JP2008540513A - スキンケアのための組成物及び方法 - Google Patents

Abstract

皮膚萎縮の処置及び皮膚の外観及びきめの改良において有用な組成物が開示されている。方法は、必須成分としてのビタミンＤ_３又は特定のビタミンＤ_３同族体の単独又はｃＡＤＰＲ及び／又はニコチンアミドとの組合せでの局所適用を含む。前記組成物は、細い線、しわ及び変色を含む加齢による老化及び／又は光老化の兆候を予防及び処置することにおいて特に有効である。

Description

本発明は、皮膚の外観及び感触において改良をもたらすために有用な組成物に関する。特に、本発明は、皮膚の老化及び光老化と関連する兆候の予防及び処置において有用な局所適用のための、その必須成分としてのビタミンＤ_３又はこの特定の同族体をニコチンアミド、ｃＡＤＰＲ又はこれらの誘導体と組み合わせて含む組成物を提供する。

皮膚及び老化
皮膚は、主として、例えば微生物、化学物質、ＵＶ放射線及び温度などの外的因子から体を保護する体及び機能の最も大きな器官である。皮膚は、固有の因子だけでなく環境の因子による虐待を受ける。環境因子は、太陽、喫煙及び大気汚染への露出を含み、一方、固有因子は、ストレス及び加齢による老化を含む。外因性であるか、内因性であるかどうかにかかわらず、虐待は、例えば細い線、しわ及び変色などの皮膚の上の明らかな徴候を結果としてもたらす。これらの兆候の予防、排除又は減少は、店市販の局所用クリーム及び保湿剤からさまざまな美容外科技術に及ぶ処置による数十億ドルのビジネスになった。通常の加齢による老化は、皮膚の非薄化、弾力性の喪失及び一般的な萎縮をもたらす。加齢による老化は、光老化、すなわち、ＵＶ放射線（Ｆｉｓｈｅｒら、２００２年において総説されている）への暴露による皮膚の早期老化によって促進され得る。また、酸化も皮膚に有毒である遊離ラジカルとして知られている不安定分子を生成することによって、老化のプロセスに寄与している。

化粧品工業によって対処される最も重要な問題の一つは、早期の皮膚老化の問題である。しわは、自尊心への深い影響を与え得る。実際に、年取って見えることに着せられた汚名は、米国だけで、１２０億ドル超が、老化の兆候を逆転させるか、隠すために毎年化粧品に使われるという事実によって証明されている。

ビタミンＤ及び皮膚
ビタミンＤという用語は、セコステロールエルゴカルシフェロール（ビタミンＤ_２）及びコレカルシフェロール（ビタミンＤ_３）並びにアルファカルシドール（１−ヒドロキシコレカルシドール）、カルシトリオール（１α、２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール）及びジヒドロタキステロール（ＤＨＴ）を含むそれらの代謝産物及び同族体をいう。

ビタミンＤは、ホルモンとして作用するいくつかの活性な代謝産物を有するプロホルモンである。皮膚内で、プレビタミンＤ_３は７−デヒドロコレステロールから光化学的に合成され、ビタミンＤ_３にゆっくり異性化され、これはビタミンＤ結合タンパク質によって除去される。肝臓内で、ビタミンＤ_３は、主たる循環型である２５（ＯＨ）Ｄ_３に変換され、これは、腸肝循環を通過し、腸から再吸収される。腎臓内で、これはより代謝的に活性な形である１α、２５（ＯＨ）_２Ｄ_３（１α、２５−ジヒドリキシコレカルシフェロール、カルシトリオール、ビタミンＤホルモン）にさらにヒドロキシル化される。

実験的証拠は、ビタミンＤが抗増殖性であり、ケラチノサイトの最終分化を促すことを示している。乾癬性病変では、表皮ケラチン細胞は、炎症によって引き起こされた過剰増殖及び分化障害を示す。したがって、ビタミンＤ及び特定の同族体は、尋常性乾癬の治療に非常に効果的である（レーマンら、２００４年において総説されている）。カルシポトリオール、すなわち、話題の抗乾癬ビタミンＤ_３誘導体は、商品名Ｄｏｖｏｎｅｘｅ（登録商標）で米国において市販されている。カルシポトリオールは、細胞増殖の調節では天然のカルシトリオールと同程度に強力であるが、カルシウム代謝への全身副作用において、はるかに活性が低いという利点を有している。

従来技術は、ビタミンＤ及びビタミンＤ同族体及びこれらを含有する組成物を開示している。

ビタミンＤ同族体は、米国特許第４，８５１，４０１号（シクロペンタノ−ビタミンＤ同族体）、米国特許第５，１２０，７２２号（トリヒドロキシカルシフェロール誘導体）、米国特許第５，４４６，０３５号（２０−メチル置換ビタミンＤ）、米国特許第５，４１１，９４９号（２３−オキサ誘導体）、米国特許第５，２３７，１１０号（１９−ノル−ビタミンＤ化合物）、米国特許第４，８５７，５１８号（ヒドロキシル化２４−ホモ−ビタミンＤ誘導体）に記載されている。さらなるビタミンＤ同族体は、米国特許第４，８０４，５０２号；第４，８６６，０４８号；第５，１４５，８４６号；第５，３７４，６２９号；第５，４０３，９４０号；第５，４４６，０３４号；及び第５，４４７，９２４号他に教示されている。

米国特許第６，５５２，００９号は、異常な細胞増殖及び／又は細胞分化によって特徴付けられる障害を処置することにおいて有用なビタミンＤ同族体及びレチノイド誘導体を含む組成物を開示している。特定の好ましい実施形態において、ビタミンＤ同族体がカルシトリオール及びカルシポトリオールから選択される。

米国特許第６，２８８，２４９号は、新規なビタミンＤ誘導体並びに骨粗鬆症及び増殖性疾患を治療するための方法並びに乾燥皮膚及びしわを含む皮膚状態の改良に関するものである。米国特許第６，８３１，１０６号は、新規なビタミンＤ化合物及び同化合物を含む医薬及び化粧品の組成物を教示している。前記の‘２４９号特許及び‘１０６号特許に教示されている化合物は、その属に通有の９，１０セコステロール構造を含まないことにおいて、ビタミンＤ及び古典的なビタミンＤ同族体とは相違する。

米国特許第６，７５３，０１３号は、ビタミンＤ同族体及びコルチコステロイドの組合せを含み、乾癬及び他の炎症性皮膚病の治療のための２成分レジメンの不都合を緩和する、皮膚使用のための医薬組成物を記載している。

米国特許第６，２６２，０４１号は、皮膚老化の速度を減少させるのに十分なある時間、抗酸化性の量で、毎日皮膚に２６、２７−ヘキサフルオロ−１、２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３を局所的に投与することを含む、人の皮膚が老化する速度を減少させ、又は皮膚癌、にきび又は酒さを処置する方法を教示する。

米国特許第５，７４７，４７９号；第５，８０４，５７４号及び第５，８１１，４１４号は、太陽に露出された皮膚における光損傷を逆転させるために有用な２６、２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール誘導体であるビタミンＤ_３同族体を開示している。Ｍｉｔａｎｉら（Ｍｉｔａｎｉら、２００４年）は、皮膚の光損傷の抑制のためのエルゴカルシフェロール（ビタミンＤ_２）の局所適用を開示している。

本発明の発明者の何人かの国際特許出願公開第０１／５１０５１号は、ニコチンアミド及び／又は環式アデノシン二リン酸−リボース（ｃＡＤＰＲ）並びにこれらの誘導体からなる群から選択される薬剤の皮膚科学的有効量を対象に投与することを含む、良性又は悪性の過剰増殖性表皮病理を処置する組成物及び方法を教示する。

本発明の発明者の何人かの国際特許出願公開第２００４／００６８８７号は、ニコチンアミド及び／又はｃＡＤＰＲ、場合によりビタミンＤ_３同族体又はビタミンＢ同族体との組合せを含む、良性又は悪性の過剰増殖性表皮病理を治療することにおいて有用な組成物及び方法を教示している。この出願は、老化に関する皮膚の兆候の処置におけるビタミンＤ_３のアゴニスト誘導体の使用を教示も、示唆もしていない。

ビタミンＤ_３及びビタミンＤ_３同族体は、抗増殖性及び分化促進性を備えていること知られており、それゆえに、過剰増殖の皮膚障害、例えば尋常性乾癬の治療において非常に効果的である。したがって、当業者が、ケラチノサイトにおいて抗増殖活性を示す薬剤が、皮膚萎縮において観察される症状を処置することにおいて禁忌であろうということを予想することは妥当であろう。実際に、Ｆｕｊｉｍｕｒａら（Ｆｕｊｉｍｕｒａら、２０００年）は、１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３の局所適用が、無毛マウスの上の皮膚しわを引き起こすことを報告している。

従来技術は、皮膚の老化と関連する障害の予防、治療又は減弱のための特定のビタミンＤ_３同族体単独又はニコチンアミド単独及び／又はｃＡＤＰＲとの組合せの使用を教示も、示唆もしていない。

自然の、早期の、又は誘発性の老化に関連した症状を処置することにおいて有用な組成物及び方法の未だ満たされていない必要性が残っている。

本発明は、ビタミンＤ_３及びこの特定の同族体単独又はニコチン酸及び／又はｃＡＤＰＲとの組合せが、弾力性の喪失、細い線、しわ及び色素沈着を含む皮膚萎縮に関連する兆候を予防し、弱め、及び処置することにおいて実際に効果的であるという予想外の観察に基づくものである。例えば、乾癬などの過剰増殖性皮膚障害を遅延させるために本発明による調製物を使用する間に、本発明者は、驚くべきことに正常の皮膚の外観及びきめへの有益な効果を見出した。

したがって、ビタミンＤ_３又はこの特定の同族体とニコチンアミド及び／又はｃＡＤＰＲ又はこの同族体又は誘導体との組合せを含む組成物は、皮膚老化と関連する兆候を予防し、弱め、及び処置することにおいて予想できないほど効果的である。

１つの態様において、本発明は、活性成分として、ビタミンＤ_３及びビタミンＤ_３同族体からなる群から選択される少なくとも１つの活性剤の皮膚科学的有効量；及び環式アデノシン二リン酸−リボース（ｃＡＤＰＲ）、ｃＡＤＰＲ誘導体、ｃＡＤＰＲ代謝産物、ｃＡＤＰＲアゴニスト、ニコチンアミド（ＮＡ）、ニコチンアミドアゴニスト、ニコチンアミド誘導体、ニコチンアミド代謝産物及びこれらのプロドラッグからなる群から選択される少なくとも１つの活性剤の皮膚科学的有効量；及び皮膚科学的に許容される賦形剤又は担体を含む、哺乳動物の皮膚における萎縮を予防、遅延、阻止、又は逆転するための局所投与のために有用な皮膚科学的な組成物を提供する。

いくつかの実施形態において、ビタミンＤ_３同族体は、９、１０−セコステロール化学構造を含む。ある実施形態において、ビタミンＤ_３同族体は、カルシトリオール及びカルシポトリオールから選択される。特定の実施形態において、ビタミンＤ_３同族体は、カルシポトリオールである。

特定の実施例において、前記組成物は、環式アデノシン二リン酸−リボース（ｃＡＤＰＲ）及びニコチンアミドからなる群から選択される少なくとも１つの活性剤の皮膚科学的有効量を含む。いくつかの実施形態においては、前記組成物は、ＮＡ及びｃＡＤＰＲの両方を含む。

好ましい実施形態において、哺乳動物の皮膚は、人の皮膚である。ある実施形態において、皮膚の萎縮は、ステロイド誘発性萎縮、更年期誘発性萎縮また老化と関連する。

特定の実施形態において、前記組成物は、ビタミンＤ_３及びビタミンＤ_３同族体からなる群から選択される少なくとも１つの活性剤の皮膚科学的有効量；及び環式アデノシン二リン酸−リボース（ｃＡＤＰＲ）、ｃＡＤＰＲ誘導体、ｃＡＤＰＲ代謝産物、ｃＡＤＰＲアゴニスト及びこれらのプロドラッグからなる群から選択される少なくとも１つの活性剤の皮膚科学的有効量から本質的になる。

他の実施形態において、前記組成物は、ビタミンＤ_３及びビタミンＤ_３同族体からなる群から選択される少なくとも１つの活性剤の皮膚科学的有効量；及びニコチンアミド、ニコチンアミドアゴニスト、ニコチンアミド誘導体、ニコチンアミド代謝産物及びこれらのプロドラッグからなる群から選択される少なくとも１つの活性剤の皮膚科学的有効量から本質的になる。

第２の態様において、本発明は、ビタミンＤ_３及びビタミンＤ_３同族体からなる群から選択される少なくとも１つの活性剤；及び環式アデノシン二リン酸−リボース（ｃＡＤＰＲ）、ｃＡＤＰＲ誘導体、ｃＡＤＰＲ代謝産物、ｃＡＤＰＲアゴニスト、ニコチンアミド、ニコチンアミドアゴニスト、ニコチンアミド誘導体、ニコチンアミド代謝産物及びこれらのプロドラッグからなる群から選択される少なくとも１つの活性剤の皮膚科学的有効量；及び皮膚科学的に許容される賦形剤又は担体を含む、老化と関連した表皮の状態を予防し、又は処置するために局所投与に有用な組成物を提供する。

いくつかの実施形態において、ビタミンＤ_３同族体は、９、１０−セコステロール化学構造を含む。ある実施形態において、ビタミンＤ_３同族体は、カルシトリオール及びカルシポトリオールから選択される。特定の実施形態において、ビタミンＤ_３同族体は、カルシポトリオールである。

特定の実施形態において、前記組成物は、環式アデノシン二リン酸−リボース（ｃＡＤＰＲ）及びニコチンアミドからなる群から選択される少なくとも１つの活性剤の皮膚科学的有効量を含む。

１つの実施形態において、老化と関連する表皮の状態は、加齢による老化、光老化、又は加齢による老化と光老化との組合せに関連している。特定の実施形態において、表皮の状態は、細い線、しわ、変色、たるみ、開いた毛穴、きめの粗い肌、乾燥皮膚、にきび、脱毛症、及び皮膚線条からなる群から選択される。

別の態様において、本発明は、カルシトリオール、カルシポトリオール及びこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの活性剤の皮膚科学的有効量；及び皮膚科学的に許容される賦形剤又は担体から本質的になる、哺乳動物の皮膚における萎縮を予防し、遅らせて、阻止し、逆転させるための局所投与に有用な皮膚科学的組成物を提供する。

なお別の態様において、本発明は、カルシトリオール、カルシポトリオール及びこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの活性剤及び皮膚科学的に許容される賦形剤又は担体を含む、老化に関係する表皮の状態を予防し、又は処置するための局所投与のために有用な皮膚科学的組成物を提供する。

本発明は、前記の組成物を分配するために好適な容器内に包装された本発明の組成物；及び使用のための文書の説明書を提供する。

それゆえ、本発明のさらなる態様によれば、ビタミンＤ_３及びビタミンＤ_３同族体からなる群から選択される薬剤の皮膚科学的有効量；環式アデノシン二リン酸−リボース（ｃＡＤＰＲ）、ｃＡＤＰＲ誘導体、ｃＡＤＰＲ代謝産物、ｃＡＤＰＲアゴニスト、ニコチンアミド、ニコチンアミドアゴニスト、ニコチンアミド誘導体、ニコチンアミド代謝産物及びこれらのプロドラッグからなる群から選択される少なくとも１つの活性剤の皮膚科学的有効量；及び皮膚科学的に許容される賦形剤又は担体を含む組成物を含む医薬、化粧品又は薬用化粧品キットが提供される。

本発明の組成物は、水溶液、非水溶液、ローション、クリーム、ゲル、軟膏、フォーム、ムース、スプレー、エマルジョン、ミクロエマルジョン及び粉末から選択される形態で製剤され得る。この組成物は、直接皮膚に又は接着性パッチ又はバンデージを経て適用することができる。

他の態様において、本発明は、本発明の組成物を皮膚に局所適用するステップを含む、哺乳動物の皮膚における萎縮を予防し、遅らせ、阻止し、又は逆転させる、及び老化に関係する表皮の状態を予防し、又は処置する方法を提供する。

したがって、本発明は、ビタミンＤ_３及びビタミンＤ_３同族体からなる群から選択される少なくとも１つの活性剤；環式アデノシン二リン酸−リボース（ｃＡＤＰＲ）、ｃＡＤＰＲ誘導体、ｃＡＤＰＲ代謝産物、ｃＡＤＰＲアゴニスト、ニコチンアミド、ニコチンアミドアゴニスト、ニコチンアミド誘導体、ニコチンアミド代謝産物及びこれらのプロドラッグからなる群から選択される少なくとも１つの活性剤；及び皮膚科学的に許容される担体を含む組成物の皮膚科学的有効量を皮膚に局所適用するステップを含む、哺乳動物の皮膚における萎縮を予防、遅延、阻止、又は逆転するための方法を提供する。

好ましい実施形態において、哺乳動物の皮膚は、人の皮膚である。ある実施形態において、皮膚の萎縮は、ステロイド誘発性萎縮、更年期誘発性萎縮、又は老化と関連する。老化は、加齢による老化、光老化又は加齢による老化と光老化との組合せをいう。

別の態様において、本発明は、老化と関係する表皮の状態を予防し、又は処置する方法を提供する。前記方法は、ビタミンＤ_３及びビタミンＤ_３同族体からなる群から選択される少なくとも１つの活性剤；環式アデノシン二リン酸−リボース（ｃＡＤＰＲ）、ｃＡＤＰＲ誘導体、ｃＡＤＰＲ代謝産物、ｃＡＤＰＲアゴニスト、ニコチンアミド、ニコチンアミドアゴニスト、ニコチンアミド誘導体、ニコチンアミド代謝産物及びこれらのプロドラッグからなる群から選択される少なくとも１つの活性剤の皮膚科学的有効量；及び皮膚科学的に許容される賦形剤及び担体を含む組成物の皮膚科学的有効量を、これを必要とする対象に局所適用することを含む。

特定の実施形態において、ビタミンＤ_３は、カルシポトリオールである。

ある実施形態において、組成物は、環式アデノシン二リン酸−リボース（ｃＡＤＰＲ）及びニコチンアミドからなる群から選択される薬剤の皮膚科学的有効量を含む。

好ましい実施例の中で、対象は、人の対象である。１つの実施形態において、老化に関係する表皮の状態は、加齢による老化、光老化又は加齢による老化と光老化の組合せに関連する。特定の実施形態において、表皮の状態は、細い線、しわ、変色、たるみ、開いた毛穴、きめの粗い肌、乾燥皮膚、にきび、脱毛症、及び皮膚線条からなる群の少なくとも１つから選択される。

ある実施形態において、本発明の方法は、ビタミンＤ_３及びビタミンＤ_３同族体からなる群から選択される少なくとも１つの活性剤；環式アデノシン二リン酸−リボース（ｃＡＤＰＲ）、ｃＡＤＰＲ誘導体、ｃＡＤＰＲ代謝産物、ｃＡＤＰＲアゴニスト及びこれらのプロドラッグからなる群から選択される少なくとも１つの活性剤；及び皮膚科学的に許容される担体から本質的になる組成物の皮膚科学的有効量を、これを必要とする対象に局所適用することを含む。

他の実施形態において、前記方法は、ビタミンＤ_３及びビタミンＤ_３同族体からなる群から選択される少なくとも１つの活性剤；ニコチンアミド、ニコチンアミドアゴニスト、ニコチンアミド誘導体、ニコチンアミド代謝産物及びこれらのプロドラッグからなる群から選択される少なくとも１つの活性剤；及び皮膚科学的に許容される賦形剤及び担体から本質的になる組成物の皮膚科学的有効量を、これを必要とする対象に局所投与するステップを含む。

１つの態様において、本発明は、皮膚萎縮に関係する表皮の状態、加齢による老化、光老化又は加齢による老化と光老化との組合せの処置における局所投与のための治療又は化粧品組成物の調製のための、ビタミンＤ_３及びビタミンＤ_３同族体からなる群から選択される少なくとも１つの活性剤；及びニコチンアミド、ニコチンアミドアゴニスト、ニコチンアミド誘導体、ニコチンアミド代謝産物及びこれらのプロドラッグからなる群から選択される少なくとも１つの活性剤の使用を提供する。

別の態様において、本発明は、皮膚萎縮に関係する表皮の状態、加齢による老化、光老化又は加齢による老化と光老化との組合せの処置における局所投与のための治療又は化粧品組成物の調製のための、カルシトロオール及びカルシポトリオールからなる群から選択される少なくとも１つの活性剤の使用を提供する。

本発明のこれらの実施形態及びその他の実施形態は、以下の図面、説明及び特許請求の範囲と共に、明白になるであろう。

本発明は、細い線、しわ、変色及び皮膚線条の軽減を含む皮膚萎縮及び老化に関係する皮膚障害の処置に使用し得る医薬、化粧品、また薬用化粧品組成物、キット及び方法に関する。本発明の組成物及び方法の原理及び作用は、図面及び付随の記載を参照してよりよく理解することができる。

ビタミンＤ及びビタミンＤ同族体は、抗増殖活性を有し、さらにニコチンアミド及びニコチンアミド誘導体の抗増殖活性を高めることは、すでに明らかにされている。本発明は、これから、ビタミンＤ_３及びビタミンＤ_３同族体と、環式アデノシン二リン酸−リボース（ｃＡＤＰＲ）、ｃＡＤＰＲ誘導体、ｃＡＤＰＲ代謝産物、ｃＡＤＰＲアゴニスト、ニコチンアミド、ニコチンアミドアゴニスト、ニコチンアミド誘導体、ニコチンアミド代謝産物及びこれらのプロドラッグからなる群から選択される活性剤との組合せを含む組成物の予想外の有益な美容効果を開示する。これらの組成物は、皮膚萎縮を予防し、弱め、及び処置することにおいて有効である。

ニコチンアミドビタミンＤ_３及びビタミンＤ_３同族体は、ニコチンアミド及び又はｃＡＤＰＲ及びこれらの誘導体を含む他の活性剤との組合せで、皮膚萎縮、加齢により老化した皮膚及び光老化した皮膚に関連する兆候の出現を予防及び減少させることにおいて相乗的に抗増殖性効果を有することが予想外に見出された。

人が年を重ねるにつれて、皮膚は著しい変化を受ける。
細胞は、よりゆっくり分裂し、皮膚の内層（真皮）は、薄くなり始める。真皮の下の脂肪細胞は、萎縮しはじめる。表面皮膚層のために足場を提供する、その下にあるエラスチン及びコラーゲン繊維の網目は、弛緩し、崩壊して、弾力性の喪失及び同時にたるみ及び深いしわをもたらす。

汗及び油の分泌腺は、萎縮し、皮膚からこれらの保護的な水脂質エマルジョンを奪う。水分を保持する皮膚の能力は減少し、これは乾燥し、うろこ状になる。

永久的な小さな筋収縮のために、眉間のしわ線及び目の隅から放射する烏の足跡が現れるようである。他の線は、習慣的な顔の表情から生じ得る。重力は状態を悪化させ、顎のたるみ及び垂れ下がる瞼の形成の一因となる。

紫外線は、皮膚の早期老化（光老化と呼ばれる）及び皮膚癌の原因としての重要な役割を果たす。全て、太陽光から発する紫外線（ＵＶＡ又はＵＶＢと呼ばれる）照射への露出は、早期皮膚老化の症状の約９０％を占めていて、これらの影響のほとんどは２０歳までに起こる。少量のＵＶ放射線さえ皮膚のしわをもたらす過程の引き金となる。

日光への長期の反復した、及び累積した露出は、基底細胞及び扁平細胞癌を含む皮膚の老化の望ましくない結果の大部分の原因であるようである。

ＵＢＡ及びＵＶＢ放射線の両方は、しわ、感染に対する低い免疫、老化皮膚障害及び癌をもたらす損傷を引き起こす。しかしながら、これらは、異なる形で細胞に損傷を与えるようである。

ＵＶＢは、日焼けの原因となる主たる作用因子である。ＵＶＢは、日光が最も明るい正午にとても強烈である。しかしながら、ＵＶＡは、より深く、効率的に入り込む。ＵＶＡの強度は、ＵＶＢより日中及び年中、ほとんど変わらない傾向がある。例えば、毎年のＵＶＡ線量の約半分だけが夏期の間に受け、残りはその年の残りにわたって受ける。また、ＵＶＡは、窓ガラスを通過しない。ＵＶＡ及びＵＶＢ放射線の両方とも、皮膚損傷を含む損傷を引き起こす。

少量のＵＶ放射線さえ、しわを起こし得る過程の引き金となる。太陽は、皮膚内の主要な構造性タンパク質であるコラーゲン繊維を損傷し、異常なエラスチンの蓄積を起こす。この太陽誘因性のエラスチン蓄積に呼応して、メタロプロテアーゼと呼ばれる大量の酵素が生成される。

メタロプロテアーゼの通常の機能は、コラーゲンの製造及び再形成によって太陽で傷つけられた組織を作り直すことであるが、日光によって作り出されたいくつかのメタロプロテアーゼは、実際にはコラーゲンを劣化させる。この結果、太陽の傷跡と呼ばれる無秩序のコラーゲン繊維の不均一なマトリックスとなる。何度も何度も不完全な皮膚再構築の繰り返しは、しわを生じさせる。

しわになる過程の別の重要な事象は、フリーラジカルの過剰生産である。理論に拘束されることを望まないが、酸化及び酸化性ストレスは、結合組織を劣化させる特定のメタロプロテアーゼを活性化させることによって、特にしわの発生の一因となり得る。

日光に加えて、他の因子も、しわの形成を促進させ得る。
タバコの煙：喫煙は、酸素フリーラジカルを生成し、これは、しわの発生、老化皮膚障害を加速し、非黒色腫皮膚癌の危険度を増大させることが知られている。また、研究は、喫煙及びその後の酸化がメタロプロテアーゼのより高いレベルを生成することを示唆する。

大気汚染：オゾンは皮膚の中のビタミンＥ枯渇の原因であり得る。

急速な減量：減量があまりにも急速に起こると、顔を守る脂肪細胞の体積が減少し、皮膚に、たるみを生じさせ得る。

定義
便宜及び明確化のために、本明細書、実施例及び特許請求の範囲において使用されるいくつかの用語を、説明する。

これまで記載したように、ビタミンＤ_３及びこの同族体は、乾癬及び他の炎症性皮膚疾患の治療において有用な薬剤として知られている（Ｍｏｒｉｍｏｔｏら、１９８６年）。しかしながら、環式アデノシン二リン酸−リボース（ｃＡＤＰＲ）、ｃＡＤＰＲ誘導体、ｃＡＤＰＲ代謝産物、ｃＡＤＰＲアゴニスト、ニコチンアミド、ニコチンアミドアゴニスト、ニコチンアミド誘導体、ニコチンアミド代謝産物及びこれらのプロドラッグからなる群から選択される活性剤との組合せで、ビタミンＤ_３代謝産物によって発揮される老化予防の効果は、一度も今まで観察されたことがなかった。

本発明によるビタミンＤ_３同族体は、例えば、ビタミンＤ_３代謝産物、ビタミンＤ_３アゴニスト及びビタミンＤ_３誘導体などのビタミンＤ_３のあらゆる同族体であるが、これらに限定されるものではない。さらにビタミンＤ_３薬剤は、前記薬剤のそれぞれのプロドラッグであり得る。好ましくは、ビタミンＤ_３同族体は、９，１０セコステロール構造を含む。

図１は、ビタミンＤと関連する９，１０セコステロール化学構造及びビタミンＤ_３の残基Ｒ１及びＲ２を示す。

ある実施形態によれば、ビタミンＤ_３同族体は、コレカルシフェロール、カルシフェジオール、カルシトリオール及びカルシポトリオールから選択される。いくつかの実施形態において、ビタミンＤ_３は、カルシトリオール及びカルシポトリオールから選択される。特定の実施形態において、ビタミンＤ_３は、カルシポトリオールである。

本明細書において使用される用語「有効量」及び「皮膚科学的有効量」は、皮膚萎縮又は老化と関連する表皮症状の外観の進行を本質的に停止し、本質的に抑制し、遅延し、又は逆転させるに十分な薬剤の量をいう。

「活性剤」は、それ自体又は１つ又は複数の化合物との組合せで使用される場合に皮膚萎縮又は老化と関連する表皮症状の外観の進行を本質的に停止し、本質的に抑制し、遅延し、又は逆転させること（例えば、皮膚外観及びきめの改良など）ができる化合物をいう。

ビタミンＤ_３及びビタミンＤ_３同族体からなる群から選択される少なくとも１つの活性剤を含む組成物の皮膚科学的有効量は、ビタミンＤ_３又はビタミンＤ_３同族体を約０．０００１％から約１％まで含む組成物の単位投与量に関係する。特定の実施形態において、ビタミンＤ_３又はビタミンＤ_３同族体は、約０．００１％から約０．１％までを含む組成物の単位投与量において、組成物中に存在する。

本発明によれば、ビタミンＤ_３代謝産物の最終濃度は、典型的には０．２μＭと２００μＭの間、さらに好ましくは約１．０μＭと約１００μＭの間の範囲内である。ビタミンＤ_３及び同族体の効果的な濃度は、好ましくは投与単位形態中、投与単位１ｇ当り約０．１μｇから約１００μｇ、好ましくは投与単位形態中、投与単位１ｇ当り約０．５μｇから約５０μｇである。

本明細書において使用される「皮膚萎縮」はコラーゲン及び／又はエラスチンの減少並びに線維芽細胞の数及びサイズの減少によってしばしば特徴付けられる真皮の薄化及び／又は一般的な劣化を意味する。皮膚萎縮は、更年期、加齢による老化及び光老化の自然な結果であり、しばしば、コルチコステロイド治療から生ずる望ましくない副作用である。更年期は、生理的な月経閉鎖又は外科又は治療によって引き起こされた月経閉鎖であり得る。

本明細書において、用語「処置」は、老化及び皮膚萎縮に関連する進行を停止し、本質的に抑制し、遅延し、逆転させ、臨床症状を本質的に改善し、又は症状の出現を本質的に予防することを含む。さらに用語「処置」は、皮膚外観及びきめの改良、皮膚の水和、治癒又は平滑化を含むことを意味する。症状は、次のものに限定されないが、細い線、しわ、年齢しみ、及び皮膚の他の変色、皮膚たるみ、増殖、乾燥皮膚、きめの粗い肌、鈍化皮膚、にきび、脱毛症、及び皮膚線条を含む。

例えば皮膚萎縮及び表皮細胞の老化などの状態の処置は、本発明によれば、表皮細胞の老化に関して前に記載された症状の処置を含む。この処置は、さらにこれらが生じる前のこれらの兆候、特に老化の前兆の予防を含む。

本発明は、環式アデノシン二リン酸−リボース（ｃＡＤＰＲ）、ｃＡＤＰＲ誘導体、ｃＡＤＰＲ代謝産物、ｃＡＤＰＲアゴニスト、ニコチンアミド、ニコチンアミドアゴニスト、ニコチンアミド誘導体、ニコチンアミド代謝産物及びこれらのプロドラッグからなる群から選択される薬剤の皮膚科学的有効量をさらに含む組成物を含む。

好適なニコチンアミド薬剤は、ニコチンアミド自体又はこれと同様に作用することを知られている同族体、ニコチンアミドアゴニスト、ニコチンアミド誘導体又はニコチンアミド代謝産物などであるが、これらに限定されるものではない。ニコチンアミド薬剤は、さらに前記のニコチンアミド薬剤のそれぞれのプロドラッグであってもよい。

ある実施形態において、ニコチンアミドの有効量は、約１ｍＭと約５０ｍＭの間の範囲である。特定の実施形態において、ニコチンアミドの有効量は、約１ｍＭと約３０ｍＭの間、好ましくは約５ｍＭと約２５ｍＭの間の範囲内である。ＮＡ又はＮＡ同族体の効果的な濃度は、投与単位形態中、投与単位１ｇ当り約０．１ｍｇと６ｍｇの間、好ましくは投与単位形態中、投与単位１ｇ当り約０．１ｍｇと３ｍｇの間、さらに好ましくは投与単位形態中、投与単位１ｇ当り約０．５ｍｇと約２．５ｍｇの間である。

同様に、ｃＡＤＰＲ薬剤は、ｃＡＤＰＲ自身又はこれと同様に作用することが知られているｃＡＤＰＲ同族体、例えば、次のものに限定されないが、ｃＡＤＰＲアゴニスト、ｃＡＤＰＲ誘導体又はｃＡＤＰＲ代謝産物などである。ｃＡＤＰＲ薬剤は、前記のｃＡＤＰＲ薬剤のそれぞれのプロドラッグであってもよい。ある実施形態において、本発明によるｃＡＤＰＲの皮膚科学的有効量は、約１μＭと約１００μＭの間の範囲内である。ある実施形態において、本発明の組成物におけるｃＡＤＰＲの有効量は、約１０μＭと約５０μＭの間、好ましくは約２５μＭと約５０μＭの間の範囲内である。有効な濃度は、好ましくは投与単位形態中、投与単位１ｇ当り約０．５μｇから約５５μｇ、好ましくは投与単位形態中、投与単位１ｇ当り約５μｇから約２７μｇまで、好ましくは約１３μｇから約２７μｇまでである。

本発明は、カルシトリオール及びカルシポトリオールから選択されるビタミンＤ_３同族体の皮膚科学的有効量及び環式アデノシン二リン酸−リボース（ｃＡＤＰＲ）、ｃＡＤＰＲ誘導体、ｃＡＤＰＲ代謝産物、ｃＡＤＰＲアゴニスト及びこれらのプロドラッグからなる群から選択される薬剤の皮膚科学的有効量から本質的になる組成物を包含する。

さらに、本発明は、カルシトリオール及びカルシポトリオールから選択されるビタミンＤ_３同族体の皮膚科学的有効量及びニコチンアミド、ニコチンアミドアゴニスト、ニコチンアミド誘導体、ニコチンアミド代謝産物及びこれらのプロドラッグからなる群から選択される薬剤の皮膚科学的有効量から本質的になる本発明の組成物を包含する。

したがって、本発明による好ましい医薬、化粧又は薬用化粧の組成物は、ビタミンＤ同族体を約１０μＭと１００μＭの間の範囲内である最終濃度で、ニコチンアミドを約１０μＭと約５０μＭの間の範囲内である最終濃度で、ｃＡＤＰＲを約２５μＭと約５０μＭの間の範囲内である最終濃度で、及び皮膚科学的に許容される担体を含む。

好ましくは、ビタミンＤ_３代謝産物は、１α、２５ジヒドロキシ−ビタミンＤ_３である。

本明細書において使用される、用語「皮膚科学的に許容される担体」は、皮膚に顕著な刺激を起こさず、適用された活性剤の生物活性及び性質を停止しない担体又は希釈剤をいう。

本発明の関係において有用な皮膚科学的に許容される担体の例は、限定されないが、エマルジョン、クリーム、水溶液、油、軟膏、ペースト、ゲル、ローション、ミルク、フォーム、サスペンション及び粉末を含む。

本発明の皮膚科学的に許容される担体は、例えば増粘剤、皮膚緩和剤、乳化剤、湿潤剤、界面活性剤、沈殿防止剤、膜形成剤、発泡剤、保存剤、消泡剤、香料、低級モノアルコール性ポリオール、高沸点溶媒、噴射剤、着色剤、顔料又はこれらの混合物を含むことができる。

したがって、本発明の組成物は、例えば油状、ゲル、固体棒、ローション、クリーム、ミルク、エアゾル、スプレー、フォーム、ムース、軟膏又は脂肪分が多い軟膏又は粉末という形態であることができる。

好ましくは、本発明の組成物は、局所的に投与される。

本発明の組成物は、従来技術においてよく知られている方法によって、例えば従来の混合、溶解、粒状化、ドラッガーメイキング（ｄｒａｇｇｅｒ−ｍａｋｉｎｇ）、均質混合（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル化、包括（捕捉）又は凍結乾燥の方法によって製造することができる。

したがって、本発明による使用のための組成物は、医薬上使用し得る、調製物中に活性化合物の加工処理を容易にする、賦形剤及び助剤を含む１つ又は複数の生理学的に許容される担体を使用して従来の方法で製剤することができる。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。

製剤
本発明の治療又は化粧品組成物は、組成物が皮膚に適用されたときにその分配を容易にするようにビタミンＤのために希釈剤、分散剤又は媒体として作用する皮膚科学的に又は化粧品として許容される担体を含む。水以外の、又は水に加えての媒体は、液体又は固体の皮膚緩和剤、溶媒、湿潤剤、増粘剤及び粉末を含むことができる。本発明は、局所投与のために水性又は非水性溶液、ローション、クリーム、ゲル、軟膏、フォーム、ムース、スプレー、エマルジョン、ミクロエマルジョン、接着性パッチ、粉末などの形態で製剤することができる。この製剤は、例えば白色石油及び鉱油を含む油性ベースの密封の組成物であってもよい。いくつかの実施形態において、この組成物は、非脂肪質又は本質的に非脂肪質であり、水ベース製剤であってもよい。

製剤については、ビタミンＤ_３及び同族体の効果的な濃度は、好ましくは投与単位形態中、投与単位１ｇ当り約０．１μｇから約１００μｇまでの間、好ましくは投与単位形態中、投与単位１ｇ当り約５μｇから約５０μｇまでの間であり；ＮＡ又はＮＡ同族体の効果的な濃度は、投与単位形態中、投与単位１ｇ当り約０．１ｍｇから６ｍｇまでの間、好ましくは投与単位形態中、投与単位１ｇ当り約０．１ｍｇから３ｍｇまでの間、さらに好ましくは投与単位形態中、投与単位１ｇ当り約０．５ｍｇから約３ｍｇまでの間であり；効果的な濃度は、好ましくは投与単位形態中、投与単位１ｇ当り約０．５μｇから約５５μｇまでの間、好ましくは投与単位形態中、投与単位１ｇ当り約５μｇから約２７μｇまでの間、好ましくは投与単位形態中、投与単位１ｇ当り約１３μｇから約２７μｇまでの間である。

好適な局所用製剤の限定されない例は、次のとおりである：
ローション及びクリーム
ローションは、ビタミンＤ及びビタミンＤ同族体から選択される１つ又は複数の化合物及び環式アデノシン二リン酸−リボース（ｃＡＤＰＲ）、ｃＡＤＰＲ誘導体、ｃＡＤＰＲ代謝産物、ｃＡＤＰＲアゴニスト、ニコチンアミド、ニコチンアミドアゴニスト、ニコチンアミド誘導体、ニコチンアミド代謝産物及びこれらのプロドラッグからなる群から選択される活性剤の効果的な濃度を含む。

また、本発明の組成物は、潤滑剤及び増粘剤のいずれか又は両方として作用し得る少なくとも１つ又は複数の皮膚軟化剤を含むことができる。皮膚軟化剤は、合計で、組成物の重量の約０．１％から約５０％まで、好ましくは約１％から約１０％までを含むことができる。人の皮膚への適用に好適であるとして当業者に知られているあらゆる皮膚軟化剤が使用し得る。これらは、次のものに限定されないが、鉱油、ワセリン、パラフィン、セレシン、オゾケライト、微結晶ワックス、ポリエチレン及びパーヒドロスクワレンを含む炭化水素油及びワックス；シリコーン油；植物、動物又は水産物給源から誘導されるものを含むトリグリセリド脂肪及び油；ホホバ油及びシア脂を含み；例えばアセチル化モノグリセリドなどのアセトグリセリドエステル；例えばエトキシル化グリセリルモノステアレートなどのエトキシル化グリセリド；それの脂肪酸、脂肪アルコール、及びこれらの誘導体を含む。他の好適な皮膚軟化剤は、ラノリン及びラノリンの誘導体；多価アルコール及びポリエーテル誘導体；多価アルコールエステル；ワックスエステル；植物ワックス；例えばレシチン及び誘導体などのリン脂質；例えば、次のものに限定されないが、コレステロール、コレステロール脂肪酸エステルを含むステロール；例えば脂肪酸アミド、エトキシル化脂肪酸アミド及び固体脂肪酸アルカノールアミドなどのアミドを含む。

ローションは、約１％から約１０％まで、さらに好ましくは２％から５％までの乳化剤を含む。乳化剤は、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性又はこれらの混合物あってもよい。好適な乳化剤は、当業者に知られている。

このようなローション及びクリームの他の従来の成分が、含まれていてもよい。１つのこのような添加剤は、組成物の１％から１０％までのレベルの増粘剤である。好適な増粘剤の例は、以下のものに限定されないが、架橋カルボキシポリメチレンポリマー、エチルセルロース、ポリエチレングリコール、トラガントガム、カラヤガム、キサンタンガム、ベントナイト及び他のクレー、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースを含む。

ローション及びクリームは、成分のすべてを単に混合することによって製剤される。好ましくは、ビタミンＤ又はビタミンＤ同族体は、溶解され、分散され、さもなければ混合物の中で均一に分散される。

溶液及び懸濁液
溶液（水性又は非水性であり得る）は、ビタミンＤ及びビタミンＤ同族体から選択される１つ又は複数の化合物及び環式アデノシン二リン酸−リボース（ｃＡＤＰＲ）、ｃＡＤＰＲ誘導体、ｃＡＤＰＲ代謝産物、ｃＡＤＰＲアゴニスト、ニコチンアミド、ニコチンアミドアゴニスト、ニコチンアミド誘導体、ニコチンアミド代謝産物及びこれらのプロドラッグからなる群から選択される活性剤の有効な濃度を含むように製剤される。

ビタミンＤ_３同族体の効果的な濃度は、好ましくは投与単位形態中、投与単位１ｇ当り約０．１μｇから約１００μｇまでの間、好ましくは投与単位形態中、投与単位１ｇ当り約５μｇから約５０μｇまでの間である。溶媒又は溶媒系の一部として有用である好適な有機物質は、次の通りである：プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトールエステル、１，２，６−ヘキサントリオール、エタノール、イソプロパノール、酒石酸ジエチル、ブタンジオール及びこれらの混合物。このような溶媒系は、水を含むこともできる。

本発明の組成物が、エマルジョンとして製剤される場合、組成物の全重量に対する脂肪相の割合は、約５％から約８０重量％まで、好ましくは約５％から約５０重量％までの範囲内であり得る。エマルジョン形態の組成物中に組み入れられた油、乳化剤及び共同乳化剤は、化粧品又は皮膚科学的分野における当業者に知られているものの中から選択される。

ゲル及び固形物
ゲル組成物は、前に記載した溶液又は懸濁液の組成物に好適な増粘剤を単に混入することによって製剤することができる。好適な増粘剤の例は、ローションに関して前に記載されている。

ゲル化組成物は、ビタミンＤ及びビタミンＤ同族体から選択される１つ又は複数の化合物及び環式アデノシン二リン酸−リボース（ｃＡＤＰＲ）、ｃＡＤＰＲ誘導体、ｃＡＤＰＲ代謝産物、ｃＡＤＰＲアゴニスト、ニコチンアミド、ニコチンアミドアゴニスト、ニコチンアミド誘導体、ニコチンアミド代謝産物及びそれからのプロドラッグからなる群から選択される活性剤の効果的な濃度を含む。

前記組成物は、約５％から約７５％の前に記載した有機溶媒；約０．５％から約２０％までの増粘剤をさらに含み、残りは水又は他の水性担体である。

固形の組成物は、唇又は体の他の部分への適用を意図したスティック型組成物として製剤することができる。このような組成物は、ビタミンＤ及びビタミンＤ同族体から選択される少なくとも１つの化合物の有効量を含む。この固形物はまた、約５０％から約９８％までの前に記載した皮膚軟化剤を含む。この組成物は、約１％から約２０％までの好適な増粘剤及び所望ならば、又は必要ならば、乳化剤及び水又はバッファーをさらに含む。ローションに関して前に述べた増粘剤が、固形の組成物においても好適に使用される。

他の成分、例えば皮膚への適用のための組成物に望ましい安定性、香り又は色又は他の望ましい特性を提供するために従来技術において知られているメチルパラベン又はエチルパラベンを含む保存剤、香水、着色料、又は同様のものなど。

本発明の調製物は、通常老化及び光老化によって引き起こされた皮膚の老化による肌の弾力性の減少、しわ及び変色の発生、及び皮膚のたるみ含む老化と関連した皮膚障害を予防し、処置するために、有効である。

溶液又は懸濁液として製剤された組成物は、皮膚に直接適用することができ、又はエアゾルとして製剤されて、スプレー、フォーム、又はムースとして皮膚に適用することができる。エーロゾル組成物は、さらに約２０％から８０％まで、好ましくは３０％から５０％までの好適な噴射剤を含む。このような噴射剤の例は、塩素化又はフッ素化、塩素化フッ素化された低い分子量の炭化水素である。また、亜酸化窒素、二酸化炭素、ブタン、及びプロパンもまた、噴射剤ガスとして使用される。これらの噴射剤は、容器中の内容物を放出するのに好適な量及び圧力のもとで、従来技術において知られているように使用される。与圧されたエアゾルの場合に、投与単位は、計られた量を放出するようにバルブを備えることによって測定することができる。

他の実施形態において、本発明の溶液、懸濁液、ローション、及びゲルとして製剤された組成物は、皮膚適用のためのフォーム又はムースとして製剤することができる。フォーム又はムースとしての製剤のための関連した担体は、例えば国際特許出願公開ＷＯ２００４／０３７２２５及び米国特許第６，７３０，２８８において教示されている。

添加剤
本発明の範囲内で使用されるあらゆる薬剤又は薬剤の組合せについて、皮膚科学的有効量又は投与量は、細胞培養アッセイから最初に推定することができる。例えば、投与量は、細胞培養において測定されるＩＣ_５０（例えば、表皮細胞増殖の最大抑制の半分を達成する試験化合物の濃度）を含む循環濃度範囲を達成するように動物モデルにおいて決定することができる。このような情報は、人における有用な投与量をさらに正確に決定するために使用することができる。

添加剤の他の例は、日焼け止め剤及び日焼け剤を含む。日焼け止め剤は、一般的に、紫外線を塞ぐために使用されるこれらの物質を含む。例示の化合物は、ＰＡＢＡ、シンナマート及びサリチル酸塩の誘導体である。例えば、オクチルメトキシシンナメート及び２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン（オキシベンゾンとしてまた知られている）が使用し得る。オクチルメトキシシンナメート及び２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノンは、それぞれパルソル（ｐａｒｓｏｌ）ＭＣＸ及びベンゾフェノン−３としても知られている。組成物において使用される日焼け止め剤の量は、所望されるＵＶ放射線防護の程度によって変化し得る。日焼け止め剤は、活性化合物と相容性がなければならないが、一般に、組成物は、約１％から約２０％までの日焼け止め剤を含むことができる。正確な量は、選択される日焼け止め剤及び所望される日焼け防止指数（ＳＰＦ）に依存して変化する。

本発明の組成物は、酸化防止剤／ラジカル捕捉剤をさらに含むことができる。酸化防止剤／ラジカル捕捉剤の含有は、組成物の利益を増大させる。酸化防止剤／ラジカル捕捉剤は、組成物の合計重量の約０．１％から約１０％の濃度範囲において本発明の組成物に加えることができる。酸化防止剤／ラジカル捕捉剤は、アスコルビン酸（ビタミンＣ）及びこの塩並びにトコフェロール（ビタミンＥ）を含む。

レチノール及びレチノイド誘導体以外の、ある種のビタミンＡ代謝産物並びにアゴニスト、誘導体、及びプロドラッグは、本発明の組成物に組み入れることができる。本発明の関係で有用な他のビタミンＡ薬剤の例は、限定なしでよく知られた様々のレチノイン酸受容体（ＲＡＲ）アゴニストを含む。これらは、限定なしに、クロマン、チオクロマン、テトラヒドロキノリン、置換テトラヒドロナフタレン、置換ジヒドロナフタレン、三置換フェニル、芳香族四環化合物、置換シクロヘキサン、置換シクロヘキセン、置換シクロヘキサジエン酸、置換アダマンタン、置換ジアリール及びヘテロアリール化合物及びさらに多くのもの含む。

ビタミンＣ又はアスコルビン酸は非常に強力な酸化防止剤であり、ＵＶＡ及びＵＶＢ線に対して防護的でさえあり得る。研究は、話題のビタミンＥ、特に、α−トコフェロール（ビタミンＥの１つの形）クリームが、皮膚粗さ、顔の線の長さ、及びしわの深さを減少させたことを示唆している。ハツカネズミでの研究は、これの使用によってまたＵＶ誘因性皮膚癌における減少も報告している。また、ビタミンＫは、毛管障害を処置することに有用であり得る。

緑茶及び紅茶及びこれらの抽出物は、添加剤として好適である。他の植物誘導薬剤は、ザクロ及び大豆の抽出物、アロエ、ショウガ、ブドウの種の抽出物及びサンゴの抽出物を含む。

ある種の銅含有化合物は、皮膚を保護し、これを修復するのを助けることができる。周知ではあるが、銅自身は有毒金属であり、これは、銅と結合する物を含む生成物中で唯一使用されるべきである。ほとんどの研究は、銅ペプチドグリシル−１−ヒスチジル−１−リシン：銅（ＩＩ）又はＧＨＫ−Ｃｕについて行われている。

色修正剤は、好適な添加剤であり、斑点が目立っている場合、所望され得る。例えば、緑の中和剤は、赤の損傷をマスクし；黄色は、暗い円及び傷をカムフラージュし；白色は、しわを最小化することに役立つ。

他の添加剤は、ヒアルロン酸及び同様のものなどのグリコサミノグリカンを含む。

製品包装及びキット
使用において、例えば約０．１ｍｌから約１００ｍｌまでの少ない量の組成物が、好適な容器又はアプリケーターから皮膚の露出されたエリアに適用され、必要なら、次いで手、指又は好適な用具を使用して皮膚の上に伸ばされ、及び又は皮膚の中に摺り込まれる。製品は、手又は顔のトリートメントとして使用されるために特別に製剤することができる。

製剤される時に、組成物は、粘度及び消費者による意図した使用に適する好適な容器の中に包装することができる。例えば、ローション又はクリームは、指操作に好適なポンプを取り付けられたボトル又は噴射剤−誘導エアロゾル装置又は容器の中に包装することができる。組成物がクリームである場合、例えばチューブ又は蓋付きビンなどの変形され得ないボトル又は搾り出し容器の中に簡単に保管することができる。したがって、本発明はまた、本明細書において定義された皮膚科学的に、又は化粧用に許容される組成物を含む密封されている容器を提供する。容器の形は、本発明において限定されず、チューブ、ポンプディスペンサー、圧縮ディスペンサー、ボトル、スプレー、袋、又は同様のものであり得る。

本発明の特許請求の範囲に記載された組成物の薬剤の多くは、薬剤が陰性又は陽性に荷電した部分を形成することができる生理的に許容される塩として提供することができる。薬剤が陽性に荷電した部分を形成する塩の例は、限定されないが、第４級アンモニウム基の窒素原子が、好適な酸と反応する本発明の化合物の窒素である、例えば塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩及び同様のものなどの第４級アンモニウム（本明細書の他のところで定義されている）塩を含む。薬剤が陰性に荷電した部分を形成する塩は、限定されないが、分子中のカルボン酸基と好適な塩基（例えば水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）_２）など）との反応によって形成されるナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩を含む。

本発明の組成物は、所望なら、活性成分を含む１つ又は複数の投与量単位形態を含むことができるパック又はディスペンサー装置、例えば規制局承認キットなどで提供することができる。パックは、例えば金属又はプラスチックフォイル、例えばブリスターパックなどを含むことができる。パック又はディスペンサー装置は、投与のための説明書を添付することができる。また、パック又はディスペンサー装置は、組成物の製造、使用、又は販売を規制する政府機関によって規定された形で、容器と関連した告知（この告知は、組成物の形態又は人又は動物（家畜）の投与に関する機関による承認を反映している）を添付することができる。他の実施形態において、組成物は、店頭で（ＯＴＣ）の使用及び販売のために調製される。

また、老化と関連した皮膚障害の予防及び処置のために、相容性の担体の中に配合された本発明の薬剤を含む組成物は、調製され、適切な容器に入れられ、ラベルを貼られ得る。

それゆえ、本発明のさらなる態様によれば、化粧及び薬用化粧のキットが提供される。本発明の化粧及び薬用化粧のキットは、前記の薬剤又は薬剤の組合せのいずれかを含む。

これまで論じ、次の実施例セクションにおいてさらに実証されるように、加齢による老化及び光老化に関連する皮膚障害の処置における本発明の薬剤又は薬剤の組合せの高い効力は、表皮細胞の増殖を抑制するためのこれらの薬剤又は薬剤の組合せの能力にもかかわらず、明白になった。

本発明の追加の目的、利益、及び新規な特徴は、以下の実施例（限定的であることを意図していない）の試験によって当業者に明らかになる。さらに、前に叙述した、並びに以下の特許請求の範囲のセクションに特許請求された、本発明の様々な実施形態及び態様のそれぞれは、以下の実施例において実験的な支持を見出す。

以下の実施例は、単に例示であり、実際は、限定されないとして考えられるべきである。多くの変更、置換及びバリエーションが、本発明の範囲を逸脱せずになされ得ることは、本発明が属する技術における当業者にとって明白となろう。

（実施例１）
ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ
細胞培養
ビタミンＤ_３、ニコチンアミド、及びｃＡＤＰＲ並びにこれらの誘導体及び同族体の抗増殖活性を、２つのモデル系（ｉ）：本明細書において、「ＨａＣａｔ細胞系」又は「ＨａＣａｔ細胞」と称され、例えば、次のものに限定されないが、乾癬の表皮などの非常に増殖性の表皮のモデルとして（Ｏｋｅｎｆｅｌｓら、１９９５年）、及び表皮分化の外部変調成分の効果のためのモデルとして（Ｐａｒａｍｉｏら、１９９７年）役立つ、自然発生的に不滅にされた人のケラチノサイトにおいて試験した。

これらの化合物の抗増殖性の効果は、本明細書において「培養された人の表皮ケラチノサイト」として称され、乾癬の治療における抗増殖性薬剤を検出するためのモデルとして（Ｎｉｋｏｌｏｆｆら、１９８８年）役立つ、急速に増殖している人のケラチノサイト上でさらに実証された。

これらの誘導体、代謝産物、アゴニスト及びプロドラッグを含む、本明細書に記載された薬剤の抗増殖性の効力を試験するために、本発明に従って、これらのモデルを使用することができる。不死化した、人のケラチノサイトＨａＣａｔ細胞は、空気９５％／ＣＯ_２５％における３７℃での５％の牛胎児血清（ＦＣＳ）及び１％の抗生物質（ペニシリン２０単位／ｍｌ；ストレプトマイシン２０μｇ／ｍｌ及びナイスタチン２．５単位／ｍｌ）を補ったＥａｇｌｅの最小限必須培地（ＭＥＭ−ＥＡＧＬＥ）を使って、７５ｃｍ^２フラスコの中で定期的に培養する。培地は、３〜４日毎に交換する。

ビタミンＤ又はビタミンＤ誘導体を用いて増殖させたＨａＣａｔ細胞の長期培養物は、１０ｍＭ又は２０ｍＭのビタミンＤを補った日常的に使用される媒質中で、６ヶ月間ＨａＣａｔ細胞を培養することによって得られる。

他の薬剤を用いた細胞の他の長期培養物は、ＮＡとｃＡＤＰＲ、ビタミンＤとビタミンＡの組合せを補った日常的に使用される媒質中で、長期間ＨａＣａｔ細胞を培養することによって同様に得られる。

通常の美容整形外科手術から得られた人の表皮ケラチノサイト（通過３〜６）が、ケラチノサイトの促進された増殖のための低いカルシウムを有する無血清ＫＧＭ（登録商標）−２ＢｕｌｌｅｔＫｉｔ（登録商標）（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ、米国）培地において培養される。

試薬：
ニコチンアミド（ＮＡ）；環状アデノシン二リン酸−リボース（ｃＡＤＰＲ）；カルシトリオール（１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３）；３（４、５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２、５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）；プロピジウムヨウ化物；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）；ショ糖；クエン酸３ナトリウム塩；ｉｇｅｐａｌ ＣＡ−６３０（ＮＰ−４０）；トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン；トリプシン；トリプシンインヒビター；リボヌクレアーゼＡ；スペルミン４塩酸塩；ナトリウムドデシルサルフェート（ＳＤＳ）；β−メルカプトエタノール及び過酸化水素（Ｈ_２Ｏ_２）は、すべてはＳｉｇｍａ（米国）から得た。

Ｅａｇｌｅの最小必須培地（ＭＥＭ−ＥＡＧＬＥ）；ＤＭＥＭ；抗生物質；牛胎児血清（ＦＣＳ）；Ｌ−グルタミン；Ｄｕｌｂｅｃｃｏの燐酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）；及びトリプシン０．０５％のＥＤＴＡ溶液は、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ（イスラエル）から得た。

Ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｍｅｄｉｕｍ（登録商標）−２ Ｂｕｌｌｅｔ Ｋｉｔ（登録商標）ＣＣ−３１０７（促進された増殖のための）は、ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ、Ｉｎｃ．（Ｃａｍｂｒｅｘ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ、米国）から受け入れた。

抗人のサイトケラチン１０（ＮＣＬ−ＣＫ１０）及びインボルクリン（ＮＣＬ−ＩＮＶ）ハツカネズミモノクローナル抗体は、Ｎｏｖｏｃａｓｔｒａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｌｔｄ．（ＵＫ）及びＣｙ（商標）２−接合ヤギ抗ハツカネズミＩｇＧは、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｃ（米国）から得た。

ＨａＣａｔ細胞は、２５ｃｍ^２又は７５ｃｍ^２の組織培養フラスコ（Ｃｏｒｎｉｎｇ、米国）中で増殖させ、ＮＡ（１〜５０ｍＭ／Ｉ）、ｃＡＤＰＲ（１〜５０μＭ）、ビタミンＤ_３（１〜１００００ｎＭ）の異なる投与量での細胞培養のために２４−ウェル（ｗｅｌｌ）及び９６−ウェルの組織培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、米国）を使用した。

増殖アッセイ（ＭＴＴ法）
ビタミンＤ、ニコチンアミド（ＮＡ）及び／又はｃＡＤＰＲ及びこれらの誘導体の様々な濃度で処理した後のＨａＣａｔ細胞の生存度及び／又は増殖度を、９６−ウェル微量定量プレートにおいて製造者によってＭＴＴアッセイによって定量する。

要するに、等しい数の細胞を、それぞれのウェル中に接種し、２４時間培養する。次いで、ＮＡ又はＮＡと別の薬剤の組合せ（ＮＡ及びｃＡＤＰＲ；ＮＡ及びビタミンＤ_３代謝産物；ＮＡ及びビタミンＡ代謝産物）を、様々な濃度で加え、このウェルをさらに７２時間培養する。次いで、Ｃａ^＋２及びＭｇ^＋２を含まないリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の５ｍｇ／ｍｌのＭＴＴの２０マイクロリットル（２０μｌ）を、それぞれのウェルに加える。このプレートを培養器中（ここで、ＭＴＴが、ミトコンドリアのデヒドロゲナーゼによって不溶性のＭＴＴホルマザン結晶に変化する）に３．５時間の間入れる。次いで、媒体を除去し、得られたホルマザン結晶をＤＭＳＯ ０．２ｍｌに溶解させる。ホルマザンの量を、ＥＬＩＳＡ−リーダーにおいて５５０ｎｍで定量する。６５０ｎｍの背景値を差し引く。この試験を３回行う。

分化アッセイ
角化された外皮の形成：
（Ｓｕｎ及びＧｒｅｅｎ，Ｈ、１９７６年）において記載されている方法によって、ビタミンＤ又はこの誘導体で処理されたＨａＣａｔ細胞における遅い分化過程が、角化された外皮形成を定量することによって測定される。

要するに、細胞を２４−ウェルの組織培養プレート中に接種し、付着（２４時間）後に、ＮＡの様々な濃度（０、５、１０、１５及び２０ｍＭ）に９６時間曝す。その後、細胞を分離し、媒体中に再分散させる。４倍のアリコートで血球計数器を使って合計及び基底（小さい、丸くなった）細胞の計数を行う。残留細胞を遠心分離し、１％β−メルカプトエタノール及び１％ＳＤＳを追加したトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）１０ｍＭで１０分間処理し、角化された外皮細胞を、４つのアリュートで血球計数器を使ってカウントした。示されたデータは、３回の独立した試験の結果である。

間接免疫蛍光法
ＨａＣａｔ細胞における早い（ケラチンｋ１０発現）、遅い（インボクリン発現）分化過程へのビタミンＤの効果を、間接免疫蛍光法によって評価した。

要するに、ペトリ皿の中のガラスカバースリットの上に、２×１０^４セル／ｍｌを０、５、１０及び２０のｍＭビタミンＤ又はカルシポトリオールと共に接種した。７２時間の培養後で、ガラスカバースリットの上のセルを、ＰＢＳで洗浄し、メタノール：アセトン（１：１）の氷冷混合物によって固定し、−２０℃で１０分間培養した。次いで固定化した細胞をＰＢＳ中で洗浄し、カバースリップへの一次抗体の非特異的吸着を最小化するために１０分間、ブロッキング緩衝液（ＰＢＳにおける１％ＢＳＡ）で培養した。その後、細胞を、湿らした室の中で３７℃において、一次モノクローナル抗体（ケラチン１０発現は、１／５０の最終希釈で、抗人ハツカネズミモノクローナル抗体によって検出した；インボクリン発現は、１／１００の最終希釈で、抗人インボクリンハツカネズミモノクローナル抗体によって検出した）と共に１時間培養した。徹底的にＰＢＳで洗浄した細胞を、室温で３０分間、１／５０の最終希釈で、発蛍光団接合ヤギ反ハツカネズミＩｇＧと共に培養した。このスライドガラスを、エピ蛍光視覚性及び周波数の交差による汚染を避けるための適切なフィルターを装備したＺｅｉｓｓ顕微鏡（Ａｘｉｏｓｋｏｐ−２）下で観察した。ケラチン１０発現及びインボルクリン発現のレベルは、合計の細胞数に対する正の細胞をカウントすることによって評価した。各スライドにおいて、少なくとも５００〜１０００個のセルが数えられた。示されたデータは、３回の独立した試験の平均である。

統計的分析
結果は、平均±平均標準偏差（平均±ＳＤ）として示す。統計的有意性（Ｐ＜０．０５）はスチューデントのｔ−アッセイによって導き出した。

結果
図２ａは、ＨａＣａｔ細胞系の中のビタミンＤ_３及びニコチンアミドについて得られた結果を示す。図２ｂは、図２ａに示すＮＡと１α２５（ＯＨ）_２Ｄ_３の組合せの抗増殖効果から、これまで記載された細胞系に別個に適用された場合のＮＡと１α２５（ＯＨ）_２Ｄ_３の抗増殖効果を差し引いたものを示す。

図２ｂに示すように、ＮＡと１α２５（ＯＨ）_２Ｄ_３の組合せの抗増殖効果は、別々にこれらの化合物のそれぞれの抗増殖効果を累積したものより本質的に高い。１α２５（ＯＨ）_２Ｄ_３１００ｎＭ及びＮＡ５ｍＭをＨａＣａｔ細胞において使用した場合、細胞増殖の抑制において１２％の増強作用が観察された。これらの結果は、明確に、表皮細胞増殖を抑制することにおけるＮＡとビタミンＤ_３代謝産物との組合せの相乗効果を裏付けている。これらの結果から見て、ＮＡとビタミンＤ_３同族体とからなる組成物が、皮膚の老化の兆候を処置することにおいて有用であるという観察は予想外である。

（実施例２）
製剤
製剤は、本質的にカルシポトリオール約０．１μｇ／ｇから約１００μｇ／ｇ単独又はＮＡ約０．５μｇ／ｇから約３μｇ／ｇ；及び／又はｃＡＰＤＲ約５μｇ／ｇから約２７μｇ／ｇと共になる。本発明の模範的な、限定されない製剤は、違った形で注記されない限り、次のとおり（Ｗ／Ｗ（ｇ／１００ｇ））である：

（実施例３）
ｉｎ ｖｉｖｏ動物モデル
萎縮及び老化などの人の皮膚障害を模倣する動物モデルは、前記障害を予防し、処置することにおけるそれらの効力について化合物を試験することにおいて有用である。

老化促進モデルマウス（ＳＡＭ）が、加速された老衰及び年齢に関連した障害のための動物モデルとして使用されてきた親類近交系のグループとして確立された（Ｔａｋｅｄａ他、１９８１年）。ＳＡＭにおける皮膚の特徴を分析するために、様々な研究が、組織学的なレベル及び超微細構造のレベルでその形態学を試験してきた（Ｌｕｏ他、２００２年）。老化促進傾向（ＳＡＭ Ｐ１０）及び老化抵抗性（ＳＡＭ Ｒ１）のハツカネズミからの皮膚の組織の比較によって、ＳＡＭ Ｐ１０の最も特有な特徴は、肥満細胞の数及び真皮の中のコラーゲン繊維の密度における顕著な増加であることが明らかになった。コラーゲンの束は組織が乱され、コラーゲン繊維の様々な径が観察された。ＳＡＭ Ｐ１０の皮膚の中の線維芽細胞の増殖能はＳＡＭ Ｒ１に比べて減少した。皮膚のアレルギー応答の減少及びこの減少した繊維芽細胞増殖を含む多くの同様な形態学的な特徴のために、ＳＡＭ Ｐ１０ハツカネズミは、その老化した人の皮膚の有用な動物モデルである。

Ｃｈｉｂａ（Ｃｈｉｂａら、２００３年）は、無毛マウスの皮膚への特にスクアレンモノヒドロペルオキシド（Ｓｑ−ＯＯＨ）の局所適用に基づく特にコラーゲン含量に関しての皮膚老化の研究のために有用なハツカネズミモデルを開発した。Ｓｑ− ＯＯＨ処置された無毛マウスは、特にコラーゲン含有量に関して皮膚老化の研究のために有用なモデルを提供する。

無毛マウスへの１５週間のＳｑ−ＯＯＨ １０ｍＭの反復局所適用は、明確な皮膚のしわ形成を引き起こす。紫外線Ｂ（ＵＶＢ）照射及びＳｑ−ＯＯＨ処置によって引き起こされたしわ形成を比較するために画像解析を使用し、露出した皮膚におけるしわ形成の程度が、類似していることが見られた。しかし、生化学的分析は、Ｓｑ−ＯＯＨ処置皮膚における単位面積及び質量あたりのコラーゲン含量の著しい減少を明らかにしたが、ＵＶＢ照射された皮膚においては、単位面積あたり変化も、単位質量あたりコラーゲンの減少も全く観察されなかった。単位面積あたりのグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）含量については、顕著な増加が、Ｓｑ−ＯＯＨで処置された皮膚及びＵＶＢ照射された皮膚の両方において観察された。組織学的観察は、表皮性の過形成及び例えばＳｑ−ＯＯＨで処置された皮膚のコラーゲン分解及びＧＡＧ増加などの皮膚の変化を明らかにした。Ｓｑ−ＯＯＨによって引き起こされた組織の変化は、ＵＶＢ照射によって引き起こされたものほど顕著ではなかった。

Ｔａｋｅｍａら（Ｔａｋｅｍａら、２０００年）は、年齢及びＵＶで損傷された皮膚への薬剤の効果を研究するためにモデルを開発した。ＵＶ照射は、無毛マウス（ＨＲ／ＩＣＲ）にＵＶＡ又はＵＶＢの紅斑量未満の線量によって慢性的に照射することによって示されるように、皮膚の弾性特性の同様な変化を引き起こす。皮膚厚みは、ＵＶＢ照射後にかなり増大し、一方で肌の弾力性がＵＶＡ及びＵＶＢ照射後に著しく減少し、粘度の弾力性への比率は、ＵＶＡ照射の後にかなり増大した。これらの変化は、同じ装置を使用する人の顔の皮膚における生体内研究において前に報告されたものと類似している。

皮膚の老化への化合物及び組成物の効果を研究するために有用な他の動物モデルは、米国特許第５，６４８，０６１号及び第６，６８９，９３６号において開示されている皮膚の光老化の遺伝子移植ハツカネズミモデルを含む。

（実施例４）
人対象における抗しわ形成効果
人対象への本発明の組成物の次の適用によって得られる抗しわ発生効果を説明する。３５から７０歳の女性の成人志願者を選択し、異なる製剤の抗しわ形成効果を偽薬製剤（活性成分のない同じ製剤）の効果と比較する。２８日間、１日に２回、ランダム化された分布に従って、製剤を左又は右の目のコーナーに位置する正確に同一視される箇所に適用する。測定するパラメーターは、烏の足跡と称される線及びしわの中の目の輪郭の皮膚の起伏である。前記起伏の異なる変数の数量化は、従来技術（Ｓａｕｅｒｍａｎら、２００２年；Ｃｏｒｃｕｆｆ及びＰｉｅｒａｒｄにおいて総説される、１９９８年）において知られている方法によって実施する。

本発明を、詳細に説明されてきたが、当業者は、多くのバリエーション及び変更がなされ得ることを認識するはずである。したがって、本発明は、詳細に説明された実施形態に限定されると解釈されるべきでなく、むしろ、本発明の範囲、精神及びコンセプトは、次の特許請求の範囲を参照することよってさらに容易に理解されるはずである。

（参考文献）

図１Ａは、ビタミンＤの９，１０セコステロール構造及びビタミンＤ_３の側鎖を示す。 図１Ｂは、カルシポトリオールの化学構造を示す。 図２ａは、ＮＡ及びカルシトール（１α２５（ＯＨ）_２Ｄ_３）の組合せのＨａＣａｔ細胞系増殖への抗増殖効果を、この細胞系でのこれらの別々の化合物（ＮＡ及び１α２５（ＯＨ）_２Ｄ_３）のそれぞれの抗増殖効果と比較して示す。 図２ｂは、ＮＡ及びカルシトール（１α２５（ＯＨ）_２Ｄ_３）の組合せのＨａＣａｔ細胞系増殖への抗増殖効果（図２ａ）の組合せの相乗的効果（組み合わせた処置の効果から化合物のそれぞれの効果を差し引いたものとして示される（図２ｂ））を、この細胞系でのこれらの別々の化合物（ＮＡ及び１α２５（ＯＨ）_２Ｄ_３）のそれぞれの抗増殖効果と比較して示す。

Claims (23)

1. ビタミンＤ_３及びビタミンＤ_３同族体からなる群から選択される少なくとも１つの活性剤の皮膚科学的有効量；環式アデノシン二リン酸−リボース（ｃＡＤＰＲ）、ｃＡＤＰＲ誘導体、ｃＡＤＰＲ代謝産物、ｃＡＤＰＲアゴニスト、ニコチンアミド、ニコチンアミドアゴニスト、ニコチンアミド誘導体、ニコチンアミド代謝産物及びこれらのプロドラッグからなる群から選択される少なくとも１つの活性剤の皮膚科学的有効量；及び皮膚科学的に許容される担体を含む組成物の皮膚科学的有効量を皮膚に局所適用するステップを含む、哺乳動物の皮膚における萎縮を予防、遅延、阻止、又は逆転するための方法。
2. ビタミンＤ_３同族体が、９，１０セコステロール化学構造を含む、請求項１に記載の方法。
3. ビタミンＤ_３同族体が、カルシトリオール及びカルシポトリオールから選択される、請求項２に記載の方法。
4. ビタミンＤ_３同族体が、カルシポトリオールである、請求項３に記載の方法。
5. 哺乳動物の皮膚が、ヒトの皮膚である、請求項１に記載の方法。
6. 皮膚の萎縮が、ステロイド誘発性萎縮、更年期誘発性萎縮又は老化と関連する、請求項１に記載の方法。
7. 皮膚の萎縮が、老化と関連する、請求項１に記載の方法。
8. ビタミンＤ_３及びビタミンＤ_３同族体からなる群から選択される少なくとも１つの活性剤を含む組成物；環式アデノシン二リン酸−リボース（ｃＡＤＰＲ）、ｃＡＤＰＲ誘導体、ｃＡＤＰＲ代謝産物、ｃＡＤＰＲアゴニスト、ニコチンアミド、ニコチンアミドアゴニスト、ニコチンアミド誘導体、ニコチンアミド代謝産物及びこれらのプロドラッグからなる群から選択される少なくとも１つの活性剤の皮膚科学的有効量；及び皮膚科学的に許容される担体を含む組成物の皮膚科学的有効量を、これを必要とする対象に局所投与するステップを含む、老化に関係する表皮の状態を予防又は処置する方法。
9. ビタミンＤ_３同族体が、９，１０セコステロール化学構造を含む、請求項８に記載の方法。
10. ビタミンＤ_３同族体が、カルシトリオール及びカルシポトリオールから選択される、請求項９に記載の方法。
11. ビタミンＤ_３同族体が、カルシポトリオールである、請求項１０に記載の方法。
12. 対象が、ヒト対象である、請求項８に記載の方法。
13. 老化に関係する表皮の状態が、加齢による老化、光老化、又は加齢による老化と光老化との組合せに関連する、請求項８に記載の方法。
14. 表皮の状態が、細い線、しわ、変色、たるみ、開いた毛穴、きめの粗い皮膚、乾燥皮膚、にきび、脱毛及び皮膚線条からなる群の少なくとも１つから選択される、請求項１３に記載の方法。
15. 表皮の状態が、しわである、請求項１４に記載の方法。
16. 表皮の状態が、細い線である、請求項１４に記載の方法。
17. ビタミンＤ_３及びビタミンＤ_３同族体からなる群から選択される少なくとも１つの活性剤；環式アデノシン二リン酸−リボース（ｃＡＤＰＲ）、ｃＡＤＰＲ誘導体、ｃＡＤＰＲ代謝産物、ｃＡＤＰＲアゴニスト及びこれらのプロドラッグからなる群から選択される少なくとも１つの活性剤；及び皮膚科学的に許容される担体から本質的になる組成物の皮膚科学的有効量を、これを必要とする対象に局所投与するステップを含む、老化に関係する表皮の状態を予防又は処置する方法。
18. ビタミンＤ_３及びビタミンＤ_３同族体からなる群から選択される少なくとも１つの活性剤；ニコチンアミド、ニコチンアミドアゴニスト、ニコチンアミド誘導体、ニコチンアミド代謝産物及びこれらのプロドラッグからなる群から選択される少なくとも１つの活性剤；及び皮膚科学的に許容される担体から本質的になる組成物の皮膚科学的有効量を、これを必要とする対象に局所投与するステップを含む、老化に関係する表皮の状態を予防又は処置する方法。
19. ビタミンＤ_３及びビタミンＤ_３同族体からなる群から選択される少なくとも１つの活性剤；環式アデノシン二リン酸−リボース（ｃＡＤＰＲ）、ｃＡＤＰＲ誘導体、ｃＡＤＰＲ代謝産物、ｃＡＤＰＲアゴニスト及びこれらのプロドラッグからなる群から選択される少なくとも１つの薬剤；ニコチンアミド、ニコチンアミドアゴニスト、ニコチンアミド誘導体、ニコチンアミド代謝産物及びこれらのプロドラッグからなる群から選択される少なくとも１つの活性剤；及び皮膚科学的に許容される担体から本質的になる組成物の皮膚科学的有効量を、これを必要とする対象に局所投与するステップを含む、老化に関係する表皮の状態を予防又は処置する方法。
20. カルシポトリオール及びカルシトリオールからなる群から選択される少なくとも１つの活性剤：及び皮膚科学的に許容される担体から本質的になる組成物の皮膚科学的有効量を、これを必要とする対象に局所投与するステップを含む、老化に関係する表皮の状態を予防又は処置する方法。
21. 組成物が、カルシポトリオールから本質的になる、請求項２０に記載の方法。
22. 皮膚萎縮、加齢による老化、光老化、又は加齢による老化と光老化との組合せに関係する表皮の状態の処置における局所投与用の治療又は化粧品組成物の製造のための、ビタミンＤ_３及びビタミンＤ_３同族体からなる群から選択される少なくとも１つの活性剤；及びニコチンアミド、ニコチンアミドアゴニスト、ニコチンアミド誘導体、ニコチンアミド代謝産物及びこれらのプロドラッグからなる群から選択される少なくとも１つの活性剤の使用。
23. 皮膚萎縮、加齢による老化、光老化、又は加齢による老化と光老化との組合せに関係する表皮の状態の処置における局所投与用の治療又は化粧品組成物の製造のための、カルシトリオール及びカルシポトリオールからなる群から選択される少なくとも１つの活性剤の使用。

Images