JPH06500089A - 新規ビタミンｄ類似体 - Google Patents

新規ビタミンｄ類似体

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JPH06500089A JP3513854A JP51385491A JPH06500089A JP H06500089 A JPH06500089 A JP H06500089A JP 3513854 A JP3513854 A JP 3513854A JP 51385491 A JP51385491 A JP 51385491A JP H06500089 A JPH06500089 A JP H06500089A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規ビタミンＤ類似体 本発明は、抗炎症作用および免疫調節作用を示し、癌細胞および皮膚細胞を含む ある種の細胞の分化の誘導および望ましくない増殖の抑制において強い活性を示 す未知の種類の化合物、該化合物を含有する薬剤製剤、該製剤の用量単位、並び に上皮小体機能亢進症、特に、腎不全に伴う続発性の上皮小体機能亢進症（骨形 成促進およびオステオポローシス処置のため）、および多数の病態、例えば真性 糖尿病、高血圧症、アクネ、脱毛症、皮膚の老化、免疫系の平衡失調、炎症性疾 患（例えばリューマチ様関節炎）および喘息、並びに異常な細胞分化および／ま たは細胞増殖により特徴付けられる疾病（例えば靴磨および癌）の治療および予 防におけるそれらの用途に関する。
本発明の化合物は、新種のビタミンＤ類似体であり、一般式１［式中、Ｘは水素 またはヒドロキシであり、Ｒ１およびＲ１は、同一または異なって、水素または ＣＩ　Ｃｍヒドロカルビルを表わすか、またはＲ１およびＲ２は、基Ｘを有する 炭素原子（式Ｉ中、星印）と共にＣｓ　Ｃｍ炭素環を形成し得；Ｑは一重結合ま たはＣＩ　Ｃｓヒドロカルビレン基である。ｍは０．１または２である。Ｒ’Ｎ Ｒ２および／またはＱは、要すれば、１個またはそれ以上の重水素またはフッ素 原子で置換し得る。コ で示される。
更に、「０」で示されるｍ炭素の１個は、要すれば１個もしくはそれ以上の重水 素もしくはフッ素原子、または１個もしくは２個のＣ，−Ｃ２アルキル基で置換 し得る。
本発明において、ヒドロカルビル基（ヒドロカルビレン基）なる表現は、直鎖、 分枝または環状の飽和または不飽和炭化水素から１個（２個）の水素原子を除去 した基を意味する。
Ｒ＋およびＲ２が個別の基である場合、それらの例は、（水素以外に）メチル、 トリフルオロメチル、エチル、ビニル、ｎ−、イソ−およびシクロ−プロピル、 並びに１−メチルビニルを包含するが、それらに限定されるものではない。
共同で基を形成している場合のＲ１およびＲ２の例には、ジー、トリー、テトラ −およびベンターメチレンがある。
Ｑの例には、−重結合、メチレン、ジー、トリーおよびテトラ−メチレン、−Ｃ Ｈ２−ＣＨ＝ＣＨ−１−ＣＨ２−ＣミＣ−、フェニレン（Ｃ６Ｈ４；オルト、メ タ、バラ）、−ＣＨ２（Ｃｓ　Ｈ４）−１並びに−（Ｃ８Ｈ４）−ＣＨ，が包含 される。
式Ｉかられかるように、Ｒ１、Ｒ２、ＱおよびＸの意義によっては、本発明の化 合物は、複数のジアステレオマーの形態（例えば、星印を付した炭素原子上のＲ またはＳ配置）を包含し得る。本発明は、純粋な形態のこれらすべてのジアステ レオマーおよびジアステレオマー混合物を包含する。更に、１個またはそれ以上 の水酸基が、インビボで水酸基に再生し得る基としてマスクされているＩの誘導 体も、本発明の範囲に含まれる（「Ｉの生可逆誘導体またはプロドラッグ」）。
「工の生可逆誘導体またはプロドラッグ」なる用語は、１個またはそれ以上の水 酸基が、−０−アシルもしくは一〇−グリコジル基、またはリン酸エステル基に 変換されている式１の化合物の誘導体（マスクされた基は、インビボで加水分解 され得る）を包含するが、それらに限定されるものではない。
Ｘが水素である化合物Ｉも、プロドラッグであり得る。このような化合物は、イ ンビトロでは比較的不活性であるが、患者に投与後、酵素的ヒドロキシル化によ って、式Ｉで示される活性化合物に変換される。
１　ａ、　２５−シヒトｏ＋シヒ９　ミンＤａ（１，２５（ＯＨ）２Ｄ３）が、 インターロイキンの作用および／または生成に影響することが最近わかったが［ イムノロジー・レターズ（Ｉ＋ｃｌｌｌｌｕｎｏｌ、Ｌｅｔｔ、　）、よヱ、３ ６１−３６６（１９８８）］、このことは、この化合物を、免疫系の機能障害に よって特徴付けられる疾患、例えば自己免疫疾患、エイズ、宿主対移植片反応お よび移植組織拒絶、またはインターロイキン−１の異常生成によって特徴付けら れる他の病態、例えばリューマチ様関節炎のような炎症性疾患および喘息の治療 において使用することの可能性を示唆するものである。
１．２５（ＯＨ）２Ｄ３は、細胞分化を促進し、過度の細胞増殖を阻止すること ができることも示され［アベ、イー（Ａｂｅ、Ｅ、　）ら、プロシーディングズ ・オン・ナショナル・アカデミ−・オン・サイエンシーズ（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔ ｌ、　Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、）、米国、７８．４９９０−４９９４（１９８１）］ 、この化合物は、異常な細胞増殖および／または細胞分化によって特徴付けられ る疾患、例えば白血病、骨髄線維症および靴磨の治療に有用であり得ると提案さ れている。
また、１．２５（ＯＨ）！Ｄ３またはそのブロードラッグ１α−０Ｈ−Ｄｓを、 高血圧症［リント、エル（Ｌｉｎｄ、Ｌ、）ら、アクタ・メゾイカ・スカンジナ ビカ（Ａ　ｃｔａＭｅｄ、５ｃａｎｄ、　）、２２２．４２３−４２７（１９８ ７）］および真性糖尿病［イノマタ、ニス（Ｉ　ｎｏｍａｔａ、Ｓ、　）ら、ボ ーン・ミネラル（Ｂｏｎｅ　Ｍｉｎｅｒａｌ）、１．１８７−１９２（１９８６ ）］の治療に使用することも提案されている。遺伝性ビタミンＤ耐性と脱毛症と の間に関連があるという最近の知見により、１．２５（ＯＨ）２Ｄ３の別の用途 が提案される：　１，２５（ＯＨ）ｚＤｓによる処置は、毛髪の成育を促進し得 る［ランセット（Ｌ　ａｎｃｅｔ）、１９８９年３月４日、４７８頁コ。また、 １，２５（ＯＨ）２Ｄ３の局所適用により、雄のシリアンハムスターの耳の皮脂 腺の大きさが縮小されるという事実は、この化合物がアクネの治療に有用であり 得ることを示唆するものである［マロイ、ブイ・エル（Ｍａｌｌｏｙ、Ｖ、Ｌ、 　）ら、ザ・トリコンティネンタル・ミーティング・フォー・インベスティゲイ ティブ・ダーマトロシ−（ｔｈｅ　Ｔｒｉｃｏｎｔｉｎｅｎｔａｌ　Ｍｅｅｔｉ ｎｇ　ｆｏｒ　Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ　Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ）、ワシ ントン、１９８９］。
しかし、１．２５（ＯＨ）２Ｄ３のそのような指摘における治療的可能性は、こ のホルモンはカルシウム代謝に強力に作用する（血中濃度が高いと、急速に高カ ルシウム血症を起こす）ことが知られていることから、極度に制限されている。
すなわち、この化合物およびその有効な合成類似体は、例えば乾廚、白血病また は免疫疾患のような、薬物を比較的高用量で連続的に投与する必要のあり得る疾 患の治療において使用する薬物として充分満足できるものではない。
最近、カルシウム代謝に対する作用に比較して、細胞分化誘導／細胞増殖抑制活 性を優勢とするようにある程度の選択性を示す多くのビタミンＤ類似体が文献に 記載されている。
すなわち、２２．２３−二重結合、２４−水酸基を有し、２５．２６および２７ 位の炭素原子が一体となって３員環を構成しているビタミンＤ３類似体ＭＣ９０ ３は、強力な細胞分化誘導剤および細胞増殖抑制剤であり、インビボのカルシウ ム代謝に対しては中程度の活性しか示さない［ビンデラップ、エル（Ｂ　１ｎｄ ｅｒｕｐ。
Ｌ、　）およびプラム、イー（Ｂｒａｍｍ、Ｅ、）、バイオケミカル・ファーマ コロジー（Ｂ　１ｏｃｈｅＩＩＩｉｃａｌ　Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｌｏｇい、旦ユ 、８８９−８９５（１９８８）コ。しかし、３は、腸のビタミンＤレセプターに 、１．２５（ＯＨ）ｚＩ）ｓと同様によく結合する。
従って、インビボのカルシウム代謝に対するＭＣ９０３の活性が低いのは、化合 物の急速な代謝によるものであり得、この化合物の全身的使用の可能性は制限さ れることになる。
２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキンビタミンＤ３および２６−ホモ−１，２５ −ジヒドロキンビタミンＤ３（それらの２２．２３−ジデヒドロ類似体と共に） ［オストレム、ブイ・ケイ（Ｏｓｔｒｅｍ、Ｖ、　Ｋ、　）：タナカ、ワイ（Ｔ ａｎａｋａ、　Ｙ、　）　：プシール、ジエイ（Ｐｒａｈｌ、Ｊ、　）；デル力 、エイチ・エフ（ＤｅＬｕｃａ、　Ｈ，Ｆ、　）　；およびイケカワ、エン（Ｉ 　ｋｅｋａｗａ、　Ｎ、　）　；プロシーディングズ・オン・ナショナル・アカ デミ−・オン・サイエンシーズ、米国、８４，２６１０−１４（１９８７）コは 、ラットおよびニワトリの腸のレセプターにも、ヒト骨髄性白血病セルライン（ ＨＬ−６０）のレセプターにも、１．２５（ＯＨ）ｚＤｓと同じ結合親和性を有 し、しかもインビトロでのＨＬ−６０細胞の分化の誘導においては、１．２５（ ＯＨ）　！　Ｄ　ｓの１０倍の活性を示すといわれている。インビボでは、カル シウム代謝の評価において、これらの化合物の作用はそれぞれ、１．２５（ＣＨ ）！Ｄｓよりも「非常に弱い」および「より強い」。
２６．２７−シメチルー１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３が合成されてい るが、その生物学的活性に関する文献の記載は矛盾している［サイ、エイチ（Ｓ 　ａｉ。
Ｈｌ）、タカット、ニスＣＴａｋａｔｓｕｔｏ、Ｓ、）　；　ハラ、エン（Ｈａ ｒａ、　Ｎ、）：およびイケカワ・エン；ケミカル・アンド・ファーマシューテ ィヵル・ブリティン（Ｃｈｅｍ。
Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、　）１．シ旦、８７８−８８１（１９８５）、並びにイ ヶヵヮ、エヌ；エグチ、ティ（Ｅｇｕｃｈｉ、Ｔ、　）　；ハラ、エヌ：タヵッ ト、ニス：ホンダ、エイ（Ｈｏｎｄａ、　Ａ、）：モリ、ワイ（Ｍｏｒｉ、Ｙ、 ）；およびオトモ、ニス（Ｏｔｏｍｏ、Ｓ、）；ケミカル・アンド・ファーマシ ューティカル・ブリティン、３５．４３６２−４３６５（１９８７）］。近縁の ２６．２７−シエチルー１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３も、これらの著 者によって報告されており、この場合、細胞分化の誘導においては１．２５（Ｃ Ｈ）！Ｄｓよりも１０倍活性であり、「ビタミンＤ活性（すなわちカルシウム代 謝作用）はほとんどない」とされている。
米国特許第４８０４５０２号には、ビタミンＤの側鎖中に三重結合を有する化合 物が開示されており、そのような化合物は、代謝性カルシウム欠乏によって特徴 付けられる病態の処置に有用であると記載されている。
前記化合物間の構造の相違がわずかであるという事実は、インビトロでの腸のビ タミンＤレセプターへの結合親和性に比較して、インビトロでの細胞分化活性が より高いことに反映されるような好ましい度合の選択性を示すビタミンＤ類似体 の構造を、現在の知識では予測できないということを示唆している。更に、おそ らく化合物間の薬物動態学的な差が反映していると思われるが、インビトロのレ セプター結合親和性が必ずしもインビボの場合に匹敵しないという知見によって も、事態が複雑化されている。
本発明の化合物は、炭素−２０のメチル基の配置において、前記ビタミンＤ類似 体（そのうちのいくつかは、細胞分化および／または増殖に対して強力な作用を 有することが報告されている）とも、構造的に異なっている。化合物Ｉ（および 本出願人の先の国際特許出願ＰＣＴ／ＤＫ９０１００１５６、出願日１９９０年 ６月１９日、公開番号Ｗ０９１１００２７１による化合物）中に存在するこの「 不自然な」配置は、驚くべきことに、深遠かつ有利な生物学的意義を有すること がわかった。すなわち、式■の化合物は、「自然なＪＣ−２０配置くメチルと水 素の基を交換したもの）を有する対応する化合物と比較した場合に、一つまたは それ以上の下記利点を示すことが観察される：（ａ）細胞分化／増殖に対する作 用がより強いこと；（ｂ）カルシウム代謝に対する作用よりも、細胞分化／増殖 に対する強力な作用を優勢にする選択性がより高いこと； （Ｃ）インターロイキンの生成および活性に対する作用がより強いこと；（ｄ） カルシウム代謝に対する作用よりも、インターロイキンの生成および活性に対す る作用を優勢にする選択性がより高いこと。
従って、本発明の化合物は、ヒトおよび動物の、１）異常細胞増殖および／また は細胞分化によって特徴付けられる疾病、例えば転置を含むある種の皮膚病およ びある種の癌、２）免疫系の平衡失調により特徴付けられる疾病、例えば自己免 疫疾患（真性糖尿病を含む）、宿主対移植片反応および移植組織拒絶の、局所的 および全身的な治療および予防のいずれに対しても特に適し；更に、炎症性疾患 、例えばリューマチ様関節炎および喘息の治療にも特に適当である。本発明の化 合物によって治療し得る他の病態は、アクネ、脱毛症および高血圧である。更に 、本発明の化合物による局所処置後に皮膚の肥厚が見られることから、本発明の 化合物は、皮膚の老化（元老化を含む）の治療および予防に有用であり得る。
本発明の化合物は、連続投与しても高カルシウム血症をもたらす傾向が低いので 、上皮小体機能亢進症（特に腎不全に伴う続発性の上皮小体機能亢進症）の長期 治療、並びに骨形成の促進およびオステオポローシスの処置のために有用である と考えられる。そのような適用のためには、本発明に記載の化合物は、従来の化 合物（米国特許第４９４８７８９号および欧州特許第０３８５４４６Ａ２号参照 ）よりも高い治癒比を有する。
本発明の化合物は、他の薬剤と組み合わせて使用し得る。移植片拒絶および移植 片対宿主反応の防止においては、本発明化合物による処置を、例えばシクロスポ リン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ）処置と組み合わせることが有利であり得る。
化合物Ｉは、ビタミンＤ誘導アルデヒドＩＴ（ｍ＝００図式１）［その合成は報 告されている。エム・ジエイ・カルヴ７リ−（Ｍ、Ｊ　、Ｃａ１ｖｅｒｌｅｙ） 、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）　４３．４６０９（１９８７）］ から、例えば図式１〜４に記載の経路によって製造し得る。ｍ＝０の場合、アル デヒドＩＩ（ｍ＝Ｑ）が図式２の出発物質であり；ｍ＝１または国＝２の場合は 、式■の側鎖（２０）同族体化アルデヒドを■（ｍ＝ｏ）の代わりに用いる。ｍ ＝ｌの場合は２０−ホモ−１ｍ＝２の場合は２０−ビス−ホモ−同族体（ＩＩ） が、図式２の出発物質である。そのような２０−ホモまたは２０−ビス−ホモ化 合物■は、当業者既知の多様な方法により合成し得るが、適当な標準的な反応、 例えばアール・シー・ブロック（Ｒ，Ｃ，Ｌａｒｏｃｋ）、［コンプリヘンシブ ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｔｖｅＯ ｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）Ｊ、ＶＣＨ１９８９，７３３ に記載の反応が好ましい。要すれば、分子の感受性トリエン系の一時的な保護を 行い得る。
図式２の化合物■から化合物■および■への交換は、アルデヒドをアルキンに変 換するためのよく知られた２工程方法であって、例えばステロイド化学において は用いられているが［例えば、バーガー、エイ（Ｂｕｒｇｅｒ、　Ａ、　）ら、 テトラヘドロン４４．１１４１（１９８８）参照］、ビタミンＤ化学には未だ適 用されていない方法によって、好都合に行い得る。この方法においては、アルデ ヒド■をジハロビニル誘導体■にケイッティッヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）型変換した後 、無水の塩基性条件下に（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中ブチルリチウム）、 好ましくは反応促進のための触媒（例えばヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ ））を加えて、脱離−アルキル化反応を行う。■から誘導した中間体アニオン− Ｃ４ＥＣ−（すなわちリチウムアセチリド、ＬＡ、単離せず）をアルキル化して ■を得るには、一般式Ｚ−Ｒで示される側鎖形成ブロックで処理する。式中、Ｚ は脱離基、例えばハロゲン（Ｃ１、ＢｒまたはＩ）またはｐ−トルエンスルホニ ルオキシ、メタンスルホニルオキシもしくはトリフルオロメタンスルホニルオキ シであり、Ｒは（Ｑ）−Ｃ（ＲＩＸＲ２）Ｘ。
または場合によっては、後の任意の１工程（または複数の工程）でそれに変換し 得る基である。すなわち、化合物■、■および■中のＲは、合成経路によって、 同じであるとは限らない。Ｒの、−（Ｑ）−Ｃ（Ｒ’ＸＲ２）Ｘへの変換には複 数の工程を要し得、分子の感受性トリエン系の一時的な保護を伴い得る。側鎖（ Ｒ）中の必要な変更以外に、■からＩへの変換には、他のビタミンＤ類似体の合 成の最終段階において用いる工程（欧州特許第０２２７８２６号参照）と同様の 光異性化工程および脱シリル化工程が必要である。
Ｑが一重結合またはＱ＝ＣＨ２である場合は、図式３に示す系列の方法によつて ■を合成することが好都合であり得る。図式３には、ＲＺ以外の親電子試薬によ って核性ＬＡを化合物■に変換する経路、すなわちアルデヒドおよびケトンによ る経路、オキシランによる経路並びにヨウ化メチルに続いてブチルリチウムを作 用させ、次いでアルデヒドまたはケトンと反応させる２段階の変換による経路を 示す。
同様に、Ｑ＝（ＣＨｚ）ｚの場合には、■は、図式４に示す系列の方法の一つに より合成することがしばしば好都合であり得る。図式４にも、ＬＡをＲＺでアル キル化した後に基Ｒを所望の化合物■のＲに変換する経路と、ＬＡをオキセタン と反応させる経路、更に、ＬＡをＭｅＩ、次いでＢｕＬｉ、および最後にオキシ ランと反応させる経路を示す。
アルキル化反応および光異性化反応（ｄ）の順序を変えることが好都合であり得 、その場合には、■の（５Ｚ）−異性体が重要な中間体である。
側鎖形成ブロックＲＺは、既知の化合物（い（つかの化合物が国際特許出願ＰＣ Ｔ／ＤＫ８９１０００７９に記載されている）であるか、またはＰ　ＣＴ／Ｄ　 Ｋ８９１０　ＯＯ７９に記載のものと同様に合成し得る。Ｒは通例、−（Ｑ）− Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）ＸＩである［式中、Ｘｌは、水素またはＯＨ基もしくは保護 したＯＨ基、例えばテトラヒドロピラニルオキシもしくはトリアルキルシリルオ キシである。］。（ＰＣＴ／ＤＫ８９１０ＯＯ７９に記載されていないＴＨＰエ ーテルＲＺは、対応するアルコールから容易に調製できる。）以下の標準的な略 号を、本発明の開示を通して使用する：Ｍｅ＝メチル、Ｅｔ＝エチル；　ＰｒＲ ＝ｎ−プロピル；Ｐｒ’＝イソプロピル；　Ｂｕ＝ｎ−ブチル；Ｂｕ’＝ｔ−ブ チル；ＴＨＰ＝テトラヒドロ−４Ｈ−ビラン−２−イル、ＨＭＰＡ＝ヘキサメチ ルホスホラミド、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；Ｔｓ＝ｐ−トルエンスルホニル 、ＴＥＡ＝テトラ−（ｎ−ブチル）−アンモニウム、ＤＭＦ＝ジメチルホルムア ミ　ド。
図式１〜４において、以下の略号を使用する：図式１〜４の注釈には、適当な水 性処理工程を含むものとする。
図式１ ｎ　（ｍ＝ｏ）　ＩＩ　（ｍ＝１） ｒｌ　（ｍ＝２） 図式１の注釈 ａ）酸性条件を回避する特に好ましい反応（耳マテソン、ディー・ニス（Ｍａｔ ｔｅｓｏｎ。
Ｄ、　Ｓ、　）およびムーディ、アール・ジェイ（Ｍｏｏｄｙ、　Ｒ，Ｊ、　） 、ジャーナル・他の好ましい方法は、例えば： ｌ）対応する２０（Ｓ）（ｒ２０−ノーマル」）２０−ホモアルデヒドの合成の ための、文献に記載された反応［カルヴアリー、エム・ジエイ、テトラヘドロン ・レターム・シェイ、ンンレット（Ｓ　ｙｎｌｅｔｔ）、１５５（１９９０）］ と同様の反応経路＝２）Ｃ，Ｄ環系における文献記載の合成法［ヴオウクリッヒ （Ｗｏｗｋｕｌｉｃｈ）ら、テト図式２ ａ）適当な無水溶媒（例えばジクロロメタン）中で、ケイッティッヒ型試薬、例 えば［（ＣＨ３）２ＮコｓＰ　＝　ＣＣ１２＊タハ（Ｃ６Ｈ５）３　Ｐ　＝　Ｃ Ｂｒ２ト反応サセル［例えば、サーモンド、ダブリュ・ジー（Ｓａｌｍａｎｄ、 　Ｗ、Ｇ、）ら、テトラヘドロン・レターズ、１９７７．１１４１参照ＸＹ＝Ｃ １、またはＢｒ）。
ｂ）無水溶媒（例えばＴＨＦ）中、２モルの塩基（例えばＢｕＬｉ）でｍを処理 することにより中間体リチウムアセチリド（Ｌ　Ａ）を生成し、その後、触媒（ 例えばＨＭＰＡ）の存在下または不存在下に、側鎖形成ブロックＲ−Ｚによりア ルキル化する。
Ｃ）側鎖中の官能基の任意の変更。
ｄ）ｈシー三重項増感剤（例えばアントラセン）を用いる異性化。
ｅ）ＴＢＡ”Ｆ−またはＨＦによる脱保護。
示した中間体は、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルとして保護された水酸基を 有し得るが、本発明の範囲は、当業者によく知られた他のヒドロキシル保護基［ 例えばティー・ダブリュ・グリーン（Ｔ、　Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｅ）、「プロテク ティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ 　ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　ｏｒｇａｎｉｃｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）Ｊ、ワイリー（Ｗ ｉｌｅｙ）、ニューヨーク、１９８１に記載のもの］並びに他の保護反応の使用 を排除するものではないことに注意すべきである。
図式３ 図式４ 図式３および４の注釈 ａ）例えば、サーモンド、ダブリュ・ジーら、テトラヘドロン・レターズ、１９ ７ヱ、１２３７参照。
ｂ）例えば、バーガー、エイら、テトラヘドロン４４（１９８８）１１４１参照 。
Ｃ）図式３および４の化合物■は、側鎖フラグメントＲ中に保護していない水酸 基を有する。■からＩを得るための、■または■を経由する後の工程は、図式２ に示したものと同様である。
図式２．３および４に示した方法による化合物工の製法に加えて、文献により既 知の他の方法も、同様に使用し得る。しかし、（℃Ｈｚ）ｍ、Ｑ、Ｒ’、Ｒ２お よびＸＩの性質°に応じて、場合により、そのような方法の適用に関して制限が あり得る。感受性トリエン系を、例えば液体Ｓ０２で一時的に保護することが、 場合によっては必要であり得る。（図式２．３および４の）中間体■のそのよう な製法のいくつかを、図式５および図式６に示す：（ｍ＝ｏ−２） 図式６ ａ） 本発明の化合物は、前記のようなヒトおよび動物の疾病の処置に有用な薬剤組成 物中で使用することが意図されている。
式１で示される化合物（以下、活性成分と称する）の治療効果に必要な量は、そ の化合物、投与方法および処置する哺乳動物のいずれによっても当然変化する。
本発明の化合物は、非経口的、関節内、経腸的または局所的に投与することがで きる。本発明の化合物は、経腸投与された場合によく吸収され、これは全身的疾 病の処置に好ましい投与経路である。装置のような皮膚病または眼疾の処置にお いては、局所または経腸の形態が好ましい。
喘息のような呼吸器疾患の処置においては、エアロゾルが好ましい。
活性成分をそのまま単独で投与することが可能であるが、薬剤製剤として投与す ることが好ましい。好ましくは、活性成分含量は、製剤の０．ｌｐｐｍないしＯ ５１重量％である。
「用量単位」とは、患者に投与でき、および容易に扱い、包装し得る単位用量、 すなわち単一用量であって、活性物質そのもの、または固体もしくは液体薬剤希 釈剤もしくは担体とのその混合物から成る物理的および化学的に安定な単位用量 を意味する。
動物およびヒトの医療に使用する本発明の製剤は、活性成分と共に、薬学的に許 容し得る担体、および要すれば他の治療成分を含有する。担体は、製剤中の他の 成分と適合し、被投与体に有害でないという意味において「許容し得る」もので なくてはならない。
製剤には、例えば、経口、直腸、非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）、 関節内および局所投与に適当な形態の製剤が含まれる。
製剤は、用量単位形態で提供することが好都合であり得、薬学分野でよく知られ ているいずれの方法で調製してもよい。いずれの方法も、活性成分を１種または それ以上の補助成分である担体と組み合わせる工程を含んで成る。通例、製剤は 、活性成分を液体担体もしくは微粉固体担体またはその両方と均一かつ密に混合 し、次いで要すれば、生成物を所望の剤形に成形することによって調製する。
経口投与に適当な本発明の製剤は、それぞれ所定量の活性成分を含んで成るカプ セル剤、サシェ剤、錠剤もしくはロゼンジのような個々の単位の形態：粉末もし くは顆粒の形態：水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液の形態； または水中油型エマルジョンもしくは油中水型エマルジョンの形態であり得る。
活性成分を、巨丸薬、砥削またはペーストの形態で投与してもよい。
錠剤は、活性成分を、要すれば１種またはそれ以上の補助成分と共に圧縮または 成形することによって製造し得る。圧縮錠剤は、粉末または顆粒のような流動形 態の活性成分を、要すれば結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、表面活性剤または分 散剤と混合して、適当な機械中で圧縮することによって製造し得る。成形錠剤は 、粉末活性成分および適当な担体の混合物を不活性液体希釈剤で湿潤させて、適 当な機械中で成形することによって製造し得る。
直腸投与用製剤は、活性成分および担体（例えばカカオ脂）を組み合わせた坐剤 の形態、または浣腸の形態であってよい。
非経口投与に適当な製剤は、好ましくは活性成分の滅菌油性または水性製剤（好 ましくは、被投与体の血液と等張である）から成る。
関節的投与に適当な製剤は、微結晶の形態であり得る活性成分の滅菌水性製剤の 形態、例えば水性微結晶懸濁液の形態であってよい。活性成分を関節内および眼 のいずれに投与するのにも、リポソーム製剤または生分解性ポリマー系を使用し てもよい。
局所投与に適当な製剤（眼用製剤を含む）は、液体もしくは半液体製剤、例えば リニメント剤、ローンヨン剤、ゲル剤、アプリガンド剤、水中油型もしくは油中 水型乳剤、例えばクリーム、軟膏剤もしくはペースト；または溶液剤もしくは懸 濁剤、例えばドロップ剤を含む。
喘息の治療には、スプレー缶、ネブライザーまたはアトマイザ−から放出する粉 末、セルフ−プロベリングまたは噴霧製剤の吸入を使用し得る。放出時の製剤の 粒子サイズは、１０−１００μであることが好ましい。
このような製剤は、粉末吸入装置から肺に投与する細か（粉砕した粉末、または セルフ−プロベリング・パウダー−ディスペンシング剤の形態であることが最も 好ましい。セルフ−プロベリング溶液および噴霧製剤の場合は、所望の噴霧性を 有する（すなわち、所望の粒子サイズの霧を形成し得る）バルブを選択するか、 または活性成分の粒子サイズを調節して懸濁粉末として組み合わせることによっ て効果を達成することができる。これらのセルフ−プロベリング剤は、パウダー −ディスペンシング剤、または活性成分を溶液または懸濁液の飛沫として投与す る製剤であってよい。
セルフ−プロベリング・パウダー−ディスペンシング剤は、好ましくは、固体活 性成分の分散粒子、および大気圧における沸点が１８℃未満の液体プロペラント を含んで成る。液体プロペラントは、医薬投与に適することが知られているいず れのプロペラントであってもよく、１種またはそれ以上のＣ，−Ｃ６−アルキル 炭化水素もしくはハロゲン化Ｃ，−Ｃ６−アルキル炭化水素またはその混合物、 特に好ましくは塩素化およびフッ素化Ｃ，−Ｃ，−アルキル炭化水素から成って いてよい。通例、プロペラントは製剤の４５〜９９．９％Ｗ／Ｗを占め、活性成 分は製剤の領１　ｐｌ）ＩＩないし０．１％Ｗ／Ｖを占める。
前記成分に加えて、本発明の製剤は、１種またはそれ以上の追加の成分、例えば 賦形剤、緩衝剤、香料、結合剤、表面活性剤、増粘剤、滑沢剤、メチルヒドロキ シベンゾエートのような保存剤（抗酸化剤を含む）、乳化剤などを含有し得る。
本発明の組成物は、前記病態の処置に通例適用される他の治療活性化合物を更に 含有し得る。
本発明は更に、前記病態の１種に罹患している患者を治療する方法にも関し、該 方法は、治療を要する患者に、式１で示される化合物の１種またはそれ以上の有 効量を、単独で、または前記病態の処置において通例適用される他の治療活性化 合物の１種またはそれ以上と組み合わせて投与することから成る。本発明の化合 物および／または他の治療活性化合物による治療は、同時に、または間隔をおい て行い得る。
全身的疾患の治療において、式■の化合物を１日当たり０．１〜１００μｇ１好 ましくは０．２〜２５μｇの用量で投与する。皮膚病の局所治療においては、式 １の化合物を０．１〜５００μｇ／ｇ、好ましくは０．１〜１００μｇ／ｇ含有 する軟膏、クリームまたはローションを投与する。眼科における局所使用のため には、式１の化合物を０．１〜５００μｇ／ｇ、好ましくは０．１〜１００μｇ ／ｇ含有する軟膏、点眼剤またはゲルを投与する。経口組成物は、式Ｉの化合物 を用量単位当たり０゜０５〜５０μｇ、好ましくは０．１〜２５μｇ含有する錠 剤、カプセル剤またはドロップとして調製することが好ましい。
本発明を以下の製造例および実施例によってさらに説明するが、本発明はそれら に制限されるものではない： 例示の化合物Ｉを第１表に挙げる。
核磁気共鳴スペクトル（３００ＭＨｚ）では、化学シフト値（δ）は、内部テト ラメチルシラン（δ＝０）またはクロロホルム（δ＝７．２５）に対して、ジュ ウテリオクロロホルム溶液について示す。特定しく二重線（ｄ）、三重線（１） 、四重線（ｑ））、またはしていない（ｍ）多重線の値は、範囲を示していない 場合には、およその中心点で示す（Ｓ＝−重線、ｂ＝ニブロード。結合定数０） は、ヘルツで示し、しばしば最も近い単位に近似する。
エーテルはジエチルエーテルであり、ナトリウムで乾燥した。ＴＨＦは、ナトリ ウム−ベンゾフェノンで乾燥した。石油エーテルは、ペンタンフラクションをさ す。反応は、特記しない限り室温で行った。処理方法は、特定の溶媒（または有 機反応溶媒）による希釈、水および次いで塩水による抽出、無水ＭｇＳ○４によ る乾燥並びに減圧濃縮を行って残渣を得ることを含む。クロマトグラフィーは、 シリカゲル上で行った。
製造例１　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２０ （Ｒ）−２，２−ジクロロビニル−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｅ）、７（ Ｅ）、１０（１９）−トリエン（化合物１） 乾燥ジクロロメタン（６＋ａｌ）中のアルデヒドＩＩ（ｍ＝ＯＸ１．１５ｇ）お よびブロモトリクロロメタン（０，４４ｇ）の溶液をアルゴン雰囲気中で一２０ ℃に冷却および撹拌したものに、乾燥ジクロロメタン（４ｍｌ）中のトリス（ジ メチルアミノ）ホスフィン（０，７２ｇ）の溶液を、４０分間にわたって滴下し た。混合物を、−２０℃で更１；３０分間、および次いで２０℃で２０時間撹拌 した。混合物を希塩水（７５ｍｌ）およびジクロロメタン（７５ＩＩｌｌ）に分 配し、有機相を水洗し、乾燥した。減圧濃縮して得た残渣をクロマトグラフィー （溶出剤は、１％エーテル／石油エーテル）に付し、次いでメタノールから結晶 化することによって精製して、標記化合物を得た。
融点１２０〜１２３℃ ＮＭＲ：δ８＋：０．０６（ｍ、１２Ｈ）、０．５１（ｓ、３Ｈ）、０．８６（ Ｓ、　９Ｈ）、０゜８９（Ｓ、９Ｈ）、０．９６（ｄ、３Ｈ）、１．００−２． １０（ｍ、１３Ｈ）、２．３０（ｂｄ、ＩＨ）、　２．４３　（ｍ、Ｌ　Ｈ）、 　２．５５　（ｄｄ、Ｉ　Ｈ）、　２．８８　（ｄｄ、Ｉ　Ｈ）、　４．２１（ ｍ、ＩＨ）、４．５３（ｍ、ＩＨ）、４．９４（ｍ、ＩＨ）、４．９８（＋ｍ、 ＩＨ）、５．７１（ｄ。
ＩＨ）、５．８２（ｄ、ＬＨ）、６．４５（ｄ、ＩＨ）。
製造例２　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２０ （Ｒ）−（６′−エチル−６°−トリメチルシリルオキシーオクタ−１′−イン −１゛−イル）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｅ）、７（Ｅ）、１０（１９ ）−トリエン（化合物０℃に冷却および撹拌したものに、ブチルリチウムの溶液 （ヘキサン中１．６Ｍ。
０．７＋＋１）を５分間にわたって滴下した。−７０℃で１時間、次いで２０℃ で２時間撹拌を続けた。混合物を一１０℃に冷却し、１−ブロモ−４−エチル− ４−トリメチルシリルオキシヘキサン（０，３８ｇ）を３分間にわたって加え、 次いで乾燥ＨＭＰＡ（２＋１）を４分間にわたって加えた。−１０℃で７分間、 次いで２０℃で３時間撹拌を続けた。反応混合物を、半飽和塩水２５１＋１中に 注ぎ、エーテル（２Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を、ＩＮ塩酸（２５ ■１）、１％水性炭酸水素ナトリウム（２５１１）、水（２５１１１）および塩 水（２５＋１）で（手早（）抽出した。　ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して油 状物を得、これを２回のクロマトグラフィー（溶出剤は、−回目は２％エーテル ／石油エーテル、二回目は０．２％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標 記化合物を得た。
ＮＭＲ：δ＝０．０５（１，１２Ｈ）、０．０９（ｓ、９Ｈ）、０．５７（ｓ、 ３Ｈ）、０゜８１（ｔ、６Ｈ）、０．８５（ｓ、　９Ｈ）、０．８９（ｓ、　９ Ｈ）、１．１１（ｄ、３Ｈ）、１゜４５（ｑ、４Ｈ）、１．００−２．０８（ｍ 、１６Ｈ）、２．１２（ｓ、２Ｈ）、２．２２（ａ。
ＩＨ）、２．３１　（ｂｄ、　Ｉ　Ｈ）、２．４１（ｂｄ、ＩＨ）、２．５５　 （ｄｄ、　Ｉ　Ｈ）、２．８８（ｂｄ、　ＩＨ）、４．２１　（ｂｄｌｌ　Ｈ） 、４．５３（ｍ、ＩＨ）、４．９３（＋ｌ、ＩＨ）、４．９８（ｍ、ＩＨ）、５ ．８１（ｄ、ＩＨ）、６．４６（ｄ、ＩＨ）。
製造例３　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２０ （Ｒ）−（６°−エチル−６′−トリメチルシリルオキノーオクタ−１゛−イン −１′−イル）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ）、７（Ｅ）、１０（１９ ）−トリエン（化合物アルゴン雰囲気中、パイレックス（Ｐ　ｙｒｅｘ）フラス コ内のジクロロメタン（４ｍｌ）中の化合物２（２０ｍｇ）、アントラセン（１ ０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０，００５ｍ１）の溶液に、高圧紫外線ラン プ、タイプＴＱ７６０Ｚ２［ハナウ（Ｈａｎａｕ）］の光を、約１０℃で撹拌下 に２０分間照射した。反応混合物を減圧下に濃縮し、トリエチルアミン０．２５ ％を含有する石油エーテル（１ｍｌ）で処理した。濾過後、濾液を減圧下に濃縮 し、クロマトグラフィー（溶出剤は１％エーテル／石油エーテル）により精製し て、標記化合物を得た。
ＮＭＲ：δ＝０．０５（ｍ、１２Ｈ）、領０９（ｓ、９Ｈ）、０．５６（ｓ、　 ３Ｈ）、０゜８１（ｔ、６Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）、領８７（ｓ、９Ｈ）、 １．１１（ｄ、３Ｈ）、１゜４４（ｑ、４Ｈ）、０．８５−２．７５（ｏ、２２ Ｈ）、２．８３（ｂｄ、ＩＨ）、４．１８（ｍ、ＩＨ）、４．３６（Ｉｆｌ、Ｌ Ｈ）、４．８５（ｍ、ＬＨ）、５．１７（ａ＋、ＩＨ）、６．００（ｄ。
ＩＨ）、６．２４（ｄ、ＩＨ）。
製造例４　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２０ （Ｒ）〜（７′−エチル−７′−トリメチルシリルオキシ−ノナ−１゛−イン− １′−イル）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｅ）、７（Ｅ）、１０（１９） −１−リエン（化合物４）１−ブロモ−４−エチル−４−トリメチルシリルオキ シヘキサンの代わりに、１−ブロモ−５−エチル−５−トリメチルシリルオキシ へブタンを用いた以外は、製造ＰＩ２の方法に従って、標記化合物を得た。
ＮＭＲ：δ＝０．０５（ｍ、１２Ｈ）、０．０９（ｓ、　９Ｈ）、０．５７（ｓ 、　３Ｈ）、０゜８０（ｔ、６Ｈ）、０．８６（Ｓ、９Ｈ）、０．８９（ｓ、　 ９Ｈ）、１．１１（ｄ、３Ｈ）、１゜１５−２．５（ｍ、　２３Ｈ）、１．４３ （ｑ、４Ｈ）、２．５５（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、２．８８（ｍ、ＩＨ）、４．２２（ ａ＋、ＩＨ）、４．５３（＋ａ、ＩＨ）、４．９３（ｍ、ＩＨ）、４．９８（ｍ 、ＬＨ）、５．８１（ｄ、ＩＨ）、６．４６（ｄ、ＩＨ）。
製造例５　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルオキソ−２０ （Ｒ）＝（７′−エチル−７゛−トリメチルシリルオキノーノナ−１°−イン− １゛−イル）−９，１０−セコ−１し’ｆｆ−５（Ｚ）、７（Ｅ）、１０（１９ ）−ト’１エン（化合物５）化合物λの代わりに化合物まを用いた以外は、製造 例３の方法に従って、標記化合物を得た。
ＮＭＲ：δ＝０．０５（ｍ、　１２Ｈ）、０．１０（ｓ、９Ｈ）、０．５６（ｓ 、　３Ｈ）、領８０（ｔ、６Ｈ）、０．８６（ｓ、１８Ｈ）、１．１０（ｄ、３ Ｈ）、１．０５−１．９３（ｍ、２２Ｈ）、１．９８（ｂｔ、ＩＨ）、２．１５ （ａ＋、　２Ｈ）、２．２１（ｄｄ、ＩＨ）、２．３８（ｂｄ、　ＩＨ）、２． ４４　（ｄｄ、　Ｉ　Ｈ）、２．８３　（ｄｄ、ＩＨ）、４．１８（ｍ、　ＬＨ ）、４゜３６（ｍ、ＬＨ）、４．８６（ｍ、ＬＨ）、５．１７（ｍ、ＩＨ）、６ ．００（ｄ、ＬＨ）、６゜２４（ｄ、ｌＨ）。
一般工程１ アルデヒドＩＩ（ｍ＝ｏまたは１）の、−次高い同族体への同族体化（図式１） 乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）および乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）の混合物中のト リス（エチレンジオキシボリル）メタン（２，６ｇ）の溶液をアルゴン雰囲気中 で一７８℃に冷却および撹拌したものに、メチルリチウムの溶液（エーテル中１ ．６Ｍ；７．２ｍ１）を滴下し、−７８℃で２．５時間撹拌を続ける。アルデヒ ド■（ｍ＝０または１）（１０ミリモル）を加え、混合物を室温で３時間撹拌す る。溶媒を減圧除去し、水２０＋ｕｌおよびジクロロメタン２０ｍ１を加え、次 いで過ホウ酸ナトリウム四水和物２．Ｏｇを０℃で加える。混合物を２０℃で１ ．５時間撹拌し、処理する。クロマトグラフィー（１０％エーテル／石油エーテ ル）により精製して、ＩＩ（ｍ＝１またはｍ＝２）を得る。
化合物ｎ　（＋１１＝　０　）の代わりに、ｍ＝ｌまたはｒａ＝２の化合物■を 用いる以外は、製造例２の方法に従って、図式２の対応する化合物■を合成する 。
一般工程３ 中間体リチウムアセチリド（ＬＡ）の合成（図式２．３および４）アルゴン雰囲 気中、乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の図式２の適当な化合物１１１（０，５６ミリ モル）の撹拌した溶液（−７８℃）に、ヘキサン中のブチルリチウム（１，２ミ リモル）を滴下する。−７８℃で１時間、更に室温で２時間撹拌を続け、図式２ ．３および４のＬＡを得る。
一般工程３の撹拌および冷却したＬＡ溶液（−１０℃）に、適当な乾燥Ｚ−Ｒ（ １，７ミリモル）および乾燥ＨＭＰＡ（２ｍｌ）を滴下する。反応が完了するま で室温で撹拌後、製造例２に記載の方法と同様に反応混合物を処理し、クロマト グラフィー（１〜１０％エーテル／石油エーテル）により精製して、図式２の化 合物■を得る。
一般工程５ 一般工程３の中間体リチウムアセチリド（Ｌ　Ａ）と、Ｒ’Ｃ０Ｒ２との反応（ 図式一般工程３の撹拌および冷却したＬＡ溶液（−１０℃）に、適当な乾燥アル デヒドまたはケトンＲＩＣＯＲ２（１ミリモル）を滴下する。反応が完了するま で室温で撹拌後、反応混合物を処理（エーテル）し、クロマトグラフィー（１〜 １０％エーテル／石油エーテル）により精製して、Ｑが一重結合である図式３の 化合物■を得る。
合物■、またはＱ＝（ＣＨ２）２である図式４の化合物■を合成する。
一般工程７ 一般工程３の中間体リチウムアセチリド（ＬＡ）と、ＭｅＩＳＢｕＬｉおよびＲ ’Ｃ０Ｒ２との反応（図式３） 一般工程３の撹拌および冷却したＬＡ溶液（−１０℃）に、Ｍｅ　Ｉ　（０，０ ５ｍ１）を滴下する。室温で３時間撹拌後、溶液を０℃に冷却し、ヘキサン中の ＢｕＬｉ（１゜３５ミリモル）を滴下する。０℃で２時間撹拌を続けた後、溶液 を更に一７８℃に冷却し、適当な乾燥アルデヒドまたはケトンＲＩＣＯＨ”（２ ，２ミリモル）を滴下する。反応混合物を一７８℃で１時間撹拌する。処理（エ ーテル）し、クロマトグラフィー（１〜１０％エーテル／石油エーテル）により 精製して、Ｑ＝ＣＨ２である図式３の化合物■を得る。
一般工程８ 一般工程３の中間体リチウムアセチリド（Ｌ　Ａ）と、ＭｅＩ　１ＢｕＬｘおよ びＡ　（２ｍｌ）を加え、反応の完了まで室温で撹拌すること以外は、一般工程 ７に従って、Ｑ＝（ＣＨｚ）ｚである図式４の化合物■を合成する。
一般工程９ Ｒ基の変換による図式４の化合物■の合成Ｒ＝（ＣＨ２）、ＣＮまたはＲ＝（Ｃ Ｈｚ）２ＣＯＯ−ｔ−Ｂｕである図式４の化合物■（ＲＺとしてＢｒ（ＣＨ２） ｉｃＮまたはＺＣＨ２ＣＯＯ−ｔ−Ｂｕを用い、一般工程４により合成したもの ）を、適当な溶媒（例えば、エーテル、ＴＨＦもしくはベンゼンまたはそれらの 混合物）中の過剰のグリニヤール試薬Ｒ’ＭｇＨａｌに加え、溶媒の沸点まで上 昇し得る温度で充分な時間撹拌して、Ｒ”　ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｒす２０Ｉ（であ る図式４の化合物■を合成する（Ｒが（ＣＨ２）ｚｃＯｏ−ｔ　Ｂｕであった場 合）。
Ｒが（ＣＨ２）２ＣＮであった場合には、中間体ケトンを、Ｒ＝ＣＨ２ＣＨ２Ｃ Ｒ’Ｒ２（ＯＨ）である図式４の化合物■に変換するために、Ｒ２ＭｇＨａｌを 用いて、前記と同様の第二のグリニヤール反応を行う必要がある。
一般工程１０ 図式２．３および４の化合物■の、図式２の対応する化合物Ｖへの異性化化合物 ７の代わりに、一般工程４〜９の適当な化合物■を用いる以外は、製造例３の方 法に従って、化合物Ｖを得る。
一般工程１１ テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリドを用いる脱シリル化による、図式２の 化合物Ｖの、対応する化合物Ｉへの変換（化合物１０１〜１０２および１０４１ の方法に従って、標記化合物Ｉを得る。
第１表：　例示化合物■ 第１表　（続き） ★化合物番号１０１〜１４３においては、’ＣＨ２はＣＨ２である。
実施例１　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（６°−エチル− ６′−ヒドロキシ−オクタ−１′−イン−１゛−イル）−９，１０−セコ−プレ グナ−５（Ｚ）。
７（Ｅ）、１０（１９）−トリエン（化合物１０３）ＴＨＦ（１，５ｍ１）中の 化合物３（１２ｍｇ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド三水和物 （３１ｍｇ）の溶液を、アルゴン雰囲気中で撹拌しながら６０℃に１時間加熱し た。冷却後、反応溶液を、酢酸エチル（８ｍ＋１）と、塩化ナトリウム４％を含 有する２％炭酸水素ナトリウム溶液（８ｍｌ）とに分配した。有機相を水および 塩水で洗い、乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（溶出剤 は２０％石油エーテル／酢酸エチル）により精製して、化合物↓０３を得た。
ＵＶ：λｗａｘ（ＥｔＯＨ）　：　２６４ｎｍ。
ＮＭＲ：δ二０．５８（ｓ、　３Ｈ）、領８７（ｔ、６Ｈ）、１．１２（ｄ、　 ３Ｈ）、１４６（ｑ、４Ｈ）、１．１０−２．２５（ｍ、　２２Ｈ）、２．３１ 　（ｄｄ、　Ｉ　Ｈ）、２．４０（ｂｄ、　ＩＨ）、２．６０　（ｄｄ、　Ｌ　 Ｈ）、２．８４　（ｄｄ、　Ｉ　Ｈ）、４．２３（転ＩＨ）、４゜４３（ｍ、Ｉ Ｈ）、５．　ＯＯ（ａ、　Ｉ　Ｈ）、５．３２（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、６．０１（ｄ 、ＩＨ）、６゜３９（ｄ、ＩＨ）。
実施例２　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（７’−エチル− ７′−ヒドロキシ−ノナ−１′−イン−１゛−イル）−９，１０−セコ−プレグ ナ−５（Ｚ）。
７（Ｅ）、１０（１９）−トリエン（化合物１３１）化合物３の代わりに化合物 ５を用いた以外は、実施例１の方法に従って、化合物１３１を得た。
Ｕｖ：λｍａｘ（ＥｔＯＨ）　：　２６３ｎｌｌ。
ＮＭＲ：δ＝０．５８（Ｓ、３Ｈ）、０．８６（ｔ、６Ｈ）、１．１１（ｄ、　 ３Ｈ）、１゜３０−２．　Ｉ　Ｑ（ｍ、　２５Ｈ）、２．１７（ｍ、　３Ｈ）、 ２．３２　（ｄｄｌｌ　Ｈ）、２．４０（ｅ。
ＩＨ）、２．６０　（ｄｄ、　Ｉ　Ｈ）、２．８５　（ｄｄ、　Ｉ　Ｈ）、４． ２３（ｍ、ＬＨ）、４．４３（ｍ。
ＩＨ）、５．００（ｍ、ＩＨ）、５．３２（ｍ、ＬＨ）、６．０１（ｄ、ＩＨ） 、６．３８（ｄ。
ＩＨ）。
実施例３　化合物１０３を含有するカプセル１０３をピーナツ油に溶解して、１ ０３の最終濃度１μｇ／ｍｌｔとした。セラチン１０重量部、グリセリン重量部 、ソルビン酸カリウム０．０８重量部および蒸留水１４重量部を加熱しながら混 合し、軟ゼラチンカプセルを形成した。これに、各カプセルが１０３を０．１Ｈ ｇ含有するように、１０３の油溶液を１００μβずつ充填した。
実施例４　化合物１０３を含有する皮膚用クリームアーモンド油１ｇ中に、０． ０５ｍｇの１０３を溶解した。この溶液に、鉱油４０ｇおよび自己乳化性蜜蝋２ ０ｇを加えた。混合物を加熱して液化した。熱水４０ｍ１を加えた後、混合物を よく混合した。得られるクリームは、クリーム１ｇ当たり１０３を約領５μｇ含 有する。
国際調査報告 ｌ１１．７１ｍ５ｌ＾−１４−瓶Ｐ口Ａ累９１１００２００国際調査報告 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１１５９ 　ＡＤＡ　９３６０−４ＣＡＤＦ　９３６０−４Ｃ ＡＤＰ　９３６０−４Ｃ ＡＤＳ　９３６０−４Ｃ ＡＤＵ　９３６０−４Ｃ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。
ＤＫ、　ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ＩＴ、　ＬＵ、　ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（Ｂ Ｆ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、Ｔ Ｇ）、ＡＵ、ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ、　Ｋ Ｐ。
ＫＲ，ＬＫ、ＭＣ，ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＯ，ＰＬ、Ｒ○、ＳＤ、ＳＵ、ＵＳ Ｉ

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ［式中、Ｘは水素またはヒドロキシであり；Ｒ１およびＲ２は、同一または異な って、水素またはＣ１−Ｃ６ヒドロカルビルを表わすか、またはＲ１およびＲ２ は、基Ｘを有する炭素原子（式Ｉ中、星印）と共にＣ３−Ｃ８炭素環を形成し得 ：Ｑは一重結合またはＣ１−Ｃ８ヒドロカルビレン基であり、ヒドロカルビル基 （ヒドロカルビレン基）なる表現は、直鎖、分枝または環状の飽和または不飽和 炭化水素から水素原子１個（２個）を除去した残基を意味し；ｍは０、１または ２であり；Ｒ１、Ｒ２および／またはＱは、要すれば、１個またはそれ以上の重 水素またはフッ素原子で置換し得；更に、「°」で示されるｍ炭素の１個は、要 すれば１個もしくはそれ以上の重水素もしくはフッ素原子、または１個もしくは ２個のＣ１−Ｃ２アルキル基で置換し得る。］ で示される化合物；および１個またはそれ以上の水酸基が−〇−アシルまたは− Ｏ−グリコシル基またはリン酸エステル基に変換されており、そのようなマスク された基はインビボで加水分解可能である式Ｉの化合物の誘導体。
  2. ２．純粋な形態の請求項１記載の化合物のジアステレオマー；または請求項１記 載の化合物のジアステレオマーの混合物。
  3. ３．ａ）１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（６′−エチル−６ ′−ヒドロキシ−オクタ−１′−イン−１′−イル）−９，１０−セコープレグ ナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン、またはｂ）１（Ｓ），３（ Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（７′−エチル−７′−ヒドロキシ−ノナ− １′−イン−１′−イル）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ）， １０（１９）−トリエン である請求項１記載の化合物。
  4. ４．式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ［式中、Ｘは水素またはヒドロキシであり；Ｒ１およびＲ２は、同一または異な って、水素またはＣ１−Ｃ６ヒドロカルビルを表わすか、またはＲ１およびＲ２ は、基Ｘを有する炭素原子（式Ｉ中、星印）と共にＣ３−Ｃ８炭素環を形成し得 ；Ｑは一重結合またはＣ１−Ｃ８ヒドロカルビレン基であり、ヒドロカルビル基 （ヒドロカルビレン基）なる表現は、直鎖、分枝または環状の飽和または不飽和 炭化水素から水素原子１個（２個）を除去した残基を意味し；ｍは０、１または ２であり；Ｒ１、Ｒ２および／またはＱは、要すれば、１個またはそれ以上の重 水素またはフッ素原子で置換し得；更に、［°」で示されるｍ炭素の１個は、要 すれば１個もしくはそれ以上の重水素もしくはフッ素原子、または１個もしくは ２個のＣ１−Ｃ２アルキル基で置換し得る。］ で示される化合物の製法であって、 ａ）１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス−（保護したヒドロキシ）−２０（Ｒ）ホルミル −９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエンを 、まずリチウムビス（エチレンジオキシボリル）メチドで処理し、次いで水性過 ホウ酸ナトリウムで処理して、ｍ＝１である式ＩＩの化合物を生成し、要すれば 同じ手順を繰り返してｍ＝２である式ＩＩの化合物を生成し： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ［式中、ｍは０、１または２であり、− Ｏ−Ｐｒｏｔは保護した水酸基である。］ｂ）式ＩＩの化合物を、ウィッティッ ヒ型反応に付して、式ＩＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ［式中、 ＩＩＩおよび−Ｏ−Ｐｒｏｔは前記と同意義であり、Ｙは同一または異なって、 ＣｌまたはＢｒを表す。］ で示される化合物を生成し、 ｃ）式ＩＩＩの化合物を適当な塩基と反応させて中間体アセチリドを得、これを 単離することなく、触媒の存在下に、式Ｒ−Ｚ［式中、Ｚは脱離基であり、Ｒは −（Ｑ）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）Ｘまたは後の工程でそれに変換し得る基である。 ］で示される親電子試薬、または式Ｒ１ＣＯＲ２もしくは▲数式、化学式、表等 があります▼もしくは▲数式、化学式、表等があります▼のいずれかで示される 化合物（Ｒ１、Ｒ２、ＱおよびＸは前記と同意義である）と反応させて、式ＩＶ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ［式中、Ｒ、ｍおよび−Ｏ−Ｐｒｏｔは 前記と同意義である。］で示される化合物を生成し； ｄ）式ＩＶの化合物を、三重項増感光異性化、および要すれば側鎖Ｒ中の官能基 の変換に付して、式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ ［式中、Ｒ、ｍおよび−Ｏ−Ｐｒｏｔは前記と同意義である。］で示される化合 物を生成し； ｅ）式Ｖの化合物を、脱保護反応、および要すれば側鎖Ｒ中の官能基の変換に付 して、式Ｉの所望の化合物を生成し、これをそのまま、または生可逆性プロドラ ッグに変換して回収し得る方法。
  5. ５．工程ｄ）およびｅ）を逆の順序で行う請求項４記載の方法。
  6. ６．請求項１の化合物の合成のための中間体であって、１（Ｓ），３（Ｒ）−ビ ス−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２０（Ｒ）−（２，２−ジクロロビニル −９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエンで ある中間体。
  7. ７．請求項１の化合物１種またはそれ以上の有効量を、薬学的に許容し得る無毒 性担体および／または助剤と共に含有する薬剤組成物。
  8. ８．用量単位の形態である請求項７記載の薬剤組成物。
  9. ９．用量単位は式Ｉで示される化合物を０．１ｐｐｍないし０．１重量％含有す る請求項８記載の用量単位。
  10. １０．上皮小体機能亢進症および自己免疫疾患（真性糖尿病を含む）、高血圧症 、アクネ、脱毛症、皮膚の老化（光老化を含む）、免疫系の平衡失調、炎症性疾 患、例えばリューマチ様関節炎、および喘息、並びに異常な細胞分化および／ま たは細胞増殖により特徴付けられる疾病を包含する多くの病態を治療および予防 する方法であって、請求項７〜９のいずれかに記載の組成物を使用する方法。
  11. １１．癌を治療または予防するための請求項１０記載の方法。
  12. １２．乾癬を治療または予防するための請求項１０記載の方法。
  13. １３．上皮小体機能亢進症および自己免疫疾患（真性糖尿病を含む）、高血圧症 、アクネ、脱毛症、皮膚の老化（光老化を含む）、免疫系の平衡失調、炎症性疾 患、例えばリューマチ様関節炎、および喘息、並びに異常な細胞分化および／ま たは細胞増殖により特徴付けられる疾病を包含する多くの病態を治療または予防 するための薬剤の製造における請求項１記載の化合物の用途。
  14. １４．癌を治療または予防するための請求項１３記載の用途。
  15. １５．乾癬を治療または予防するための請求項１３記載の用途。
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