KR20010030966A - 신규한 비타민 ｄ 동족체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것다.
화학식 (I)
상기식에서,
X는 수소 또는 하이드록시 또는 보호된 하이드록시이며;
R1및 R2는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내거나, 또는 그룹 X를 갖는 탄소 원자와 결합하는 경우 R1및 R2는 C3-C5카보사이클릭 환을 형성할 수 있고;
Q는 C3-C6하이드로카빌렌이며, 이때 하이드로카빌렌은 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화 탄화수소로부터 2개의 수소 원자의 제거 후에 수득된 디라디칼(여기서, CH2그룹중의 하나는 산소 원자 또는 카보닐 그룹으로 임의로 치환될 수 있어, C-20에 직접 결합된 탄소 원자(C-22)는 sp2또는 sp3하이브리드된 탄소 원자이며, 즉 2개 또는 3개의 기타 원자에 결합되며, 또 다른 CH2그룹은 페닐렌으로 치환될 수 있다)이고, Q는 또한 하나 이상의 하이드록시 또는 C1-C4-알콕시 그룹으로 임의로 치환될 수 있다.
이들 화합물은 높은 종양 세포 증식 억제 활성과 함께 높은 면역억제 활성을 함유함이 밝혀졌다.
Description
본 발명은 피부 세포 및 암 세포를 포함하는 특정 세포의 분화 유도 및 목적하지 않은 증식을 억제하는 강한 활성뿐만 아니라, 면역 조절 및 소염 효과를 나타내는, 이제까지 알려지지 않은 신규한 부류의 화합물, 이들 화합물을 함유하는 약제학적 제제, 이러한 제제의 투여 단위, 및 예를 들면 건선 및 기타 각화 질환, HIV-연관된 피부병, 상처 치료, 피부암을 포함하는 암, 및 숙주 대 이식 조직 및 이식 조직 대 숙주 반응 및 이식 거부와 같은 면역계의 질환 또는 불균형, 및 원판산 및 전신성 낭창 홍반과 같은 자가면역 질환, 진성 당뇨병 및 예를 들면 경피증 및 천포창 심상과 같은 자가면역 형태의 만성 피부 질환, 및 류머티스성 관절염과 같은 염증성 질환과 같은 비정상적인 세포 분화 및/또는 세포 증식을 특징으로 하는 질병뿐만 아니라, 부갑상선 항진증, 특히 신부전증과 연관된 2차 부갑상선 항진증, 인식 장애 또는 노인성 치매(알츠하이머 질환) 및 기타 신경 퇴화 질환, 고혈압, 여드름, 탈모증, 예를 들면 스테로이드 유도된 피부 위축과 같은 피부 위축, 광-노화를 포함하는 피부 노화를 포함하는 다수의 질환의 치료 및/또는 예방에서의 이의 용도, 및 골형성을 촉진하며 골다공증 및 골연화증을 치료/예방하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 I로 나타내는 비타민 D 동족체의 신규한 부류를 구성한다:
상기식에서,
X는 수소 또는 하이드록시 또는 보호된 하이드록시 그룹이며;
R1및 R2는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내거나, 또는 그룹 X를 갖는 탄소 원자와 결합하는 경우 R1및 R2는 C3-C5카보사이클릭 환을 형성할 수 있고;
Q는 C3-C6하이드로카빌렌이며, 이때 하이드로카빌렌은 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화 탄화수소로부터 2개의 수소 원자의 제거 후에 수득된 디라디칼(여기서, CH2그룹중의 하나는 산소 원자 또는 카보닐 그룹으로 임의로 치환될 수 있어, C-20에 직접 결합된 탄소 원자(C-22)는 sp2또는 sp3하이브리드된 탄소 원자이며, 즉 2개 또는 3개의 기타 원자에 결합되며, 또 다른 CH2그룹은 페닐렌으로 치환될 수 있다)이고, Q는 또한 하나 이상의 하이드록시 또는 C1-C4-알콕시 그룹으로 임의로 치환될 수 있다.
화학식 I의 예는, 표 1(p. 12)의 가로 항목을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않으며, 이때 편의상 Q는, 모든 빈 공간이 직접 결합으로서 이해되는, 단편 Qa내지 Qf의 조합으로 고려되며, Qa는 C-20에 직접 결합되고, R1은 다른 주석이 없는한 R2와 동일하다. 따라서, 메틸렌, 메텐(인접한 쌍, 즉 이중 결합에 의해 결합된 탄소 원자), 메틴(인접한 쌍, 즉 3중 결합에 의해 결합된 탄소 원자), 페닐렌(m-페닐렌에 의해 설명됨), 알킬리덴(1,1-프로필리덴에 의해 설명됨), 하이드록시메틸렌, 알콕시메틸렌(에톡시-메틸렌에 의해 설명됨), 케토 및 옥사와 같은 Q내의 단편은 배합되어 다양한 활성 비타민 D 동족체로부터 이미 공지된 것과 사실상 동일한(17, 20-이중 결합제의) 측쇄를 생성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 부분입체 이성체 형태를 포함할 수 있다(예를 들면, 17,20-이중 결합 및 Q중에 존재하는 비-환 이중 결합의 E 또는 Z 배위, 하이드록시 그룹 또는 알콕시 그룹 또는 측쇄 원자가 Q중에 존재하는 경우 R 및 S 배위). 본 발명은 순수한 형태의 모든 이들 부분입체 이성체 및 또한 이들의 혼합물을 포함한다. 추가로, 하나 이상의 하이드록시 그룹이 생체 내에서 하이드록시 그룹으로 재전환될 수 있는 그룹으로 표지되는 화학식 I의 프러드럭도 또한 고려될 수 있다.
화합물 I은 유기 용매로부터 농축에 의해 직접적으로, 또는 유기 용매 또는 상기 용매와 유기 또는 무기일 수 있는 공-용매(예: 물)와의 혼합물로부터 결정화 또는 재결정화에 의해 결정 형태로 수득될 수 있다. 결정은 기본적으로 용매-유리 형태 또는 수화물과 같은 용매화물로서 분리될 수 있다. 본 발명은 모든 결정상의 변형 및 형태 및 이의 혼합물을 포함한다.
다수의 비타민 D 동족체는 생체내 칼슘 대사에 대한 효과(증가된 혈청 칼슘 농도 및/또는 증가된 뇨 칼슘 배설에서 측정됨)와 비교하여 시험관내에서의 세포 분화 유도 및 세포 증식 억제 활성에 어느 정도의 선택도를 나타내어, 안전하게 투여될 수 있는 투여량을 부적절하게 제한하는 것으로 기술되어 있다. 이들 중 뚜렷하게 하기 위한 최고급품 중의 하나로서, 칼시포트리올(INN) 또는 칼시포트리엔(USAN)은 상기한 선택도를 기준으로 개발되었고 오늘날 건선의 국소 치료를 위한 효과적이고 안전한 약물로서 전세계적으로 인지되었다.
상기한 기준을 토대로 선택된 다른 동족체에 대한 연구는 전신 투여된 비타민 D 동족체가 서브-독성 투여량에서 생체내에서 유방암 세포 증식을 억제할 수 있다는 개념을 지지한다[참조: Colston, K. W. et al., Biochem. Pharmacol. 44, 2273-2280(1992)].
비타민 D 동족체의 기대되는 면역억제 활성이 검토되었다[참조: Binderup, L., Biochem. Pharmacol. 43, 1885-1892(1992)]. 따라서, 일련의 20-에피-비타민 D 동족체는 시험관내에서 T-임파구 활성화의 효능있는 억제제로서 동정되었다[참조: Binderup, L. et al, Biochem. Pharmacol. 42, 1569-1575(1991)]. 전신 투여되는 상기한 동족체 중의 두개, MC 1288 및 KH 1060은 실험 동물 모델에서 생체내에서 면역억제 활성을 나타낸다. 추가 또는 상승작용 효과는 저투여량 사이클로스포린 A와 배합물에서 관찰된다. KH 1060 단독 또는 사이클로스포린 A와의 배합물은 또한 당뇨병 NOD 마우스(비-비대성 당뇨병 마우스)의 이식된 섬의 자가면역 파괴를 방지하는 것으로 나타난다[참조: Bouillon, R. et al. In: Vitamin D, Proceedings of the Ninth Workshop on Vitamin D, Orlando, Florida, Walter de Gruyter, Berlin, 1994, pp 551-552]. MC 1288은 래트에서의 심장 및 소장 이식체의 수명을 연장시킬 수 있다[참조: Johnsson, C. et al. In: Vitamin D, Proceedings of the Ninth Workshop on Vitamin D, Orlando, Florida, Walter de Gruyter, Berlin, 1994, pp 549-550]. 그러나, 상기한 모든 연구에서, 중요한 면역억제를 발생시키는 동족체의 투여량은 또한 혈청 칼슘 농도를 증가시킨다. 따라서, 연장된 치료학적 활성 및 최소의 독성 효과의 허용할 수 있는 조합을 나타내는 효능이 높은 신규 동족체가 계속적으로 요구되고 있다.
본 발명은 C-17 및 C-20 사이에 이중 결합의 존재를 특징으로 하는, 지금까지 기술되지 않은 일련의 비타민 D 동족체를 제공한다.
21-노르-17(20)-엔 비타민 D 동족체는 유럽 특허 제0 717 034호에 기술되어 있지만, 단지 C-17,20 이중 결합 및 보존된 C-21 메틸 그룹을 갖는 상기 비타민 D 동족체는 C-22,23 삼중 결합을 갖는 것이다(국제 출원 WO제94/01398호). 본 발명의 화합물은 측쇄 형태 범위를 선행 기술 분야의 비타민 D 동족체로부터 공지된 측쇄의 보다 광범위한 선택을 포함하도록 연장시킨다.
본 발명의 화합물은 높은 종양 세포 증식 억제 활성과 함께 매우 높은 면역억제 활성을 갖는것으로 밝혀졌다.
하기 표준 약어는 본원에서 전체적으로 사용된다
18C6 = 18-크라운-6
AIBN = 2,2'-아조비시소부티로니트릴
b.p. = 비점
Bu = n-부틸
But= 3급-부틸
DIBAH = 디이소부틸알루미늄 하이드라이드
DMAP = 4-디메틸아미노피리딘
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMR = 데스-마틴-시약(Dess-Martin-Reagent) = 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디하이드로-1,2-벤즈-요오독솔-3(1H)-온
Et = 에틸
Ether = 디에틸 에테르
Fg = 작용 그룹
LDA = 리튬 디이소프로필아미드
Lg = 이탈 그룹
Me = 메틸
m.p. = 융점
PCC = 피리디늄 클로로크로메이트
PDC = 피리디늄 디크로메이트
Ph = 페닐
PPTS = 피리디늄 p-톨루엔설포네이트
Py = 피리딘
r.o.s. = "나머지 작업"
TBABr = 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드
TBAF = 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
TBAOH = 테트라-n-부틸암모늄 하이드록사이드
TBAHSO4= 테트라-n-부틸암모늄 하이드로겐설페이트
TBS = 3급-부틸디메틸실릴
Tf = 트리플루오로메탄설포닐
TFA = 트리플로오로아세트산
THF = 테트라하이드로푸란
THP = 테트라하이드로-4H-피란-2-일
TMS = 트리메틸실릴
Tol = 톨루엔
Ts = 4-톨루엔설포닐
화학식 I의 화합물은, 표 1에 설명되는 바와 같이, 반응식 1 내지 3의 일반적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 반응식 1에서, 비타민 D 핵 빌딩 블럭 알데하이드 1a는 중간생성물 2, 3 또는 4를 경유하여 형태 II의 핵심 중간생성물로 전환된다(반응식 2).
반응식 1의 주석
(a) HCN
(b) 1) POCl3/PyIIf; 2) DIBAHIIa
(c) W. von Daehne et al., poster at X vit. D workshop, Strasbourg 1997; 국제 출원 WO제98/24762호
(d) NaOH, CH2Cl2, TBABrIIa
(e) Cf. N. Ohmori et al., Tetr. Lett. 1986, 27, 71
(f) For IIb, IIc, IId 및 IIe: 반응식 2 참조
(g) 반응식 3, 표 1 및 "합성 방법 1 - 7" 참조
(h) 1b (N=NCD): B. Fernandez et al., J.Org.Chem. 1992, 57, 3173
1b (N=NE): K. Hansen et al., in: Vitamin D: Gene Regulation, Structure-Function Analysis and Clinical Application; Norman, A.W., Bouillon, R., Thomasset, M., Eds.; de Gruyter, Berlin, 1991, pp 161 - 162
(i) Fernandez et al., J.Org.Chem. 1992, 57, 3173
반응식 2에서, 화합물 2, 3 내지 4로부터 화합물 II의 각 형태(IIa, IIb, IIc, IId 및 IIe)의 제조 방법을 약술한다. 표 2 및 제조예 1 내지 6, 10, 18, 31 및 34는 형태 IIa, IIb 및 IIc의 특정 화합물의 합성을 더욱 자세하게 기술한다.
반응식 2의 주석
(a) 표 2, 제조예 1 내지 4 및 31을 참조.
(b) NaBH4/CeCl3
(c) Lg = 예를 들면, 할라이드(Cl, Br, I), 저급 알카노에이트, p-톨루엔설포네이트(토실레이트), 메탄설포네이트(메실레이트) 또는 트리플루오로메탄설포네이트(트리플레이트)와 같은 이탈 그룹.
(d) 화합물 IIc는 요구된 Lg에 상응하는 적합한 산 유도체를 사용하는 표준 공정에 의해 화합물 IIb로부터 수득된다.
(e) 1) PhS-K+, 2) H2O2, NaWO4(참조: M.J. Calverley, in: Trends in Medicinal Chemistry '90; S. Sarel et al. Eds., Blackwell Scientific Publ., Oxford 1992, pp 299 - 306)
(f) B(SeMe)3, TFA, CH2Cl2(국제 출원 WO제89/10351호; M.J. Calverley, Tetr. Lett. 1987, 28, 1337)
반응식 3에서, 핵심 중간생성물 II(a 내지 e)로부터의 화합물 I의 합성을 일반적인 방법으로 약술한다. 표 1에 기술된 바람직한 화합물 I의 합성의 더욱 자세한 기술은 "합성 방법 1 내지 7"로 제공되며, 추가로 제조예(표 3) 및 실시예 (표 4)에 기술된다.
화합물 II는 먼저 측쇄 빌딩 블럭 Fg-X-W와 반응하여 중간 생성물 J-QP-Z-W를 수득한다. Fg는 반응성 작용 그룹이며, 이들의 종류는 합성 방법 1 내지 7에 나타나 있다; Z는 연결 그룹이며, QP와 함께 화합물 I중에서 Q와 동일할 수 있는 측쇄 잔기를 형성하거나, 또는 합성중 후속 단계에서 Q로 전환될 수 있는 잔기일 수 있으며; QP는 특정 합성 방법에 따라, Qa와 동일하거나, 또는 Qa, Qb와 동일하거나, 또는 Qa, Qb, Qc와 동일할 수 있는 Q의 부분이며, QP는 Qa, 또는 Qa, Qb 또는 Qa, Qb, Qc로 합성 동안에 유사하게 전환될 수 있으며; W는 화합물 I중의 그룹 CX(R1)(R2)와 동일하거나, 합성 동안에 유사하게 이들로 전환될 수 있다.
합성의 나머지 단계는 하기 언급된 작업 1 내지 4를 포함하며, 하기에서 "나머지 작업", 약어로 "r.o.s."로 명명된다; 이들 작업은 제조되는 각각의 특정 화합물 I의 합성적 요구에 따라 목적하는 순서로 수행될 수 있다:
1 그룹 QP-Z로부터 Q로의 임의의 전환;
2 그룹 W로부터 C(R1)(R2)(X)로의 임의의 전환;
3 그룹 NE/NCD로부터 그룹 NZ로의 임의의 전환;
a 비타민 D 트리엔의 삼중자-증감된 광이성체화(5E 내지 5Z); 또는
b 데실릴화, 케톤으로 산화 및 반응식 3의 A-환 빌딩 블럭 5와 호너(Horner) 커플링[참조: 국제 출원 WO제94/14766호];
4 비타민 D 핵 실릴 보호 그룹의 제거에 의한 그룹 NZ의 그룹 M으로의 전환
표 1의 주석
화합물은 17(20)E 또는 17(20)Z-배위를 가질 수 있으며, 양쪽 배위 모두를 포함한다. 22-OH 또는 22-OR3치환체를 갖는 화합물은 22R 및 22S 배위를 모두 포함한다. C-22, C-23 또는 C-24에서 이중 결합을 갖는 화합물은 E 및 Z 배위를 모두 포함한다.
합성 방법: 1 - 7
하기 기술된 방법은 본 발명의 화합물의 17,20-이중 결합 대신에 "20-노르말" 또는 "20-에피" 배위를 갖는 17β,20-단일 결합을 갖는 비타민 D 동족체의 제조에 대해 기술된 방법을 기준으로 한다.
참조로 당 분야의 선행 기술을 제공하며, 이로부터 실험적인 설명을 찾을 수 있다.
하기 정의가 사용된다:
R3= C1-C5알킬; Y = 할로겐. 기타 부호 및 약어는 상기 의미를 갖는다.
문헌[참조: the Tenth Workshop on Vitamin D, Strasbourg, France - May 24 - 29, 1997]에 나타난 논문 및 포스터의 요약은 본원에서 언급되며, 하기 문헌으로 나타낸다:
문헌[참조: Vitamin D: Chemistry, Biology and Clinical Applications of the Steroid Hormone(Editors Norman, A.W.; Bouillon,R.; Thomasset, M.), University of California, Riverside, 1997]중의
a) Bretting, C. et al., pp. 77-78;
b) Calverley, M. et al., pp. 30-31;
c) Hansen, K. et al., pp. 87-88;
d) von Daehne, W. et al., pp. 81-82.
방법 1
방법 2
방법 3
방법 4
방법 5
방법 6
방법 7
합성 방법의 주석: 1-7
(a) 임의로 국제 출원 WO제93/19044호 또는 WO제97/46522호에 나타난 바와 같이, 예를 들면 R3Y+KH+18C6을 사용하여 C22-OH를 C22-OR3로 알킬화시키거나, 국제 출원 WO제97/20811호에 나타난 바와 같이, 예를 들면 PCC 또는 DMR을 사용하여 C22-OH를 C22=O로 산화시킨다.
(b) (EtO)2PO-CH2-Z-W + 염기 또는 Ph2PO-CH2-Z-W + 염기와 같은 기타 위티그(Wittig)-형 시약이 임의로 사용될 수 있다.
(c) C22-OSiMe3를 C22-OH로 임의로 탈실릴화시킨 다음 주석 (a)에 기술된 바와 같은 알킬화 또는 산화.
(d) 산 촉매 탈수 또는 POCl3/피리딘 처리, 또는 "마틴 설푸란 탈수제" 처리와 같은 표준 탈수 방법이 사용될 수 있다.
(e) 또는 22-올을 생성하기 위하여 트리부틸포스핀을 차단시킬 수 있다. 이것은 표준 방법에 의해 별도 단계에서, 22,23-엔으로 탈수될 수 있다[참조: M.W.Rathke, Org. React. 1975, 22, 432].
본 발명의 화합물은 상기 기술된 바와 같이, 사람 및 수의과적인 장애의 국소 또는 전신 치료에 유용한 약제학적 조성물에서의 용도로도 의도된다.
본 발명의 화합물은 기타 약제 또는 치료 양태의 배합되어 사용될 수 있다. 건선의 치료에서, 본 발명의 화합물은 예를 들면 스테로이드와 또는 광 또는 자외선 치료와 같은 기타 치료 또는 배합된 PUVA-치료와 배합되어 사용될 수 있다. 암 치료에서, 본 발명의 화합물은 기타 항암제와 또는 방사선 치료와 같은 항암 치료와 배합되어 사용될 수 있다. 이식 거부 및 이식 조직 대 숙주 반응의 예방 또는 자가 면역 질환의 치료에 있어서, 본 발명의 화합물은 예를 들면 사이크로스포린 A와 같은 기타 면역억제/면역조절 약제 또는 치료와 배합되어 효과적으로 사용될 수 있다.
치료학적 효과를 위한 화학식 I의 화합물(이후로는 활성 성분으로 언급된다)의 요구량은, 물론, 특정 화합물, 투여 경로 및 치료받는 포유동물에 따라 다양하다. 본 발명의 화합물은 비경구, 관절내, 장내 또는 국소 경로에 의해 투여될 수 있다. 이들은 장내로 투여되는 경우 용이하게 흡수되며, 전신 질환의 치료에서 바람직한 투여 경로이다. 건선과 같은 피부과 질환 또는 안과 질환의 치료에는 국소 또는 장내 형태가 바람직하다.
활성 성분은 원료 화학물질 단독으로 투여될 수 있지만, 약제학적 제형으로서 존재하는 것이 바람직하다. 통상적으로, 활성 성분은 제형의 0.1 ppm 내지 0.1중량%를 구성한다.
따라서, 본 발명의 수의학 또는 사람 의학에서 사용되는 제형은, 활성 성분과 이의 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의의 기타 치료학적 성분을 포함한다. 담체는 제형의 기타 성분과 적합성 면에서의 "허용되는" 것이어야만 하며, 수용체에 해독을 끼치지 않아야 한다.
제형은 예를 들면, 경구, 안과, 직장, 비경구(피하, 근육내 및 정맥 내를 포함한다), 경피, 관절-내 및 국소, 비강 또는 구강 투여에 적합한 형태를 포함한다.
용어 "투여 단위"는 단위, 즉 환자에게 투여 가능하며, 용이하게 조작되거나 포장되어, 활성 물질 그 자체 또는 고체 또는 액체 약제학적 희석제 또는 담체와의 혼합물을 포함하는 물리학적 및 화학적으로 안정한 단위 투여형으로 남을 수 있는, 단일 투여량을 의미한다.
제형은 통상적으로 단위 투여 형태로 존재하며, 약학의 선행 기술에서 공지된 모든 방법으로 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 물질과 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체를 혼합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 물질을 액체 담체 또는 미세하게 분쇄된 고체 담체 또는 이들 모두와 균일하고 정확하게 혼합하고, 이어서, 필요한 경우, 생성물을 목적하는 제형으로 성형시켜 제조된다.
경구 투여용으로 적합한 본 발명의 담체는 캡슐, 사쉐, 정제 또는 로젠지로서 별개의 형태일 수 있으며, 각각은 분말 또는 과립 형태, 수용액 또는 비수용액 중의 용액 또는 현탁액 형태, 또는 수중유 에멀젼 또는 유중수 에멀젼의 형태의 활성 성분의 미리결정된 양을 함유한다. 활성 성분은 또한 환약, 일렉추에리(electuary) 또는 산제(paste) 형태로 투여될 수도 있다.
직장 투여를 위한 제형은 활성 성분 및 담체를 함유하는 좌약 또는 관장제 형태일 수 있다.
비경구 투여를 위하여 적합한 제형은 활성 성분의 살균된 오일상 또는 수성상 제제를 포함하며, 수용체의 혈액과 등장액이 바람직하다. 경피형 제형은 플라스터(plaster) 형태일 수 있다.
관절내 또는 안내 투여에 적합한 제형은 활성 성분의 살균된 수성상 제제 형태일 수 있으며, 예를 들면 수성상 미세결정 현탁액 형태와 같은 미세결정 형태일 수 있다. 리포좀형(liposomal) 제형 또는 생분해성 중합체 시스템은 관절내 및 안내 투여를 위한 활성 성분을 존재시키는데 사용될 수 있다.
국소 또는 안내 투여로 적합한 제형은 도찰제, 로션, 젤, 애플리컨트(applicants), 크림, 연고 또는 페이스트와 같은 수중유 또는 유중수 에멀젼 또는 점안제와 같은 용액제 또는 현탁액제와 같은 액체 또는 반-액체 제제를 포함한다.
비강 또는 구강 투여로 적합한 제형은 분말, 에어로졸 및 아토미서(atomisers)와 같은 자기-추진 및 분무 제형을 포함한다.
전술한 성분에 추가로, 본 발명의 제형은 희석제, 결합제, 방부제 등과 같은 하나 이상의 첨가 성분을 포함할 수 있다.
조성물은 면역학적 질환의 치료에서의 기타 면역억제제, 또는 피부 질환의 치료에서의 스테로이드와 같은, 상기 언급된 병리학적 증상의 치료에 유용하게 적용되는 기타 치료학적 활성 화합물을 추가로 함유할 수 있다.
본 발명은 추가로 상기 병리학적 증상으로 고통받는 환자를 치료하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게, 화학식 I의 하나 이상의 화합물의 유효량을 단독으로 또는 상기 병리학적 증상의 치료에서 일반적으로 적용될 수 있는 하나 이상의 기타 치료학적 활성 화합물과 배합되어 투여함으로 이루어진다. 본 발명의 화합물 및/또는 추가의 치료학적 활성 화합물을 사용한 치료는 동시에 또는 간격을 둘 수 있다.
전신 치료에서, 일일 투여량은 포유동물 체중 킬로그램 당 0.001 내지 2㎍, 바람직하게는 체중 당 0.002 내지 0.3㎍/kg이며, 예를 들면 킬로그램 당 화학식 I의 화합물의 0.003 내지 0.2 ㎍이 투여되고, 전형적으로 성인에 대한 일일 투여량 0.2 내지 15㎍에 상응한다. 피부 질환의 국소 치료에서, g 당 화학식 I의 화합물 0.1 내지 500㎍/g, 바람직하게는 0.1 내지 100㎍을 함유하는 연고, 크림 또는 로션이 투여된다. 안과에서의 국소 사용을 위해서는 g 당 화학식 I의 화합물 0.1 내지 500 ㎍, 바람직하게는 0.1 내지 100㎍을 함유하는 연고, 점안제 또는 겔이 투여된다. 구강 조성물은 투여 단위당 화학식 I의 화합물 0.05 내지 50㎍, 바람직하게는 0.1 내지 25㎍를 함유하는 정제, 캡슐 또는 점안제로서 제형화되는 것이 바람직하다.
본 발명은 하기의 비제한적인 일반적인 방법, 제조예 및 실시예에 의해 설명된다.:
일반적인 방법, 제조예 및 실시예
예시된 화합물 I은 표 4에 나타나 있으며, 화학식 II의 중간생성물은 표 2에 나타나 있고, 기타 중간생성물은 표 3에 나타나 있다.
개괄:
THF는 나트륨/벤조페논상에서 건조시킨다. 반응은 다른 언급이 없는 한, 아르곤 대기하에 수행한다.
표준 후처리 방법에서, 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 생성물을 수득하며, 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 정제한다.
1H 핵 자기 공명 스펙트럼(300 MHz) 및13C NMR(76.6 MHz) 화학적 이동 값(δ)(ppm)이 내부 테트라메틸실란(δ=0.00) 또는 클로로포름(δ=7.25) 또는 중수소클로로포름(13C NMR에 대하여 δ= 76.81)에 대한 중수소클로로포름 용액으로 인용된다. 다중항의 값은 정의되거나(이중선(d), 삼중선(t), 사중선(q)) 또는 범위가 인용되지 않는 경우, 대략적인 중간 값(m)으로 주어진다(s: 단일선, b: 브로드).
J: 반응식 2 참조.
N(NE/NZ): 반응식 1 참조.
J: 반응식 2 참조
N(NE/NZ): 반응식 1 참조
C22에서의 배위: 이성체 A는 NE-중간 생성 상태에서 낮은 극성의 A 이성체이거나, 이로부터 유도된다; 이성체 B는 NE-중간 생성 상태에서 높은 극성의 B 이성체이거나, 이로부터 유도된다
D(DZ/DE): 반응식 3 참조
C22에서의 배위: 이성체 A는 NE-중간 생성 상태에서 낮은 극성의 A 이성체로부터 유도된 화합물 I의 22 이성체이며; 이성체 B는 NE-중간 생성 상태에서 상응하는 높은 극성의 B 이성체로부터 유도된 화합물 I의 22 이성체(표 3 참조)이다.
일반적인 방법 1 광이성체화
25㎖ 환저 피렉스(Pyrex) 플라스크중에서 디클로로메탄(16㎖)중의 적합한 화합물(N=NE)(0.28mmol), 안트라센(0.1g) 및 트리에틸아민(0.20㎖, 1.4mmol) 용액에 약 10℃에서 TQ760Z2 형[하나우(Hanau)]의 고압 자외선 램프로부터의 자외선을, 700W로 30분(0.08mmol 스케일에서 15분) 동안 교반하에 조사한다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 석유 에테르(2㎖)로 2회 처리하고, 여과한다. 여과물을 농축시키고, 크로마토그래피에 의해 정제하여 N=NZ인 화합물을 수득한다.
변형: 일반적인 방법 1a
일반적인 방법 1의 방법에 따르되, 단 안트라센 대신에 9-아세틸안트라센을 사용하고, 일반적인 방법 1에서 사용된 램프 및 시간 대신에 TQ150Z2 램프(하나우)를 사용하여 45분으로 한다.
변형: 일반적인 방법 1b
일반적인 방법 1의 방법에 따르되, 안트라센 대신에 9-아세틸안트라센(25mg)를 사용하며, 디클로로메탄 대신에 톨루엔(20㎖)를 사용하고, 램프를 30분 동안 700W 대신에 10분동안 500W(0.05 스케일에서 5분)로 사용한다.
일반적인 방법 2 HF를 사용한 탈보호
에틸 아세테이트(1.5㎖)중의 적합하게 실릴-보호된 화합물(0.25mmol)의 교반된 용액에 아세토니트릴(6㎖)를 가하고, 이어서 아세토니트릴-H2O 7:1(2.0㎖)중에 하이드로플루오르산의 5% 용액을 가한다. 추가로 45 내지 60분 동안 교반한 후에, 1M 탄산수소칼륨(10㎖)을 가하고, 반응 혼합물을 후처리(에틸 아세테이트)한다. 잔사를 크로마토그래피(용출제: 에틸 아세테이트중의 30% 펜탄)에 의해 정제하여 목적하는 화합물 I을 수득한다.
일반적인 방법 3 TBAF를 사용한 탈보호
THF(4.5㎖)중의 적합하게 실릴-보호된 화합물(0.18mmol) 용액에 TBAF 트리하이드레이트(0.29g, 0.9mmol)을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하에 환류 가열한다. 0.2M 탄산수소나트륨(5㎖)을 가한 후에, 혼합물을 후처리(에틸 아세테이트)한다. 잔사를 크로마토그래피(용출제: 에틸 아세테이트중의 30% 펜탄)로 정제하여 목적하는 화합물 I을 수득한다.
일반적인 방법 4 (참조 방법 4) 화합물 IIa와 아세틸렌 측쇄 빌딩 블럭과의 반응
-78℃로 냉각시키고, 아르곤하에 교반시킨 무수 THF(5㎖)중의 적합한 아세틸렌 측쇄 빌딩 블럭(3.0mmol) 용액에 n-부틸리튬(헥산중의 1.6M: 1.5㎖) 용액을 2분 동안 적가한다. -78℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 20℃에서 추가로 15분 동안 교반한다. 혼합물을 다시 -78℃로 냉각시키고, 무수 THF(5㎖)중의 적합한 알데하이드, 즉 화합물 IIa(1.5mmol)의 용액을 4분 동안 적가하고, 그 후에, -78℃에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 후처리(에테르)하여 이성체 22-하이드록시 화합물 A(낮은 극성) 및 B(높은 극성)을 함유하는 조 생성물을 수득한다. 이들을 크로마토그래피(용출제로서 에틸 아세테이트 및 석유 에테르의 혼합물)에 의해 분리하여 순수한 화합물을 수득한다.
일반적인 방법 5 (참조 방법 4) 아세틸렌 C-22-하이드록시-화합물(R3=H)을 상응하는 화합물(여기서, R3=C1-C5)로 알킬화
무수 THF(5㎖)중의 적합한 22-하이드록시 화합물(R3=H)(0.5mmol)의 용액에 광유(0.2㎖)중의 수소화칼륨의 20% 현탁액을 교반하에 20℃에서 아르곤하에 가하고, 이어서 알킬화 제제, R3Y(1.5mmol)를 가한다. 이어서, 무수 THF(2㎖)중의 18-크라운-6(0.13g)의 용액을 5분 동안 가한다. 20℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 후처리(에테르)한다. 조 생성물을 크로마토그래피(용출제로서 에테르 및 석유 에테르의 혼합물)에 의해 정제하여 목적하는 알콕시 화합물을 수득한다.
제조예 1
화합물 201 및 202
디클로로메탄(20㎖)중의 1(S),3(R)-디(3급-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-포밀-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19),16-테트라엔[참조: W.von Daehne et al., poster at X vit. D workshop, Strasbourg 1997: 국제 출원 WO제98/24762호](3; N=NE, 20S-이성체)(2.28g, 4mmol) 용액에 TBABr(258mg, 0.8mmol)을 교반하에 가하고, 이어서 2N 수성 수산화나트륨(10㎖)을 가한다. 실온에서 40분 동안 교반한 후에, 혼합물을 디클로로메탄(20㎖) 및 물(30㎖)중에 희석시킨다. 유기 상을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄(40㎖)를 사용하여 추출한다. 합한 유기 추출물을 물(25㎖)로 4회 및 염수(25㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 증발시켜 대략적인 몰비 95:5의 화합물 201(Z 형태) 및 202(E 형태)의 혼합물을 수득한다. 두 화합물의 분리는 실리카 겔상에서 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르중의 2.5 내지 5%의 에테르)에 의해 수행하여, 둘다 무색 결정(에테르-메탄올로부터)으로서, 낮은 극성의 Z-이성체 201 및 높은 극성의 E-이성체 202를 수득한다.
화합물 201
1H NMR δ 0.06 (m,12H), 0.85 (s,9H), 0.90 (s,9H), 0.95 (s,3H), 1.70 (bs,3H), 1.50-2.70 (m,14H), 2.87 (m,1H), 4.23 (m,1H), 4.53 (m,1H), 4.96 (m,1H), 4.99 (m,1H), 5.92 (d,1H), 6.43 (d,1H), 10.2 (s,1H).
융점 113 내지 114℃
C34H58O3Si2에 대한 분석 계산치: C 71.52, H 10.24.
실측치: C 71.51, H 10.19
자외선(에탄올, nm): λ최대값265(ε 35900)
IR (KBr) 1665, 1620 cm-1
화합물 202
1H NMR δ 0.06 (m,12H), 0.83 (s,3H), 0.84 (s,9H), 0.89 (s,9H), 1.80 (bs, 3H), 1.50-2.0 (m,8H), 2.23 (dd, 1H), 2.33 (m,2H) 2.57 (dd, 1H), 2.88 (m.2H), 3.09 (dd,1H), 4.22 (m,1H), 4.53 (m,1H), 4.96 (m,1H), 4.99 (m,1H), 5.91 (d,1H), 6.44 (d,1H), 9.99 (s,1H).
융점 109 내지 110℃
C34H58O3Si2에 대한 EIMS: 계산치+570.3925, 실측치 570.39
자외선 (에탄올, nm): λ최대값268(ε 37500)
IR (KBr) 1670, 1620 cm-1
제조예 2
화합물 201 및 202
제조예 1의 방법에서 상응하는 20S 이성체 대신에 1(S),3(R)-디(3급-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-포밀-9-10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19),16-테트라엔[참조: W.von Daehne et al., poster at X vit. D workshop, Strasbourg 1997; 국제 출원 WO제98/24762호](3; N=NE, 20R-이성체)로 대체시켜, 화합물 201 및 202의 유사 혼합물(대략적인 몰비 95:5)를 수득한다.
제조예 3
화합물 211 및 212
시안화칼륨(7.0g)(독성)을 에탄올(30㎖) 및 아세트산(15㎖)의 혼합물중의 1(S),3(R)-디(3급-부틸디메틸실릴옥시)-20-옥소-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔;1b(N=NE)[참조: K.Hansen et al., in: Vitamin D: Gene Regulation, Structure-Function Analysis and Clinical Application; Norman, A.W., Bouillon, R., Thomasset, M., Eds.; de Gruyter, Berlin, 1991, pp 161-162](3.0 g)의 차가운 용액중에서 30분 동안 교반한다. 실온에서 21시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 여과시킨다. 물(45㎖)를 여과물에 가하고, 침전물을 수집하고 진공하에 건조시킨다. 침전물을 무수 피리딘(5㎖)중에 용해시키고, 옥시염화인(1.3g)을 0℃에서 가한다. 실온에서 22시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물(150㎖) 및 에테르(150㎖) 사이에서 분배시킨다. 유기 상을 물(150㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 증발 건고시킨다. 메틸렌 클로라이드/석유 에테르 2:1을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여, 대략적으로 3:1의 비로 화합물 211(E-형태) 및 화합물 212(Z-형태)의 분리된 생성물을 수득한다.
화합물 211
13C NMR δ 169.7, 153.3, 140.1, 136.5, 121.0, 120.0, 117.6, 106.7, 99.8, 69.9, 67.0, 55.9, 48.8, 43.7, 36.4, 36.2, 32.7, 28.2, 25.6, 25.6, 22.9, 22.5, 18.0, 17.9, 15.8, 15.3, -5.0, -5.1, -5.1
화합물 212
13C NMR δ 170.4, 153.3, 140.6, 136.3, 121.1, 119.2, 117.3, 106.8, 97.2, 70.0, 67.0, 55.5, 48.4, 43.7, 36.5, 35.2, 30.5, 28.4, 25.6, 25.6, 22.9, 22.0, 18.0, 17.9, 17.8, 16.7, -5.0, -5.1, -5.1
제조예 4
화합물 202
톨루엔(2㎖)중의 화합물 211(50mg)의 용액을 -78℃까지 냉각시키고, DIBAH(83㎕, 헥산중 20%) 용액을 가한다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후에, 실온에서 27시간 동안 교반하고, 혼합물을 수성상 포화 염화암모늄(4㎖)과 30분 동안 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30㎖)로 추출한다. 유기 상을 물(20㎖) 및 염수(20㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 증발 건고시킨다. 에테르/석유 에테르 1:10을 사용한 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
13C NMR δ 193.4, 171.9, 153.3, 140.6, 136.3, 127.9, 121.1, 117.5, 106.7, 70.0, 67.0, 54.6, 49.8, 43.7, 36.5, 36.4, 28.3, 28.2, 25.7, 25.6, 23.0, 18.0, 17.9, 15.4, 10.0, -5.0, -5.1, -5.1.
제조예 5
화합물 203
THF(3㎖)중의 화합물 201(366mg, 0.64mmol)의 교반된 용액에 0.4M 메탄올성 세륨(III) 클로라이드 헵타하이드레이트(1.6㎖), 메탄올(3㎖) 및 나트륨 보로하이드라이드(60.8mg, 1.6mmol)를 0℃에서 연속해서 가한다. 0℃에서 40분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(40㎖)중에 희석시키고, 물(15㎖)을 가한다. 유기 상을 분리하고, 물(10㎖) 및 염수(10㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 잔사 오일을 실리카 겔상에서 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르중의 5% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR δ 0.05 (m,12H), 0.75 (s,3H), 0.85 (s,9H), 0.89 (s,9H), 1.69 (bs, 3H), 2.46-0.60 (m,14H), 2.56 (dd,1H), 2.84 (dd,1H), 3.95 (d,1H), 4.22 (m,1H), 4.34 (d,1H), 4.53 (m,1H), 4.94 (m,1H), 4.98 (m,1H), 5.87 (d,1H), 6.44 (d,1H).
제조예 6
화합물 204
제조예 5의 방법에서 화합물 201 대신에 화합물 202로 대체시켜, 이성체 화합물 204를 수득한다.
1H NMR δ 6.44(d,1H), 5.86(d,1H), 4.98(m,1H), 4.94(m,1H), 4.53(m,1H), 4.22(m,1H), 4.04(s,2H), 2.84(m,1H), 2.56(dd,1H), 2.60-0.60(m,14H), 1.79(bs,3H), 0.89(s,9H), 0.85(s,9H), 0.75(s,3H), 0.05(m,12H)
제조예 7
화합물 301 및 302
무수 THF(2㎖)중의 화합물 201(17.1mg, 0.03mmol)의 교반된 용액을 -78℃까지 냉각시키고, 헥산(0.04mmol)중의 1.6M 부틸 리튬을 주입기를 통해 가한다. -78℃에서 추가로 20분 동안 교반한 후에, 반응물을 물 몇 방울로 퀀칭시키고, 실온까지 가온시킨다. 반응 혼합물을 에테르(20㎖)로 희석시키고, 물(5㎖)로 4회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 증발시켜 대략적인 몰비 1:2의 화합물 301(낮은 극성, 이성체 A) 및 302(높은 극성, 이성체 B)의 혼합물을 수득한다. 두 이성체를 실리카 겔상에서 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르중의 10% 에테르)에 의해 분리한다.
화합물 301
1H NMR δ0.05 (m,12H), 0.80 (s,3H), 0.85 (s,9H), 0.89 (s,9H), 1.55 (bs,3H), 2.45-0.62 (m,23H), 2.57 (m,1H), 2.85 (m,1H), 4.22 (m,1H), 4.53 (m,1H), 4.70 (m,1H), 4.94 (m,1H), 4.98 (m,1H), 5.87 (d,1H), 6.44 (d,1H).
화합물 302
1H NMR δ 0.05 (m,12H), 0.73 (s,3H), 0.85 (s,9H), 0.89 (s,9H), 1.55 (bs,3H), 2.45-0.62 (m,23H), 2.57 (m,1H), 2.85 (m,1H), 4.22 (m,1H), 4.53 (m,1H), 4.70 (m,1H), 4.94 (m,1H), 4.98 (m,1H), 5.87 (d,1H), 6.44 (d,1H).
제조예 8
화합물 401
방법: 일반적인 방법 1
출발 물질: 화합물 301
제조예 9
화합물 402
방법: 일반적인 방법 1
출발 물질: 화합물 302
제조예 10
화합물 205
약 5℃로 유지시킨, 무수 디클로로메탄(2㎖)중의 피리딘(0.2㎖), DMAP(15mg) 및 화합물 203(0.070g, 0.12mmol)의 용액에 피발로일 클로라이드(0.060g, 0.5mmol) 1 부를 가한다. 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물로 퀀칭하고, 에테르 및 5% 탄산수소나트륨 용액 사이에 분배시킨다. 유기 층을 분리하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 오일을 수득한다. 실리카 겔(15g)상에서 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르중의 5% 에테르)에 의해 정제하여 포움으로서 표제 화합물을 수득한다.
13C NMR δ 178.6, 153.4, 150.4, 142.0, 135.7, 121.4, 120.3, 116.8, 106.5, 70.0, 67.0, 64.8, 56.3, 47.3, 43.8, 38.6, 38.0, 36.4, 30.1, 28.4, 27.0, 25.7, 25.6, 23.4, 22.7, 18.1, 18.1, 18.0, 17.9, -5.0, -5.1, -5.1
제조예 11
화합물 303
5℃로 유지시킨, 무수 THF(3㎖)중의 마그네슘(1.1 원자 당량) 및 측쇄 빌딩 블럭 3-메틸-1-브로모부탄(0.300g, 2mmol)으로부터 제조된 그리냐르(Grignard) 시약의 용액에 리튬 테트라클로로큐프레이트(무수 THF 중의 0.1M 용액 1㎖)를 주입기를 통해 가하고, 이어서 무수 THF(2㎖)중의 화합물 205(0.055g, 0.083 mmol)를 가한다. 동일한 온도에서 16시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물로 퀀칭하고, 에테르와 포화 염화암모늄 용액사이에 분배시킨다. 유기 층을 분리하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 오일을 수득한다. 실리카 겔(15g)상에서 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르중의 2% 에테르)에 의해 정제하여 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
13C NMR δ 153.5, 142.8, 142.8, 135.3, 126.0, 121.5, 116.4, 106.4, 70.1, 67.1, 56.7, 46.9, 43.8, 39.3, 38.3, 36.4, 34.2, 29.9, 28.6, 27.8, 26.8, 25.7, 25.6, 23.6, 22.9, 22.5, 22.4, 19.8, 18.1, 17.9, 17.7, -4.9, -5.1
제조예 12
화합물 403
방법: 일반적인 방법 1a
출발 물질: 화합물 303
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중의 2% 에테르.
제조예 13
화합물 304 및 305
방법: 일반적인 방법 4
출발 물질: 화합물 201
아세틸렌 측쇄 빌딩 블럭: 3-에틸-3-(테트라하이드로-4H-피란-2-일-옥시)-5-헥신(국제 출원 WO제93/19044호)
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중의 0% 내지 10% 에틸 아세테이트
화합물 304(이성체 22A)
1H NMR δ 6.42(d,1H), 5.86(d,1H), 5.44(m,1H), 4.98(m,1H), 4.94(m,1H), 4.81(m,1H), 4.53(m,1H), 4.21(m,1H), 3.96(m,1H), 3.44(m,1H), 2.83(m,1H), 2.56(dd,1H), 2.46(m,2H), 1.70(bs,3H), 2.42-1.37(m,24H), 0.89(s,9H), 0.84(s,9H), 0.93-0.80(t,6H), 0.80(s,3H), 0.05(m,12H)
화합물 305(이성체 22B)
1H NMR δ 6.42(d,1H), 5.86(d,1H), 5.49(m,1H), 4.98(m,1H), 4.94(m,1H), 4.80(m,1H), 4.52(m,1H), 4.21(m,1H), 3.95(m,1H), 3.43(m,1H), 2.83(m,1H), 2.56(dd,1H), 2.46(m,2H), 1.72(bs,3H), 2.41-1.36(m,24H), 0.89(s,9H), 0.84(m,9H), 0.93-0.80(t,6H), 0.75(s,3H), 0.05(m,12H)
제조예 14
화합물 404
방법: 일반적인 방법 1
출발 물질: 화합물 304
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중의 0% 내지 5% 에틸 아세테이트
13C NMR δ 148.1, 147.4, 139.5, 135.4, 125.1, 122.7, 118.3, 111.1, 93.0, 82.4, 81.8, 79.9, 71.9, 67.3, 62.8, 61.8, 56.3, 46.9, 45.9, 44.6, 38.8, 32.0, 30.3, 28.4, 28.3, 26.8, 25.7, 25.6, 25.3, 23.4, 22.7, 20.1, 18.0, 17.9, 13.8, 7.7, 7.6, -4.9, -5.0, -5.3
제조예 15
화합물 405
방법: 일반적인 방법 1
출발 물질: 화합물 305
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중의 0% 내지 5% 에틸 아세테이트
13C NMR δ 148.6, 148.1, 139.5, 135.4, 124.8, 122.8, 118.4, 111.1, 93.0, 82.4, 81.6, 79.8, 72.0, 67.3, 62.8, 61.3, 56.3, 47.0, 45.9, 44.6, 38.3, 32.0, 30.4, 28.4, 28.3, 26.7, 25.7, 25.6, 25.3, 23.3, 22.7, 20.1, 18.3, 18.0, 17.9, 14.5, 7.7, 7.6, -4.9, -5.0, -5.3
제조예 16
화합물 406
방법: 일반적인 방법 5
출발 물질: 화합물 404
알킬화 제제: 에틸 브로마이드
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중의 0% 내지 2.5% 에틸 아세테이트
13C NMR δ 148.1, 147.6, 139.6, 135.4, 124.4, 122.8, 118.4, 111.2, 93.1, 93.0, 82.3, 80.3, 80.0, 72.0, 68.6, 67.3, 63.0, 62.9, 56.4, 46.9, 45.9, 44.6, 38.9, 32.1, 30.2, 28.5, 28.4, 28.3, 26.8, 25.7, 25.6, 25.4, 23.4, 22.7, 20.2, 20.2, 18.0, 17.9, 17.7, 15.1, 14.1, 7.7, 7.6, -4.8, -4.9, -5.0, -5.3
제조예 17
화합물 407
방법: 일반적인 방법 5
출발 물질: 화합물 405
알킬화 제제: 에틸 브로마이드
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중의 0% 내지 2.5% 에틸 아세테이트
13C NMR δ 148.5, 148.1, 139.7, 135.3, 123.9, 122.8, 118.3, 111.2, 93.0, 82.5, 80.2, 79.9, 72.0, 67.9, 67.3, 62.9, 62.8, 56.3, 47.0, 45.9, 44.6, 38.0, 32.0, 30.4, 28.5, 28.4, 26.7, 25.7, 25.6, 25.3, 23.4, 22.7, 20.1, 18.3, 18.0, 17.9, 17.7, 15.2, 14.9, 7.7, 7.6, -4.9, -5.0, -5.3
제조예 18
화합물 206
제조예 10의 방법에서 화합물 203을 화합물 204로 대체시켜, 포움으로서 이성체 화합물 206을 수득한다.
13C NMR δ 178.5, 153.4, 148.5, 142.1, 135.6, 121.4, 120.2, 116.7, 106.5, 70.0, 67.2, 67.0, 55.9, 47.4, 43.8, 38.7, 37.4, 36.4, 28.7, 28.5, 27.1, 25.7, 25.6, 23.4, 22.9, 18.1, 17.9, 16.4, 15.3, -4.9, -5.0, -5.1, -5.1
제조예 19
화합물 308
제조예 11의 방법에서 3-메틸-1-브로모부탄을 1-브로모-3-메틸-3-트리메틸-실릴옥시부탄으로 대체시켜, 화합물 308을 수득한다.
제조예 20
화합물 309
제조예 19의 방법에서 화합물 205를 화합물 206으로 대체시켜, 화합물 309를 수득한다.
제조예 21
화합물 408
THF(5㎖)중의 화합물 308(1mmol) 용액에 에틸 알콜(10㎖) 및 PPTS(30mg)를 가하고, 혼합물을 아르곤하에 25℃에서 1시간 동안 교반한다. 후처리(추가의 수성 중탄산나트륨을 사용한 에틸 아세테이트의 추출) 후에, 잔사 조 생성물을 용출제로서 석유 에테르중의 30% 에테르를 사용한 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 408을 수득한다.
13C NMR δ 153.4, 143.3, 142.7, 135.3, 125.5, 121.5, 116.5, 106.4, 70.9, 70.0, 67.0, 56.7, 46.9, 44.0, 43.7, 38.3, 36.4, 34.2, 29.9, 29.0, 28.9, 28.5, 25.7, 25.6, 23.8, 23.6, 22.9, 19.7, 18.1, 17.9, -5.0, -5.1
제조예 22
화합물 409
제조예 21의 방법에서 화합물 308을 화합물 309로 대체시켜, 화합물 409를 수득한다.
1H NMR δ 6.44 (d,1H), 5.85 (d,1H), 4.98 (bs,1H), 4.93 (bs,1H),4.54 (m,1H), 4.21 (m,1H), 2.83 (dd,1H), 2.58 (dd,1H),2.4-1.10 (m,20H), 1.68 (bs,3H), 1.21 (bs,6H), 0.89 (s,9H),0.86 (s,9H), 0.77 (s,3H), 0.05 (bs,12H)
제조예 23
화합물 508
방법: 일반적인 방법 1
출발 물질: 화합물 408
제조예 24
화합물 509
방법: 일반적인 방법 1
출발 물질: 화합물 409
제조예 25
3-에틸-3-트리메틸실릴옥시-5-헥신
디클로로메탄(150㎖)중의 3-에틸-3-하이드록시-5-헥신(12.6g)(국제 출원 WO제93/19044호), 트리에틸아민(67㎖) 및 DMAP(0.47g)의 용액에 트리메틸클로로실란(38㎖)를 교반하에 0℃에서 10분 동안 가한다. 0℃에서 15분 동안 교반하고, 25℃에서 45분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 후처리하고, 조 생성물을 진공하에 증류시켜 정제하여, 오일로서 표제 화합물을 수득한다. 융점 83 내지 85℃/25mm Hg.
13C NMR δ 81.6, 77.9, 69.7, 31.4, 28.9, 7.9, 2.3
제조예 26
화합물 310(이성체 22A) 및 311(이성체 22B)
방법: 일반적인 방법 4
출발 물질: 화합물 201
아세틸렌 측쇄 빌딩 블럭: 3-에틸-3-트리메틸실릴옥시-5-헥신
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중의 2.5% 에틸 아세테이트
화합물 310(이성체 22A)
13C NMR δ 153.4, 147.3, 141.9, 135.7, 125.2, 121.3, 116.8, 106.5, 82.6, 81.7, 78.1, 70.0, 67.0, 61.8, 56.4, 47.1, 43.7, 38.7, 36.4, 31.5, 30.3, 29.3, 28.4, 25.7, 25.6, 23.4, 22.8, 18.2, 18.1, 17.9, 13.9, 7.9, 2.3, -5.0, -5.1
화합물 311(이성체 22B)
13C NMR δ 153.4, 148.5, 141.9, 135.7, 124.9, 121.3, 116.8, 106.5, 82.6, 81.7, 78.1, 70.0, 67.0, 61.4, 56.4, 47.1, 43.8, 38.2, 36.4, 31.5, 30.3, 29.3, 28.4, 25.7, 25.6, 23.4, 22.7, 18.4, 18.1, 17.9, 14.5, 7.9, 2.3, -5.0, -5.1, -5.1
제조예 27
화합물 410(이성체 22A)
방법: 일반적인 방법 1b
출발 물질: 화합물 310
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중의 2.5% 내지 5% 에테르
13C NMR δ 148.1, 147.5, 139.6, 135.4, 125.1, 122.8, 118.3, 111.2, 82.6, 81.8, 78.1, 72.0, 67.3, 61.9, 56.3, 47.0, 45.9, 44.6, 38.8, 31.5, 30.3, 29.3, 28.3, 25.7, 25.6, 23.4, 22.8, 18.1, 18.0, 18.0, 13.9, 7.9, 2.3, -4.9, -5.0, -5.3
제조예 28
화합물 411 (이성체 22B)
방법: 일반적인 방법 1b
출발 물질: 화합물 311
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중의 0% 내지 10% 에테르
13C NMR δ 148.7, 148.1, 139.6, 135.4, 124.8, 122.8, 118.3, 111.1, 82.6, 81.6, 78.1, 71.9, 67.3, 61.4, 56.3, 47.0, 45.9, 44.6, 38.3, 31.5, 30.4, 29.2, 28.3, 25.7, 25.6, 23.3, 22.6, 18.3, 18.0, 17.9, 14.5, 7.9, 2.3, -4.9, -5.0, -5.3
제조예 29
화합물 510 (이성체 22A)
방법: 일반적인 방법 5
출발 물질: 화합물 410
알킬화 제제: 에틸 브로마이드
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중의 0% 내지 6% 에테르
13C NMR δ 148.1, 147.6, 139.7, 135.3, 124.3, 122.8, 118.3, 111.1, 82.5, 80.4, 78.2, 72.0, 68.6, 67.3, 63.0, 56.3, 46.9, 45.9, 44.6, 38.9, 31.6, 31.6, 30.1, 29.4, 28.3, 25.7, 25.6, 23.4, 22.7, 18.0, 17.9, 17.7, 15.1, 14.2, 7.9, 2.3, -4.9, -5.0, -5.3
제조예 30
화합물 511 (이성체 22B)
방법: 일반적인 방법 5
출발 물질: 화합물 411
알킬화 제제: 에틸 브로마이드
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중의 0% 내지 2% 에테르
13C NMR δ 148.5, 148.0, 139.7, 135.3, 123.9, 122.8, 118.3, 111.2, 82.7, 80.2, 78.2, 72.0, 68.0, 67.3, 62.9, 56.3, 47.0, 45.9, 44.6, 38.0, 31.6, 30.4, 29.2, 28.3, 25.7, 25.6, 23.4, 22.7, 18.3, 18.0, 17.9, 15.2, 14.9, 7.9, 2.3, -4.9, -5.0, -5.3
제조예 31
화합물 207
방법: 일반적인 방법 1b
출발 물질: 화합물 201
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중의 0% 내지 10% 에테르
13C NMR δ 190.9, 174.0, 148.1, 138.2, 136.2, 130.0, 122.5, 119.2, 111.1, 71.8, 67.3, 56.0, 48.8, 45.8, 44.6, 40.4, 32.4, 28.1, 25.6, 25.6, 23.3, 22.4, 19.5, 18.0, 17.9, 11.8, -4.9, -5.0, -5.2
제조예 32
화합물 312
무수 톨루엔(3㎖)중의 화합물 207(0.144g, 0.25mmol) 및 3-(메톡시카보닐)-2-프로페닐-1-이덴-트리페닐포스포란 용액을 100℃에서 18시간 동안 가열한다. 진공하에 농축시킨 후에, 잔사를 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르중의 0% 내지 2.5%의 에테르)에 의해 정제하여 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
13C NMR δ 167.7, 157.5, 148.1, 146.3, 140.6, 139.3, 135.6, 124.2, 122.7, 118.6, 118.0, 111.1, 71.9, 67.3, 56.3, 51.2, 48.0, 45.8, 44.6, 39.1, 31.8, 28.3, 25.7, 25.6, 23.4, 22.7, 18.0, 18.0, 15.6, -4.9, -5.0, -5.3
제조예 33
화합물 412
THF(2㎖)중의 화합물 312(20mg, 0.031mmol)의 교반된 용액을 -78℃까지 냉각시키고, 최근에 제조된 에테르(0.08㎖, 0.093mmol)중의 에틸 리튬 용액 1.16M을 가한다. -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 물(15㎖)을 가한다. 반응 혼합물을 후처리(에테르)하여 생성된 조 생성물을 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르중의 0% 내지 5% 에테르)에 의해 정제하여 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR δ 6.81 (d,1H), 6.3-6.0 (m,4H), 5.61 (d,1H), 5.18 (bs,1H), 4.87 (bs,1H), 4.36 (m,1H), 4.18 (m,1H), 2.80 (bd,1H), 2.5-0.9 (m,17H), 1.72 (bs,1H), 1.57 (bq,4H), 0.90 (bt,6H), 0.88 (bs,18H), 0.83 (s,3H), 0.06 (bs,12H)
제조예 34
화합물 208
무수 디클로로메탄(1.5㎖)중의 N-클로로숙신이미드(21mg) 용액에 무수 디클로로메탄(0.9㎖)중의 디메틸설파이드(12.2㎕) 용액을 교반하에 0℃에서 5분 동안 가한다. 0℃에서 10분 동안 교반하고, -20℃에서 20분 동안 교반한다. 반응 혼합물에 무수 디클로로메탄(2.0㎖)중의 화합물 203(77mg, 0.134mmol)의 용액을 -20℃에서 5분 동안 가한다. -20℃ 내지 -30℃에서 45분 동안 교반한다. 후처리: 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20㎖) 및 물(20㎖) 사이에 분배시킨다. 수성 상을 에틸 아세테이트의 또 다른 부분(15㎖)로 추출하고, 합한 유기 상을 물(20㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액(10㎖)으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하(0 내지 10℃)에 증발시킨다; 모든 후처리 액체는 냉각시킨다. 조 화합물 208은 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용된다(제조예 35).
제조예 35
화합물 313
무수 DMF(3㎖)중의 3-(2-하이드록시-2-프로필)-페놀(46mg, 0.30mmol)(국제 출원 WO제91/15475호) 용액에 50% 오일중의 수소화나트륨 분산액(15mg)을 가하고, 혼합물을 20℃에서 90분 동안 교반한다. 이 후에, 이것은 제조예 34의 조 화합물 208중에 가하고, 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하고, 그 후에 후처리(에틸 아세테이트)한다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르중의 0% 내지 20% 에테르)에 의해 정제하여 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR δ 159.2, 153.4, 150.7, 150.5, 142.0, 135.6, 129.0, 121.4, 121.2, 116.8, 116.5, 112.1, 111.3, 106.6, 72.4, 70.1, 68.3, 67.0, 56.2, 47.4, 43.8, 38.1, 36.4, 31.5, 30.2, 28.4, 25.7, 25.6, 23.4, 22.7, 18.6, 18.3, 18.1, 17.9, -5.0, -5.1
제조예 36
화합물 413
방법: 일반적인 방법 1
출발 물질: 화합물 313
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중의 0% 내지 10% 에테르
1H NMR δ 7.25(m,1H), 7.09 (m,1H), 7.04 (m,1H), 6.81 (m,1H), 6.21(d,1H), 6.06 (d,1H), 5.18 (bd,1H), 4.87 (bd,1H), 4.65 (d,1H), 4.36 (d,1H), 4.35 (m,1H), 4.19 (m,1H), 2.78 (bd,1H), 2.5-0.9 (m,15H), 1.74 (bt,3H),1.57 (s,6H), 0.87 (s,18H), 0.78 (s,3H), 0.05 (bs,12H)
제조예 37
화합물 314
무수 THF중의 화합물 203(80mg, 0.140mmol)의 용액에 광유(54㎕)중의 수소화칼륨의 20% 현탁액을 아르곤 하에 20℃에서 교반하에 가하고, 6-브로모-3-에틸-3-트리메틸실릴옥시-헥산(국제 출원 WO제89/10351호)(111㎕)을 가한다. 5분 후에, 18-크라운-6(39mg)를 가하고, 20℃에서 1시간 30분 동안 교반하고, 그 후에 반응 혼합물을 후처리(에테르)한다. 조 생성물을 크로마토그래피(용출제로서 석유 에테르중의 0% 내지 5% 에테르)에 의해 정제하여 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
13C NMR δ 153.4, 148.5, 142.4, 135.5, 123.0, 121.4, 116.7, 106.5, 78.5, 70.7, 70.5, 70.0, 67.0, 56.3, 47.2, 43.8, 38.2, 36.4, 34.8, 31.2, 30.0, 28.4, 25.7, 25.6, 24.0, 23.5, 22.8, 18.2, 18.2, 18.1, 17.9, 8.0, 2.5, -5.0, -5.1
제조예 38
화합물 414
방법: 일반적인 방법 1; 단, 조 생성물은 크로마토그래피에 의한 예비 정제없이 하기 단계(실시예 14)에서 사용된다.
출발 물질: 화합물 314
1H NMR δ 6.22(d,1H), 6.05 (d,1H), 5.18 (m,1H), 4.86 (m,1H), 4.36(m,1H), 4.18 (m,1H), 4.10 (d,1H), 3.85 (d,1H), 3.37(t,2H), 2.78 (d,1H), 2.44 (dd,1H), 2.4-2.1 (m,5H), 1.9-1.4 (m,8H), 1.63 (s,3H), 1.45 (q,4H), 0.9-0.7 (m,4H), 0.87(d,18H), 0.81 (t,6H), 0.74 (s,3H), 0.08 (s,9H) 0.06 (s,12H)
제조예 39
화합물 315 및 화합물 316
무수 THF(5㎖)중의 6-브로모-3-에틸-3-트리메틸실릴옥시-헥산(국제 출원 WO제89/10351호)(1.375g, 4.9mmol) 용액에 마그네슘 터닝(turning)(118mg, 4.9mgAt)(미리 아르곤하에 20시간 동안 교반 "건조"한다) 및 에테르(1㎖)를 아르곤하에 20℃에서 교반하에 5분 동안 적가한다. 환류(오일 조(bath), 75℃)하에 1시간 30분 동안 교반시켜 그리냐르 시약을 형성시키고, 주입기를 사용하여 용액 1.0㎖를 수집하면서 가온(40 내지 50℃까지)시킨다. 이것을 THF(2㎖)중의 화합물 201(171mg, 0.30mmol)용액에 교반하에 0 내지 5℃에서 아르곤하에 가한다. 20℃에서 40분 동안 교반하고, 그 후에 반응 혼합물을 교반하에 염화암모늄(2.5g)을 함유하는 에테르(25㎖)와 물(25㎖)의 혼합물중에 붓는다. 반응 혼합물을 후처리(에테르)하여 이성체 22-하이드록시 화합물 A(낮은 극성) 및 B(높은 극성)을 함유하는 조 생성물을 수득한다. 이들을 크로마토그래피(용출제로서 석유 에테르중의 0 내지 10% 에테르)에 의해 분리하여 순수한 표제 화합물을 수득한다.
화합물 315 (이성체 22A)
13C NMR δ 153.5, 146.4, 142.1, 135.6, 128.0, 121.4, 116.7, 106.5, 78.7, 70.7, 70.0, 67.0, 56.8, 47.0, 43.8, 39.6, 38.5, 36.4, 35.9, 31.4, 30.9, 30.4, 28.4, 25.7, 25.6, 23.5, 22.9, 20.2, 18.4, 18.1, 17.9, 13.0, 8.0, 2.5, -5.0, -5.1
화합물 316 (이성체 22B)
13C NMR δ 153.4, 148.2, 142.1, 135.7, 127.5, 121.4, 116.9, 106.5, 78.6, 70.0, 70.0, 67.0, 56.6, 46.9, 43.8, 38.5, 38.5, 36.4, 35.1, 31.3, 31.0, 30.3, 28.5, 25.7, 25.6, 23.5, 22.8, 20.3, 18.9, 18.1, 17.9, 12.9, 8.1, 8.0, 2.5, -5.0, -5.1
제조예 40
화합물 415 (이성체 22A)
방법: 일반적인 방법 1
출발 물질: 화합물 315
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중의 0% 내지 10% 에테르
제조예 41
화합물 416 (이성체 22B)
방법: 일반적인 방법 1
출발 물질: 화합물 316
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중의 0% 내지 10% 에테르
제조예 42
화합물 317
무수 톨루엔(3㎖)중의 화합물 207(0.25mmol) 및 사이클로프로필카보닐-메틸렌-트리페닐포스포란(0.5mmol) 용액을 100℃에서 18시간 동안 가열한다. 진공하에서 농축시킨 후에, 잔사를 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르중의 0% 내지 2.5% 에테르)에 의해 정제하여 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
제조예 43
화합물 417
THF(1㎖)중의 화합물 317(0.3mmol)의 교반된 용액에 4M 메탄올성 세륨(III) 클로라이드 헵타하이드레이트(1㎖), 메탄올(1㎖) 및 나트륨 보로하이드라이드(60mg, 1.6mmol)을 0℃에서 가한다. 0℃에서 40분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(40㎖)중에 희석시키고, 물(15㎖)를 가한다. 유기 상을 분리하고, 물(10㎖) 및 염수(10㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 잔사 오일을 실리카 겔(용출제: 석유 에테르중의 5% 에틸 아세테이트)상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 후속적인 단계(실시예 17)와 같이 사용되는 측쇄 하이드록시 부분에서 에피머의 혼합물로서 표제 화합물을 수득한다.
실시예 1: 1(S),3(R)-디하이드록시-20-(1-하이드록시-1-펜틸)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-테트라엔, 이성체 22A
화합물 101
방법: 일반적인 방법 2 또는 3
출발 물질: 화합물 401
실시예 2: 1(S),3(R)-디하이드록시-20-(1-하이드록시-1-펜틸)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19),17(20)-테트라엔, 이성체 22B
화합물 102
방법: 일반적인 방법 2 또는 3
출발 물질: 화합물 402
실시예 3: 1(S),3(R)-디하이드록시-20-(4-메틸-1-펜틸)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-테트라엔
화합물 103
방법: 일반적인 방법 2
출발 물질: 화합물 403
1H NMR δ 6.37(d,1H), 6.04(d,1H), 5.34(bs,1H), 5.01(bs,1H), 4.44(m,1H), 4.23(m,1H), 2.80(dd,1H), 2.61(dd,1H), 1.56(bs,3H), 1.10-2.35 (m,22H), 0.87(d,6H), 0.73(s,3H)
실시예 4: 1(S),3(R)-디하이드록시-20-(1,5-디하이드록시-5-에틸-2-헵틴-1-일)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19),17(20)Z-테트라엔, 이성체 22A
화합물 104
방법: 일반적인 방법 3
출발 물질: 화합물 410
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르 중의 50% 내지 100% 에틸 아세테이트
13C NMR δ 149.8, 147.5, 141.5, 136.2, 127.5, 124.7, 119.6, 112.1, 83.5, 82.4, 75.3, 71.5, 67.4, 62.4, 58.0, 46.2, 43.7, 40.5, 32.0, 31.2, 29.7, 29.5, 24.8, 24.2, 18.3, 14.5, 8.1,
실시예 5: 1(S),3(R)-디하이드록시-20-(1,5-디하이드록시-5-에틸-2-헵틴-1-일)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)17(20)Z-테트라엔, 이성체 22B
화합물 105
방법: 일반적인 방법 3
출발 물질: 화합물 411
정제 방법: 에테르로부터 결정화
융점 161 내지 175℃
1H NMR δ 6.34(d,1H), 6.05 (d,1H), 5.51 (bs,1H), 5.33 (bs,1H), 4.99 (bs,1H), 4.43 (bs,1H), 4.22 (bs,1H), 2.79 (d,1H), 2.59 (dd,1H), 2.37 (d,2H), 2.35-1.0 (m,17H), 1.71 (s,3H), 1.55 (bq,4H), 0.86 (bt,6H), 0.76 (s,3H)
실시예 6: 1(S),3(R)-디하이드록시-20-(1-에톡시-5-에틸-5-(테트라하이드로-4H-피란-2-일)옥시-2-헵틴-1-일)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19),17(20)Z-테트라엔, 이성체 22A
화합물 106
방법: 일반적인 방법 3
출발 물질: 화합물 406
13C NMR δ 147.6, 147.6, 141.9, 133.6, 124.7, 117.8, 111.9, 93.2, 82.6, 80.5, 80.2, 70.8, 68.8, 66.8, 63.3, 63.0, 56.6, 47.2, 45.2, 42.9, 39.0, 32.3, 30.3, 28.7, 28.6, 27.0, 25.6, 23.8, 23.1, 20.3, 17.9, 15.3, 14.4, 7.9, 7.8
실시예 7: 1(S),3(R)-디하이드록시-20-(1-에톡시-5-에틸-5-(테트라하이드로-4H-피란-2-일)옥시-2-헵틴-1-일)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19),17(20)Z-테트라엔, 이성체 22B
화합물 107
방법: 일반적인 방법 3
출발 물질: 화합물 407
13C NMR δ 148.4, 147.6, 142.0, 133.5, 124.8, 124.3, 117.7, 111.9, 93.2, 82.8, 80.3, 80.1, 70.8, 68.1, 66.8, 63.1, 63.0, 56.4, 47.3, 45.3, 42.9, 38.1, 32.2, 30.5, 28.7, 28.6, 26.9, 25.5, 23.7, 23.0, 20.3, 18.5, 15.4, 15.1, 7.9, 7.8
실시예 8: 1(S),3(R)-디하이드록시-20-(4-하이드록시-4-메틸-1-펜틸)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-테트라엔
화합물 108
방법: 일반적인 방법 2 또는 3
출발 물질: 화합물 508
13C NMR δ 147.6, 143.4, 142.8, 133.1, 125.7, 125.0, 117.3, 111.9, 70.8, 66.9, 56.8, 47.1, 45.3, 44.2, 42.9, 38.5, 34.4, 30.1, 29.3, 29.2, 28.9, 24.0, 23.9, 23.1, 19.9, 17.8
실시예 9: 1(S),3(R)-디하이드록시-20-(4-하이드록시-4-메틸-1-펜틸)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19),17(20)(E)-테트라엔
화합물 109
방법: 일반적인 방법 2 또는 3
출발 물질: 화합물 509
1H NMR δ 6.37 (bd,1H), 6.04 (bd,1H), 5.34 (bs,1H), 5.02 (bs,1H), 4.44 (bm,1H), 4.23 (bm,1H), 2.80 (bd,1H), 2.60 (m,2H), 2.4-1.0 (m,21H), 1.70 (bs,3H), 1.21 (s,6H), 0.73 (s,3H)
실시예 10: 1(S),3(R)-디하이드록시-20-(1-에톡시-5-에틸-5-하이드록시-2-헵틴-1-일)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19),17(20)Z-테트라엔, 이성체 22A
화합물 110
방법: 일반적인 방법 3
출발 물질: 화합물 510
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중의 50% 내지 100% 에틸 아세테이트
13C NMR δ 148.1, 147.6, 141.8, 133.6, 124.7, 124.5, 117.8, 111.9, 82.1, 81.6, 74.0, 70.8, 68.8, 66.8, 63.4, 56.6, 47.2, 45.3, 42.9, 39.1, 30.8, 30.3, 29.9, 28.7, 23.7, 23.1, 17.9, 15.3, 14.3, 7.9
실시예 11: 1(S),3(R)-디하이드록시-20-(1-에톡시-5-에틸-5-하이드록시-2-헵틴-1-일)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19),17(20)Z-테트라엔, 이성체 22B
화합물 111
방법: 일반적인 방법 3
출발 물질: 화합물 511
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중의 0% 내지 100% 에틸 아세테이트
13C NMR δ 148.8, 147.6, 141.8, 133.5, 124.7, 124.0, 117.7, 111.9, 81.9, 81.8, 74.0, 70.8, 68.0, 66.8, 63.2, 56.4, 47.3, 45.2, 42.9, 38.1, 30.8, 30.5, 29.7, 28.7, 23.7, 23.0, 18.6, 15.4, 15.1, 7.9
실시예 12: 1(S),3(R)-디하이드록시-20-(5-에틸-5-하이드록시-헵타-1(E),3(E)-디엔-1-일)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19),17(20)Z-테트라엔
화합물 112
방법: 일반적인 방법 3
출발 물질: 화합물 412
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중의 25% 내지 50% 에틸 아세테이트
1H NMR δ 6.81 (d,1H), 6.37 (d,1H), 6.28 (dd,1H), 6.12 (dd,1H), 6.08 (bd,1H), 5.63 (d,1H), 5.34 (bs,1H), 5.01 (bs,1H), 4.44 (m,1H), 4.24 (m,1H), 2.80 (bd,1H), 2.60 (dd,1H), 2.5-0.90 (m,16H), 1.74 (bs,3H), 1.58 (bq,4H), 0.90 (t,6H), 0.82 (s,3H)
실시예 13: 1(S),3(R)-디하이드록시-20-[3-(2-하이드록시-2-프로필)-페녹시메틸]-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19),17(20)Z-테트라엔
화합물 113
방법: 일반적인 방법 3
출발 물질: 화합물 413
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중의 50% 내지 100% 에틸 아세테이트
1H NMR δ 7.24(m,1H), 7.10 (m,1H), 7.04 (m,1H), 6.80 (m,1H), 6.39(d,1H), 6.06 (d,1H), 5.34 (bs,1H), 5.01 (bs,1H), 4.66 (d,1H), 4.44 (m,1H), 4.37 (d,1H), 4.23 (m,1H), 2.79 (bd,1H), 2.60 (dd,1H), 2.4-0.9 (m,16H), 1.75 (bs,3H), 1.58 (s,6H), 0.80 (s,3H)
실시예 14: 1(S),3(R)-디하이드록시-20-[(3-에틸-3-하이드록시-6-헥실)-옥시메틸]-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19),17(20)Z-테트라엔
화합물 114
방법: 일반적인 방법 3
출발 물질: 화합물 414
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중의 50% 내지 100% 에틸 아세테이트
13C NMR δ 148.8, 147.6, 142.3, 133.4, 124.8, 122.9, 117.6, 111.9, 74.1, 70.8, 70.8, 66.8, 56.4, 47.3, 45.3, 42.9, 38.4, 35.4, 31.0, 30.1, 28.8, 23.9, 23.7, 23.0, 18.4, 7.9
실시예 15: 1(S),3(R)-디하이드록시-20-(1,5-디하이드록시-5-에틸-1-헵틸)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19),17(20)Z-테트라엔, 이성체 22A
화합물 115
방법: 일반적인 방법 3
출발 물질: 화합물 415
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중의 50% 내지 100% 에틸 아세테이트
실시예 16: 1(S),3(R)-디하이드록시-20-(1,5-디하이드록시-5-에틸-1-헵틸)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19),17(20)Z-테트라엔, 이성체 22B
화합물 116
방법: 일반적인 방법 3
출발 물질: 화합물 416
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중의 50% 내지 100% 에틸 아세테이트
실시예 17: 1(S),3(R)-디하이드록시-20-(3-사이클로프로필-3-하이드록시-프로프-1(E)-엔-1-일)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-테트라엔
화합물 117
방법: 일반적인 방법 3
출발 물질: 화합물 417
크로마토그래피 용출제: 석유 에테르중의 50% 내지 100% 에틸 아세테이트
실시예 18: 화합물 105를 함유하는 캡슐
화합물 105를 오일 ㎖ 당 화합물 105 1㎍의 최종 농도로 아라키스 오일중에 용해시킨다. 젤라틴 10 중량부, 글리세린 5 중량부, 칼륨 소르베이트 0.08 중량부 및 증류수 14 중량부를 혼합 가열하여 연성 젤라틴 캡슐을 형성한다. 이어서 오일 용액중의 화합물 105를 각각 100㎕씩 채우며, 이러한 각각의 캡슐은 0.1㎍의 화합물 105를 함유한다.
실시예 19: 화합물 108을 함유하는 피부과 크림
1g의 아몬드 오일중에 화합물 108 0.05mg를 용해시킨다. 이 용액에 광유 40g 및 자가-에멀젼화 밀랍 20g을 가한다. 혼합물을 가열하여 액화시킨다. 뜨거운 물 40㎖를 가한 후에, 혼합물을 양호하게 혼합한다. 생성된 크림은 크림 g 당 대략적으로 0.5㎍의 화합물 108을 함유한다.
Claims (11)
- 화학식 I의 화합물:화학식 I상기식에서,X는 수소 또는 하이드록시 또는 보호된 하이드록시이며;R1및 R2는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내거나, 또는 그룹 X를 갖는 탄소 원자와 결합하는 경우 R1및 R2는 C3-C5카보사이클릭 환을 형성할 수 있고;Q는 C3-C6하이드로카빌렌이며, 이때 하이드로카빌렌은 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화 탄화수소로부터 2개의 수소 원자의 제거 후에 수득된 디라디칼(여기서, CH2그룹중의 하나는 산소 원자 또는 카보닐 그룹으로 임의로 치환될 수 있어, C-20에 직접 결합된 탄소 원자(C-22)는 sp2또는 sp3하이브리드된 탄소 원자이며, 즉 2개 또는 3개의 기타 원자에 결합되며, 또 다른 CH2그룹은 페닐렌으로 치환될 수 있다)이고, Q는 또한 하나 이상의 하이드록시 또는 C1-C4-알콕시 그룹으로 임의로 치환될 수 있다.
- 제1항에 있어서, 순수한 형태의 화합물의 부분입체 이성체 또는 화합물의 부분입체 이성체의 혼합물.
- 제1항에 있어서,a) 1(S),3(R)-디하이드록시-20-(4-메틸-1-펜틸)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-테트라엔,b) 1(S),3(R)-디하이드록시-20-(4-하이드록시-4-메틸-1-펜틸)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-테트라엔,c) 1(S),3(R)-디하이드록시-20-(4-하이드록시-4-메틸-1-펜틸)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19),17(20)(E)-테트라엔,d) 1(S),3(R)-디하이드록시-20-(1,5-디하이드록시-5-에틸-2-헵틴-1-일)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19),17(20)Z-테트라엔, 모두 22-이성체,(e) 1(S),3(R)-디하이드록시-20-(1-에톡시-5-에틸-5-하이드록시-2-헵틴-1-일)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19),17(20)Z-테트라엔, 모두 22-이성체,f) 1(S),3(R)-디하이드록시-20-(5-에틸-5-하이드록시-헵타-1(E),3(E)-디엔-1-일)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19),17(20)Z-테트라엔,g) 1(S),3(R)-디하이드록시-20-[3-(2-하이드록시-2-프로필)-페녹시메틸]-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19),17(20)Z-테트라엔,h) 1(S),3(R)-디하이드록시-20-[(3-에틸-3-하이드록시-6-헥실)-옥시메틸]-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19),17(20)Z-테트라엔,i) 1(S),3(R)-디하이드록시-20-(1,5-디하이드록시-5-에틸-1-헵틸)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19),17(20)Z-테트라엔, 모두 22-이성체, 또는j) 1(S),3(R)-디하이드록시-20-(3-사이클로프로필-3-하이드록시-프로프-1(E)-엔-1-일)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-테트라엔인 화합물.
- a) 1(S),3(R)-비스-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-20-포밀-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19),17(20)(Z)-테트라엔 또는 1(S),3(R)-비스-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-20-포밀-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19),17(20)(E)-테트라엔 또는 이의 상응하는 5(Z) 이성체로부터(i) 부틸리튬과 반응하여 제조된 측쇄 빌딩 블럭HC≡C(CH2)nCR2-OPG(PG = 보호 그룹)(여기서, n은 0, 1 또는 2이며, R은 메틸 또는 에틸이고, PG는 트리메틸실릴 또는 테트라하이드로피라닐이다)의 리튬 염과 용매중에서 반응시키거나,(ii) 그리냐르 시약 BrMg(CH2)nC(R)O-Si(CH3)3(여기서, n은 2, 3 또는 4이며, R은 메틸 또는 에틸이다)과 용매중에서 반응시켜 화합물 I중의 C-20(또는 이의 알콜 보호된 형태)에 부착된 측쇄를 제조하는 단계; 및b) 상기 단계 a)로부터의 화합물을 임의로 (i) 부분입체 이성체로부터 분리하고, (ii) 5(Z) 이성체로의 삼중자-증감된 광-이성체화를 수행하며, (iii) 염기 및 상 전이 촉매의 존재하에 용매중에서 C1-C3-알킬 브로마이드 또는 요오다이드를 사용하여 22-하이드록시 그룹에서 알킬화시키고, (iv) 탈실릴화시키는 단계에 의해 제1항의 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
- a) C-20에 부착된 측쇄를, 1(S),3(R)-비스-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-20-포밀-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-테트라엔 또는 이의 상응하는 17(20)(E)-이성체로부터 위티그-형 시약 (C6H5)3P=CH-CH=CH-COOR(여기서 R은 메틸 또는 에틸이다)과 용매중에서 반응시켜 제조하는 단계; 및b) 상기 단계 a)로부터의 화합물을 유기금속 시약 R1Li(여기서, R1은 메틸 또는 에틸이다)과 반응시키고, 탈실릴화시켜, 제1항의 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
- 1(S),3(R)-비스-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-20-포밀-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19),17(20)(Z)-테트라엔 또는 1(S),3(R)-비스-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-20-포밀-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19),17(20)(E)-테트라엔 또는 이의 상응하는 5(Z) 이성체로부터,a) 20-CHO 그룹을 상응하는 20-CH2OH 그룹으로 환원시키는 단계;b) 20-CH2OH 그룹을 염기 및 상 전이 촉매의 존재하에 용매중에서 측쇄 빌딩 블럭 Hal-(CH2)n-CR2-OSi(CH3)3(여기서, Hal은 Cl, Br 또는 I이며, n은 2, 3 또는 4이고, R은 메틸 또는 에틸이다)을 사용하여 알킬화시키는 단계; 또는c) 상기 단계 a)의 20-CH2OH 화합물의 하이드록시 그룹을 이탈 그룹으로, 즉(i) 디클로로메탄중의 피발로일 클로라이드, 피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘과 반응시켜 피발레이트와 같은 저급 알카노에이트[여기서, 저급 알카노에이트는 Li2CuCl4의 존재하에 테트라하이드로푸란중에서 그리냐르 시약 HalMg(CH2)nCR2X(여기서, Hal은 Cl, Br 또는 I이며, n은 2, 3 또는 4이고, R은 메틸 또는 에틸이며, X는 H 또는 OSi(CH3)3이다)과 반응시키고, X가 OSi(CH3)3인 경우, 에탄올중에서 피리디늄 p-톨루엔설포네이트와 부분적인 탈실릴화에 의해 측쇄 실릴 그룹을 제거한다]로 전환시키거나, 또는(ii) 디클로로메탄중에서 N-클로로숙신이미드 또는 N-브로모숙신이미드 및 디메틸설파이드와 반응시켜 클로라이드 또는 브로마이드[여기서, 클로라이드 또는 브로마이드는 N,N-디메틸포름아미드중에서 나트륨 3-(2-하이드록시-2-프로필)-페놀레이트와 반응시킨다]로 전환시킴으로써 화학식 I의 화합물중의 C-20에 부착된 측쇄를 제조하는 단계; 및d) 상기 단계 b) 또는 c)의 화합물을 (i) 5(Z)-이성체의 삼중자-증감된 광-이성체화를 수행하고, (ii) 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드를 사용하여 탈실릴화시키는 단계에 의해, 제1항의 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
- a) 1(S),3(R)-비스-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-20-포밀-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19),17(20)(Z)-테트라엔 및 상응하는 5(Z) 이성체,b) 1(S),3(R)-비스-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-20-포밀-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19),17(20)(E)-테트라엔 및 상응하는 5(Z) 이성체,c) 1(S),3(R)-비스-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-20-하이드록시메틸-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19),17(20)(Z)-테트라엔 및 상응하는 5(Z) 이성체,d) 1(S),3(R)-비스-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-20-하이드록시메틸-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19),17(20)(E)-테트라엔 및 상응하는 5(Z) 이성체인,화학식 I의 화합물 및 이의 동족체 합성을 위한 중간생성물.
- 약제학적으로 허용되는 무독성 담체 및/또는 보조제와 함께, 제1항 내지 제3항중의 어느 한 항의 화합물 하나 이상을 유효량으로 함유하는 약제학적 조성물.
- 제8항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 투여 단위의 0.1 ppm 내지 0.1중량%를 함유하는 투여 단위 형태의 약제학적 조성물.
- 제8항에 따르는 약제학적 조성물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 건선 및 기타 각화 질환, HIV-연관된 피부 질환, 상처 치료, 피부암을 포함하는 암, 및 숙주 대 이식 조직 및 이식 조직 대 숙주 반응 및 이식 거부와 같은 면역계의 질환 또는 불균형, 및 원판산 및 전신성 낭창 홍반과 같은 자가면역 질환, 진성 당뇨병 및 예를 들면 경피증 및 천포창 심상과 같은 자가면역 형태의 만성 피부 질환, 류머티스성 관절염과 같은 염증성 질환과 같은 비정상적인 세포 분화 및/또는 세포 증식을 특징으로 하는 질병뿐만 아니라, 부갑상선 항진증, 특히 신부전증과 연관된 2차 부갑상선 항진증, 인식 장애 또는 노인성 치매(알츠하이머 질환) 및 기타 신경 퇴화 질환, 고혈압, 여드름, 탈모증, 예를 들면 스테로이드 유도된 피부 위축과 같은 피부 위축, 광-노화를 포함하는 피부 노화를 포함하는 다수의 질환의 치료 및/또는 예방에서의 이의 용도, 및 골형성의 촉진, 골다공증 및 골연화증의 치료/예방에 사용하는 방법.
- 건선 및 기타 각화 질환, HIV-연관된 피부 질환, 상처 치료, 피부암을 포함하는 암, 및 숙주 대 이식 조직 및 이식 조직 대 숙주 반응 및 이식 거부와 같은 면역계의 질환 또는 불균형, 및 원판산 및 전신성 낭창 홍반과 같은 자가면역 질환, 진성 당뇨병 및 예를 들면 경피증 및 천포창 심상과 같은 자가면역 형태의 만성 피부 질환, 류머티스성 관절염과 같은 염증성 질환과 같은 비정상적인 세포 분화 및/또는 세포 증식을 특징으로 하는 질병뿐만 아니라, 부갑상선 항진증, 특히 신부전증과 연관된 2차 부갑상선 항진증, 인식 장애 또는 노인성 치매(알츠하이머 질환) 및 기타 신경 퇴화 질환, 고혈압, 여드름, 탈모증, 예를 들면 스테로이드 유도된 피부 위축과 같은 피부 위축, 광-노화를 포함하는 피부 노화를 포함하는 다수의 질환의 치료 및/또는 예방에서의 이의 용도, 및 골형성의 촉진, 골다공증 및 골연화증의 치료/예방에 사용하기 위한 약제의 제조시, 제1항 내지 제3항중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
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