JPH04506351A

JPH04506351A - 新規ビタミンｄ類似体

Info

Publication number: JPH04506351A
Application number: JP2509936A
Authority: JP
Inventors: カルヴァリー、マーティン・ジョン; ビネルップ、エルンスト・トーナール
Priority date: 1989-06-29
Filing date: 1990-06-19
Publication date: 1992-11-05
Anticipated expiration: 2013-09-30
Also published as: FI916150A0; JP2807086B2; KR100195573B1; AU5963790A; WO1991000271A1; ES2055438T3; FI93723B; GB8914963D0; CA2051418C; IE902027L; KR920701147A; IE902027A1; NZ234216A; ATE88465T1; EP0479871A1; IE63665B1; DE69001437D1; EP0479871B1; AU629666B2; CA2051418A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規ビタミンＤ類似体本発明は、抗炎症および免疫ＲＲ１効果、並びに癌細胞および皮膚細胞を含む細胞の分化の誘導および望ましくない増殖の抑制において強い活性を示す未知の１ｇ１ｌＫの化合物、該化合物を含有する薬剤製剤、該制剤の用量単位、並びに真性糖尿病、高血圧症、アクネ、脱毛症、皮膚の老化、免疫系の平衡失調、リューマチ様関節炎のような炎症性疾患および喘息並びに異常な細胞分化および／または細胞増殖により特徴付けられる疾徹、例えば乾癖および癌を含む多くの病態の治療および予防におけるそれらの用途に関する。

本発明の化合物は、新種のビタミンＤＩＥ似体であり、一般式Ｉ：で示される。

式中（および本発明の開示の他の部分においても）、ｎはＯまたはｌであり、■ は０または１〜７の整数であり、Ｒ′およびｖ　Ｒ′は（同一または興なって）水素またはＣ，−ｃ、−ヒトミカルビルを表わすか、または水酸基を有する炭素（式Ｉ中、星印）と共に、Ｒ１およびＲ″は飽和または不飽和のＣｓ　Ｃ＃炭素環を形成し得る。

之更に％Ｒ’および／またはＲ１および／または「°」で示される會炭素の１ｍは、要すれば水酸基または１個もしくはそれ以上の塩素もしく弧はフッ素原子で置換されていてよく：最後に、「°」で示される炭素の１個は、要すれば１個またはそれ以上のｃ、−ｃ、ｙルキル基で置換されていてよい。

本発明において、ヒドロカルビル基なる表現は、直鎖、分枝または環状の飽和または不飽和炭化水素から水素原子１個を除去した残基を意味する。

Ｒ１およびＲ１か別個の場合の例には、（水素以外に）メチル、トリフルオロメチル、エチル、ビニル、　ｎ−、イソ−およびシクロ−プロピル、並びに１−メチルビニルが包含されるが、それらに限定されるものではない。

Ｒ′およびＲ１が一体である場合の例には、ジー、トリー、テトラ−およびペンタ−メチレンが包含される。

式Ｉかられかるように、Ｒ１、Ｒ１、およびｎによっては、本発明の化合物は、ジアステレオマーの形！！（例えば、側鎖２重結合の旦する。本発明は、純粋な形態のこれらすべてのジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物を包含する。しかし、我々の研究によると、立体異性体間にはｍ著な活性の差があることが示されていることに注意すべきである。更に、１個またはそれ以上の水酸基力く、インビボで水酸基に再生し得る基としてマスクされているＩの誘導体も、本発明の範囲に含まれる（「■の生可逆誘導体またはブロードラッグ」）。

「Ｉの生可逆誘導体またはプロドラッグ」なる用語は、１個またはそれ以上の水酸基が、−〇−アシルまたは一〇−グリコリルまた（よリン酸エステル基（このようなマスクされた基は、インビボで加水分解可能である）に変換されている式 ■で示される化合物の誘導体を包含するが、それらに限定されるものではない。

本発明の開示の範囲には、星印を付した炭素原子上の水酸基が水素原子で置換されているＩの他の種類のプロドラッグも含まれる。

このような化合物は、インビトロでは比較的不活性であるが、思考に投与後、酵素的ヒドロキシル化によって、式■の活性化合物に変換される。

ｌα、２５−ジヒドロキシビタミンＤｓ（１，２５（ＯＨ）＊Ｄｓ）が、インターロイキンの作用および／または生成に影響することが最近わかったが［イムノロジー・レターズ（Ｉ　ｍｓ＋ｕｎｏ１．　Ｌｅｔｔ、　）、１７．３６１−３６６（１９８Ｂ）］、このことは、この化合物を、免疫系の機能障害によって特徴付けられる疾患、例えば自己免疫疾患、宿主対移植片反応および移植組織拒絶、またはインターロイキン−１の異常生成によって特徴付けられる他の病態、例えばリューマチ様関節炎のような炎症性疾患および喘息の治療において使用することの可能性を示唆するものである。

１　、２５　（ＯＨ）ｔＤ　３は、細胞分化を促進し、過度の細胞増殖を阻止することができることも示され〔アベ、イー（Ａｂｅ、　Ｅ、　）ら、プロシーディングズ・オプ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシーズ（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓａｉ、　）、米国、７８．４９９゜−４９９４（１９８１）ｌ）、この化合物は、異常な細胞増殖および／または細胞分化によって特徴付けられる疾患、例えば白血病、骨髄Ｉｌｌ！Ｉ！および乾癖の治療に有用であり得ると提案されている。

また、１　、２５　（ＯＨ）ｚＤ　３またはそのブロードラッグ１ａ−ＯＨ−Ｄ、を、高血圧症［リント、エル（Ｌｉｎｄ、　Ｌ、　）ら、アクタ・メゾイカ・スカンジナビカ（Ａｃｔａ　Ｍｅｄ、　５ｃａｎｄ、　）、２２２．４２３−４２７（１９８７）コおよび真性糖尿病ロイノマタ、ニス（Ｉ　ｎｏｍａｔａ。

Ｓ、）ら、ボーン・ミネラル（Ｂ　ｏｎｅ　Ｍ　１ｎｅｒａｌ）、土、１８７− １９２（１９８６）］の治療に使用することも提案されている。遺伝性ビタミンＤ耐性と脱毛症との開の関連があるという最近の知見により、１　、２５　（ＯＨ）ｔＤ　５（１）別の用途が提案される：　ｌ　、　２５　（ＯＨ）ｔＤ　ｓＬ：よる処置は、毛髪の成育を促進し得る［ランセット（Ｌａｎｃｅｔ）、１９特表千４−５０６３５１　（４）８９年３月４日、４７８頁］。また、１　、２５　（ＯＨ）ｔＤ　３の局所適用により、雄のシリアンハムスターの耳の皮脂腺の大きさが縮小されるという事実は、この化合物がアクネの治療に有用であり得ることを示唆するものである［マロイ、ブイ・エル（Ｍａｌｌｏｙ、　Ｖ、　Ｌ、　）ら、ザ・トリコンティネンタル・ミーティング・フォー・インベスティゲイティプ・ダーマトロジー（ｔｈｅ　ＴｒｉｃｏｎｔｉｎｅｎｔａＬ　ＭｅｅＨｎｇｆｏｒ　Ｉ　ｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ　Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ）、ワシントン、１９８９］。

最後に、ｌ　、　２５　（ＯＨ）ｔＤ　３で局所的に処置したラットにおいて、皮膚の肥厚が観察されるので、この化合物は、皮膚の老化の治療または予防に有用であり得る。

しかし、１　、２５　（ＯＨ）ｔＤ　ｓのそのような指摘における治療的可能性は、このホルモンはカルシウム代謝に強力に作用することか知られていることから、極度に制限されている：高血中濃度は、急速に高カルシウム血症を起こす。

すなわち、この化合物およびその有効な合成類似体は、例えば乾癖、白血病または免疫疾患のような、薬物を比較的高用量で連続的に投与する必要のあり得る疾患の治療において使用する薬物として充分満足できるものではない。

最近、カルシウム代謝に対する作用に比較して、細胞分化誘導／細胞増殖抑制活性を優勢とする゛ようにある程度の選択性を示す多くのビタミンＤ類似体が文献に記載されている。

すなわち、２２．２３−２重結合、２４−水酸基を有し、２５．２６および２７位の炭素原子が一体となって３員環を構成しているビタミンＤ、類似体ＭＣ９０３は、強力な細胞分化誘導剤および細胞増殖抑制剤であり、インビボのカルシウム代謝に対しては中程度の活性しか示さない［ビンデラブプ、エル（Ｂｉｎｄｅｒｕｐ、　Ｌ、　）およびプラム、イー（Ｂ　ｒａｍａ＋、Ｅ　、：）１１バイオケミカル・ファーマコロジー（Ｂ　１ｏｃｈｅａ＋１ｃａｌ　Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、３７，８８９−８９５（１９８８）コ。しかし、この選択性は、インビトロでは匹敵せず、インビトロの研究によると、ＭＣ９０３は、腸のビタミンＤレセプターに、１　、２５　（ＯＨ）２０３と同様によく結合する。従って、インビボのカルシウム代謝に対するＭＣ９０３の活性が低いのは、化合物の急速な代謝によるものであり得、この化合物の全身的使用の可能性は制限されることになる。

２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ、および２６−ホモ−１，２５ −ジヒドロキシビタミンＤ２（それらの２２．２３−ジデヒドロ類似体と共に）［オストレム、ブイ・ケイ（Ｏｇｔｒｅ＠、　Ｖ　、Ｋ　、）　；タナ力、ワイ（Ｔａｎａｋａ、　Ｙ、　）；プラール、ジエイ（Ｐｒａｈｌ、Ｊ、）：デルカ、エイチ・エフ（ＤｅＬｕｃａ、Ｈ，Ｆ、）：およびイヶヵヮ、エフ（Ｉ　ｋｅｋａｗａ、　Ｎ、　）；ブロシーディングズ・オブ・ナショナル・アカデミ−・オプ・サイエンシーズ、米国、８４，２６１０−１４（１９８７）〕は、ラランおよびニワトリの腸のレセプターにも、ヒト骨髄性白血病セルライン（ＨＬ−６０）のレセプターにも、１．２５（ＯＨ）　＊　Ｄ　ｓと同じ結合親和性を有し、しかもインビトロでのＨＬ、−６０細胞の分化の誘導においては、１　、２５　（ＯＨ）ｔＤ　ｓの１０倍の活性を示すといわれている。インビボでは、カルシウム代謝の評価において、これらの化合物の作用はそれぞれ、１．２５（ＯＨ）ｔＤ、よりも「非常に弱い」および「より強い」。

２６．２７−ノメチルー１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ、が合成されているが、その生物学的活性に関する文献の記載は矛盾している［サイ、エイチ（Ｓａｉ、　Ｈ，）；タカット、ニス（Ｔ　ａｋａｔｓｕｔｏ。

Ｓ、）；ハラ、エフ（）Ｉａｒａ、　Ｎ、　）；およびイケカワ・エフ；ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブリティン（Ｃｈｅｗ、　Ｐｈａｒｓ。

Ｂｕｌｌ、　）、３３．８７ｇ−８８１（１９８５）、並ヒニイケカワ、エフ：エグチ、ティ（Ｅｇｕｃｈｉ、　Ｔ、）；　ハラ、エフ：タカット、ニス二ホンダ、エイ（Ｈｏｎｄａ、　Ａ、　）；モ１ハワイ（Ｍｏｒｉ、　Ｙ、　）：およびオトモ、ニス（Ｏｔｏｉｏ、　Ｓ、　）；ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブリティン、ユ５，４３６２−４３６５（１９８７）コ。

近縁の２６．２７−ジニチルーＩα、２５−ジヒドａキシビタミンＤ、も、これらの著者によって報告されており、この場合、細胞分化の誘導においては１．２５（ＯＨ）ｔＤ３よりも１０倍活性であり、「ビタミンＤ活性（すなわちカルシウム代謝作用）はほとんどない」とされている。

前記化合物間の構造の相違がわずかであるという事実は、インビトロでの腸のビタミンＤレセプターへの結合親和性に比較して、インビトロでの細胞分化活性がより高いことに反映されるような好ましい度合の選択性を示すビタミンＤ類似体の構造を、現在の知識では予測できないということを示唆している。更に、おそらく化合物間の薬物動態学的な差が反映していると思われるが、インビトロのレセプター結合親和性が必ずしもインビボの場合に匹敵しないという知見によっても、事態が複雑化されている。

本発明の化合物は、炭素−２０のメチル基の配置において、細胞分化および／または増殖に対して強力な作用を有することが報告されているいずれのビタミンＤ類似体とも、構造的に異なっている。

化合物Ｉ中に存在するこの「不自然な」配置は、驚（べきことに、深遠かつ有利な生物学的意義を有することがわかった。すなわち、式Ｉの化合物は、「自然なＪＣ−２０配置（メチルと水素の基を交換したもの）を有する対応する化合物と比較した場合に、一つまたはそれ以上の下記利点を示すことが観察される：（ａ）細胞分化／増殖に対する作用がより強いこと；（ｂ）カルシウム代謝に対する作用よりも、細胞分化／増殖に対する強力な作用を優勢にする選択性がより高いこと：（ｃ）インターロイキンの生成および活性に対する作用がより強いこと；（ｄ）カルシウム代謝に対する作用よりも、インターロイキンの生成および活性に対する作用を優勢にする選択性がより高いこと。

従って、本発明の化合物は、ヒトおよび動物の、ｌ）異常細胞増殖および／または細胞分化によって特徴付けられる疾病、例えば乾癖を含むある種の皮膚病およびある種の癌、２）免疫系の平衡失調により特徴付けられる疾病、例えば自己免疫疾患（真性糖尿病を含む）、宿主対移植片反応および移植組織拒絶の局所的および全身的な治療および予防のいずれに対しても特に適し：更に、炎症性疾患、例えばリューマチ様関節炎および喘息の治療にも特に適当である。

本発明の化合物によって治療し得る他の病態は、アクネ、脱毛症、皮膚の老化（先考化を含む）および高血圧である。

本発明の化合物は、他の薬剤と組み合わせて使用し得る。移植片拒絶および移植片対宿主反応の防止においては、本発明化合物による処置を、例えばシクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ）処置と組み合わせることが有利であり得る。

化合物Ｉは、ビタミンＤ誘導アルデヒドＮ［その合成は報告されている：エム・ジエイ・カルヴアリー（Ｍ　、　Ｊ　、　Ｃａｌｖｅｒｌｅｙ）、テトラヘドロン（Ｔ　ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）　４３．４６０９（１９８７）コから、場合によっては化合物２ｊ、３ｊもしくは±１（図式１）を経由して、または化合物１に、２に、３にもしくは先■対応する化合物錘三重項増感光異性化により得られる）から製造し得る。図式２〜６は、前記主要中間体を、ｎＳｍ５Ｒ’およびＲ１が種々の意義を有する化合物■に変換する反応を説明する。

図式１〜６において、次の略号を用いる：図式１〜７の注釈において、適当な水性処理工程が意図される。

「側鎖フラグメント」なる表現の説明は後述する。

２　ま図式ｌの注釈すべての段階のＲ＝ｊ−Ｒ＝に：　ｈシーアントラセン（ＥｂＮを含有するトルエンまたはＣＨ，Ｃム）ａ、１−＝２：　（ｉ）Ｐｈｓ＠Ｐ−ｅＣＨＣＯ宜Ｍｅ（トルエン）（図式２の化合物影を得る）：　（ｉｉ）Ｌ−ＢｕｔＡｆ２Ｈ（ＴＨＦ）［図式２の化合物ＤＩ（Ｒ’＝Ｒ’＝ＨＸ化合物１１りを得る］；　（ｉｉｉ）ピリジニウムジクロメート（ＣＨ＊ＣＱｔ）；ｂ、（ｉ）ＮａＢＨ，（ＥｔＯＨ−ＴＨＦ）；　（ｉｉ）ＴｓＣＱ−ピリジン（ＣＨｔｃＱｔ＞：ｃ、（ｉ）ＰｈＳｅＫ８（ＥｔＯＨ−ＤＨＦ）；　（ｉｉ）ＨｔＯｔ−ＮａＷＯ。

（ＭｅＣＯ＊Ｅｔ−ＥｔＯＨＨｔＯ）。

ｖ図式２の注釈ａ、ｐＨ＋ΦＰ　”　ＣＨＣＯｙＭｅ（トルエン）。

ｂ、側鎖フラグメントＣの金属化誘導体、アニオンまたはイリド（Ｃ’Ｘ無水溶媒または相間移動条件）：ｃ、Ｒ’ＭｇＢｒ（Ｒ’ＭｇＩ）またはＲ’Ｌｉ（ＴＨＦ）；ｄ、ＮａＢＨ，−ＣｅＣＱｓＣＴＨＦ−ＭｅＯＨ）（Ｒ’＝Ｈ（７）場合）。

ａ、ＬｉｔＣｕＣ！２４（ＴＨＦ）の存在下、グリニヤール試薬（Ａ’）ｆ：側鎖フラグメントＡ（ｙ＝＋ａ−２）から誘導］。

Ｉ　ＶＸＺ＆　＋２２旦ＩＶ工ａ、（ｉ）側鎖フラグメントＢ（ｙ＝ｍ）の金属化誘導体（Ｂ’ＸＴＨＦ）；（ｉｉ）中間体アルコキシド（Ｙ＝Ｍ）または単離したＹ＝Ｈ化合物の、例えば塩化ベンゾイルによる任意の誘導体形成：ｂｌ例えばＮａ　Ｈｇによる還元的脱離［Ｙ＝Ｈ，ＭｅＣ（０）−１ＰｈＣ（０）またはＭｅＳ（Ｏｔ）−の場合］；Ｃ６側鎖フラグメントＷの金属化誘導体、アニオンまたはイリドａ、　Ｌ　ｉ　Ｎ（Ｐｒ’）＊（ＴＨＦ）；ｂ、Ｒ’Ｃ（０）Ｒ”（ＴＨＦ）；ｃ、Ｎａ　Ｈｇ（ＭｅＯＨ−ＥｔｏＡｃ−ＮａｔＨＰＯ４）；ｄ、ＣＨ，Ｃ（Ｒ ’）（Ｒ’ＸＴＨＦ）。

Ｒ’＝Ｈまたはアルコール保護基ａ　アントラセン−ｈν（ＥｔｓＮを含有するトルエンまたはＣＨｔＣ１２ｔ）　；ｂ、（ｉ）ｎ−Ｂｕ、Ｎ”Ｆ−（ＴＨＦ）またはＨＦ（ＭｅＣＮ−ＨｔＯ）；（ｉｉ）ＯＲ’　ＯＨの脱保護のために必要な反応（手順）。

化合物Ｘｍは、図式２〜５に記載のタイプＩｆｆ、ＩＶ、■、■、Ｘまたは店の化合物に対応し、そのように第３表および製造例に記載する。

前記合成における重要な工程は、（タイプＡ％Ｂ％ＷまたはＣの）側鎖フラグメントを処理して有機金属試薬またはイリドに適宜変換することによって得る（タイプＡ°、Ｂ゛、ＷｏまたはＣｏの）中間体との反応である。

このような種類の反応はすべて、合成有機化学における炭素−炭素結合形成の分野でよく知られており、実際に他のビタミンＤ型化合物の合成に適用されている。

通例、側鎖フラグメントは、構造：Ｚ−（”ＣＨｔ）ｙ−Ｃ（Ｒ’ＸＲ”）−ＯＲ’（タイプＡ、ＢおよびＷ）Ｚ− Ｃ（０）−Ｒ”　（、タイプＣ）を有し、式中の意義は下記の通りである（以下の標準的な略号は、本発明の開示を通して使用する：　ＢＬｌ＝ブチル、Ｅｔ＝エチル：Ｈｅｐ社ヘプチル；Ｍｅ、＝メチル、Ｐｈ＝フェニル；Ｐｒ＝プロビル二ＴＨＰ＝テトラヒドロ−４Ｈ− ビラン−２−イル、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；　Ｔｓ＝ｐ−トルエンスルホニル、ＤＭＦ＝Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド）・タイプＡの場合、Ｚ　＝Ｘ　’　ＣＨｔ−であり、ここでＸはＣ１２５Ｂｒまたは■であり、対応するＡｏはＺ＝ＸＭｇ−ＣＨ，−を有する。

タイプＢの場合、Ｚ　＝　Ｐ　ｈＳ　（Ｏｔ）　ＣＨｔ−であり、対応するＢ。

はＺ＝ＰｈＳ（Ｏｘ）−ＣＨＭ−を有し、ここでＭ＝金金属例えばＬｉである。

タイプＣおよびＷの場合、Ｚ二Ｐｈ１Ｐ’″−ＣＨ３−またはＺ＝Ｑ。

Ｐ（０）−ＣＨ，−であり、ここでＱ−メトキシ、エトキシまたはフェニルであり、対応するＣ’（Ｗ’）は、Ｚ＝Ｐｈ、Ｐ“−Ｃ）（−−またはにＬＰ（０） −ＣＨＭ　（Ｍ＝金金属例えばＬｉ、または金属等価基、例えばＢｕ、Ｎである）を有する。

Ｒ″は任意に水素またはアルコール保護基、例えばトリ（低級アルキル）ンリルまたはＴＨＰである。Ａ、ＢまたはＷにおいてＲ５＝Ｈである場合、誘導されるＡ’、Ｂ’またはＷｏにおいてＲ’＝Ｍ（Ｍ＝金金属例えばＸＭｇまたはＬｉである）である。

タイプＡおよびＢのフラグメントの合成は非常に多様であり得るが、単に例示の目的で、図式７に記載の経路を用いた、第１表に示す化合物の合成を、製造例に記載する。タイプＡの例示化合物に対応するｙ、Ｒ１およびＲｔを有するが、それ自体は例示されていないタイプＢの７ラグメントは、対応する記載の中間体から同様の反応によって容易に得られることに注意すべきである。タイプＣまたはＣｏのフラグメントは既知の化合物であるか、または例えば国際特許出願番号ＰＣＴ／ＤＫ８６１０００８１．国際出願日１９８６年７月１４日、公開番号ＷＯ８７１００８３４に記載のように入手することができる。いくつかの例を第２表に挙げる。

これらの側鎖フラグメントのいくつかを、図式に示す中間体を経て、適当な化合物Ｉに変換する（製造例および実施例参照）。同様の反応を用いて、他の側鎖フラグメントを対応する化合物Ｉに変換することができる。

図式７＄１色：側縦フラグメント例（タイプＡおよ坦［Ｚ　（”　ＣＨｔ）ｙ　Ｃ（Ｒ ’）（Ｒ″）ＯＲ５１１１！Ｉ　（続き） ◆　製造側参照 ☆　本文参照＊　ｒ（”ＣＨｔ）Ｊの他の意義が別に特定されていなければ不置換星印の炭素原子がキラル（Ｒ１≠Ｒ’）である化合物■の合成には、図式７中の化合物りを、はとんどまたは専ら所望の配置を有する立体異性体として好都合に使用して、はとんどまたは専ら所望のＩのジアステレオマーを簿る。

また、化合物りを逆の配置の立体異性体として使用し、後の合成段階で配置を転換してもよい。

化合物ＩにおいてＲ１≠Ｒ１である他の場合には、対応する中間体Ｘ■の異性体を分離（例えばクロマトグラフィによる）することができ、星印の炭素原子における配置を、この段階において標準的な反応を適用することにより転化または平衡化することができる。

（星印の炭素原子上の）側鎖ヒドロキシルを欠く化合物Ｉのプロドラッグの合成は、Ｚ−ぐＣＨｔ）ｙ−ＣＨ（Ｒつ（Ｒ１）の構造を有する適当な側鎖フラグメントを用いて、図式３および４の経路に従って行い得る。

本発明の化合物は、府記のようなヒトおよび動物の疾病の治療に有用な薬剤組成物中で使用することが意図されている。

式■の化合物（以下、活性成分と称する）の治療効果に必要な量は、その化合物、処置する病聾、投与方法および処置するホ乳動物のいずれによっても当然変化する。本発明の化合物は、非経口、関節内、経腸または局所の経路によって投与することができる。本発明の化合物は、経腸投与された場合によく吸収され、これは全身的疾病の治療に好ましい投与形態である。

好ましくは、活性成分含量は、局所用製剤では０．１〜１００μｇ／ｇであり、経口および非経口用製剤では０．０５〜１１００Ｉｉ／ｇである。

「用量単位」とは、単位量、すなわち、活性物質そのもの、または固体らしくは液体の薬剤希釈剤もしくは担体とのその混合物から成る物理的および化学的に安定な単位用量として患者に投与し得る単一用量を意味する。

従って、動物およびヒトの医療に使用する本発明の製剤は、活性成分と共に薬学的に許容し得る担体を含有し、要すれば他の治療成分も含有する。担体は、製剤中の他の成分と適合し、被投与体に育害でないという意味において「許容し得る」ものでなくてはならない。

製剤には、例えば、経口、経腸、非経口（経皮、皮下、筋肉内および静脈内を含む）、関節内および局所投与に適当な形態の製剤が含まれる。

製剤は、用量単位形態で提供されることが好ましく、薬学分野でよく知られているいずれの方法で調製してもよい。いずれの方法も、活性成分を１種またはそれ以上の補助成分である担体と組み合わせる工程を含んで成る。通例、製剤は、活性成分を液体担体もしくは微粉固体担体またはその両方と均一かつ密に混合し、次いで要すれば、生成物を所望の射影に造形することによって調製される。

経口投与に適当な本発明の製剤は、それぞれ所定量の活性成分を含有するカプセル剤、サシエ剤、錠剤もしくはロゼンジのような個々の単位の形態：散剤もしくは顆粒剤の形態；水性液体もしくは非水性液体中の溶液剤もしくは懸濁剤の形ｔＩ３：または水中油型乳剤もしくは油中水型乳剤の形格として存在し得る。

錠剤は、活性成分を、要すれば１種またはそれ以上の補助成分と共に圧縮または成形することによって製造し得る。圧縮錠剤は、過当な機械中で、粉末または顆粒のような流動形態の活性成分を、要すれば結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して圧縮することによって製造し得る。成形錠剤は、適当な機械中で、粉末活性成分および適当な担体の混合物を不活性液体希釈剤で湿潤させて成形することによって製造し得る。

経腸投与用製剤は、活性成分および担体（例えばカカオ脂）を組み合わせた当射の形態、または浣腸の形態であってよい。

非経口投与に適当な製剤は、好ましくは活性成分の滅菌油性または水性製剤（好ましくは、被投与体の血液と等張である）から成る。

関節的投与に適当な製剤は、微結晶の形態であり得る活性成分の滅菌水性製剤の形格、例えば水性微結晶懸濁液であってよい。活性成分を関節内および眼のいずれに投与するのにも、リポソーム製剤または生分解性ポリマー系を使用してもよい。

局所投与に適当な製剤は、液体もしくは半液体製剤、例えばリニメント剤、ローノヨン剤、アプリガンド剤、水中油型もしくは油中水型乳剤、例えばクリーム、軟膏剤または泥膏剤：または溶液剤らしくは懸濁剤、例えばドロップ剤：または噴霧剤を含む。

喘息の治療には、スプレー缶、ネブライザーまたはアトマイザ−から分配される粉末、セルフ−プロペリングまたは噴霧剤の吸入を使用し得る。分配時の製剤の粒子サイズは、ｌＯ〜１００μであることが好ましい。

このような製剤は、粉末吸入装置から肺に投与する細かく粉砕した粉末、またはセルフ−プロペリング・パウダー−ディスペンシング剤の形態であることが最も好ましい。セルフ−プロペリング溶液および噴霧製剤の場合は、所望の噴霧性を有する（すなわち、所望の粒子サイズの噴霧を行ない得る）バルブを選択するか、または活性成分の粒子径をＲ節して懸濁粉末として組み合わせることによって効果を達成することができる。これらのセルフ−プロペリング剤は、パウダー− ディスペンシング剤または活性成分を溶液または懸濁液の飛沫として分配する製剤であってよい。

セルフ−プロペリング・パウダー−ディスベンソング剤は、好ましくは、固体活性成分の分散粒子、および大気圧における沸点が１８℃未満の液体プロペラントを含んで成る。液体プロペラントは、医薬投与に適することが知られているいずれのプロペラントであってもよく、１種またはそれ以上のＣＴＣｓ−アルキル炭化水素もしくはハロゲン化Ｃｌ−０６−アルキル炭化水素またはその混合物、特に好ましくは塩素化およびフッ素化Ｃ１−Ｃ，−アルキル炭化水素を含んで成っていてよい。通例、プロペラントは製剤の４５〜９９．９ｗ／ｗ％を占め、活性成分は製剤の１　ｐｐｍないし０．１ｗ／ｗ％を占める。

前記成分に加えて、本発明の製剤は、ｌＮまたはそれ以上の追加の成分、例えば賦形剤、緩衝剤、香料、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、メチルヒドロキシベンゾエートのような保存剤（抗酸化剤を含む）、乳化剤などを含有し得る。

本発明の組成物は、通例前記病態の処置に適用される他の治療活性化合物を更に含有し得る。

本発明は更に、前記病態の１種に罹患している患者を治療する方法にも関し、該方法は、治療を要する患者に、式■の化合物の１種またはそれ以上の宵効量を、単独で、または前記病態の治療において通例適用される他の治療活性化合物の［１１またはそれ以上と組み合わせて投与することから成る。本発明の化合物および／または池の治療活性化合物による治療は、同時に、または間隔をおいて行い得る。

全身的疾艷の治療において、式Ｉの化合物を１日当たり０．０５〜１００μｇ、好ましくは０．１〜５０μｇの用量で投与する。皮膚病の局所治療においては、式Ｉの化合物を０．１〜１００μｇ／ｇ、好ましくは１〜１０μｇ／ｇ含宵する軟膏、クリームまたはローションを投与する。経口組成物は、式■の化合物を用量単位当たり０゜０２５〜１００μｇ１好ましくは０．０５〜５０μｇ含有する錠剤、カプセル剤またはドロップとして調製することが好ましい。

本発明を以下の製造例および実施例によってさらに説明するが、：慇− 例示の化合物ｒを第４表に挙げる。製造例中に記載の図式１〜６の中間体は、第３表において対応する式の番号によって特定する。

それらは、例示化合物■の通常の合成を説明するために用いる。

実施例１９の化合物（第４表に挙げられていない）は、式■の星印の炭素原子上の水酸基が水素原子で置換されている化合物１２２に対応する。

核磁気共鳴スペクトル（３００ＭＨ７）では、化学シフト値（δ）は、内部テトラメチルシラン（δ＝０）またはクロロホルム（δ＝７．２５）に対して、ジュウテリオクロロホルム溶液について示す。範囲を示していない場合には（＋１＝ −重項、ｂ＝ニブロード、およその中心点で示され（二重項（ｄ）、三重項（１）、四重項（ｑ））、または示されていない（ｍ）多重項の値を記載する。結合定数（２）は、ヘルツで示し、しばしば最も近い単位に近似する。

エーテルはジエチルエーテルであり、ナトリウムで乾燥した。ＴＨＦは、ナトリウム−ベンゾフェノンで乾燥した。石油エーテルは、ペンタンフラクションをさす。反応は、別に記載が無ければ室温で行った。記載の処理工程は、特定の溶媒（他の場合は有機反応溶媒）による希釈、水および次いで塩水による抽出、無水Ｍｇ　Ｓ　Ｏ４による乾燥、並びに減圧下の濃縮により残渣を得ることを伴う。

クロマトグラフィはシリカゲル上で行った。

ｉｌ」１図式２〜６の化合物は、図式６の化合物■の製造におけ第３表（続き）：＋注釈は第１表参照ＮＢ（ｉ）２つの化合物番号に同じ記載かなされている場合には（例えば１０２ｊおよび１０３ｊ）、化合物は、星印の炭素原子における配置によってのみ区別される。それらの配置は、製造例および実施例において「異性体Ａ」および「異性体Ｂ」と称される２群の化合物をもたらす。

（ｉｉ）式ＩのＲ１、Ｒ′または１個の「°」炭素に水酸基が存在する場合は、要すればこれを、対応する中間体において保護し得る（例えば１０４および１０５）。

第４表：例示化合物■ 注釈は第３表参照：製造例１：４−ブロモー２−メチル−２−トリメチルシリルオキ乾燥エーテル（１００ｏ＋１）中のエチル３−ブロモプロピオネート（Ｃ，ｙ＝ＩＸＩ　５．Ｏａ＋１）の撹拌した水冷溶液に、乾燥エーテル（２００ｍｌ）中のマグネシウム（１０ｇ）およびヨウ化メチル（２５ｍｌ）から調製したグリニヤール試薬の濾過した溶液を１時間にわたって滴下した。水浴上で更に３０分後、反応混合物を３０分間にわたって室温に昇温した後、水（２００ｍｌ）中の塩化アンモニウムの撹拌した水冷溶液上に注いだ。激しい反応が鎮まった後、エーテル相を分離し、更なるエーテルで水相を抽出した。合したエーテル相を水および塩水で連続して洗い、乾燥し、減圧下に濃縮して、祖中間体カルビノールＨ（ｙ＝　Ｌ　Ｒ’ ＝Ｒ″＝〜ｌｅ）を淡黄色油状物として得た。これをジクロロメタン（１３０＋ｎｌ）に溶解し、トリエチルアミン（４０ｍｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０，２ｇ）を加えた。３０分間にわたってトリメチルンリルクロリド（２７ｍｌ）を滴下する間、撹拌しｒ二溶液を水冷した。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した後、特表平４−５０６３５１　（１２）エーテル（５００ｍ１）および水（５００１ＩＩＩ）に分配した。エーテル相を水で４回、塩水で１回洗い、乾燥した。溶媒を減圧除去後、残渣を蒸留して生成物を得た（ｂ、ｐ、７５−７７℃／　１１　ｍｍＨｇ）。生成物の一部（５ｇ）をクロマトグラフィ（１５０ｇシリカゲル：溶出剤は石油エーテル中の１％エーテル）により精製し、再蒸留して、純粋なブＯｉ五（９）を油状物として得た、 δ（３００ＭＨｚ）０．１０（９Ｈ１８）、１．２３（６Ｈ，ｓ）、２．０２（２Ｈ，ｍ）および３．４４（２Ｈ，ｍ）。

製造例２．３−ヒドロキシー３−メチルブチルフェニルスルホン全農！ｊ−＄２１）メタノール（５５＋＋＋）中の４−ブロモ−２−メチル−２−トリメチルシリルオキシブタン（９８１２ｇ）の室温の溶液に、エタノール性塩化水素（約ＩＭ、０．２ｍ１）を加えた。１０分後、溶液を減圧下に濃縮（室温）して恒量とした。残渣をクロロホルムに溶解し、恒量になるまで再濃縮して、４−ブロモ−２− メチル−２−ブタノール（Ｈ，ｙ＝Ｉ　ＳＲ’＝Ｒ”＝Ｍｅ）をクロマトグラフ的に均一な油状物として得た。この生成物をＴＨＦ（Ｌ　０ｍ１）に溶解し、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０Ｉｌ＋１）中のカリウムｔ−ブトキシド（３，７ｇ）およびチオフェノール（３，６ｍ１）の予め混合した撹拌溶液に室温で加えた。数分後に沈澱の生成が始まり、３０分後に混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）に分配した。有機相を、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液、水および塩水で連続して洗った。乾燥および減圧濃縮により、３〜ヒドロキシ−３−メチルブチルフェニルスルフィドをクロマトグラフ的に均一な油状物として得た。これをメタノール（６０ｍｌ）に溶解し、その撹拌した溶液に、炭酸水素ナトリウム（４、７ｇ）、タングステン酸ナトリウム水溶液（２％、５　ｍｌ）および過酸化水素（１００ｖｏｌ、１１．８ｍ１）を加えた。続いて起こる初期の発熱反応を、瞬間的な水冷により阻止した。次いで、反応混合物を５０° Ｃで１時間撹拌した。冷却後、混合物をジクロロメタン（２００ｍｌ）および水に分配した。水相を更なるジクロロメタンで抽出し、合したジクロロメタン相を水、塩水で洗い、乾燥した。減圧下に濃縮して粗生成物を得、これをクロマトグラフィ　（１５０ｇシリカゲル：溶出剤はエーテル）により精製して、スルホン（２１）を粘性油状物として得た、δ（３００ＭＨｚ）１．２２（６Ｈ，ｓ）、１．６４（ＩＨ，ｂｓ）、ｌ、８８（２Ｈ，ｍ）、３’、　２５　（２ＨＳｍ）、７．５５−７．７０（３Ｈ，ｍ）、７．９３（２ＨＳａ＋）。

６−ブロモ−３−メチル−３−トリメチルンリルオキシヘキサン（化合物１４）を出発物質として使用し、対応する中間体６−ブロモ−３−メチル−３−ヘキサノール（Ｈ，ｙ＝２、Ｒ’＝Ｒ”＝Ｅｔ）および４−ヒドロキシ−４−エチルへキシルフェニルスルフィドを経由したことを除いては、製造例２の方法を用いて化合物を製造した。

主１：　δ（３００ＭＨｚ）０．８２（６Ｈ１ｔ、Ｊ　７．５）、１．３１（ＩＨ。

Ｓ）、１，４３（４ＨＳｑ、丈７．５）、１４ｇ（２Ｈ，耐、１．７４（２Ｈ，ｍ）、３．１３（２Ｈ，ａ＋）、７．５７（２ＨＳｓ）、７．６６（Ｉ　Ｈ，＋＊）および７．９２（２Ｈ，ｍ）。

製造例４：化合物２６我々の国際特許出願番号ＰＣＴ／ＤＫ８９１０００７９号（国際出願日１９８９年４月７日）の製造例５の関連部分と同様の方法を用いて、Ｌｉａｒによるトシレート交換、およびその後のトリメチルシリル化によって、１−１）−トルエンスルホニルオキシ−２（Ｓ）、３−ジメチル−３−ヒドロキシブタン［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、Ｃｈｅａｌ、　）５３ −１３４５７−３４６５（１９８８）］から化合物を製造した。

化合物を、化合物２６（製造例４）と同様に、１−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２（Ｒ）、３−ジメチル−３−ヒドロキシブタンから製造した。この化合物は、出発物質として（Ｒ）−（−）−異性体の代わりにメチル（Ｓ）−（＋）− ３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオネートを用いて、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー互ユ、３４５７−３４６５（１９８８）に記載の２（旦）−異性体と同様に製造した。

製造例６：化合物２９出発物質として（Ｒ）〜（−）−異性体の代わりにメチル（Ｓ）−（−４・）− ３−ヒトクキシー２〜メチルプａビオネートを用いて、ジャーナル・才ブ・オーガニック・ケミストリーΣ主、３４５７−３４６５（１９８８）に記載の化合物２８と同様に化合物を製造した。　ｒａ−ｐ。

６７−６８℃、［α］ｏ　３５°（ｃ　１　、　ＣＨＣ１３）。

化合物２８［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー５影、３４５７− ３４６５（１９８Ｂ）］に記載のように製造コを除く第１表の他のすべての化合物は、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＤＫ８９１０００７９号（国際出願日１９８９年４月７日）に記載のように製造した。

エム・ジエイ・カルヴアリー、テトラヘドロン４３．４６０９（１９８７）によると、化合物１ｊは、そのＣ−２０エピマーを塩基触媒平衡化し、クロマトグラフィ（溶出剤は石油エーテル中の５％Ｅｔ。

０）により分離することによって製造された。この化合物は、本発明においては、（Ｅ　ｔｏｏ　−ＭｅＯＨから）結晶として得た。

製造例７ａ：化合物３１ｂシクロプロピルメチルケトンの代わりにシクロブチルメチルケトンを用いたことを除いては、対応する化合物３１ａに対する記載［エム・ジェイ・カルヴアリー、テトラヘドロン４３．４６０９（１９８７月と同様に化合物を製造した。３１ｂ：　（５（３００ＭＨ２）１．７０−２．００（２Ｈ，ｍ）、２．０５−２．３５（４Ｈ，ｍ）、３．２１（ＩＨ，ｍ）、３．６６（ｌＨＳｄＳＪ２６）、７．４−７．７（１５Ｈ，ｎ＋）。

製造例７ｂ：化合物３２シクロプロピルメチルケトンの代わりに！−クロロシクロプロピルメチルケトンを用いたことを除いては、対応する化合物３１ａに対する記載［エム・ジエイ・カルヴアリー、テトラヘドロン４３．４６０９（１９８７）］と同様に化合物を製造した。主１：δ（３００ＭＨｚ）１．１１および１．５７（それぞれ２ＨＳＩ！＋）、４．５８（ｌ　Ｈ，ｄ。

出発物質としてｌ−フルオロシクロプロピルメチルケトンを用いたことを除いては、対応する化合物３０ａの製造に対する記載（ジャーチルーオブ・オーガニック・ケミストリー、１９８２．４７．２１６３）と同様の方法を用いて化合物を製造した。３３；ｂ、ｐ、９０−９３℃１０．２ＩＨｇ、δ（就中）３．４７（Ｉ　Ｈ，Ｊ　３．７および２キシ−２０（Ｒ）−ヒドロキシメチル−９，ｌＯ− セコプレグナ−５（Ｅ）、７（Ｅ）、ｔ　Ｏ（１９）−）リエンＴＨＦ（２０＋ａｌ）およびエタノール（７０ｍｌ）中のアルデヒドＩ　ｊ（５ｇ）の撹拌した水冷溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（０，３５ｇ）で処理した。１０分後、反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配し、有機相を塩水で洗い、乾燥した。減圧下に濃縮して、標記化合物を得た、δ（３００ＭＨｚ）Ｏ、Ｑ　５　（１２８％ｂｓ）、０．５６（３８Ｓｓ）、０゜８６（９Ｈ，ｓ）、０．８９（９Ｈ，ｓ）、０．９６（３ＨＳｄ、Ｊ７）、１゜１−２．１（＋　５ＨＳａ）、２．３１（ＩＨ，ｂｄ）、２．５５（Ｉ　Ｈ，ｄｄ。

Ｊ１４および５）、２．８６（ＩＨ％ｂｄ）、３．４８（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　Ｊ　Ｉ　Ｑおよび７）、３．７１（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　ｌ　１および４）、４．２１（ＩＨ。

ｍ）、４．５２（ｌ　Ｈ，ｍ）、４．９３（ｌ　Ｈ，ｂｓ）、４．９８（ＩＨ，ｂｓ）、５．８２（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１１．５）および６．４４（ＩＨＳｄ、、Ｌｌ　１．５）。

製造例１０：　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ビスーＬ−ブチルジメチルンリルオキシ− ２０（Ｒ）　−’ｐ　−１−ルエンスルホニルオキシメチル−９，１０−セコプレグナ−５（Ｅ）、７（Ｅ）、１０（１９）−トリエン（化合物３ｊ）製造例９の化合物１（Ｓ）、３（Ｒ）−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２０（Ｒ）−ヒドロキシメチル−９，１０−セコプレグナ−５（Ｅ）、　７　（Ｅ）、　１０　（１９）−Ｆ−リエン（５ｇ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）およびピリジン（３ｎ＋１）に溶解し、その溶液を撹拌および水冷しなからｐ−トルエンスルホニルクロリド（２，５ｇ）を加えた。反応混合物を５℃で一晩放置した後、酢酸エチルおよび水に分配した。

有機相を飽和硫酸鋼溶液（２回）、水、５％炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で連続して洗った後、乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフィ（２００ｇシリカゲル：溶出剤は石油エーテル中の５％エーテル）により精製して、標記化合物を得た、δ（３００ＭＨｚ）０．０３５（３Ｈ，ｓ）、０．０４４（３ＨＳｓ）、０．０５１（３Ｈ。

Ｓ）、０．０５６（３Ｈ，ｓ）、０．４５（３８１ｓ）、０．８５（９Ｈ，ｓ）、０　、８’８　（９Ｈ，ｓ）、０．８９（３Ｈ，ｄ、Ｊ６）、１．１５−２．０５（１４Ｈ，ｍ）、２．２８（Ｌ　Ｈ，ｂｄ）、２．４４（３Ｈ，ｓ）、２．５２（ＩＨ。

ｄｄ、　Ｊ　ｌ　４および５）、２．８４（ｌ　Ｈ，ｂｄ）、３．８１（ＩＨ，ｍ）、４１１（１）ＩＳａ＋）、４．２０（ＩＨ，ｗ）、４．５１　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．９３（ＩＨ，ｂｓ）、４．９７（Ｉ　Ｈ，ｂｓ）、５．７９（ｌ　ＨＳｄ、　Ｊ　１．１）、６．４２（ＩＨＳｄ、Ｊ　１１）、７゜３３（２Ｈ％ｂｄ）、７．７８（２Ｈ，ｂｄ）。

製造例１１：　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ− ２０（Ｒ）−ホルミル−９，ｌＯ−セコプレグナ−５（Ｚ）、　７（Ｅ）、１０（１９）−）リエン（化合物１ｋ）手順４（後述）と同様に化合物を製造した。

出発物質は１ｊであった。溶出剤として、石油エーテル中の５％エーテルを使用したａｌ上δ（３００ＭＨｚ）０．０５（１２Ｈ，ｂｓ）、０．５２（３Ｈ，ｓ）、０．８６（１８Ｈ，Ｓ）、１．０３（３Ｈ％ｄ、Ｊ６）、１．１−２．５（１６Ｈ。

ｌ１１）、２．８２（Ｉ　Ｉ（、ｂｄ）、４　、１７（Ｉ　Ｈ，Ｉｍ）、４．３６（Ｉ　Ｈ，ｆｆ１）、４．８４（ＩＨ，、ｂｄ）、５．１６（Ｌ　Ｈ，ｍ）、６．００および６２０（それぞれＩＨ，ｄ、　Ｊ　１１）、および９．５６（ｌ　Ｈ，ｄＳＪ　８）。

手順１ａ　アルデヒドｌと安定なイリドＣ’（Ｚ＝Ｐｈ３Ｐ″−ＣＨつ〜１６時間）、Ｎ、雰囲気中で加熱還流した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、クロマトグラフィ（第２表の例に対しては、石油エーテル中の５〜ｌＯ％エーテル）により精製して■を得た。

化合物１０１ｊ（このようにして１ｊおよび３１ａから得る）は、テトラヘドロン４３．４６０９（１９８７）に記載されている。

ＴＨＦ中のＣ’（Ｗ’）の水冷溶液［ＣまたはＷの溶液に、塩基（ＢｕＬｉまたはＮａＨ，１当量）を加えることによって調製した（Ｒ’＝ＨのＷに対しては２当量塩基）コに、当量の■ＴＨＦに溶解したもの）を加えた。−晩撹拌後、反応混合物を処理（エーテル）し、残渣をクロマトグラフィ・により精製して、化合物ｎ（Ｃから）または■（Ｗから）を得た。

製造例１２：化合物１０２ｊおよび１０３ｊテトラヒドロフラン（８ｍｌ）とエタノール中の０．４Ｍ　ＣｅＣ１＋・７　Ｈ＊Ｏ（１１，５ｍ１）との中の１０１ｊ（２，５ｇ）の撹拌した水冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０，２９ｇ）を加えた。メタノール（６ｍｌ）を１０分間にわたって加え、更に２０分間撹拌後、混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフィ（シリカゲル；溶出剤はトルエン：アセトン９７：３）により精製して標記化合物を得た。最初に溶出した生成物は、異性体Ａ（１０２ｊ）であった；δ（１００ＭＨｚ）０　。

０６（１２Ｈ，ｓ）、０．５３（３Ｈ，ｓ）、０．１３−０．６８（４Ｈ１ａ＋）、０．８７（９Ｈ，ｓ）、０．９０（９Ｈ，ｓ）、更に０．７０−２．７０（２ＩＨ，ｍ）、２．８５（ｌ　Ｈ，ｌ１１）、３．４４（ｌ　ＨＳｍ）、４．２０（ＩＨ。

ｍ）、４．５１（ＩＨ，ＩＮ）、４．９５（２Ｈ，ＩＩ＋）、５．５２（２Ｈ，ｍ）、５゜８０（ＩＨ，ｄ％Ｊ　１２および６．４５（Ｉ　Ｈ，ｄｌＪ　１２）：　λＩＩＩａｘ２７０ｎｍ（ε＝２４９００）（メタノールから結晶化した）。

２番目に溶出した生成物は異性体Ｂ（１０３ｊ）であった。ｍ、ｐ、１０４−５ ℃（メタノールから）：δ（ｌ　ＯＯＭＨｚ）０．０６（１２Ｈ。

８）、０．５３（３Ｈ，ｓ）、０．１５−０．６５（４Ｈ，ｍ）、０．８７（９Ｈ，ｓ）、０．９０（９ＨＳｓ）、更に０．６７−２．７０（２１Ｈ，ｍ）、２．８５（Ｉ　Ｈ，ｓ）、３．４０（２Ｈ１ｍ）、４．２１（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．５２（ＩＨ，ｍ）、　４．９　５（２ＨＳ　ｍ）、５．５　０（２Ｈ，ｍ）、５．８　０（ＩＨ，ｄ、Ｊ１２および６．４５（Ｉ　Ｈ，ｄＳＪ　１２）：　λｔｓａｘ　２７０　ｎｒｎ（ｅ＝２４５００）。

［２アルデヒドｌまたは２と、（ａ）Ｒ’ＭｇＢ　ｒ（Ｒ’Ｍｇ　Ｉ　）まｒ二は（ｂ）Ｒ’Ｌｉとの反応による■の製造（図式２）（ａ）乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のＲ’Ｂｒ（Ｒ’Ｉ）（２０ミリモル）（Ｒ１が化合物Ｉ中で水酸基を有する場合には、手順２の反応のために、それを例えばトリメチルシリルエーテルとして保護し得る。その後、このヒドロキシルの脱保護は、手順５の反応中に起こる）およびマグネシウム（２０ミリモル）から得たグリニヤール試薬の一部（２ｍｌ）を、乾燥Ｔ　ＨＦ　（５ｍｌ）中の１または２（１ミリモル）の撹拌した溶液に０℃で滴下した。３０分後、反応混合物を水およびエーテルに分配し、エーテル相を塩水で洗い、乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフィにより精製して■を得た。

（ｂ）　（ａ）のグリニヤール試薬の代わりに、有機リチウム試薬（エーテルまたはヘキサン中１．５Ｍ、１ｍ１）を用い、０℃ではなく一４０℃で反応を行なっｒ二。

製造例１３　化合物１０４ｊおよび１０５ｊ化合物９およびｌｊを出発物質として、石油エーテル中の５％酢酸エチルをクロマトグラフィに使用し、手順２を用いて、標記化合物をそれぞれ異性体Ａ（極性の小さい方の異性体）およびＢとして得た。

手順２ｃ　トシレート３のＶへの変換（図式３）この手順は、製造例１４および５１において説明する。

製造例１４　化合物１０６ｊ乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の化合物９（５，０ｇ）およびマグネシウム（０，５３ｇ）から得た撹拌したグリニヤール試薬を、０°Ｃで乾燥ＴＨＦ（８＋１）中の塩化リチウム（６８ｍｇ）および無水塩化第二銅（１０８Ｉ！１ｇ）の溶液で処理し、次いで、乾燥ＴＨＦ（５ｏ＋１）中の化合物３ｊ（１゜０ｇ）の溶液で処理した。５時間後、反応混合物を水およびエーテルに分配し、エーテル相を塩水で洗い、乾燥し、減圧下に濃縮した。

残渣をクロマトグラフィ（１５０ｇンリカゲル、溶出剤は石油エーテルないし石油エーテル中の２％エーテル）により精製した後、エーテル−メタノールから結晶化して標記化合物を得た、δ（３００ＭＨｚ）０．０５（１２Ｈ，ｂｓ）、０．０９（９Ｈ％ｇ）、０．５４（３Ｈ，ｓ）、０．８５（３Ｈ，ｄ、Ｊ　６）、０．８５（９Ｈ，ｓ）、０．８９（９Ｈ，Ｓ）、１．１９（６Ｈ，ｓ）、更に１．２−２．０５（２０Ｈ，ａ＋）、２．３０（ＬＨ％ｂｄ）、２．５５（ｌ　Ｈ，ｄｄ）、２．８６（ｌ　Ｈ％ｂｄ）、４．２１（ＩＨ。

ｍ）、４．５２（ｌ　Ｈ，ｍ）、４．９３（ＩＨ，ｂｓ）、４．９８（ＬＨ，ｂｓ）、５．８２（Ｉ　Ｈ，ｄ、丈１１６）、６．４５（ｌ　Ｈ，ｄ、丈１１．６）。

製造例１５　化合物１０７コグリニヤール試薬を化合物１４（５，９ｇ）から調製したことを除いては、製造例１４の方法を用いて化合物を製造した。

１０７ｊ：　δ（３０ＯＭＨｚ）０．０５（１２Ｈ，ｂｓ）、０．０８（９Ｈ。

Ｓ）、０．５３（３Ｈ，ｓ）、０．８０（９Ｈ，ｎ＋）、０．８６（９Ｈ，ｂｓ）、０．８９（９Ｈ，ｂｓ）、［１，０５−２，０５（２６ＨＳｍ％　１．４３（４Ｈ。

ｑ）を含む］、２．３０（Ｌ　Ｈ１ｍ）、２．５６（Ｉ　Ｈ，ｌ１１）、２．８６（Ｉ　Ｈ。

、）、４．２１（ＩＨ，耐、４．５２（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．９３（ＩＨ，諜）、４゜９８（ＩＨＳａ＋）、５．８２（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　ｌ　１．５）、６．４５（Ｉ　Ｈ，ｄ。

グリニヤール試薬を化合物１６（５，５ｇ）から調製したことを除いては、製造例１４の方法を用いて化合物を製造した。

手順３　アルデヒド（１）および側鎖フラグメントＢからの化合物■の製造（図式４）窒素雰囲気中−２５℃で撹拌した乾燥ＴＨＦ（８ｍｌ）中の側鎖フラグメントＢの溶液に、リチウムジイソプロピルアミドの溶液（ＴＨＦ−ヘキサン３：１中０．４Ｍ）をンリンジから滴下した（１０分間）。

次いで、得られた黄色の溶液を一４０℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ（８ｇ＋１）中のアルデヒド（ＩＸｌ、２１ｇ）の溶液を滴下した（５分間）。３０分間撹拌後、塩化ベンゾイル（０，６ｍ１）を滴下し、更に３０分間、混合物をＯ′Ｃに昇温させた。反応混合物をエーテル（ＩＯｍｌ）および水（Ｉ信１）で処理し、酢酸エチル（１００＋ｓｌ）および水（５０＠ｌ）に分配した。有機相を塩水で洗い、乾燥し、減圧下に濃縮して、化合物■（Ｙ＝ＰｈＣ（０））を含有する粗油状物をジアステレオマーの混合物として得た。これを酢酸エチル（５ｎｌ）に溶解し、メタノール（５０ｎｌ、Ｐ！濁したリン酸水素二ナトリウムで飽和し、それを含有する）で希釈した。この水冷した溶液にナトリウムアマルガム（約５％Ｎａ、１５ｇ）を加え、反応混合物を窒素雰囲気中５℃で１５時間撹拌した。

次いで、混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）および水（２００ｎｌ）Ｊ二分配しく水銀からデカントする）、有機相を塩水で洗い、乾燥し、減圧下に′ａ縮した。残渣をクロマトグラフィにより精製して■を得た。

製造例１７　化合物１０９ｊおよび１１０ｊ側鎖フラグメントＢを化合物２３（０，６６ｇ）とし、リチウムジイソプロピルアミド溶液１２ｍ１を使用し、手順３を用いて１ｊから化合物を製造した。中間体Ｖｌｊにおいて、Ｒ’＝ＯＨである。クロマトグラフィは、石油エーテル中の１０％酢酸エチルを溶出剤として用いて行なった。主生成物（極性の大きい方）１０９ｊをＥ　ｔ　ｆ　Ｏ−Ｍ　８０Ｈから再結晶した。１０９ｊ：　δ（３００ＭＨ，ｚ）０．０５（１２Ｈ。

ｂｓ）、０．５０（３Ｈ，ｓ）、０．８５（６Ｈ，ｔ、Ｊ　７．５）、０．８６（９Ｈ，ｓ）、０．８９（９Ｈ，ｓ）、０．９０（３Ｈ，ｄ、Ｊ６．６）、！、ｌ−２，１（２３Ｈ，耐、２．３０（Ｉ　Ｈ，ｂｄ、ユ１４）、２．５５（Ｉ　Ｈ。

ｄｄ、　Ｊ　１４および５）、２．８６（Ｌ　Ｈ，ｂｄ、　Ｊ　１２）、４．２１（ＩＨ。

１）、４．５３（ＩＨ，、ｍ）、４．９３（Ｌ　Ｈ，ｂｓ）、４．９８（ｌ　Ｈ，ｂｓ）、５．３０（２Ｈ，＋ｎ）、５．８０（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　ｌ　２）、および６．４５（ＩＨ％ｄＳＪ　ｌ　２）；　λｍａｘ　２７０ｎｍ、ｌ　１０ｊ；　δ（３００ＭＨｚ）０　。

０５（１２Ｈ，ｂｓ）、０．４７　（３１（１ｓ）、０．８５（６Ｈ，ｔ）、０．８６（９ＨＳｓ）、０．８９（９Ｈ，ｓ）、０．９（３Ｈ，ｄ）、１．１−２．１（２２Ｈ，ｍ）、２．３０（ｌ　ＨＳＩｌ＋）、２．３５（ＩＨ％ｍ）、２．５５（Ｉ　Ｈ。

ｄｄ、　Ｊ　ｌ　４および５）、２．８６（ｌ　Ｈ，ｂｄ、　Ｊ　１２）、４、．２１　（Ｉ　Ｈ。

ｍ）、４．５３（ＩＨＳｍ）、４．９３（ｌ　Ｈ，ｂｓ）、４．９８（ＩＨＳｂｓ）、５．２（２Ｈ，ｍ）、５．８０（Ｉ　ＨＳｄ、　Ｊ　１２）、および６．４５（Ｉ　Ｈ。

２０℃の水浴に浸漬したパイレックス（Ｐｙｒｅｘ）フラスコ内の、窒素雰囲気中で撹拌したトルエン（１５ｎｌ）中のアントラセン（０，１０ｇ）、トリエタノールアミン（２０ＩＩ１ｇ）および化合物Ｘ１ｎ（０，２０ｇ）の混合物に、高圧水銀ランプ［タイプ：ハナウ（Ｈａｎａｕ）Ｔ　Ｑ　７１８　Ｚ２コの光を３０分間照射した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮して残渣を得た。これをクロマトグラフィ（３０ｇシリカゲル）によ出発物質Ｘ■を化合物１０２コとし、手順４を用いて化合物を製造した。（溶出剤：　トルエン−アセトン、９７・３）１０２に、δ（３００ＭＨｚ）０．０６（１２Ｈ，ｓ）、０．１５−０．３８（２Ｈ，ｎ）、０゜５２（３Ｈ，ｓ）、０．４０−０．５７（２Ｈ，ｍ）、０．８７（１８Ｈ，ｓ）、０．９４（３Ｈ，ｄ、Ｊ　７）、０．６５−２．１５（１６Ｈ，ｍ）、２．２０（ＩＩ（、ｄｄ）、２．４４　（ｌ　Ｈ，ｄｄ）、２．８０（ＩＨ，ｂｄ）、３．４４（ＩＨ，ｔ）、４．１８（Ｉ　ＨＳｍ）、４．３６（ｌＨＳｍ）、４．８５（ＩＨＳｄ。

出発物質Ｘ■を化合物１０３ｊとし、手順４を用いて化合物を製造した。（溶出剤：　トルエン−アセトン、９７：３）ｆ　０３に：　δ（３００ＭＨｚ）０．０６（１２Ｈ，ｓ）、０．１５−０．３８（２Ｈ，＋＊）、０゜５２（３Ｈ，ｓ）、０．４０−０．５７（２Ｈ，ｍ）、０．８７（１８Ｈ，Ｓ）、０．９４（３Ｈ，ｄ、Ｊ７）、０．６５−２．１５（１６Ｈ，ｉ）、２．２０（ＬＨ，ｄｄ）、２．４４（ＩＨ，ｄｄ）、２．８０（ｌ　ＨＳｂｄ）、３．３８（ＩＨ，ｔ）、４．１８（ＩＨ，町）、４．３６（Ｉ　ＨＳｍ）、４．８５（Ｉ　Ｈ，ｄ１製造例２０　化合物１０６に出発物質Ｘ■を化合物１０６ｊとし、手順４を用いて化合物を製造した。（溶出剤：石油エーテルないし石油エーテル中の２％エーテル）１０６に；　δ（３００ＭＨ２）（１，０５（１２Ｈ，ｂｓ）、０．０９（９Ｈ１８）、０．５２（３ＨＳｓ）、０．８３（３Ｈ，ｄ、Ｊ６）、０．８８（１８Ｈ，ｇ）、１．１−２．０５（２６Ｈ，ｍ、１．１９（６Ｈ，ｓ）を含む）、２．２０（Ｉ　Ｈ％ｄｄ、ユ１３および７）、２．４３（ＩＨ％ｄｄＳ丈１３および４）、２．８１　（Ｉ　Ｈ，＋ｍ）、４．１８（ＩＨ，耐、４．３６（ｌ　Ｈ１■）、４．８６（ｌ　Ｈ，ｂｄ）、５．１７（ＩＨ，ｂａ）、６．０１（ＩＨＳｄ。

Ｊｌｌ）、６．２２（ＩＨＳｄ、Ｊ　１１）；　λｗａｘ　２６５　ｎ１Ｑａ製造例２１　化合物１０７に出発物質ｘ■を化合物１０７ｊとし、手順４を用いて化合物を製造した。（溶出剤　石油エーテルないし石油エーテル中の２％エーテル）１０７に、δ（３００ＭＨｚ）０．０５（１２Ｈ，ｂｓ）、０．０８（９Ｈ１ｇ）、０．５２（３Ｈ，ｓ）、０．８０（９Ｈ％＋ａ）、０．８７（１８Ｈ１Ｓ）、１．０５−２．０（２６Ｈ，ａｌｌ、１．４３（４Ｈ，ｑ）を含む）、２．２１　（Ｌ　Ｈ，ｄｄ）、２．４３（Ｉ　Ｈ，ｂｄ）、２．８２（Ｉ　Ｈ，ｂｄ）、４．１６（１Ｈ１− ）、４．３７（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．８５（ｌ　Ｈｌｍ）、５．１７（ＩＨｌｍ）、６．０１（ＩＨ，ｄ、Ｊ　ｌ　ｌ）、６．２３（Ｉ　Ｈ，ｄＳＪ　ｌ　１）：　λｗａｘ　２出発物質Ｘ■を化合物１０９ｊとし、手順４を用いて化合物を製造した。（溶出剤二石油エーテル中の２０％エーテル）。

製造例２３：化合物５トルエン（４０＋ｎＬ）中のＮ（３，９ｇ）およびメトキシカルボニルメチレン −トリフェニルホスホラン（４，６ｇ）の撹拌した溶液を、３時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、濾過し、減圧下に濃縮した。

残渣をクロマトグラフィ（２００ｇシリカゲル：溶出剤は石油エーテル中の５％エーテル）により精製し、次いでエーテル−メタノールから再結晶して標記化合物を針状物として得た：δ（３００ＭＨｚ）０．０５（１２Ｈ，ｍ）、０．４９（３８Ｓｓ）、０．８６（９Ｈ％ｇ）、０゜８９（９Ｈ，ｓ）、１．００（３Ｈ，ｄ）、１．０３−２．０５（Ｌ３ＨＳｍ）、２．２４　（ｌ　Ｈ，ｍ）、２．３１（ＩＨｌｂｄ）、２．５４（ＩＨ，ｄｄ）、２゜８５（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、３．７３（３Ｈ，ｓ）、４．２１（ＩＨ，ｍ）、４．５２（ＩＨ，ｍ）、４．９３（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．９７（Ｉ　Ｈ，ｍ）、５．７６（ｌＨｌｄ。

ＮＪ囲気中−７０℃の乾燥ＴＨＦ（３５ｍｌ）中の５（３，３ｇ）の撹拌した溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（化合物２にはヘキサン中の１Ｍ溶液（１５ｆｌｌｌ）；化合物３には８　＋ｎｌ）を滴下した。３０分間撹拌後、メタノール（３ｍｌ）を滴下し、反応混合物を室温に昇温させた。ＥｔｏＡｃおよび水を加え、更に３０分間撹拌後、有機相を分離し、塩水で洗い、乾燥し、濃縮して標記化合物を得た。δ（３００ＭＨｚ）０．０５（１２ＨＳｍ）、０．５１（３Ｈ，ｓ）、０．８６（９Ｈ。

Ｓ）、０．８９（９Ｈ，ｓ）、０．９４（３ＨＳｄ）、１．００−２．２０（１５Ｈ％ｍ）、２．３０（Ｉ　Ｈ，ｂｄ）、２．５５（ＩＨ，ｄｄ）、２．１１１５（Ｉ　Ｈｌｂｄ）、４．０８（２Ｈ，ｂｓ）、４．２１（ＩＨＳｍ）、４．５２（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．９３（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．９７（ｌ　Ｈ，ｍ）、５．５６（２Ｈ，ｍ）、５．８２（ｌ　Ｈ％ｄ）、６．４４（Ｉ　Ｈ，ｄ）。

製造例２５：化合物２ｊジクロロメタン（１０ｍｌ）中の化合物１１１ｊ（０，５３ｇ）の撹拌した溶液に、ピリジニウムジクロメート（０，５ｇ）を室温で加えた。３時間撹拌後、混合物をエーテルで希釈し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、クロマトグラフィ（シリカゲル、溶出剤はヘキサン：エーテル４：１）により精製して２ｊを得た：δ（３００ＭＨｚ）０．０６（１２Ｈ，ｍ）、０．５０（３Ｈ，ｓ）、０．８５（９Ｈ，ｓ）、０．８９（９Ｈ。

Ｓ）、１．０５（３Ｈ，ｄ）、１．０６−２．１０（１３Ｈ，ｍ）、２．３０’ （ＩＨ，ｂｄ）、２．４０（Ｉ　Ｈ，ａ＋）、２．５４（Ｌ　Ｈ，ｄｄ）、２．８６（Ｉ　Ｈｌｂｄ）、４．２１（ＩＨ，ｍ）、４．５２（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．９３（Ｌ　Ｈ，ｍ）、４．９７（ｌ　８％ｍ）、５．８１（ＩＨＳｄ）、６．０６（ｌ　Ｈｌｄｄ、　Ｊ　ｌ　５゜６および７，９）、６．４３（Ｉ　Ｈ，ｄ）、６．７６（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　Ｊ　ｌ　５゜６および９，８）、９．５２（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　７．９）。

ｔＪ造例２６　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ− ２０（Ｒ）−フェニルチオメチルー９．１０−セコプレグナー５（Ｅ）、７（Ｅ）、１０（１９）−トリエンＤＭＦ中のカリウムチオフェノキシトの溶液［ＤＭＦ（５ａ＋１）に溶解したチオフェノール（０，３５ｇ）にカリウムＥ−ブトキシド（０，３５ｇ）を加えることにより調製］を、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の３ｊ（Ｉｇ）の溶液に加えた。３０分後、反応混合物を処理（エーテル）し、クロマトグラフィ（溶出剤は石油エーテル中の２％エーテル）により精製して標記化合物を得た。δ（３００ＭＨｚ）０．０５（１２Ｈ，ｍ）、０，５１（３Ｈ，Ｓ）、Ｏ−８６（９Ｈ，ｓ）、０．８９（９Ｈ，ｓ）、１．０４（３Ｈ。

ｄ）、１．２０−２．０（１３Ｈ，ｍ）、２．０４（Ｌ　Ｈ，ｂｔ）、２．３０（ＬＨ，ｂｄ）、２゜５４（ＩＨＳｄｄ）、２．７５（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、２．８５（ＩＨ。

ｂｄ）、３．２４（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、４．２１（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．５２（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．９３（ＩＨＳｂｓ）、４．９７（ＩＨ，ｂｓ）、５．７１（ＩＨ，ｄ）、６゜４４（ＩＨ，ｄ）、７．１０−７．４（５Ｈ，ｍ）。

製造例２７　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２０（Ｒ）−フェニルスルホニルメチル−９，１０−セコプレグナ−５（Ｅ）、７（Ｅ）、１０（１９）−トリエン（化合物４ｊ）酢酸エチル（８ｍｌ）およびエタノール（１５＋ａｌ）中のｌ　（Ｓ　）、　３　（Ｒ）−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２０（Ｒ）−フェニルチオメチル−９，１０−セコプレグナ−５（Ｅ）、７（Ｅ）、１０（１９）−トリエン（製造例２６）（０，９ｇ）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（０゜５ｇ）、水性タングステン酸ナトリウム（３％、０　、５　ｍｌ）および過酸化水素（３０％、２　ｍｌ）を加えた。その撹拌した混合物を６０℃に８時間加熱し、冷却し、処理（酢酸エチル）した。クロマトグラフィ（溶出剤は石油エーテル中の４０％エーテル）により精製して４ｊを得た。

δ（３００ＭＨｚ）０．０５　（１２Ｈ，ｌ）、０．３６（３Ｈ，ａ）、０．８６（９Ｈ，Ｓ）、０．８９（９Ｈ，ｓ）、１．１０（３Ｈ，ｄ）、１．５−２．１５（ｍ、１３Ｈ）、２．２９（Ｉ　Ｈ，ｂｄ）、２．５２（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、２，８３（ＩＨ，ｂｄ）、２．８６（Ｌ　Ｈ，ｄｄ）、３．４３（ＩＨ，ｄｄ）、４．２０（ＩＨ％ｌ）、４．５１（ＩＨＳｍ）、４．９３（ＩＨ，ｅ＋）、４．９６（ＩＨ，耐、５．７８（ＩＨ，ｄ）、ｅ、４ｘ（ｌＨ，ｄ）、７．５７（３Ｈ，Ｉ＋１）、７．９２（２Ｈ１ｍ）。

製造例２８．２９および３０　化合物２に、３に、および４ｊ出発物質を対応する化合物Ｊとし、手順４と同様に各化合物を製造した。用いた溶出剤は、化合物ｊの精製に使用したものであった。

製造例３１・化合物１１２ｊおよび１１３ｊ次のように手順２（ｂ）を用いた：乾燥ＴＨＦ（７ｍｌ）中の化合物Ｌｉ（０，８ｍ１）の、−４０℃に冷却し、Ｎ、雰囲気中で撹拌した溶液に、メチルリチウムの溶液（エーテル中１．５Ｍ、１．２１Ｑｌ）を滴下した。

１５分後、エーテル（５０ｍｌ）を加え、反応混合物を処理した。残渣をクロマトグラフィ（溶出剤は石油エーテル中の１０％酢酸エチル）により精製して、極性の小さい方の異性体（異性体Ａ）１１２ｊ；　ＮＭＲ：δ＝０．０５（ｍ、ｌ　２Ｈ）、０．５４（ｓ、３Ｈ）、０．８５（ｄ。

３Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）、０、．８９　（ｓ、　９　Ｈ）、１．１３（ｄ、３Ｈ。

Ｊ＝６．３）、１．００−２．１０（ｍ、１５Ｈ）、２．３１　（ｂｄ、Ｉ　Ｈ）、２．５４（ｄｄ、ＩＨ）、２．８８（ｂｄＳ　ＩＨ）、４．０６（ｉ＋、ＩＨ）、４゜２１（＋ａ、ＩＨ）、４．５２（ｍ、目０．４．９３（ｍ、ＩＨ）、４．９８（ｎ＋、ＩＨ）、５．８２（ｄ、ＩＨＳＪ＝１１．４）、６．４４（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１１４）、および極性の大きい方の異性体１１３ｊ（異性体Ｂ）；　ＮＭＲ：δ＝０．０５（ｍ、１２Ｈ）、０．５６（ｓ、３Ｈ）、０．８６（ｄ。

３Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、１．０７（ｄ、３Ｈ。

Ｊ＝６．３）、１．００−２．１０（ｍ、１５Ｈ）、２．３１　（ｂｄ、Ｉ　Ｈ）、２．５４（ｄｄ、ＩＨ）、２．８８（ｂｄ、ＩＦ（）、４．１０（ｉ、ＩＨ）、４２　１　（Ｉｌ＋、夏　Ｈ）、　４．５２（＃ｌ、　ＩＨ）　、　４．９３（ｍ　、　ＩＨ）　、　４．９８（ｍ。

１）（）、５．８２（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１１．４）、６．４４（ｄＳ　ＩＨ，Ｊ＝１１．４）を得た。

製造例３２　化合物ｔｔ４ｊおよび１１５ｊ化合物１９および１ｊを出発物質とし、クロマトグラフィーの溶出剤として石油エーテル中の５％酢酸エチルを使用し、手順２ａを用いて標記化合物を得た。多量の異性体（１１４ｊ）；　δ（３００ＭＨｚ）０．０５（１２Ｈ，ｍ）、０．０８（９Ｈ，ｓ）、０．５４（３Ｈ，ｓ）、０．８３（３ＨＳｄ）、０．８６（９Ｈ，ｓ）、０．８９（９Ｈ，ｓ）、１．１８（６Ｈ，ｓ）、１．００−２．１２（２３ＨＳｍ）、２．３１　（Ｌ　Ｈ，ｂｄ）、２．５５（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、２．８８（ｆＨ，ｂｄ）、３．８５（Ｉ　Ｈ，ａ＋）、４゜２１（１８％ｍ）、４．５３（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．９３（ｌ　Ｈ，ｍ）、４．９８（１Ｈ，＊）、５．８３（Ｉ　Ｈ，ｄ）、および６．４５（ｌＨ％ｊＩ）、、少量の異性体（１１５ｊ）は、極性の大きい方の異性体で、δ（３００ＭＨ２）は構造に一致していた。

製造例３３　化合物１１６ｊおよび！１７ｊ側鎖フラグメントＢを化合物２９（０，６ｇ）とし、リチウムジイソプロピルアミド溶液１２ｍ１を使用し、手順３を用いてＩｊから化合物を製造した。中間体Ｖｌｊにおいて、Ｒ’＝ＯＨである。クロマトグラフィを、溶出剤として石油エーテル中の１０％酢酸エチルを用いて行なって、極性の小さい方の２２４μ性体（ｌ　ｌ　７Ｄ；　６Ｃ３００ＭＨｚ）０．０５（１２８％ｍ）、０．４７（３Ｈ，ｓ）、０．８６（９Ｈ，ｓ）、０．８９（９Ｈ，ｓ）、０．９１（３Ｈ，ｄ）、０．９７（３Ｈ，ｄ）、１，１５（３Ｈ，ｓ）、１．１８（３Ｈ，ｓ）、１．０７−２．２０（［４Ｈ，ｍ）、２．３１　（Ｉ　Ｈ，ｂｄ）、２．３９（Ｌ　Ｈ，ｍ）、２．５４（２ＨＳｍ）、２．８５（ＩＨ，ｂｄ）、　４．２　１　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、　４．５２（ＩＨＳ　＋１１）、　４．９２（夏ＨＳ＠）、４．９７（ｌ　Ｈ，ｍ）、５．０７（Ｉ　Ｈ，ｔ、　Ｊ　１０．９）、５３ｄ）；　λｗａｘ　２７０　ｎｓ：および極性の大きい方の２２も異性体（１１６ｊ）；　６＜３００ＭＨｚ）０．０５（１２Ｈ，＋＊）、０．５１（３Ｈ，ｓ）、０．８６（９８，ｓ）、０．８９（９Ｈ，ａ）、０．９３（３Ｈ，ｄ）、０．９９（３Ｈ，ｄ）、１．１３（３Ｈ％ｇ）、１．１６（３Ｈ，ｓ）、１．Ｏ５−２−２２（１６Ｈ，ｍ）、２．３０（Ｉ　ＨＳｂｄ）、２．５４（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、２，８５（ＩＨ，ｂｄ）、４．２１　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．５２（Ｌ　Ｈ，ａ＋）、４．９２（ＩＨＳｓ）、４．９７（ｌ　Ｈ，ａ＋）、５．４０（２Ｈ，ｍ）、５．８１　（Ｉ　Ｈ，ｄ）、および６．４４（ＩＨ，ｄ）を得た。

製造例３４　化合物１１８ｊおよび１１９ｊ側鎖フラグメントＢを化合物２８（０，６ｇ）とし、リチウムジイソプロピルアミド溶液１２＋＋＋１を使用し、手順３を用いてｌｊから化合物を製造した。中間体ＶＩｊにおいて、Ｒ’＝ＯＨである。クロマトグラフィを、溶出剤として石油エーテル中の１０％酢酸エチルを用いて行なって、２２４μ性体（１１９ｊ）および２２Ｅｊ＠性体（１１８ｊ）を得た。

製造例３５−４７　化合物１０４に、１０５ｋ、１０８に、１１０ｋ、１１１ｋ、１１２ｋＳ　１１３に％　１１４ｋＳ　１１５に、ｌ１６に、１１７対応する化合物ｊを出発物質Ｘ■とじ、手順４を用いて各化合物を製造した。（溶出剤・対応する化合物ｊの製造において用いたものと同じ溶出剤）。

製造例４８　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２０（Ｒ）−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ）、７（Ｅ）、１０（１９）−トリエン（化合物３ｋ）３ｊを出発物質とし、手順４と同様に化合物を製造した。石油エーテル中の５％エーテルを溶出剤として使用した。

製造例４９　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２０（Ｒ）−フェニルスルホニルメチル−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ）、７（Ｅ）、１０（１９）−トリエン（化合物４ｋ）４ｊを出発物質とし、手順４と同様に化合物を製造した。石油エーテル中の４０％エーテルを溶出剤として使用した。

製造例５０　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２０（Ｒ）−ヒドロキシメチル−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ）、７（Ｅ）、Ｉ　Ｏ（＋　９）−トリエンｔ（Ｓ）、３（Ｒ）−ビスーｔ−ブチ）Ｌ、ジメチルシリルオキシ−２０（Ｒ）−ヒドロキシメチル−９、Ｉ　０−４ｚコブレグ＋ −５（Ｅ）、７（Ｅ）。

１０（１９）−トリエン（製造例９）を出発物質とし、手順４と同様に化合物を製造した。石油エーテル中の４０％エーテルを溶出剤として使用した。

製造例５１　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルオキソ−２０（Ｓ）−（４−メチル−１−ペンチル）−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ）、７（Ｅ）、Ｉ　Ｏ（１９ン−トリエン乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の臭化イソアミル（３，０ｇ）およびマグネシウム（０，５３ｇ）から得た撹拌したグリニヤール試薬を、０℃で乾燥ＴＨＦ（８＠ｌ）中の塩化リチウム（６８ｍｇ）および無水塩化第二ｍ＜ｒ０８＋ａｇ）の溶液で処理し、次イテ、乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中の化合物３ｋ（１，０ｇ）の溶液で処理した。５時間後、反応混合物を水およびエーテルに分配し、エーテル相を塩水で洗い、乾燥し、減圧下に濃縮した。

残渣をクロマトグラフィ（１５０ｇシリカゲル、溶出剤は石油エーテルないし石油エーテル中の２％エーテル）により精製して標記化合物を得た；δ（３００ＭＨｚ）は構造に一致していた。

手順５　対応する化合物Ｘ■からの化合物Ｉの製造（図式６）ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の化合物ＸＩＶ（０，２ｇ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド３水和物（０，４ｇ）の溶液を、窒素雰囲気中６０℃に５０分間加熱した。冷却後、反応溶液を酢酸エチル（４０ｍｌ）および２％炭酸水素ナトリウム溶液（３０！＋１）に分配し、有機相を水および塩水で洗い、乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（３０ｇシリカゲル、溶出剤は酢酸エチル）により精製して■を得た。

出発物質Ｘｌｌ／をそれぞれ、化合物１０２に、１０３に、１０６ｋ。

１０７に、１０９に、１１０に、１ｌｌｋ、１１２に、ｌ１３に、１０４に、１０５に１１１４に、１１５に、１０８に、１１６に、１１７に、１１８におよび１１９にとし、手順５を用いて実施例１−１８の化合物を製造した。

実施例１９の出発物質は、製造例５１の化合物であった。例示化合物のすべてが、λ彌ａｘ　（ＥｔＯＨ）２６４−２６５ｎｓを示した。

実施例１　２０（Ｓ）−（３″−シクロプロピル−３°−ヒドロキシプロパー１ ’（Ｅ）−エニル）−１（Ｓ）、　３　（Ｒ）−ジヒドロキシ−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ）、７（Ｅ）、１０（１９）−トリエン（異性体ＡＸ化合物１２０） δ（３００ＭＨｚ）０．１５−０．３６（２Ｈ，ａ＋）、０．４０−０．６０（２ＨＳＬｅ）、０．５１（３Ｈ，ｓ）、０．９２（３Ｈ，ｍ、Ｊ　６．６）、０゜８０−２．１５（１８Ｈ，ｍ）、２．２９（Ｌ　Ｈ，ｄｄ）、２．５７（ＩＨ。

ｄｄ）、２．７９（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、３．４３（ＩＨ，ｔ）、４．２０（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．４１（ＩＨ，ｍ）、４．９８（ｌ　Ｈ，ｇｉ）、５．３１（ｌＨＳｓ）、５．４５（ＩＨ，ｄｄＳＪ　ｌ　５．５および６）、５．５６（ＩＨ％ｄｄ％Ｊ　１５．５および９）、５．９９（ＩＨ％ｄ、Ｊｌｌ）、および６．３５（ＩＨ％ｄ１プロパー１’（Ｅ）−エニル）−１（Ｓ　）、　３　（Ｒ）−ジヒドロキシ−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ）、７（Ｅ）、ｔ　Ｏ（１９）−トリエン（異性体Ｂ）（化合物１２１） δ（３００ＭＨｚ）０．１５−０．４０（２Ｈ，ｍ）、０．４１−０．６０（２ＨＳｎ＋）、０．５３（３Ｈ，ａ）、０．９５（３Ｈ，ｖＩ、Ｊ　６．６）、０゜８０−２．１５（１８Ｈ，ｎ）、２．３１　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、２．６０（Ｉ　Ｈｌｄｄ）、２．８１　（Ｌ　Ｈ，ｄｄ）、３．４０（ＬＨ，ｍ）、４．２３（ＬＨ，ａ＋）、４．４３（ＬＨ，ｍ）、５．００（Ｉ　Ｈ，ｍ）、５．３３（Ｉ　Ｈ，ｍ）、５．５０（ＩＨ，ｍ）、６．０１（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１１）、および６．３７（ＩＨ，ｄ、ロキシー４−メチルー１−ペンチル）−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ）、７（Ｅ）、１０（１９）−トリエン（化合物１２２）δ（３００ＭＨｚ）　０　、５３　（３Ｈ，ｓ）、０．８３（６ＨＳｔ％Ｊ６）、１．１−２．１（２９Ｈ，ｍ、１．２０（６Ｈ，ｓ）を含む）、２．３０（ＩＨ，ｄｄ）、２．５８（Ｉ　Ｈ，ｂｄ）、２．８１　（Ｉ　Ｈ，ｂｄ）、４．２２（ｌ）（。

Ｉｌ）、４．４２（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．９９（Ｉ　Ｈ，ｂｓ）、５．３２（Ｌ　ＨＳｂｓ）、６．００（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　１１）、６．３６（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　ｌ　１）。

実施例４　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（５−エチル−５ −ヒドロキシ−！−ヘプチル）−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ）、７（Ｅ）、１０（１９）−トリエン（化合物１２３）δ（３００ＭＨｚ）０．５４（３ＨＳｓ）、０．８２（３Ｈ，ｄ）、０．８４（６Ｈ％ｔ）、１．０−２．０［２９Ｈ，ｍ、１．４７（４Ｈ，ｑ）を含む］、２．３１（ＩＨ，ｍ）、２．５９（Ｌ　Ｈ，ｂｄ）、２．８３（ＬＨ％ｂｄ）、４゜２３（ＬＨ，ａ＋）、４．４３（Ｌ　Ｈ，ｎ＋）、５．００（Ｉ　Ｈ，ｂｓ）、５．３２（ＩＨ，ｂａ）、６．０１（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１１）および６．３８（Ｉ　Ｈｌｄ、　Ｊ　１１）。

実施例５　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（５−エチル−５ −ヒドロキシ−１−へブタ−１（Ｅ）−エン−１−イル）−９゜ｌＯ−セコプレグナ−５（Ｚ）、７（Ｅ）、１０（１９）−）リエン（化合物！２４） δ（３００ＭＨｚ）　０　、５１　（３ＨＳｓ）、０．８５（６ＨＳｔ）、０．９１（３Ｈ，ｄ）、１．１−２．２［２５Ｈ，ｍ、１．４７（４Ｈ，ｑ）を含む］、２．３１　（Ｉ　ＨＳｓ）、２．５９（ｌ　Ｈ，ｂｄ）、２．８２（Ｉ　Ｈｌｂｄ）、４゜２３（ＩＨ，＋ｉ）、４．４３（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．９９（Ｉ　Ｈ％ｂｓ）、５．３０（２Ｈ，ｍ）、５．３３（Ｉ　Ｈ，ｂｓ）、６．０２（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　１１）および６゜ルー５−ヒドロキシ−へブタ−１（Ｚ）−エン−１−イル）−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ）、７（Ｅ）、１０（１９） −）リエン（化合物１δ（３００ＭＨｚ）は構造に一致。

実施例７　夏（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（３−ヒドロキシプロパー！（Ｅ）−エニル）−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ）。

７（Ｅ）、Ｉ　Ｏ（１９）−）−リエン（化合物１２６）δ（３００ＭＨ２）は構造に一致。

実施例８　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ノヒドロキシー２０（Ｒ）−（１−ヒドロキシ −１−エチル）−９，ｔｏ−セコプレグナ−５（Ｚ）、　７　（Ｅ）、　１０（１９）−）リエン（異性体ＡＸ化合物１２７）δ（３００ＭＨｚ）は構造に一致。

実施例９　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドロキ’、ｉ−２０（Ｒ）−（１−ヒドロキシ＝Ｉ−エチル）−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ）、　７　（Ｅ）、　ｔＯ（１９）−トリエン（異性体ＢＸ化合物１２８）δ（３００ＭＨｚ）は構造に一致。

実施例１０　１　（Ｓ）、３（Ｒ）−’）ヒドロキシ−２０（Ｒ）−（１，４− ジヒドロキシ−４−メチル−１−ペンチル）−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ）、７（Ｅ）、１０（１９）−トリエン（異性体ＡＸ化合物ｌ灸旦工 δ（３００ＭＨ２）は構造に一致。

実施例１１　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（１，４−ジヒドロキシ−４−メチル−！−ペンチル）−９゜１０−セコプレグナ−５（Ｚ）、７（Ｅ）、１０（１９）−）リエン（異性体Ｂ）（化合物１１旦ユ δ（３００ＭＨｚ）は構造に一致。

実施例１２　１　（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（１，６−ジヒドロキシ−６−メチル−ｌ−ヘプチル）−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ）、７（Ｅ）、　ｌｏ（１９）−トリエン（異性体Ａ）（化合物１δ（３００ＭＨｚ）０．５５（３Ｈ，ｓ）、０．８３（３Ｈ１ｄ）、１，２０（６Ｈ，ｓ）、１．２０−２．１０（２６Ｈ，ｍ）、２．３１　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、２．５７（Ｉ　ＨＳｄｄ）、２．８３（Ｉ　Ｈｌｄｄ）、３．８４（ＬＨ，■）、４゜２２（ｌＨ，１ｍ）、４．４３（Ｉ　Ｈ，ａ）、４．９９（Ｉ　Ｈ％ｂｓ）、５．３３（ＩＨ，ｂｓ）、６．０２（ＩＨｌｄ）、６．３７（Ｉ　Ｈ，ｄ）。

実施例１３　ｔ　（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（１，６−シヒドロキシー６−メチルー１−ヘプチル）−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ）、７（Ｅ）、１０（１９）−トリエン（異性体Ｂ）（化合物１δ（３００ＭＨｚ）　０　、５６　（３Ｈ，ｓ）、０．８５（３Ｈ％ｄ）、１．２１（６Ｈ，ｓ）、１．２０−２．１０（２６Ｈ，ｍ）、２．３１　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、２．５７（１，Ｈ，ｄｄ）、２．８３（Ｉ　Ｈｌｄｄ）、３．７８（ＩＨ，信）、４゜２２（ＩＮ、ｌ１１）、４．４３（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．９９（ｌ　Ｈ，ｂｓ）、５．３３（１Ｈ，ｂｓ）、６．０２（Ｉ　ＨＳｄ）、６．３７（ｌ　ＨＳｄ）。

実施例１４　１　（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドａキシ−２０（Ｓ）−（６−ヒトロキンー６−メチルー１−ヘプチル）−９，ｔｏ−セコプレグナ−５（Ｚ）、７（Ｅ）、１０（１９）−１−リエン（化合物１３３）δ（３００ＭＨｚ）は構造に一致。

実施例Ｉｓ　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（４−ヒドロキシ−３（Ｓ）、４−ジメチルペンタ−１（Ｅ）−ユニルー９．ｌ〇−セコプレグナ−５（Ｚ）、７（Ｅ）、１０（１９）−トリエン（化合物１δ（３００ＭＨｚ）０．５０（３Ｈ，ｓ）、０．９１（３Ｈ％ｄ）、０．９７（３Ｈ，ｄ）、１．１３（３Ｈ，ｓ）、１．１５（３Ｈ，ｓ）、１．１５−２゜２０（１８Ｈ，ｍ）、２．２９（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、２．５７（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、２６７９（ＩＨ，ｂｄ）、４．２０（ｌ　Ｈ，＋ｓ）、４．４０（Ｉ　Ｈ，ａ＋）、４．９８（ＩＨ％ｂｓ）、５．３１（ｌ　Ｈ％ｂｓ）、５．３８（２Ｈ，ｍ）、５．９８（ＩＨ。

ｄ）、６．３５（］　Ｈ，ｃｌ）。

実施例１６　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（４−ヒドロキシ−３（Ｓ）、４−ジメチルペンター１　（Ｚ）−エニル）−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ）、７（Ｅ）、１０（１９）−トリエン（化合物δ（３００ＭＨｚ）０．３６（３Ｈ，ｓ）、０．９１（３ＨＳｄ）、０．９７（３Ｈ，ｄ）、０．９７（３Ｈ，ｄ）、１．２−２．６５（２０Ｈ，ａ＋）、２゜８２　（Ｉ　Ｈ，ｂｄ）、４．２３（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．４１（ＩＨ，ｍ）、５．００（ＩＨ，ｓ）、５．０８　（Ｌ　Ｈ，ｔ）、５．３３（Ｉ　Ｈ，ｇ）、５．３６（Ｉ　Ｈ，ｔ）、６．０１（ＩＨ，ｄ）、６．３７（Ｉ　Ｈ，ｄ）、１．Ｉ　５（３Ｈ％Ｂ）、１．２４（３Ｈ，ｓ）。

実施例１７　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（４−ヒドロキシ−３（Ｒ）、４−ジメチルペンタ−１（Ｅ）−ユニルー９．ｌ〇−セコプレグナ−５（Ｚ）、　７　（Ｅ）、　１０　（１９）−トリエン（化合物１δ（３００ＭＨｚ）は構造に一致。

実施例１８　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（４−ヒドロキシ−３（Ｒ）、４−ジメチルペンター１　（Ｚ）−エニル）−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ）、７（Ｅ）、１０（１９）−）リエン（化合物δ（３００ＭＨｚ）は構造に一致。

実施例１９　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（４−メチル− １−ペンチル−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ）、　７　（Ｅ）、　１０（１９）−トリエン（化合物１３８）δ（３００ＭＨｚ）は構造に一致。

実施例２０　化合物１２２を含有する皮膚用クリームアーモンド油！ｇ中に、０　、　ｌ　ｅｒＨの１２２を溶解した。この溶液に、鉱油４０ｇおよび自己乳化性蜜蝋２０ｇを加えた。混合物を加熱して液化した。熱水４０１１を加えた後、混合物をよく混合した。得られたクリームは、クリームｔｇ当たり１２２を約ｌ μｇ含宵する。

実施例２１　化合物１２２を含有するカプセル１２２をピーナツ油に懸濁させて、１２２の最終濃度５μｇ／ｍｌ油とした。ゼラチン１０重量部、グリセリン５重量部、ソルビン酸カリウム０．０８重量部および蒸留水１４重量部を加熱しながら混合し、軟ゼラチンカプセルを形成した。次いでこれに、各カプセルが１２２を０．５Ｈｇ含有するように、１２２の油懸濁液を１００μｌずつ充填した。

国際調査報告国際調査報告阪ゴ１０Ｋ　９０１００１５６

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ［式中、ｎは０または１であり、ｍは０または１〜７の整数であり、Ｒ１およびＲ２は（同−または異なって）水素またはＣ１−Ｃ８−ヒドロカルビル（ヒドロカルビルは、直鎖、分枝または環状の飽和または不飽和炭化水素から水素原子１個を除去した残基を示す）を表わすか、または水酸基を有する炭素（式Ｉ中星印）と共にＲ１およびＲ２は飽和または不飽和のＣ３−Ｃ８炭素環を形成し得；更にＲ１および／またはＲ２および／または「・」で示されるｍ炭素の１個は、要すれば水酸基または１個もしくはそれ以上の塩素もしくはフッ素原子で置換されていてよく；最後に、「・」で示される炭素の１個は、要すれば１個またはそれ以上のＣ１−Ｃ２アルキル基で置換されていてよい。］で示される化合物；並びに１個またはそれ以上の水酸基が−Ｏ−アシルまたは− Ｏ−グリコシルまたはリン酸エステル基に変換されており、そのようなマスクされた基はインビボで加水分解可能である式Ｉの化合物の誘導体、およびその他のプロドラッグ。２．純粋な形態の請求項１記載の化合物のジアステレオマー；または請求項１記載の化合物のジアステレオマーの混合物。３．１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（４−ヒドロキシ−４− メチル−１−ペンチル）−９，１０−セコブレグナ−（５Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（５−エチル−５−ヒドロキシ−１−へブチル）−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（５−エチル−５−ヒドロキシヘプタ−１（Ｅ）−エン−１−イル）−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエンである請求項１記載の化合物。４．請求項１の式Ｉの化合物またはその類似体の製法であって、ａ）１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス−（ｔ−ブチルジメシルシリルオキシ）−２０（Ｒ）−ホルミル −９，１０−セコプレグナ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエンまたはその５（Ｚ）異性体に、化合物Ｉ中のＣ−２０に結合した側鎖（またはそのアルコール保護形態）を形成し、これは、（ｉ）還元して２０（Ｒ）−ヒドロキシメチル誘導体とし（例えば水素化ホウ素ナトリウムによる）、次いで、水酸基を脱離基に変換し（例えばｐ−トルエンスルホニルクロリドおよびピリジンとの反応による）、次いで、脱離基を有機金属試薬（例えばＬｉ２ＣｕＣｌ■の存在下、ＢｒＭｇ−（■ＣＨ２）ｍ＋１−Ｃ（Ｏ−ＳｉＭｅ３）Ｒ１Ｒ２）で置換することによるか、または（ｉｉ）ヴィッティッヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）型試薬（例えばＰｈ３Ｐ＋−ＣＨ−− Ｃ（Ｏ）−Ｒ２）と反応させ、次いで得られるケトンと有機金属試薬（例えばＲ１ＭｇＢｒ）または還元剤（例えばＮａＢＨ４）とを反応させることによるか、または（ｉｉｉ）スルホンＰｈＳ（Ｏ２）ＣＨ２−（・ＣＨ２）ｍ−Ｃ（ＯＨ）Ｒ１Ｒ２を塩基（例えば２当量のリチウムジイソプロピルアミド）で処理することによって誘導したカルボアニオンと反応させ、次いで、生成物β−ヒドロキシスルホンを還元的脱離（例えばナトリウムアマルガムによる）（要すればβ−水酸基を例えば塩化ベンゾイルおよび塩基で変化させた後）することによって行ない、並びにｂ）前記工程（ａ）によって得た化合物を、要すれば（ｉ）ジアステレオマーから分離し（例えばクロマトグラフィーによる）、（ｉｉ）三重項増感光異性化に付して５Ｚ異性体とし、（ｉｉｉ）例えばテトラブチルアンモニウムフロリドにより脱シリル化し、および（ｉｖ）他の脱保護に付す（これらの任意の工程の順序は変化し得る）ことによる製法。５．式Ｉの化合物およびその類似体の合成のための中間体であって、（ｉ）１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２０（Ｒ）−ホルミル−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）− トリエン、または（ｉｉ）１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２０（Ｒ）−ヒドロキシメチル−９，１０−セコプレグナ−５，７（Ｅ），１０（１９）−トリエン、（ｉｉｉ）１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２０（Ｒ）−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル−９，１０−セコプレグナ−５，７（Ｅ），１０（１９）−トリエン、もしくは（ｉｖ）１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２０（Ｒ）−フェニルスルホニルメチル −９，１０−セコプレグナ−５，７（Ｅ），１０（１９）−トリエンの５（Ｅ）もしくは５（Ｚ）異性体である中間体。６．請求項１の化合物の１種またはそれ以上の有効量を、薬学的に許容し得る無毒性担体および／または助剤と共に含有する薬剤組成物。７．式Ｉの化合物を０．１〜１００μｇ／ｇ含有する局所用の請求項６記載の薬剤組成物。８．用量単位の形態である請求項６記載の薬剤組成物。９．式Ｉの化合物を０．０２５〜１００μｇ含有する経口および非経口投与用の請求項８記載の用量単位。１０．自己免疫疾患（真性糖尿病を含む）、高血圧症、アクネ、脱毛症、皮膚の老化（光老化を含む）、リューマチ様関節炎のような炎症性疾患および喘息並びに異常な細胞分化および／または細胞増殖および／または免疫系の平衡失調により特徴付けられる疾患を治療および予防する方法。１１．癌を治療または予防するための請求項１０記載の方法。１２．乾癬を治療または予防するための請求項１０記載の方法。