CZ2002392A3

CZ2002392A3 - Nové analogy vitaminu D

Info

Publication number: CZ2002392A3
Application number: CZ2002392A
Authority: CZ
Inventors: Claus Aage Svensgaard Bretting
Original assignee: Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemis
Priority date: 1999-08-04
Filing date: 2000-07-11
Publication date: 2002-11-13
Also published as: ATE265430T1; ES2216908T3; KR20020022792A; CN1372544A; HUP0202305A3; DE60010276D1; NZ516913A; AU770771B2; HK1049148B; JP4971571B2; RU2228928C2; WO2001010829A1; HUP0202305A2; DE60010276T2; CA2381910A1; PT1206448E; JP2003506067A; AU5807200A; PL364698A1; EP1206448A1

Description

Vynález se týká dosud neznámé skupiny sloučenin, které projevují vysokou aktivitu při indukci diferenciace a inhibici nežádoucí proliferace jistých buněk, včetně kožních buněk a rakovinných buněk, a rovněž imunomodulační a protizánětlivé účinky. Vynález se týká rovněž farmaceutických přípravků obsahujících tyto sloučeniny, dávkovačích jednotek takových přípravků a jejich použití při léčení a/nebo prevenci nemocí charakterizovaných abnormální diferenciací buněk a/nebo proliferaci buněk.

Dosavadní stav techniky

Byla popsána řada analogů vitaminu D, které projevují jistý stupeň selektivity podporující indukční aktivitu vůči diferenciaci buněk a inhibiční aktivitu vůči proliferaci buněk in vitro ve srovnání s účinky na metabolismus kalcia in vivo (jak se naměřilo ve zvýšené koncentraci sérového kalcia a/nebo ve zvýšeném vylučování kalcia v moči), které nepříznivě omezují dávku, která se může bez rizika podávat pacientům. Jeden z těchto prvních objevených analogů kalcipotriol (INN) nebo kalcipotrien (USÁN) se vyvinul na základě této aktivity a nyní se celosvětově uznává jako účinné a bezpečné léčivo pro topickou léčbu psoriázy.

Výzkum s jiným analogem vitaminu D, seokalcitolem, selektovaným na tomto základě podporuje koncepci, že systémově podávané analogy vitaminu D mohou inhibovat proliferaci buněk rakoviny prsu in vivo při subtoxických • · • · « • ·· dávkách (Colston, K. W. et al., Biochem. Pharmacol. 44, 22732280 (1992)).

Jiný analog vitaminu D, CB1093 (20-epi-22-ethoxy-23-in-24a,26a, 27a, trishomo-la, 25 (OH) 2D3 vitamin D3) (Calverley M.

J. et al. In: Vitamin D, Proceedings of the Ninth Workshop on Vitamin D, Orlando, Florida, Walter de Gruyter, Berlin, 1994, str. 85-86; zveřejněný ve WO 93/19044) projevil vysokou aktivitu v in vitro zkoušce inhibice invazívnosti lidských rakovinných buněk (Hansen C. M. et al. In: Vitamin D, Proceedings of the Ninth Workshop on Vitamin D, Orlando, Florida, Walter de Gruyter, Berlin, 1994, str. 508-509).

CB1093 rovněž demonstroval svou vysokou inhibiční aktivitu vůči proliferaci a stimulační aktivitu vůči diferenciaci a apoptóze rakovinných buněk různých typů, jako například buněk nádoru mozkové glie in vitro (Baudet, C. et al., Cancer Lett., 1996, 100, 3); MCF-7 buněk nádoru prsu in vitro a in vivo (Colston, K. W. et al., In: Vitamin D, Proceedings of the Tenth Workshop on Vitamin D, Strasbourg, Francouzsko, 1997, University of California, Riverside, 1997, str. 443-450; Danielsson, C. et al., In: Vitamin D, Proceedings of the Tenth Workshop on Vitamin D, Strasbourg, Francouzsko, 1997, University of California, Riverside, 1997, str. 485-486; Danielsson, C. et al., J. Cellular Biochem., 1997, 66, 552); NB4 buněk akutní promyelocytické leukemie in vitro (Elstner, E., et al., J. Clin. Invest., 1997, 99, 349); buněk HL-60 a buněk de novo lidské akutní myeloidní leukemie in vitro (Pakkala, I. et al., Blood 1995, 86 (10, Suppl.), 775a; Pakkala,, I. et al., Leukemia Research 1997, 21, 321); a MG-63 buněk lidského osteosarkomu in vitro (Ryhánen, S., et al., J. Cellular Biochem. 1998, 70, 414).

CB 1093 rovněž významně snižují hladinu plazmatického PTH a fosfátů v chronicky uremických krysách se sekundárním

4 • · ··

···· ···· hyperparatyroidismem (Hrubý, M. et al., Nephrol. Dial. Transplant. 1996, 11, 1781).

Klasická kalcemická aktivita CB1093 jako vitaminu D, jak je stanoveno vylučováním kalcia močí u krys, se stanovila jako 27 % aktivity la, 25(OH)₂D₃ a ve stejné zkoušce se stanovila kalcemická aktivita seokalcitolu 50 % (Danielsson,

C. et al., J. Cellular Biochem., 1997, 66, 552). V in vivo experimentu léčení krys s nádory prsní žlázy pomocí CB1093 (1 μς/kg tělesné hmotnosti po dobu 28 dní) se dosáhlo 49% snížení počátečního objemu nádoru, ale stále tam existovalo nepatrné zvýšení koncentrace kalcia v séru (tamtéž). Toto naznačuje, že terapeutické okno může stále být spíše úzké a vztah s možným indukovaným zvýšením hladin sérového kalcia se ještě nemůže vyloučit.

Jiným problémem použití analogů vitamínu D při netopické léčbě hyperproliferačních nemocí, jako je například rakovina, je metabolická stabilita in vivo. Tato stabilita má být nad jistou minimální hladinou pro sloučeninu, která se má použít t

v praktické terapii. Jak se znázorňuje v tabulce 1, stabilita CB1093 v in vitro modelu metabolické stability za použití krysího jaterního homogenátu „S-9 (Kissmeyer, A.-M. et al., Biochem. Pharmacol., 1997, 53, 1087) je docela málo přirovnatelná se seokalcitolem (T¹/₂ 1,3 h) a la, 25(OH)₂D₃X7₂ 2,5 h) .

Proto existuje přetrvávající potřeba nových analogů vitaminu D s vysokou aktivitou proti proliferaci buněk a/nebo s indukční aktivitou vůči diferenciaci buněk projevujících přijatelnou kombinaci prodloužené terapeutické aktivity a minimální toxické účinky ve srovnání s la, 25(OH) ₂D₃. Předmětem předloženého vynálezu je poskytnutí takových nových sloučenin, přičemž tohoto předmětu se dosahuje pomocí nových sloučenin obecného vzorce I.

• ·

Podstata vynálezu

Sloučeniny podle vynálezu představují novou skupinu analogů vitaminu D obecného vzorce I:

• · · ·· ····

kde

R představuje vodík nebo (Ci-Cg) alkyl, fenyl nebo (C₇-C₉)aralkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího (C1-C3)alkyl, F a fenyl; n je celé číslo s hodnotou 0, 1 nebo 2; a X představuje hydroxy nebo halogen.

Následuje podrobný popis vynálezu.

Přednostní provedení vynálezu

Přednostními sloučeninami vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých R představuje methyl, ethyl, propyl, isopropyl, benzyl, o-methylbenzyí, m-methylbenzyl a p-methylbenzyl. Více přednostně R představuje methyl nebo ethyl, n je přednostně 0 nebo 1; více přednostně 1. X přednostně představuje OH, F nebo Cl. Nejvíce přednostně X představuje F nebo X nejvíce přednostně představuje OH nebo Cl.

·· » « • ·

Sloučeniny podle vynálezu mohou zahrnovat více než jednu diastereomemí formu, a to konfiguraci R a S na atomu uhlíku označeném 22, 25 a 26 ve vzorci I. Vynález zahrnuje všechny tyto diastereomery v čisté formě a rovněž jejich směsi. Přednostními isomery jsou sloučeniny s konfiguracemi 22 (S),25 (S),26(S), á 22(S),25(S),26(R). Kromě toho mohou být zahrnuta proléčiva sloučenin vzorce I, ve kterých je jedna nebo více hydroxyskupin maskováno jako skupiny, které se mohou znovu měnit na hydroxyskupiny in vivo.

Sloučeniny I se mohou získat v krystalické formě přímo zkoncentrováním z organického rozpouštědla nebo krystalizací nebo rekrystalizací z organického rozpouštědla nebo směsi daného rozpouštědla a korozpouštědla, které může být organické nebo anorganické, jako je například voda. Krystaly se mohou izolovat ve formě, která v podstatě neobsahuje rozpouštědlo, nebo jako solváty, jako například hydráty. Vynález zahrnuje všechny krystalické modifikace a formy a rovněž jejich směsi.

Příkladnými sloučeninami podle vynálezu jsou:

1(S) , 3(R)-díhydroxy-20(R)-(5-ethyl-l(S),5(S),6(S)-trihydroxy-2-heptin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z),7(E) , 10(19)-trien (sloučenina 101),

1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(5(S),6(S)-dihydroxy-5-ethyl-l (S)-methoxy-2-heptin-l-yl)-9,lQ-sekopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (sloučenina 102),

1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(5(S),6(S)-dihydroxy-1(S)-ethoxy-5-ethyl-2-heptin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (sloučenina 103),

1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(5(S),6(S)-dihydroxy-5-ethyl-l (S)-(1-propyloxy)-2-heptin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (sloučenina 104),

1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-1(S)-benzyloxy-5(S),6(S)dihydroxy-5-ethyl-2-heptin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (sloučenina 105), ·

♦ ·

• · _Λ• · · · ···· ····

1(S), 3(R)-dihydroxy-20(R) - (5(R),6(S)-dihydroxy-1(S)-ethoxy-5-ethyl-2-heptin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z), 7(Ε),10(19)-trien (sloučenina 106),

1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(5(R),6(R)-dihydroxy-1(S)-ethoxy-5-ethyl-2-heptin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z) , 7 (Ε) , 10(19)-trien (sloučenina 107), (S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(5(S),6(R)-dihydroxy-1(S)-ethoxy-5-ethyl-2-heptin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z),7(Ε),10(19)-trien (sloučenina 108), (S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(4-ethyl-l(S),4(S) , 5(S)-trihydroxy-2-hexin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z),7(Ε),10(19)-trien (sloučenina 109), (S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(4(S),5(S)-dihydroxy-1(S)-ethoxy-4ethyl-2-hexin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z),7(Ε) , 10(19)-trien (sloučenina 111),

1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(4-ethyl-l(S),4(S),5(S)-trihydroxy-2-hexin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z),7(Ε),10(19)-trien (sloučenina 114),

1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(4(R),5(S)-dihydroxy-1(S)-ethoxy-4-ethyl-2-hexin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z),7(Ε),10(19)-trien (sloučenina 116), (S) , 3 (R) -dihydroxy-20 (R) -Í1 (S) -ethoxy-5-ethyl-6 (S) -fluor-5(S)-hydroxy-2-heptin-l-yl)-9,10-sekopregna-5 (Z) , 7 (Ε) , 10 (19)-.-trien (sloučenina 149) a 1 (S) , 3 (R) -dihydroxy-20 (R) -{l (S) -ethoxy-5-ethyl-6 (R) -fluor-5(S)-hydroxy-2-heptin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z),7(Ε),10(19)-trien (sloučenina 150).

1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(1(S),5(R/S)-dihydroxy-5-ethyl-6 (S)-fluor-2-heptin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z),7(Ε),10(19)-trien (sloučenina 157),

1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(1(S)-ethoxy-5-ethyl-6(S)-fluor-2-heptin-5(R/S)-hydroxy-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z),7(Ε),10(19)-trien (sloučenina 158),

1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(1(S),5(R/S)-dihydroxy-5-ethyl• ·

-6(R)-fluor-2-heptin-l-yl)-9,10-sekopregna-5 (Z),7(Ε),10(19)-trien (sloučenina 159),

1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(1(S)-ethoxy-5-ethyl-6(R)-fluor-2-heptin-5(R/S)-hydroxy-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z),7(Ε),10(19)-trien (sloučenina 160).

Jak se používá v tomto popisu, následující výrazy mají tento význam:

„Alkyl znamená jakoukoliv jednovaznou skupinu odvozenou od alkanu odnětím atomu vodíku z kteréhokoliv atomu uhlíku a zahrnuje podskupiny normálních alkylových skupin (n-alkylů) a primárních, sekundárních a terciárních alkylových skupin se specifickým počtem atomů uhlíku, například (C1-C3)alkyl, (Ci-C₆)alkyl, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, terč.butyl, n-pentyl a n-hexyl. Alkan označuje acyklický rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodík obecného vzorce Ο_ηΗ_2η+2Λ a tedy obsahující pouze atomy vodíku a nasycené atomy uhlíku.

„(C7-C9)aralkyl označuje jakoukoliv alkylovou skupinu, která je substituována aromatickou skupinou, jako je například fenyl, a která má specifikovaný celkový počet atomů uhlíku, přičemž přednostní jsou (C7-C8)aralkylové skupiny. Příklady jsou benzyl, 2-fenylethyl, o-methylbenzyl, m-methylbenzyl a p-methylbenzyl.

„Halogen znamená stejné nebo odlišné skupiny zvolené ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom a jod.

Předložený vynález poskytuje doposud nezveřejněnou řadu analogů vitaminu D, která je charakterizována přítomností přídavné hydroxyskupiny nebo atomu halogenu v poloze 26 postranního řetězce. Oproti analogům vitaminu D z dosavadního stavu techniky ilustrovaným prostřednictvím CB1093 mají tyto nové analogy vitaminu D právě ty vlastnosti, které se požadují (tabulka 1): polovinu nebo méně kalcemické aktivity (v krysím kalciurickém modelu) a mnohem vyšší metabolickou stabilitu (v krysím modelu jaterního homogenátu S-9) spolu • · s pouze nepatrně sníženou antiproliferační aktivitou (ve dvou rozdílných rakovinných vzorcích: ve vzorku leukemických buněk U937 (Kissmeyer, A.-M. et al., Biochem. Pharmacol., 1997, 53, 1087) a vzorku buněk nádoru prsu (Danielsson, C. et al·., J. Cellular Biochem., 1997, 66, 552)). Kromě toho aktivita předložených sloučenin I je ve vzorku HaCaT, modelu psoriázy (Kissmeyer, A.-M. et al., Biochem. Pharmacol., 1997, 53,

1087), nepatrně vyšší než .aktivita v CB1093. Výhodné vlastnosti 26-hydroxy- nebo 26-halogen-analogů vitaminu D podle předloženého vynálezu jsou zcela neočekávané, protože je známo, že podobné zavedeni skupiny 26-hydroxy do seokalcitolu má za následek vznik sloučenin s velmi sníženou aktivitou ve vzorku U937 i ve vzorku HaCaT. Všechny čtyři možné analogy 26-hydroxyseokalcitolu se ukázaly jako přírodní metabolity seokalcitolu in vitro a in vivo u krys a in vitro u lidí (Binderup, E. et al., In: Vitamin D, Proceedings of the Tenth Workshop on Vitamin D, Strasbourg, Francouzsko,

1997, University of California, Riverside, 1997, str. 89-90; Kissmeyer, A.-M. et al., Biochem. Pharmacol., 1997, 53,

1087) .

Tabulka 1

Sloučenina	la,25(OH)₂D₃	c. 103 5	£. 108 ς	CB1O93
25/26-konfigur.		25(S), 26(S)	25(S), 26(R)	(No 26-OH)
Zkouška
U937, -log IC₅₀	7.5 ± 0.3	9.0 ± 0.2	8.9 ±0.2	9.5 ± 0.1
U937, rel.*	1.0	35	49	74
MCF-7, -log IC₅₀	7.7 ± 0.3	9.9 ± 0.1	9.8 ±0.2	10.2 ± 0.3
MCF-7, rel.*	1.0	153	89	311
HaCaT, -log IC50	7.4 ± 0.3	9.0 ± 0.3	8.8 ± 0.2	8.7 ± 0.9
HaCaT, rel.*	1.0	38	30	18
s-y,mstabjň vítr.#		0.43	0.29	0.02
Kalcem.; in vivo*	1.0	0.11	0.16	0.27

Poznámky k tabulce 1:

§ R = ethyl, η = 1 a 22(S)-konfigurace $ referenční sloučenina: žádná 26-OH-skupina; jinak stejná struktura jako u sloučeniny 103/108 * geometrický průměr poměrů, vzhledem k la, 25(OH)₂D₃ ze všech pokusů se zájmovou sloučeninou účastnící se zkoušky; čím vyšší hodnota, tím účinnější sloučenina # frakce odstraněná po 1 hodině inkubace

V tomto zveřejnění jsou použity následující standardní zkratky:

AcOH	octová kyselina
18C6	18-korunka-6
t. v.	teplota varu
Bn	benzyl
Bu	n-butyl
Slouč.	sloučenina č.
DMAP	4-dimethylaminopyridin
DMF.	N,N-dimethylformamid
Et	ethyl
EtOAc	ethylacetát
Př.	příklad č.
ekv.	ekvivalent (molární)
ether	diethylether
G. P.	obecný postup č.
Hal	Cl, Br nebo I
h	hodina
Me	methyl
t.t.	teplota tání
Ms	methansulfonát
PG	chrániči skupina
Ph	fenyl
Pr	n-propyl

«« ** • :

φ· ·Φ , · · « » φ φ · ί«· · ··«· • Φ φφφφ

Příp.	příprava č.
PPTS	pyridinium-p-toluensulfonát
Py	pyridin
TBAF	tetra-n-butylamoniumfluorid
TBS	terč.butyldimethylsilyl
Tf	trifluormethansulfonyl
THF	tetrahydrofuran
THP	tetrahydro-4H-pyran-2-yl
TMS	trimethylsilyl
Tol	toluen
Ts	4-toluensulfonyl

Sloučeniny vzorce I, jak se znázorňuje v tabulce 4, se mohou připravit obecným postupem podle schématu 1:

Η

503,504

• 4 »* e * * · • * f • · « ♦ * · ·« ·<·♦

Poznámky ke schématu 1:

Obecně: X¹ = O-PG², F, Cl, Br nebo I

PG¹ a PG² = vodík nebo chránicí skupiny; stejné nebo rozdílné nebo kombinované bifunkční skupiny.

Q = H nebo Me₃Si; n = 1, 2 nebo 3.

(a) CH3NH-OCH3, HCl; EtMgBr (3 ekv.) (b) i) Q-C=C-(CH₂)_n-Met; (Met = -Li, -MgHal; -AlBr₂,

-Br + Sml₂) ;

pokud je žádoucí (pouze pro Q = Η), aby: PG¹ = TMS a

X¹ = O-PG² = O-TBS a Q = H:

ii) Me₃SiCl/Et₃N/CH₂Cl₂/DMAP, nebo pokud je žádoucí, aby PG^X-PG² = -C(CH₃)₂-, tj .

X¹ = O-PG² (-PG¹-) , a Q = H:

ii) TBAF/THF, (—žPG¹ = PG² = Q = H) iii) CH₂=C(CH₃)-O-CH3 nebo (CH₃) ₂-C (OCH₃) ₂/TsOH nebo pokud je žádoucí, aby PG¹ = TMS a X¹ = F:

Sloučeniny 509 nebo 510 (připravené například jako ve schématu la) nahrazují sloučeniny 503 a 504 ve schématu 1;

nebo pokud je žádoucí, aby PG¹ = TMS a X¹ = F, Cl, Br nebo I a Q = H:

ii) TBAF/THF, (^PG¹ = PG² = Q = H, tj . X¹ = OH) iii) přeměna X¹ (= OH) na X¹ = F, Cl, Br nebo I, například jak znázorňuje schéma 2;

iv) případná přeměna PG¹ =H na PG¹ = TMS, například pomocí Me₃SiCl/Et₃N/CH2Cl₂/DMAP, (c) i) II + BuLi; ii) 1; iii) případná alkylace 22-OH pomocí RZ/zásady (Z = příslušná odstupující skupina, například Hal, Ms, Ts nebo Tf) (d) i) trojnásobně senzibilizovaná fotoizomerace vitamin Dtrienu, 5(6)(E) na 5(6)(Z);; ii) případná alkylace 22-OH pomocí RZ/zásady (e) i) deprotekce pomocí HF/CH₃CN/EtOAc nebo TBAF/THF, popřípadě následovaná nebo předcházená PPTS/EtOH.

t·

Schéma la

OSO„CH,

O

F

O

505, 506

507, 508

509,510

Poznámky ke schématu la:

(a) KF, HCONH2, 70 °C (metoda podle práce Fritz-Langhals,

E. et al., Tetr. Lett. 1993, 34, 293) (b) CH3NH-OCH3, HCI, EtMgBr (3 ekv.)

Sloučeniny I se mohou připravovat z aldehydové sloučeniny 1 odvozené od vitaminu D, jejíž syntéza byla zveřejněna (Caíverley, M. J., Tetrahedron, 1987, 43, 4609), například způsobem znázorněným ve schématu 1, reakcí s organokovovým derivátem bloků tvořících postranní řetězec obecného vzorce II.

Sloučeniny II použité pro přípravu sloučenin I, ve kterých X = OH, se mohou syntetizovat následujícím způsobem:

L-(-)-Ethyllaktát nebo D-(+)-ethyllaktát (nebo příslušný methylester) se chrání silylací terc.butyldimethylsilylchloridem za vzniku příslušného ethyl-TBS-laktátu (501, 502) . Tento se konvertuje přímým postupem pomocí ethylmagnesiumbromidu na příslušný ethylketon (503, 504) přes přechodné N-methoxy-N-methylamidy způsobem podle práce Williams, J. M. et al., {Tetr. Lett., 1995, 36, 5461).

• · • ·

Keton 503 nebo 504 se přeměňuje na synthon s částečně chráněným postranním řetězcem obecného vzorce II reakcí s organokovovým činidlem typu Q-CsC- (CH₂)_n-Met; (Met = -Li, -MgHal; -AlBr₂, -Br + nap. Sml₂; Q = H nebo Me3Si; n = 1, 2 nebo 3). V případě, že Q-OC-(CH₂)_n-Hal + nap. Sml₂, jedná se o reakci Barbierova typu mezi halogenidem, ketonem a kovem/solí kovu.

Směs dvou diastereoizomerů se obvykle tvoří: R- a Sizomer na atomu uhlíku označeném (25) ve schématu 1, kterým je atom uhlíku, který je poslední jako atom uhlíku C(25) ve finální sloučenině vzorce I. Pokud je to žádoucí, tyto dva diastereoizomery se mohou separovat v tomto stupni nebo později během syntézy synthonu II s postranním řetězcem, pokud je to výhodnější.

Následující stupně syntézy synthonu II s úplně chráněnými postranními řetězci jsou: 1) Pokud Q je trimethylsilyl,

Q se přemění na vodík pomocí deprotekce, například pomocí zásady. 2) Nechráněná hydroxyskupina na atomu uhlíku označeném (25) se chrání, například silylací pomocí TMS-C1; takže PG¹ = TMS (a PG² = TBS) .

Alternativně se skupina TBS (PG²) sloučeniny II může odstranit, například pomocí TBAF (pokud Q = TMS, tent·-· se současně přemění na H). Dvě hydroxyskupiny na atomech uhlíku označených (25) a (26) se potom mohou chránit v jednom stupni převedením na cyklický acetal nebo ketal, například acetonid (isopropylidenketal), například pomocí 2-methoxypropenu nebo 2,2-dimethoxyp.ropanu a kyseliny, takže PG¹ a PG² jsou spojeny do jedné skupiny: -C(CH₃)₂-. Jiné způsoby chránění 1,2-diolů jsou popsány v literatuře, například v: Greene, T. W. and Wuts, P. G. Μ. , „Protective Groups in Organic Synthesis,

Sec. Ed., John Wiley and Sons, New York 1991, str. 118- 142. Výhodou použití cyklických acetalů nebo ketalů, jako jsou například acetonidy, jako chránících skupin sloučenin II je • · • · · · • · ♦ • · «

• ·

to, že jsou obzvláště vhodné pro zavedení stereochemie na atomech uhlíku (25) a (26) prostřednictvím NMR spektroskopie s nukleárním zesílením (NOE).

Sloučeniny II použité pro přípravu sloučenin I, ve kterých X = F, se mohou syntetizovat z ketonu 509 nebo 510 za použití metody ze schématu la a meziproduktů z tabulky la:

Tabulka la

Látky tvořící fluorované postranní řetězce ze schématu la

Příp.	Slouč.	G.P.	C(26)
42	505	11	R
43	506	11	S
44	507	12	S
'45	508	12	R
46	509	la	S
47	510	la	R

Sloučeniny II použité pro přípravu sloučenin I, ve kterých X je Cl, Br nebo I, se přednostně připravují (a pro X = F se mohou připravovat) z příslušných sloučenin II, kde O-PG¹ a O-PG² (= X¹) znamená OH, například jak znázorňuje ' schéma 2:

·*

Schéma 2

TsCI

Py

CH₂CI₂

K₂CO₃

Aceton

O-SiMe₃

Me₃SiCI

Bu₄NCI

Poznámky ke schématu 2

Sloučeniny II, ve kterých X¹ = Cl nebo I, se mohou navzájem převádět jedna na druhou nebo na příslušné sloučeniny, kde X¹ = F nebo Br standardními metodami, například jak se popisuje v práci R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, lne., New York, N. Y., USA, 1989, str. 337 - 339, tímto začleněné pomocí odkazu.

•» ·» · · · * • · · · · ♦ ♦ « • · · · «· • ·*··*· • · · · < · ······«· · · ··

Tabulka 2

Skupiny obecného vzorce II tvořící postranní řetězce (schéma 1}

⁵říp.	Slouč.	G.P.	Q	n	C(25)	C(26)	PGl	PG2
4	201	2	H	1	s	S	H	TBS
5	202	4	H	1	s	S	H	H
6	203	5	H	1	s	S	-C(CH₃)_r
7	204	6	H	1	s	S	TMS	TBS
8	205	2	H	1	R	S	H	TBS
9	206	4	H	1	R	S	H	H
10	207	5	H	1	R	Ξ	-C(CH₃)₂-
11	208	6	H	1	R	S	TMS	TBS
12	209	2	H	1	R	R	H	TBS
13	210	6	H	1	R	R	TMS	TBS
14	211	2	H	1	S	R	H	TBS
15	212	6	H	1	S	R	TMS	TBS
16	213	3	H	0	S	S	H	TBS
17	214	3a	TMS	0	S	S	H	TBS
¹⁸	215	4	Ή	0	S	s	H	H
19	216	5a	H	0	S	s	-C(CH₃)₂-
16	217	3	H	0	R	. S	H	TBS
17	218	3a	TMS	0	R	s	H	TBS
18	219	4	H	0	R	s	H	H
20	220	5a	H	0	R	s	-C(CH₃)₂-
Poznámky k	tabulce	2: X¹		O-PG²

• ·

Tabulka 2a

Skupiny obecného vzorce II tvořící fluorované postranní řetězce (schéma I)

Příp.	Slouč.	G.P.	Q	π	C(25)	C(26)	PG¹	X¹
48	221	2a	H	1	R/S	S	H	F
49	222	6	H	1	R/S	S	TMS	F
50	223	2a	H	1	R/S	R	H	F
51	224	6	H	1	R/S	R	TMS	F

Reakce aldehydu 1 s organokovovými činidly odvozenými od skupin II tvořících postranní řetězce se mohou provádět standardními metodami nukleofilní adice organokovových činidel na karbonylové sloučeniny, tj. reakcí alkinových meziproduktů II s Grignardovým činidlem, jako je například ethylmagnesiumbromid, nebo s alkyllithiem, jako je například butyllithium (obecný postup 7) ve vhodném bezvodém rozpouštědle, jako je například ether a/nebo THF, za vzniku acetylidu kovu, potom adicí 1 za vzniku III po obvyklém zpracování ve vodě (které je obvykle zahrnuto ve všech reakcích ve schématu 1). Obecně reakční produkt III je směsí dvou možných epimerů C-22, zde označených IIIA a IIIB.

Obvykle je přednostní oddělovat epimery IIIA a IIIB, což se může výhodně provádět chromatografii.

Neomezující ilustrace takových sloučenin vzorce III jsou uvedeny v tabulce 3 a 3a. Sloučeniny ΙΙΪΑ vznikají s mnohem vyššími výtěžky než příslušné epimery IIIB, typicky v poměru přibližně 95 k 5. Sloučeniny IIIA, IVA a IA mají stereochemii 22(S) a příslušné sloučeniny s příponou B mají stereochemii 22(R). Sloučeniny IA jsou přednostní.

·· ·· • · · · • * · • · · ·· · · · ·

Případná alkylace 22-hydroxysloučenin obecného vzorce III nebo IV za vzniku příslušné sloučeniny III nebo IV, kde R je (Ci-C₆) alkyl, fenyl nebo. (C7-C9) aralkyl, se může provádět standardními metodami, které jsou odborníkům dóbře známy. Ilustrativní, ale neomezující sloučeniny tohoto druhu jsou uvedeny v tabulce 3.

Při použití alkylační reakce je přednostní příprava alkylačního činidla RZ, ve kté.tém Z znamená vhodnou odstupující skupinu, jako je například Hal, Ms, Ts, Tf; se RZ nechá reagovat s aniontem příslušné sloučeniny III nebo IV (R = H) odvozeného pomocí vhodné silné zásady, jako je například alkoxid alkalického kovu, alkyl alkalického kovu nebo hydrid alkalického kovu. Jako fázové přenosové činidlo pro urychlení alkylace se může přidat vhodný korunkový ether. Obvyklý způsob je popsán v obecném postupu 9.

Fotoizomerace vitamin D-trienu, 5(6) (Ε) , sloučeniny III ze schématu 1 na 5(6)(Z), sloučeniny IV ze schématu 1, se provádí pomocí UV záření v přítomnosti trojnásobného senzibilizátoru, například anthracenu; obvyklé metody jsou popsány v obecném postupu 8 a 8a. Neomezující ilustrace takových sloučenin obecného vzorce IV jsou uvedeny v tabulce 3 a 3a spolu s odkazy k přípravám každé sloučeniny.

Trojnásobně senzibilizovaná fotoizomerace 'vitamin Dtrienu, 5(6)(Ε), sloučenin III, na 5(6)(Z), sloučenin IV a (případná) alkylace 22-OH-skupiny s RHal/zásadou pro vytvoření sloučeniny 22-O-R, kde R A H, se může provádět libovolným postupem, který je nejvhodnější v každém případě.

Posledním stupněm syntézy sloučenin I podle předloženého vynálezu, jejichž příklady jsou uvedeny v tabulce 4, je jeden nebo více postupů deprotekce za účelem odstranění všech chránících skupin sloučenin obecného vzorce IV ve schématu 1. Deprotekce se může provádět například pomocí TBAF' pro odstranění 'silylových skupin, jako je například skupina TMS • · nebo TBS (obecný postup 4) nebo pomocí HF, který odstraňuje silylové skupiny i chránící skupiny citlivé na kyseliny, jako je například isopropylidenové (ketalové) skupiny (obecný postup 10). Alternativně, pokud se mají odstranit oba typy chránících skupin, se mohou použít za sebou dva rozdílné selektivní postupy, jak se například popisuje ve WO97/46522 (G.P. 7): Silylové skupiny se odstraňují pomocí TBAF, potom se použije PPTS, který selektivně odstraňuje chránící skupiny citlivé na kyseliny (nebo v opačném pořadí).

* · • ·

Tabulka 3

Meziprodukty iobec, vzorceUI a IV (schéma 1)

Typ	Příp.	Slouč.	G.P.	R	n	C(25)	C(26)	PG¹	PG²
IIIA	21	301	7	H	1	s	S	TMS	TBS
IIIB	21	302	7	H	1	s	S	TMS	TBS
IVA	22	401	8	H	1	s	S	TMS	TBS
IVA	23	402	9	Me	1	s	S	TMS	TBS
IVA	24	403	9	Et	1	s	S	TMS	TBS
IVA	25	404	9	Pr	1	s	s	TMS	TBS
IVA	26	405	9	Bn	1	s	s	TMS	TBS
IIIA	27	303	7	H	1	R	s	TMS	TBS
IVA	28	406	8	H	1	R	s	TMS	TBS
IVA	29	407	9	Et	1	R	s	TMS	TBS
III Ai	30	304	7	H	1	R	R	TMS	TDS
IVA	31	408	8	H	1	R	R	TMS	TBS
IVA	32	409	9	Et	1	R	R	TMS	TBS
IIIA	33	305	7	H	1	S	R	TMS	TBS
IVA	34	410	8	H	1	S	R	TMS	TBS
IVA	35	411	9	Et	1	s	R	TMS	TBS
IIIA '	36	306	7a	H	0	s	S		•c(ch₃)₂-
IVA	37	412	8	H	0	s	S		-c(ch₃)₂-
IVA	38	413	9	Et	0	s	S		-c(ch₃)₂-
IIIA	39	307	7a	H	0	R	S		•c(ch₃)₂-
IVA	40	414	8	H	0	R	s		-C(CH₃)₂-
IVA	41	415	9	Et	0	R	s		•c(ch₃)₂-
Poznámky k	tabulce	2: X¹	= O-	PG²

Tabulka 3a

Fluorované meziprodukty obecného vzorce III a IV (schéma 1)

Typ	Příp.	Slouč.	G.P.	R	n	C(25)	C(26)	PG¹	X¹
IIIA	52	308	7	H	1	R/S	S	TMS	F
IVA	53	416	8a	H	1	R/S	s	TMS	F
IVA	54	417	9	Et	1	R/S	s	H	F
IIIA	55	309	7	H	1	R/S	Ř	TMS	F
IVA	56	418	8a	H	1	R/S	R	TMS	F
IVA	57	419	9	Et	1	R/S	R	H	F

Sloučeniny I podle vynálezu doložené příklady jsou uvedeny v tabulce 4, číslované příklady se vztahují k ilustrativním metodám syntézy spolu se spektroskopickými údaji pro sloučeniny doložené příklady.

Sloučeniny 110, 112, 113, 115 a 117 až 156 se připravily ve sledu stupňů syntézy, který je podobný sledu použitému pro přípravy sloučenin 101 až 109, 111, 1.14, 116 a 157 až 160, příklady 1 až 12 a 16 až 19:

Sloučenina 1 a vhodné skupiny obecného vzorce II tvořící postranní řetězce H-CsC- (CH₂)_n“C (C₂H₅) (OPG¹) -CHfX¹) CH₃ reagují podle obecného postupu 7 (G.P. 7) za vzniku příslušné sloučeniny vzorce III.

Pokud se neuvádí v tabulce 2 nebo 2a, dotyčné sloučeniny II se mohou připravovat podobnými metodami, jako se používají pro syntézu sloučenin II uvedených v tabulce 2 nebo 2a.

Sloučeniny vzorce III se fotoizomerizuji podle obecného postupu 8 nebo 8a za vzniku příslušné sloučeniny vzorce IV.

Sloučenina vzorce IV a vhodné alkylační činidlo RZ popřípadě reagují podle obecného postupu 9 za vzniku

4 příslušné sloučeniny vzorce IV, kde R ψ H. Stupeň fotoizomerace a stupeň alkylace se může provádět v opačném pořadí, pokud je to potřebné.

Jako poslední stupeň je deprotekce sloučeniny IV podle obecného postupu 4 nebo 10 za vzniku uvedené sloučeniny I.

Tabulka 4

Sloučeniny obecného vzorce I

Typ	Př.	Slouč.	G.P.	R	n	X	C(25)	C(26)
IA	1	101	4	H	1	OH	S	S
IA	2	102	4	Me	1	OH	S	S
IA	3	103	4	Et	1	OH	S	s
IA	4	104	4	Pr	1	OH	s	s
IA	5	105	4	Bn	1	OH	s	s
IA	6	106	4	Et	1	OH	R	s
IA	7	107	4	Et	1	OH	R	R
IA	8	108	4	Et	1	OH	S	R
IA	9	109	10	H	0	OH	S	s
IA		110	10	Me	0	OH	s	s
IA	10	111	10	Et	0	OH	s	s
IA		112	10	Pr	0	OH	s	s
IA		113	10	Bn	0	OH	s	s
IA	11	114	10	H	0	OH	R	s
IA		115	10	Me	0	OH	R	s
IA	12	116	10	Et	0	OH	R	s
IA		117	10	Pr	0	OH	R	s
IA		118	10	H	0	OH	R	R
IA		119	10	Et	0	OH	R	R
IA		120	10	H	0	OH	S	R
IA		121	10	Me	0	OH	s	R
IA		122	10	Et	0	OH	s	R
IA		123	10	Pr	0	OH	s	R
IA		124	10	H	1	OH	R	S
IA		125	10	Me	1	OH	R	S
IA		124	10	H	1	OH	R	R

• 0 00 »♦ 00 00 00 ·♦<· 0000 0000

000 00 0* 0 • 0*0 00 000 0 0 • 0 0000 000

Typ	Př.	Slouč.	G.P.	R	n	X	C(25)	C(26)
ΙΑ		125	10	Me	1	OH	R	R
ΙΑ		126	10	H	1	OH	S	R
ΙΑ		127	10	Me	1	OH	S	R
ΙΑ		128	10	Pr	1	OH	S	R
ΙΑ		129	10	Bn	1	OH	s	R
ΙΑ		131	10	H	2	OH	s	S
ΙΑ		132	10	Me	2	OH	s	S
ΙΑ		133	10	Et	2	OH	s	s
ΙΑ		134	10	Pr	2	OH	s	s
ΙΑ		135	10	Bn	2	OH	s	s
ΙΑ		136	10	Et	2	OH	R	s
ΙΑ		137	10	Et	2	OH	R	R
ΙΑ		138	10	H	2	OH	s	R
ΙΑ		139	10	Me	2	OH	s	R
ΙΑ		140	10	Et	2	OH	s	R
ΙΑ		141	10	Pr	2	OH	s	R
ΙΒ		142	10	Et	1	OH	s	s
ΙΑ		143	10	Me	0	F	s	s
ΙΑ		144	10	Me	0	F	s .	R
ΙΑ		145	10	Et	0	F	s	S
ΙΑ		146	10	Et	0	F	s	R
ΙΑ		147	10	Me	1	F	s	S
ΙΑ		148	10	Me	1	F	s	R
ΙΑ		149	10	Et	1	F	s	S
ΙΑ		150	10	Et	1	F	s	R
ΙΑ		151	10	Et	2	F	s	S
ΙΑ		152	10	Me	0	Cl	s	S
ΙΑ		153	10	Et	⁰	Cl	s	3
ΙΑ		154	10	Me	1	Cl	s	S
ΙΑ		155	10	Et	1	Cl	s	S
ΙΑ		156	10	Et	1	Cl	s	R
ΙΑ	16	157	10	H	1	F	R/S	S
ΙΑ	17	158	10	Et	1	F	R/S	S
ΙΑ	18	159	10	H	1	F	R/S	R
ΙΑ	19	160	10	Et	1	F	R/S .	R

Tyto sloučeniny jsou určeny pro použití ve farmaceutických kompozicích, které jsou užitečné při lokální nebo systémové léčbě nebo prevenci humánních nebo veterinářních nemocí, jako je například psoriáza (včetně pustulosis palmoplantaris, acrodermatitis continua a psoriázy nehtů) a jiné poruchy keratinizace, dermatózy spojené s HIV, hojení ran, různé formy rakoviny, jako je například leukémie, rakovina prsu, nádory mozkové glie, osteosarkom, myelofibróza, melanom, jiné druhy rakoviny kůže, a nemoci nebo nerovnováhy imunitního systému, jako je například reakce host versus graft a graft versus host a rejekce transplantátu, a autoimunitní nemoci, jako je například diskoidní a systémový lupus erythematodes, diabetes mellitus a chronické dermatózy autoimunitního typu, například sklerodermie a obecný pemfigus, a zánětlivá onemocnění, jako je například astma a revmatická artritida, a rovněž mnoho, dalších chorobných stavů, včetně hyperparatyreoidismu, zejména sekundárního hyperparatyreoidismu spojeného se selháním činnosti ledvin, zeslabení poznávacích schopností a senilní demence (Alzheimerova nemoc) a jiné neurodegenerativní onemocnění, hypertenze, akné, plešatost, atrofie kůže, například atrofie kůže vyvolaná steroidy, stárnutí kůže včetně stárnutí vyvolaného světlem, a jejich použití pro podporování osteogeneze a léčení/prevence osteoporózy a osteomalacie.

Tyto sloučeniny se mohou používat v kombinaci s jinými farmaceutickými nebo léčebnými modalitami. Při léčbě psoriázy se tyto sloučeniny mohou použít v kombinaci s jinými antipsoriatickými léky, například steroidy, nebo s jinými léčbami, například s léčbou pomocí světla nebo UV-záření nebo s kombinovanou léčbou PUVA. Při léčbě rakoviny se tyto sloučeniny mohou použít v kombinaci s jinými protinádorovými léčivy nebo protinádorovými terapiemi, jako je například terapie ozařováním. Při prevenci rejekce štěpu a reakce graft • 4 44 • 4 94 44 ·* • 4 4 4 * » · • · 4 4 »· • 4 * · · »······· *4 * ♦ versus host nebo při léčení autoimunitních nemocí se mohou tyto sloučeniny výhodně používat v kombinaci s jinými imunosupresívními/imunoregulačními léčivy nebo léčbami, jako například cyklosporinem A.

Potřebné množství sloučeniny vzorce I (zde označované jako účinná složka) pro terapeutický účinek se bude samozřejmě měnit v závislosti na jednotlivé sloučenině, způsobu podání a léčeném savci. Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat parenterálně, intraartikulárně, enterálně nebo topicky. Dobře se absorbují, když se podávají enterálně a to je přednostní způsob podání při léčbě systémových nemocí. Při léčbě dermatologických nemocí, jako je například psoriáza nebo oční onemocnění, jsou přednostní topické nebo enterální formy.

I když se účinná složka může podávat samotná jako nezpracovaná chemikálie, přednostně se podává jako farmaceutická formulace. Aktivní složka výhodně představuje 0,1 ppm až 0,1 % hmotn. formulace.

Formulace pro použití ve veterinární a humánní medicíně podle předloženého vynálezu tedy obsahují účinnou složku v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem a popřípadě s jinou terapeutickou složkou nebo složkami. Nosič nebo nosiče musí být „přijatelné, to znamená, že musí být slučitelné s ostatními složkami formulací a nesmí být škodlivé pro jejich příjemce.

Takové formulace zahrnují například formulace ve formě vhodné pro orální, oftalmické, rektální, parenterální (včetně subkutánního, intramuskulárního a intravenózního), transdermální, intraartikulární, topické, nazální nebo bukální podávání.

Výraz „dávkovači jednotka znamená jednotkovou, tj. jednotlivou dávku, která je vhodná pro podávání pacientovi a se kterou je možno snadno manipulovat a kterou možno snadno balit, přičemž zůstává jako fyzikálně a chemicky stabilní

4« «4

44

4 4 4 ·

• 4

4 4 4 • 4 4 4 • 4 44 • 4 * 4 • 4 44 ♦

·♦ 4 jednotková dávka obsahující účinnou látku jako takovou nebo jako její směs s pevnými nebo kapalnými ředidly nebo nosiči.

Formulace se mohou vhodně podávat v jednotkové dávkovači formě a mohou se připravovat jakoukoliv metodou známou v oboru farmacie. Všechny metody zahrnují stupeň přivedení účinné složky do styku s nosičem, který tvoří jednu nebo více vedlejších složek. Obecně se formulace připravují přivedením účinné složky za dobrého promíchání do kontaktu s kapalným nosičem nebo jemně rozmělněným pevným nosičem nebo s oběma a potom podle potřeby se produkt tvaruje na žádanou formulaci.

Formulace podle předloženého vynálezu vhodné pro orální podávání mohou být ve formě oddělených jednotek, jako jsou kapsle, sáčky, tablety nebo pastilky, z nichž každá obsahuje předem stanovené množství účinné složky; ve formě prášku nebo granulí; ve formě roztoku nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině; nebo ve formě emulze olej ve vodě nebo voda v oleji. Účinná složka se může podávat rovněž ve formě bolusu, sirupu nebo pasty.

Formulace pro rektální podávání mohou být ve formě čípku obsahujícího účinnou složku a nosič nebo. ve formě klystýru.

Formulace vhodné pro parenterální podávání vhodně zahrnují sterilní olejové nebo vodné přípravky účinné složky, které jsou přednostně izotonické s krví příjemce. Trans- . dermální formulace mohou být ve formě náplastí.

Formulace vhodné pro inraartikulární nebo oftalmické podávání mohou být ve formě sterilního vodného přípravku účinné složky,který může být v mikrokrystalické formě, například ve formě vodné mikrokrystalické suspenze. Lipozomální formulace nebo biologicky degradovatelné polymerní systémy se mohou rovněž použít pro intraartikulární i oftalmické podávání účinné složky.

Formulace vhodné pro topické nebo oftalmické podávání zahrnují kapalné nebo polotuhé přípravky, jako jsou mazání, omyvadla, gely, emulze olej ve vodě nebo voda v oleji, jako • t * « jsou krémy, masti nebo pasty; nebo roztoky nebo suspenze, jako jsou kapky.

Formulace' vhodné pro podávání do nosní nebo ústní dutiny zahrnují prášky, formulace ve spreji nebo s vlastním dávkováním, jako jsou aerosoly a atomizéry.

Kromě výše uvedených složek mohou formulace podle vynálezu obsahovat jednu nebo více přídavných složek, jako jsou například ředidla, pojivá, konzervační prostředky atd.

Kompozice mohou dále obsahovat jiné terapeuticky účinné sloučeniny obvykle používané pro léčbu výše uvedených patologických stavů, například jiná imunosupresíva při léčení imunologických onemocnění nebo steroidy při léčení dermatologických onemocnění.

Předložený vynález se dále týká způsobu léčení pacientů trpících jedním z výše uvedených patologických stavů, přičemž tento způsob zahrnuje podání účinného množství jedné nebo více sloučenin vzorce I samotné nebo v kombinaci s jednou nebo několika jinými terapeuticky účinnými sloučeninami obvykle používanými při léčbě uvedených patologických stavů pacientovi, který takovou léčbu potřebuje. Léčení předloženými sloučeninami a/nebo dalšími terapeuticky účinnými sloučeninami může být souběžné nebo s přestávkami.

Při systematickém léčení jsou denní dávky sloučeniny vzorce I 0,001 až 2 μς na kilogram tělesné hmotnosti, přednostně 0,002 až 0,3 μρ/kg.tělesné hmotnosti savce, například 0,003 až 0,2 μρ/kg, typicky odpovídajíc denní dávce pro dospělého člověka 0,2 až 15 μρ. Při topické léčbě dermatologických onemocnění se podávají masti, krémy nebo omyvadla obsahující 0,1 až 500 μρ/g a přednostně 0,1 až 100 pg/g sloučeniny vzorce I. Pro topické použití se sloučenina vzorce I podává v oftalmologických mastech, kapkách nebo gelech obsahujících 0,1 až 500 μρ/g a přednostně 0,1 až 100 «0 4 0

Orální kompozice se formulují kapsle nebo kapky obsahující 0,05 až pg sloučeniny vzorce I v dávkové *>» • * · · • · ♦ · ·* *· · * *» 4» • · « A * • 4 ♦ 0 ♦♦ ·♦·* pg/g sloučeniny vzorce I přednostně jako tablety, 50 pg, přednostně 0,1 až j ednotce.

Vynález bude dále popsán pomocí následujících obecných postupů, příprav a příkladů.

Příklady provedení vynálezu

Obecné postupy, přípravy a příklady

Obecně:

THF se vysušil nad 0,4 nm molekulovým sítem. Reakce se prováděly rutinně pod argonovou atmosférou, pokud není uvedeno jinak. Ve standardním zpracovacím postupu se reakční směs vlila do vody a extrahovala třikrát vhodným organickým rozpouštědlem. Organická vrstva se promyla vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušila nad bezvodým síranem sodným a zkoncentrovala ve vakuu za vzniku produktu, který se čistil chromatografii na silikagelu (40 až 63 pm), krystalizaci nebo destilací.

Hodnoty chemických posunů ¹³C NMR (75,6 MHz) (δ) (v ppm) a spektra ¹H nukleární magnetické rezonance (300 MHz) jsou uvedeny, pokud není uvedeno jinak, pro roztoky deuterochloroformu vzhledem k internímu tetramethylsilanu (δ = 0,00) nebo chloroformu (δ = 7,25) nebo deuterochloroformu (δ =

76,81 pro ¹³C NMR). Uvádí se hodnota pro multiplet (m), buď definovaný (dublet (d), triplet (t), kvartet (q)) nebo nikoli (m) při přibližném středním bodu, pokud není stanoven rozsah (s singlet, b široký).

Obecné postupy

Obecný postup 1:

*»« ·« « ·· fl *4 * a « ···a ·*»· • · · *· ·· ··

Syntéza ketonů 503 a 504

K roztoku/suspenzi vhodného silylovaného ethyllaktátu, sloučeniny 501 nebo 502, (23,2 g, 0,1 mol) a hydrochloridu

N,O-dimethylhydroxylaminu (12,2 g, 0,125 mol) v suchém THF (800 ml) se přidal 3,0 molární roztok ethylmagnesiumbromidu v etheru (167 ml, 0,5 mol) během 1 hodiny za míchání a chlazení na -5 °C. Míchání pokračovalo 18 hodin při 25 °C, potom se reakční směs hydrolyzovala tak, že se vlila do roztoku chloridu amonného (160 g) ve vodě (1,2 1). Po zpracování etherem se surový produkt čistil chromatografii (eluent: 0% až 1% ether v petroletheru) za vzniku požadované sloučeniny.

Obměna:

Obecný postup la

K roztoku/suspenzi vhodného R- nebo S-methyl- nebo ethyl-2-fluorpropionátu (0,1 mol) a hydrochloridu N,O-dimethylhydroxylaminu (10,7 g, 0,11 mol) v suchém THF (300 ml) se přidal 3,0 molární roztok ethylmagnesiumbromidu v etheru (107 ml, 0,32 mol) během 1 hodiny za míchání a chlazení na 0 až -5 °C. Míchání pokračovalo 4 hodiny 0 °C a 16 hodin při 25 °C, potom se reakční směs hydrolyzovala přidáním 25% vodného roztoku chloridu amonného (300 ml) za intenzivního míchání. Teplota se zvýšila na 35 °C a na této hodnotě udržovala pomocí lázně s horkou vodou. pH se monitorovalo pomocí pH-metru (pH přibližně 8). Po 15 minutách se pH nastavilo na 3 pomocí 4N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a míchání pokračovalo 15 minut. Výsledná dvoj fázová směs se rozdělila a vodná fáze se extrahovala dvakrát etherem (50 ml). Spojené organické fáze se extrahovaly dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného (25 ml) a vysušily nad bezvodým síranem sodným. Roztok surového produktu se zkoncentroval oddestilováním etheru a jistého množství THF při atmosférickém tlaku ve výkonném destilačním • 0 ·» • «0 ’

4031 ·*> *· « «4 4 *

• · • 4 0 4 • 0 40 « 0 0 0 « #4 0

44 zařízení (vnitřní prstence 1/16 Dixon umístěné v 7 cm koloně). Zbytek (přibližně 200 g) se frakcionoval přes 15 cm Vigreuxovou kolonu spojenou s kondenzátorem chlazeným suchým ledem a jímadlem. Postupným snižováním tlaku na 25 kPa se shromáždily frakce obsahující THF a zvýšený podíl sloučeniny uvedené v nadpisu (opouštějíce zbytek meziproduktů a vedlejších produktů s vyšší teplotou varu). Pokud je to potřebné, první frakce se mohou zkoncentrovat redestilací. Čisté sloučeniny uvedené v nadpisu mají t.v. přibližně 45 °C/2,7 kPa; frakce se smíchané s THF však byly použitelné v dalším stupni syntézy až po vysušení a stanovení percentuálního podílu sloučeniny uvedené v nadpisu prostřednictvím NMR.

Obecný postup 2:

Syntéza terciárních propargylalkoholů, sloučenin II

Směs hliníkových hoblin (0,45 g), chloridu rtuťnatého (12 mg) a suchého THF (10 ml) se míchala 20 minut. Během 20 minut za míchání při 25 až 30 °C se přidal roztok propargylbromidu (1,88 ml, 2,97 g, 25 mmol) v suchém THF (5 ml). Míchání pokračovalo 30 minut při 40 °C. Během 10 minut se při 25 °C přidal roztok vhodného ketonu, sloučeniny 503 nebo 504, (5,0 g, 23 mmol) v suchém THF (10 ml). Reakční směs se míchala další 1,5 hodiny při 25 °C a potom zpracovala etherem. Surový produkt se čistil chromatografii s 1% etherem v petroletheru jako eluentem. Tento postup se dvakrát opakoval s vhodnou kombinací frakcí, přičemž každá poskytla dvě izomerní sloučeniny uvedené v nadpisu v čistém stavu.

Obměna:

Obecný postup 2a

Syntéza fluorovaných terciárních propargylalkoholů, sloučenin II ·» *·» »* *» ·* ·<·«« » * · · · · * · t » » » ♦ * Λ ·»««««««* »

Φ · ···«·*· • ••Φ ·**· t* *· «Α ··»»

1,5Μ roztok allenylmagnesiumbromidu v etheru (13 ml, přibližně 20 mmol) (L. Brandsma, „Preparative Acetylenic Chemistry, 2^nd Ed., Elsevier, Amsterdam 1988, str. 35-36) se ochladil na -40 °C a za míchání se během 30 minut přidal suchý roztok ketonu 509 nebo 510 (16 mmol) v THF (20 ml).

Směs se potom míchala 10 minut za chlazení na -30 °C až -40 °C. Reakční směs se vlila do 25% vodného roztoku chloridu amonného (50 ml) za míchání a chlazení na ledě. Vodná fáze se extrahovala etherem (20 ml) a spojené organické fáze se vysušily síranem hořečnatým a zkoncentrovaly ve vakuu za vzniku sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oleje. Tento produkt obsahoval dva epimery v poměru přibližně 3:1a použil se v dalším stupni syntézy bez dalšího čištění.

Obecný.postup 3

Syntéza terciárních acetylenových alkoholů, sloučenin II K míchané suspenzi acetylidu lithného, ©thylendiamínového komplexu (5,3 g, 58 mmol) v suchém THF (250 ml) se přidal roztok vhodného ketonu, sloučeniny 503 nebo 504, (12,5 g, 58 mmol) v suchém THF (50 ml) během 20 minut při 35 °C. Míchání pokračovalo 4 hodiny při 25 °C, potom se reakční směs hydrolyzovala tak, že se vlila do roztoku chloridu sodného (70 g) ve vodě (200 ml). Po zpracování etherem se surový produkt čistil chromatografii (eluent: 0% až 2% ether v petroletheru) za vzniku dvou izomerních sloučenin uvedených v nadpisu ve formě pouze částečně dělitelné, ale jinak čisté směsi. Tato směs se použila jako taková v dalším stupni při odstranění silylové chráhicí skupiny, po kterém se mohly tyto dva izomerní 25,26dioly oddělit chromatografii.

Obecný postup 3a

Syntéza terciárních trimethylsilyl-acetylenových alkoholů, sloučenin II • · · · · • · · • « « « · • · · ·

K míchané suspenzi trimethylsilylacetylenu {0,25 ml, 0,177 g, 1,8 mmol) v suchém THF (6 ml) se přidal 1,6 molární roztok butyllithia v hexanu (0,83 ml, 1,3 mmol) během 10 minut při -60 °C. Míchání pokračovalo 10 minut při -60 °C a 30 minut při 25 °C. Výsledný roztok trimethylsilylacetylidu lithného se znovu ochladil na -60 °C a přidal se roztok vhodného ketonu, sloučeniny 503 nebo 504, (0,3 g, 1,4 mmol) v suchém THF (1 ml) během 2 minut. Míchání pokračovalo 3 hodiny při -60 °C, potom se reakční směs hydrolyzovala tak, že se vlila do roztoku chloridu sodného (2 g) ve vodě (20 ml). Po zpracování etherem se surový produkt čistil chromatografii (eluent: 0% až 1% ether v petroletheru) za vzniku dvou izomerních sloučenin uvedených v nadpisu ve formě nedělitelné směsi. Tato směs se použila jako taková v dalším stupni při odstranění obou silylových chráničích skupin, po kterém se mohly tyto dva izomerní 25,26-dioly oddělit chromatografii.

Obecný postup 4

Deprotekce sloučenin chráněných silylovou skupinou pomocí TBAF

K roztoku vhodné sloučeniny (sloučenin) chráněné jednou silylovou skupinou (0,4 mmol) nebo sloučeniny (sloučenin) chráněné dvěma silylovými skupinami (0,2 mmol) nebo sloučeniny (sloučenin) chráněné čtyřmi silylovými skupinami (0,1 mmol) v THF (10 ml) se přidal trihydrát TBAF (0,32 g, 1,0 mmol) (tj. 2,5 mol TBAF na každý molární ekvivalent silylové chránící skupiny) a směs se zahřívala za refluxu jednu hodinu za míchání. Po přidání 1M roztoku hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) se směs zpracovala etherem nebo ethylacetátem. Zbytek se čistil chromatografii za vzniku požadované sloučeniny (sloučenin).

·» ·· • · · · • · · « · · · • · · ·· ···· «· ·» • · · * • · ·· • · · · · • · · · ·· »· ·· ·* • · · « > · • · ·«·« ···*

Obecný postup 5

Chránění 25,26-diolů II jako acetonidů za použití 2-methoxypropenu

Roztok nechráněného 25,26-diolu, sloučeniny II, (0,35 mmol), 2-methoxypropenu (50 mg, 0,7 mmol) a p-toluensulfonové kyseliny (1 mg) v suchém THF (2 ml) obsahující 0,3 nm molekulové síto (1/16 prstence, přibližně 0,1 g) se 30 minut zahříval při 70 °C za míchání. Po zpracování etherem se surový produkt čistil chromatografií s 5% etherem v petroletheru jako eluentem za vzniku čistého acetonidů, sloučeniny II.

Obecný postup 5a

Chránění 25,26-diolů II jako acetonidů za použití 2,2-dimethoxypropanu

Roztok nechráněného. 25,26-diolu, sloučeniny II, (2,0 mmol), 2,2-dimethoxypropanu (2 ml, 1,7 g, 16 mmol) a p-toluensulfonové kyseliny (38 mg) v suchém acetonu (10 ml) se míchal 2 hodiny při 25 °C. Přidal se triethylamin (1 ml) a reakční směs se zkoncentrovala na objem přibližně 2 ml za použití krátké (přibližně 3 cm) Vigreuxovy kolony při t.t. přibližně 30 °C/40 kPa. Přidala se voda (2 ml) a 1M roztok hydrogenuhličitanu sodného (1 ml) a směs se extrahovala etherem (3x8 ml). Spojené etherové extrakty se vysušily síranem hořečnatým a zkoncentrovaly na objem přibližně 0,5 ml (jako výše). Surový produkt se čistil chromatografií s 5% etherem v petroletheru jako eluentem. Po zkoncentrování (jako výše) vhodných spojených frakcí se získal čistý acetonid, sloučenina II.

Obecný postup 6

Chránění 25-monohydroxysloučenin II trimethylsilylací

Trimethylchlorsilan (1,08 g, 10 mmol) se během 10 minut při 0 ^oC_npřidal k míchanému roztoku 25-hydroxy-26-terc.butyl• · • · · ·

dimethylsilyloxy-(nebo 26-fluor)-sloučeniny II (5,0 mmol), triethylaminu (1,51 g, 15 mmol) a DMAP (5 mg) v suchém dichlormethanu (10 ml). Míchání pokračovalo 48 hodin při 25 °C. Po zpracování (etherem) se surový produkt čistil chromatografií s petroletherem jako eluentem za vzniku čistého 25-trimethylsilyloxy-26-terc.butyldimethylsilyloxy(nebo 26-fluor)-sloučeniny II.

Obecný postup 7

Syntéza sloučenin III ze sloučeniny 1 a látky II tvořící postranní řetězec

K roztoku vhodné látky tvořící postranní řetězec, sloučeniny II, (3 mmol) v suchém THF (5 ml) ochlazenému na -78 °C a míchanému pod argonem se po kapkách během 2 minut přidal roztok n-butyllithia (1,6M v hexanu; 1,5 ml). Míchání pokračovalo při -78 °C 15 minut a při 20 °C dalších 15 minut. Směs se znovu ochladila na -78 °C a během 4 minut se po dalším míchání během 30 minut při -78 °C po kapkách přidal roztok aldehydu, sloučeniny 1, (1,5 mmol) v suchém THF (5 ml). Reakční směs se zpracovala (ether) za vzniku surového produktu obsahujícího izomerní 22-hydroxysloučeniny A (méně polární) a B (více polární). Tyto sloučeniny se oddělily chromatografií (směs ethylacetátu a petroletheru jako eluent) za vzniku čistých sloučenin III.

Obměna: Obecný postup 7a

Prováděl se obecný postup 7 s tím rozdílem, že se použilo 1,87 ml n-butylithia (1,6M) a 3 mmol sloučeniny 1.

Obecný postup 8

Fotoizomerace sloučeniny III na sloučeninu IV

Roztok vhodné sloučeniny III (0,28 mmol), antracenu (0,1 g) a triethylaminu (0,20 ml, 1,4 mmol) v dichlormethanu (16 • · ml) v 25 ml baňce Pyrex s kulatým dnem se za míchání ozařoval při přibližně 10 °C UV-zářením vysokotlaké ultrafialové zářivky, typ TQ760Z2 (Hanau) při 700 W 30 minut (15 minut při 0,08 mmol). Reakční směs se odpařila ve vakuu a zbytek se zpracoval petroletherem (2 x 2 ml) a filtroval. Filtrát se zkoncentroval a čistil chromatografií za vzniku požadované sloučeniny IV.

Obměna: Obecný postup 8a

Roztok vhodné sloučeniny III (0,13 mmol), 9-acetylantracenu (23 mg) a triethylaminu (0,10 ml, 0,7 mmol) v toluenu (5 ml) v 10 ml baňce Pyrex s kulatým dnem se za míchání ozařoval při přibližně 10 °C UV-zářením vysokotlaké ultrafialové zářivky, typ TQ760Z2 (Hanau) (150 W) 60 minut. Reakční směs se ochladila na -20 °C a filtrovala. Filtrát se odpařil ve vakuu a zbytek se čistil chromatografií za vzniku požadované sloučeniny IV spolu s jistým množstvím 9-acetylantracenu, který se odstranil po konečném stupni (deprotekce).

Obecný postup 9

Alkylace C-22-hydroxysloučeniny III nebo IV

K roztoku vhodné 22-hydroxysloučeniny (R = H) (0,5 mmol) v suchém THF (5 ml) se za míchání při 20 °C pod argonem přidala 2-0% suspenze hydridu draselného v minerálním oleji (0,2 ml) a potom alkylační činidlo RZ (1,5 mmol) a konečně během 5 minut roztok 18-korunka-6 (0,13 g) v suchém THF (2 ml). Míchání pokračovalo při 25 °C 2 hodiny a potom se reakční směs zpracovala (etherem). Surový produkt se čistil chromatografií (směs etheru a petroletheru jako eluent) za vzniku požadované alkoxysloučeniny III nebo IV.

Obecný postup 10

Syntéza sloučeniny I deprotekcí sloučeniny IV pomocí HF

K míchanému roztoku vhodné sloučeniny IV (0,25 mmol) v ethylacetátu (3 ml) se přidal acetonitril (6 ml) a potom 5% roztok kyseliny fluorovodíkové ve směsi acetonitrilu a vody (7:1, 4 ml). Po dvouhodinovém míchání při 25 °C se přidal ethylacetát (40 ml) a 1M roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a reakční směs se zpracovala (ethylacetát). Zbytek se čistil chromatografií za vzniku požadované sloučeniny I.

Obecný postup 11

Syntéza mesylátových esterů kyseliny mléčné

Roztok methansulfonylchloridu (18,6 ml; 27,5 g; 0,24 mol) v terč.butylmethyletheru (100 ml) se během jedné hodiny přidal k míchanému roztoku vhodného R- nebo S-methyl- nebo ethyllaktátu (0,20 mol), triethylaminu (28,3 g; 0,28 mol) a DMAP (0,24 g; 0,002 mol) v terč.butylmethyletheru (200 ml) za chlazení v ledové lázni. Míchání pokračovalo 0,5 hodiny v ledové lázni a potom 2 hodiny při 25 °C. Reakční směs se znovu ochladila v ledové lázni a pomalu se přidala voda (250 ml) za udržování teploty pod 10 °C. Po míchání během 20 minut se oddělily fáze a vodná fáze se dvakrát extrahovala etherem (100 ml). Spojené organické fáze se extrahovaly IN kyselinou sírovou (100 ml), vodou (100 ml), 1M roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml), vodou (2 x 100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (100 ml). Po vysušení síranem sodným se roztok zkoncentroval (při 35 °C a 20 kPa) a zbytek se frakcionoval ve vakuu přes 45 cm Podbielniakovu kolonu za vzniku požadované sloučeniny uvedené v názvu.

Obecný postup 12

Syntéza R- nebo S-methyl- nebo ethyl-2-fluorpropionátu

Roztok vhodného mesylátového esteru kyseliny mléčné (0,125 mol) se během přibližně jedné hodiny přidal • · • · k roztoku/suspenzi (lyofilizovaného) fluoridu draselného (29 g; 0,5 mol) ve formamidu (70 ml) za míchání a zahřívání v olejové lázni při 60 °C ve vakuu při přibližně 2,7 kPa. Baňka byla vybavena postranním Claisenovým hrdlem, které bylo spojeno s chladičem se suchým ledem a jímadlem chlazeným suchým ledem, ve kterém se kondenzoval ester 2-fluorpropionové kyseliny, který se kontinuálně destiloval z reakční směsi. Míchání pokračovalo při 60 °C a 20 mm Hg, dokud se již více destilátu nekondenzovalo, tedy 4 až 5 hodin. Destilát (který obsahoval jisté množství vody) se zředil etherem (40 ml), vysušil síranem hořečnatým a čistil destilací v podobné aparatuře jako výše za udržování téměř konstantní teploty lázně 50 až 60 °C a za postupně snižujícího se tlaku, dokud se v jímadlu neshromáždila čistá sloučenina uvedená v názvu.

Příprava 1

Sloučenina 502

Roztok (+)-ethyl-D-laktátu (R-izomer, syntetický) (5,2 g, 44 mmol, ímidazol (13,6 g) a terč.butyldimethylsilylchloridu (15 g) v suchém DMF (50 ml) se míchal při 25 °C 1 hodinu. Přidal se ethylacetát (200 ml) a organický roztok se extrahoval vodou (2 x 100 ml), 3M CaCl₂ (2 x 100 ml), vodou (100 ml) a 35% NaCl (100 ml), vysušil síranem sodným a zkoncentroval ve vakuu. Surový produkt se čistil chromatografii s 1% etherem v petroletheru jako eluentem za vzniku sloučeniny 502 ve formě oleje.

[a]_D ²⁰+30,5° (c 2,14, CHCI₃) ¹³C NMR δ 173,9, 68,3, 60,5, 25,5, 21,1, 18,1, 14,0, -5,1, -5,5

Příprava 2

Sloučenina 503

Metoda: obecný postup 1

Výchozí látka: ethyl-(S)-(-)-O-terc.butyldimethylsilyllaktát (sloučenina 501) • ·

Chromatografický eluent: 0% až 5% ether v petroletheru [a]_D ²⁰-10,8° (c 2,17, CHCI₃) ¹³C NMR δ 214,7, 74,6, 29,9, 25,5, 20,8, 17,8, 7,1, -4,9, -5,3

Příprava 3

Sloučenina 504

Metoda: obecný postup 1

Výchozí látka: sloučenina 502

Chromatograf-ický eluent: 0% až 5% ether v petroletheru ¹³C NMR δ 214,7, 74,6, 29,9, 25,5, 20,8, 17,8, 7,1, -4,9, '5,3

Příprava 4

Sloučenina 201 (+ sloučenina 205)

Metoda: obecný postup 2

Výchozí látka: sloučenina 503

Chromatografický eluent: 1% ether v petroletheru ¹³C NMR δ *Η NMR d 81,1, 75,6, 71,3, 70,0, 26,5, 25,8, 25,6, 17,8, 17,1, 7,4, -4,3, -5,2

Příprava 5 Sloučenina 202 Metoda: obecný postup 4 Výchozí látka: sloučenina 201

Chromatograficky eluent: 25% až 50% ether v petroletheru ¹³C NMR δ 80,7, 75,5, 71,2, 71,1, 27,1, 26,0, 17,1, 7,6

Příprava 6 Sloučenina 203 Metoda: obecný postup 5 Výchozí látka: sloučenina 202

Chromatografický eluent: 5% ether v petroletheru ¹³C NMR δ 106,8, 82,4, 80,2, 78,2, 70,8, 28,3, 26,7, 25,6, 25,0, 14,6, 7,2 • ·

Příprava 7,

Sloučenina 204

Metoda: obecný postup 6

Výchozí látka: sloučenina 201

Chromatografický eluent: petrolether [α]ρ^2θ-4,4° (c í,8, CHCI₃) . ¹³C NMR δ 82,2, 80,1, 71,4, 70,3, 28,8, 25,8, 24,9, 17,9, 17,3, 7,5, 2,4, *4,4, -4,9

Příprava 8

Sloučenina 205 (+ sloučenina 201)

Metoda: obecný postup 2

Výchozí látka: sloučenina 503

Chromatograf ický eluent: 1% ether v petrolethe.ru

13_c NMR δ 80,8, 75,1, 72,3, 70,2, 27,8, 25,6, 24,4, 17,8, 17,6, 7,4, -4,3,

5,2

Příprava 9

Sloučenina 206

Metoda: obecný postup 4

Výchozí látka: sloučenina 205

Chromatografický eluent: 25 až 50% ether v petroletheru ¹³C NMR δ 80,8, 75,2, 71,6, 71,1, 29,1, 24,7, 17,0, 7,4

Příprava 10 Sloučenina 207 Metoda: obecný postup 5 Výchozí látka: sloučenina 206

Chromatografický eluent: 5% ether v petroletheru ¹³C NMR δ 106,9, 83,1, 81,0, 76,8, 70,1, 28,4, 28,2, 26,5, 24,5, 14,5, 8,1

Příprava 1,1 Sloučenina^ 208 Metoda: obecný postup 6 Výchozí látka: sloučenina 205 • ·

Chromatografický eluent: petrolether

Ια]_Ο ²⁰+θ,θ° (c i’⁶' ^chc,3)

13_C NMR δ 82,0, 79,8, 72,7, 70,5, 27,9, 27,Ó, 25,8, 25,7, 17,6, -5,0

Příprava 12

Sloučenina 209 (+ sloučenina 211)

Metoda: obecný postup 2

Výchozí látka: sloučenina 504

Chromatografický eluent: 1% až 2% ether v petroletheru ¹³C NMR δ 81,1, 75,6, 71,3, 70,0, 26,5, 25,8, 25,6, 17,8, 17,1, 7,4, -4,3,

5,z

Příprava 13

Sloučenina 210

Metoda: obecný postup 6

Výchozí látka: sloučenina 209

Chromatografický eluent: petrolether.

(o']_d ^2O+4_}1° (c 2,1, CHCI₃)

13C NMR δ 82,2, 80,1, 71,4, 70,3, 28,8, 25,8, 25,0, 17,9, 17,3, 7,5, 2,4, -4,4, -4,9

Příprava 14

Sloučenina 211 (+ sloučenina 209)

Metoda^.' obecný postup 2

Výchozí látka: sloučenina 504

Chromatografický eluent: 1% až 2% ether v petroletheru.

¹³C NMR δ 80,8, 75,1, 72,3, 70,2, 27,8, 25,6, 24,4, 17,8, 17,6, 7,4, -4,3, -5,:

Příprava 15

Sloučenina 212

Metoda: obecný postup 6

Výchozí látka: sloučenina 211

Chromatografický eluent: petrolether.

[a]_D ²⁰-7,0° (c 1,2, CHC!₃)

13_C NMR δ 82,0, 79,8, 72,8, 70,5, 27,9, 27,0, 25,7, 17,8, 17,6, 8,3, 2,5

-4,4,

5,0 • · · * • · 4 · ·· * • · • · · · ♦ » · · · · • · ♦ «* 4 4··

Příprava 16

Sloučenina 213 + sloučenina 217

Metoda: obecný postup 3

Výchozí látka: sloučenina 503

Chromatografický eluent: 0% až 2% ether v petroletheru

Sloučenina 213 ^XH NMR δ 3,70 (q,lH), 2,51 (s,lH), 1,80 (m,lH), 1,64 (m,lH), 1,25 (d,3H), 0,98 (t,3H), 0,88 (s,9H), 0,20 (s,6H)

Sloučenina 217 ¹³C NMR δ 83,9, 74,7, 73,3, 73,1, 31,0, 25,6, 25,5, 18,6, 8,1, -4,3, -5,1

Příprava 17

Sloučenina 214 + sloučenina 218

Metoda: obecný postup 3a

Výchozí látka: sloučenina 503

Chromatografický eluent: 0% až 1% ether v petroletheru Sloučenina 214

13_C NMR δ 105,9, 89,2, 74,6, 73,5, 30,9, 25,7, 18,7, 17,2, 8,3, -0,3, -4,5, -4,9

Sloučenina 218

13_C NMR δ 105,9, 89,6, 75,1, 73,4, 30,9, 25,7, 25,6, 18,7, 8,3, -0,3, -4,2, -5,0

Příprava 18

Sloučenina 215+ sloučenina 219

Metoda: obecný postup 4

Výchozí látka: sloučenina 213 + sloučenina 217 nebo sloučenina 214 + sloučenina 218

Chromatografický eluent: a) 40% ether v petroletheru, b) 33% ether v petroletheru

Sloučenina 215 λΗ NMR δ 3,84 (lH,q), 2,49 (lH,s), 1,74 (lH,m), 1,61 (lH,m), 1,27 (3H,d), 1,09 (3H,t)

Sloučenina 219

Vykrystalizovaná ze směsi etheru a n-heptanu, t.t. 52 až 53 °C ^ΧΗ NMR δ 3,65 (q,lH), 2,46 (S,1H), 1,65 (m,2H), 1,31 (d,3H), 1,08 (t,3H) ♦ · ♦· ► * * · » · ·· • ·

Příprava 19

Sloučenina 216

Metoda: obecný postup 5a

Výchozí látka: sloučenina 219

Chromatografický eluent: 5% ether v petroletheru

13C NMR 5 108.6, 83,9, 79,3, 79,2, 72,8, 29,3, 28,3, 26,0, 13,6, 8,2

Příprava 20

Sloučenina 220

Metoda: obecný postup 5a

Výchozí látka: sloučenina 215

Chromatograficky eluent: 5% ether v petroletheru ¹³C NMR δ 108,6, 82,8, 81,3, 78,4, 75,1, 1

Příprava 21

Sloučenina 301 + sloučenina 302

Metoda: obecný postup 7

Výchozí látka: sloučenina 204

Chromatografický eluent: 0% až 10% ether v petroletheru

Sloučenina 301 ¹³C NMR δ 153,4, 142,8, 135,3, 121,5, 116,4, 106,5, 83,2, 82,9, 80,3, 71,6, 70,1, 67,0,

64.6, 56,0, 51,4, 45,5, 43,8, 41,0, 39,6, 36,4, 29,0, 28,7, 26,4, 25,8, 25,7, 25,6, 25,2,

23.2, 21,9, 18,1, 17,9, 17,9, 17,3, 13,0, 12,4, 7,6, 2,5, -4,3,

-5,0, -5,1

Sloučenina 302 ¹³C NMR δ 152,5, 141,9, 134,3, 120,5, 115,4, 105,5, 82,3, 82,0, 79,3, 70,7, 69,1, 66,0,

64.7, 55,1, 51,1, 44,6, 42,8, 41,5, 39,2, 35,5, 28,0, 27,7, 26,0, 24,9, 24,7, 24,6, 24,4,

22.3, 21,0, 17,1, 17,0, 16,9, 16,4, 12,4, 10,8, 6,6, 1,5, -5,3, -5,8, -5,9

Příprava 22

Sloučenina 401

Metoda: obecný postup 8

Výchozí látka: sloučenina 301

Chromatografický eluent: 0% až 2% ether v petroletheru ·

13c NMR 5 148,2, 140,4, 135,0, 122,9, 117,9, 111,0, 03,1, 02,9, 00,3, 71,0, 71,0, G7,3,

647^--55,9,-51,4,- 45,8, 45,3/44)6, 41,0, 39,7, 29,0, 28,6, 26,5, 25,8, 25,7, 25,6, 25,2,

23,2, 21,8, 18,0, 17,9, 17,3, 13,0, 12,3, 7,6, 2,5, -4.3, -4,9, -5.0,.-5,3 · ·

Příprava 23

Sloučenina 402

Metoda: obecný postup 9

Výchozí látka: sloučenina. 401

Alkylační činidlo: methyljodid

Chromatografický eluent: 0% až 1% ether v petroletheru ¹³C NMR δ 148,2, 140,6, 134,9, 122,9, 117,8, 111,0, 83,9, 80,8, 80,4, 73,6, 71,8, 71,7

67,4, 56,0, 55,8, 51,4, 45,8, 45,3, 44,6, 40,4, 39,4, 29,1, 28,7, 26,5, 25,9, 25,7, 25,6,

25,3, 23,3, 21,8, 19,2, 18,0, 18,0, 17,4, 13,8, 12,4, 7,6, 2,5, -4,4, -4,9, -5,0, -5,3

Příprava 24 Sloučenina 403

Metoda: obecný postup 9 ·

Výchozí látka: sloučenina 401

Alkylační činidlo: ethylbromid

Chromatografický eluent: 0% až 1% ether v petroletheru

1³C NMR δ 148,2, 140,7, 134,8, 123,0, 117,7, 111,0, 83,3, 81,4, 80,4, 72,0, 71,8, 71,7,

67,4, 63,8, 55,9, 51,4, 45,8, 45,4, 44,6, 40,3, 39,3, 29,1, 28,7, 26,4, 25,9, 25,7, 25,6,

25,3, 23.3, 21,8, 18,1, 18,0, 17,4, 15,0, 13,9, .12,4, 7,6, 2,5, -4,4, -4,9, -5,0, -5,3

Příprava 25 Sloučenina 404

Metoda: obecný postup 9

Výchozí látka: sloučenina 401

Alkylační činidlo: propylbromid

Chromatografický eluent: 0% až 1% ether v petroletheru ¹³C NMR δ 148,2, 140,8, 134,8, 123,0, 117,7, 111,0, 83,3, 81,5, 80,5, 72,1, 71,8, 71,7.

70,1, 67,4, 55,9, 51,4, 45,8, 45,4, 44,6, 40,4, 39,5, 29,1, 28,7, 26,3, 25,9, 25,7, 25,6,

25,3, 23,3, 22,9, 21,8, 18,0, 18,0, 17,3, 13,9, 12,4, 10,7, 7,6, 2,5, -4,4, -4,9, -5,0, -5,2

• · • · ·♦·· ·*··

Příprava 26

Sloučenina 405

Metoda: obecný postup 9

Výchozí látka: sloučenina 401

Alkylační činidlo: benzylbromid

Chromatografický eluent: 0% až 1% ether v petroletheru

13C NMR 5 148,2, 140,7, 130,5, 134,9, 120,2,128,0, 127,6, 127,4, 127,1, 122,9,

117,7, 111,0, 84,1, 81,0, 80,4, 71,8, 71,7, 70,1, 67,4, 55,8, 51,4, 45,8, 45,4, 44,6,

40.4, 39,4, 29,2, 28,7, 26,3, 25,9, 25,7, 25,6, 25,3, 23,2, 21,8, 18,0, 18,0, 17,4,.14,0,

12.4, 7,7, 2,5, -4,4, -4,8, -4,9, -5,0, -5,3

Příprava 27

Sloučenina 303

Metoda: obecný postup 7

Výchozí látka: sloučenina 208

Chromatografický eluent: 0% až 5% ether v petroletheru ¹³C NMR 5 153,4, 142,8, 135,3, 121,5, 116,4, 106,5, 83,1, 82,9, 80,0, 77,0, 72,9, 70,1,

67,0, 64,6, 56,0, 51,4, 45,5, 43,8, 41,0,

25,7, 25,6, 23,2, 21,9, 18,1, 17,9, 17,7,

39,6, 36,4, 28,7, 28,0, 27,2, 26,4, 25,8, 25,7, 13,0, 12,4, 8,4, 2,5, -4,4, -5,0, -5,1, -5,1

Příprava 28 Sloučenina 406

Metoda: obecný postup 8 Výchozí látka: sloučenina 303

Chromatografický eluent: 0% až 5% ether v petroletheru ¹³C NMR δ 148,2, 140,5, 135,0, 122,9, 117,9, 111,0, 83,1, 82,9, 80,0, 72,9, 71,8, 67,3,

64,6, 55,9, 51,4, 45,8, 45,3, 44,6, 41,0, 39,7, 28,6, 28,0, 27,2, 26,5, 25,8, 25,7, 25,7,

25,6, 23,2, 21,8, 18,0, 17,9, 17,9, 17,7, 13,0, 12,3, 8,4, 2,5, -4,4, -4,9, -4,9, -5,0, -5,3

Příprava 29

Sloučenina 407

Metoda: obecný postup 9 Výchozí látka: sloučenina 406 Alkylační činidlo: ethylbromid • 4 » » ·

Chromatografický eluent: 0% až 2% ether v petroletheru

13C NMR δ 148,2, 140,8, 134,8, 123,0, 117,7, 111,0, 83,1, 81,4, 80,1, 72,9, 71,9, 71,8, ·« • 4 4

44

4 4

67,4, 63,8, 55,9, 51,4, 45,8, 45,4, 44,6, 40,4,

25,6, 23,3, 21,8, 18,0, 18,0, 17,9, 17,7, 15,0, 5,0, -5,3

39,4, 28,7, 28,0, 27,2, 26,5, 25,8, 25,7, 13,9, 12,4, 8,3, 2,4, -4,4, -4,9, -4,9, Příprava 30

Sloučenina 304

Metoda: obecný postup 7

Výchozí látka: sloučenina 210

Chromatografický eluent: 5% ether v petroletheru

1³-C NMR δ 153,4, 142,8, 135,3, 121,5, 116,4, 106,5, 83,2, 82,9, 80,3, 71,6, 7Q,1, 67,0

64,6, 56,0, 51,4, 45,5, 43,8, 41,0, 39,6, 36,4, 28,9, '28,7, 26,4, '25,8, 25,7, 25,6, 25,2,

23,2, 21,9, 18,1, 18,0, 17,9, 17,3, 13,0, 12,4, 7,6, 2,5, -4,3, -4,9, -5,0, -5,1, -5,1

Příprava 31 Sloučenina 408

Metoda: obecný postup 8 Výchozí látka: sloučenina 304

Chromatografický eluent: 5% ether v petroletheru

13C NMR δ 148,2, 140,4, 135,0, 122,9, 117,9,

64,6, 55,9, 51,4, 45,8, 45,3, 44,6, 41,0, 39,7,

25,2, 23,2, 21,8, 18,0, 17,9, 17,3, 13,0, 12,3,

111,0, 83,1, 83,0, 80,3, 71,8, 71,6, 67,3, 28,9, 28,6, 26,5, 25,8, 25,7, 25,7, 25,6, 7,6, 2,5, -4,3, -4,9, -5,0, -5,3

Příprava 32 Sloučenina 409

Metoda: obecný postup 9

Výchozí látka: sloučenina 408

Alkylační činidlo: ethylbromid

Chromatografický eluent: 1% ether v petroletheru

13c NMR δ 148,2, 140,7, 134,8, 123,0, 117,7, 111,0, 83,4,81,4, 80,4, 72,0, 71,8, 71,7,

67,8, 67,4, 63,8, 55,9, 51,3, 45 A 45,4, 44,6, 40,3, 39,3, 29,0, 28,7, 26,3, 25,8, 25,7

25,6, 25,4, 25,3, 23,3, 21,8, 18,0, 18,0, 17,4, 15,0, 14,0, 12,4, 7,6, 2,5, -4,4, -4,9,

-5,0, -5,3 φ φ *··· ·*·* ·· »· • * · * · ·* • · · • · · ·· φφ

Příprava 33 Sloučenina 305

Metoda: obecný postup 7 Výchozí látka: sloučenina 212

Chromatograficky eluent: 3% ether v petroletheru ¹³C NMR δ 263,2, 153,4, 142,8, 135,3, 121,5, 116,4, 106,5, 82,9, 80,0, 72,9, 70,1, 57,0, 64,7, 56,0, 51,4, 45,5, 43,8, 41,0, 39,6, 36,4, 28,7, 28,0, 27,2, 26,4, 25,7, 25,7, 25,6, 23,2, 21,9, 18,1, 17,9, 17,6, 13,0, 12,4, 8,4, 2,5, -4,4, -5,0, -5,1

Příprava 34 Sloučenina 410

Metoda: obecný postup 8

Výchozí látka: sloučenina 305

Chromatografický eluent: 3% ether v petroletheru ¹³C NMR δ 148,2, 140,5, 135,0, 122,9, 117,9, 111,0, 83,1, 82,9, 80,.0, 72,9, 71,8, 67,3,

64,7, 55,9, 51,4, 45,8, 45,3, 23,2, 21,8, 18,.1, 18,0, 17,9,

44.6, 41,0, 39,7, 28,7, 28,0, 27,2, 26,5, 25.7, 25,7, 25,6,

17.6, 13,0, 12,3, 8,4, 2,5, -4,4, -4,9, -4,9, -5,0, -5,3

Příprava 35

Sloučenina 411

Metoda: obecný postup 9 Výchozí látka: sloučenina 410

Chromatografický eluent: 1% ether v petroletheru ¹³C NMR δ 148,2, 140,8, 134,8, 123,0, 117,7, 111,0, 83,0, 81,4, 80,1, 72,9, 72,0, 71,8, 67,4, 63,8, 55,9, 51,4, 45,8, 45,4, 44,7, 40,3, 39,3, 28,7, 28,0, 27,2, 26,4, 25,8, 25,7, : 25,6, 23,3, 21,8, 18,0, 18,0, 17,9, 17,6, 15,0, 14,0, 12,4, 8,4, 2,5, -4,4, -4,9, -4,9,

-5,0, -5,3

Příprava 36 Sloučenina 306

Metoda: obecný postup 7a

Výchozí látka: sloučenina 216

Chromatografický eluent: 0% až 20% ether v petroletheru ¹³C NMR δ 153,4, 142,7, 135,4, 121,5, 116,4, 108,1, 106,5, 85,6, 84,8, 79,3, 78,9, 70,1, 67,0, 64,4, 55,9, 51,2, 45,5, 43,8, 40,6, 39,5, 36,4, 28,7, 28,2, 28,0, 26,2, 25,9, 25,7, 25,6, 23,2, 21,9, 18,1, 17,9, 13,5, 13,1, 12,4, 8,2, -5,0, -5,1, -5,1 »» fl*

• · fl fl flfl • · ·

Příprava 37

Sloučenina 412

Metoda: obecný postup 8

Výchozí látka: sloučenina 306

Chromatografický eluent: 10% ether v petroletheru

Příprava 38

Sloučenina 413

Metoda: obecný postup 9

Výchozí látka: sloučenina 412

Alkylační činidlo: ethylbromid

Chromatografický eluent: 0% až 2% ether v petroletheru

Příprava 39

Sloučenina 307

Metoda: obecný postup 7a

Výchozí látka: sloučenina 220

Chromatografický eluent: 0% až 20% ether v petroletheru

Příprava 40

Sloučenina 414

Metoda: obecný postup 8 Výchozí látka: sloučenina 307 ««

4» ** • 4 · * ♦ t »♦

4 4 4 4 ·· ·

4« *·

4» «4 4 ·

4 • 4

4* 4444

Žádná chromatografie: surový produkt se použil v dalším stupni ¹³C NMR δ 6,22 (lH,d), 6,01 (lH,d), 5,17 (lH,d), 4,85 (lH,d), 4,67 (lH,s), 4,36 (lH,m), 4,17 (lH,m), 3,85 (lH,q),2,82 (lH,dd), 2,43 (lH,dd), 2,21 (lH,dd), 1,89 (lH,t), 1,85 - 1,00 (13H,m), 1,68 (2H,q), 1,51 (3H,s), 1,35 (3H,d), 1,33 (3H,s), 1,06 (3H,t), 1,04 (3H,d), 0,87 (l8H,s), 0,53 (3H,s), 0,05 (12H,s)

Příprava 41 Sloučenina 415

Metoda: obecný postup 9 Výchozí látka: sloučenina 414 Alkylační činidlo: ethylbromid

Chromatografický eluent: 0% až 2% ether v petroletheru ¹³C NMR δ 148,1, 140,7, 134,9, 122,9, 117,8, 111,0, 108,1, 86,5, 84,2, 81,3, 78,5,

71,9, 71,8, 67,3, 63,9, 55,9, 51,4, 45,9, 45,4, 44,6, 40,2, 39,3, 31,4, 28,7, 27,5, 26,9,

26,3, 25,7, 25,6, 23,3, 21,8, 18,0, 18,0, 15,8, 15,0, 14,0, 12,4, 8,8, -4,9, -5,0, -5.3

Příprava 42

Sloučenina 505

Metoda: obecný postup 11

Výchozí látka: methyl-(R)-(+)-laktát

Čištění: destilace; t.v. 94 °C/130 Pa; [a]_D ²⁰ + 54,4° (c 2,29, CHC1₃) ¹³C NMR δ 170,0, 74,1, 52,8, 39,1, 18,4

Příprava 43

Sloučenina 506

Metoda: obecný postup 11

Výchozí látka: ethyl-(S)-(-)-laktát

Čištění: destilace; t.v. 98 °C/150 Pa; [a] _D ²⁰ - 53,1° (c 2,03, CHC13), (lit.: Breitschuh, R.-et al., Synthesis, 1992, 1170: [a]D²⁰ - 54,6° (c 4,36, CHC13) • 4 ft «V 4 · * • · ··

»4 « »

4« • ft>

4 ·· 44

4· « • · * • · »

4 4 •4 ·»»·

Příprava 44

Sloučenina 507

Metoda: obecný postup 12

Výchozí látka: sloučenina 505

Čištění: destilace; t.v. 39 °C/5,3 kPa; [a]_D ²⁰ ~ 2,8° (c 2,21, CHC1₃) ^:H NMR δ 5,02 (dq,lH), 3,80 (s,3H), 1,58 (dd, 3H)

Příprava 45

Sloučenina 508

Metoda: obecný postup 12

Výchozí látka: sloučenina 506

Čištění: destilace; t.v. 34 °C/2,7 kPa; [a]_D ²⁰ + 3,8° (c 2,32, CHCI3) ¹³C NMR δ 170, 5, 85, 7, 61,5, 18,3, 14,1

Příprava 46

Sloučenina 509

Metoda: obecný postup la

Výchozí látka: sloučenina 507

Čištění: destilace; t.v. přibližně 45 °C/2,7 kPa; [a]_D ²⁰- 51,6° (přibližně) (c 2,1, CHC1₃:THF 4:1) ^XH NMR δ 4,88 (dq, ÍH); 2,64 (m, 2H); 1,47 (dd, 3H); 1,08 (t, 3H)

Příprava 47

Sloučenina 510

Metoda: obecný postup la

Výchozí látka: sloučenina 508

Čištění: destilace; t.v. 45 °C/2,7 kPa; [oc]_D ²⁰ + 43,3° (přibližně) (c 2,0, CHC1₃:THF 7:3) ¹³C NMR δ 210,8, 92,6, 30, 7, 17,7, 6,8 ···* ··**

fc* • · • fc • fc · • fc fc* :· : fc · • fc » fcfcfcfc

Příprava 48

Sloučenina 221

Metoda: obecný postup 2a

Čištění: žádné

Výchozí látka: sloučenina 509 ¹³C NMR δ velké 93,4, 79,6 74,3, 71,3, 27,8, 25,0, 14,8, 7,4 malé 93,0, 80,0, 74,6, 71,0, 27,0, 25,4, 14,7, 7,2

Příprava 49

Sloučenina 222

Metoda: obecný postup 6

Výchozí látka: sloučenina 221

Chromatografický eluent: petrolether

Příprava 50 ' ''

Sloučenina 223

Metoda: obecný postup 2a

Výchozí látka: sloučenina 210

Čištění: žádné ¹³C NMR δ velké 93,4, 79,7, 74,3, 71,4, 27,8, 25,0, 14,8, 7,4 malé 93,0, 80,0, 74,8, 71,0, 27,0, 25,4, 14,7, 7,2

Příprava 51

Sloučenina 224

Metoda: obecný postup 6

Výchozí látka: sloučenina 223

Chromatografický eluent: petrolether ¹³C NMR δ velké 93,2, 80,4, 78,3, 70,5, 28,1, 25,9, 14,9, 7,7, 2,1 malé 92, 5, 80, 6, 78,2, 70,3, 27,9, 25, 1, 14,6, 7,2, 2,1 • ; :···· φ ·♦··♦·

Příprava 52

Sloučenina 308

Metoda: obecný postup 7

Výchozí látka: sloučenina 1 a sloučenina 222

Chromatografický eluent: 0% až 20% ether v petroletheru ·· ** ··*· ·<·· • · · « • Γ *« re • » • · • · • et

Příprava 53

Sloučenina 416

Metoda: obecný postup 8a

Výchozí látka: sloučenina 308

Chromatografický eluent: 50% dichlormethan v petroletheru

Příprava 54

Sloučenina 417

Metoda: obecný postup 9

Výchozí látka: sloučenina 416

Alkylační činidlo: ethylbromid

Chromatografický eluent: 0% až 10% ether v petroletheru

Příprava 55

Sloučenina 309

Metoda: obecný postup 7

Výchozí látka: sloučenina 1 a sloučenina 224

Chromatografický eluent: 0% až 20% ether v petroletheru ¹³C NMR δ 153,4, 142,7, 135,4, 121,5, 116,4, 106,5, 93.3, 83,1, 81,5, 78,5, 70,1, 67,0,

64.6, 55,9, 51,4, 45,5, 43,8, 41,2, 40,9, 39,6, 36,4, 28,9, 28,7, 28,3, 27,5, 26,3, 25,7,

25.6, 23,2, 22,4, 21,9, 20,2, 19,2, 18,1, 17,9, 15,1, 14,8, 14,1, 13,0, 12,4, 11,2, 7,8,

2,2, -5,0, -5,1, -5,1

Příprava 56

Sloučenina 418

Metoda: obecný postup 8a Výchozí látka: sloučenina 309 ·· ··♦· ·· ·· • · * .

·· *·

Chromatograficky eluent: 50% dichlormethan v petroletheru

ÍH NMR δ 6,22 (d,lH), 6,02 (d,lH), 5,17 (d,lH), 4,85 (d,ÍH), 4,62 (dq,lH), 4,60 (m,lH), 4,37 (m,lH), 4,18 (m,lH), 2,83 (d,lH), 2,50-0,80 (m,24H), 1,31 (dd',3H), 1,01 (d,3H), 0,85 (s,18H), 0,83 (d,3H), 0,12 (s,9H), 0,06 (d,12H)

Příprava 57

Sloučenina 419

Metoda: obecný postup 9

Výchozí látka: sloučenina 418

Alkylační činidlo: ethylbromid

Chromatografický eluent: 0% až 10% ether v petroletheru

13c NMR δ 148,1, 140,6, 134,9, 122,9, 117,8, 111,0, 93,4, 82,6, 80,5, 74,3, 71,9, 67,3, 64,0, 55,8, 51,3, 45,9, 45,4, 44,6, 40,1, 39,3, 28,7, 27,8, 26,2, 25,7, 25,6, 25,0, 23,3,

21,8, 18,0, 17,9, 14,7, 14,0, 12,4, 7,2, 2,2, -4,9, -5,0, -5,3

Příklady Příklad 1

1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(5-ethyl-l(S), 5(S) , 6(S)-trihydroxy-2-heptin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z),7(Ε),10(19)-trien (sloučenina 101)

Metoda: obecný postup 4

Výchozí látka: sloučenina 401

Chromatografický eluent: 50% až 0% petrolether v ethylacetátu.

¹³C NMR (CD3OD) δ 149,8, 142,5, 135,8, 124,9, 119,0, 112,1, 84,3, 82,4, 77,1, 71,6,

71,5, 67,4, 65,5, 57,3, 52,7, 46,9, 46,2, 43,7, 42,4, 40,9, 30,1, 28,5, 27,0, 26,2, 24,5,

23,2, 17,3, 14,0, 13,1, 7,9

Příklad 2

1(S) , 3(R)-Dihydroxy-20(R)-(5(S),6(S)-dihydroxy-5-ethyl-l (S) -methoxy-2-heptin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z),7(Ε),10(19)-trien (sloučenina 102)

·· ····

Metoda: obecný postup 4

Výchozí látka: sloučenina 402

Chromatografický eluent: 50% až 0% petrolether v ethyl• · · • · · • · · · • · · • · acetátu.

¹³C NMR δ 147,7, 142,9, 133,1, 124,9, 117,2, 111,8,82,4, 82,0, 75,6, 73,8, 71,3, 70,9, 66,3, 56,4, 56,0, 51,5, 45,7, 45,3, 42,9, 40,3, 39,4, 29,1, 27,2, 26,5, 26,4, 23,5, 22,1,

17,1, 14,1, 12,6, 7,7

Příklad 3

1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(5(S),6(S)-dihydroxy-1(S)-ethoxy-5-ethyl-2-heptin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (sloučenina 103)

Metoda: obecný postup 4

Výchozí látka: sloučenina 403

Chromatograficky eluent: 50% až 0% petrolether v ethylacetátu.

¹³C NMR δ 147,7, 142,9, 133,2, 124,8, 117,2, 111,8, 82,6, 81,9, 75,6, 72,3, 71,3, 70,8,

66,8, 64,2, 56,0, 51,5, 45,8, 45,3, 42,8, 40,2, 39,3, 29,1, 27,2, 26,4, 26,3, 23,5, 22,2,

17,1, 15,2, 14,2, 12,7, 7,7

Příklad 4 (S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(5(S),6(S)-dihydroxy-5-ethyi-l(S) -(1-n-propyloxy)-2-heptin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z),7(Ε),10(19)-trien (sloučenina 104)

Metoda: obecný postup 4

Výchozí látka: sloučenina 404

Chromatografický eluent: 50% až 0% petrolether v ethylacetátu.

13C NMR δ 147,7, 143,0, 133,0, 125,0, 117,1, 111,8, 82,9, 81,7, 75,6, 72,4, 71,3, 70,

70,5, 66,9, 56,0, 51,5, 45,8, 45,3, 42,9, 40,3, 39,5, 29,1, 27,2, 26,5, 26,3, 23,5, 23,1, ²²'²' 17,1, 14,2, 12,7, 10,9, 7,7

Příklad 5 «· ··

•··· ···· ·· ··

(S) , 3 (R)-Dihydroxy-20(R)-(1(S)-benzyloxy-5(S), 6 (S) dihydroxy-5-ethyl-2-heptin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (sloučenina 105)

Metoda: obecný postup 4

Výchozí látka: sloučenina 405

Chromatografický eluent: 50% až 0% petrolether v ethylacetátu.

13_C. NMR δ 147,7, 142,9, 138,5, 133,1, 128,2, 127,7, 127,4, 124,9, 117,1, 111,8, 82,6,

82.2, 75,6, 71,9, 71,3, 70,8, 70,4, 66,8, 56,0, 51,5, 45,8, 45,3, 42,9, 40,3, 39,4, 29,0,

27.2, 26,4, 26,3, 23,5, 22,1, 20,8, 17,1, 12,7, 7,7

Příklad 6 (S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(5(R),6(S)-dihydroxy-1(S)-ethoxy-5-ethyl-2-heptin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (sloučenina 106)

Metoda: obecný postup 4

Výchozí látka: sloučenina 407

Chromatograficky eluent: 50% až 0% petrolether v ethylacetátu .

13C NMR δ 147,7, 142,8, 133,2, 124,8, 117,2, 111,8, 82,9, 81,9, 75,4, 72,3, 71,2, 70,8,

66,8, 64,2, 56,0, 51,5, 45,8, 45,2, 42,9, 40,2, 39,3, 29,2, 29,1, 26,2, 25,1, 23,5, 22,2,

17,1, 15,2, 14,2, 12,7, 7,5

Příklad 7 (S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(5(R),6(R)-dihydroxy-1(S)-ethoxy-5-ethyl-2-heptin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (sloučenina 107)

Metoda: obecný postup 4

Výchozí látka: sloučenina 409

Chromatografický eluent: 50% až 0% petrolether v ethylacetátu .

¹³C NMR δ 147,7, 142,9, 133,2, 124,9, 117,2, 111,8, 82,6, 81,9, 75,6, 72,3, 71,3, 70,8,

66,8, 64,2, 56/0, 51,5, 45,8, 45,2, 42,8, 40,2, 39,3, 29,1, 27,2, 26,4, 26,3, 23,5, 22,1,

17,1, 15,2,14,2, 12,7,7,7 ·· ·· » t · * • ·

Příklad 8

1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(5(S),6(R)-dihydroxy-1(S)-ethoxy-5-ethyl-2-heptin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z) , 7 (E) , 10(19)-trien (sloučenina 108)

Metoda: obecný postup 4

Výchozí látka: sloučenina 411

Chromatografický eluent: 50% až 0% petrolether v ethylacetátu.

» ♦ « • ··

13_C NMR δ 147,7, 142,8, 133,2, 124,8, 117,2, 111,8, 83,0, 81,9, 75,4, 72,3, 71,2, 70,8,

66,8, 64,2, 56,0, 51,5, 45,8, 45,2, 42,9, 40,2, 39,3, 29,3, 29,1, 26,3, 25,1, 23,5, 22,1,

17,1, 15,2, 14,2, 12,7, 7,5

Příklad 9

1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(4-ethyl-l(S),4(S),5(S)-trihydroxy-2-hexin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z),7 (E),10(19)-trien (sloučenina 109)

Metoda: obecný postup 10

Výchozí látka: sloučenina 412

Chromatograficky eluent: ethylacetát

NMR (CD₃OD) δ 6₍32(d,lH), 6,08 (d,lH), 5,28 (d, IH), 4,90 (d,lH),4,57 (d,lH), 4,35 (t,lH), 4,12 (m,lH), 3,63 (q,lH),2,86 (dd,lH), 2,55(dd,ÍH), 2,25 (dd,lH), 2,0-1,0 (m,16H), 1,27 (d,3H), 1,23 (d,3H), 1,05 (t,3H), 0,56 (s,3H)

Příklad 10

1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(4(S),5(S)-dihydroxy-1(S)-ethoxy-4-ethyl-2-hexin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (sloučenina 111)

Metoda: obecný postup 10

Výchozí látka: sloučenina 413

Chromatografický eluent: 50% až 0% petrolether v ethylacetátu.

iH NMR δ 6,37 (d,lH), 6,01 (d,lH), 5,32 (t,lH), 5,00 (d,lH), 4,42 (t,lH),4,41 (m,2H), 3,81 (q,lH), 3,73 (m,lH), 3,31 (m,lH), 2,83 (dd,lH), 2,59 (dd,ÍH), 2,31 (m,2H), 2,1 1,0 (m,14H), 1,25 (d,3H), 1,21 (t,3H), 1,08 (t,3H), 1,02 (d,3H), Q,55 (s,5H) • ·

Příklad 11

1(S), 3(R)-Dihydroxy-20(R)-(4-ethyl-1(S),4(S),5(S)-trihydroxy-2-hexin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z), 7(Ε) ,10(19)-trien (sloučenina 114)

Metoda: obecný postup 10

Výchozí látka: sloučenina 414

Chromatografický eluent: ethylacetát 13_C NMR 5 (CD₃OD)149,9, 142,4, 135,8, 130,2, 124,9, 119,1, 112,1, 73,5, 71,5, 67,4,

65,3, 61,6, 57,3, 52,7, 46,9, 46,2, 43,8, 42,2, 40,9, 32,1, 30,1, 27,1, 24,6, 23,2, 18,3,

14,5, 14,0, 13,0, 9,0

Příklad 12

1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(4(R),5(S)-dihydroxy-1(S)-ethoxy-4-ethyl-2-hexin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z),7(Ε),10(19)-trien (sloučenina 116)

Metoda: obecný postup 10

Výchozí látka: sloučenina 415

Chromatografický eluent: 50% až 0% petrolether v ethylacetátu.

13c NMR δ 147,6, 142,9, 133,0, 125,0, 117,1, 111,9, 85,8, 85,3, 75,5, 73,2, 72,0, 70,9,

66,9, 64,3, 56,0, 51,5, 45,7, 45,3, 42,9, 40,2, 39,4, 31,0, 29,1, 26,4, 23,5, 22,1, 18,5,

15,2, 14,2, 12,7, 8,3

Příklad 13

Kapsle obsahující sloučeninu 103

Sloučenina 103 se rozpustila v podzemnicovém oleji na konečnou koncentraci 1 μg sloučeniny 103 na 1 ml oleje. 10 hmotnostních dílů želatiny, 5 hmotnostních dílů glycerolu, 0,08 hmotnostních dílů sorbátu draselného a 14 hmotnostních dílů destilované vody se smíchalo dohromady za zahřívání a vyformovalo na měkké želatinové kapsle. Každá kapsle se potom naplnila 100 μΐ sloučeniny 103 v olejovém roztoku tak, aby každá kapsle obsahovala 0,1 pg sloučeniny 103.

Příklad 14

Dermatologický krém obsahující sloučeninu 102

V 1 g mandlového oleje se rozpustilo 0,05 mg sloučeniny

102. K tomuto roztoku se přidalo 40 g minerálního oleje a 20 g samostatně emulgujícího včelího vosku. Směs se zahřívala, dokud neroztála. Po přidání 40 ml horké vody se směs dobře promíchala. Výsledný krém obsahuje přibližně 0,5 pg sloučeniny 102 na 1 gram krému.

Příklad 15

Injekční tekutina obsahující sloučeninu 108

Sloučenina 108 (aktivní látka) 10 pg

Dihydrát fosforečnanu disodného (pufr) 15,4 mg

Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného (pufr). 2 mg

Chlorid sodný 0,8 mg

Askorbát sodný (antioxidant) 5 mg

Solutol® HS 15 od firmy BASF (solubilizátor) 5 mg voda pro injekce do 1 ml.

Solutol® HS 15 se rozpustí ve vodě pro injekce zahříváním na teplotu nanejvýš 80 °C. Použije se ochranná atmosféra z dusíku. Přidají se pufrové látky a chlorid sodný a potom se roztok ochladí na nanejvýš 30 °C. Potom se přidá askorbát sodný a nakonec se v získaném roztoku rozpustí sloučenina 108.

Roztok se podrobí sterilní filtraci a autoklávuje se za vhodných časových a teplotních podmínek.

Příklad 16

1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(1(S),5(R/S)-dihydroxy-5-ethyl-6(S)-fluor-2-heptin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z) , 7(Ε) , 10(19)-trien (sloučenina 157)

Metoda: obecný postup 10

Výchozí látka: sloučenina 416

• ·

Chromatografický eluent: 50% až 0% petrolether v ethylacetátu.

Příklad 17

1(S), 3(R)-Dihydroxy-20(R)-(1(S)-ethoxy-5-ethyl-6(S)-fluor-2-heptin-5(R/S)-hydroxy-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (sloučenina 158)

Metoda: obecný postup 10

Výchozí látka: sloučenina 417

Chromatografický eluent: 50% petrolether v ethylacetátu.

Příklad 18 ó

(S) , 3 (R) -Dihydroxy-20 (R) - (1 C'S) , 5 (R/S)-dihydroxy-5-ethyl-6(R)-fluor-2-heptin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (sloučenina 159)

Metoda: obecný postup 10

Výchozí látka: sloučenina 418

Chromatografický eluent: 50% až 0% petrolether v ethylacetátu.

13C NMR δ 147,7, 142,7, 133,2, 124,9, 117,3, 111,8, 93,4, 84,2, 80,5, 74,5, 70,9, 66,9, 64,8, 56,0, 51,5, 45,7, 45,3, 42,9, 41,0, 39,.6, 29,0, 28,0, 26,4, 25,3, 23,4, 22,1, 14,9,

13,3, 12,6, 7,5

Příklad 19

1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(1(S)-ethoxy-5-ethyl-6(R)-fluor-2-heptín-5(R/S)-hydroxy-l-ylj-9,10-sekopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (sloučenina 160)

Metoda: obecný postup 10

Výchozí látka: sloučenina 419

Chromatografický eluent: 50% petrolether v ethylacetátu.

NMR δ 6,37 (d,lH), 6,02 (d,lH), 5,33 (S,1H), 5,00 (s,lH), 4,68 (dq,lH), 4,43 (m,lH), 4,23 (m,lH), 4,13 (s,lH), 3,73 (m,lH), 3,30 (m,lH), 2,84 (dd,lH), 2,58 (m,2H), 2,40 (dd,lH), 2,31 (dd,lH), 2,05-1,20 (m,19H), 1,38 (dd,3H), 1,20 (t,3H), 1,01 (d,3H), 0,96 (t,3H), 0,54 (s,3H)

Claims

1. Sloučenina vzorce I:

kde /

R představuje vodík nebo (Οι-Οβ) alkyl, fenyl nebo (C7-C9)aralkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více skupinami zvolenými ze souboru zahrnujícího (C1-C3)alkyl, F a fenyl;

X n je celé číslo s hodnotou 0, 1 nebo 2; a X představuje hydroxy nebo halogen, včetně jakýchkoliv možných diastereoizomerů vzorce I v čisté formě a jakékoliv směsi díastereizomerů vzorce I.

2. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, kde R je zvolen ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, propyl, isopropyl, benzyl, o-methylbenzyl, m-methylbenzyl a p-methylbenzyl.

3. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde n je 0 nebo 1, přednostně n je 1.

4. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde X představuje substituent zvolen ze souboru zahrnujícího OH, F a Cl.

5. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, která má konfiguraci 22(S),25(S),26(S) nebo

22 (S),25(S),26(R).

6. Sloučenina podle nároku 1 zvolená ze souboru zahrnuj ícího

1 (S), 3(R)-dihydroxy-20(R)-(5-ethyl-l(S), 5(S) , 6(S)-trihydroxy-2-heptin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (sloučenina 101),

1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(5(S),6(S)-dihydroxy-5-ethyl-l(S)-methoxy-2-heptin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (sloučenina 102),

1(S) , 3(R)-dihydroxy-20(R)-(5(S),6(S)-dihydroxy-5-ethyl-l (S)-(1-propyloxy)-2-heptin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (sloučenina 104),

1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-1(S)-benzylyloxy-5(S),6(S)-dihydroxy-5-ethyl-2-heptin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (sloučenina 105),

1 (S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(5(R),6(S)-dihydroxy-1(S)-ethoxy-5-ethyl-2-heptin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (sloučenina 106),

1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(5(R),6(R)-dihydroxy-1(S)-ethoxy-5-ethyl-2-heptin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (sloučenina 107),

1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(5(S),6(R)-dihydroxy-1(S)-ethoxy-5-ethyl-2-heptin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (sloučenina 108), *♦ ·«· ··· · ···»

4« 4« • * · *

4 4 44

4 4 4 4

4 4 · ·

44 ··

4 9 9 4

4 9 ·

4 ♦ » • 44

4* * (S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(4-ethyl-l(S),4(S),5(S)-trihydroxy-2-hexin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z), 7(Ε) ,10(19)-trien (sloučenina 109), (S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(4(S),5(S)-dihydroxy-1(S)-ethoxy-4-ethyl-2-hexin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z),7(Ε),10(19)-trien (sloučenina 111),

1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(4(R),5(S)-dihydroxy-1(S)-ethoxy-4-ethyl-2-hexin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z),7(Ε),10(19)-trien (sloučenina 116),

1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(1(S)-ethoxy-5-ethyl-6(S)-fluor-5(S)-hydroxy-2-heptin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z),7(Ε),10(19)-trien (sloučenina 149) a 1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(1(S)-ethoxy-5-ethyl-6(R)-fluor-5(S)-hydroxy-2-heptin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z) , 7(Ε),10(19)-trien (sloučenina 150).

1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(1(S),5(R/S)-dihydroxy-5-ethyl-6(S)-fluor-2-heptin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z) , 7(Ε) , 10(19)-trien (sloučenina 157),

1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(1(S),5(R/S)-dihydroxy-5-ethyl-6(R)-fluor-2-heptin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z) , 7(Ε),10(19)-trien (sloučenina 159),

1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(1(S)-ethoxy-5-ethyl-6(R)-fluor-2-heptin-5(R/S)-hydroxy-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z) , 7(Ε) , 10(19)-trien (sloučenina 160).

7. Způsob výroby sloučeniny vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje

a) reakci 1(S),3(R)-bis(terc.butyldimethylsilyloxy)-20(R)• fc ·· ·· * « « · · · · • · · ♦ ·<

• 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 • 99 9 9999 9 9 · · • fc 99

9 9 9

9 · ♦ 9

9 9

99 9999

-formyl-9,10-sekopregna-5(E),7(E), 10(19)-trienu s organokovovým činidlem odvozeným od látky tvořící postranní řetězec HCsC-(CH₂) _n-C (C₂H₅) (O-PG¹) (CHX¹-CH₃) , kde n a R mají výše uvedený význam; X¹ představuje O-PG², fluor, chlor, brom nebo jod; PG¹ a PG² představují stejné nebo odlišné skupiny zvolené ze souboru zahrnujícího trimethylsilyl a terc.butyldimethylsilyl; nebo PG¹ a PG² spolu tvoří jednu bifunkční isopropyliden-ketalovou chránící skupinu; za vzniku' sloučeniny vzorce III a

b) popřípadě dělení diastereoizomerů sloučeniny vytvořené v stupni a) ,

c) podrobení sloučeniny vytvořené v stupni a) nebo stupni b) trojnásobně senzibilizované fotoizomeraci na 5(Z)-izomer,

d) popřípadě alkylací sloučeniny vytvořené v stupni c) na 22-hydroxyskupině pomocí (Cý-Cg) alkylbromidu nebo (C7-C9)aralkylbromidu nebo jodidu v přítomnosti zásady a katalyzátoru fázového přenosu a

e) deprotekce sloučeniny vytvořené v stupni c) nebo d) za vzniku sloučeniny vzorce I.

8. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství jedné nebo více sloučenin podle nároku 1 až 9 spolu s farmaceuticky přijatelnými netoxickými nosiči a/nebo pomocnými látkami.

9. Způsob léčení a/nebo prevence nemocí charakterizovaných abnormální diferenciací buněk a/nebo proliferaci buněk, jako je například psoriáza včetně pustulosis palmoplantaris, acrodermatitis continua a psoriázy nehtů a jiné poruchy keratinizace, dermatózy spojené s HIV, hojení ran a různé formy rakoviny, jako je například leukémie, rakovina prsu, nádory mozkové glie, osteosarkom, myelofibróza, melanom, jiné druhy rakoviny kůže, a nemocí ·· ** • 9 · « « · ·«

4 · · · • · » ♦ « • · ·* nebo nerovnováhy imunitního systému, jako je například reakce host versus graft a graft versus host, rejekce transplantátu, autoimunitní nemoci včetně diskoidního a systémového lupus erythematodes, diabetes mellitus a chronické dermatózy autoimunitního typu, jako je například sklerodermie a obecný pemfigus, a zánětlivá onemocnění, jako je například astma a revmatická artritida, a rovněž mnoho dalších chorobných stavů, včetně hyperparatyreoidismu, zejména sekundárního hyperparatyreoidismu spojeného se selháním činnosti ledvin, zeslabení poznávacích schopností nebo senilní demence (Alzheimerova nemoc) a jiné neurodegenerativní onemocnění, hypertenze, akné, plešatost, atrofie kůže, například atrofie kůže vyvolaná steroidy, stárnutí kůže včetně stárnutí vyvolaného světlem, a jejich použití pro podporování osteogeneze a léčení/prevence osteoporózy a osteomalacie, skládající se z podávání farmaceutické kompozice podle nároku 8 pacientovi, který takovou léčbu potřebuje.

10. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 pro výrobu léčiv pro léčení a/nebo prevenci nemocí charakterizovaných abnormální diferenciací buněk a/nebo proliferaci buněk, jako je například psoriáza včetně pustulosis palmoplantaris, acrodermatitis continua a psoríázy nehtů a jiné poruchy keratinizace, dermatózy spojené s HIV, hojení ran a různé formy rakoviny, jako je například leukémie, rakovina prsu, nádory mozkové glie, osteosarkom, myelofibróza, melanom, jiné druhy rakoviny kůže, a nemocí nebo nerovnováhy imunitního systému, jako je například reakce host versus graft a graft versus host, rejekce transplantátu, autoimunitní nemoci včetně diskoidního a systémového lupus erythematodes, diabetes mellitus a chronické dermatózy autoimunitního typu, jako je například sklerodermie a obecný pemfigus, a zánětlivá onemocnění, jako je například astma a revmatická artritida, a rovněž mnoho dalších chorobných • Φ

Φ « «

Φ ·

9 9

9 9 «·*Φ • φ • · *

·♦*· • 9

1999

9 9 9

9 99

9 9 · • » 9 stavů, včetně hyperparatyreoidismu, zejména sekundárního hyperparatyreoidismu spojeného se selháním činnosti ledvin, zeslabení poznávacích schopností nebo senilní demence (Alzheimerova nemoc) a jiné neurodegenerativní onemocnění, hypertenze, akné, plešatost, atrofie kůže, například atrofie kůže vyvolaná steroidy, stárnutí kůže včetně stárnutí vyvolaného světlem, a jejich použití pro podporování osteogeneze a léčení/prevence osteoporózy a osteomalacie.