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Die vorliegende Erfindung betrifft eine bislang unbekannte Verbindungsklasse,
die bei der Differenzierungsinduzierung und der Inhibierung unerwünschter
Proliferation bestimmter Zellen, Hautzellen und Krebszellen eingeschlossen, eine starke
Aktivität zeigt sowie immunomodulierende und anti-inflammatorische Wirkungen
aufweist, diese Verbindungen enthaltene pharmazeutische Zubereitungen,
Dosierungseinheiten solcher Zubereitungen und deren Verwendung zur Behandlung
und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, die gekennzeichnet sind durch eine
anormale Zell-Differenzierung und/oder Zellproliferation wie z. B. Psoriasis und andere
Keratinisierungsstörungen, HIV-assoziierte Dermatosen, Wundheilung, Krebs,
Hautkrebs eingeschlossen, und von Erkrankungen oder Störungen des Immunsystems,
wie Host-Versus-Graft- und Graft-Versus-Host-Reaktion und Transplantat-
Abstoßung, und Autoimmunerkrankungen, wie diskoidem und systemischem Lupus
erythematosus, Diabetes mellitus und chronischen Dermatosen vom Autoimmuntyp,
z. B. Skleroderma und Pemphigus vulgaris, und inflammatorischer Erkrankungen,
wie rheumatoider Arthritis, genauso wie einer Reihe weiterer Erkrankungszustände,
zu denen Hyperparathyreodismus, insbesondere sekundärer, mit Nierenversagen
einhergehender Hyperparathyreodismus, kognitive Störungen oder senile Demenz
(Alzheimer-Krankheit) und weitere neurodegenerative Erkrankungen, Hypertonie,
Akne, Alopezie, Hautatrophie, z. B. Steroidinduzierte Hautatrophie, Hautalterung,
Photo-Alterung eingeschlossen, gehören und auch zur Förderung der Osteogenese
und Behandlung/Prävention von Osteoporose und Osteomalazia.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen eine neue Klasse von Vitamin-
D-Analoga der allgemeinen Formel I dar:
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worin X für Wasserstoff, Hydroxy oder geschütztes Hydroxy steht; R¹ und R² für
Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen, oder zusammen mit dem Kohlenstoff, das die
Gruppe X trägt, einen C&sub3;-C&sub5;-carbocyclischen Ring bilden; Q C&sub3;-C&sub6;-Hydrocarbylen ist,
wobei Hydrocarbylen einen zweiwertigen Rest bezeichnet, den man nach Entfernen
von 2 Wasserstoffatomen aus einem geradkettigen oder verzweigten, gesättigten
oder ungesättigten Kohlenwasserstoff erhält, worin eine beliebige CH&sub2;-Gruppe
gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder eine Carbonylgruppe ersetzt sein
kann, so dass das direkt an C-20 gebundene Kohlenstoffatom (C-22) ein sp²- oder
sp³-hybridisiertes Kohlenstoffatom ist, d. h. an 2 oder 3 weitere Atome gebunden ist;
und worin eine weitere CH&sub2;-Gruppe durch Phenylen ersetzt sein kann, und Q
gegebenenfalls mit einer oder mehreren Hydroxy- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen
substituiert sein kann.
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Zu den Beispielen für I gehören als Erläuterung, ohne darauf beschränkt zu
sein, die waagerechten Einträge in Tabelle 1 (S. 10), wobei Q der Einfachheit halber
aus den Segmenten Qa bis Qf besteht und Leerwerte für eine direkte Bindung
stehen, so dass Qa direkt an C-20 gebunden ist und R¹ dieselbe Bedeutung hat wie
R², sofern nichts Gegenteiliges vermerkt ist. Man kann folglich im Rahmen der
Definition von Q Segmente wie Methylen, Methen (paarweise, d. h. Kohlenstoffatome
verbunden über Doppelbindungen), Methin (paarweise, d. h. Kohlenstoffatome
verbunden über Dreifachbindungen), Phenylen (dargestellt durch m-Phenylen),
Alkyliden (dargestellt durch 1,1-Propyliden), Hydroxymethylen, Alkoxymethylen
(dargestellt durch Ethoxymethylen), Keto und Oxa kombinieren, so dass Seitenketten
entstehen, die in der Tat identisch (abgesehen von der 17,20-Doppelbindung) sind
mit jenen, die bereits von einer Vielzahl wirksamer Vitamin-D-Analoga bekannt sind.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mehr als eine diastereomere
Form umfassen (z. B. E- oder Z-Konfiguration der 17,20-Doppelbindung und auch
einer nicht im Ring gelegenen Doppelbindung des Rests Q; R- und S- Konfiguration,
falls Q eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe oder ein verzweigtes Atom
enthält). Die Erfindung betrifft alle Diastereomere in reiner Form und auch deren
Gemische. Außerdem sollen auch Prodrugs von I, in denen eine oder mehrere
Hydroxygruppen als Gruppen maskiert sind, die in vivo zu Hydroxygruppen
rekonvertiert werden können, umfasst sein.
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Die Verbindungen I können in kristalliner Form entweder direkt durch
Einengen aus einem organischen Lösungsmittel oder durch Kristallisation oder
Umkristallisation aus einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch des
Lösungsmittels und einem Cosolvens erhalten werden, welches organisch oder
anorganisch sein kann wie beispielsweise Wasser. Die Kristalle können in im
Wesentlichen lösungsmittelfreier Form oder als Solvat wie z. B. ein Hydrat isoliert
werden. Die Erfindung umfasst alle kristallinen Modifikationen und Formen und
ebenfalls deren Gemische.
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Es wurde eine Vielzahl an Vitamin-D-Analoga beschrieben, die einen
gewissen Grad an Selektivität zugunsten der Zelldifferenzierungs-induzierenden/-
Zellproliferations-inhibierenden Aktivität in vitro im Vergleich zu den die sicher
verabreichbare Dosierung nachteilig einschränkenden Wirkungen in vivo auf den
Calciummetabolismus (gemessen als erhöhte Serum-Calcium-Konzentration
und/oder erhöhte Urin-Calcium-Ausscheidung) zeigen. Auf der Basis dieser
Selektivität wurde als eine der ersten Substanzen Calcipotriol (INN) bzw. Calcipotrien
(USAAN) entdeckt und sie ist nun weltweit als ein wirksamer und sicherer Wirkstoff
zur topischen Behandlung von Psoriasis anerkannt.
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Eine Studie mit anderen auf dieser Basis ausgewählten Analoga unterstützt
das Konzept, dass systemisch verabreichte Vitamin-D-Analoga die Zellproliferation
von Brustkrebszellen in subtoxischen Dosen in vivo inhibieren können (Colston, K.
W. et al., Biochem. Pharmacol. 44, 2273-2280 (1992)).
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Vielversprechende immunosuppressive Aktivitäten von Vitamin-D-Analoga
wurden überprüft (Binderup, L. Biochem. Pharmacol. 43, 1885-1892 (1992)). So
konnte man nachweisen, dass eine Reihe von 20-epi-Vitamin-D-Analoga wirksam die
T-Lymphocytaktivierung in vitro inhibieren (Binderup, L. et al. Biochem. Pharmacol.
42, 1596 -1575 (1991)). Hiervon zeigen zwei dieser Analoga, MC 1288 und KH
1060, bei systemischer Verabreichung in vivo in experimentellen Tiermodellen eine
immunosuppressive Aktivität. In Kombination mit niedrig dosiertem Cyclosporin A
stellte man additive oder synergistische Wirkungen fest. KH 1060 verhindert allein
oder in Kombination mit Cyclosporin A die autoimmune Destruktion transplantierter
Inselzellen bei diabetischen NOD Mäusen (non-obese diabetic mice, nicht-adipöse
diabetische Mäuse) (Bouillon, R. et al in: Vitamin-D, Proceedings of the Ninth
Workshop on Vitamin D, Orlando, Florida, Walter de Gruyter, Berlin, 1994, SS. 551-
552). MC 1288 vermag das Überleben von Herz- und Dünndarmgrafts bei Ratten zu
verlängern (Johnson et al. in: Vitamin D, Proceedings of the Ninth Workshop on
Vitamin D, Orlando, Florida, Walter de Gruyter, Berlin, 1994, SS. 549-550). In all
diesen Studien induzierte jedoch die Verabreichung von Analoga, die eine
signifikante Immunosuppression bewirkten, auch eine Zunahme der
Calciumkonzentration im Serum. Daher besteht weiterhin ein Bedarf an neuen
Analoga mit hoher Wirksamkeit, bei akzeptabler Kombination aus verlängerter
therapeutischer Aktivität und minimalen toxischen Wirkungen.
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Die vorliegende Erfindung stellt eine bislang nicht offenbarte Reihe an
Vitamin-D-Analoga, die durch eine Doppelbindung zwischen C-17 und C-20
charakterisiert sind, bereit.
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21-Nor-17(20)-en-Vitamin-D-Analoga sind in der EP 0 717 034 beschrieben,
aber die einzigen zuvor beschriebenen Vitamin-D-Analoga mit einer
C-17,20-Doppelbindung und der beibehaltenen C-21-Methylgruppe sind solche mit einer
Dreifachbindung zwischen C-22 und C-23 (WO 94/01398). Die erfindungsgemäßen
Verbindungen erweitern den Umfang der Seitenkettenarten, so dass eine größere
Auswahl an Seitenketten als aus dem Stand der Technik von Vitamin-D-Analoga
bekannt erfasst wird.
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Man stellte fest, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen außergewöhnlich
hohe immunosuppressive sowie hohe, die Tumorzellproliferation inhibierende
Aktivitäten aufweisen.
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In der vorliegenden Erfindung werden die folgenden Standardabkürzungen
verwendet:
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18C6 = 18-Krone-6
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AIBN = 2,2'-Azabisisobutyronitril
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Sdp. = Siedepunkt
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Bu = n-Butyl
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But = tert-Butyl
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DIBAH = Diisobutylaluminiumhydrid
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DMAP = 4-Dimethylaminopyridin
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DMF = N,N-Dimethylformamid
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DMR = Dess-Martin-Reagenz = 1,1,1-Triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-
benziodoxol-3(1H)-on
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Et = Ethyl
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Ether = Diethylether
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Fg = funktionelle Gruppe
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LDA = Lithiumdiisopropylamid
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Lg = Abgangsgruppe
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Me -
Methyl
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Smp. = Schmelzpunkt
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PCC - Pyridiniumchlorchromat
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PDC = Pyridiniumdichromat
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Ph = Phenyl
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PPTS = Pyridinium-p-toluolsulfonat
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Py = Pyridin
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r.o.s = "restliche Sequenz"
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TBABr = Tetra-n-butylammoniumbromid
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TBAF = Tetra--nbutylammoniumfluorid
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TBAOH = Tetra-n-butylammoniumhydroxid
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TBAHSOa = Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat
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TBS = tert-Butyldimethylsilyl
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Tf = Trifluormethansulfonyl
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TFA = Trifluoressigsäure
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THF = Tetrahydrofuran
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THP = Tetrahydro-4H-pyran-2-yl
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TMS = Trimethylsilyl
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Tol = Toluol
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Ts = 4-Toluolsulfonyl
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Die Verbindungen der Formel I, wie in Tabelle 1 dargestellt, lassen sich nach
den allgemeinen Verfahren der Schemata 1 und 3 herstellen. In Schema 1 wird der
Vitamin-D-Kern-Baustein-Aldehyd 1a in eine Schlüsselzwischenverbindung des Typs
II (Schema 2) über die Zwischenprodukte 2, 3 oder 4 überführt.
Schema 1
Fußnoten zu Schema 1
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(a) HCN
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(b) 1) POCl&sub3;/Py → IIf; 2) DIBAH → IIa
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(c) W. von Daehne et al., Poster beim X. Vit. D Workshop, Straßburg 1997; WO
98/24762
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(d) NaOH, CH&sub2;Cl&sub2;, TBABr → IIa
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(e) Cf. N. Ohmori et al., Tetr. Lett. 1986, 27, 71
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(f) für IIb, IIc, IId und IIe: siehe Schema 2
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(g) siehe Schema 3, Tabelle 1 und "Herstellungsverfahren 1-7"
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(h) 1b (N = NCD): B. Fernandez et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 3173
1b (N = NE): K. Hansen et al., in: Vitamin D: Gene Regulation, Structure-
Function Analysis and Clinical Application; Norman, A. W., Bouillon, R.,
Thomasset, M., Hrsg.; de Gruyter, Berlin, 1991, SS. 161-162.
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(i) Fernandez et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 3173.
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In Schema 2 ist das Herstellungsverfahren für jeden Verbindungstyp II, d. h.
IIa, IIb, IIc, IId und IIe ausgehend von den Verbindungen 2, 3 und 4 skizziert. In
Tabelle 2 und in den Herstellungen 1 bis 6, 10, 18, 31 und 34 ist die Herstellung
einiger Verbindungen des Typs IIa, IIb und IIc ausführlicher beschrieben.
Schema 2
Fußnoten zu Schema 2
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(a) siehe Tabelle 2, Herstellungen 1-4 und 31.
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(b) NaBH&sub4;/CeCl&sub3;
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(c) Lg = Abgangsgruppe wie z. B. Halogenid (Cl, Br, I), Niederalkanoate,
p-Toluolsulfonat (Tosylat), Methansulfonat (Mesylat) oder Trifluormethansulfonat
(Triflat).
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(d) Man erhält die Verbindungen 11c aus 11b gemäß Standardverfahren, wobei man
geeignete Säurederivate entsprechend der benötigten Lg verwendet.
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(e) 1) PhS&supmin;K&spplus;, 2) H&sub2;O&sub2;, NaWO&sub4; (M. J. Calverley, in Trends in Medicinial Chemistry
'90; S. Sarel et al. Hrsg., Blackwell Scientific Publ., Oxford 1992, SS. 299-
306).
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(f) B(SeMe)&sub3;, TFA, CH&sub2;Cl&sub2;, (WO 89/10351; M. J. Calverley, Tetr. Lett. 1987,
28,1337).
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In Schema 3 ist die Synthese der Verbindungen I in allgemeiner Form
ausgehend von den Schlüsselzwischenverbindungen II (a-e) skizziert.
Ausführlichere Beschreibungen zur Herstellung der bevorzugten, in Tabelle 1
aufgelisteten Verbindungen I, findet man in "Herstellungsverfahren 1-7" sowie
ausführlich in den Herstellungen (Tabelle 3) und Beispielen (Tabelle 4).
Schema 3
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Die Verbindungen II werden zunächst mit den Seitenkettenbausteinen Fg-Z-W
umgesetzt, so dass man die Zwischenprodukte J-Qp-Z-W erhält. Fg steht für eine
reaktive funktionelle Gruppe, deren Art in Herstellungsverfahren 1-7 beschrieben
ist; Z steht für eine verbindende Gruppe, die zusammen mit Qp eine
Seitenketteneinheit bildet, die entweder mit Q in Verbindung I identisch ist oder
alternativ eine Einheit sein kann, die in einer nachfolgenden Synthesestufe in Q
überführt werden kann; Qp ist Teil von Q, der je nach dem speziellen
Herstellungsverfahren entweder mit Qa oder Qa, Qb oder Qa, Qb, Qc identisch sein
kann oder Qp lässt sich im weiteren Verlauf der Synthese ebenso in Qa oder Qa, Qb
oder Qa, Qb, Qc überführen; W ist entweder identisch mit der Gruppe CX(R¹)(R²) in
Verbindung I oder kann ebenso im weiteren Verlauf der Synthese dazu überführt
werden.
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Zu den verbleibenden Syntheseschritten gehören die nachfolgend genannten
Schritte 1 bis 4, die im Folgenden als "restliche Sequenz", abgekürzt "r. o. s",
bezeichnet werden; diese Schritte können in beliebiger Reihenfolge gemäß den
synthetischen Erfordernissen der speziell herzustellenden Verbindung I ausgeführt
werden:
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1 gegebenenfalls Umwandlung der Gruppe Qp-Z in Q;
-
2 gegebenenfalls Umwandlung der Gruppe W in C (R¹)(R²)(X);
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3 gegebenenfalls Umwandlung der Gruppe NE/NCD in die Gruppe Nz durch:
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a Triplett-sensitivierte Photoisomerisierung des Vitamin-D-Triens (5E zu 5Z):
-
oder
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b Desilylierung, Oxidation zum Keton und Horner-Kupplung mit dem A-Ring-
Baustein 5 aus Schema 3 (siehe z. B. WO 94/14766);
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c Umwandlung der Gruppe NZ in die Gruppe M, wobei man die
Silylschutzgruppen am Vitamin-D-Kern entfernt.
Tabelle 1 Bevorzugte Verbindungen I
Fußnote zu Tabelle 1
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Die Verbindungen können entweder 17(20)E- oder 17(20)Z- konfiguriert sein, beide
Konfigurationen sind umfasst. Bei Verbindungen mit einem 22-OH- oder 22-OR³-
Substituenten sind sowohl die 22R- als auch die 22S-Konfiguration umfasst. Bei
Verbindungen mit Doppelbindungen zwischen C-22, C-23 oder C-24 sind sowohl die
E- wie auch die Z Konfigurationen umfasst.
Herstellungsverfahren: 1-7
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Die nachfolgend beschriebenen Verfahren beruhen auf Verfahren wie sie für die
Herstellung von Vitamin-D-Analoga mit einer 17β,20-Einfachbindung mit entweder
einer "20-normalen" oder "20-epi"-Konfiguration anstelle der 17,20-Doppelbindung
der erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben wurden.
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Es wird auf diesen Stand der Technik, der experimentelle Einzelheiten enthält, Bezug
genommen.
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Es werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
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R³ = C&sub1;-C&sub5;-Alkyl; Y = Halogen. Sonstige Symbole und Abkürzungen haben die zuvor
genannten Bedeutung.
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Zusammenfassungen der Paper und Poster, die auf dem zehnten Workshop zu
Vitamin D, Straßburg, Frankreich, 24.-29. Mai 1997 präsentiert wurden, und die in
der Anmeldung erwähnt sind, sind veröffentlicht:
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a) Bretting, C. et al. SS. 77-78;
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b) Calverley, M. et al., SS. 30-31;
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c) Hansen, K. et al., SS. 87-88;
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d) von Daehne, W. et al., SS. 81-82
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in Vitamin D: Chemistry, Biology and Clinical Applications of the Steroid Hormone
(Herausgeber Norman, A. W.; Bouillon, R.; Thomasset, M.), University of California,
Riverside, 1997.
Verfahren 1
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I = D-(CH&sub2;)&sub3;&submin;&sub6;CR¹R²X
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1.1 WO 91/00271
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1.3 WO 91/00271; WO 97/46522; M. Robins et al., JACS 1983,
105, 4059; D. Schummer et al., Synlett 1990, 705
Verfahren 2
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I = D-C²²(H,OH/H,OR³/O)-(CH&sub2;)&sub2;&submin;&sub5;-CR¹R²-X
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WO 91/00271; WO 97/46522; C. Bretting et al., Poster beim X. Vitamin D Workshop,
Straßburg, 1997
Verfahren 3
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I = D-C²²(H,OH/H,OR³/OACH=CH-(CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub2;-CR¹R²-X
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3.1.1 WO 98/18759
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3.1.2. Wie 3.1.1, aber anstelle der Silylierung von C²²OH in Schritt 2 wird diese
Gruppe zu C²²OR³ alkyliert oder zu C²²O oxidiert, wie in Fußnote (a)
beschrieben, so dass man schließlich I erhält (C²²-OR³ oder C²²O; (CH&sub2;)o;
X = OH)
Verfahren 4
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I = D-C²²(H,OH H,OR³/O)C C-(CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub2;-CR¹R²-X
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WO 93/19044
Verfahren 5
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I = D-C²²=CH-Z-CR¹R²-X
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5.1.1. WO 87/00834
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5.1.2 WO 91/00271
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5.3. M. J. Calverly, in Trends in Medicinal Chemistry'90; S. Sarel et al., Hrsg.;
Blackwell Scientific Publ., Oxford 1992, S. 299-306.
Verfahren 6
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6.1.1 WO 91/00855
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6.6.2. WO 91/00855
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6.2 A. Fürstner, Synth. 1989, 571; Y. Shen et
al., Tetr. Lett. 1988, 29, 6119
Verfahren 7
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I = D-CH(H/R³)-O-Z-CR¹R²-X
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7. 1. WO 91/15475
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7.2.1 G. Neef et al, Tetr. Lett. 1991, 32, 5073; M. Calverley,
Paper beim X. Vit. D Workshop, Staßburg, 1997
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7.2.2 N. Kubodera et al., Chem.Pharm.Bull. 1992, 40, 1494
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I = D-CH&sub2;-O-(CH&sub2;)&sub2;-CR¹&sub2;-OH
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7. 3. K. Hansen et al., Poster beim X. Vit. D Workshop, Straßburg, 1997
Fußnoten zu den Herstellungsverfahren: 1-7
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(a) Gegebenenfalls Alkylierung von C²²-OH zu C²²-OR³, z. B. mit R³Y + KH + 18C6
wie in WO 93/19044 oder WO 97/46522, oder Oxidation von C²²-OH zu C²²=O,
z. B. mit PCC oder DMR wie in WO 97/20811.
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(b) Gegebenenfalls können weitere Wittig-Reagentien wie (EtO)&sub2;PO-CH&sub2;-Z-W +
Base oder Ph&sub2;PO-CH&sub2;-Z-W + Base verwendet werden.
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(c) Gegebenenfalls Desilylierung von C²²-OSiMe&sub3; zu Ca²²-OH und anschließende
Alkylierung oder Oxidation wie in Fußnote (a) beschrieben.
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(d) Standardverfahren zur Dehydratisierung, wie säurekatalysierte
Dehydratisierung oder Behandlung mit POCl&sub3;/Pyridin oder Behandlung mit
"Martin-Sulfuran-Dehydratisierungsmittel" können angewendet werden.
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(e) Alternativ kann man Tributylphosphin weglassen, so dass man ein 22-ol erhält.
Dieses kann in einem getrennten Schritt nach Standardverfahren zu dem 22,23-
en dehydratisiert werden, siehe z. B. M. W. Rattke, Orc. React. 1975, 22, 432.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sollen zur Verwendung in
pharmazeutischen Zusammensetzungen dienen, die zur lokalen oder systemischen
Behandlung der zuvor beschriebenen Erkrankungen bei Menschen und Tieren
brauchbar sind.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Kombination mit weiteren
Pharmazeutika oder Behandlungsarten angewendet werden. Zur Behandlung von
Psoriasis können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit
beispielweise Steroiden oder mit anderen Behandlungen wie Licht oder UV-Licht-
Behandlung oder der kombinierten PUVA-Behandlung verwendet werden. Die
erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Behandlung von Krebs zusammen
mit weiteren Antikrebsmedikamenten oder Antikrebs-Behandlungen wie Bestrahlung
verwendet werden. Zur Verhinderung der Graft-Abstoßung und der Graft-Versus-
Host-Reaktion oder zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen können die
erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft zusammen mit weiteren
immunosuppressiven/immunoregulierenden Wirkstoffen oder Behandlungen, z. B.
mit Cyclosporin A, verwendet werden.
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Die für eine therapeutische Wirkung erforderliche Menge an Verbindung der
Formel I (im Folgenden als Wirkstoff bezeichnet) hängt natürlich sowohl von der
speziellen Verbindung, dem Verabreichungsweg als auch dem zu behandelnden
Säuger ab. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können parenteral, intraarticular,
enteral oder topisch verabreicht werden. Bei enteraler Verabreichung werden sie gut
absorbiert und dieser Verabreichungsweg wird zur Behandlung von systemischen
Erkrankungen bevorzugt. Die Behandlung von dermatologischen Erkrankungen wie
Psoriasis oder Augenerkrankungen erfolgt vorzugsweise topisch oder enteral.
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Obwohl man einen Wirkstoff allein als Rohchemikalie verabreichen kann, ist
es günstiger, wenn er in einer pharmazeutischen Formulierung enthalten ist.
Geeigneterweise enthält die Formulierung 0,1 ppm- bis 0,1 Gew.-% des Wirkstoffs.
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Sowohl die erfindungsgemäßen veterinär- als auch die humanmedizinischen
Formulierungen enthalten daher einen Wirkstoff zusammen mit einem
pharmazeutisch verträglichen Träger dafür und gegebenenfalls (einen) weitere(n)
Inhaltstoff(e). Der (die) Träger muss (müssen) "verträglich" im Sinne von kompatibel
mit weiteren Formulierungsbestandteilen sein und darf (dürfen) nicht für den
Empfänger gesundheitsschädlich sein.
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Zu den Formulierungen gehören z. B. solche, die für eine orale,
ophthalmische, rektale, parenterale (einschließlich subkutan, intramuskulär und
intravenös), transdermale, intraartikuläre und topische, nasale oder buccale
Verabreichung geeignet sind.
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Unter dem Begriff "Dosierungseinheit" versteht man eine Einheits-, d. h. eine
Einzeldosis, die einem Patienten verabreicht werden kann, und die sich problemlos
handhaben und verpacken lässt, und die als physikalisch und chemisch stabile
Einheitsdosis verbleibt, die entweder den Wirkstoff als solchen oder ein Gemisch
davon mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln oder Trägern
umfasst.
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Geeigneterweise können die Formulierungen in Form einer Einheitsdosis
bereit gestellt werden und können nach bekannten pharmazeutischen Verfahren
hergestellt werden. In allen Verfahren bringt man den Wirkstoff mit dem Träger, der
einen oder mehrere Hilfsstoffe darstellt, in Kontakt. Üblicherweise stellt man die
Formulierungen her, indem man den Wirkstoff mit einem flüssigen Träger oder mit
einem fein verteilten festen Träger oder mit beiden gleichförmig und innig in Kontakt
bringt und gegebenenfalls anschließend das Produkt in die gewünschte
Formulierung formt.
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Für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen können in Form
diskreter Einheiten wie Kapseln, Sachets, Tabletten oder Pastillen vorliegen, die
jeweils eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff enthalten; in Form eines Pulvers oder
Granulates; in Form einer Lösung oder einer Suspension in einer wässrigen
Flüssigkeit oder nicht-wässrigen Flüssigkeit; oder in Form einer Öl-in Wasser-
Emulsion oder einer Wasser-in-Öl-Emulsion. Der Wirkstoff kann ebenfalls in Form
eines Bolus, Electuariums oder einer Paste verabreicht werden.
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Formulierungen für die rektale Verabreichung können in Form eines
Suppositoriums, das den Wirkstoff und einen Träger enthält, oder in Form eines
Klistiers vorliegen.
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Für die parenterale Verabreichung geeignete Formulierungen enthalten
geeigneterweise eine sterile ölige oder eine wässrige Zubereitung des Wirkstoffs, die
vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des Empfängers ist. Transdermale
Formulierungen können die Form eines Pflasters haben.
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Für die intraartikuläre oder ophthalmische Verabreichung geeignete
Formulierungen können die Form einer sterilen wässrigen Zubereitung des
Wirkstoffes haben, die in mikrokristalliner Form, zum Beispiel in Form einer
wässrigen mikrokristallinen Suspension, vorliegen kann. Liposomale Formulierungen
oder biologisch abbaubare Polymersysteme können ebenfalls verwendet werden, um
den Wirkstoff sowohl für eine intraartikuläre als auch eine opthalmische
Verabreichung herzurichten.
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Zu den geeigneten Formulierungen für die topische oder ophthalmische
Verabreichung zählen flüssige oder halbflüssige Zubereitungen wie Liniments,
Lotionen, Gele, Anwendungen, Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsionen wie
Cremes, Salben oder Pasten; oder Lösungen oder Suspensionen wie Tropfen.
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Zu den geeigneten Formulierungen für die Nase oder Mundhöhle zählen
Puder, Treibmittel- und Spray-Formulierungen wie Aerosole und Feinstzerstäuber.
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Zusätzlich zu den zuvor genannten Inhaltsstoffen können die
erfindungsgemäßen Formulierungen einen oder mehrere weitere Inhaltsstoffe wie
Verdünnungsmittel, Bindemittel, Konservierungsmittel etc. enthalten.
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Die Zusammensetzungen können ferner weitere therapeutisch wirksame,
üblicherweise zur Behandlung der zuvor genannten pathologischen Zustände
geeignete Verbindungen wie weitere Immunosuppressionsmittel zur Behandlung von
immunologischen Erkrankungen oder Steroide zur Behandlung von
dermatologischen Erkrankungen enthalten.
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Erfindungsgemäß können Patienten, die unter einem der zuvor genannten
pathologischen Zustände leiden, behandelt werden. Hierzu zählt, dass man einem
behandlungsbedürftigen Patienten eine wirksame Menge einer oder mehrerer
Verbindungen der Formel I, allein oder zusammen mit weiteren therapeutisch
wirksamen, üblicherweise zur Behandlung dieser pathologischen Zustände
verwendeten Verbindungen verabreicht. Die Behandlung mit den
erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder mit weiteren therapeutisch wirksamen
Verbindungen kann gleichzeitig oder periodisch erfolgen.
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Bei der systemischen Behandlung werden tägliche Dosen von 0,001-2 ug
pro Kilogramm Körpergewicht, vorzugsweise 0,002-0,3 ug/kg Körpergewicht des
Säugers, z. B. 0,003-0,2 ug/kg einer Verbindung der Formel I verabreicht, was
typischerweise einer täglichen Dosis beim Erwachsenen von 0,2 bis 15 ug entspricht.
Zur topischen Behandlung von dermatologischen Erkrankungen verabreicht man
Salben, Cremes oder Lotionen, die 0,1-500 ug/g und vorzugsweise 0,1-100 ug/g
einer zu verabreichenden Verbindung 1 enthalten. Die zur topischen Verabreichung
verwendeten Augensalben, -tropfen oder -gele enthalten eine Verbindung der
Formel I in einer Menge von 0,1-500 ug/g und vorzugsweise 0,1-100 ug/g.
Zusammensetzungen für eine orale Verabreichung werden vorzugsweise als
Tabletten, Kapseln oder Tropfen, die 0,05-50 ug, vorzugsweise 0,1-25 ug einer
Verbindung der Formel I pro Dosierungseinheit enthalten, formuliert.
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Die Erfindung wird außerdem durch die folgenden allgemeinen Verfahren,
Herstellungen und Beispiele erläutert, ohne sie darauf zu beschränken.
Allgemeine Verfahren, Herstellungen und Beispiele
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Die beispielhaften Verbindungen I sind in Tabelle 4, die Zwischenprodukte der
allgemeinen Formel II sind in Tabelle 2 und die übrigen Zwischenprodukte sind in
Tabelle 3 aufgelistet.
Allgemein
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THF wurde über Natrium/Benzophenon getrocknet. Die Umsetzungen wurden
routinemäßig unter Argon durchgeführt, sofern nichts anderes angegeben ist.
-
In dem Standardverfahren zur Aufarbeitung trennte man die organische
Schicht ab, wusch mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung, trocknete über
wasserfreiem Magnesiumsulfat und engte im Vakuum ein, wobei man das Produkt
erhielt, das man durch Chromatographie oder Umkristallisation reinigte.
-
In den ¹H-kernmagnetischen Resonanzspektren (300 MHz) und ¹³C-NMR
(75,6 MHz) sind die chemischen Verschiebungen (δ) (in ppm) angegeben, für
Deuterochloroform-Lösungen relativ zu internem Tetramethylsilan (δ = 0,00) oder
Chloroform (δ = 7,25) oder Deuterochloroform (δ = 76,81 für ¹³C-NMR). Angegeben
ist der Wert für ein Multiplett, entweder definiert (Dublett (δ), Triplett (t), Quartett (q))
oder nicht am ungefähren Mittelpunkt, sofern nicht ein Bereich (S = Singulett, b =
breit) angegeben ist.
Tabelle 2. Einige Verbindungen des Typs II
-
J: siehe Schema 2
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N(NE/NZ): siehe Schema 1
Tabelle 3. Einige Zwischenprodukte
Tabelle 3 (Fortsetzung)
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J: siehe Schema 2
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N (NE/NZ): siehe Schema 1
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Konfiguration an C22: Das Isomer A ist das, oder leitet sich ab von dem weniger
polare(n) Isomer A auf der NE-Zwischenproduktstufe; das Isomer B ist das oder leitet
sich von dem entsprechenden mehr polare(n) B-Isomer auf der
NE-Zwischenproduktstufe ab.
Tabelle 4. Exemplifizierte Verbindungen I
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D (DE/DZ): siehe Schema 3
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Konfiguration an C22: Das Isomer A ist das 22-Isomer der Verbindung I, das sich von
dem weniger polaren Isomer A auf der NE-Zwischenproduktstufe ableitet; das Isomer
B ist das 22-Isomer der Verbindung I, das sich von dem polareren Isomer B auf der
NE-Zwischenproduktstufe herleitet (cf. Tabelle 3).
Allgemeines Verfahren 1 Photoisomerisierung
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In einem 25 ml Pyrex-Rundkolben bestrahlte man unter Rühren eine Lösung der
geeigneten Verbindung (N = NE) (0,28 mmol), Anthracen (0,1 g) und Triethylamin
(0,20 ml, 1,4 mmol) in Dichlormethan (16 ml) 30 Minuten (15 Minuten, 0,08 mmol
Maßstab) bei etwa 10ºC mit UV-Licht eines Ultravioletthochdruckstrahlers Typ
TQ760Z2 (Hanau) bei 700 W. Man engte das Reaktionsgemisch im Vakuum ein und
behandelte den Rückstand mit Petrolether (2 · 2 ml) und filtrierte. Man konzentrierte
das Filtrat und reinigte chromatographisch, wobei man die Verbindung mit N = NZ
erhielt.
Abwandlung: Allgemeines Verfahren 1 a
-
Man wiederholte das allgemeine Verfahren 1, verwendete aber 9-Acetylanthracen
anstelle von Anthracen und bestrahlte 45 Minuten mit einem TQ150Z2 Strahler
(Hanau) anstelle dem in dem allgemeinen Verfahren 1 angegebenen Strahler und
der dort angegebenen Zeit.
Abwandlung: Allgemeines Verfahren 1 b
-
Man wiederholte das allgemeine Verfahren 1, verwendete aber 9-Acetylanthracen
(25 mg) anstelle von Anthracen, Toluol (20 ml) anstelle von Dichlormethan und
bestrahlte 10 Minuten mit 500 W (5 Minuten, 0,05 mmol Maßstab) anstelle von 30
Minuten mit 700 W.
Allgemeines Verfahren 2 Entschützen mit HF
-
Zu einer gerührten Lösung der geeigneten Silyl-geschützten Verbindung (0,25 mmol)
in Ethylacetat (1,5 ml) gab man Acetonitril (6 ml) und anschließend eine 5%ige
Lösung von Flusssäure in Acetonitril-H&sub2;O 7 : 1 (2,0 ml). Man rührte noch 45-60
Minuten, gab 1 M Kaliumhydrogencarbonat-Lösung (10 ml) zu und arbeitete das
Reaktionsgemisch auf (Ethylacetat). Man reinigte den Rückstand durch
Chromatographie (Eluierungsmittel: 30% Pentan in Ethylacetat), wobei man die
erwünschte Verbindung I erhielt.
Allgemeines Verfahren 3 Entschützen mit TBAF
-
Zu einer Lösung der geeigneten Silyl-geschützten Verbindung (0,18 mmol) in THF
(4,5 ml) gab man TBAF-Trihydrat (0,29 g, 0,9 mmol) und erwärmte das Gemisch
unter Rühren eine Stunde am Rückfluss. Nach der Zugabe einer 0,2 M
Natriumhydrogencarbonat-Lösung (5 ml) arbeitete man das Reaktionsgemisch auf
(Ethylacetat). Man reinigte den Rückstand durch Chromatographie (Eluierungsmittel:
30% Pentan in Ethylacetat), wobei man die erwünschte Verbindung I erhielt.
Allgemeines Verfahren 4 (c.f. Verfahren 4) Reaktion einer Verbindung IIa
mit einem Acetylenseitenketten-Baustein
-
Unter Argon tropfte man innerhalb 2 Minuten zu einer Lösung des geeigneten
Acetylenseitenkettenbaustein (3,0 mmol) in trockenem THF (5 ml) bei -78ºC eine
Lösung von n-Butlyllithium (1,6 M in Hexan; 1,5 ml). Man rührte noch 15 Minuten bei
-78ºC und anschließend noch 15 Minuten bei 20ºC. Man kühlte das Gemisch
erneut auf -78ºC und tropfte innerhalb 4 Minuten eine Lösung des geeigneten
Aldehyds, Verbindung 11a, (1,5 mmol) in trockenem THF (5 ml) zu und rührte danach
30 Minuten bei -78ºC nach. Man arbeitete das Reaktionsgemisch auf (Ether), wobei
man ein Rohprodukt erhielt, das die isomeren 22-Hydroxyverbindungen A (weniger
polar) und B (polarer) enthielt. Diese wurden durch Chromatographie
(Eluierungsmittel: Gemisch aus Ethylacetat und Petrolether) getrennt, wobei man die
reinen Verbindungen erhielt.
Allgemeines Verfahren 5 (c.f. Verfahren 4) Alkylierung einer acetylenischen C-22-Hydroxy-Verbindung (R³ = H) zu der entsprechenden Verbindung mit R³ = C&sub1;-C&sub5;
-
Unter Argon gab man bei 20ºC zu einer gerührten Lösung der geeigneten
22-Hydroxy-Verbindung (R³ = H) (0,5 mmol) in trockenem THF (5 ml) eine 20%ige
Suspension von Kaliumhydrid in Mineralöl (0,2 ml) und anschließend eine
Alkylierungsmittel, R³Y (1,5 mmol). Danach gab man innerhalb 5 Minuten eine
Lösung von 18-Krone-6 (0,13 g) in trockenem THF (2 ml) zu. Man rührte noch zwei
Stunden bei 20ºC und anschließend arbeitete man das Reaktionsgemisch auf
(Ether). Man reinigte das Rohprodukt chromatographisch (Eluierungsmittel: Gemisch
aus Ethylacetat und Petrolether), wobei man die erwünschte Alkoxyverbindung
erhielt.
Herstellung 1
Verbindungen 201 und 202
-
Zu einer Lösung von 1(S), 3(R)-Di(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(S)-formyl-9,10-
secopregna-5(E),7(E),10(19),16-tetraen (W. von Daehne et al., Poster beim X. Vit. D
Workshop, Straßburg 1997; WO 98/24762) (3; N = NE, 20S-Isomer) (2,28 g, 4 mmol)
in Dichlormethan (20 ml) gab man unter Rühren TBABr (258 mg, 0,8 mmol) und
anschließend 2N wässriges Natriumhydroxid (10 ml). Man rührte 40 Minuten bei
Raumtemperatur und verdünnte dann das Gemisch mit Dichlormethan (20 ml) und
Wasser (30 ml). Man trennte die organische Phase ab und extrahierte die wässrige
Schicht mit Dichlormethan (40 ml). Man wusch die vereinigten organischen Extrakte
mit Wasser (4 · 25 ml) und Kochsalzlösung (25 ml), trocknete über Magnesiumsulfat
und verdampfte im Vakuum, wobei man ein Gemisch der Verbindungen 201 (Z
Form) und 202 (E-Form) im ungefähren molaren Verhältnis von 95 : 5 erhielt. Man
trennte die zwei Verbindungen durch Chromatographie an Kieselgel
(Eluierungsmittel: 2,5 bis 5% Ether in Petrolether), wobei man das weniger polare Z-
Isomer 201 und das polarere E-Isomer 202, jeweils als farblose Kristalle erhielt (aus
Ether-Methanol).
Verbindung 201
-
¹H-NMR δ 0,06 (m, 12H), 0,85 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 0,95 (s, 3H), 1,70 (bs, 3H), 1,50-
2,70 (m, 14H), 2,87 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,99 (m, 1H),
5,92 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 10,2 (s, 1H).
-
Smp.: 113-114ºC
-
C&sub3;&sub4;H&sub5;&sub8;O&sub3;Si&sub2;: berechnet C 71,52, H 10,24
-
gefunden C 71,51, H 10,19.
-
UV (EtOH, nm): λmax 265 (ε 35900)
-
IR (KBr) 1665,1620 cm&supmin;¹
Verbindung 202
-
¹H-NMR δ 0,06 (m, 12H), 0,83 (s, 3H), 0,84 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,80 (bs, 3H), 1,50-
2,0 (m, 8H),2,23 (dd, 1H), 2,33 (m, 2H), 2,57(dd, 1H), 2,88 (m, 2H), 3,09 (dd, 1H),
4,22 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 5,91 (d, 1H), 6,44 (d, 1H),
9,99 (s, 1H).
-
Smp. 109-110ºC
-
EIMS berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub5;&sub8;O&sub3;Si&sub2;&spplus; 570,3925, gefunden 570,39
-
UV (EtOH, nm): λmax 268 (ε 37500)
-
IR (KBr) 1670,1620 cm&supmin;¹
Herstellung 2
Verbindungen 201 und 202
-
In dem Verfahren der Herstellung 1 ersetzte man 1
(S),3(R)-Di(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-formyl-9-10-secopregna-5(E), 7(E), 10(19),16-tetraen (W. von Daehne
et al., Poster beim X. Vit. D Workshop, Straßburg 1997; WO 98/24762) (3; N = NE,
20R-Isomer) gegen das entsprechende 20S-Isomer und erhielt ein vergleichbares
Gemisch der Verbindungen 201 und 202 (ungefähres molares Verhältnis 95 : 5).
Herstellung 3
Verbindungen 211 und 212
-
Man rührte Kaliumcyanid (7,0 g) (giftig) in einer eiskalten Lösung von 1 (S),3(R)-
Di(tert-butyldimethylsilyloxy)-20-oxo-9,10-secopregna-5(E),7(E), 10(19)-trien; 1b (N =
NE) (3,0 g) (K. Hansen et al., in Vitamin D: Gene Regulation, Structure-Function-
Analysis and Clinical Application; Norman, A. W., Bouillon, R., Thomasset, M., Hrsg.;
de Gryter, Berlin, 1991, SS. 161-162) in einem Gemisch aus Ethanol (30 ml) und
Essigsäure (15 ml) 30 Minuten. Man rührte 21 Stunden bei Raumtemperatur und
filtrierte danach das Gemisch. Man gab Wasser (45 ml) zu dem Filtrat, filtrierte und
trocknete im Vakuum. Man löste den Niederschlag in trockenem Pyridin (5 ml) und
gab bei 0ºC Phosphoroxychlorid (1,3 g) zu. Nach 22-stündigem Rühren bei
Raumtemperatur verteilte man das Reaktionsgemisch zwischen Wasser (150 ml)
und Ether (150 ml). Man wusch die organische Phase mit Wasser (150 ml) und
Kochsalzlösung (100 ml), trocknete über Magnesiumsulfat und engte im Vakuum zur
Trockne ein. Bei der Chromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/Petrolether
2 : 1 erhielt man die getrennten Produkte, Verbindung 211 (E-Form) und Verbindung
212 (Z-Form) im Verhältnis von etwa 3 : 1.
Verbindung 211
-
¹³C-NMR δ 169,7, 153,3, 140,1, 136,5, 121,0, 120,0, 117,6, 106,7, 99,8, 69,9, 67,0,
55,9, 48,8, 43,7, 36,4, 36,2, 32,7, 28,2, 25,6, 25,6, 22,9, 22,5, 18,0, 17,9, 15,8, 15,3,
-5,0, -5,1, -5,1
Verbindung 212
-
¹³C-NMR δ 170,4, 153,3, 140,6, 136,3, 121,1, 119,2, 117,3, 106,8, 97,2, 70,0, 67,0,
55,5, 48,4, 43,7, 36,5, 35,2, 30,5, 28,4, 25,6, 25,6, 22,9, 22,0, 18,0, 17,9, 17,8, 16,7,
-5,0, -5,1, -5,1
Herstellung 4
Verbindung 202
-
Man kühlte eine Lösung der Verbindung 211 (50 mg) in Toluol (2 ml) auf -78ºC und
gab eine Lösung von DIBAH (83 ul, 20% in Hexan) zu. Nach 30-minütigem Rühren
bei -78ºC und anschließendem 27-stündigem Rühren bei Raumtemperatur rührte
man 30 Minuten die Lösung mit gesättigtem wässrigen Ammoniumchlorid (4 ml).
Man extrahierte das Gemisch mit Ethylacetat (30 ml). Man wusch die organische
Phase mit Wasser (20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml), trocknete über
Magnesiumsulfat und engte im Vakuum zur Trockne ein. Man erhielt nach
Chromatographie an Kieselgel mit Ether/Petrolether 1 : 10 die Titelverbindung.
-
¹³C-NMR δ 193,4, 171,9, 153,3, 140,6, 136,3, 127,9, 121,1, 117,5, 106,7, 70,0, 67,0,
54,6, 49,8, 43,7, 36,5, 36,4, 28,3, 28,2, 25,7, 25,6, 23,0, 18,0,17,9, 15,4, 10,0, -5,0,
-5,1, -5,1
Herstellung 5
Verbindung 203
-
Zu einer gerührten Lösung der Verbindung 201 (366 mg, 0,64 mmol) in THF (3 ml)
gab man bei 0ºC nacheinander 0,4 M methanolische Cerium(III)chloridheptahydrat-
Lösung (1,6 ml), Methanol (3 ml) und Natriumborhydrid (60,8 mg, 1,6 mmol). Man
rührte 40 Minuten bei 0ºC, verdünnte das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (40 ml)
und gab Wasser (15 ml) zu. Man trennte die organische Phase ab, wusch mit
Wasser (10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml), trocknete über Magnesiumsulfat und
verdampfte im Vakuum. Man reinigte das verbliebene Öl durch Chromatographie an
Kieselgel (Eluierungsmittel: 5% Ethylacetat in Petrolether), wobei man die
Titelverbindung als farbloses Öl erhielt.
-
¹H-NMR δ 0,05 (m, 12H), 0,75 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,69 (bs, 3H), 2,46-
0,60 (m, 14H), 2,56 (dd, 1H), 2,84 (dd, 1H), 3,95 (d, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,34 (d, 1H),
4,53 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,87 (d, 1H), 6,44 (d, 1H).
Herstellung 6
Verbindung 204
-
Man wiederholte das Verfahren der Herstellung 5, verwendete aber anstelle der
Verbindung 201 die Verbindung 202. Man erhielt die isomere Verbindung 204.
-
¹H-NMR δ 6,44 (d, 1H), 5,86 (d, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,22
(m, 1H), 4,04 (s, 2H), 2,84 (m, 1H), 2,56 (dd, 1H), 2,60-0,60 (m, 14H), 1,79 (bs, 3H),
0,89 (s, 9H), 0,85 (s, 9H), 0,75 (s, 3H), 0,05 (m, 12H)
Herstellung 7
Verbindungen 301 und 302
-
Zu einer auf -78ºC gekühlten, gerührten Lösung der Verbindung 201 (17,1 mg, 0,03
mmol) in trockenem THF (2 ml) gab man mit einer Spritze 1,6 M Butyllithium in
Hexan (0,04 mmol). Man rührte noch 20 Minuten bei -78ºC, quenchte das
Reaktionsgemisch mit ein paar Tropfen Wasser und ließ auf Raumtemperatur
erwärmen. Man verdünnte das Reaktionsgemisch mit Ether (20 ml), wusch mit
Wasser (4 · 5 ml), trocknete über Magnesiumsulfat und verdampfte im Vakuum,
wobei man ein Gemisch der Verbindungen 301 (weniger polar, Isomer A) und 302
(polarer, Isomer B) in einem molaren Verhältnis von etwa 1 : 2 erhielt. Man trennte die
zwei Isomeren durch Chromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: 10% Ether in
Petrolether).
Verbindung 301
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¹H-NMR δ 0,05 (m, 12H), 0,80 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,55 (bs, 3H), 2,45-
0,62 (m, 23H), 2,57 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,70 (m, 1H),
4,94 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,87 (d, 1H), 6,44 (d, 1H).
Verbindung 302
-
¹H-NMR 50,05 (m, 12H), 0,73 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,55 (bs, 3H), 2,45
-0,62 (m, 23 H), 2,57 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,70 (m,
1H), 4,94 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,87 (d, 1H), 6,44 (d, 1H).
Herstellung 8
Verbindung 401
-
Verfahren: Allgemeines Verfahren 1
-
Edukt: Verbindung 301
Herstellung 9
Verbindung 402
-
Verfahren: Allgemeines Verfahren 1
-
Edukt: Verbindung 302
Herstellung 10
Verbindung 205
-
Zu einer Lösung mit einer Temperatur von etwa 5ºC von Pyridin (0,2 ml), DMAP (15
mg) und Verbindung 203 (0,070 g, 0,12 mmol) in trockenem Dichlormethan (2 ml)
gab man in einer Portion Pivaloylchlorid (0,060 g, 0,5 mmol). Bei dieser Temperatur
rührte man 1 Stunde, quenchte danach das Reaktionsgemisch mit Wasser und
verteilte es zwischen Ether und einer 5%igen Natriumhydrogencarbonat-Lösung.
Man trennte die organische Schicht ab, wusch mit gesättigter Kochsalzlösung,
trocknete über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engte im Vakuum ein, wobei man
ein Öl erhielt. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (15 g)
(Eluierungsmittel. 5% Ether in Petrolether) erhielt man die Titelverbindung als
Schaum.
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¹³C-NMR δ 178,6, 153,4, 150,4, 142,0, 135,7, 121,4, 120,3, 116,8, 106,5, 70,0, 67,0,
64,8, 56,3, 47,3, 43,8, 38,6, 38,0, 36,4, 30,1, 28,4, 27,0, 25,7, 25,6, 23,4, 22,7, 18,1,
18,1, 18,0, 17,9, -5,0, -5,1, -5,1
Herstellung 11
Verbindung 303
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Zu einer Lösung des Grignard-Reagenzes mit einer Temperatur von etwa 5ºC,
hergestellt aus Magnesium (1, 1 Atomäquivalente) und dem Seitenkettenbaustein
3-Methyl-1-brombutan (0,300 g, 2 mmol) in trockenem THF (3 ml) gab man mit einer
Spritze Lithiumtetrachlorcuprat (1 ml einer 0,1 M Lösung in trockenem THF) und
anschließend die Verbindung 205 (0,055 g, 0,083 mmol) in trockenem THF (2 ml).
Man rührte bei dieser Temperatur 16 h, quenchte das Reaktionsgemisch mit Wasser
und verteilte es zwischen Ether und gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung. Man
trennte die organische Schicht ab, wusch mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung,
trocknete über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engte im Vakuum ein, wobei man
ein Öl erhielt. Man reinigte durch Chromatographie an Kieselgel (15 g)
(Eluierungsmittel: 2% Ether in Petrolether) und erhielt die Titelverbindung als Öl.
-
¹³C-NMR δ 153,5, 142,8, 142,8, 135,3, 126,0, 121,5, 116,4, 106,4, 70,1, 67,1, 56,7,
46,9, 43,8, 39,3, 38,3, 36,4, 34,2, 29,9, 28,6, 27,8, 26,8, 25,7, 25,6, 23,6, 22,9, 22,5,
22,4, 19,8, 18,1, 17,9, 17,7, -4,9, -5,1
Herstellung 12
Verbindung 403
-
Verfahren: Allgemeines Verfahren 1 a
-
Edukt: Verbindung 303
-
Eluierungsmittel für Chromatographie: 2% Ether in Petrolether.
Herstellung 13
Verbindungen 304 and 305
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Verfahren: Allgemeines Verfahren 4
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Edukt: Verbindung 201
-
Acetylenseitenkettenblock: 3-Ethyl-3-(tetrahydro-4H-pyran-2-yl-oxy)-5-hexin (WO
93/19044)
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Eluierungsmittel für Chromatographie: 0% bis 10% Ethylacetat in Petrolether.
Verbindung 304 (Isomer 22A)
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¹H-NMR δ 6,42 (d, 1H), 5,86 (d, 1H), 5,44 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,81
(m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,56
(dd, 1H), 2,46 (m, 2H), 1,70 (bs, 3H), 2,42-1,37 (m, 24H), 0,89 (s, 9H), 0,84 (s, 9H),
0,93-0,80 (t, 6H), 0,80 (s, 3H), 0,05 (m, 12H)
Verbindung 305 (Isomer 22B)
-
¹H-NMR δ 6,42 (d, 1H), 5,86 (d, 1H), 5,49 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,94 (m, 1H),
4,80 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 2,83 (m, 1H),
2,56 (dd, 1H), 2,46 (m, 2H), 1,72 (bs, 3H), 2,41-1,36 (m, 24H), 0,89 (s, 9H), 0,84
(m, 9H), 0,93-0,80 (t, 6H), 0,75 (s, 3H), 0,05 (m, 12H)
Herstellung 14
Verbindung: 404
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Verfahren: Allgemeines Verfahren 1
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Edukt: Verbindung 304
-
Eluierungsmittel für Chromatographie: 0% bis 5% Ethylacetat in Petrolether.
-
¹³C-NMR δ 148,1, 147,4, 139,5, 135,4, 125,1, 122,7, 118,3, 111,1, 93,0, 82,4, 81,8,
79,9, 71,9, 67,3, 62,8, 61,8, 56,3, 46,9, 45,9, 44,6, 38,8, 32,0, 30,3, 28,4, 28,3, 26,8,
25,7, 25,6, 25,3, 23,4, 22,7, 20,1, 18,0, 17,9, 13,8, 7,7, 7,6, -4,9, -5,0, -5,3
Herstellung 15
Verbindung: 405
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Edukt: Verbindung 305
-
Eluierungsmittel für Chromatographie: 0% bis 5% Ethylacetat in Petrolether.
-
¹³C-NMR δ 148,6, 148,1, 139,5, 135,4, 124,8, 122,8, 118,4, 111,1, 93,0, 82,4, 81,6,
79,8, 72,0, 67,3, 62,8, 61,3, 56,3, 47,0, 45,9, 44,6, 38,3, 32,0, 30,4, 28,4, 28,3, 26,7,
25,7, 25,6, 25,3, 23,3, 22,7, 20,1, 18,3, 18,0, 17,9, 14,5, 7,7, 7,6, -4,9, -5,0, -5,3
Herstellung 16
Verbindung 406
-
Verfahren: allgemeines Verfahren 5
-
Edukt: Verbindung 404
-
Alkylierungsmittel: Ethylbromid
-
Eluierungsmittel für Chromatographie: 0% bis 2,5% Ethylacetat in Petrolether.
-
¹³C-NMR δ 148,1, 147,6, 139,6, 135,4, 124,4, 122,8, 118,4, 111,2, 93,1, 93,0, 82,3,
80,3, 80,0, 72,0, 68,6, 67,3, 63,0, 62,9, 56,4, 46,9, 45,9, 44,6, 38,9, 32,1, 30,2, 28,5,
28,4, 28,3, 26,8, 25,7, 25,6, 25,4, 23,4, 22,7, 20,2, 20,2, 18,0, 17,9, 17,7, 15,1, 14,1,
7,7, 7,6, -4,8, -4,9, -5,0, -5,3
Herstellung 17
Verbindung 407
-
Verfahren: Allgemeines Verfahren 5
-
Edukt: Verbindung 405
-
Alkylierungsmittel: Ethylbromid
-
Eluierungsmittel für Chromatographie: 0% bis 2,5% Ethylacetat in Petrolether
-
¹³C-NMR δ 148,5, 148,1, 139,7, 135,3, 123,9, 122,8, 118,3, 111,2, 93,0, 82,5, 80,2,
79,9, 72,0, 67,9, 67,3, 62,9, 62,8, 56,3, 47,0, 45,9, 44,6, 38,0, 32,0, 30,4, 28,5, 28,4,
26,7, 25,7, 25,6, 25,3, 23,4, 22,7, 20,1, 18,3, 18,0, 17,9, 17,7, 15,2, 14,9, 7,7, 7,6,
-4,9, -5,0, -5,3
Herstellung 18
Verbindung 206
-
In dem Verfahren der Herstellung 10 verwendete man die Verbindung 204 anstelle
der Verbindung 203 und erhielt die isomere Verbindung 206 als Schaum.
-
¹³C-NMR δ 178,5, 153,4, 148,5, 142,1, 135,6, 121,4, 120,2, 116,7, 106,5, 70,0, 67,2,
67,0, 55,9, 47,4, 43,8, 38,7, 37,4, 36,4, 28,7, 28,5, 27,1, 25,7, 25,6, 23,4, 22,9, 18,1,
17,9, 16,4, 15,3, -4,9, -5,0, -5,1, -5,1
Herstellung 19
Verbindung 308
-
In dem Verfahren der Herstellung 11 verwendete man
1-Brom-3-methyl-3-trimethylsilyloxybutan anstelle von 3-Methyl-1-brombutan und erhielt die Verbindung 308.
Herstellung 20
Verbindung 309
-
In dem Verfahren der Herstellung 19 verwendete man anstelle der Verbindung 205
die Verbindung 206 und erhielt die Verbindung 309.
Herstellung 21
Verbindung 408
-
Zu einer Lösung der Verbindung 308 (1 mmol) in THF (5 ml) und Ethanol (10 ml) gab
man PPTS (30 mg) und rührte das Gemisch 1 Stunde bei 25ºC unter Argon. Nach
der Aufarbeitung (Ethylacetat mit zusätzlicher wässriger
Natriumbicarbonat-Extraktion) reinigte man das verbliebene Rohprodukt durch Chromatographie mit 30%
Ether in Petrolether als Eluierungsmittel, wobei man die Verbindung 408 erhielt.
-
¹³C-NMR δ 153,4, 143,3, 142,7, 135,3, 125,5, 121,5, 116,5, 106,4, 70,9, 70,0, 67,0,
56,7, 46,9, 44,0, 43,7, 38,3, 36,4, 34,2, 29,9, 29,0, 28,9, 28,5, 25,7, 25,6, 23,8, 23,6,
22,9, 19,7, 18,1, 17,9, -5,0, -5,1
Herstellung 22
Verbindung 409
-
In dem Verfahren der Herstellung 21 ersetzte man die Verbindung 308 gegen die
Verbindung 309 und erhielt die Verbindung 409.
-
¹H-NMR δ 6,44 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 4,98 (bs, 1H), 4,93 (bs, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,2
(m, 1H), 2,83 (dd, 1H), 2,58 (dd, 1H), 2,4-1,10 (m, 20H), 1,68 (bs, 3H), 1,21 (bs, 6H
0,89 (s, 9H), 0,86 (s, 9H), 0,77 (s, 3H), 0,05 (bs, 12H)
Herstellung 23
Verbindung 508
-
Verfahren: Allgemeines Verfahren 1
-
Edukt: Verbindung 408
Herstellung 24
Verbindung 509
-
Verfahren: Allgemeines Verfahren 1
-
Edukt: Verbindung 409
Herstellung 25
3-Ethyl-3-trimethylsilyloxy-5-hexin
-
Zu einer Lösung von 3-Ethyl-3-hydroxy-5-hexin (12,6 g) (WO 93/19044), Triethylamin
(67 ml) und DMAP (0,47 g) in Dichlormethan (150 ml) gab man unter Rühren bei
0ºC innerhalb 10 Minuten Trimethylchlorsilan (38 ml). Man rührte noch 15 Minuten
bei 0ºC und anschließend 45 Minuten bei 25ºC. Nach Aufarbeitung des
Reaktionsgemisches reinigte man das Rohprodukt destillativ im Vakuum, wobei man
die Titelverbindung als Öl, Sdp. 83-85ºC/25 mm Hg, erhielt.
-
¹³C-NMR δ 81,6, 77,9, 69,7, 31,4, 28,9, 7,9, 2,3
Herstellung 26
Verbindungen 310 (Isomer 22A) und 311 (Isomer 22B)
-
Verfahren: Allgemeines Verfahren 4
-
Edukt: Verbindung 201
-
Acetylenseitenkettenbaustein: 3-Ethyl-3-trimethylsilyloxy-5-hexin
-
Eluierungsmittel für Chromatographie: 2,5% Ethylacetat in Petrolether,
Verbindung 310 (Isomer 22A)
-
¹³C-NMR δ 153,4, 147,3, 141,9, 135,7, 125,2,121,3, 116,8, 106,5, 82,6, 81,7, 78,1,
70,0, 67,0, 61,8, 56,4, 47,1, 43,7, 38,7, 36,4, 31,5, 30,3, 29,3, 28,4, 25,7, 25,6, 23,4,
22,8, 18,2, 18,1, 17,9, 13,9, 7,9, 2,3, -5,0, -5,1
Verbindung 311 (Isomer 22B)
-
¹³C-NMR δ 153,4, 148,5, 141,9, 135,7, 124,9, 121,3, 116,8, 106,5, 82,6, 81,7, 78,1,
70,0, 67,0, 61,4, 56,4, 47,1, 43,8, 38,2, 36,4, 31,5, 30,3, 29,3, 28,4, 25,7, 25,6, 23,4,
22,7, 18,4, 18,1, 17,9, 14,5, 7,9, 2,3, -5,0, -5,1, -5,1
Herstellung 27
Verbindung 410 (Isomer 22A)
-
Verfahren: allgemeines Verfahren 1 b
-
Edukt: Verbindung 310
-
Eluierungsmittel für Chromatographie: 2,5% bis 5% Ether in Petrolether,
-
¹³C-NMR δ 148,1, 147,5, 139,6, 135,4, 125,1, 122,8, 118,3, 111,2, 82,6, 81,8, 78,1,
72,0, 67,3, 61,9, 56,3, 47,0, 45,9, 44,6, 38,8, 31,5, 30,3, 29,3, 28,3, 25,7, 25,6, 23,4,
22,8, 18,1, 18,0, 18,0, 13,9, 7,9, 2,3, -4,9, -5,0, -5,3
Verfahren 28
Verbindung 411 (Isomer 22B)
-
Verfahren: allgemeines Verfahren 1 b
-
Edukt: Verbindung 311
-
Eluierungsmittel für Chromatographie: 0% bis 10% Ether in Petrolether
-
¹³C-NMR δ 148,7, 148,1, 139,6, 135,4, 124,8, 122,8, 118,3, 111,1, 82,6, 81,6, 78,1,
71,9, 67,3, 61,4, 56,3, 47,0, 45,9, 44,6, 38,3, 31,5, 30,4, 29,2, 28,3, 25,7, 25,6, 23,3,
22,6, 18,3, 18,0, 17,9, 14,5, 7,9, 2,3, -4,9, -5,0, -5,3
Herstellung 29
Verbindung 510 (Isomer 22A)
-
Verfahren: allgemeines Verfahren 5
-
Edukt: Verbindung 410
-
Alkylierungsmittel: Ethylbromid
-
Eluierungsmittel für Chromatographie: 0% bis 6% Ether in Petrolether
-
¹³C-NMR δ 148,1, 147,6, 139,7, 135,3, 124,3, 122,8, 118,3, 111,1, 82,5, 80,4, 78,2,
72,0, 68,6, 67,3, 63,0, 56,3, 46,9, 45,9, 44,6, 38,9, 31,6, 31,6, 30,1, 29,4, 28,3, 25,7,
25,6, 23,4, 22,7, 18,0, 17,9, 17,7, 15,1, 14,2, 7,9, 2,3, -4,9, -5,0, -5,3
Herstellung 30
Verbindung 511 (Isomer 22B)
-
Verfahren: allgemeines Verfahren 5
-
Edukt: Verbindung 411
-
Alkylierungsmittel: Ethylbromid
-
Eluierungsmittel für Chromatographie: 0% bis 2% Ether in Petrolether.
-
¹³C-NMR δ 148,5, 148,0, 139,7, 135,3, 123,9, 122,8, 118,3, 111,2, 82,7, 80,2, 78,2,
72,0, 68,0, 67,3, 62,9, 56,3, 47,0, 45,9, 44,6, 38,0, 31,6, 30, , 29,2, 28,3, 25,7, 25,6,
23,4, 22,7, 18,3, 18,0, 17,9, 15,2, 14,9, 7,9, 2,3, -4-9, -5-0, -5,3
Herstellung 31
Verbindung 207
-
Verfahren: allgemeines Verfahren 1 b
-
Edukt: Verbindung 201
-
Eluierungsmittel für Chromatographie: 0% bis 10% Ether in Petrolether.
-
¹³C-NMR δ 190,9, 174,0, 148,1, 138,2, 136,2, 130,0, 122,5, 119,2, 111,1, 71,8, 67,3,
56,0, 48,8, 45,8, 44,6, 40,4, 32,4, 28,1, 25,6, 25,6, 23,3, 22,4, 19,5, 18,0, 17,9, 11,8,
-4,9, -5,0, -5,2
Herstellung 32
Verbindung 312
-
Man erwärmte eine Lösung der Verbindung 207 (0,144 g, 0,25 mmol) und
3-(Methoxycarbonyl)-2-propenyl-1-iden-triphenylphosphoran in trockenem Toluol (3 ml) 18
Stunden auf 100ºC. Nach dem Einengen im Vakuum reinigte man den Rückstand
durch Chromatographie, Eluierungsmittel: 0% bis 2,5% Ether in Petrolether, wobei
man die Titelverbindung als Öl erhielt.
-
¹³C-NMR δ 167,7, 157,5,148,1, 146,3, 140,6, 139,3, 135,6, 124,2, 122,7, 118,6,
118,0, 111,1, 71,9, 67,3, 56,3, 51,2, 48,0, 45,8, 44,6, 39,1, 31,8, 28,3, 25,7, 25,6,
23,4, 22,7, 18,0, 18,0, 15,6, -4,9, -5,0, -5,3
Herstellung 33
Verbindung 412
-
Zu einer gerührten Lösung der Verbindung 312 (20 mg, 0,031 mmol) in THF (2 ml),
gab man bei -78ºC eine frisch hergestellte 1,16 M Lösung von Ethyllithium in Ether
(0,08 ml, 0,093 mmol). Man rührte noch eine Stunde bei - 78ºC und gab
anschließend Wasser (15 ml) zu. Nach Aufarbeitung des Rohproduktes erhielt man
ein Rohprodukt, das man durch Chromatographie, Eluierungsmittel: 0% bis 5%
Ether in Petrolether, reinigte, wobei man die Titelverbindung als Öl erhielt.
-
¹H-NMR δ 6,81 (d, 1H), 6,3-6,0 (m, 4H), 5,61 (d, 1H), 5,18 (bs, 1H), 4,87 (bs, 1H),
4,36 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 2,80 (bd, 1H), 2,5-0,9 (m, 17H), 1,72 (bs, 1H), 1,57 (bq,
4H), 0,90 (bt, 6H), 0,88 (bs, 18H), 0,83 (s, 3H), 0,06 (bs, 12H)
Herstellung 34
Verbindung 208
-
Zu einer Lösung von N-Chlorsuccinimid (21 mg) in trockenem Dichlormethan (1,5 ml)
tropfte man mit einer Spritze innerhalb 5 Minuten bei 0ºC eine Lösung von
Dimethylsulfid (12,2 ul) in trockenem Dichlormethan (0,9 ml). Man rührte noch 10
Minuten bei 0ºC und 20 Minuten bei -20ºC. Zu dem Reaktionsgemisch gab man bei
-20ºC innerhalb 5 Minuten eine Lösung der Verbindung 203 (77 mg, 0,134 mmol) in
trockenem Dichlormethan (2,0 ml). Man rührte noch 45 Minuten bei - 20ºC bis -30
ºC.
-
Aufarbeitung: Man verteilte das Reaktionsgemisch zwischen Ethylacetat (20 ml) und
Wasser (20 ml). Man extrahierte die wässrige Phase mit einer weiteren Portion
Ethylacetat (15 ml) und extrahierte die vereinigten organischen Phasen mit Wasser
(20 ml) und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung (10 ml), trocknete über
Natriumsulfat und verdampfte im Vakuum (0-10ºC); alle zur Aufarbeitung
verwendeten Flüssigkeiten waren eiskalt. Das Rohprodukt 208 wurde ohne weitere
Reinigung in der folgenden Stufe (Herstellung 35) verwendet.
Herstellung 35
Verbindung 313
-
Zu einer Lösung von 3-(2-Hydroxy-2-propyl)-phenol (46 mg, 0,30 mmol) (WO
91/15475) in trockenem DMF (3 ml) gab man eine 50%ige Natriumhydrid-in-Öl-
Dispersion (15 mg) und rührte das Gemisch 90 Minuten bei 20ºC. Anschließend gab
man es zu dem Rohprodukt 208 aus Herstellung 34 und rührte das Gemisch 3
Stunden bei 20ºC und arbeitete dann auf (Ethylacetat). Man reinigte durch
Chromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: 0% bis 20% Ether in Petrolether)
und erhielt die Titelverbindung als Öl.
-
¹H-NMR δ 159,2, 153,4, 150,7, 150,5, 142,0, 135,6, 129,0, 121,4, 121,2, 116,8,
116,5, 112,1, 111,3, 106,6, 72,4, 70,1, 68,3, 67,0, 56,2, 47,4, 43,8, 38,1, 36,4, 31,5,
30,2, 28,4, 25,7, 25,6, 23,4, 22,7, 18,6, 18,3, 18,1, 17,9, -5,0, -5,1.
Herstellung 36
Verbindung 413
-
Verfahren: allgemeines Verfahren 1
-
Edukt: Verbindung 313
-
Eluierungsmittel für Chromatographie: 0% bis 10% Ether in Petrolether.
-
¹H-NMR δ 7,25 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,21 (d, 1H), 6,06
(d, 1H), 5,18 (bd, 1H), 4,87 (bd, 1H), 4,65 (d, 1H), 4,36 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,19
(m, 1H), 2,78 (bd, 1H), 2,5-0,9 (m, 15H), 1,74 (bt, 3H), 1,57 (s, 6H), 0,87 (s, 18H),
0,78 (s, 3H), 0,05 (bs, 12H)
Herstellung 37
Verbindung 314
-
Unter Argon gab man zu einer Lösung der Verbindung 203 (80 mg, 0,140 mmol) in
trockenem THF bei 20ºC unter Rühren eine 20%ige Suspension von Kaliumhydrid in
Mineralöl (54 ul) und anschließend 6-Brom-3-ethyl-3-trimethylsilyloxyhexan (WO
89/10351) (111 ul), Nach 5 Minuten gab man 18-Krone-6 (39 mg) zu, rührte bei
20ºC 1,5 Stunden und arbeitete danach das Reaktionsgemisch auf (Ether). Man
reinigte das Rohprodukt durch Chromatographie (Eluierungsmittel: 0% bis 5% Ether
in Petrolether), wobei man die Titelverbindung als Öl erhielt.
-
¹³C-NMR δ 153,4, 148,5, 142,4,135,5,123,0, 121,4, 116,7, 106,5, 78,5, 70,7, 70,5,
70,0, 67,0, 56,3, 47,2, 43,8, 38,2, 36,4, 34,8, 31,2, 30,0, 28,4, 25,7, 25,6, 24,0, 23,5,
22,8, 18,2, 18,2, 18,1, 17,9, 8,0, 2,5, -5, 0, -5,1
Herstellung 38
Verbindung 414
-
Verfahren: allgemeines Verfahren 1; man verwendete aber das Rohprodukt in der
nachfolgenden Stufe (Beispiel 14) ohne vorherige chromatographische Reinigung.
-
Edukt: Verbindung 314
-
¹H-NMR 56,22 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 5,18 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,36(m, 1H), 4,18
(m, 1H), 4,10 (d, 1H), 3,85 (d, 1H), 3,37 (t, 2H), 2,78 (d, 1H), 2,44 (dd, 1H), 2,4-2,1
(m, 5H), 1,9-1,4 (m, 8H), 1,63 (s, 3H), 1,45 (q, 4H), 0,9-0,7 (m, 4H), 0,87 (d, 18H),
0,81 (t, 6H), 0,74 (s, 3H), 0,08 (s, 9H), 0,06 (s, 12H).
Herstellung 39
Verbindungen 315 und 316
-
Man tropfte bei 20ºC unter Argon eine Lösung von
6-Brom-3-ethyl-3-trimethylsilyloxyhexan (WO 89/10351) (1,375 g, 4,9 mmol) in trockenem THF (5 ml), innerhalb
5 Minuten zu Magnesiumdrehspänen (118 mg, 4,9 mgAt) (die zuvor 20 Stunden
unter Argon "trocken" gerührt wurden) in Ether (1 ml). Man rührte 1,5 Stunden am
Rückfluss (Ölbad, 75ºC), um die Bildung des Grignard-Reagens abzuschließen und
entnahm mit einer Spritze 1 ml der noch warmen (40-50ºC) Lösung. Man gab
unter Argon diese zu einer gerührten Lösung der Verbindung 201 (171 mg, 0,30
mmol) in THF (2 ml) bei 0-5ºC. Man rührte noch 40 Minuten bei 20ºC und goss
dann das Reaktionsgemisch in ein gerührtes Gemisch aus Ether (25 ml) und Wasser
(25 ml), das Ammoniumchlorid (2,5 g) enthielt. Die Aufarbeitung des
Reaktionsgemisches (Ether) ergab ein Rohprodukt mit den isomeren 22-Hydroxy-
Verbindungen: A (weniger polar) und B (polarer). Diese wurden durch
Chromatographie (Eluierungsmittel: 0% bis 10% Ether in Petrolether) getrennt,
wobei man die reinen Titelverbindungen erhielt.
Verbindung 315 (Isomer 22A)
-
¹³C-NMR δ 153,5, 146,4, 142,1, 135,6, 128,0, 121,4, 116,7, 106,5, 78,7, 70,7, 70,0,
67,0, 56,8, 47,0, 43,8, 39,6, 38,5, 36,4, 35,9, 31,4, 30,9, 30,4, 28,4, 25,7, 25,6, 23,5,
22,9, 20,2, 18,4, 18,1, 17,9, 13,0, 8,0, 2,5, -5,0, -5,1
Verbindung 316 (Isomer 22B)
-
¹³C-NMR δ 153,4, 148,2, 142,1, 135,7, 127,5, 121,4, 116,9, 106,5, 78,6, 70,0, 70,0,
67,0, 56,6, 46,9, 43,8, 38,5, 38,5, 36,4, 35,1, 31,3, 31,0, 30,3, 28,5, 25,7, 25,6, 23,5,
22,8, 20,3, 18,9, 18,1, 17,9, 12,9, 8,1, 8,0, 2,5, -5,0, -5,1
Herstellung 40
Verbindung 415 (Isomer 22A)
-
Verfahren: allgemeines Verfahren 1
-
Edukt: Verbindung 315
-
Eluierungsmittel für Chromatographie: 0% bis 10% Ether in Petrolether.
Herstellung 41
Verbindung 416 (Isomer 22B)
-
Verfahren: allgemeines Verfahren 1
-
Edukt: Verbindung 316
-
Eluierungsmittel für Chromatographie: 0% bis 10% Ether in Petrolether.
Herstellung 42
Verbindung 317
-
Man erhitzte 18 Stunden eine Lösung der Verbindung 207 (0,25 mmol) und
Cyclopropylcarbonylmethylentriphenylphosphoran (0,5 mmol) in trockenem Toluol (3 ml)
auf 100ºC. Nach dem Konzentrieren im Vakuum reinigte man den Rückstand durch
Chromatographie, Eluierungsmittel: 0% bis 2,5% Ether in Petrolether, wobei man
die Titelverbindung als Öl erhielt.
Herstellung 43
Verbindung 417
-
Zu einer gerührten Lösung der Verbindung 317 (0,3 mmol) in THF (1 ml) gab man
bei 0ºC 0,4 M methanolische Cerium(III)chloridheptahydrat-Lösung (1 ml), Methanol
(1 ml) und Natriumborhydrid (60 mg, 1,6 mmol). Man rührte 40 Minuten bei 0ºC,
verdünnte das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (40 ml) und gab Wasser (15 ml) zu.
Man trennte die organische Phase ab, wusch mit Wasser (10 ml) und
Kochsalzlösung (10 ml), trocknete über Magnesiumsulfat und verdampfte im
Vakuum. Man reinigte das zurückgebliebene Öl durch Chromatographie an Kieselgel
(Eluierungsmittel: 5% Ethylacetat in Petrolether), wobei man die Titelverbindung als
ein Gemisch der Epimeren an der Seitenkette-Hydroxy-Position erhielt, das als
solches in der nächsten Stufe verwendet wurde. (Beispiel 17).
Beispiel 1: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20-(1-hydroxy-1-pentyl)-9,10-secopregna-
5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-tetraen, Isomer 22A
Verbindung 101
-
Verfahren: allgemeines Verfahren 2 oder 3
-
Edukt: Verbindung 401
Beispiel 2: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20-(1-hydroxy-1-pentyl)-9,10-secopregna-
5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-tetraen, Isomer 22B
Verbindung 102
-
Verfahren: allgemeines Verfahren 2 oder 3
-
Edukt: Verbindung 402
Beispiel 3: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20-(4-methyl-1-pentyl)-9,10-secopregna-
5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-tetraen
Verbindung 103
-
Verfahren: allgemeines Verfahren 2
-
Edukt: Verbindung 403
-
¹H-NMR δ 6,37 (d, 1H), 6,04 (d, 1H), 5,34 (bs, 1H), 5,01 (bs, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,23
(m, 1H), 2,80 (dd, 1H), 2,61 (dd, 1H), 1,56 (bs, 3H), 1,10-2,35 (m, 22H), 0,87 (d,
6H), 0,73 (s, 3H)
Beispiel 4: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20-(1,5-dihydroxy-5-ethyl-2-heptin-1-yl)- 9,10-
secopregna-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-tetraen, Isomer 22A
Verbindung 104
-
Verfahren: allgemeines Verfahren 3
-
Edukt: Verbindung 410
-
Eluierungsmittel für Chromatographie: 50% bis 100% Ethylacetat in Petrolether.
-
¹³C-NMR δ 149,8, 147,5, 141,5, 136,2, 127,5, 124,7, 119,6, 112,1, 83,5, 82,4, 75,3,
71,5, 67,4, 62,4, 58,0, 46,2, 43,7, 40,5, 32,0, 31,2, 29,7, 29,5, 24,8, 24,2, 18,3, 14,5,
8,1.
Beispiel 5: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20-(1,5-dihydroxy-5-ethyl-2-heptin-1-yl)-9,10-
secopregna-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-tetraen, Isomer 22B
Verbindung 105
-
Verfahren: allgemeines Verfahren 3
-
Edukt: Verbindung 411
-
Reinigungsverfahren: Kristallisation aus Ether
-
Smp. 161-175ºC
-
¹H-NMR δ 6,34 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 5,51 (bs, 1H), 5,33 (bs, 1H), 4,99 (bs, 1H), 4,43
(bs, 1H), 4,22 (bs, 1H), 2,79 (d, 1H), 2,59 (dd, 1H), 2,37 (d, 2H), 2,35-1,0 (m, 17H),
1,71 (s, 3H), 1,55 (bq, 4H), 0,86 (bt, 6H), 0,76 (s, 3H)
Beispiel 6: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20-(1-ethoxy-5-ethyl-5-(tetrahydro-4H-pyran-2-yl)oxy-
2-heptin-1-yl)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-tetraen, Isomer 22A
Verbindung 106
-
Verfahren: allgemeines Verfahren 3
-
Edukt: Verbindung 406
-
¹³C-NMR δ 147,6, 147,6, 141,9, 133,6, 124,7, 117,8, 111,9, 93,2, 82,6, 80,5, 80,2,
70,8, 68,8, 66,8, 63,3, 63,0, 56,6, 47,2, 45,2, 42,9, 39,0, 32,3, 30,3, 28,7, 28,6, 27,0,
25,6, 23,8, 23,1, 20,3, 17,9, 15,3, 14,4, 7,9, 7,8
Beispiel 7: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20-(1-ethoxy-5-ethyl-5-(tetrahydro-4H-pyran-2-yl)oxy-
2-heptin-1-yl)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-tetraen, Isomer 22B
Verbindung 107
-
Verfahren: allgemeines Verfahren 3
-
Edukt: Verbindung 407
-
¹³C-NMR δ 148,4, 147,6, 142,0, 133,5, 124,8, 124,3, 117,7, 111,9, 93,2, 82,8, 80,3,
80,1, 70,8, 68,1, 66,8, 63,1, 63,0, 56,4, 47,3, 45,3, 42,9, 38,1, 32,2, 30,5, 28,7, 28,6,
26,9, 25,5, 23,7, 23,0, 20,3, 18,5, 15,4, 15,1, 7,9, 7,8
Beispiel 8: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20-(4-hydroxy-4-methyl-1-pentyl)-9,10-secopregna-
5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-tetraen
Verbindung 108
-
Verfahren: allgemeines Verfahren 2 oder 3
-
Edukt: Verbindung 508
-
¹³C-NMR δ 147,6, 143,4, 142,8, 133,1, 125,7, 125,0, 117,3, 111,9, 70,8, 66,9, 56,8,
47,1, 45,3, 44,2, 42,9, 38,5, 34,4, 30,1, 29,3, 29,2, 28,9, 24,0, 23,9, 23,1, 19,9, 17,8
Beispiel 9: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20-(4-hydroxy-4-methyl-1-pentyl)-9,10-secopregna-
5(Z),7(E),10(19),17(20)(E)-tetraen
Verbindung 109
-
Verfahren: allgemeines Verfahren 2 oder 3
-
Edukt: Verbindung 509
-
¹H-NMR δ 6,37 (bd, 1H), 6,04 (bd, 1H), 5,34 (bs, 1H), 5,02 (bs, 1H), 4,44 (bm, 1H),
4,23 (bm, 1H), 2,80 (bd, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,4-1,0 (m, 21H), 1,70 (bs, 3H), 1,21 (s,
6H), 0,73 (s, 3H)
Beispiel 10: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20-(1-ethoxy-5-ethyl-5-hydroxy-2-heptin-1-yl)-9,10-
secopregna-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-tetraen, Isomer 22A
Verbindung 110
-
Verfahren: allgemeines Verfahren 3
-
Edukt: Verbindung 510
-
Eluierungsmittel für Chromatographie: 50% bis 100% Ethylacetat in Petrolether.
-
¹³C-NMR δ 148,1, 147,6, 141,8, 133,6, 124,7, 124,5, 117,8, 111,9, 82,1, 81,6, 74,0,
70,8, 68,8, 66,8, 63,4, 56,6, 47,2, 45,3, 42,9, 39,1, 30,8, 30,3, 29,9, 28,7, 23,7, 23,1,
17,9, 15,3, 14,3, 7,9
Beispiel 11: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20-(1-ethoxy-5-ethyl-5-hydroxy-2-heptin-1-yl)-9,10-
secopregna-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-tetraen, Isomer 22B
Verbindung 111
-
Verfahren: allgemeines Verfahren 3
-
Edukt: Verbindung 511
-
Eluierungsmittel für Chromatographie: 0% bis 100% Ethylacetat in Petrolether.
-
¹³C-NMR δ 148,8, 147,6, 141,8, 133,5, 124,7, 124,0, 117,7, 111,9, 81,9, 81,8, 74,0,
70,8, 68,0, 66,8, 63,2, 56,4, 47,3, 45,2, 42,9, 38,1, 30,8, 30,5, 29,7, 28,7, 23,7, 23,0,
18,6, 15,4, 15,1, 7,9
Beispiel 12: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20-(5-ethyl-5-hydroxy-hepta-1(E),3(E)-dien-1-yl)-
9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-tetraen
Verbindung 112
-
Verfahren: allgemeines Verfahren 3
-
Edukt: Verbindung 412
-
Eluierungsmittel für Chromatographie: 25% bis 50% Ethylacetat in Petrolether.
-
¹H-NMR δ 6,81 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,28 (dd, 1H), 6,12 (dd, 1H), 6,08 (bd, 1H), 5,63
(d, 1H), 5,34 (bs, 1H), 5,01 (bs, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 2,80 (bd, 1H), 2,60
(dd, 1H), 2,5-0,90 (m, 16H), 1,74 (bs, 3H), 1,58 (bq, H), 0,90 (t, 6H), 0,82 (s, 3H).
Beispiel 13: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20-[3-(2-hydroxy-2-propyl)-phenoxymethyl]-9,10-
secopregna-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-tetraen
Verbindung 113
-
Verfahren: allgemeines Verfahren 3
-
Edukt: Verbindung 413
-
Eluierungsmittel für Chromatographie: 50% bis 100% Ethylacetat in Petrolether.
-
¹H-NMR δ 7,24 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,06
(d, 1H), 5,34 (bs, 1H), 5,01 (bs, 1H), 4,66 (d, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,37 (d, 1H), 4,23 (m,
1H), 2,79 (bd, 1H), 2,60 (dd, 1H), 2,4-0,9 (m, 16H), 1,75 (bs, 3H), 1,58 (s, 6H), 0,80
(s, 3H)
Beispiel 14: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20-[(3-ethyl-3-hydroxy-6-hexyl)-oxymethyl]-9,10-
secopregna-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-tetraen
Verbindung 114
-
Verfahren: allgemeines Verfahren 3
-
Edukt: Verbindung 414
-
Eluierungsmittel für Chromatographie: 50% bis 100% Ethylacetat in Petrolether.
-
¹³C-NMR δ 148,8, 147,6, 142,3, 133,4, 124,8, 122,9, 117,6, 111,9, 74,1, 70,8, 70,8,
66,8, 56,4, 47,3, 45,3, 42,9, 38,4, 35,4, 31,0, 30,1, 28,8, 23,9, 23,7, 23,0, 18,4, 7,9
Beispiel 15: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20-(1,5-dihydroxy-5-ethyl-1-heptyl)-9,10-
secopregna-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-tetraen, Isomer 22A
Verbindung 115
-
Verfahren: allgemeines Verfahren 3
-
Edukt: Verbindung 415
-
Eluierungsmittel für Chromatographie: 50% bis 100% Ethylacetat in Petrolether.
Beispiel 16: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20-(1,5-dihydroxy-5-ethyl-1-heptyl)-9,10-
secopregna-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-tetraen, Isomer 22B
Verbindung 116
-
Verfahren: allgemeines Verfahren 3
-
Edukt: Verbindung 416
-
Eluierungsmittel für Chromatographie: 50% bis 100% Ethylacetat in Petrolether.
Beispiel 17: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20-(3-cycylopropyl-3-hydroxy-prop-1(E)-en-1-yl)-
9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-tetraen
Verbindung 117
-
Verfahren: allgemeines Verfahren 3
-
Edukt: Verbindung 417
-
Eluierungsmittel für Chromatographie: 50% bis 100% Ethylacetat in Petrolether.
Beispiel 18: Verbindung 105 enthaltende Kapseln
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Man löste die Verbindung 105 in Arachisöl auf eine Endkonzentration von 1 ug der
Verbindung 105/ml Öl. Unter Erwärmen vermischte man 10 Gew.-Teile Gelatine, 5
Gew.-Teile Glycerin, 0,08 Gew.-Teile Kaliumsorbat und 14 Teile destilliertes Wasser
und formte daraus weiche Gelatinekapseln. In diese gab man dann 100 ul der
Verbindung 105 in Öllösung, so dass jede Kapsel 0,1 ug der Verbindung 105 enthielt.
Beispiel 19: Verbindung 108 enthaltende Hautcreme
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In 1 g Mandelöl löste man 0,05 mg der Verbindung 108. Zu dieser Lösung gab man
40 g Mineralöl und 20 g selbstemulgierenden Bienenwachs. Man erwärmte das
Gemisch bis zur Verflüssigung. Nach der Zugabe von 40 ml heißem Wasser mischte
man das Gemisch gründlich. Die erhaltene Creme enthält etwa 0,5 ug der
Verbindung 108 pro Gramm Creme.