JP3246914B2 - 新規ビタミンｄ類似体 - Google Patents

新規ビタミンｄ類似体

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JP3246914B2 JP51385491A JP51385491A JP3246914B2 JP 3246914 B2 JP3246914 B2 JP 3246914B2 JP 51385491 A JP51385491 A JP 51385491A JP 51385491 A JP51385491 A JP 51385491A JP 3246914 B2 JP3246914 B2 JP 3246914B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗炎症作用および免疫調節作用を示し、癌
細胞および皮膚細胞を含むある種の細胞の分化の誘導お
よび望ましくない増殖の抑制において強い活性を示す未
知の種類の化合物、該化合物を含有する薬剤製剤、該製
剤の用量単位、並びに上皮小体機能亢進症、特に、腎不
全に伴う続発性の上皮小体機能亢進症（骨形成促進およ
びオステオポローシス処置のため）、および多数の病
態、例えば真性糖尿病、高血圧症、アクネ、脱毛症、皮
膚の老化、免疫系の平衡失調、炎症性疾患（例えばリュ
ーマチ様関節炎）および喘息、並びに異上な細胞分化お
よび／または細胞増殖により特徴付けられる疾病（例え
ば乾癬および癌）の治療および予防におけるそれらの用
途に関する。
本発明の化合物は、新種のビタミンＤ類似体であり、
一般式Ｉ ［式中、Ｘは水素またはヒドロキシであり;R1およびR2
は、同一または異なって、水素またはC1−C6ヒドロカル
ビルを表わすか、またはR1およびR2は、基Ｘを有する炭
素原子（式Ｉ中、星印）と共にC3−C8炭素環を形成し
得;Qは一重結合またはC1−C8ヒドロカルビレン基であ
る。ｍは０、１または２である。R1、R2および／または
Ｑは、要すれば、１個またはそれ以上の重水素またはフ
ッ素原子で置換し得る。］ で示される。
更に、「゜」で示されるｍ炭素の１個は、要すれば１
個もしくはそれ以上の重水素もしくはフッ素原子、また
は１個もしくは２個のC1−C2アルキル基で置換し得る。
本発明において、ヒドロカルビル基（ヒドロカルビレ
ン基）なる表現は、直鎖、分枝または環状の飽和または
不飽和炭化水素から１個（２個）の水素原子を除去した
基を意味する。
R1およびR2が個別の基である場合、それらの例は、
（水素以外に）メチル、トリフルオロメチル、エチル、
ビニル、ｎ−、イソ−およびシクロ−プロピル、並びに
１−メチルビニルを包含するが、それらに限定されるも
のではない。
共同で基を形成している場合のR1およびR2の例には、
ジ−、トリ−、テトラ−およびペンタ−メチレンがあ
る。
Ｑの例には、一重結合、メチレン、ジ−、トリ−およ
びテトラ−メチレン、−CH2−CH＝CH−、−CH2−Ｃ≡Ｃ
−、フェニレン（C6H4;オルト、メタ、パラ）、−CH2−
（C6H4）−、並びに−（C6H4）−CH2が包含される。
式Ｉからわかるように、R1、R2、ＱおよびＸの意義に
よっては、本発明の化合物は、複数のジアステレオマー
の形態（例えば、星印を付した炭素原子上のＲまたはＳ
配置）を包含し得る。本発明は、純粋な形態のこれらす
べてのジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物
を包含する。更に、１個またはそれ以上の水酸基が、イ
ンビボで水酸基に再生し得る基としてマスクされている
Ｉの誘導体も、本発明の範囲に含まれる（「Ｉの生可逆
誘導体またはプロドラッグ」）。
「Ｉの生可逆誘導体またはプロドラッグ」なる用語
は、１個またはそれ以上の水酸基が、−Ｏ−アシルもし
くは−Ｏ−グリコシル基、またはリン酸エステル基に変
換されている式Ｉの化合物の誘導体（マスクされた基
は、インビボで加水分解され得る）を包含するが、それ
らに限定されるものではない。
Ｘが水素である化合物Ｉも、プロドラッグであり得
る。このような化合物は、インビトロでは比較的不活性
であるが、患者に投与後、酵素的ヒドロキシル化によっ
て、式Ｉで示される活性化合物に変換される。
１α,25−ジヒドロキシビタミンD3（1,25（OH）2D3）
が、インターロイキンの作用および／または生成に影響
することが最近わかったが［イムノロジー・レターズ
（Immunol.Lett.）、17、361−366（1988）］、このこ
とは、この化合物を、免疫系の機能障害によって特徴付
けられる疾患、例えば自己免疫疾患、エイズ、宿主対移
植片反応および移植組織拒絶、またはインターロイキン
−１の異常生成によって特徴付けられる他の病態、例え
ばリューマチ様関節炎のような炎症性疾患および喘息の
治療において使用することの可能性を示唆するものであ
る。
1,25（OH）2D3は、細胞分化を促進し、過度の細胞増
殖を阻止することができることも示され［アベ、イー
（Abe,E.）ら、プロシーディングズ・オブ・ナショナル
・アカデミー・オブ・サイエンシーズ（Proc.Natl.Aca
d.Sci.）、米国、78、4990−4994（1981）］、この化合
物は、異常な細胞増殖および／または細胞分化によって
特徴付けられる疾患、例えば白血病、骨髄線維症および
乾癬の治療に有用であり得ると提案されている。
また、1,25（OH）2D3またはそのプロ−ドラッグ１α
−OH−D3を、高血圧症［リンド、エル（Lind,L.）ら、
アクタ・メディカ・スカンジナビカ（Acta Med.Scan
d.）、222、423−427（1987）］および真性糖尿病［イ
ノマタ、エス（Inomata,S.）ら、ボーン・ミネラル（Bo
ne Mineral）、１、187−192（1986）］の治療に使用す
ることも提案されている。遺伝性ビタミンＤ耐性と脱毛
症との間に関連があるという最近の知見により、1,25
（OH）2D3の別の用途が提案される:1,25（OH）2D3によ
る処置は、毛髪の成育を促進し得る［ランセット（Lanc
et）、1989年３月４日、478頁］。また、1,25（OH）2D3
の局所適用により、雄のシリアンハムスターの耳の皮脂
腺の大きさが縮小されるという事実は、この化合物がア
クネの治療に有用であり得ることを示唆するものである
［マロイ、ブイ・エル（Malloy,V.L.）ら、ザ・トリコ
ンティネンタル・ミーティング・フォー・インベスティ
ゲイティブ・ダーマトロジー（the Tricontinental M
eeting for Investigative Dermatology）、ワシン
トン、1989］。
しかし、1,25（OH）2D3のそのような指摘における治
療的可能性は、このホルモンはカルシウム代謝に強力に
作用する（血中濃度が高いと、急速に高カルシウム血症
を起こす）ことが知られていることから、極度に制限さ
れている。すなわち、この化合物およびその有効な合成
類似体は、例えば乾癬、白血病または免疫疾患のよう
な、薬物を比較的高用量で連続的に投与する必要のあり
得る疾患の治療において使用する薬物として充分満足で
きるものではない。
最近、カルシウム代謝に対する作用に比較して、細胞
分化誘導／細胞増殖抑制活性を優勢とするようにある程
度の選択性を示す多くのビタミンＤ類似体が文献に記載
されている。
すなわち、22,23−二重結合、24−水酸基を有し、2
5、26および27位の炭素原子が一体となって３員環を構
成しているビタミンD3類似体MC903は、強力な細胞分化
誘導剤および細胞増殖抑制剤であり、インビボのカルシ
ウム代謝に対しては中程度の活性しか示さない［ビンデ
ラップ、エル（Binderup,L.）およびブラム、イー（Bra
mm,E.）、バイオケミカル・ファーマコロジー（Biochem
ical Pharmacology）、37、889−895（1988）］。しか
し、この選択性は、インビトロでは匹敵せず、インビト
ロの研究によると、MC903は、腸のビタミンＤレセプタ
ーに、1,25（OH）2D3と同様によく結合する。従って、
インビボのカルシウム代謝に対するMC903の活性が低い
のは、化合物の急速な代謝によるものであり得、この化
合物の全身的使用の可能性は制限されることになる。
24−ホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3および26−
ホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3（それらの22,23
−ジデヒドロ類似体と共に）［オストレム、ブイ・ケイ
（Ostrem,V.K.）；タナカ、ワイ（Tanaka,Y.）；プラー
ル、ジェイ（Prahl,J.）；デルカ、エイチ・エフ（DeLu
ca,H.F.）；およびイケカワ、エヌ（Ikekawa,N.）；プ
ロシーディングズ・オブ・ナショナル・アカデミー・オ
ブ・サイエンシーズ、米国、84、2610−14（1987）］
は、ラットおよびニワトリの腸のレセプターにも、ヒト
骨髄性白血病セルライン（HL−60）のレセプターにも、
1,25（OH）2D3と同じ結合親和性を有し、しかもインビ
トロでのHL−60細胞の分化の誘導においては、1,25（O
H）2D3の10倍の活性を示すといわれている。インビボで
は、カルシウム代謝の評価において、これらの化合物の
作用はそれぞれ、1,25（OH）2D3よりも「非常に弱い」
および「より強い」。
26,27−ジメチル−１α,25−ジヒドロキシビタミンD3
が合成されているが、その生物学的活性に関する文献の
記載は矛盾している［サイ、エイチ（Sai,H.）；タカツ
ト、エス（Takatsuto,S.）；ハラ、エヌ（Hara,N.）；
およびイケカワ・エヌ；ケミカル・アンド・ファーマシ
ューティカル・ブリティン（Chem.Pharm.Bull.）、33、
878−881（1985）、並びにイケカワ、エヌ；エグチ、テ
ィ（Eguchi,T.）；ハラ、エヌ；タカツト、エス；ホン
ダ、エイ（Honda,A.）；モリ、ワイ（Mori,Y.）；およ
びオトモ、エス（Otomo,S.）；ケミカル・アンド・ファ
ーマシューティカル・ブリティン、35、4362−4365（19
87）］。近縁の26,27−ジエチル−１α,25−ジヒドロキ
シビタミンD3も、これらの著者によって報告されてお
り、この場合、細胞分化の誘導においては1,25（OH）2D
3よりも10倍活性であり、「ビタミンＤ活性（すなわち
カルシウム代謝作用）はほとんどない」とされている。
米国特許第4804502号には、ビタミンＤの側鎖中に三
重結合を有する化合物が開示されており、そのような化
合物は、代謝性カルシウム欠乏によって特徴付けられる
病態の処置に有用であると記載されている。
前記化合物間の構造の相違がわずかであるという事実
は、インビトロでの腸のビタミンＤレセプターへの結合
親和性に比較して、インビトロでの細胞分化活性がより
高いことに反映されるような好ましい度合の選択性を示
すビタミンＤ類似体の構造を、現在の知識では予測でき
ないということを示唆している。更に、おそらく化合物
間の薬物動態学的な差が反映していると思われるが、イ
ンビトロのレセプター結合親和性が必ずしもインビボの
場合に匹敵しないという知見によっても、事態が複雑化
されている。
本発明の化合物は、炭素−20のメチル基の配置におい
て、前記ビタミンＤ類似体（そのうちのいくつかは、細
胞分化および／または増殖に対して強力な作用を有する
ことが報告されている）とも、構造的に異なっている。
化合物Ｉ（および本出願人の先の国際特許出願PCT/DK90
/00156、出願日1990年６月19日、公開番号WO91/00271に
よる化合物）中に存在するこの「不自然な」配置は、驚
くべきことに、深遠かつ有利な生物学的意義を有するこ
とがわかった。すなわち、式Ｉの化合物は、「自然な」
Ｃ−20配置（メチルと水素の基を交換したもの）を有す
る対応する化合物と比較した場合に、一つまたはそれ以
上の下記利点を示すことが観察される： （ａ）細胞分化／増殖に対する作用がより強いこと； （ｂ）カルシウム代謝に対する作用よりも、細胞分化／
増殖に対する強力な作用を優勢にする選択性がより高い
こと； （ｃ）インターロイキンの生成および活性に対する作用
がより強いこと； （ｄ）カルシウム代謝に対する作用よりも、インターロ
イキンの生成および活性に対する作用を優勢にする選択
性がより高いこと。
従って、本発明の化合物は、ヒトおよび動物の、１）
異常細胞増殖および／または細胞分化によって特徴付け
られる疾病、例えば乾癬を含むある種の皮膚病およびあ
る種の癌、２）免疫系の平衡失調により特徴付けられる
疾病、例えば自己免疫疾患（真性糖尿病を含む）、宿主
対移植片反応および移植組織拒絶の、局所的および全身
的な治療および予防のいずれに対しても特に適し；更
に、炎症性疾患、例えばリューマチ様関節炎および喘息
の治療にも特に適当である。本発明の化合物によって治
療し得る他の病態は、アクネ、脱毛症および高血圧であ
る。更に、本発明の化合物による局所処置後に皮膚の肥
厚が見られることから、本発明の化合物は、皮膚の老化
（光老化を含む）の治療および予防に有用であり得る。
本発明の化合物は、連続投与しても高カルシウム血症
をもたらす傾向が低いので、上皮小体機能亢進症（特に
腎不全に伴う続発性の上皮小体機能亢進症）の長期治
療、並びに骨形成の促進およびオステオポローシスの処
置のために有用であると考えられる。そのような適用の
ためには、本発明に記載の化合物は、従来の化合物（米
国特許第4948789号および欧州特許第0385446A2号参照）
よりも高い治癒比を有する。
本発明の化合物は、他の薬剤と組み合わせて使用し得
る。移植片拒絶および移植片対宿主反応の防止において
は、本発明化合物による処置を、例えばシクロスポリン
（cyclosporin）処置と組み合わせることが有利であり
得る。
化合物Ｉは、ビタミンＤ誘導アルデヒドII（ｍ＝０）
（図式１）［その合成は報告されている：エム・ジェイ
・カルヴァリー（M.J.Calverley）、テトラヘドロン（T
etrahedron）43、4609（1987）］から、例えば図式１〜
４に記載の経路によって製造し得る。ｍ＝０の場合、ア
ルデヒドII（ｍ＝０）が図式２の出発物質であり;m＝１
またはｍ＝２の場合は、式IIの側鎖（20）同族体化アル
デヒドをII（ｍ＝０）の代わりに用いる。ｍ＝１の場合
は20−ホモ−、ｍ＝２の場合は20−ビス−ホモ−同族体
（II）が、図式２の出発物質である。そのような20−ホ
モまたは20−ビス−ホモ化合物IIは、当業者既知の多様
な方法により合成し得るが、適当な標準的な反応、例え
ばアール・シー・ラロックュ（R.C.Larock）、「コンプ
リヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション
ズ（Comprehensive Organic Transformations）」、V
CH1989、733に記載の反応が好ましい。要すれば、分子
の感受性トリエン系の一時的な保護を行い得る。
図式２の化合物IIから化合物IIIおよびIVへの交換
は、アルデヒドをアルキンに変換するためのよく知られ
た２工程方法であって、例えばステロイド化学において
は用いられているが［例えば、バーガー、エイ（Burge
r,A.）ら、テトラヘドロン44、1141（1988）参照］、ビ
タミンＤ化学には未だ適用されていない方法によって、
好都合に行い得る。この方法においては、アルデヒドII
をジハロビニル誘導体IIIにヴィッティッヒ（Wittig）
型変換した後、無水の塩基性条件下にテトラヒドロフラ
ン（THF）中ブチルリチウム）、好ましくは反応促進の
ための触媒（例えばヘキサメチルホスホラミド（HMP
A））を加えて、脱離−アルキル反応を行う。IIIから誘
導した中間体アニオン−Ｃ≡C-（すなわちリチウムアセ
チリド、LA;単離せず）をアルキル化してIVを得るに
は、一般式Ｚ−Ｒで示される側鎖形成ブロックで処理す
る。式中、Ｚは脱離基、例えばハロゲン（Cl、Brまたは
Ｉ）またはｐ−トルエンスルホニルオキシ、メタンスル
ホニルオキシもしくはトリフルオロメタンスルホニルオ
キシであり、Ｒは（Ｑ）−Ｃ（R1）（R2）Ｘ、または場
合によっては、後の任意の１工程（または複数の工程）
でそれに変換し得る基である。すなわち、化合物IV、Ｖ
およびVI中のＲは、合成経路によって、同じであるとは
限らない。Ｒの、−（Ｑ）−Ｃ（R1）（R2）Ｘへの変換
には複数の工程を要し得、分子の感受性トリエン系の一
時的な保護を伴い得る。側鎖（Ｒ）中の必要な変更以外
に、IVからＩへの変換には、他のビタミンＤ類似体の合
成の最終段階において用いる工程（欧州特許第0227826
号参照）と同様の光異性化工程および脱シリル化工程が
必要である。
Ｑが一重結合またはＱ＝CH2である場合は、図式３に
示す系列の方法によってIVを合成することが好都合であ
り得る。図式３には、RZ以外の親電子試薬によって求核
性LAを化合物IVに変換する経路、すなわちアルデヒドお
よびケトンによる経路、オキシランによる経路並びにヨ
ウ化メチルに続いてブチルリチウムを作用させ、次い
で、アルデヒドまたはケトンと反応させる２段階の変換
による経路を示す。
同様に、Ｑ＝（CH2）２の場合には、IVは、図式４に
示す系列の方法の一つにより合成することがしばしば好
都合であり得る。図式４にも、LAをRZでアルキル化した
後に基Ｒを所望の化合物IVのＲに変換する経路と、LAを
オキセタンと反応させる経路、更に、LAをMeI、次いでB
uLi、および最後にオキシランと反応させる経路を示
す。
アルキル化反応および光異性化反応（ｄ）の順序を変
えることが好都合であり得、その場合には、IIIの（5
Z）−異性体が重要な中間体である。
側鎖形成ブロックRZは、既知の化合物（いくつかの化
合物が国際特許出願PC/DK89/00079に記載されている）
であるか、またはPCT/DK89/00079に記載のものと同様に
合成し得る。Ｒは通例、−（Ｑ）−Ｃ（R1）（R2）X1で
ある［式中、X1は、水素またはOH基もしくは保護したOH
基、例えばテトラヒドロピラニルオキシもしくはトリア
ルキルシリルオキシである。］。（PCT/DK89/00079に記
載されていないTHPエーテルRZは、対応するアルコール
から容易に調製できる。） 以下の標準的な略号を、本発明の開示を通して使用す
る:Me＝メチル;Et＝エチル;Prn＝ｎ−プロピル;Pri＝イ
ソプロピル;Bu＝ｎ−ブチル;But＝ｔ−ブチル;THP＝テ
トラヒドロ−4H−ピラン−２−イル;HMPA＝ヘキサメチ
ルホスホラミド;THF＝テトラヒドロフラン;Ts＝ｐ−ト
ルエンスルホニル;TBA＝テトラ−（ｎ−ブチル）アンモ
ニウム;DMF＝ジメチルホルムアミド。
図式１〜４において、以下の略号を使用する： 図式１〜４の注釈には、適当な水性処理工程を含むもの
とする。
図式１の注釈 ａ）酸性条件を回避する特に好ましい反応は［マテソ
ン、ディー・エス（Matteson,D.S.）およびムーディ、
アール・ジェイ（Moody.R.J.）、ジャーナル・オブ・オ
ーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）45（1980）1
091）： 他の好ましい方法は、例えば： １）対応する20（Ｓ）（「20−ノーマル」）20−ホモア
ルデヒドの合成のための、文献に記載された反応［カル
ヴァリー、エム・ジェイ、テトラヘドロン・レターズ
（Tetrahedron Lett）、28、1337（1989）およびカル
ヴァリー、エム・ジェイ、シンレット（Synlett）、155
（1990）］と同様の反応経路： ２）Ｃ、Ｄ環系における文献記載の合成法［ヴォウクリ
ッヒ（Wowkulich）ら、テトラヘドロン、40、2283（198
4）］と同様の方法： 図式２の注釈 ａ）適当な無水溶媒（例えばジクロロメタン）中で、ヴ
ィッティッヒ型試薬、例えば（［CH3）2N］3P＝CCl2ま
たは（C6H5）3P＝CBr2と反応させる［例えば、サーモン
ド、ダブリュ・ジー（Salmond,W.G.）ら、テトラヘドロ
ン・レターズ、1977、1141参照）（Ｙ＝Cl、またはB
r）。
ｂ）無水溶媒（例えばTHF）中、２モルの塩基（例えばB
uLi）でIIIを処理することにより中間体リチウムアセチ
リド（LA）を生成し、その後、触媒（例えばHMPA）の存
在下または不存在下に、側鎖形成ブロックＲ−Ｚにより
アルキル化する。
ｃ）側鎖中の官能基の任意の変更。
ｄ）ｈν−三重項増感剤（例えばアントラセン）を用い
る異性化。
ｅ）TBA+F-またはHFによる脱保護。
示した中間体は、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
として保護された水酸基を有し得るが、本発明の範囲
は、当業者によく知られた他のヒドロキシル保護基［例
えばティー・ダブリュ・グリーン（T.W.Greene）、「プ
ロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シン
セシス（Protective groups in organic synthesi
s）」、ワイリー（Wiley）、ニューヨーク、1981に記載
のもの］並びに他の保護反応の使用を排除するものでは
ないことに注意すべきである。
図式３および４の注釈 ａ）例えば、サーモンド、ダブリュ・ジーら、テトラヘ
ドロン・レターズ、1977、1237参照。
ｂ）例えばバーガー、エイら、テトラヘドロン44（198
8）1141参照。
ｃ）図式３および４の化合物IVは、側鎖フラグメントＲ
中に保護していない水酸基を有する。IVらＩを得るため
の、ＶまたはVIを経由する後の工程は、図式２に示した
ものと同様である。
図式２、３および４に示した方法による化合物Ｉの製
法に加えて、文献により既知の他の方法も、同様に使用
し得る。しかし、（゜CH2）ｍ、Ｑ、R1、R2およびX1の
性質に応じて、場合により、そのような方法の適用に関
して制限があり得る。感受性トリエン系を、例えば液体
SO2で一時的に保護することが、場合によっては必要で
あり得る。（図式２、３および４の）中間体IVのそのよ
うな製法のいくつかを、図式５および図式６に示す： 本発明の化合物は、前記のようなヒトおよび動物の疾病
の処置に有用な薬剤組成物中で使用することが意図され
ている。
式Ｉで示される化合物（以下、活性成分と称する）の
治療効果に必要な量は、その化合物、投与方法および処
置する哺乳動物のいずれによっても当然変化する。本発
明の化合物は、非経口的、関節的、経腸的または局所的
に投与することができる。本発明の化合物は、経腸投与
された場合によく吸収され、これは全身的疾病の処置に
好ましい投与経路である。乾癬のような皮膚病または眼
疾の処置においては、局所または経腸の形態が好まし
い。
喘息のような呼吸器疾患の処置においては、エアロゾ
ルが好ましい。
活性成分をそのまま単独で投与することが可能である
が、薬剤製剤として投与することが好ましい。好ましく
は、活性成分含量は、製剤の0.1ppmないし0.1重量％で
ある。
「用量単位」とは、患者に投与でき、および容易に扱
い、包装し得る単位用量、すなわち単一用量であって、
活性物質そのもの、または固体もしくは液体薬剤希釈剤
もしくは担体とのその混合物から成る物理的および化学
的に安定な単位用量を意味する。
動物およびヒトの医療に使用する本発明の製剤は、活
性成分と共に、薬学的に許容し得る担体、および要すれ
ば他の治療成分を含有する。担体は、製剤中の他の成分
と適合し、被投与体に有害でないという意味において
「許容し得る」ものでなくてはならない。
製剤には、例えば、経口、直腸、非経口（皮下、筋肉
内および静脈内を含む）、関節内および局所投与に適当
な形態の製剤が含まれる。
製剤は、用量単位形態で提供することが好都合であり
得、薬学分野でよく知られているいずれの方法で調製し
てもよい。いずれの方法も、活性成分を１種またはそれ
以上の補助成分である担体と組み合わせる工程を含んで
成る。通例、製剤は、活性成分を液体担体もしくは微粉
固体担体またはその両方と均一かつ密に混合し、次いで
要すれば、生成物を所望の剤形に成形することによって
調製する。
経口投与に適当な本発明の製剤は、それぞれ所定量の
活性成分を含んで成るカプセル剤、サシェ剤、錠剤もし
くはロゼンジのような個々の単位の形態；粉末もしくは
顆粒の形態；水性液体もしくは非水性液体中の溶液もし
くは懸濁液の形態；または水中油型エマルジョンもしく
は油中水型エマルジョンの形態であり得る。活性成分
を、巨丸薬、舐剤またはペーストの形態で投与してもよ
い。
錠剤は、活性成分を、要すれば１種またはそれ以上の
補助成分と共に圧縮または成形することによって製造し
得る。圧縮錠剤は、粉末または顆粒のような流動形態の
活性成分を、要すれば結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、
表面活性剤または分散剤と混合して、適当な機械中で圧
縮することによって製造し得る。成形錠剤は、粉末活性
成分および適当な担体の混合物を不活性液体希釈剤で湿
潤させて、適当な機械中で成形することによって製造し
得る。
直腸投与用製剤は、活性成分および担体（例えばカカ
オ脂）を組み合わせた坐剤の形態、または浣腸の形態で
あってよい。
非経口投与に適当な製剤は、好ましくは活性成分の滅
菌油性または水性製剤（好ましくは、被投与体の血液と
等張である）から成る。
関節内投与に適当な製剤は、微結晶の形態であり得る
活性成分の滅菌水性製剤の形態、例えば水性微結晶懸濁
液の形態であってよい。活性成分を関節内および眼のい
ずれに投与するのにも、リポソーム製剤または生分解性
ポリマー系を使用してもよい。
局所投与に適当な製剤（眼用製剤を含む）は、液体も
しくは半液体製剤、例えばリニメント剤、ローション
剤、ゲル剤、アプリカント剤、水中油型もしくは油中水
型乳剤、例えばクリーム、軟膏剤もしくはペースト；ま
たは溶液剤もしくは懸濁剤、例えばドロップ剤を含む。
喘息の治療には、スプレー缶、ネブライザーまたはア
トマイザーから放出する粉末、セルフ−プロペリングま
たは噴霧製剤の吸入を使用し得る。放出時の製剤の粒子
サイズは、10〜100μであることが好ましい。
このような製剤は、粉末吸入装置から肺に投与する細
かい粉砕した粉末、またはセルフ−プロペリング・パウ
ダー−ディスペンシング剤の形態であることが最も好ま
しい。セルフ−プロペリング溶液および噴霧製剤の場合
は、所望の噴霧性を有する（すなわち、所望の粒子サイ
ズの霧を形成し得る）バルブを選択するか、または活性
成分の粒子サイズを調節して懸濁粉末として組み合わせ
ることによって効果を達成することができる。これらの
セルフ−プロペリング剤は、パウダーディスペンシング
剤、または活性成分を溶液または懸濁液の飛沫として投
与する製剤であってよい。
セルフ−プロペリング・パウダー−ディスペンシング
剤は、好ましくは、固体活性成分の分散粒子、および大
気圧における沸点が18℃未満の液体プロペラントを含ん
で成る。液体プロペラントは、医薬投与に適することが
知られているいずれのフロペラントであってもよく、１
種またはそれ以上のC1−C6−アルキル炭化水素もしくは
ハロゲン化C1−C6−アルキル炭化水素またはその混合
物、特に好ましくは塩素化およびフッ素化C1−C6−アル
キル炭化水素から成っていてよい。通例、プロペラント
は製剤の45〜99.9％w/wを占め、活性成分は製剤の0.1pp
mないし0.1％w/wを占める。
前記成分に加えて、本発明の製剤は、１種またはそれ
以上の追加の成分、例えば賦形剤、緩衝剤、香料、結合
剤、表面活性剤、増粘剤、滑沢剤、メチルヒドロキシベ
ンゾエートのような保存剤（抗酸化剤を含む）、乳化剤
などを含有し得る。
本発明の組成物は、前記病態の処置に通例適用される
他の治療活性化合物を更に含有し得る。
本発明は更に、前記病態の１種の罹患している患者を
治療する方法にも関し、該方法は、治療を要する患者
に、式Ｉで示される化合物の１種またはそれ以上の有効
量を、単独で、または前記病態の処置において通例適用
される他の治療活性化合物の１種またはそれ以上と組み
合わせて投与することから成る。本発明の化合物および
／または他の治療活性化合物による治療は、同時に、ま
たは間隔をおいて行い得る。
全身的疾患の治療において、式Ｉの化合物を１日当た
り0.1〜100μｇ、好ましくは0.2〜25μｇの用量で投与
する。皮膚病の局所治療においては、式Ｉの化合物を0.
1〜500μg/g、好ましくは0.1〜100μg/g含有する軟膏、
クリームまたはローションを投与する。眼科における局
所使用のためには、式Ｉの化合物を0.1〜500μg/g、好
ましくは0.1〜100μg/g含有する軟膏、点眼剤またはゲ
ルを投与する。経口組成物は、式Ｉの化合物を用量単位
当たり0.05〜50μｇ、好ましくは0.1〜25μｇ含有する
錠剤、カプセル剤またはドロップとして調製することが
好ましい。
本発明を以下の製造例および実施例によってさらに説
明するが、本発明はそれらに制限されるものではない： 製造例および実施例 一般 例示の化合物Ｉを第１表に挙げる。
核磁気共鳴スペクトル（300MHz）では、化学シフト値
（δ）は、内部テトラメチルシラン（δ＝０）またはク
ロロホルム（δ＝7.25）に対して、ジュウテリオクロロ
ホルム溶液について示す。特定し（二重線（ｄ）、三重
線（ｔ）、四重線（ｑ））、またはしていない（ｍ）多
重線の値は、範囲を示していない場合には、およその中
心点で示す（ｓ＝一重線、ｂ＝ブロード）。結合定数
（Ｊ）は、ヘルツで示し、しばしば最も近い単位に近似
する。
エーテルはジエチルエーテルであり、ナトリウムで乾
燥した。THFは、ナトリウム−ベンゾフェノンで乾燥し
た。石油エーテルは、ペンタンフラクションをさす。反
応は、特記しない限り室温で行った。処理方法は、特定
の溶媒（または有機反応溶媒）による希釈、水および次
いで塩水による抽出、無水MgSO4による乾燥並びに減圧
濃縮を行って残渣を得ることを含む。クロマトグラフィ
ーは、シリカゲル上で行った。
製造例１ １（Ｓ）,3（Ｒ）−ビス−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−20（Ｒ）−2,2−ジクロロビニル−9,1
0−セコ−プレグナ−５（Ｅ）,7（Ｅ）,10（19）−トリ
エン（化合物１） 乾燥ジクロロメタン（6ml）中のアルデヒドII（ｍ＝
０）（1.15g）およびブロモトリクロロメタン（0.44g）
の溶液をアルゴン雰囲気中で−20℃に冷却および撹拌し
たものに、乾燥ジクロロメタン（4ml）中のトリス（ジ
メチルアミノ）ホスフィン（0.72g）の溶液を、40分間
にわたって滴下した。混合物を、−20℃で更に30分間、
および次いで20℃で20時間撹拌した。混合物を希塩水
（75ml）およびジクロロメタン（75ml）に分配し、有機
相を水洗し、乾燥した。減圧濃縮して得た残渣をクロマ
トグラフィー（溶出剤は、１％エーテル／石油エーテ
ル）に付し、次いでメタノールから結晶化することによ
って精製して、標記化合物を得た。
融点120〜123℃ NMR:δ＝0.06（ｍ、12H）、0.51（ｓ、3H）、0.86
（ｓ、9H）、0.89（ｓ、9H）、0.96（ｄ、3H）、1.00−
2.10（ｍ、13H）、2.30（bd、1H）、2.43（ｍ、1H）、
2.55（dd、1H）、2.88（dd、1H）、4.21（ｍ、1H）、4.
53（ｍ、1H）、4.94（ｍ、1H）、4.98（ｍ、1H）、5.71
（ｄ、1H）、5.82（ｄ、1H）、6.45（ｄ、1H）。
製造例２ １（Ｓ）,3（Ｒ）−ビス−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−20（Ｒ）−（6'−エチル−6'−トリメ
チルシリルオキシ−オクタ−1'−イン−1'−イル）−9,
10−セコ−プレグナ−５（Ｅ）,7（Ｅ）,10（19）−ト
リエン（化合物２） 乾燥THF（16ml）中の化合物１（0.28g）の溶液をアル
ゴン雰囲気中で−70℃に冷却および撹拌したものに、ブ
チルリチウムの溶液（ヘキサン中1.6Μ、0.7ml）を５分
間にわたって滴下した。、−70℃で１時間、次いで20℃
で２時間撹拌を続けた。混合物を−10℃に冷却し、１−
ブロモ−４−エチル−４−トリメチルシリルオキシヘキ
サン（0.38g）を３分間にわたって加え、次いで乾燥HMP
A（2ml）を４分間にわたって加えた。−10℃で７分間、
次いで20℃で３時間撹拌を続けた。反応混合物を、半飽
和塩水25ml中に注ぎ、エーテル（２×50ml）で抽出し
た。合した有機相を、1N塩酸（25ml）、１％水性炭酸水
素ナトリウム（25ml）、水（25ml）および塩水（25ml）
で（手早く）抽出した。MgSO4で乾燥し、減圧濃縮して
油状物を得、これを２回のクロマトグラフィー（溶出剤
は、一回目は２％エーテル／石油エーテル、二回目は0.
2％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標記化合
物を得た。
NMR:δ＝0.05（ｍ、12H）、0.09（ｓ、9H）、0.57
（ｓ、3H）、0.81（ｔ、6H）、0.85（ｓ、9H）、0.89
（ｓ、9H）、1.11（ｄ、3H）、1.45（ｑ、4H）、1.00−
2.08（ｍ、16H）、2.12（ｍ、2H）、2.22（ｍ、1H）、
2.31（bd、1H）、2.41（bd、1H）、2.55（bd、1H）、2.
88（bd、1H）、4.21（bd、1H）、4.53（ｍ、1H）、4.93
（ｍ、1H）、4.98（ｍ、1H）、5.81（ｄ、1H）、6.46
（ｄ、1H）。
製造例３ １（Ｓ）,3（Ｒ）−ビス−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−20（Ｒ）−（6'−エチル−6'−トリメ
チルシリルオキシ−オクタ−1'−イン−1'−イル）−9,
10−セコ−プレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−ト
リエン（化合物３） アルゴン雰囲気中、パイレックス（Pyrex）フラスコ
内のジクロロメタン（4ml）中の化合物２（2mg）、アン
トラセン（10mg）およびトリエチルアミン（0.005ml）
の溶液に、高圧紫外線ランプ、タイプTQ760Z2［ハナウ
（Hanau）］の光を、約10℃で撹拌下に20分間照射し
た。反応混合物を減圧下に濃縮し、トリエチルアミン0.
25％を含有する石油エーテル（1ml）で処理した。濾過
後、濾液を減圧下に濃縮し、クロマトグラフィー（溶出
剤は１％エーテル／石油エーテル）により精製して、標
記化合物を得た。
NMR:δ＝0.05（ｍ、12H）、0.09（ｓ、9H）、0.56
（ｓ、3H）、0.81（ｔ、6H）、0.86（ｓ、9H）、0.87
（ｓ、9H）、1.11（ｄ、3H）、1.44（ｑ、4H）、0.85−
2.75（ｍ、22H）、2.83（bd、1H）、4.18（ｍ、1H）、
4.36（ｍ、1H）、4.85（ｍ、1H）、5.17（ｍ、1H）、6.
00（ｄ、1H）、6.24（ｄ、1H）。
製造例４ １（Ｓ）,3（Ｒ）−ビス−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−20（Ｒ）−（7'−エチル−7'−トリメ
チルシリルオキシ−ノナ−1'−イン−1'−イル）−9,10
−セコ−プレグナ−５（Ｅ）,7（Ｅ）,10（19）−トリ
エン（化合物４） １−ブロモ−４−エチル−４−トリメチルシリルオキ
シヘキサンの代わりに、１−ブロモ−５−エチル−５−
トリメチルシリルオキシヘプタンを用いた以外は、製造
例２の方法に従って、標記化合物を得た。
NMR:δ＝0.05（ｍ、12H）、0.09（ｓ、9H）、0.57
（ｓ、3H）、0.80（ｔ、6H）、0.86（ｓ、9H）、0.89
（ｓ、9H）、1.11（ｄ、3H）、1.15−2.5（ｍ、23H）、
1.43（ｑ、4H）、2.55（ｍ、1H）、2.88（ｍ、1H）、4.
22（ｍ、1H）、4.53（ｍ、1H）、4.93（ｍ、1H）、4.98
（ｍ、1H）、5.81（ｄ、1H）、6.46（ｄ、1H）。
製造例５ １（Ｓ）,3（Ｒ）−ビス−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−20（Ｒ）−（7'−エチル−7'−トリメ
チルシリルオキシ−ノナ−1'−イン−1'−イル）−9,10
−セコ−プレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−トリ
エン（化合物５） 化合物２の代わりに化合物４を用いた以外は、製造例
３の方法に従って、標記化合物を得た。
NMR:δ＝0.05（ｍ、12H）、0.10（ｓ、9H）、0.56
（ｓ、3H）、0.80（ｔ、6H）、0.86（ｓ、18H）、1.10
（ｄ、3H）、1.05−1.93（ｍ、22H）、1.98（bt、1
H）、2.15（ｍ、2H）、2.21（dd、1H）、2.38（bd、1
H）、2.44（dd、1H）、2.83（dd、1H）、4.18（ｍ、1
H）、4.36（ｍ、1H）、4.86（ｍ、1H）、5.17（ｍ、1
H）、6.00（ｄ、1H）、6.24（ｄ、1H）。
一般工程１ アルデヒドII（ｍ＝０または１）の、一次高い同族体へ
の同族体化（図式１） 乾燥THF（10ml）および乾燥ジクロロメタン（10ml）
の混合物中のトリス（エチレンジオキシボリル）メタン
（2.6g）の溶液をアルゴン雰囲気中で−78℃に冷却およ
び撹拌したものに、メチルリチウムの溶液（エーテル中
1.6Μ;7.2ml）を滴下し、−78℃で2.5時間撹拌を続け
る。アルデヒドII（ｍ＝０または１）（10ミリモル）を
加え、混合物を室温で３時間撹拌する。溶媒を減圧除去
し、水20mlおよびジクロロメタン20mlを加え、次いで過
ホウ酸ナトリウム四水和物2.0gを０℃で加える。混合物
を20℃で1.5時間撹拌し、処理する。クロマトグラフィ
ー（10％エーテル／石油エーテル）により精製して、II
（ｍ＝１または２）を得る。
一般工程２ ジハロビニル化合物IIIの合成（図式２） 化合物II（ｍ＝０）の代わりに、ｍ＝１またはｍ＝２
の化合物IIを用いる以外は、製造例１の方法に従って、
図式２の対応する化合物IIIを合成する。
一般工程３ 中間体リチウムアセチリド（LA）の合成（図式２、３お
よび４） アルゴン雰囲気中、乾燥THF（20ml）中の図式２の適
当な化合物III（0.56ミリモル）の撹拌した溶液（−78
℃）に、ヘキサン中のブチルリチウム（1.2ミリモル）
を滴下する。−78℃で１時間、更に２時間撹拌を続け、
図式２、３および４のLAを得る。
一般工程４ 側鎖形成ブロックＺ−Ｒによる、一般工程３の中間体リ
チウムアセチリド（LA）のアルキル化（図式２） 一般工程３の撹拌および冷却したLA溶液（−10℃）
に、適当な乾燥Ｚ−Ｒ（1.7ミリモル）および乾燥HMPA
（2ml）を滴下する。反応が完了するまで室温で撹拌
後、製造例２に記載の方法と同様に反応混合物を処理
し、クロマトグラフィー（１〜10％エーテル／石油エー
テル）により精製して、図式２の化合物IVを得る。
一般工程５ 一般工程３の中間体リチウムアセチリド（LA）と、R1
COR2との反応（図式３） 一般工程３の撹拌および冷却したLA溶液（−10℃）
に、適当な乾燥アルデヒドまたはケトンR1COR2（１ミリ
モル）を滴下する。反応が完了するまで室温で撹拌後、
反応混合物を処理（エーテル）し、クロマトグラフィー
（１〜10％エーテル／石油エーテル）により精製して、
Ｑが一重結合である図式３の化合物IVを得る。
一般工程６ 一般工程３の中間体リチウムアセチリド（LA）と、 （図式３）または （図式４）との反応 Ｚ−Ｒの代わりに、適当な乾燥オキシラン またはオキセタン を用いた以外は、一般工程４に従って、Ｑ＝CH2である
図式３の化合物IV、またはＱ＝（CH2）２である図式４
の化合物IVを合成する。
一般工程７ 一般工程３の中間体リチウムアセチリド（LA）と、Me
I、BuLiおよびR1COR2との反応（図式３） 一般工程３の撹拌および冷却したLA溶液（−10℃）
に、MeI（0.05ml）を滴下する。室温で３時間撹拌後、
溶液を０℃に冷却し、ヘキサン中のBuLi（1.35ミリモ
ル）を滴下する。０℃で２時間撹拌を続けた後、溶液を
更に−78℃に冷却し、適当な乾燥アルデヒドまたはケト
ンR1COR2（2.2ミリモル）を滴下する。反応混合物を−7
8℃で１時間撹拌する。処理（エーテル）し、クロマト
グラフィー（１〜10％エーテル／石油エーテル）により
精製して、Ｑ＝CH2である図式３の化合物IVを得る。
一般工程８ 一般工程３の中間体リチウムアセチリド（LA）と、Me
I、BuLiおよび との反応（図式４） R1COR2の代わりに、適当な乾燥オキシラン を用い、乾燥HMPA（2ml）を加え、反応の完了まで室温
で撹拌すること以外は、一般工程７に従って、Ｑ＝（CH
2）２である図式４の化合物IVを合成する。
一般工程９ Ｒ基の変換による図式４の化合物IVの合成 Ｒ＝（CH2）2CNまたはＲ＝（CH2）2COO−ｔ−Buであ
る図式４の化合物IV（RZとしてBr（CH2）2CNまたはZCH2
COO−ｔ−Buを用い、一般工程４により合成したもの）
を、適当な溶媒（例えば、エーテル、THFもしくはベン
ゼンまたはそれらの混合物）中の過剰のグリニヤール試
薬R1MgHalに加え、溶媒の沸点まで上昇し得る温度で充
分な時間撹拌して、Ｒ＝CH2CH2C（R1）2OHである図式４
の化合物IVを合成する（Ｒが（CH2）2COO−ｔ−Buであ
った場合）。Ｒが（CH2）2CNであった場合には、中間体
ケトンを、Ｒ＝CH2CH2CR1R2（OH）である図式４の化合
物IVに変換するために、R2MgHalを用いて、前記と同様
の第二のグリニヤール反応を行う必要がある。
一般工程10 図式２、３および４の化合物IVの、図式２の対応する化
合物Ｖへの異性化 化合物２の代わりに、一般工程４〜９の適当な化合物
IVを用いる以外は、製造例３の方法に従って、化合物Ｖ
を得る。
一般工程11 テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリドを用いる脱シ
リル化による、図式２の化合物Ｖの、対応する化合物Ｉ
への変換（化合物101〜102および104〜118） 化合物３の代わりに、一般工程10の適当な化合物Ｖを
用いる以外は、実施例１の方法に従って、標記化合物Ｉ
を得る。
実施例１ １（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）
−（6'−エチル−6'−ヒドロキシ−オクタ−1'−イン−
1'−イル）−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｚ）,7
（Ｅ）,10（19）−トリエン（化合物103） THF（1.5ml）中の化合物３（12mg）およびテトラ−ｎ
−ブチルアンモニウムフロリド三水和物（31mg）の溶液
を、アルゴン雰囲気中で撹拌しながら60℃に１時間加熱
した。冷却後、反応溶液を、酢酸エチル（8ml）と、塩
化ナトリウム４％を含有する２％炭酸水素ナトリウム溶
液（8ml）とに分配した。有機相を水および塩水で洗
い、乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣を、クロマトグラ
フィー（溶出剤は20％石油エーテル／酢酸エチル）によ
り精製して、化合物103を得た。
UV:λmax（EtOH）:264nm。
NMR:δ＝0.58（ｓ、3H）、0.87（ｔ、6H）、1.12
（ｄ、3H）、1.46（ｑ、4H）、1.10−2.25（ｍ、22
H）、2.31（dd、1H）、2.40（bd、1H）、2.60（bd、1
H）、2.84（dd、1H）、4.23（ｍ、1H）、4.43（ｍ、1
H）、5.00（ｍ、1H）、5.32（ｍ、1H）、6.01（ｄ、1
H）、6.39（ｄ、1H）。
実施例２ １（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）
−（7'−エチル−7'−ヒドロキシ−ノナ−1'−イン−1'
−イル）−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,1
0（19）−トリエン（化合物131） 化合物３の代わりに化合物５を用いた以外は、実施例
１の方法に従って、化合物131を得た。
UV:λmax（EtOH）:263nm。
NMR:δ＝0.58（ｓ、3H）、0.86（ｔ、6H）、1.11
（ｄ、3H）、1.30−2.10（ｍ、25H）、2.17（ｍ、3
H）、2.32（dd、1H）、2.40（ｍ、1H）、2.60（dd、1
H）、2.85（dd、1H）、4.23（ｍ、1H）、4.43（ｍ、1
H）、5.00（ｍ、1H）、5.32（ｍ、1H）、6.01（ｄ、1
H）、6.38（ｄ、1H）。
実施例３ 化合物103を含有するカプセル 103をピーナツ油に溶解して、103の最終濃度１μg/ml
油とした。ゼラチン10重量部、グリセリン５重量部、ソ
ルビン酸カリウム0.08重量部および蒸留水14重量部を加
熱しながら混合し、軟ゼラチンカプセルを形成した。こ
れに、各カプセルが103を0.1μｇ含有するように、103
の油溶液を100μずつ充填した。
実施例４ 化合物103を含有する皮膚用クリーム アーモンド油1g中に、0.05mgの103を溶解した。この
溶液に、鉱油40gおよび自己乳化性蜜蝋20gを加えた。混
合物を加熱して液化した。熱水40mlを加えた後、混合物
をよく混合した。得られるクリームは、クリーム1g当た
り103を約0.5μｇ含有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (73)特許権者 391008881 レオ・ファーマシューティカル・プロダ クツ・リミテッド・アクティーゼルスカ ブ （レーベンス・ケミスケ・ファブリ ック・プロデュクチオンスアクティーゼ ルスカブ) ＬＥＯ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＰＲＯＤＵＣＴＳ ＬＴＤ． ＡＫＴ ＩＥＳＥＬＳＫＡＢ （ＬＯＶＥＮＳ ＫＥＭＩＳＫＥ ＦＡＢＲＩＫ ＰＲＯ ＤＵＫＴＩＯＮＳＡＫＴＩＥＳＥＬＳＫ ＡＢ) デンマーク、デェカー−2750バレラッ プ、インダストリパーケン55番 (72)発明者 ブレッティン、クラウス・オーエ・スヴ ェンスゴー デンマーク国 デェ・カー―2000 フレ デリクスベアウ、スマーレガーゼ42番、 フィアーデサル、チル・ベンストレ (56)参考文献 特開 平２−9860（ＪＰ，Ａ) 国際公開91／271（ＷＯ，Ａ１) 米国特許4804502（ＵＳ，Ａ) Ａｒｃｈ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．, （1989），63（５），394−400 Ｂｌｏｏｄ，（1989），74（１），82 −93 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 401/00 A61K 31/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉ 【化１】 ［式中、Ｘはヒドロキシであり;R1およびR2は、同一ま
    たは異なって、水素またはC1−C6ヒドロカルビルを表わ
    すか、またはR1およびR2は、基Ｘを有する炭素原子（式
    Ｉ中、星印）と共にC3−C8炭素環を形成し得;Qは一重結
    合またはC1−C8ヒドロカルビレン基であり、ヒドロカル
    ビル基（ヒドロカルビレン基）なる表現は、直鎖、分枝
    または環状の飽和または不飽和炭化水素から水素原子１
    個（２個）を除去した残基を意味し;mは０、１または２
    であり;R1、R2および／またはＱは、不置換であるか、
    あるいは１個またはそれ以上の重水素またはフッ素原子
    で置換されており；更に、「゜」で示されるｍ炭素の１
    個は、不置換であるか、あるいは１個もしくはそれ以上
    の重水素もしくはフッ素原子、または１個もしくは２個
    のC1−C2アルキル基で置換されている。］ で示される化合物；および１個またはそれ以上の水酸基
    が−Ｏ−アシルまたは−Ｏ−グリコシル基またはリン酸
    エステル基に変換されており、そのようなマスクされた
    基はインビボで加水分解可能である式Ｉの化合物の誘導
    体。
  2. 【請求項２】純粋な形態の請求項１記載の化合物のジア
    ステレオマー；または請求項１記載の化合物のジアステ
    レオマーの混合物。
  3. 【請求項３】ａ）１（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20
    （Ｒ）−（６′−エチル−６′−ヒドロキシ−オクタ−
    １′−イン−１′−イル）−9,10−セコ−プレグナ−５
    （Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−トリエン、または ｂ）１（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−
    （７′−エチル−７′−ヒドロキシ−ノナ−１′−イン
    −１′−イル）−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｚ）,7
    （Ｅ）,10（19）−トリエン である請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】式Ｉ 【化２】 ［式中、Ｘはヒドロキシであり;R1およびR2は、同一ま
    たは異なって、水素またはC1−C6ヒドロカルビルを表わ
    すか、またはR1およびR2は、基Ｘを有する炭素原子（式
    Ｉ中、星印）と共にC3−C8炭素環を形成し得;Qは一重結
    合またはC1−C8ヒドロカルビレン基であり、ヒドロカル
    ビル基（ヒドロカルビレン基）なる表現は、直鎖、分枝
    または環状の飽和または不飽和炭化水素から水素原子１
    個（２個）を除去した残基を意味し;mは０、１または２
    であり;R1、R2および／またはＱは、不置換であるか、
    あるいは１個またはそれ以上の重水素またはフッ素原子
    で置換されており；更に、「゜」で示されるｍ炭素の１
    個は、不置換であるか、あるいは１個もしくはそれ以上
    の重水素もしくはフッ素原子、または１個もしくは２個
    のC1−C2アルキル基で置換されている。］ で示される化合物；および１個またはそれ以上の水酸基
    が−Ｏ−アシルまたは−Ｏ−グリコシル基またはリン酸
    エステル基に変換されており、そのようなマスクされた
    基はインビボで加水分解可能である式Ｉの化合物の誘導
    体の製法であって、 ａ）１（Ｓ）,3（Ｒ）−ビス−（保護したヒドロキシ）
    −20（Ｒ）ホルミル−9,10−セコ−プレグナ−５
    （Ｅ）,7（Ｅ）,10（19）−トリエンを、まずリチウム
    ビス（エチレンジオキシボリル）メチドで処理し、次い
    で水性過ホウ酸ナトリウムで処理して、ｍ＝１である式
    IIの化合物を生成し、要すれば同じ手順を繰り返してｍ
    ＝２である式IIの化合物を生成し； 【化３】 ［式中、ｍは０、１または２であり、−Ｏ−Protは保護
    した水酸基である。］ ｂ）式IIの化合物を、ヴィッティッヒ型反応に付して、
    式III 【化４】 ［式中、ｍおよび−Ｏ−Protは前記と同意義であり、Ｙ
    は同一または異なって、ClまたはBrを表す。］ で示される化合物を生成し、 ｃ）式IIIの化合物を適当な塩基と反応させて中間体ア
    セチリドを得、これを単離することなく、触媒の存在下
    に、式Ｒ−Ｚ［式中、Ｚは脱離基であり、Ｒは−（Ｑ）
    −Ｃ（R1）（R2）Ｘまたは後の工程でそれに変換し得る
    基である。］で示される親電子試薬、または式 【化５】 のいずれかで示される化合物（R1、R2、ＱおよびＸは前
    記と同意義である）と反応させて、式IV 【化６】 ［式中、Ｒ、ｍおよび−Ｏ−Protは前記と同意義であ
    る。］ で示される化合物を生成し； ｄ）式IVの化合物を、三重項増感光異性化、および要す
    れば側鎖Ｒ中の官能基の変換に付して、式Ｖ 【化７】 ［式中、Ｒ、ｍおよび−Ｏ−Protは前記と同意義であ
    る。］ で示される化合物を生成し； ｅ）式Ｖの化合物を、脱保護反応、および要すれば側鎖
    Ｒ中の官能基の変換に付して、式Ｉの所望の化合物を生
    成し、これをそのまま、または式Ｉの化合物の前記誘導
    体に変換して回収し得る方法。
  5. 【請求項５】工程ｄ）およびｅ）を逆の順序で行う請求
    項４記載の方法。
  6. 【請求項６】請求項１の化合物の合成のための中間体で
    あって、１（Ｓ）,3（Ｒ）−ビス−ｔ−ブチルジメチル
    シリルオキシ−20（Ｒ）−（2,2−ジクロロビニル）−
    9,10−セコ−プレグナ−５（Ｅ）,7（Ｅ）,10（19）−
    トリエンである中間体。
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