PL189092B1 - Pochodna witaminy D3, sposób wytwarzania pochodnej witaminy D3, związki pośrednie dla syntezy pochodnej witaminy D3, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie pochodnej witaminy D3 - Google Patents
Pochodna witaminy D3, sposób wytwarzania pochodnej witaminy D3, związki pośrednie dla syntezy pochodnej witaminy D3, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie pochodnej witaminy D3Info
- Publication number
- PL189092B1 PL189092B1 PL97333794A PL33379497A PL189092B1 PL 189092 B1 PL189092 B1 PL 189092B1 PL 97333794 A PL97333794 A PL 97333794A PL 33379497 A PL33379497 A PL 33379497A PL 189092 B1 PL189092 B1 PL 189092B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- vitamin
- isomer
- Prior art date
Links
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 title description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 14
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims abstract description 14
- 150000003704 vitamin D3 derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims abstract description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 206
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 140
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 53
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 41
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 17
- -1 3- (1-hydroxy-1-methylethyl) phenoxymethyl Chemical group 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 claims description 14
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 claims description 14
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 claims description 13
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 claims description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 13
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 claims description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 11
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 8
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 claims description 7
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 7
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 6
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000011164 ossification Effects 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- AFXKCBFBGDUFAM-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-amine;hydrofluoride Chemical compound [F-].CC(C)(C)[NH3+] AFXKCBFBGDUFAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003476 primary myelofibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007699 photoisomerization reaction Methods 0.000 claims 2
- 206010056677 Nerve degeneration Diseases 0.000 claims 1
- 206010053260 Secondary hyperthyroidism Diseases 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 73
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 50
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 20
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 19
- DQSRVWNGCNSDNE-UHFFFAOYSA-N 3-(pyridin-3-ylamino)propyl 4-[[3-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)phenyl]sulfonylamino]-2-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1C1=CC=CC(S(=O)(=O)NC=2C=C(O)C(C(=O)OCCCNC=3C=NC=CC=3)=CC=2)=C1 DQSRVWNGCNSDNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FGNLEIGUMSBZQP-UHFFFAOYSA-N cadaverine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCCCCN FGNLEIGUMSBZQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 9
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 9
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 description 8
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 8
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 6
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 5
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000007799 mixed lymphocyte reaction assay Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 5
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 4
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000125 calcaemic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 4
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- QSRRZKPKHJHIRB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(2,5-dichloro-4-methylthiophen-3-yl)sulfonylamino]-2-hydroxybenzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=C(Cl)SC(Cl)=C1C QSRRZKPKHJHIRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N (2s)-2-amino-n-[(1r,2r)-1-cyano-2-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]phenyl]cyclopropyl]butanamide Chemical compound CC[C@H](N)C(=O)N[C@]1(C#N)C[C@@H]1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)C=C1 LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N 0.000 description 3
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 3
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N calcipotriol Chemical compound C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 3
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 3
- PYFSLJVSCGXYAJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-4-[[3-(2-hydroxyphenyl)phenyl]sulfonylamino]benzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2C(=CC=CC=2)O)=C1 PYFSLJVSCGXYAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGDGZDGRCWHDOU-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[5-chloro-4-(2-hydroxyphenyl)thiophen-2-yl]sulfonylamino]-2-hydroxybenzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC(C=2C(=CC=CC=2)O)=C(Cl)S1 YGDGZDGRCWHDOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- IHCHOVVAJBADAH-UHFFFAOYSA-N n-[2-hydroxy-4-(1h-pyrazol-4-yl)phenyl]-6-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromene-3-carboxamide Chemical compound C1C2=CC(OC)=CC=C2OCC1C(=O)NC(C(=C1)O)=CC=C1C=1C=NNC=1 IHCHOVVAJBADAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 description 3
- DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N (e,3r,5s)-7-[5-(4-fluorophenyl)-3-propan-2-yl-1-pyrazin-2-ylpyrazol-4-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)/C=C/C=1C(C(C)C)=NN(C=2N=CC=NC=2)C=1C1=CC=C(F)C=C1 DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N 0.000 description 2
- GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 1,25-Dihydroxy-vitamin D3' Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CC(O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVRDQVRQVGRNHG-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-ylpyrimido[2,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound N1=C2C3=CC=CC=C3C=CN2C(=O)C=C1N1CCOCC1 BVRDQVRQVGRNHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOFDSYLCZIHGGO-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-cyclohexylphenyl)methyl-[2-[[5-(dimethylamino)naphthalen-1-yl]sulfonyl-methylamino]acetyl]amino]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(=O)(=O)N(C)CC(=O)N(C=1C=C(O)C(C(O)=O)=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1C1CCCCC1 JOFDSYLCZIHGGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWQVQSXLXAXOPJ-QNGMFEMESA-N 4-[[[6-[5-chloro-2-[[4-[[(2r)-1-methoxypropan-2-yl]amino]cyclohexyl]amino]pyridin-4-yl]pyridin-2-yl]amino]methyl]oxane-4-carbonitrile Chemical compound C1CC(N[C@H](C)COC)CCC1NC1=CC(C=2N=C(NCC3(CCOCC3)C#N)C=CC=2)=C(Cl)C=N1 XWQVQSXLXAXOPJ-QNGMFEMESA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC Chemical compound C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- CLCTZVRHDOAUGJ-UHFFFAOYSA-N N-[4-(3-chloro-4-cyanophenoxy)cyclohexyl]-6-[4-[[4-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoro-1,3-dioxoisoindol-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]piperidin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC2=C(C=C1N1CCN(CC3CCN(CC3)C3=CC=C(N=N3)C(=O)NC3CCC(CC3)OC3=CC(Cl)=C(C=C3)C#N)CC1)C(=O)N(C1CCC(=O)NC1=O)C2=O CLCTZVRHDOAUGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005327 Palmitoyl protein thioesterase Human genes 0.000 description 2
- 108020002591 Palmitoyl protein thioesterase Proteins 0.000 description 2
- 208000005770 Secondary Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 229960002882 calcipotriol Drugs 0.000 description 2
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N ethyllithium Chemical compound [Li]CC BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRCHYHRCBXNYNU-UHFFFAOYSA-N n-[[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]carbamothioyl]-2-(4-fluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CC(CNCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=S)NC(=O)CC=4C=CC(F)=CC=4)=CC=3)F)=C2S1 YRCHYHRCBXNYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 description 2
- RSGBMGFQNOGIPC-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl) thiohypochlorite Chemical compound CC1=CC=C(SCl)C=C1 RSGBMGFQNOGIPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N (4r,6s)-6-[(e)-2-[6-chloro-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylquinolin-3-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C(\[C@H]1OC(=O)C[C@H](O)C1)=C/C=1C(C(C)C)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(F)C=C1 FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N 0.000 description 1
- VFUDDKHMYGQRAP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonate;pyridin-1-ium Chemical compound C1=CC=NC=C1.CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O VFUDDKHMYGQRAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010600 3H thymidine incorporation assay Methods 0.000 description 1
- DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 5-(5-carboxythiophen-2-yl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)S1 DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 1
- IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N BI-605906 Chemical compound N=1C=2SC(C(N)=O)=C(N)C=2C(C(F)(F)CC)=CC=1N1CCC(S(C)(=O)=O)CC1 IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011748 CB6F1 mouse Methods 0.000 description 1
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007445 Chromatographic isolation Methods 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N N-cyclopentyl-5-[2-[[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]amino]-5-fluoropyrimidin-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1(CCCC1)NC=1SC(=C(N=1)C)C1=NC(=NC=C1F)NC1=NC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)CC POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 101100272976 Panax ginseng CYP716A53v2 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040799 Skin atrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- REAYFGLASQTHKB-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(1H-pyrazol-4-yl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound N1N=CC(=C1)C=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 REAYFGLASQTHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002682 anti-psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 1
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 1
- 108091092356 cellular DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 229960003280 cupric chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000668 effect on calcium Effects 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000266 injurious effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000018276 interleukin-1 production Effects 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940046781 other immunosuppressants in atc Drugs 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 description 1
- VTDQBKLDBJKTMS-UHFFFAOYSA-N trihydrate;hydrofluoride Chemical compound O.O.O.F VTDQBKLDBJKTMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 235000001892 vitamin D2 Nutrition 0.000 description 1
- 150000003703 vitamin D2 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 1
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Oncology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1. Pochodna witaminy D 3 o wzorze I w którym Q oznacza dwuwartosciowa grupe o wzorze -(CH2)n-, w którym n oznacza 1-6, grupe o wzorze -CH=CH- lub -CH=CH-CH=CH-; Y oznacza pojedyncze wiazania, grupe o wzorze -CH(OH)-, -O-(C6H4)- w pozycji orto-, meta- lub para- albo grupe o wzo- rze -S-(C6H4)- w pozycji orto- meta- lub para; R 1 i R2 m aja takie same lub rózne znaczenie i oznaczaja grupe weglowodorowa o 1-6 atomach wegla; lub R 1 i R2 lacznie z atomem we- gla oznaczonym gw iazdka we wzorze I z przylaczonym podstawnikiem Z, m oga tworzyc karbocykliczny pierscien o 3-6 atomach wegla; oraz Z oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa; pod warunkiem, ze gdy równoczesnie Q oznacza grupe etylenowa, Y ozna- cza grupe metylenowa lub grupe o wzorze -CH(OH)-, R 1 i R2 oznaczaja grupe metylowa, Z oznacza grupe hydroksylowa, to wówczas konfiguracja wegla C(20) jest inna niz R. PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest pochodna witaminy D3, sposób wytwarzania pochodnej witaminy D 3, związki pośrednie dla syntezy pochodnej witaminy D 3, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie pochodnej witaminy D 3. Tak więc, przedmiotem wynalazku jest klasa nieznanych związków o wysokiej aktywności w kierunku wywoływania różnicowania komórek i hamowania niepożądanej proliferacji pewnych komórek, obejmujących komórki nowotworowe i komórki skóry, jak również, wykazujących działanie przeciwzapalne i immunomodulacyjne, oraz farmaceutyczne preparaty zawierające takie związki, jednostki dawkowania takich preparatów oraz ich zastosowanie do leczenia i zapobiegania nadczynności przytarczyc, zwłaszcza wtórnej nadczynności przytarczyc związanej z niewydolnością nerek, chorobom charakteryzującym się nienormalnym różnicowaniem komórek i/lub proliferacją komórek, takim jak, nowotwór, białaczka, zwłóknienie szpiku i łuszczyca, wielu stanom chorobowym obejmującym cukrzycę, nadciśnienie, trądzik, łysienie, starzenie się skóry, AIDS, choroby zwyrodnienia nerwów, takie jak, choroba Alzheimera, reakcje gospodarz-przeszczep, odrzucanie przeszczepów, choroby zapalne, takie jak, reumatoidalne zapalenie stawów, oraz astmę, oraz zapobieganie i/lub leczenie wywołanego steroidami zaniku skóry, w celu ułatwienia osteogenezy i leczenia osteoporozy.
Wynalazek dotyczy pochodnej witaminy D3 o wzorze I
w którym Q oznacza dwuwartościową grupę o wzorze -(CH2)n-, w którym n oznacza 1-6, grupę o wzorze -CH=CH- lub -CH=CH-CH=CH-; Y oznacza pojedyncze wiązania, grupę o wzorze -CH(OH)-, -O-(CsH 4)- w pozycji orto-, meta- lub para- albo grupę o wzorze -S-(C6H4)- w pozycji orto-, meta- lub para; R1 i R2 mają takie same lub różne znaczenie i oznaczają grupę węglowodorową o 1-6 atomach węgla; lub R1 i R2 łącznie z atomem węgla oznaczonym gwiazdką we wzorze I z przyłączonym podstawnikiem Z, mogą tworzyć karbocykliczny pierścień o 3-6 atomach węgla; oraz Z oznaczą atom wodoru lub grupę hydroksylową; pod warunkiem, że gdy równocześnie Q oznacza grupę etylenową, Y oznacza grupę metylenową lub grupę o wzorze -CH(OH)-, R!i R' oznaczają grupę metylową, Z oznacza grupę hydroksylową, to wówczas konfiguracja węgla C(20) jest inna niż R.
Korzystnie, związek o wzorze I jest w postaci czystego diastereoizomeru lub mieszaniny diastereoizomerów tego związku.
Korzystny jest związek o wzorze I wybrany z grupy obejmującej:
a) 1 (S),3(R))dihydrohsy-20(S)-'0(( 1 -hydroksy-1 -metyloetylo)feyokfymetylo)-9,1 o^eko-pregna-5(Z),7(E),10(19),16-tetraenem lub odpowiednim izomerem 20(R),
189 092
b) 1(S),3(R)-dihydroksy-20(S)-(3-(1-hydroksy-l-metyloetylo)fenylotiometylo)-9,10-seko-pregna-5(Z),7(E),10(19),16-tetraenem lub odpowiednim izomerem 20(R),
c) 1 (S),3(R)-dihydroksy)20(S)-(4)hydroksy-4-metylopfnt-1-ylo)-9,1Z--eko-pregna-5(Z),7(E),l 10(19),16-tftraenfm,
d) 1 (S),3(R)ldihydroksy-20(R)l(5-etylo-5-hydroksyhept-1lylo)-t9.1Z)-fko-pregna)5(Z),7(E),10(19), 16-tetraenem lub odpowiednim izomerem 20(S),
e) 1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(5lftylOl5lhydroksyhepta-1(Έ),3(E)-dien-1-ylo)l9,10-sekOl -pregna^Zj^E), 10(19), 16ltetraenem lub odpowiednim izomerem 20 (S),
f) 1 (S),3(R)ldihydrok-y-2Z(R)l(3-cykloprupylo-3-hydroksyprop-1 (E)-en-1 -ylo)-9,10-seko-pregna-5(Z),7(E),10(19),16-tetraenfm (izomerem 24(S)) lub odpowiednim izomerem 24(R).
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania pochodnej witaminy D 3 o wzorze I, który według' wynalazku polega na tym, że
a) izomery 20(S) i 20(R) 1(S),3(R)lbi--(lIlrz.-butylodimetylosililoksy)-20)p'-tolufnosull fonyloksymetylo-9,10-sekOlprfgna)5(Έ),7(E),10(19),16-tetrafn poddaje się reakcji (i) z budującym łańcuch boczny związku o wzorze I w położeniu C(20), związkiem o wzorze H-XR , w którym X oznacza atom tlenu lub siarki, R3 oznacza grupę o wzorze -(C6H 4)-CR ’R 2Z1 w pozycji meta, a Z1 oznacza grupę hydroksylową lub ochronioną grupami trimetylosililową, (IlIrz.-butylodimetylosililową, difenylometylosililową, albo tetrahydro-4H-piran-l-ylową grupę hydroksylową, w obecności zasady, korzystnie, wodorku sodowego, w rozpuszczalniku, korzystnie, w dimetyloformamidzie; lub (ii) reakcji ze związkiem Grignarda o wzorze R4-Mg-Hal, w którym R4 oznacza grupę o wzorze CH2-(CH2),tCR 1r2Z’, n oznacza liczbę 2, 3 lub 4, Z1 ma wyżej podane znaczenie, Hal oznacza atom chloru lub bromu, w obecności Li2CuCl4, w rozpuszczalniku, korzystnie, w tetrahydrofuranie, oraz
b) związek z powyższego etapu (a) ewentualnie (i) poddaje się rozdziałowi diastfrfoizomerów, korzystnie, za pomocą chromatografii, (ii) poddaje się triplftsensytyzowanej )otoizomeryzacji do izomeru 5(Z); (iii) desililizuje się, korzystnie, fluorkiem terta-butylo-amoniowym lub HF; i (iv) odblokowuje się ochronioną TMS-, TbDmS-, DPMS- albo THPgrupę hydroksylową za pomocą fluorku tertabutyloamoniowego lub HF; przy czym kolejność tych czynności jest dowolna.
Inny sposób wytwarzania pochodnej witaminy D 3 o wzorze I polega na tym, że: a) izomery mery ) i 20 (R) związku l(k), 3(R)-bis-()Πrz.-butylodimerdlosSliloksy)-20)ormylo-9,10--fko-pregna)5(E),7(E),10(19)16-tftraenu poddaje się reakcji z (i) odczynnikiem Wittiga, korzystnie, (Et0 )2P(0)-CH(Li)-CH=CH-C 00 CH3 i następnie reakcji otrzymanego estru z odczynnikiem metaloorganicznym, korzystnie, R'Li, lub (ii) odczynnikiem Wittiga, korzystnie, związkiem o wzorze
Ph3P—CH—CO-CH-CH2-CH2 następnie, za pomocą reakcji uzyskanego ketonu z czynnikiem redukującym, korzystnie, NaBH4, w obecności CeCh, oraz
b) związek z pseγyżnzugo etepu Sh) ewentualme (il poddapo i^c^a^^c^zicood^ż diastereoizemerów, korzystnie, za pomocą chromatografii), (ii) poddaje się triplftsfnsytyzowanej futO) izomeryzacji do izomeru 5(Z), (iii) df-ililuje się, korzystnie, fluorkiem tetrabutyloamontowym lub HF, oraz (iv) odblokowuje się ochronioną TMS-, TBDMS-, DPMS- albo THP- grupę hydroksylową za pomocą fluorku tfrtabutyluamoniuwepo lub HF; przy czym kolejność tych czynności jest dowolna.
Wynalazek obejmuje także związki pośrednie dla syntezy pochodnej witaminy D 3 o wzorze I, które obejmują
a) 1 (S),3(R)-bis-(ΠIrz.-butyludimetylosililuk-y)-20(S)-hydroksymetylo-9,1 Z--fko-pregna-5(E),7(E),10(19),16-tetraen lub odpowiedni izomer 20(R),
b) 1 (S),3(R)-bis-(mrz.-butylodimetylosililoksy)-20(S)-p-toluenosulfonyloksymetylo-9,10-sfku-prepna-5(E),7(E), 10(19), 16-tetraen lub odpowiedni izomer 20(R),
189 092
c) 1 (5),3(Ε)-όί)3ΠΤν..-ΒυΐνΙοό™εΙν1θ5ίΠχΑ5Υ)©(χ5)4ΌΓηιν1ο-9 J0yeko-pregna-5(L.).7(E). 10(19),16-tetraen lub odpowiedni izomer 20(R).
Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej znane nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, która według wynalazku zawiera jako substancję czynną skuteczną ilość pochodnej witaminy D 3.
Korzystnie, kompozycja według wynalazku zawiera od 0,1 ppm do 0,1% wagowych pochodnej witaminy D 3. o wzorze I.
Wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej witaminy D3 o wzorze I do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania nadczynności przytarczyc, zwłaszcza wtórnej nadczynności przytarczyc związanej z niewydolnością nerek, chorobom charakteryzującym się nienormalnym różnicowaniem komórek i/lub proliferacją komórek, zwłaszcza, nowotworu, białaczki, zwłóknienia szpiku i łuszczycy, wielu stanów chorobowych obejmujących cukrzycę, nadciśnienie, trądzik, łysienie, starzenie się skóry, AIDS, chorób zwyrodnienia nerwów, zwłaszcza, choroby Alzheimera, reakcji gospodarz-przeszczep, odrzucania przeszczepów, choroby zapalnej, zwłaszcza, reumatoidalnego zapalenia stawów, oraz astmy, oraz zapobieganie i/lub leczenia wywołanego steroidami zaniku skóry, w celu ułatwienia osteogenezy i leczenia osteoporozy.
Przykłady występujących oddzielnie podstawników R1 i R2 obejmują, lecz nie wyłącznie, grupę metylową, etylową, n-propylową, itp.
Przykłady występujących łącznie podstawników R1 i R2 obejmują grupę di-, tri-, tetrai pentametylenową.
Związki według wynalazku występują w więcej niż jednej postaci stereoizomerycznej (np. o konfiguracji R lub S przy atomie węgla C-20; o konfiguracji E lub Z, gdy w podstawniku Q występuje podwójne wiązanie). Przedmiotem wynalazku są wszystkie te slereoizomery w postaci czystej jak również ich mieszaniny.
Związki o wzorze I, w którym Z oznacza atom wodoru mogą również działać jako proleki, związki te są przekształcane w związki o wzorze I, w których Z oznacza grupę hydroksylową za pomocą enzymatycznej hydroksylacji, po podaniu pacjentowi.
Stwierdzono, że 1α ,25-dihydroksy-witamina D 3 (1,25(OH)2D3) wpływa na działanie i/lub wytwarzanie interleukin (K.Muller i jego współpracownicy, Immunol. Lett., 17, 361-366 (1988)), co potencjalnie umożliwia zastosowanie tych związków w leczeniu chorób charakteryzujących się uszkodzeniem układu odpornościowego, np. w chorobach autoimmunologicznych, AIDS, reakcjach gospodarz-przeszczep, w odrzucaniu przeszczepów i w innych stanach charakteryzujących się nienormalnym wytwarzaniem interleukiny-1, na przykład, w stanach zapalnych, takich jak, reumatoidalne zapalenie stawów i astma.
Stwierdzono również, że 1,25(OFI)^E>3 zdolna jest do stymulowania różnicowania komórek i hamowania nadmiernej proliferacji komórek (E.Abe i jego współpracownicy, Proc. Natl. Acad.Sci.,USA, 78, 499O-40O4 (1981)), co sugeruje, że związek ten może być użyteczny w leczeniu chorób charakteryzujących się nienormalną proliferacją komórek i/lub różnicowaniem komórek, takich jak, białaczka, zwłóknienie szpiku i łuszczyca.
Sugerowano również zastosowanie 1,25(OH)2D3 lub jej proleku 1a,25-dihydroksy-witamina D3 do leczenia nadciśnienia (L.Lind i jego współpracownicy, Acad.Med.Seand., 222, 423-427 (1987)) i cukrzycy (S.Inomata i jego współpracownicy, Bone Minerał., 1, 187192 (1986)). Inne wskazania dla 1,25(OH)2^3 zasugerowały obserwacje zależności pomiędzy dziedziczną opornością na witaminę D i łysieniem; leczenie 1,25(OH)2D3 może promować wzrost włosów (Editorial, Lancet, March 4, strona 478,(1989)). Fakt, że miejscowo stosowana 1,25(OH)2D3 zmniejsza rozmiar gruczołów łojowych uszu samców chomików syryjskich; sugeruje użyteczność tego związku w leczeniu trądziku (Y.L.Malloy i jego współpracownicy, The Tricontinental Meeting for I^vestigative Dermatology, Washington, (1989)).
Jednak możliwość terapeutycznego zastosowania w wymienionych przypadkach jest bardzo ograniczona przez znane silne działanie 1,25(C^Hί)2.E>3 na metabolizm wapniowy; podwyższony poziom we krwi szybko prowadzi do hiperkalcemii. Tak więc, związek ten i jego silne analogi syntetyczne nie są zadowalające jako leki do leczenia np. łuszczycy, białaczki lub chorób immunologicznych, które wymagają przewlekłego podawania leku w stosunkowo wysokich dawkach.
189 092
Ostatnio opisano wiele analogów witaminy D wykazujących pewien stopień selektywności, korzystny dla procesu indukowania różnicowania komórek i zdolności hamowania proliferacji komórek in vitro w porównaniu z działaniem na metabolizm wapniowy in vivo (mierzony za pomocą wzrostu stężenia wapnia w surowicy krwi i/lub zwiększenia wydzielania wapnia z moczem), co może powodować ograniczenie dawkowania i zwiększenie bezpieczeństwa stosowania. Jednym z pierwszych był kalcipotriol (INN) lub kalcipotrien (USAN) wprowadzony na podstawie takiej selektywności działania i obecnie stosowany na całym świecie jako skuteczny i bezpieczny lek do miejscowego stosowania przeciwko łuszczycy.
Badania nad innym analogiem (EB 1089), prowadzono w oparciu o koncepcję, że systematyczne podawanie analogu witaminy D in vivo w dawkach sub-toksycznych, może hamować proliferację nowotworowych komórek raka piersi (K.W.Colston i jego współpracownicy, Biochem. Pharmacol. 44, 2273-2280 (1992) i I.S.Mathiasen i jego współpracownicy, J.Steroid Biochem. Molec. Biol., 46, 365-371 (1993)).
Obiecujące immunosupresyjne aktywności analogów witaminy D zestawiono w pracy
L. Binderupa, Biochem. Pharmacol. 43, 1885-1892 (1992). Tak więc serie analogów 20-epi-witaminy D zidentyfikowano in vitro jako potencjalne inhibitory aktywacji limfocytów T (L.Binderup i jego współpracownicy, Biochem. Pharmacol. 42, 1569-1575 (1991)). Dwa z tych analogów, MC 1288 i KH 1060, podawane ogólnoustrojowo, w badaniach in vivo na zwierzętach, wykazywały właściwości immunosuprezyjne. Działanie addytywne lub synergistyczne obserwowano w kombinacji z niskimi dawkami cyklosporyny A. KH 1060 sam lub w kombinacji z cyklosporyną A wykazywał zdolność zapobiegania autoimmunologicznej destrukcji przeszczepionych wysp trzustkowych u diabetycznych myszy NOD (R. Bouillon i jego współpracownicy, w monografii Vitamin D, a Pluripotent Steroid Hormone: Structural Studies, Molecular Endocrinology and Clinical Applications; A.W.Norman, R.Bouillon,
M. Thomasset; wydanie de Gruyter, Berlin 1994, strony 551-552). MC 1288 zdolny był do przedłużania przeżycia po przeszczepach serca i jelita cienkiego u szczurów (C. Johnsson i jego współpracownicy, w monografii Vitamin D, a Pluripotent Steroid Hormone: Structural Studies, Molecular Endocrinology and Clinical Applications; A.W.Norman, R.Bouillon.M. Thomasset; wydanie de Gruyter, Berlin 1994, strony 549-550). Jednak we wszystkich tych badaniach dawkowanie analogów powodujące znaczną immunosupresję wywołuje również wzrost poziomu wapnia w surowicy krwi. Dlatego występuje konieczność kontynuowania pracy nad nowymi analogami wykazującymi akceptowalną kombinację zwiększonej aktywności terapeutycznej przy minimalnych efektach toksycznych.
Związki według niniejszego wynalazku prezentują nieopisaną dotychczas serię analogów 16-dehydro-1a,25-dihydroksy-witamina D3 o silnym działaniu immumosupresyjnym i aktywności hamowania proliferacji komórek. Związki o wzorze I charakteryzuje obecność podwójnego wiązania 16-17 w pięcioczłonowym pierścieniu D i absolutna konfiguracja R łub S przy atomie węgla C-20.
Analogi witaminy D posiadające podwójne wiązanie 16-17 w pierścieniu D nie są nowymi. Na przykład, firma Hoffmann-La Roche Inc. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 5 087 619 / 1992 i numer 5 145 846 / 1992 przedstawiła syntezy i zastosowanie 25-hydroksy i la,25-dihydroksy-16-en-chole-kalciferoli, ich analogów 23-enowych i 23-ynowych oraz odpowiednich 26,26,26,27,27,27-heksafluorowych pochodnych. M.R. Uskokovic i jego współpracownicy opisali syntezę i biologiczne aktywności 16-enowych analogów 1,25-dihydroksycholekalci-ferolu (w monografii Vitamin D: Gene Regulation, Structure-Function Analysis and Clinical Application; A.W.Norman, R.Bouillon, M.Thomasset, wydanie, de Gruyter, Berlin, 1991, strony 139-145). Firma Hoffmann-La Roche A.G. w europejskim zgłoszeniu patentowym numer 0580968/1993 przedstawiła syntezę i zastosowanie 26,26,26,27,21,27-heksafluorowych analogów 25-hydroksy- 1a,25-dihydroksy-, i 1a-fluorohydroksy-16-en-23-yn-cholekalciferoli i ich odpowiednich 19-nor-pochodnych. J.A.McLane i jego współpracownicy opisali trwałe i aktywne metabolity 1,25-dihydroksy-16-en-cholekalciferolu (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 5 401 733 / 1995). Jednak stwierdzić należy, że te i inne uprzednio poznane związki 16-dehydro-witaminy D 3 charakteryzuje obecność naturalnej konfiguracji witaminy D dla grupy metylowej C-20. Ponadto wszystkie posiadają łańcuch boczny (inny podstawnik przy C-20) w postaci alifatycznego
189 092 łańcucha bocznego naturalnej witaminy D 3. Na koniec, związki te zawierają ewentualnie podwójne lub potrójne wiązanie 23-24.
Związki według niniejszego wynalazku różnią się od uprzednio opisanych analogów 16-dehydro-witaminy D3 budową szkieletu łańcucha bocznego przy C-20, który nie ogranicza się do alifatycznego lub sześciowęglowego, oraz w położeniu ewentualnego wiązania (wiązań) podwójnego lub potrójnego, które nie jest (są) ograniczone do położenia pomiędzy atomami 15 23 i 24. Ponadto, konfiguracja C-20 może być zarówno R (konfiguracja dla naturalnej witaminy D) jak i S.
W celu zademonstrowania skuteczności związków o wzorze I zamieszczono tabelę, w której skróty „HaCaT, rei.”, „MLR, rei.” i „Całe., rei” posiadają znaczenia jakie podano poniżej.
Dla oceny związków pod kątem antyproliferacyjnego działania na komórki skóry, na przykład, aktywności przeciwłuszczycowej, odpowiednim badaniem jest prowadzona in vitro próba HaCaT z samorzutnie nieśmiertelnymi, nienowotworowymi keratynocytowymi komórkami ludzkiej skóry (C. Mork Hansen i jego współpracownicy, J.Invest-Dermatol., 1, 44-48 (1996)), przy pomocy pomiaru spadku 3H-tymidyny.
W próbie in vitro z badanymi związkami, mającej na celu określenie ich mocy immunosupresyjnej, prowadzi się badanie reakcji mieszanych limfocytów (ang. mixed lymphocyte reaction), „MLR”, za pomocą pomiaru allogenicznej stymulacji limfocytów mysiej śledziony: limfocytów uzyskanych ze śledziony myszy BALB/c i CB6F1. Limfocyty są stymulowane przez wspólną hodowlę 5 x 106/ml komórek myszy BALB/c (czynnik odpowiadający) z 7,5 x 106/ml komórek myszy CB6F1 (czynnik wywołujący). Mieszane hodowle limfocytów inkubuje się ze związkami badanymi w czasie 72 godzin. Oznacza się komórkową syntezę DNA za pomocą włączania 3H-tymidyny do DNA.
Zwykła, klasyczna aktywność (1,25(OH)2D3) wpływania na równowagę wapniową w organizmie, obejmująca aktywność kalcemiczną i zdolność do ułatwiania wydalania z moczem, nie jest pożądana dla analogów witaminy D według niniejszego wynalazku, dla których zwykle pożądana jest selektywność działania, na przykład hamowanie proliferacji pewnych komórek i/lub aktywność immunosupresyjna.
Kalcemiczną aktywność związków wykrywano u szczurów w badaniach in vivo, sposobem uprzednio opisanym (L.Binderup, E.Bramm. Biochem.Pharmacol. 37, 889-895 (1988)). W tabeli A w kolumnie „Cale.,rei” przedstawiono kalcemiczną aktywność wybranych związków (w odniesieniu do (1,25(OH)2D3); jak wspomniano niskie wartości uzyskane dla związków według niniejszego wynalazku są zwykle korzystne.
Z danych zestawionych z tabeli A wynika, że wybrane związki 107 i 111 są korzystnie bardziej aktywne niż 1,25(OH)2D3 w próbie HaCaT (próba z łuszczycą), podczas gdy ich aktywność kalcemiczną jest podobną do aktywności 11,25(OH)2D3.
W odniesieniu do innych ważnych właściwości związków według wynalazku, takich jak, immunosupresyjna aktywność, co wykazano w tabeli A w kolumnie „MLR,rei.” to okazała się ona znaczna dla wybranych związków 107 i 111.
189 092
Tabela A
Biologiczne badania związków o wzorze I i związków referencyjnych
| C-17 łańcuch boczny* | Numer związku | Oznaczenie kodowe (nazwa) | HaCaT rei.**,0 | MLR rei. **, 0 | Cale.rei. Ά· + |
| 107 | 43 | 5 | 0, 54 | ||
| 111 | 51 | 6, 5 | 1,47 | ||
| Ref. | Ro 23-7553 | 7 | nie oznaczano | 0, 30 | |
| Ref. | Ro 24-5531 | 16 | 0, 6 | 1 | |
| Ref. | Ro 24-2637 | 4 | 0,73 | ||
| MM | Ref. | 1,25# | 1 | 1 | 1 |
Uwagi do tabeli A * Pozostała część cząsteczki jest taka sama jak dla związku I.
** Wartości względne w odniesieniu do 1,25(OH)'D3; wartości 10 większe niż 1 wskazują, że związek jest bardziej aktywny niż 1,25(OH)2Dy w tej próbie.
obliczono jako stosunek wartości IC50 dla 1,25(OH)2Dy i wartości IC50 dla związku, przy czym IC50 oznacza stężenie powodujące zahamowanie o 50%, włączania 3H-tymidyny, w porównaniu z próbami kontrolnymi.
# 1,25 oznacza 1,25(019)203 . co oznacza 1,25(OH)2 -witaminę-Dy
Ref. oznacza związek referencyjny.
Związki o wzorze I można wytwarzać z C-20 epimerycznych alkoholi 3 i 4, które syntezuje się z aldehydowej 1 pochodnej witaminy D (M.J.Calverley, Tetrahedron, 43, 4609-4619 (1987)) przez '0-ketonową pochodną 2, metodą opisaną w literaturze (K.Hansen i jego współpracownicy, w monografii Vitamin D: Gene Regulation, Structure-Function Analysis and Clinical Application; A.W.Norman, R.Bouillon, M.Thomasset, wydanie de Gruyter, Berlin, 1991, strony 161-162), na przykład ogólnymi metodami według schematu 112.
Bardziej szczegółowo, wytwarzanie 16-dehydro-tosylanów 13/14 i analogicznych aldehydów 15/16, ważnych związków pośrednich w syntezie związków o wzorze I z wymienionych substancji wyjściowych, przedstawiono na schemacie 1, podczas gdy dalsze przekształcenia powyższych kluczowych związków pośrednich do związków o wzorze 1 przedstawiono na schemacie 2.
Syntezę bloków V do VIII budujących łańcuch boczny lub ich analogów można przeprowadzać standardowymi sposobami opisanymi w literaturze - w międzynarodowych opisach
189 092 patentowych numery WO 87/00834, WO 89/10351, WO 91/00271, WO 91/00855, WO 91/15475, WO 93/19044 i WO 95/02577.
W niniejszym opisie zastosowano poniższe standardowe skróty: DMF - N.Ndimetyloformamid; DMSO - dimeiylosulfolilenek; Et - grupa etylową; Hal - atom chlorowca; HF - 5% roztwór fluorowodoru w mieszaninie acetonitrylu i wody w stosunku objętościowoobjętościowym. 7:1; Me - grupa metylowa; Ph - grupa fenylowa; PPTS - p(toluenoyulfonian pirsdyniows; TBAF - trójwodzian fluorku tetraln-butsloamoniowego; TBDMS - grupą ΠIrz.butslodimetsloyililową; THF - tetrahydrofuran; THP - grupą tetrahsdrOl4Hlpiran-2ylowa; TMS - grupa trimetylosililową; Ts - grupa p-ioluenosulfonslowa (tosylowa).
Schemat 1
sa(6S)
8b(6R) ioa(6S) iob(«R) r- 12R=CH2OH c|—. ,4r=i----14R=CH2OTs isR=CHO jn -1
Uwagi do schematu 1
a) Dehydratayja za pomocą tlenocMorku lor^ko)fi w pirydynie; SoC/ 1 godzma ΐ nas^pnas 20°C/16-18 godzin.
189 092
b) Blokowanie układu trienowego za pomocą dwutlenku siarki w chlorku metylenu z wodą; 20°C/ 45-90 minut; chromatograficzne wydzielenie epimerów C-6.
c) Reakcja karbonyloenu z eteratem paraformaldehyd/trifluorek boru w chlorku metylenu; 0°C/ 5-20 minut.
d) Uwalnianie adduktu dwutlenku siarki za pomocą wodorowęglanu sodowego w toluenie z woda; 90^(^/1 -2 godziny.
e) Tosylowanie chlorkiem p-toluenosulfenowym w pirydynie; 0- 5°C/ 16-18 godzin.
f) Utlenianie Swema za pomocą chlorku oksalilu i DMSO w chlorku metylenu; 78°C/20 minut.
12·’· ♦ 1
Q, Y, R , R i Z posiadają powyżej podane znaczenia; Z i oznacza grupę hydroksylową lub ochronioną grupę hydroksylową, taką jak, TMS-O, TBDMS-O, DPMS-O lub tHp-O; X oznacza atom tlenu lub siarki; oraz n oznacza 2, 3 lub 4.
Uwagi do schematu 2
a) Alkilowanie bloku V budującego łańcuch boczny (E-X-R3, patrz poniżej) w obecności zasady (wodorek sodowy) w dMF; 20°C/0,5-22 godziny.
b) Reakcja odczynnika Grignarda R4-Mg-Hal, uzyskanego z bloku VI budującego łańcuch boczny (R4-Hal, patrz poniżej) w obecności Li2CuCl4 w THF; 0°C/2 godziny i następnie 8-10°C/16-20 godzin.
189 092
c) Reakcja z ylidem A'-R5, uzyskanym z bloku VII budującego łańcuch boczny (A-R5, patrz poniżej) w obecności zasady (bis(trimetylosililo)amίdek litu) w THF; -45°C / 0,5 - 1,5 g°dziny- ..16 I fi
d) Reakcja ylidu A-R&, uzyskanego z bloku VIII budującego łańcuch boczny (A-Rb, patrz poniżej) w podwyższonej temperaturze w toluenie; 90-110°C/2-8 godzin.
e) Ewentualna modyfikacja grup funkcjonalnych w łańcuchu bocznym związków II.
f) Izomeryzacja związków IIa i III do odpowiednich związków IV, za pomocą naświetlania światłem UV w obecności tripletowego sensytyzatora, na przykład, antracenu lub 9-acetyloanetracenu.
g) Odblokowanie związków IV do odpowiednich związków I, na przykład, za pomocą działania TBAF lub HF.
V H-X-R3
VI R4-Hal
VII A-R5
VIII A-R6
R3 oznacza - (CfiHJ-ąR1) jn-Z1 (o-i m-i p-)
R4 oznacza -ClUAClbR-C (R‘) (R2)^ Hal oznacza Cl lub lb i A oznacza Ph',P’-‘CH2 lub ^0)^(0)-0124/.5 oznacza -01-01-CO-OMe
A posiądą powyżej podane znaczenia
R6 = —CO—CH—CH2-CHj— zaś Rb i R1 i A1-R6 , podstawnik A1 oznacza grupę o wzorze PhaP^OH- lub (EtO)2P(0) fe posiadają powyżej podane znaczenia.
W A1-R CHLiPrzedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie farmaceutycznych kompozycji które są użyteczne w leczeniu miejscowym lub ogólnoustrojowym chorób ludzi i zwierząt, jak opisano powyżej.
Związki według wynalazku można stosować w kombinacji z innymi farmaceutykami lub sposobami leczenia. W leczeniu łuszczycy, związki według wynalazku można stosować w kombinacji z, na przykład, steroidami lub z innymi czynnikami leczniczymi, na przykład, ze światłem lub światłem UV lub za pomocą kombinowanego działania PUVA. W leczeniu nowotworów, związki według wynalazku można stosować w kombinacji z innymi lekami przeciwnowotworowymi lub czynnikami przeciwnowotworowymi, takimi jak, naświetlania. W celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepu i reakcji przeszczep-gospodarz lub w leczeniu chorób autoimmunologicznych, związki według wynalazku można korzystnie stosować w kombinacji z innymi immunosupresyjnymi, immunoregulującymi lekami lub działaniami leczniczymi, na przykład, z cyklosporyną A.
Konieczna ilość związku o wzorze I (w niniejszym opisie określonego jako aktywny składnik) dla uzyskania terapeutycznego działania, będzie zmieniała się oczywiście w zależności od rodzaju związku, drogi podawania oraz rodzaju leczonego ssaka. Związki według wynalazku można podawać pozajelitowo, dostawowo, jelitowo lub miejscowo. Związki te dobrze absorbują się po podaniu drogą pokarmową i jest to korzystna droga podawania w leczeniu chorób ogólnoustrojowych. W celu leczenia chorób dermatologicznych typu łuszczycy lub chorób oczu, korzystnie stosuje się podawanie miejscowe lub drogą pokarmową.
Jeśli jest to możliwe, to aktywny składnik podaje się sam, korzystnie w postaci farmaceutycznej formulacji. Zwykle, aktywny składnik stanowi od 0,1 ppm do 0,1% wagowego formulacji.
Formulacje według niniejszego wynalazku, przeznaczone do zastosowania zarówno w medycynie ludzkiej jak i w weterynarii zawierają aktywny składnik w połączeniu z nośnikiem dopuszczonym do stosowania w farmacji i ewentualnie z innymi terapeutycznymi składnikami lub składnikiem. Nośnik (nośniki) musi (muszą) być dopuszczony(e) do stosowania w farmacji w sensie kompatybilności z innymi składnikami formulacji oraz muszą być nieszkodliwymi dla odbiorcy.
Formulacje obejmują postacie odpowiednie, na przykład, do podawania per os, postacie oftalmiczne, do podawania doodbytniczo, pozajelitowe (w tym podskórnie, domięśniowo i dożylnie), transdermalnie, dostawowo i miejscowo, donosowo lub podpoliczkowo.
189 092
Określenie „dawko jednostkowo” oznacza, no przykład, pojedynczą dawkę, którą możno podawać pacjentowi, którą możno łatwo -to-okoć i pakować, utrzymując jako fizycznie i chemicznie trwałą jednostkę dawkowania zawierającą aktywną substancję samą lub w mie-zooinie ze stołym lub ciekłym formocnutyezoam rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
Formulacje można zwykle stosować w postaci dawki jednostkowej i przygotowywać -po-obomi znanymi w farmacji. Wszystkie metody obejmują etap mie-zooia aktywnego składnika z nośnikiem, który zowinra jeden lub więcej składników. Zwykle, formulacje wytwarza się zo pomocą jednorodnego i dokładnego emieszonia aktywnego składnika z ciekłym nośnikiem lub dokładnie rozdrobnionym stałym nośnikiem lub z obydwoma i następnie ukształtowanie produktu w postaci pożądanej formulacji.
Formulacje według nioiej-zego wynalazku odpowiednie do podawania doustnie możno formować w postaci oddzielnych kapsułek, saszetek, tabletek lub pastylek, z których każdo zawiera wstępnie określoną ilość aktywnego składnika; w postaci proszku lub granulek; w postaci roztworu lub zawiesiny w cieczach wodnych lub niewodnych; lub w postaci emulsji olej w wodzie lub wodo w oleju. Aktywny składnik można również podawać w postaci dużej dawki (oog.bolu-), powidełek lub pasty.
Formulacje do podowonio doodbytniczo możno formować w postaci czopków zawierających aktywny składnik i nośnik, lub w postaci wlewów.
Formulacje odpowiednie do podawani) pozajelitowe zwykle obejmują jałowe preparaty olejowe lub wodne zowinrojące aktywny składnik, korzystnie izotooiczoe w odniesieniu do krwi pacjenta. Formulacje troosdermolne możno stosować w postaci plastrów.
Formulacje odpowiednie do podawania dostowowo lub formulacje oftalmiczne można przygotowywać w postaci jałowych wodnych preparatów z aktywnym składnikiem, który może występować w postaci mikrokrystalicznej, no przykład, w postaci wodnych mikrokrystalicznych zowie-io. Lipozomolne formulacje lub biodegradowolne układy polimerowe można stosować z aktywnymi składnikami według wynalazku dla podawania dostowowo i oftolmicznie.
Formulacje odpowiednie do podowonio miejscowo lub preparaty oftalmiczne obejmują ciekłe i półciekłe preparaty, tokie jak, mości, płyny, żnle, aplikacje, emulsje typu olej w wodzie i wodą w oleju, tokie jak, kremy, mości lub posty; lub roztwory lub zawiesiny, tokie jak, krople.
Formulacje odpowiednie do podowonio donosowo lub podpoliczkowo obejmują formulocje proszkowe, -omonapędzojące się i formulacje do spryskiwania, tokie jak, aerozole i rozpylacze.
Pozo wymienionymi składnikami, formulacje według wynalazku mogą zawierać jeden lub więcej dodatkowych składników, takich jak, rozcieńczalniki, środki wiążące, konserwujące i tym podobne.
Kompozycje mogą również zawierać inne terapeutycznie aktywne związki, zwykle stosowone do leczenia wymienionych patologicznych stanów, tokie jak inne środki immunosupresyjne do leczenia chorób immunologicznych lub steroidy do lnczenio chorób dermatologicznych.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest również sposób lecznnia pacjentów cierpiących na jeden lub więcej patologicznych stanów, przy czym wymieniony sposób obejmuje podawanie pacjentowi wymagającemu leczenia, skutecznej ilości jednego lub większej ilości związków o wzorze I, samego lub w kombinacji z jednym lub większą ilością innych terapeutycznie aktywnych związków zwykle stosowanych w leczeniu wymienionych patologicznych stanów. Leczenie związkami według wynalazku i/lub innymi terapeutycznie aktywnymi związkami możno prowadzić jednocześnie lub oddzielnie.
Przy leczeniu ogólnoustrojowym dzienne dowkowonin woha się w granicach 0,001-2 pg no kilogram wagi ciała, korzystnie 0,002-0,3 pg/kg wagi ciało ssaka, no przykład, podoje się 0,003-0,3 (og /kg związku o wzorze I, co zwykle odpowiada dziennej dawce 0,2 do 25 pg dla dorosłego człowieka. Dla miejscowego leczenia chorób dermatologicznych przy użyciu maści, krnmu lub roztworu, związek o wzorze I występuje w nich w ilości 0,1-500 pg/g, korzystnie 0,1-100 Lig/g. Dla miejscowego leczenia chorób oftomologiczoach przy użyciu mości, kropli lub żelu, związek o wzorze I występuje w nich w ilości 0,1-500 pg/g, korzystnin
189 092
0,1-100 pg/g. Kompozycje do podawania doustnie/ korzystnie tabletki, kapsułki lub krople zawierają 0,05-50 pg, korzystnie 0,1-25 pg związku o wzorze I w jednostce dawkowania.
Poniżej szczegółowo opisano niniejszy wynalazek.
Ogólne procedury, przykłady preparatywne i przykłady.
Ogólnie.
Przykłady związków o wzorze I zestawiono w tabeli 5, podczas gdy związki pośrednie 5-16 i związki o wzorach ogólnych II, III i IV zestawiono w tabelach 1-4.
Wartości chemicznych przesunięć w widmach magnetycznego rezonansu protonowego (300 MHz) (δ) wyznaczono dla roztworów w deuterochloroformie przy wewnętrznie stosowanym tetrametylosilanie (δ = 0) lub chloroformie (δ = 7,25). Wartości dla multipletu, zarówno gdy jest definiowany - dublet (d), triplet (t), kwartet (q) jak i podany jako multiplet (m) wyznaczono jako środek sygnału jeśli nie podano rodzaju (s - singlet, b - szeroki). Stałe sprzęgania (J) podano w hertzach (Hz) i czasami w przybliżeniu podano je w jednościach.
Eter oznacza eter dietylowy i suszony jest nad sodem.
THF suszono nad sodem z benzofenonem. Eter naftowy obejmuje jego frakcję pentanową. Reakcje rutynowo przeprowadzano pod argonem w temperaturze pokojowej, jeśli nie podano inaczej. Procedura izolacji obejmuje rozpuszczenie w specjalnym rozpuszczalniku (innym niż stosowany w reakcji), ekstrakcje wodą i solanką, suszenie nad bezwodnym siarczanem magnezowym, zatężanie pod zmniejszonym ciśnieniem w celu uzyskania pozostałości. Chromatografię przeprowadzano na żelu krzemionkowym.
Tabela 1
Związki pośrednie o wzorach 5-16 (Schemat i)
| Numer związku | Numer przykładu preparatywmego | Ogólna procedurą |
| 5 | 1 | 1 |
| 7a | 3 | 2 |
| 7b | 4 | 2 |
| 9a | 1 | 3 |
| 9b | 8 | 3 |
| 11 | 11 | 4 |
| 13 | 13 | 5 |
| 15 | 15 | 6 |
| 6 | 2 | 1 |
| 8a | 5 | 2 |
| 8b | 6 | 2 |
| lOa | 9 | 3 |
| lOb | 10 | 3 |
| 12 | 12 | 4 |
| 14 | 14 | 5 |
| 16 | 16 | 6 |
189 092
Tabela 2
Związki pośrednie o wzorach ogólnych II a-d (Schemat 2)
| 1* | Podstawniki | ||||||||
| Ogólny wzór | Numer związku | Numer przykładu preparat. | Ogólną procedurą | Konfiguracja przy C-20 | X | n | R1 | R2 | Z1 |
| Ila | 201 | 17 | 7 | S | 0 | - | Me | Me | OH |
| IIa | 202 | 18 | 7 | R | 0 | - | Me | Me | OH |
| IIa | 203 | 19 | 7 | S | s | - | Me | Me | OH |
| Ha | 204 | 20 | 7 | R | s | - | Me | Me | OH |
| IIb | 205 | 21 | 8 | R | - | 2 | Me | Me | OTMS |
| IIb | 206 | 22 | 8 | S | - | 2 | Me | Me | OTMS |
| IIb | 207 | 23 | 8 | R | - | 3 | Et | Et | OTMS |
| IIb | 208 | 24 | 8 | R | - | 3 | Et | Et | OTMS |
| IIe | 209 | 25 | 9 | R | - | - | - | - | - |
| IIc | 210 | 26 | 9 | S | - | - | - | - | |
| IId | 213 | 27 | 10 | R | - | - | - | - | - |
| IId | 214 | 28 | 10 | S | - | - | - | - | - |
Tabela 3
| Numer związku | Numer przykładu preparat. | Ogólna procedura | Konfiguracja przy C-20 | Podstawnik | ||||
| Q | Y | R1 | R2 | Z | ||||
| 305 | 29 | 11 | R | (CH2)3 | wiąz.pojed. | Me | Me | OH |
| 306 | 30 | 11 | S | (CH2)3 | wiąz.pojed. | Me | Me | OH |
| 307 | 31 | 11 | R | (CH2)4 | wiąz.pojed. | Et | Et | OH |
| 308 | 32 | 11 | S | (CH2)4 | wiąz.pojed. | Et | Et | OH |
| 309 | 33 | 12 | R | (CH=CH)2 a | wiąz.pojed. | Me | Me | OH |
| 310 | 34 | 12 | S | (CH=CH)2 a | wiąz.pojed. | Me | Me | OH |
| 311 | 35 | 12 | R | (CH=CH)2 a | wiąz .pojed. | Et | Et | OH |
| 312 | 36 | 12 | S | (CH=CH)2 a | wiąz.pojed. | Et | Et | OH |
189 092
Tabela 3 (ciąg dalszy) Związki pośrednie o wzorze ogólnym III (Schemat 2)
| Podstawniki | |||||||
| Numer związku | Numer przykładu preparat. | Ogólna procedu- ra | Konfiguracja przy C-20 | Q | Y | R1 R2 | Z |
| 313 | 37 | 13 | R | (CH=CH)2 a | CH(OH) b | CH2-CH2 | H |
| 314 | 38 | 13 | S | (CH=CH)2 a | CH(OH) b | CH2-CH2 | H |
| 315 | 39 | 13 | R | (CH=CH)2 a | CH(OH) c | CH2-CH2 | H |
| 316 | 40 | 13 | S | (CH=CH)2 a | CH(OH) C | CH2-CH2 | H |
o E - (E,E) konfiguracja podwójnego wiązania (wiązań) b S-konfiguracja przy tym atomie węgla c R-konfiguracja przy tym atomie węgla
Tabela 4
Związki pośrednie o wzorze ogólnym IV (schemat 2)
| Podstawniki | |||||||
| Numer związku | Numer przykładu preparat. | Konfiguracja przy C-20 | Q | Y | R1 | R2 | Z |
| 401 | 41 | S | CH2 | 0-C6H4 (meta) | Me | Me | OH |
| 402 | 42 | R | CH2 | O-CeH (meta) | Me | Me | OH |
| 403 | 43 | S | CH2 | S-C6H4 (meta) | Me | Me | OH |
| 404 | 44 | R | CH2 | S-C6H4 (meta) | Me | Me | OH |
| 405 | 45 | R | (CH2)3 | wiąz .pojed. | Me | Me | OH |
| 406 | 46 | S | (CH2)3 | wiąz. pojed. | Me | Me | OH |
| 407 | 47 | R | (CH2)4 | wiąz. pojed. | Et | Et | OH |
| 408 | 48 | S | (CH2)4 | wiąz. pojed. | Et | Et | OH |
| 409 | 49 | R | (CH=CH)2 a | wiąz .pojed. | Me | Me | OH |
| 410 | 50 | S | (CH=CH)2 a | wiąz. pojed. | Me | Me | OH |
189 092
Tabela 4 (ciąg dalszy) Związki pośrednie o wzorze ogólnym IV (Schemat 2)
| Podstawniki | |||||||
| Numer związku | Numer przykładu preparat. | Konfiguracja przy C-20 | Q | Y | R1 | R' | Z |
| 411 | 51 | R | (CH=CH)' a | wiąz.pojed. | Et | Et | OH |
| 412 | 52 | S | (CH=CH)' a | wiąz.pojed. | Et | Et | OH |
| 413 | 53 | R | (CH=CH) a | CH(OH) b | CH'-CH' | H | |
| 414 | 54 | S | (CH=CH) a | CH(OH) b | CH'-CH' | H | |
| 415 | 55 | R | (CH=CH) a | CH(OH) c | CH'-CH' | H | |
| 416 | 56 | S | (CH=CH)' a | CH(OH) c | CH'-CH' | H |
a E - (E,E) konfiguracja podwójnego wiązania (wiązań) b S-konfiguracja przy tym atomie węgla c R-konfiguracja przy tym atomie węgla
Tabela 5
Przykłady związków o wzorze 1
| Podstawniki | |||||||
| Numer związku | Numer przykładu | Konfiguracja przy C-20 | Q | Y | R1 | R' | Z |
| 101 | 1 | S | CH' | O-CsH (meta) | Me | Me | OH |
| 102 | 2 | R | CH' | O-C6H4 (meta) | Me | Me | OH |
| 103 | 3 | S | CH' | S-C6H4 (meta) | Me | Me | OH |
| 104 | 4 | R | CH' | S-C6H4 (meta) | Me | Me | OH |
| 106 | 5 | S | (CH')3 | wiąz.pojed. | Me | Me | OH |
| 107 | 6 | R | (CH')4 | wiąz .pojed. | Et | Et | OH |
| 108 | 7 | S | (CH')4 | wiąz.pojed. | Et | Et | OH |
| 109 | 8 | R | (CH=CH)' a | wiąz.pojed. | Me | Me | OH |
| 110 | 9 | S | (CH=CH)' a | wiąz .pojed. | Me | Me | OH |
189 092
Tabela 5 (ciąg dalszy) Przykłady związków o wzorze I
| Podstawniki | |||||||
| Numer związku | Numer przykładu | Konfiguracja przy C-20 | Q | Y | R1 | R2 | Z |
| 111 | 10 | R | (CH=CH)2 a | wiąz .pojed. | Et | Et | OH |
| 112 | 11 | S | (CH=CH)2 a | wiąz .pojed. | Et | Et | OH |
| 113 | 12 | R | (CH=CH) a | CH(OH) b | CH2-CH2 | H | |
| 114 | 13 | S | (CH=CH) a | CH(OH) b | C^-CHa | H | |
| 115 | 14 | R | (CH=CH) a | CH(OH) c | H | ||
| 116 | 15 | S | (CH=CH) a | CH(OH) c | CH2-CH2 | H |
a E - (E,E) konfiguracja podwójnego wiązania (wiązań) b S-konfiguracja przy tym atomie węgla c R-konfiguracja przy tym atomie węgla Ogólne procedury
Ogólna procedura 1: dehydratacja związków 4 i 3 do odpowiednich anhydro-związków bib (przykłady preparatywne 1 -2)
Roztwór związku 4 (lub 3) (2,81 g, 5 milimoli) w pirydynie (40 ml) oziębiono do temperatury 0°C i podczas mieszania w czasie 5 minut ukruplono tlenochlorek fosforu (4,6 ml, 50 milimoli). Całość mieszano w cza-if jednej godziny w niższej temperaturze i w czasie 16 godzin w temperaturze otoczenia, następnie mieszaninę reakcyjną w czasie mieszania ostrożnie wylewano do oziębionego lodem octanu etylu (120 ml) i wody (40 ml). Wartość pH mif-zaniny doprowadzono do 2,8 za pomocą 4 normalnego kwasu solnego (80 ml) i warstwy rozdzielono. Wodną warstwę dodatkowo przemywano octanem etylu (60 ml), warstwy organiczne łączono i poddawano procesowi izolacji. Surowy produkt stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania (związek 5) lub oczyszczano za pomocą krystalizacji z mieszaniny eter-metanol (związek 6).
Ogólna procedurą 2: Reakcja związków 5 i 6 z dwutlenkiem siarki w celu uzyskania odpowiedniego adduktu 7a/7b i 8a/8b (przykłady prfnaratywne 3-6).
Do roztworu surowego związku 5 (lub oczyszczonego związku 6) (5 milimoli) w chlorku metylenu (25 ml) i wodzie (10 ml) dodano oziębiony w lodzie około 1,5 molowy roztwór dwutlenku siarki w chlorku metylenu (100 ml), przy silnym mieszaniu. Całość mieszano w czasie 45 minut w temperaturze otoczenia i następnie wylewano do wody z lodem (100 ml). Wartość pH mif-zaniny doprowadzano do 5,6 za pomocą 2 normalnego roztworu wodorotlenku sodowego (62 ml). Oddzielano organiczną warstwę i po przeprowadzeniu dodatkowej ekstrakcji wodnej warstwy (25 ml chlorku metylenu) poddawano izolacji. Pozostałość poddawano chromatografii (eluent: 5% do 10% eteru w eterze naftowym) w celu oddzielenia 6(S) i 6(R) adduktów z dwutlenkiem siarki 7a i 7b (lub 9a i 9b).
Ogólna procedura 3 : Eno-reakcja adduktów z dwutlenkiem siarki la, 7b, 8a i 8b z paraformaldehydem do odpowiednich ochronionych dwutlenkiem siarki 16-dehydro alkoholi 9a, 9b, lOa i lOb (przykłady preparatywne 7-10).
Do roztworu związku 7a (lub 7b, 8a, 8b) (2,42 g, 4 milimole) w chlorku metylenu (80 ml) w temperaturze 0°C w czasie mif-oania dodano paraformaldehyd (0,60 g, 20 milimoli) i następnie eterat trifluorku boru (0,10 ml, 0,4 równoważnika). Całość mieszano w temperaturze 0°C w czasie 15 minut, reakcje przerywano 1/15 molowym buforem fosforanowym (pH 6,5) (60 ml) i poddawano izolacji. Pozu-tałość poddawano chromatografii (el^^nt: 10%
189 092 do 15% octanu etylu w eterze naftowym) w celu oddzielenia niewielkich ilości mniej polarnego związku wyjściowego od bardziej polarnego związku tytułowego (9a lub 9b, 10a, 10b).
Ogólna procedura 4 : Odblokowanie adduktów z dwutlenkiem siarki 9a/9b i 10az10b w celu uzyskania odpowiednich 16-dehydro alkoholi 11 i 12 (przykłady preparatywne 11 -12).
Do roztworu związku 9a (lub 9b) (1,27 g, 2 milimole) w toluenie (20 ml) dodano wodę (10 ml) i wodorowęglan sodowy (0,67 g, 8 milimoli), po czym całość mieszano w temperaturze 85-90°C w czasie 1,5 godzin. Po oziębieniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną poddawano izolacji (toluen) i uzyskano związek 11 w postaci piany.
Podobne działanie na związkach 10a (lub 10b) pozwoliło uzyskać związek 12 w postaci bezpostaciowego proszku.
Ogólna procedura 5 : Tosylowanie 16-dehydro alkoholi 11 i 12 w celu uzyskania odpowiednich tosylanów 13 i 14 (przykłady preparatywne 13-14).
W czasie mieszania do roztworu związku 11 (lub 12) (2 milimole) w pirydynie (10 ml) w temperaturze 0°C dodano chlorek p-toluenosulfonylu (0,76 g, 4 milimole) i następnie mieszano w czasie 2 godzin w temperaturze 0-5°C, po czym w czasie 16 godzin utrzymywano w lodówce. Mieszaninę reakcyjną wylewano na oziębiony w lodzie octan etylu (40 ml) i wodę, po czym wartość pH doprowadzano do 2,6 za pomocą 4 normalnego kwasu solnego. Oddzielano wodną warstwę i dodatkowo przemywano octanem etylu, po czym połączone warstwy organiczne poddawano izolacji. Pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii (eluent: 5% eteru w eterze naftowym) i uzyskano czysty związek 13 lub 14.
Ogólna procedura 6 : Utlenianie 16-dehydro alkoholi 11 i 12 do odpowiednich aldehydów 15 i 16 (utlenianie Swema) (przykłady preparatywne 15-16).
Do roztworu chlorku oksalilu (0,45 ml, 5 milimoli) w bezwodnym chlorku metylenu, oziębionego do temperatury -78°C, w czasie mieszania, przez strzykawkę dodano 2 normalny roztwór dimetylosulfotlenku w bezwodnym chlorku metylenu (5,6 ml, 11,2 milimoli). Całość mieszano w czasie 10 minut w niskiej temperaturze i dodano roztwór związku 11 (lub 12) w bezwodnym chlorku metylenu (przez, strzykawkę). Mieszanie kontynuowano w czasie dalszych 20 minut, po czym reakcję przerywano za pomocą dodania trietyloaminy (2,1 ml, 15 milimoli). Usuwano łaźnię oziębiającą, mieszaninę reakcyjną pozostawiano do ogrzania do temperatury pokojowej (około 45 minut przy jednoczesnym mieszaniu) i izolowano (chlorek metylenu) w celu uzyskania surowego związku 15 (lub 16), który stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Ogólna procedura 7 : Alkilowanie związków 13 i 14 w celu uzyskania związków IIa (przykłady preparatywne 7-10).
Do roztworu odpowiedniego czynnika alkilującego HXR 3 (1,5 milimoli) w bezwodnym DMF (10 ml) dodano wodorek sodowy (2,25 milimoli) i całość mieszano w czasie 20 minut. Następnie za pomocą strzykawki dodano roztwór związku 13 (łub 14) w bezwodnym DMF (5 ml) i mieszanie kontynuowano w czasie 30-40 minut (S-alkilowanie) lub 16-22 godzin (O-alkilowanie). Po oziębieniu do temperatury 0-5°C nadmiar reagenta rozkładano za pomocą wkraplania wody (0,5-1,0 ml), po czym produkt izolowano (octan etylu). Pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii (eluent : 5%-10% eteru w eterze naftowym) w celu uzyskania odpowiedniego związku IIa.
Ogólna procedura 8 : Reakcja związków 13 i 14 z odczynnikami Grignarda R4MgHal, uzyskanymi z bloków II budujących łańcuch boczny (R4Hal) w celu uzyskania związków IIb (przykłady preparatywne 21-24).
Do magnezowych wiórków (220 mg, 1,1 równoważnika) w suchej kolbie w czasie mieszania w atmosferze argonu wkraplano roztwór odpowiedniego związku IV (8,25 milimoli) w bezwodnym THF (7,5 ml). Mieszanie kontynuowano przy jednoczesnym ogrzewaniu w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 45 minut. Mieszany odczynnik Grignarda w temperaturze 0°C poddano działaniu roztworu chlorku litowego (32 mg) i bezwodnego chlorku miedziowego (50 mg) w bezwodnym THF (5 ml) i następnie po 15 minutach dodano roztwór związku 13 (lub 14) w bezwodnym THF (5 ml). Całość mieszano w czasie 18 godzin w temperaturze 5-10°C i produkt izolowano (eter).
Surowy produkt oczyszczano za pomocą chromatografii i uzyskano pożądany związek IIb.
189 092
Ogólno procedura 9 : Reakcjo aldehydów 15 i 16 z ylidomi a’R5 uzaskonami z bloku
VII budującego łańcuch boczny (AR5) w celu ueaskonia związków IIc (przykłady preparatawne 25-26).
Do mieszonego roztworu aldehydu (lub 16) (1,0 milimol) i odpowiedniego związku VII (1,8 milimoli) w bezwodnym THF (5 ml) przez strzykawkę w temperaturze -50°C wkroplono 1 molowy roztwór bi-dtrimetalosililo)amidku litowego w bezwodnym THF (1,5 ml). Mieszanie kontynuowano w niskiej temperaturze w czasie dalszej godziny, po czym pozostawiono do ogrzania do temperatury -10°C (15-20 minut). Reakcję przerywano zo pomocą dodania kilku kropli wody i izolowano produkt (eter). Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii i uzyskano pożądany związek IIc.
Ogólno procedura 10 : Reakcjo aldehydów 15 i 16 z ylidomi A'R6 uza-konami z bloku
VIII budującego łańcuch boczny (A*RĆ) w celu uzyskania związków IId (przykłady preporotawoe 27-28).
Do roztworu aldehydu (lub 16) (1,8 milimol) w bezwodnym toluenie (20 ml) dodono odpowiedni związek VIII (3,6 milimoli) i całość mieszano w temperaturze 90-110°C w czasie 2-4 godzin. Po oziębieniu do temperatury 0°C mieszaninę sączono, przesącz zatężono i oczyszczono zo pomocą chromatografii, uzyskując pożądany związek IId.
Ogólno procedura 11 : Odblokowanie związków Ilb w celu uzyskania związków III z PPT2 (przykłady preparatywne 29-32).
Do roztworu odpowiedniego związku IIb (0,5 milimoli) w THF (3 ml) i etanolu (6 ml) dodono PPT2 (15 mg) i całość mieszono w czasie jednej godziny. Po izolacji (octan etylu) uzyskano surowy produkt, który oczyszczono za pomocą chromatografii i uzyskano pożądany związek III.
Ogólna procedura 12 : Reakcja związku IIc z olkilolitem w celu uzy-konio odpowiednich związków III (przykłady preporotawoe 33-36).
Wstępnie oziębiony (-15°C) olkilolit w eterze (3-4 molowe równoważniki) wkraplano w temperaturze -78°C przez strzykawkę do mieszonego roztworu odpowiedniego związku IIc (0,5 milimoli) w bezwodnym THF (6 ml). Mieszanie kontynuowano w temperaturze -78°C w czasie 45 minut i reakcję przerywano zo pomocą dodania kilku kropli wody, ogrzano do temperatury 20°C i izolowano (eter). Pozostałość poddano chromatografii i uzyskano pożądany związek III.
Ogólno procedura 13 : Redukcjo związków IId do odpowiednich związków III (przykłady preporotawne 37-40).
Do mieszonego roztworu odpowiedniego związku IId (0,8 milimol) w THF (4 ml) w temperaturze 0°C dodano 0,4 molowy roztwór CeClo.7H2O w etanolu (2 ml) i borowodorek sodowy (76 mg, 2 milimole). Cołość mieszono w czasie 10 minut, dodano metanol (4 ml), następnie mieszono w czasie 20 minut i izolowano (octan etylu). Pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii i uzyskano pożądany związek III.
Ogólno procedura 14 : Izomeryzacjo związków IIa i III do odpowiednich związków IV (przykłady preporotawnn 41-56).
Roztwór odpowiedniego związku IIa lub III (0,28 milimoli), antracenu (0,10 g, 0,56 milimoli) i trietyloaminy (0,20 ml, 1,4 milimola) w chlorku metylenu (16 ml) w okrągłodennej kolbie ze szkło Pyrex o pojemności 25 ml, naświetlono promieniami UV przy użyciu wa-okociśnieniowej lampy UV typu TQ760Z2 (Honou) w temperaturze około 10°C w czasie 30 minut, przy jednoczesnym minszoniu. Mieszaninę reakcyjną zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość poddano działaniu eteru naftowego (2x2 ml) i sączono. Przesącz zatężono i pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii, uoy-kująe związek tytułowy.
Ogólno proceduro 15 : Odblokowanie związków IV do odpowiednich związków I, zo pomocą działania HF (przykłady 1-8 i 13-16).
Do mieszanego roztworu odpowiedniego związku IV (0,25 milimola) w octanie etylu (1,5 ml) dodano acetonitryl (6 ml) i następnie 5% roztwór fluorowodoru w mieszaninie ocetonitrylu i wody 7:1 (2,0 ml). Cołość mieszono w czasie dalszych 45-60 minut, dodano 1 molowy roztwór wodorowęglanu potasowego (10 ml) i produkt izolowano z mieszanmy reakcyjnej (octan etylu). Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatogrofii (eluent : 30% pentanu w octanie ntylu) i uzyskano pożądany związek I.
189 092
Ogólna procedura 16 : Odblokowanie związków IV do odpowiednich związków I, za pomocą działania fluorkiem tetra-nebutyloąmonίowym (przykłady 9-12).
Do roztworu odpowiedniego związku IV (0,18 milimoli) w THF (4,5 ml) dodano trójwodzian TBAF (0,29 g, 0,9 milimoli) i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie jednej godziny przy jednoczesnym mieszaniu. Po dodaniu 0,2 molowego wodorowęglanu sodowego (5 ml) z mieszaniny izolowano produkt (octan etylu). Pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii (eluent : 50% octanu etylu w pentanie) i uzyskano tytułowy związek. Przykłady preparatywne.
Przykład preparatywny 1 : Związek 5
Metoda : ogólna procedura 1
Substancja wyjściowa : związek 4 *H NMR δ 0,06 (m, 12H), 0,76 (3, 3H), 0,85 (s,9H), 0,89 (s,9H), 1,66 (m, 3H), 1,452,50 (m, 13H), 2,56 (dd, 1H), 2,86 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,19 (m, 1H), 5,85 (d, 1H), 6,44 (d, 1H).
Przykład preparatywny 2 : Związek 6
Metoda : ogólna procedura 1
Substancja wyjściowa : związek 3
Temperatura topnienia : 87-88°C
Analiza elementarna : dla wzoru C 33H5gO2Si2 obliczono : C 73,00, H 10,77 znaleziono: C 72,90, H 10,82 !H NMR δ 0,06 (m, 12H), 0,62 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 1,56 (d, 3H), 1,202,10 (m, 10H), 2,32 (m, 3H), 2,57(dd, 1H), 2.89(m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4, 53 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 5,08 (m, 1H), 5,86 (d, 1H), 6,45 (d, 1H).
Przykład preparatywny 3 : Związek 7a
Metoda : ogólna procedura 2
Substancja wyjściowa : związek 5
Temperatura topnienia : 117-118°C
Analiza elementarna : dla wzoru C 33H 5gO4SSi2 obliczono : C 65,29, H 9,63, S 5,28 znaleziono: C 65,12, H 9,54, S 5,22 ‘H NMR δ 0,05 (m, 12H), 0,86 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,87 (s, 3H), 1,66 (m, 3H), 1,402,50 (m, 14H), 2,60 (m. 1H), 3,60 (szerokie d, 1H), 3,93 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,64 (d, 1H), 4,74(d, 1H), 5,17 (m, 1H).
Przykład preparatywny 4 : Związek 7b
Metoda : ogólna procedura 2
Substancja wyjściowa : związek 5 *H NMR δ 0,06 (m, 12H), 0,78 (s, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 1,66 (m, 3H), 1,452,45 (m, 14H), 2, 56 (m, 1H), 3,63 (szeroki d, 1H), 4, 15 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,62 (d, 1H),
4,84 (d, 5 1H), 5,19 (m, 1H).
Przykład preparatywny 5 : Związek 8a
Metoda : ogólna procedura 2
Substancja wyjściowa : związek 6
Temperatura topnienia : 117-118°C
Analiza elementarna : dla wzoru C 33H 5sO4SS(2 obliczono : C 65,29, H 9,63, S 5,28 znaleziono: C 65,14, H 9,54, S 5,08 ‘H NMR δ 0,06 (m, 12H), 0,72 (s, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 1,36 (m, 1H), 1,55 (d, 1H), 1,45-2,05 (m, 10H), 2,10-2,45 (m, 3H), 2,63 (m, 1H), 3, 60 (szeroki d, 1H), 3, 93 (m, 1H), 4,18 (m, H), 4,36 (m, 1H), 4, 65 (d, 1H), 4,75 (d, 1H), 5,10 (m, 1H).
Przykład preparatywny 6 : Związek 8b
Metoda : ogólna procedura 2
Substancja wyjściowa : związek 6
189 092
Ή NMR δ 0,06 (m, 12H), 0,64 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,88(3, 9H), 1,55 (d, 3H), 1,201,95 (m, 10H), 2,08 (dd, 1H), 2,30 (m, 3H), 2,60 (m, 1H), 3,63 (szeroki d, 1h), 3,92 (szeroki d, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,62 (d, 1H), 4,85 (d, 1H), 5,10 (m, 25 1H).
Przykład preparatywny 7 : Związek 9a
Metoda : ogólna procedura 3
Substancja wyjściowa : związek 7a
Temperatura topnienia : 115-116°C
Analiza elementarna : dla wzoru C 34H 6o05SSi2 obliczono : C 64,10, H 9,49, S 5,03 znaleziono: C 63,78, H 9,55, S 5,00 ‘H NMR δ 0,06 (m, 12H), 0,82 (s, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 1,06 (d, 3H), 1,352,50 (m, 14H), 2,61 (m, 1H), 3, 57 (m, 5 3H), 3,93 (m, 1H), 4,18 (m. 1H), 4, 37 (m, 1H), 4, 63 (m, 1H), 4,82 (d, 1H), 5,43 (m, 1H).
Przykład preparatywny 8 : Związek 9b
Metoda : ogólna procedura 3
Substancja wyjściowa : związek 7b
Temperatura topnienia : 131-132°C
Analiza elementarna : dla wzoru C 34H^05SSi2 obliczono : C 64,10, H 9,49 znaleziono: C 64,18, H 9,46 *H NMR δ 0,05 (m, 12H), 0,72 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 1,06 (d, 3H), 1,352,02 (m, 9H), 2,10-2,65 (m, 6H), 3,58 (m, 3H), 3,92 (szeroki d, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,62 (d, 1H), 4, 92(d, 1H), 5,45(m, 1H).
Przykład preparatywny 9 : Związek 10a
Metoda : ogólna procedura 3 Substancja wyjściowa : związek 8a
Temperatura topnienia : 125-126°C
Analiza elementarna : dla wzoru C34H60O5SSi? obliczono : C 64,10, H 9,49, S 5,03 ‘ znaleziono: C 63,98, H 9,46, S 4,82 *H NMR δ 0,06 (m, 12H), 0,81 (s, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 1,11 (d, 3H), 1,002,50 (m, 14H), 2,60 (m, 1H), 3,47 (dd, 1H), 3,58 (dd, 1H), 3^^0 (s^^r<^lii d, 1H), 3,93 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 5,45 (m, 1H).
Przykład preparatywny 10 : Związek 10b
Metoda : ogólna procedura 3
Substancja wyjściowa : związek 8a
Temperatura topnienia : 129-130°C 'H NMR δ 0,06 (m, 12H), 0,72 (s, 3H). 0,86(s, 9H), 0,88 (s, 9H), 1,11 (d, 3H), 1,35-2,00 (m, 9H), 2,10-2,50 (m, 5H), 2,57 (dd, 1H), 3,46 (dd, 1H), 3,59 (dd, 1H), 3,64 (szeroki d, 1H), 3,92(szeroki d, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,62 (d, 1H), 4,93 (d, 1H), 5,48 (m, 1H).
Przykład preparatywny 11 : Związek 11
Metoda : ogólna procedura 4
Substancja wyjściowa : związek 9a lub 9b
Analiza elementarna : dla wzoru C 34H^03SSi2 obliczono : C 71,27, H 10,55 znaleziono: C 71,00, H 10,59 ‘H NMR δ 0,05 (m, 12H), 0,71 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,90 (s, 15 9H), 1,06 (d, 3H). 1,352,00 (m, 8H), 2,09 (m, 1H), 2,28 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 2,58 (dd, 1H), 2,87 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4, 95 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 5,46 (m, 1H), 5,92 (d, 1H), 6,45 (d, 1H).
Przykład preparatywny 12 : Związek 12
Metoda : ogólna procedura 4
Substancja wyjściowa : związek 10a lub 10b 'H NMR δ 0,06 (m, 12H), 0,70 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 1,11 (d, 3H), 1,401,90 (m, 7H), 1,93 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,20-2,50 (m, 4H), 2,58 (dd, 1H), 2,86 (m, 1H),
189 092
3.48 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4, 95 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 5,48 (in, 1H), 5, 92 (d, 1H), 6,45 (d, 1H).
Przykład crecoroiswns 13 : Związek 13
Metoda : ogólna procedura 5
Substancją wyjściowa : związek 11
Temperatura topnienia : 77-78°C
Analiza elementarna : dta wzoru C41H66OsSSi2 obliczono : C 67,72, H 9,15. S 4,41 znaleziono: C 67,50, H 9,07, S 4,67 ’H NMR δ 0,06 (m, 12H), 0,60 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,89 (s, 5 9H), 1,04 (d. 3H), 1,301,85 (m, 6H), L91 (m, 1IH, 2,02 (m, 1H), 2,10-2,38 (m, 3H), 2,44 (3, 3H), (m, 2H),
2,84 (m, 1H), 3,84 (t, 1H), 4,04 (dd, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5, 31 (m, 1H), 5,88 (d, 1H), 6, 43 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,78 (d, 2H).
Przykład creporotsway 14 : Związek 14
Metoda : ogólna procedura 5
Substancja wyjściowa : związek 12
Temperatura topnienia : 89-90°C
Analiza elementarna : dta wzoru d4lH66O5SSi2 obliczono : C 67,72, H 9,15 znaleziono: C 67,73, H 9,36 'H NMR δ 0,06 (m, 12H), 0,63 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 1,09 (d, 3H), 2,44 (s„ 3H), 2,56 (dd, 1H), 0,75-2,50 (m, 12H), 2,83 (m, 1H), 3,73 (t, 1H), 4,03 (dd, 1H), 4,22 (m, 1H), 20 4, 53 (m, 1H), 4, 95 (m, 1H), 4, 98 (m, 1H), 5, 37 (m, 1H), 5, 88 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,78 (d, 2H).
Przykład preporotsway 15 : Związek 15
Metoda : ogólna procedura 6
Substancja wyjściowa : związek 11 *H NMR δ 0,06 (m, 12H), 0,69 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 1,21 (d, 3H), 1,402,00 (m, 7H), 2.14 (m. 1H), 2,31 (m, 2H), 2,44 (dd, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,87 (m. 1H), 3,05 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 5,52 (m, 1H), 5,92 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 9,45 (d, 1H).
Przykład precorotyway 16 : Związek 16
Metoda : ogólna procedura 6
Substancja wyjściowa : związek 12 *H NMR δ 0,06 (m, 12H), 0,70 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,89 (s. 9H), 1,24 (d, 3H), 1,002.00 (m, 7H), 2,14 (m, 1H), 2,29 (m, 2H), 5 2,46 (m, 1H), 2,57 (dd, 1H), 2,86 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 5,56 (m, 1H), 5,92 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 9,45 (d, 1H).
Przykład preporoisway 17 : Związek 201
Metodą : ogólna procedura 1
Substancja wyjściowa : związek 13
Czynnik alkilujący: 3-(1-hydrokyy-1-metylo)etslofenol
Eluent w chromatogratii : 10% eter w pentanie
Ή NMR δ 0,05 (m, 12H), 0,72(s, 3H), 0,85 (3, 9H), 0,90 (s, 9H), 1,20 (d, 3H), 1,57 (s, 6H), 1,15-2,00 (m, 8H), 2,09 (m, 1H), 2,28 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 3,81 (t, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4, 23 (m, 1H), 4,53 (01, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,99 (m, 1H),
5.48 (m, 1H), 5,93 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,76 (m, 1H), 7,03 (m, 2H), 7,24 (t, 1H).
Przykład precorotywas 18 : Związek 202
Metoda : ogólna procedura 7
Substancja wyjściowa : związek 14
Czynnik alkilujący: 3-(1-hydrokyy-1lmetylo)etslofenol
Eluent w chromatografii : 10% eter w pentanie ’H NMR δ 0,05 (m, 12H), 0,72 fs, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 1,23 (d, 3H), 1,57 (3, 6H), 1,40-2,00 (m, 8H), 2,09 (m, 1H), 2,29 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,87 (m, 1H),
189 092
3,67 (t, 1H), 4,01 (dd, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 5,51 (m, 1H), 5, 93 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,78 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 7,24 (t, 1H).
Przykład preporotakna 19 : Związek 203
Metodo : ogólna proceduro 11
Substancjo wyjściowo : związek 13
Czynnik alkilujący: 3-(1-hydrok-y-1-metylo)etalofeool
Elunnt w chromatografii : 10% eter w pentanie *H NMR δ 0,06 (m, 12H), 0,70 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 1,19 (d, 3H), 1,567 (s, 6H), 1,15-1,87 (m, 7H), 1,92 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,20-2,50 (m, 4H), 2,57 (dd, 1H), 2,85 (d, 1H), 2,86 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 5,44 (m, 1H), 5,91 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 7,15-7,30 (m, 3H), 7,46 (m, 1H).
Przykład preparatywny 20 : Związek 204
Metodo : ogólno proceduro 7
Substancjo wyjściowo : związek 14
Czynnik alkilujący: 3-(1-hydrok-a-1-metalo)etalofenol
Eluent w chromatografii : 10% etnr w pentanie 'H NMR δ 0,05 (m, 12H), 0,67(s, 3H), 0,85 (3, 9H), 0,90 (s, 9H), 1,22 (d, 3H), 1,56 (s, 6H), 1,40-1,87 (m, 7H), 193 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,58 (dd, 1H), 2,79 (dd, 1H), 2,84 (m, 1H), 3,18 (dd, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 20 4, 95 (m, 1H), 4, 99 (m, 1H), 5,47 (m, 1H), 5,90 (d, 1H), 6, 44 (d, 1H), 7,15-7,30 (m, 3H), 7,48 (m, 1H).
Przykład preporatawna 21 : Związek 205
Metodą: ogólna proceduro 8
Substancjo wyjściowa : związek 13
Czynnik alkilujący: 4-bromo-2-metylo-2-trimetalosili-lok-abutan
Eluent w chromatogra(fi: 1 % eter w pentanie ‘HNMR δ 0,07 (m, 21H), 0,68 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 1,02 (d, 3H), 1,18 (8, 6H), 1,10-2,45 (m, 18H), 2,60 (dd, 1H), 2,85 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 4, 99 (m, 1H), 5,30 (10, 1H), 5,92 (d, 1H), 6, 46 (d, 1H).
Przykład preporotawoy 22 : Związek 206
Metodo : ogólna proceduro 8
Substancjo wyjściowo : związek 14
Czynnik alkilujący: 4-bromo-2-metylo-2-trimetalosililok-ybutan
Elunnt w chromatografii: 10% ntnr w pentanie lH NMR δ 0,06 (m, 12H), 0,10 (3, 10H), 0,69 (s, 3H), 0,^5 ( s, 9H), 0,90 ( s, 9H), 1Ό5 (d, 3H), 1,19 (8, 6H), 1,10-2,45 (m, 18H), 2,59 (dd, U^), 2, 88 (na, 1^), 4,22 (m, 1H), 4,53 (m, 1J^), 44 99 (m, (‘), 4,99 (m, (H), 5,33 (m, (11), 5, 99 (d, (Hl 6,446 (d, 1H).
Przykład preporotawna 23 : Związek 207
Metodo : ogólno proceduro 8
Substancja wyjściowo : związek 13
Czynnik alkilujący: 6-bromo-2-etylo-3-trimetylosililok-yhnk-oo
Eluent w chromatografii : 1 % nter w pentanie ‘H NMR δ 0,06 (m, 12H), 0,08 (s, 9H), 0,68 (s, 3H), 0,80 (t, 6H), 0,85 (8, 9H), 0,90 (s, 9H), 1,01 (d, 3H), 1,44 (q, 4H), 1,75-2,45 (m, 20H), 2,58 (dd, 1H), 2,85 (m 1H), 4,22 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 5,92 (d, 1H), 6,46(d, 1H).
Przykład prnporotawoy 24 : Związek 208
Metoda : ogólno proceduro 8
Substancja wyjściowa : związek 14
Czynnik alkilujący: 6-bromo-3-etalo-3-trimetalo-ili-lok-yheksan
Eluent w chromatografii : 1 % eter w pentanie ‘H NMR δ 0,06 (m, 21H), 0,08 (s, 9H), 0,69 (3, 3H), 0,80 (t, 6H), 0,85 (3, 9H), 0,90 (s, 9H), 1,04 (d, 3H), 1,15-2,45 (m, 20H), 1,44 (q, 4H), 2,59 (dd, 1H), 2, 86 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 4, 99 (m, 1H), 5,32 (m, 1H), 5,92 (d, 5 1H), 6,46 (d, 1H).
Przykład preparatawoa 25 : Związek 209
Metoda : ogólno proceduro 9
Substancjo wyjściowo : związek 15
189 092
Eluent w chromatografii : 2,5% eter w pentanie 'H NMR δ 0,06 (m, 12H), 0,65 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,19 (d, 3H), 1,151,87 (3, 6H), 1,93 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,38 (dd, 1H), 2,58 (dd, 1H), 2,84 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,22 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,41 (m, 1H), 5,81 (d, 1H, J=15,4Hz), 5,90 (d, 1H), 6,03 (dd, 1H, J=15,2Hz i 7,8Hz), 6,16 (dd, 1H, J=15,2 i 10,5Hz), 6,44 (d, 1H), 7,27 (dd, 1H, J=15,4Hz i 10,5 Hz).
Przykład preparatywny 26 : Związek 210
Metoda : ogólna procedura 9
Substancja wyjściowa : związek 16
Eluent w chromatografii : 2,5% eter w pentanie 'H NMR δ 0,06 (m, 12H), 0,69 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,20 (d, 3H), 1,351.87 (m, 6H), 1,93 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,41 (dd, 1H), 2,58 (dd, 1H), 2,84 (szeroki d, 1H), 2,98 (m, 1H), 3,73 (m, 3H), 4,22 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,95 (m, 25 1H), 4,98 (m, 1H), 5,41 (m, 1H), 5, 80 (d, 1H, J=15,4Hz), 5,91 (d, 1H), 6,11 (m, 2H), 6,44 (d, 1H), 7,27 (dd, 1H, J=15,4Hz i 9,9 Hz).
Przykład preparatywny 27 : Związek 213
Metoda : ogólna procedura 10
Substancja wyjściowa : związek 15
Eluent w chromatografio : 2,5% eter w eterze naftowym !H NMR δ 0,05 (m, 12H), 0,67 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 0,80-0,95 (m, 2H), 1,07 (m, 2H), 1,22 (d, 3H), 1,45-2,35 (m, 11H), 2,41 (dd, 1H), 2,58 (dd, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,44 (m, 1H), 5,90 (d, 1H), 6,20 (dd, 1H, J=1,0 i 15,8Hz), 6,44 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H, J=7,9 i 15,8Hz).
Przykład preparatywny 28 : Związek 214
Metoda : ogólna procedura 10
Substancja wyjściową : związek 16
Eluent w chromatografio : 2,5% eter w eterze naftowym ’H NMR δ 0,05 (m, 12H), 0,70 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 0,82-0,95 (m, 2H), 1.07 (m, 2H), 1,24 (d, 3H), 1,35-2,50 (m, 12H), 2,58 (dd, 1H), 2,84 (szeroki d, 1H), 3,04 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,46 (m, 1H), 5,91 (d, 1H), 6,18 (dd, 1H, J=1,0 i 15,8Hz), 6,44 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H, J=7,7 i 15,8Hz).
Przykład preparatywny 29 : Związek 305
Metoda : ogólna procedura 11
Substancja wyjściowa : związek 205
Eluent w chromatografii : 10% eter w pentanie ‘H NMR δ 0,05 (m, 12H) , 0,68 (s , 3H) , 0,85 (s , 9H), 0,89 (s , 9H), 1,02 (d, 3H) , 1,19 (m, 6H), ΙΊΟ-2,4^^ (m, 19H), 2,58 ,dd, 1H), 2,85 (m, 1 4 ,2m (m, 1HH, 4,52 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 5,92 (d, 1H), 6,45 (d, 1H).
Przykład preparatywny 30 : Związek 306
Metoda : ogólna procedura 11
Substancja wyjściowa : związek 206
Eluent w chromatografii : 10% eter w pentanie ’H NMR δ 0,05 (m, 12H) , 0,99 ss, 3H) , 0,55 (s, HH) , 0,99 G, HH) , 1,55 dd , HH) , L20 (s, 6H), 1111--,4^5 (m, 19H), 2^ 'dd, 1H5, (m, 'H\ 5,0 (m, 1HH 4,54 (m, 1HH 4,94 (m,
1H), 4,99 (m, 1H), 5,33 (m, 1H), 5,91 (d, 1H), ó^d, 1H).
Przykład preparatywny 31 : Związek 307
Metoda : ogólna procedura 11
Substancja wyjściowa : związek 207
Eluent w chromatografii : 10% eter w pentanie 'H NMR δ 0,05 (m, 12H), 0,67 (s, 3H), 0,84 (t, 6H), 0,85 (s, 9H), 0,90 (3, 9H), 1,01 (d, 3H), 1,44 (q, 4H), 0,80-4,55 (m, 21H), 2,58 (dd, 1H), 2,85 (m, IH), 4,22 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,94 (m, IH), 4,98 (m, IH), 5,29 (m, IH), 5,91 (d, IH), 6,45 (d, IH).
Przykład preparatywny 32 : Związek 308
Metoda : ogólna procedura 11
Substancja wyjściowa : związek 208
189 092
Eluent w chromatograf: 10% eter w pentanie *H NMR δ 0,05 (m, 12H), 0,68 (s, 3H), 0,85 (s, 6H), 0,85 (t, 9H), 0,90 (3, 9H), 1,04 (d, 3H), 1,45 (q, 4H), 1,15-2,45 (m, 21H), 2,59 (dd, 1H), 2,86 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 5,32 (m, 1H), 5,91 (d, 1H), 6,46 (d, 1H).
Przykład preparatywny 33 : Związek 309
Metoda : ogólna procedura 12
Substancja wyjściowa : związek 209
Odczynnik metaloorganiczny : metylolit
Eluent w chromatografu : 5% eter w eterze naftowym.
Przykład preparatywny 34 : Związek 310
Metoda : ogólna procedura 12
Substancja wyjściowa : związek 210
Odczynnik metaloorganiczny : metylolit
Eluent w chromatografu : 2,5% eter w eterze naftowym.
Przykład preparatywny 35 : Związek 311
Metoda : ogólna procedura 12
Substancja wyjściowa : związek 209
Odczynnik metaloorganiczny : etylolit
Eluent w chromatogra.fi: 5% eter w pentanie.
’H NMR δ 0,06 (m, 12H), 0,67 (s, 3H) 0,85 (t, 6H), 0,85 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,16 (d, 3H), 1,10-1,87 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,38 (dd, 1H), 2,59 (dd, 1H), 2,89 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,38 (m, 1H), 5,54 (d, 1H, J=15,3Hz), 5,59 (dd, 1H, J=14,9Hz i 8,0HZ), 5,90 (d, 1K), 6,02 (dd, 1H, J=14,9Hz i 10,3Hz), 6,17 (dd, 1H, J=15,3Hz i 10,3Hz), 6,45 (d, 1H).
Przykład preparatywny 36 : Związek 312
Metoda : ogólna procedura 12
Substancja wyjściowa : związek 210
Odczynnik metaloorganiczny : etylolit
Eluent w chromatografu : 5% eter w pentanie.
*H NMR δ 0,06 (m, 12H), 0,69 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,86 (t, 6H), 0,90 (s, 9H), 1,17 (d, 3H), 1,25-1,87 (m, 11H), 1,93 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,26 (m, 2H), 2,42 (dd, 1H), 2,59 (dd, 1H), 2,86 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 5,38 (m, 1H), 5,54 (d, 1H, J=15,3Hz), 5,64 (dd, 1H, J=15,0Hz i 7,7Hz), 5,91 (d, 1H), 6,01 (dd, 1H, J=15,0Hz i 10,3Hz), 6,18 (dd, 1H, J=15,3Hz i 10,3Hz), 6,45 (d, 1H).
Przykład preparatywny 37 : Związek 313
Metoda : ogólna procedurą 13
Substancja wyjściowa : związek 213
Eluent w chromatograf: 10% eter w eterze naftowym.
*H NMR δ 0,05 (m, 12H), 0,22 (m, 1H), 0,32 (m, 1H), 0,49 (m, 2H), 0,68 (8, 3H), 0,85 (3, 9H), 0,86 (s, 9H), 0,97 (s, 1H), 1,15 (d, 3H), 1,40-2,10 (m, 9H), 2,15-2,45 (m, 3H), 2,58 (dd, 1H), 2, 87 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 5,37 (m, 1H), 5,54 (m, 2H), 5,90 (d, 1H), 6,44 (d, 1H).
Przykład preparatywny 38 : Związek 314
Metoda : ogólna procedura 13
Substancja wyjściowa : związek 214
Eluent w chromatografii : 10% eter w eterze naftowym.
Przykład preparatywny 39 : Związek 315
Metoda : ogólna procedura 13
Substancja wyjściowa : związek 213
Eluent w chromatografu : 10% eter w eterze naftowym. 15 *H NMR δ 0,05 (m, 12H), 0,23 (m, HH, 0,32 (m, HH, 0,49 (m, 2H), 0,68 (3, 3H), 0,85 (s, 6H), 0,90 (s, 9H), 0,98 (m, 9H), 1,15 (d, 3H), 1,45-2,10 (m, 9H), 2,17-2,45 (m, 3H), 2,58 (dd, 1H), 2,87 (m, 2H), 3,46 (m, 1H)) 4,22 (m, HH) 4,54 (m, HH) 4,94 (m, 1H), 4,98 (m, HH) 5,37 (m, 1H), 5,58 (m, 2H), 5,90 (d, HH) 6,45 (d, (Hj.
Przykład preparatywny 40 : Związek 316
189 092
Metoda : ogólna procedura 13
Substancja wyjściową : związek 214
Eluent w chromatografii : 10% eter w eterze naftowym.
Przykład preparatywny 41 : Związek 401
Metoda : ogólna procedura 14
Substancja wyjściowa : związek 201
Eluent w chromatografii : 10% eter w pentanie *H NMR δ 0,06 (m, 12H), 0,71 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 1,19 (d, 3H), 1,56 (m, 6H), 1,15-2,70 (m, 14H), 2,82 (m, 1H), 3,80 (t, 1H), 4,00 (dd, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 5,45 (m, 1H), 6,10 (d, 1H), 6,23 (d, 1H), 6,77 (m, 1H), 7,03 (m, 2H), 7,23 (t, 1H).
Przykład preparatywny 42 : Związek 402
Metoda : ogólna procedura 14
Substancja wyjściowa : związek 202
Eluent w chromatografii: 10% eter w pentanie 'H NMR δ 0,06 (m, 12H), 0,71 (s, 3H), 0,87 (s, 18H), 1,22 (d, 3H), 1,57 (s, 6H), 1,442,15 (m, 9H), 2,23 (m, 2H), 2,37 (m, 1H), 2,45 (dd, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,66 (t, 1H), 4,01 (dd, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 5,48 (m, 1H),
6,11 (d, 1H), 6,23 (d, 1H), 6,11 (m, 1H), 6,95-7,10 (m, 2H), 7,24 (t, 1H).
Przykład preparatywny 43 : Związek 403
Metoda : ogólna procedura 14
Substancja wyjściowa : związek 203
Eluent w chromatografii: 10% eter w pentanie ‘H NMR δ 0,06 (m, 12H), 0,69 (s, 3H), 0,87 (s, 18H), 1,18 (d, 3H), 1,55 (s, 6H), 1,152,50 (m, 14H), 2,80 (m, 1H), 2,86 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 5,19 (m, 1H), 5,41 (m, 1H), 6,09 (d, 1H), 6,22 (d, 1H), 7,15-7,30 (m, 3H), 7,46 (m, 1H).
Przykład preparatywny 44 : Związek 404
Metoda : ogólna procedura 14
Substancja wyjściowa : związek 204
Eluent w chromatografii : 10% eter w pentanie *HNMR δ 0,05 (m, 12H), 0,66 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,7 (s, 9H), 1,1 (d, 3H), 1,6 (s, 6H), 1,30-2,50 (m, 14H), 2,78 (dd, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,18 (dd, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,37 (m, 1H),
4,86 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 5,44 (m, 1H), 6,08 (d, 1H), 6,22 (d, 1H), 7,15-7,30 (m, 3H), 7,47 (m, 1H).
Przykład preparatywny 45 : Związek 405
Metoda : ogólna procedura 14
Substancja wyjściowa : związek 305
Eluent w chromatografii: 10% eter w pentanie ‘H NMR δ 0,05 (m, 12H), 0,67 (s, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 1,01 (d, 3H), 1,18 (s, 6H), 0,80-2,27 (m, 18H), 2,35 (m, 1H), 2,45 (dd, 1H), 2,80 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 5,28 (m, 1H), 6,09 (d, 1H), 6,23 (d, 1H).
Przykład preparatywny 46 : Związek 406
Metoda : ogólna procedura 14
Substancja wyjściowa : związek 306
Eluent w chromatografii: 10% eter w pentanie *H NMR δ 0,06 (m, 12H), 0,68 (s, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 1,04 (d, 3H), 1,20 (s, 6H). 1.10-2,40 (m. 19H). 2.45 (d. 1H). 2.80 (m. 1H). 4.18 (m, 1H1 4,38 tm. 1HY 4,87 (m. 1H), 5,18 (m, 1H), 5, 30 (m, 1H), 6,10 (d, 1H)?6,23 (d, 1H). ' '
Przykład preparatywny 47 : Związek 407
Metoda : ogólna procedura 14
Substancja wyjściowa : związek 307
Eluent w chromatografii : 10% eter w pentanie ‘H NMR 8 0,06 (m, 12H), 0,66 (s, 3H), 0,84 (t, 6H), 0,87 (s, 18H), 1,00 (d, 3H), 1,44 (q, 4H), 0,75-2,27 (m, 20H), 2,34 (m, 1H), 2,44 (dd, 1H), 2,80 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 5,27 (m, 1H), 6,09 (d, 1H), 6,22 (d, 1H).
189 092
Przykład preparatywny 48 : Związek 408
Metoda : ogólna procedura 14
Substancja wyjściowa : związek 308
Eluent w chromatografii : 10% eter w pentanie 'H NMR δ 0,06 (m, 12H), 0,68 (s, 3H), 0,87 (t, 6H), 0,87 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 1,02 (d, 3H), 1,44 (q, 4H), 1,15-2,50 (m, 22H), 2,80 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 5,29 (m, 1H), 6,09 (d, 1H), 6,23 (d, 1H).
Przykład preparatywny 49 : Związek 409
Metoda : ogólna procedura 14
Substancja wyjściowa : związek 309
Eluent w chromatografii : 5% eter w eterze naftowym.
Przykład preparatywny 50 : Związek 410
Metoda : ogólna procedura 14
Substancja wyjściowa : związek 310
Eluent w chromatografii : 5% eter w eterze naftowym.
Przykład preparatywny 51 : Związek 411
Metoda : ogólna procedura 14
Substancja wyjściowa : związek 311
Eluent w chromatografii : 5% eter w pentanie *H NMR δ 0,05 (m, 12H), 0,66 (s, 3H), 0,85 (t, 6H), 0,85 (s, 9H), 0,86 (s, 9H), 1,15 (d, 3H), 1,10-1,92 (m, 12H), 1,99 (m, 1H), 2,18 (m, 2H), 2,33 (dd, 1H), 2,45 (dd, 1H), 2,77 (dd, 1H), 2,90 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 5,35 (m, 1H), 5,53 (d, II-I, J=15,3Hz), 5,58 (dd, 1H, J=14,9Hz i 8,0Hz), 5,95-6,27 (m, 422).
Przykład preparatywny 52 : Związek 412
Metoda : ogólna procedura 14
Substancja wyjściowa : związek 312
Eluent w chromatografii : 5% eter w pentanie *H NMR δ 0,05 (m, 12H), 0,68 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,83-0,95 (t, 6H),
1.16 (d, 3H), 1,10-2,30 (m, 15H), 2,36 (dd, lHR 2,44 (dd, 1HR 2,79 (m, (H), 2,)8 (m, 1H), 4,18 (m, 21H), 4,37 (h, 1H), 4,87 (h, 1H), 5,17 (h, 1H), 5,35 (m, 1H), 5,53 (d, 1H, J=15,4Hz), 5,64 (dd, 1H, J=7,7Hz i 15,0Hz), 5,92-6,25 (h, 4H).
Przykład preparatywny 53 : Związek 413
Metoda : ogólna procedura 14
Substancja wyjściowa : związek 313
Eluent w chromatografii: 10% eter w eterze naftowym *H NMR δ 0,05 (h, 12H), 0,23 (m, 1H), 0,31 (m, 1H), 0,50 (h, 2H), 0,67 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,97 (s, 1H), 1,14 (d, 3H), 130-2,07 (m, 9H),2,20 (m, 2H) , 2,)2 (m, 1H), 2,44 (dd, 1H), 2,79 (h, 1H), 2,89 (m, 11, 3,,^^ (m, 1H), 4,19 (h, 1H), 4,37 (m, 1H),
4,87 (m, 1H), 5,17 (h, 1H), 5,35 (m, 1H), 5,54 (m, 2H), 6,08 (d, 1H), 6,22 (d, 1H).
Przykład preparatywny 54 : Związek 414
Metoda : ogólna procedura 14
Substancja wyjściowa : związek 314
Eluent w chromatografii: 10% eter w eterze naftowym.
Przykład preparatywny 55 : Związek 415
Metoda : ogólna procedura 14
Substancja wyjściowa : związek 315
Eluent w chromatoCTafii : 10% eter w eterze naftowym ‘H NMR δ 0,05 (m, 12H), 0,23 (h, 1H), 0,31 (h, 1h), 0,50 (h, 2H), 0,67 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 1,14 (d, 3H), 0,90-2,05 (h, 10H), 2,19 (h, 2H), 2,33 (m, 1H), 2,44 (dd, 1H), 25 2,79 (m, 1H), 2,89 (h, 1H), 3,46 (m, 1H), 4,18 (h, 1H), 4,36 (h, 1H), 4, 87 (h, 1H),
5.17 (h, 1H), 5,34 (h, 1H), 5,57 (m, 2H), 6,08 (d, 1H), 6,22 (d, 1H).
Przykład preparatywny 56 : Związek 416
Metoda : ogólna procedura 14
Substancja wyjściowa : związek 316
Eluent w chromatografii : 10% eter w eterze naftowym.
189 092
Przykłady
Przykład 1: 1(S),3(R)-dihydroksy-20(S)-(3-(1 -hydroksy-1-metyloetylo)fenoksymetylr)9.10- sekr-pregna-5(Z).7(E). 10(19), 16-tetraen (związek 101).
Metoda : ogólna procedura 15
Substancja wyjściowa : związek 401
Eluent w chromatografu: 30% pentanu w octanie etylu *H NMR δ 0,73 (s, 3H), 1,20 (d, 3H), 1,57 (s, 6H), 1,15-1,97 (m, 9H), 2,04 (m, 2H), 2,17-2,45 (m, 3H), 2,60 (m, 2H), 2,83 (dd, 1H), 3,81 (t, 1H), 4,00 (dd, 0H), 4,23 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 5,01 (m, 1H), 5,33 (m, 1H), 5,45 (m, 1H), 6,12 (d, 1H(, 6,10 ,d, 3H), ÓJH ,d, 1H(, 7.04 (m, 2H), 7,24 (t, 1H).
Przykład 2: 1 (S).3(R)-dihydrrksy-20(R)-(3-( 1 -hydroksy-1 -metyloetylojfenoksymetylo)9.10- sekr-pregna-5(Z),7(E),10(19),1d-tetraen (związek 102).
Metoda : ogólna procedura 15
Substancja wyjściowa : związek 402
Eluent w chromatografii : 30% pentanu w octanie etylu.
‘H NMR δ 0,73 (s, 3H), 1,23 (d, 3H), 1,57 (s, 6H), 1,45-1,97 (m, 9H), 2,05 (m, 2H), 2,15-2,45 (m, 3H), 2,60 (m, 2H), 2,83 (dd, 1H), 3,66 (t, 1H), 4,‘0 (dd, 0η), 4,‘3 )m, 1H), 4 ,‘3 (m, 1H), 5,02 (m, 1H), 5,34 (m, 1H), 5,49 (m, 1H), 6,12 (d, 1H), 6,10 ,d, 376), CH ¢, 1H(, 7.04 (m, 2H), 7,24 (t, 1H).
Przykład 3: 1 (S).3(R)-dihydrrksy-20(S)-(3-(l -hydroksy-1 -metyloetylr)fenylotirmetylo)-9,10-seko-pregna-5(Z),7(E), 10(19), (związek 103).
Metoda : ogólna procedura 15
Substancja wyjściowa : związek 403
Eluent w chromatografii : 30% pentanu w octanie etylu.
’H NMR δ 0,71 (s, 3H), 1,19 (d, 3H), , ,56 is, 610), Ι^^Ο (m, UH)' 2,58 (dd, 2H), 2,81 (dd, 1H), 2,87 (dd, 1H), 3.19 (dd, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,4,3 (m, 1H), ii ,00 -m, U) 5,33 (m, 1H), 5,42 (m, 1H), 6,11 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 7.15-7.(0 (m, 3H), 7,46 (m, 1H).
Przykład 4: 1 (S),3(R)-dihydroksy-20SR)-S3-S 1 -hydroksy-1 -metyloetylo)fenylotiometylo)-9,10-sekr-pregna-5(Z),7(E),10(19),16-tetraen (związek 104).
Metoda : ogólna procedura 15
Substancja wyjściowa : związek 404
Eluent w chromatosgrafi: 30% pentanu w octanie etylu ’H NMR δ 0,68 (s, 3H), 1,22 (d, 3H), , ,55 & 61)) 1130-2,50 (m, 115^)) 2,<^0 (dd, 2H), 2,80 (dd, 1H), 2,82 (dd, 1H), 3,18 (dd, 1H), 4^3 (m, 1 H), 4,4-4 4m, 1H), 5,50 -m, 11H 5,^^ (m, 1H), 5,46 (m, 1H), 6,10 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 7,15-7, 30 (m, 3H), 7,48 (m, 1H).
Przykład 5: 1 (S),3(R)-dihydrrksy-20SS)-S4-hydrrksy-4-metylopent-1 -ylo)-9,10-seko-pregnao6(Z),7(E),10(09),16-tetraen (związek 1θ6).
Metoda : ogólna procedura 15
Substancja wyjściowa : związek 406
Eluent w chromatografii: 30% pentanu w octanie etylu ‘H NMR δ 0,70 (s, 3H), 1,05 (d, 3H), 1,21 (s, 6H), 1,15-2,40 (m, 21H), 2,60 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 5,01 (m, 1H), 5,33 (m, 2H), 6,10 (d, 1H), 6,37 (d, 1H).
Przykład 6: 1 (S).3SR)-dihydroksy-20SR)-(5-etylo-5-hydroksyhept-1 -ylo)-9,10-seko-pragna^Z^^), 10(19), 16-tetraen (związek 107).
Metoda : ogólna procedura 15
Substancja wyjściowa : związek 407
Eluent w chromatografn : 40% pentanu w octanie etvlu ‘H NMR δ 0,68 (s, 3H), 0,85 (t, 6H), 1,01 (d, 3H), 1,45 (q, 4H), 0,80-2,45 (m, 23H), 2,60 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 5,02 (m, 1H), 5,28 (m, 1H), 5,34 (m, 1H),
6,11 (d, 1H), 6,38 (d, 1H).
Przykład 7 : l(S),3(R)-dihydroksy-20SS)-(5-etylo-5ohydroksyhept-l-ylo)-9,10-sekr-pregna-5SZ),7(E),10(19),16-tetraen (związek 108).
Metoda : ogólna procedura 15
Substancja wyjściowa : związek 408
Eluent w chromatografii : 40% pentanu w octanie etylu
189 092 'H NMR δ 0,70 (s, 3H), 0,85 (t, 6H), 1,03 (d, 3H), 1,45 (q, 4H), 1,00-2,40 (m, 23H), 2,60 (dd, 1H), 2,81 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 5,01 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 5,33 (m, 1H),
6,11 (d, 1H), 6,37 (d, 1H).
Przykład 8: l(S),3(R)-dihydlΌksy-20(R)-I5-hadrυksy-5-nletyll0^eksa-1(E),3IE)-di<(o-1-alo)- -9,10-seko-prngoo-5(z),7(E),10(19),16-tetroen (związek 109).
Metodo : ogólno proceduro 16
Substancjo wyjściowa : związek 409
Przykład 9: 1(S),3IR)-dihayirok-a’-20(S)-(5-hadr(k<sy-5-metyloheksa-lIE),3(E)-dien-1-alo)-9,10-seko-pregoo-5(z),7(E),10(19),16-tetroeo (związek 110).
Metodo : ogólno proceduro 15
Substancjo wyjściowa : związek 410
Przykład 10: 1 (S),3(R)-dihydroksa-20(R)-(5-etylo-5-hychΌksyhepta-1 (E),3(E)-dien-1 -ylo)-0,10--eko-pregoo-5(Z),7(E),10(l0),16-tetraeo (związek 111).
Metoda : ogólno proceduro 16
Substancjo wyjściowa : związek 411 *H NMR δ 0,68 (s, 3H), 0,86 (t, 6H), 1,16 (d, 3H), 1,56 (q, 4H), 1,35-2,43 (m, 14H), 2,59 (dd, 1H), 2,80 (dd, 1H), 2,91 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 5,33 (m, 1H), 5,37 (m, 1H), 5,55 (d, 1H, J=15,4Hz), 5,58 (dd,lH, 1=14,9½ i 8,0Ho), 5,95-6,25 (m, 3H), 6,36 (d, 1H).
Przykład 11: 1 (S),3(R)-dihydroksy-20(S)-(5-e't^ll^-^;5 -hydroksyheptto-1 (E),3(E)-dien-1 -ylo)-9,10--eko-pregoa-5(Z),7(E),10(l0),16-tetraeo (związek 112).
Metoda : ogólna proceduro 16
Substancjo wyjściowa : związek 412 *H NMR δ 0,71 (s, 3H), 0,86 (t, 6H), 1,17 (d, 3H), 0,83-2,45 (m, 18H), 2,60 (dd, 1H), 2,80 (dd, 1H), 2,89 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 5,01 (m, 1H), 5,33 (m, 1H), 5,37 (m, 1H), 5,55 (d, 1H, J^^Hz), 5,64 (dd, 1H, J=7,7Hz i 15,0Hz), 6,01 (dd, 1H, J=10,3Hz i 15,0Hz), 6,11 (d, 1H), 6,18 (dd, 1H, J=10,3Hz i 15,3Hz), 6,37 (d, 1H).
Przykład 12: 1(S),3 (R)-dihydrok-a-20(R)-(3 -ea/klopropalo-3-hadroksyplΌp-1 (E)-en-1 -ylo)-9,10-seko-prngno-5(Z),7(E),10(19),16-tetroeo (izomer 24 (S)) (związek 113).
Metodo : ogólna procedura 16
Substancjo wyjściowo : związek 413 ’H NMR δ 0,23 (m, 1H), 0,32 (m, 1H), 0,51 (m, 2H), 0,70 (s, 3H), 0,99 (m, 1H), 1,15 (d, 3H), 1,10-2,40 (m, 14H), 2,59 (dd, 1H), 2,80 (dd, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 5,33 (m, 1H), 5,37 (m, 1H), 5,55 (m, 2H), 6,10 (d, 1H),
6.36 (d, 1H).
Przykład 13: 1 (S),3v(R)-dihydrcTsa'-20(S)-(3-cakk^prυpylli-3-hydIΌksyprop-1 (E)-en-1 -ylo)-9,10-seko-pregoo-5(Z),7(E),10(19),16-tetroeo (izomer 24(S))(owiąonk 114).
Metodo : ogólno proceduro 16
Substancja wyjściowo : związek 414
Przykład 14: 1 IS),3(R)-dibydroksa-20(R)-(3-cyd<lι^I^lr^{^;^dt^^3^^łτa<tSLr^ł<s^apr(^łp-1 (E)-en-1 -ylo)-9,10-seko-pregna-5(Z),7dE),10d10),16-tetraeo (izomer 24(R)) (związek 115).
Metodo : ogólno proceduro 16
Substancja wyjściowo : związek 415 ’H NMR δ 0,23 (m, 1H), 0,32 (m, 1H), 0,51 (m, 2H), 0,70 (s, 3H), 0,99 (m, 1H), 1,15 (d, 3H), 1,12-2,45 (m, 14H), 2,60 (szeroki d, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 5,33 (m, 1H), 5,36 (m, 1H), 5,58 (m, 2H), 6,10 (d, 1H),
6.36 (d, 1H).
Przykład 15: 1 (S),3(R)-dihadIΌksa-20(2)-(3-eykίopropy lo-3 - byd roksy pro p-1 (Ej-en-1 -ylo)-9,10-seko-pregno-5(Z),7dE),10(19),16-tetroeo (izomer 24(R)) (związek 116).
Metodo : ogólna proceduro 16
Substancjo wyjściowo : związek 416
Przykład 16: Kapsułki zawierające związek 111
Związek 111 rozpuszczono w oleju arachidowym do uoaskooio końcowego stężenia 1 pg związku 111 w 1 ml oleju. 20 części wagowych żelatyny, 5 części wagowych gliceryny, 0,08 części wagowych sorbinionu potasowego i ‘4 części wagowych destylowanej wody mieszono
189 092 i ogrzewano, po czym formowano w kapsułki z miękkiej żelatyny. Następnie każdą z nich napełniano 100 μΐ roztworu związku 111 w oleju, tak aby każda z kapsułek zawierała 0,1 μμ związku 111.
Przykład 17 : Dermatologiczny krem zawierający związek 111.
W 1 g oleju migdałowego rozpuszczono 0,05 mg związku 111. Do tego roztworu dodano 40 g oleju mineralnego i 20 g samoemulgującego wosku pszczelego. Mieszaninę ogrzewano do stopnienia. Po dodaniu 40 ml gorącej wody mieszaninę dobrze wymieszano. Otrzymano krem zawierający około 0,5 μg związku 111 w jednym gramie kremu.
189 092
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 6,00 zł.
Claims (10)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodna witaminy D3 o wzorze I w którym Q oznacza dwuwartosctową grupę o wzorze -(CH 2)0-, w którym n oznacza 1-6, grupę o wzorze -CH=CH- lub -CH=CH-CH=CH-; Y oznacza pojedyncze wiązania, grupę o wzorze -CH(OH)-, -O-(CóH4)- w pozycji orto-, meta- lub para- albo grupę o wzorze -S-(C6H4)- w pozycji orto-, meta- lub para; R1 i R2 mają takie same lub różne znaczenie i oznaczają grupę węglowodorową o 1-6 atomach węgla; lub R1 i R2 łącznie z atomem węgla oznaczonym gwiazdką we wzorze I z przyłączonym podstawnikiem Z, mogą tworzyć karbocykliczny pierścień o 3-6 atomach węgla; oraz Z oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową; pod warunkiem, że gdy równocześnie Q oznacza grupę etylenową, Y oznacza grupę metylenową lub grupę o wzorze -CH(OH)-, Ri i r2 oznaczają grupę metylową, Z oznacza grupę hydroksylową, to wówczas konfiguracja węgla C(20) jest inna niż R.
- 2. Związek według zastrz. 1, który jest w postaci czystego diastereoizomeru lub mieszaniny diastereoizomerów związku określonego w zastrz. 1.
- 3. Związek według zastrz. 1, będący:a) 1(S),3(R)-dihydroksy-20(S)-(3-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenoksymetylo)-9,10-seko-pregna-5(Z),7(E), 10(19), 16-tetraenem lub odpowiednim izomerem 20(R),b) 11S),3 ((R)-dihy droksy-20(S)-(3-(1 diych-oksy-11mety loety lo)ff ny lotiomety lo)-9,10seko-pregna-5(Z),7(E), 10(19), 16-tetraenem lub odpowiednim izomerem 20(R),c) 11S)-3(R)-dihydroksy-20-S)-(4-hyyroksy-9--netylopent- - ^-ο>9, , O-seko-pregaa^(Z)^), 10(19), 16-tetraenem,d) 1 (S-,3(R--dihydroksy-20(R--(5letylo-5-hydroksyhept-1 -ylo)^, 10-seko-pregna-5(Z-,7(E), 10(19), 16-tetraenem lub odpowiednim izomerem 20 (S),e) 1 (S),3(R)-dihydroksy(20(R--(5letylo-5lhydroksyhepta-1 (E-,3(E--dien-1 -ylo)-9,10^^lpregna-5(Z),7(E-l 10(19), 16ltetraenem lub odpowiednim izomerem 20 (S),f) 1(S-,3(R.)-dthydroSsy-20(R)l(3-cyklopropylo-3lhydroksyproρ-1 (E)-en-1 -ylo-(9;10lsekolpregnal5(Z),7(E),10(19), 16-tetraenem (izomerem 24(S)) lub odpowiednim izomerem 24(R).
- 4. Sposób wytwarzania pochodnej witaminy D3 o wzorze I określonej w zastrz. 1, znamienny tym, żea) izomeiy 20(S) i 2S(R) 0(R), 31I’S)-bEs-(lΠty.-bLltylodinlotytosίliloksylt2()----tollleltosulfonyloksymetylo-9,10-yeko-pregna-5(E-,7(E-,10(19-,16ltetraen poddaje się reakcji (i) z budującym łańcuch boczny zwąązku o wzorce I w pokiżeniu C(20) , 2^4^x621 o wzorze H-XR, w którym X oznacza atom tlenu lub siarki, R3 oznacza grupę o wzorze -(CóH4)-CRiR2z! w pozycji meta, a Z1 oznacza grupę hydroksylową lub ochronioną grupami189 092 trimetylosililową, (Illrz.-butylodimetylosililową, difenylometylosililową, albo tetrohydro-4H-piran-2-ylową grupę hydroksylową, w obecności zasady, korzystnie, wodorku sodowego, w rozpuszczalniku, korzystnie, w dimetyloformamidzie; lub (ii) reakcji ze związkiem Grignarda o wzorze R4-Mg-Hal, w którym R4 oznacza grupę o wzorze CH2-(CH2)n-CR 'R2/1, n oznacza liczbę 2, 3 lub 4, Z1 ma wyżej podane znaczenie, Hal oznacza atom chloru lub bromu, w obecności Li2CuCl4, w rozpuszczalniku, korzystnie, w tetrahydrofuranie, orazb) związek z pov\7ższego etapu (a( ewcntualnńe (i) podd aje się rozdziałowi diastereoizomerów, korzystnie, za pomocą chromatografii, (ii) poddaje się tripletsen-ytyoowonej fotoizomeryzacji do izomeru 5(Z); (iii) desililizuje się, korzystnie, fluorkiem tertą-butyloamoniowym lub HF; i (iv) odblokowuje się ochronioną grupami trimetylosililową, dIIIro.-butylodi metylosililową, difenylomntylo-ililową albo tetrahydro-4H-piran-2-ylową grupę hydroksylową zo pomocą fluorku tertabutyloamoniowego lub HF; przy czym kolejność tych czynności jest dowolna.
- 5. Sposób wytwewzania ponha dnej v^śnnenini. D3 o wz o rze I wedeug zastrz . F, zzam eenny tym, że:a) izomezy 20(S) i 20(R) związOk l(Su ,31R)-bis-)-IIrz.(burotodimetytos(litoksy)i20a formalo-9,10-seko-prngoo-5(E),7(E),10(l9)16-tetroenu poddaje się reakcji z (i) odczynnikiem Wittiga, korzystnie, (Et0)2P(0)-CH(Li)-CH=CH-C 00 CH o i następnie reakcji otrzymanego estru z odczynnikiem metaloorganicznym, korzystnie, R'Li, lub (ii) odczynnikiem Wittiga, korzystnie, związkiem o wzorzePh3P±—CH— CO-CH-CH2-CH2 następnie, za pomocą reakcji uzyskanego ketonu z czynnikiem redukującym, korzystnie, NaBH4, w obecności CeCl3, orazb) związek z poweższego etago. (a( ewentuelme (a) poddapo rozdz tatowi diastereo-zomerów, korzystnin, za pomocą chromatografii), (ii) poddaje się tripletseosatazowooej fotoizomeryzacji do izomeru 5(Z), (iii) dnsililujn się, koroy-toie, fluorkiem tetrobutaloomoniowym lub HF, oraz (iv) odblokowuje się ochronioną grupami trimetylosililową, (IIIrz.-butylodimetylo-sililową, difnoylome1alosililową, albo tntrahydro-4H-piran-2-ylową grupę hydroksylową za pomocą fluorku tnrtabutyloamoniowngo lub HF; przy czym kolejność tych czynności jest dowolna.
- 6. Związki pośrednie dla syntezy pochodnej witaminy D o o wzorze I, którn obejmująa) 1(2),3(R)-bis-(IIIrz.butalodimetalo-ililoksy)-(2)-hydroksymetylo-9,10-snko-pregno-5(E),7(E),10(19),16-tetraen lub odpowiedni izomer 20(R),b) 1 (2),3(R)-bis-(IIlr'z.btItal(^ł^iimet^l(^ł^illlt0^ί^-ya--^C^(d^()^]o^tcOlt(2(^coil.tl^cł0^fl0^.s-^am^t^2^1<^^^^<9,10-seko^(ζοο-5(Ε),7(Ε), 10(19), 16-tetraen lub odpowiedni izomer 20(R),c) 1 (2).3(ł/)dds-(dΠrz.-buΐydodimeta'kisililoksy)-20(S)-iΌrmyki-9,10--eko-pregoo-5(E), 7(E),10(19), 16-tetroeo lub odpowiedni izomer 20(R).
- 7. Kompozycjo farmaceutyczno zawierająca znonn nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienna tym, że zowiero jako substancję czynną skuteczną ilość pochodnej witaminy D o określoną w zastrz. 1.
- 8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że zowiero jako substancję czynną pochodną witaminy D o określoną w zastrz. 2.Kompozycja według za-trz. 1, znamienna tym, że zo.wiero jako substancję czynną pochodną witaminy D o określoną w zastrz. 3.
- 10. Kompozycja według zostrz. 7, znamienna tym, że zawiera od 0,1 ppm do 0,1% wagowych pochodnej witaminy D o o wzorze I.
- 11. Zastosowanie pochodnej witaminy D 3 określonej w zastrz. 1 do wytwarzania leku do lncznnia lub zopobingonio nadczynności przytorezae, zwłaszcza wtórnej nadczynności przatorczac związanej z niewydolnością nerek, chorobom charakteryzującym się nienormalnym różnicowaniem komórek i/lub proliferacją komórek, zwłaszcza, nowotworu, białaczki, zwłóknienia szpiku i łuszczycy, wielu stanów chorobowych obejmujących cukrzycę, nodci4189 092 śnienie, trądzik, łysienie, starzenie się skóry, AIDS, chorób zwyrodnienia nerwów, zwłaszcza, choroby Alzheimera, reakcji gospodarz-przeszczep, odrzucania przeszczepów, choroby zapalnej, zwłaszcza, reumatoidalnego zapalenia stawów, oraz astmy, oraz zapobieganie i/lub leczenia wywołanego steroidami zaniku skóry, w celu ułatwienia osteogenezy i leczenia osteoporozy.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9625271.3A GB9625271D0 (en) | 1996-12-04 | 1996-12-04 | Chemical compounds |
| PCT/DK1997/000546 WO1998024762A1 (en) | 1996-12-04 | 1997-11-28 | Vitamin d3 derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL189092B1 true PL189092B1 (pl) | 2005-06-30 |
Family
ID=10803970
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97333794A PL189092B1 (pl) | 1996-12-04 | 1997-11-28 | Pochodna witaminy D3, sposób wytwarzania pochodnej witaminy D3, związki pośrednie dla syntezy pochodnej witaminy D3, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie pochodnej witaminy D3 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20020103172A1 (pl) |
| EP (1) | EP0944592B1 (pl) |
| JP (1) | JP2001506610A (pl) |
| KR (1) | KR20000057417A (pl) |
| CN (1) | CN1129577C (pl) |
| AT (1) | ATE287873T1 (pl) |
| AU (1) | AU719081B2 (pl) |
| CA (1) | CA2272148A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ198399A3 (pl) |
| DE (1) | DE69732369T2 (pl) |
| ES (1) | ES2236830T3 (pl) |
| GB (1) | GB9625271D0 (pl) |
| HK (1) | HK1023991A1 (pl) |
| HU (1) | HUP9904603A3 (pl) |
| NZ (1) | NZ335862A (pl) |
| PL (1) | PL189092B1 (pl) |
| PT (1) | PT944592E (pl) |
| RU (1) | RU2175318C2 (pl) |
| WO (1) | WO1998024762A1 (pl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110104186A1 (en) | 2004-06-24 | 2011-05-05 | Nicholas Valiante | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| DE602005021702D1 (de) | 2004-11-22 | 2010-07-15 | Wisconsin Alumni Res Found | 2-methylen-19-nor-1alpha-hydroxy-17-enhormopregnacalziferol und anwendungen davon |
| US7893043B2 (en) | 2008-07-10 | 2011-02-22 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-methylene-(17Z)-17(20)-dehydro-19,21-dinor-vitamin D analogs |
| US7888339B2 (en) | 2008-07-10 | 2011-02-15 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-methylene-20(21)-dehydro-19-nor-vitamin D analogs |
| US8222236B2 (en) | 2008-07-10 | 2012-07-17 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-methylene-(20E)-20(22)-dehydro-19-nor-vitamin D analogs |
| CN102210828B (zh) * | 2011-06-03 | 2012-07-25 | 祖冲 | 治疗牛皮癣的中药胶囊 |
| JP2018513849A (ja) | 2015-03-16 | 2018-05-31 | ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア | 対象における全身性免疫応答を抑制または低減するための組成物および方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5087619A (en) * | 1988-01-20 | 1992-02-11 | Hoffman-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
| DE69005897D1 (de) * | 1989-05-18 | 1994-02-24 | Hoffmann La Roche | Dehydrocholecalciferolderivate. |
| ES2091515T3 (es) * | 1992-05-20 | 1996-11-01 | Hoffmann La Roche | Analogos fluorados de la vitamina d3. |
| US5401733A (en) * | 1993-10-01 | 1995-03-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stable and active metabolites of 1,25-dihydroxy-16-ene-cholecalciferol |
| US5428029A (en) * | 1993-11-24 | 1995-06-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D3 fluorinated analogs |
| TW403735B (en) * | 1995-11-22 | 2000-09-01 | Hoffmann La Roche | 25-hydroxy-16-ene-26, 27-bishomo-cholecalciferol |
| AU708679B2 (en) * | 1996-03-21 | 1999-08-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 1,25-dihydroxy-16,22,23-trisdehydro-cholecalciferol derivatives |
-
1996
- 1996-12-04 GB GBGB9625271.3A patent/GB9625271D0/en active Pending
-
1997
- 1997-11-28 HU HU9904603A patent/HUP9904603A3/hu unknown
- 1997-11-28 PT PT97945802T patent/PT944592E/pt unknown
- 1997-11-28 AT AT97945802T patent/ATE287873T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-11-28 PL PL97333794A patent/PL189092B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-11-28 CA CA002272148A patent/CA2272148A1/en not_active Abandoned
- 1997-11-28 DE DE69732369T patent/DE69732369T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-28 US US09/319,784 patent/US20020103172A1/en not_active Abandoned
- 1997-11-28 AU AU51171/98A patent/AU719081B2/en not_active Ceased
- 1997-11-28 CN CN97180993A patent/CN1129577C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-28 ES ES97945802T patent/ES2236830T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-28 WO PCT/DK1997/000546 patent/WO1998024762A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-11-28 KR KR1019990704988A patent/KR20000057417A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-11-28 EP EP97945802A patent/EP0944592B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-28 NZ NZ335862A patent/NZ335862A/xx unknown
- 1997-11-28 RU RU99114858/04A patent/RU2175318C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-11-28 CZ CZ991983A patent/CZ198399A3/cs unknown
- 1997-11-28 JP JP52508298A patent/JP2001506610A/ja not_active Ceased
-
2000
- 2000-05-31 HK HK00103248A patent/HK1023991A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20000057417A (ko) | 2000-09-15 |
| JP2001506610A (ja) | 2001-05-22 |
| HUP9904603A3 (en) | 2000-09-28 |
| GB9625271D0 (en) | 1997-01-22 |
| EP0944592B1 (en) | 2005-01-26 |
| US20020103172A1 (en) | 2002-08-01 |
| DE69732369D1 (de) | 2005-03-03 |
| DE69732369T2 (de) | 2006-05-11 |
| CN1241999A (zh) | 2000-01-19 |
| HUP9904603A2 (hu) | 2000-06-28 |
| RU2175318C2 (ru) | 2001-10-27 |
| HK1023991A1 (en) | 2000-09-29 |
| WO1998024762A1 (en) | 1998-06-11 |
| AU5117198A (en) | 1998-06-29 |
| CA2272148A1 (en) | 1998-06-11 |
| EP0944592A1 (en) | 1999-09-29 |
| ATE287873T1 (de) | 2005-02-15 |
| CN1129577C (zh) | 2003-12-03 |
| CZ198399A3 (cs) | 1999-10-13 |
| PT944592E (pt) | 2005-04-29 |
| ES2236830T3 (es) | 2005-07-16 |
| AU719081B2 (en) | 2000-05-04 |
| NZ335862A (en) | 2000-11-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4035143B2 (ja) | ２−アルキル−１９−ノル−ビタミンｄ化合物 | |
| AU2001247905B2 (en) | 2-alkylidene-19-nor-vitamin d compounds and their therapeutic uses | |
| CA2044280C (en) | Vitamin d analogues | |
| CZ286485B6 (en) | Analog of vitamin D, process and intermediate for its preparation, its use and pharmaceutical preparation containing thereof | |
| RU2196132C2 (ru) | Аналоги витамина d, способы его получения, промежуточное соединение, фармацевтическая композиция | |
| JP3773253B2 (ja) | 新規ビタミンｄ類似体 | |
| JP2008520690A (ja) | １７，２０（ｅ）−デヒドロビタミンｄ類似体およびそれらの使用 | |
| RU2165413C2 (ru) | Аналоги витамина d, способ их получения, фармацевтическая композиция | |
| JPH04506351A (ja) | 新規ビタミンｄ類似体 | |
| MX2007011919A (es) | 2-metilen-19-nor-(23s)-25-deshidro-1a-hidroxivitamina d3-26,23-lactona y 2-metilen19-nor-(23r)-25-deshidro-1a- hidroxivitamina d3-26,23-lactona. | |
| RU2165923C2 (ru) | Аналоги витамина d, способ их получения, фармацевтическая композиция | |
| CZ290933B6 (cs) | Analogy vitaminu D, způsob jeho přípravy a pouľití a farmaceutický prostředek na jeho bázi | |
| JP2006523239A (ja) | ２−プロピリデン−１９−ノル−ビタミンｄ化合物 | |
| PL189092B1 (pl) | Pochodna witaminy D3, sposób wytwarzania pochodnej witaminy D3, związki pośrednie dla syntezy pochodnej witaminy D3, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie pochodnej witaminy D3 | |
| WO1989010352A1 (en) | SIDE CHAIN UNSATURATED 1alpha-HYDROXYVITAMIN D HOMOLOGS | |
| Plonska-Ocypa et al. | 13, 13-Dimethyl-des-C, D analogues of (20S)-1α, 25-dihydroxy-2-methylene-19-norvitamin D3 (2MD): total synthesis, docking to the VDR, and biological evaluation | |
| RU2223953C2 (ru) | Аналоги витамина D, фармацевтическая композиция, соединения | |
| CZ2002392A3 (cs) | Nové analogy vitaminu D | |
| RU2261244C2 (ru) | Новые аналоги витамина d | |
| KR100494205B1 (ko) | 신규한비타민d동족체 | |
| EP2556054A1 (en) | Diastereomers of 2-methylene-19-nor-22-methyl-1alpha,25-dihydroxyvitamin d3 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20051128 |