 4H), 0,86 (bt, 6H), 0,76 (s, 3H)
    • Beispiel 6: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20-(1-ethoxy-5-ethyl-5-(tetrahydro-4H-pyran-2-yl)oxy- 2-heptin-1-yl)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-tetraen, Isomer 22A Verbindung 106
  • Verfahren: allgemeines Verfahren 3
  • Edukt: Verbindung 406
  • ¹³C-NMR δ 147,6, 147,6, 141,9, 133,6, 124,7, 117,8, 111,9, 93,2, 82,6, 80,5, 80,2, 70,8, 68,8, 66,8, 63,3, 63,0, 56,6, 47,2, 45,2, 42,9, 39,0, 32,3, 30,3, 28,7, 28,6, 27,0, 25,6, 23,8, 23,1, 20,3, 17,9, 15,3, 14,4, 7,9, 7,8
    • Beispiel 7: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20-(1-ethoxy-5-ethyl-5-(tetrahydro-4H-pyran-2-yl)oxy- 2-heptin-1-yl)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-tetraen, Isomer 22B Verbindung 107
  • Verfahren: allgemeines Verfahren 3
  • Edukt: Verbindung 407
  • ¹³C-NMR δ 148,4, 147,6, 142,0, 133,5, 124,8, 124,3, 117,7, 111,9, 93,2, 82,8, 80,3, 80,1, 70,8, 68,1, 66,8, 63,1, 63,0, 56,4, 47,3, 45,3, 42,9, 38,1, 32,2, 30,5, 28,7, 28,6, 26,9, 25,5, 23,7, 23,0, 20,3, 18,5, 15,4, 15,1, 7,9, 7,8
    • Beispiel 8: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20-(4-hydroxy-4-methyl-1-pentyl)-9,10-secopregna- 5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-tetraen Verbindung 108
  • Verfahren: allgemeines Verfahren 2 oder 3
  • Edukt: Verbindung 508
  • ¹³C-NMR δ 147,6, 143,4, 142,8, 133,1, 125,7, 125,0, 117,3, 111,9, 70,8, 66,9, 56,8, 47,1, 45,3, 44,2, 42,9, 38,5, 34,4, 30,1, 29,3, 29,2, 28,9, 24,0, 23,9, 23,1, 19,9, 17,8
    • Beispiel 9: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20-(4-hydroxy-4-methyl-1-pentyl)-9,10-secopregna- 5(Z),7(E),10(19),17(20)(E)-tetraen Verbindung 109
  • Verfahren: allgemeines Verfahren 2 oder 3
  • Edukt: Verbindung 509
  • ¹H-NMR δ 6,37 (bd, 1H), 6,04 (bd, 1H), 5,34 (bs, 1H), 5,02 (bs, 1H), 4,44 (bm, 1H), 4,23 (bm, 1H), 2,80 (bd, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,4-1,0 (m, 21H), 1,70 (bs, 3H), 1,21 (s, 6H), 0,73 (s, 3H)
    • Beispiel 10: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20-(1-ethoxy-5-ethyl-5-hydroxy-2-heptin-1-yl)-9,10- secopregna-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-tetraen, Isomer 22A Verbindung 110
  • Verfahren: allgemeines Verfahren 3
  • Edukt: Verbindung 510
  • Eluierungsmittel für Chromatographie: 50% bis 100% Ethylacetat in Petrolether.
  • ¹³C-NMR δ 148,1, 147,6, 141,8, 133,6, 124,7, 124,5, 117,8, 111,9, 82,1, 81,6, 74,0, 70,8, 68,8, 66,8, 63,4, 56,6, 47,2, 45,3, 42,9, 39,1, 30,8, 30,3, 29,9, 28,7, 23,7, 23,1, 17,9, 15,3, 14,3, 7,9
    • Beispiel 11: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20-(1-ethoxy-5-ethyl-5-hydroxy-2-heptin-1-yl)-9,10- secopregna-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-tetraen, Isomer 22B Verbindung 111
  • Verfahren: allgemeines Verfahren 3
  • Edukt: Verbindung 511
  • Eluierungsmittel für Chromatographie: 0% bis 100% Ethylacetat in Petrolether.
  • ¹³C-NMR δ 148,8, 147,6, 141,8, 133,5, 124,7, 124,0, 117,7, 111,9, 81,9, 81,8, 74,0, 70,8, 68,0, 66,8, 63,2, 56,4, 47,3, 45,2, 42,9, 38,1, 30,8, 30,5, 29,7, 28,7, 23,7, 23,0, 18,6, 15,4, 15,1, 7,9
    • Beispiel 12: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20-(5-ethyl-5-hydroxy-hepta-1(E),3(E)-dien-1-yl)- 9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-tetraen Verbindung 112
  • Verfahren: allgemeines Verfahren 3
  • Edukt: Verbindung 412
  • Eluierungsmittel für Chromatographie: 25% bis 50% Ethylacetat in Petrolether.
  • ¹H-NMR δ 6,81 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,28 (dd, 1H), 6,12 (dd, 1H), 6,08 (bd, 1H), 5,63 (d, 1H), 5,34 (bs, 1H), 5,01 (bs, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 2,80 (bd, 1H), 2,60 (dd, 1H), 2,5-0,90 (m, 16H), 1,74 (bs, 3H), 1,58 (bq, H), 0,90 (t, 6H), 0,82 (s, 3H).
    • Beispiel 13: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20-[3-(2-hydroxy-2-propyl)-phenoxymethyl]-9,10- secopregna-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-tetraen Verbindung 113
  • Verfahren: allgemeines Verfahren 3
  • Edukt: Verbindung 413
  • Eluierungsmittel für Chromatographie: 50% bis 100% Ethylacetat in Petrolether.
  • ¹H-NMR δ 7,24 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,06 (d, 1H), 5,34 (bs, 1H), 5,01 (bs, 1H), 4,66 (d, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,37 (d, 1H), 4,23 (m, 1H), 2,79 (bd, 1H), 2,60 (dd, 1H), 2,4-0,9 (m, 16H), 1,75 (bs, 3H), 1,58 (s, 6H), 0,80 (s, 3H)
    • Beispiel 14: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20-[(3-ethyl-3-hydroxy-6-hexyl)-oxymethyl]-9,10- secopregna-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-tetraen Verbindung 114
  • Verfahren: allgemeines Verfahren 3
  • Edukt: Verbindung 414
  • Eluierungsmittel für Chromatographie: 50% bis 100% Ethylacetat in Petrolether.
  • ¹³C-NMR δ 148,8, 147,6, 142,3, 133,4, 124,8, 122,9, 117,6, 111,9, 74,1, 70,8, 70,8, 66,8, 56,4, 47,3, 45,3, 42,9, 38,4, 35,4, 31,0, 30,1, 28,8, 23,9, 23,7, 23,0, 18,4, 7,9
    • Beispiel 15: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20-(1,5-dihydroxy-5-ethyl-1-heptyl)-9,10- secopregna-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-tetraen, Isomer 22A Verbindung 115
  • Verfahren: allgemeines Verfahren 3
  • Edukt: Verbindung 415
  • Eluierungsmittel für Chromatographie: 50% bis 100% Ethylacetat in Petrolether.
    • Beispiel 16: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20-(1,5-dihydroxy-5-ethyl-1-heptyl)-9,10- secopregna-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-tetraen, Isomer 22B Verbindung 116
  • Verfahren: allgemeines Verfahren 3
  • Edukt: Verbindung 416
  • Eluierungsmittel für Chromatographie: 50% bis 100% Ethylacetat in Petrolether.
    • Beispiel 17: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20-(3-cycylopropyl-3-hydroxy-prop-1(E)-en-1-yl)- 9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-tetraen Verbindung 117
  • Verfahren: allgemeines Verfahren 3
  • Edukt: Verbindung 417
  • Eluierungsmittel für Chromatographie: 50% bis 100% Ethylacetat in Petrolether.
    • Beispiel 18: Verbindung 105 enthaltende Kapseln
  • Man löste die Verbindung 105 in Arachisöl auf eine Endkonzentration von 1 ug der Verbindung 105/ml Öl. Unter Erwärmen vermischte man 10 Gew.-Teile Gelatine, 5 Gew.-Teile Glycerin, 0,08 Gew.-Teile Kaliumsorbat und 14 Teile destilliertes Wasser und formte daraus weiche Gelatinekapseln. In diese gab man dann 100 ul der Verbindung 105 in Öllösung, so dass jede Kapsel 0,1 ug der Verbindung 105 enthielt.
    • Beispiel 19: Verbindung 108 enthaltende Hautcreme
  • In 1 g Mandelöl löste man 0,05 mg der Verbindung 108. Zu dieser Lösung gab man 40 g Mineralöl und 20 g selbstemulgierenden Bienenwachs. Man erwärmte das Gemisch bis zur Verflüssigung. Nach der Zugabe von 40 ml heißem Wasser mischte man das Gemisch gründlich. Die erhaltene Creme enthält etwa 0,5 ug der Verbindung 108 pro Gramm Creme.

Claims (10)

  1. Verbindung der Formel I
    worin X für Wasserstoff, Hydroxy oder geschütztes Hydroxy steht; R¹ und R² für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen, oder zusammen mit dem Kohlenstoff, daß die Gruppe X trägt, einen C&sub3;-C&sub5;-carbocyclischen Ring bilden; Q C&sub3;-C&sub6;-Hydrocarbylen ist, wobei Hydrocarbylen einen zweiwertigen Rest bezeichnet, den man nach Entfernen von 2 Wasserstoffatomen aus einem geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff erhält, worin eine beliebige CH&sub2;-Gruppe gegebenenfalls durch ein Sauetstoffatom oder eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, so dass das direkt an C-20 gebundene Kohlenstoffatom (C-22) ein sp²- oder sp³-hybridisiertes Kohlenstoffatom ist, d. h. an 2 oder 3 weitere Atome gebunden ist; Und worin eine weitere CH&sub2;-Gruppe durch Phenylen ersetzt sein kann, und Q gegebenenfalls mit einer oder mehreren Hydroxy- oder C&sub1;- C&sub4;-Alkoxygruppen substituiert sein kann.
  2. 2. Diastereoisomer einer Verbindung nach Anspruch 1 in reiner Form; oder Gemisch von Diastereoisomeren einer Verbindung nach Anspruch 1.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich:
    a) 1(S),3(R)-Dihydroxy-20-(4-methyl-1-pentyl)-9,10-secopregna- 5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-tetraen
    b) 1(S),3(R)-Dihydroxy-20-(4-hydroxy-4-methyl-1-pentyl)-9,10-secopregna- 5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-tetraen
    c) 1(S), 3(R)-Dihydroxy-20-(4-hydroxy-4-methyl-1-pentyl)-9,10-secopregna- 5(Z),7(E),10(19),17(20)(E)-tetraen
    d) 1(S),3(R)-Dihydroxy-20-(1,5-dihydroxy-5-ethyl-2-heptin-1-yl)-9,10- secopregna-5(Z),7(E),10(19),17(20)Z-tetraen, beide 22-Isomere
    e) 1(S),3(R)-Dihydroxy-20-(1-ethoxy-5-ethyl-5-hydroxy-2-heptin-1-yl)-9,10- secopregna-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-tetraen, beide 22-Isomere
    f) 1(S),3(R)-Dihydroxy-20-(5-ethyl-5-hydroxy-hepta-1(E),3(E)-dien-1-yl)-9,10- secopregna-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-tetraen
    g) 1(S),3(R)-Dihydroxy-20-[3-(2-hydroxy-2-propyl)-phenoxymethyl]-9,10- secopregna-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-tetraen
    h) 1(S),3(R)-Dihydroxy-20-[(3-ethyl-3-hydroxy-6-hexyl)-oxymethyl]-9,10- secopregna-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-tetraen
    i) 1(S),3(R)-Dihydroxy-20-(1,5-dihydroxy-4-ethyl-1-heptyl)-9,10-secopregna- 5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-tetraen, beide 22-Isomere
    j) 1(S),3(R)-Dihydroxy-20-(3-cyclopropyl-3-hydroxy-prop-1(E)-en-1-yl)-9,10- secopregna-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-tetraen.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei man:
    a) die an C-20 gebundene Seitenkette (oder eine Alkohol-geschützte Form davon) in Verbindung I aus 1(S),3(R)-Bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)-20- formyl-9,10-seoopregna-5(E),7(E), 10(19),17(20)(Z)-tetraen oder aus 1(S),3(R)-Bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)-20-formyl-9,10-secopregna- 5(E),7(E),10(19),17(20)(E)-tetraen, oder entsprechenden 5-(Z)-Isomeren davon bildet, indem man entweder
    i) mit dem Lithiumsalz des Seitenkettenbausteins HC C(CH&sub2;)nCR&sub2;- OPG (PG = Schutzgruppe), worin n für 0,1 oder 2 steht, R Methyl oder Ethyl ist und PG Trimethylsilyl oder Tetrahydropyranyl ist, hergestellt durch Reaktion mit Butylithium, in einem Lösungsmittel umsetzt oder
    (ii) mit dem Grignard-Reagens BrMg(CH&sub2;)nC(R)O-Si(CH&sub3;)&sub3;, worin n für 2, 3 oder 4 steht und R Methyl oder Ethyl ist, in einem Lösungsmittel umsetzt und
    b) die Verbindung aus obigem Schritt a) gegebenenfalls (i) von Diastereoisomeren abtrennt, (ii) einer Triplet-sensitivierten Photoisomerisation zum 5(Z)-Isomer unterwirft, (iii) an der 22-Hydroxygruppe mit einem C&sub1;-C&sub3;-Alkylbromid oder jodid in Gegenwart einer Base und eines Phasentransferkatalysators in einem Lösungsmittel alkyliert und (iv) desilyliert.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei man
    a) die an C-20 gebundene Seitenkette durch Reaktion mit einem Wittig- Reagens (C&sub6;H&sub5;)&sub3;P=CH-CH=CH-COOR, worin R Methyl oder Ethyl ist, in einem Lösungsmittel aus 1(S),3(R)-Bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)-20-formyl- 9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-tetraen oder dem entsprechenden 17(20)(E)-Isomer davon bildet und
    b) die Verbindung aus obigem Schritt a) mit einem Organometallreagens R¹Li (R¹ = Methyl oder Ethyl) umsetzt und anschließend desilyliert.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei man die an C-20 gebundene Seitenkette in Verbindung I aus 1(S),3(R)-Bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)-20-formyl-9,10- secopregna-5(E),7(E),10(19),17(20)(Z)-tetraen oder 1(S),3(R)-Bis-(tertbutyldimethylsilyloxy)-20-formyl-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19),17(20)(E)- tetraen oder entsprechende 5(Z)-Isomeren davon bildet, indem man
    a) die 20-CHO-Gruppe zur entsprechenden 20-CH&sub2;-OH-Gruppe reduziert und entweder
    b) die 20-CH&sub2;OH-Gruppe mit einem Seitenkettenbaustein Hal-(CH&sub2;)n-CR&sub2;- OSi(CH&sub3;)&sub3;, worin Hal für Cl, Br oder I steht, n für 2, 3 oder 4 steht und R Methyl oder Ethyl ist, in Gegenwart einer Base und eines Phasentransferkatalysators in einem Lösungsmittel alkyliert, oder
    c) die Hydroxygruppe der 20-CH&sub2;OH-Verbindung aus obigem Schritt a) in eine Abgangsgruppe überführt, nämlich entweder
    (i) in ein niederes Alkanoat, wie ein Pivalat, durch Reaktion mit Pivaloylchlorid, Pyridin und 4-Dimethylaminopyridin in Dichlormethan; wobei das niedere Alkanoat mit einem Grignard-Reagens HalMg(CH&sub2;)nCR&sub2;X, worin Hal für Cl, Br oder I steht, n für 2, 3 oder 4 steht, R Methyl oder Ethyl ist und X für H oder OSi(CH&sub3;)&sub3; steht, in Gegenwart von Li&sub2;CuCl&sub4; in Tetrahydrofuran umgesetzt wird; anschließend, falls X OSi(CH&sub3;)&sub3; ist, die Seitenketten- Silylgruppe durch partielle Desilylierung mit Pyridinium-p-toluolsulfonat in Ethanol entfernt wird oder
    (ii) in ein Chlorid oder Bromid durch Reaktion mit N-Chlorsuccinimid oder N- Bromsuccinimid und Dimethylsulfid in Dichlormethan; wobei das Chlorid oder Bromid mit Natrium-3-(2-hydroxy-2-propyl)-phenolat in N,N-Dimethylformamid umgesetzt wird, und
    d) die Verbindung aus obigem Schritt b) oder c) (i) einer Triplet-sensitivierten Photoisomerisation zum 5(Z)-Isomer unterwirft und (ii) mit Tetra-nbutylammoniumfluorid desilyliert.
  7. 7. Zwischenprodukt für die Synthese der Verbindungen der Formel I und Analoga davon, nämlich:
    a) 1(S),3(R)-Bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)-20-formyl-9,10-secopregna- 5(E),7(E),10(19),17(20)(Z)-tetraen und das entsprechende 5(Z)-Isomer,
    b) 1(S),3(R)-Bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)-20-formyl-9,10-secopregna- 5(E),7(E),10(19),17(20)(E)-tetraen und das entsprechende 5(Z)-Isomer,
    c) 1(S),3(R)-Bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)-20-hydroxymethyl-9,10-secopregna- 5(E),7(E),10(19),17(20)(Z)-tetraen und das entsprechende 5(Z)-Isomer,
    d) 1(S),3(R)-Bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)-20-hydroxymethyl-9,10-secopregna- 5(E),7(E),10(19),17(20)(E)-tetraen und das entsprechende 5(Z)-Isomer.
  8. 8. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine wirksame Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Ansprüche 1 bis 3, zusammen mit pharmazeutisch verträglichen, nicht toxischen Trägern und/oder Hilfsmitteln.
  9. 9. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 8 in Form einer Einheitsdosis, enthaltend 0,1 ppm bis 0,1 Gew.-% einer Verbindung der Formel 1.
  10. 10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, die gekennzeichnet sind durch eine anomale Zell- Differenzierung und/oder Zellproliferation wie z. B. Psoriasis und andere Keratinisierungsstörungen, HIV-assoziierte Dermatosen, Wundheilung, Krebs, Hautkrebs eingeschlossen, und von Erkrankungen oder Störungen des Immunsystems, wie Host-Versus-Graft- und Graft-Versus-Host-Reaktion und Transplantat-Abstoßung, und Autoimmunerkrankungen, wie diskoidem und systemischem Lupus erythematosus, Diabetes mellitus und chronischer Dermatosen vom Autoimmuntyp, z. B. Skleroderma und Pemphigus vulgaris, und inflammatorischer Erkrankungen, wie rheumatoider Arthritis, genauso wie einer Reihe weiterer Erkrankungszustände, zu denen Hyperparathyreodismus, insbesondere sekundärer, mit Nierenversagen einhergehender Hyperparathyreodismus, kognitive Störungen oder senile Demenz (Alzheimer-Krankheit) und weitere neurodegenerative Erkrankungen, Hypertonie, Akne, Alopezie, Hautatrophie, z. B. Steroidinduzierte Hautatrophie, Hautalterung, Photo-Alterung eingeschlossen, gehören und auch zur Förderung der Osteogenese und Behandlung/Prävention von Osteoporose und Osteomalazia.
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