RO109939B1 - Derivati ai vitaminei d, procedeu de preparare a acestora, compus intermediar si compozitie farmaceutica, pe baza de acesti derivati - Google Patents

Description

Invenția de față se referă la derivați ai vitaminei D și la un procedeu de preparare a acestora.

De asemenea, invenția mai conține un compus intermediar, utilizat la prepararea derivaților de vitamină D, precum și compozițiile farmaceutice pe bază de derivați de vitamină D.

Derivații de vitamina D prezintă un efect imunomodulator cât și o activitate puternică în inducerea diferențierii și inhibării proliferării nedorite a anumitor celule, inclusiv a celulelor canceroase si a celulelor de piele. Preparatele farmaceutice conțin anumite dozaje de compuși cu formula 1. care sunt utilizate în profilaxia bolilor autoimune, incluzând diabetul mellitus. hipertensiunea, afecțiuni inflamatorii ca. artrite reumatoide și astm cal și bolile caracterizate printr-o diferențiere celulară anormală și/sau dezechilibru în sistemul imunitar.

Recent, s-a arătat că 1.25-dihidroxivitamina D.i (1.25(011)21)3) influențează efectele și/sau produce interleucină, indicând utilizarea potențială a acestui compus în tratamentul bolilor caracterizate prin disfuncția sistemului imunitar, adică bolile autoimune și respingerile transplantelor. In plus, alte afecțiuni caracterizate printr-o producere anormală de interleucină-1. ca de exemplu bolile inflamatorii, cum ar fi artritele reumatoide, pot fi tratate cu 1,25(OH)2D3.

S-a arătat de asemenea, că 1,25 (OH)2D3 este capabil sa stimuleze diferențierea celulelor și să inhibe proliferarea excesivă a acestora, sugerându-se astfel posibilitatea ca acest compus să fie folosit în tratamentul bolilor caracterizate printr-o proliferare anormală a celulelor și/sau diferențierea acestora, cum ar fi cancerul și psoriazisul.

S-a sugerat folosirea 1,25(OH)2D3 pentru tratamentul hipertensiunii și a diabetului mellitus.

Totuși, posibilitățile terapeutice în astfel de indicații ale 1,25(OH)2D3 sunt limitate puternic de efectul cunoscut al acestui hormon asupra metabolismului calciului; concentrațiile ridicate în sânge produc rapid hipercalcemie. Astfel, acest compus cât și analogii lui sintetici nu sunt pe deplin satisfăcători ca medicamente folosite în tratamentul psoriazisului, cancerului sau afecțiunilor imune care necesită administrări continue și în doze relativ mari.

Se cunosc un număr de ow-analogi ai vitaminei Di. Astfel, 1,25-dihidroxi20-oxa-21-norvitamina Di și 1- hidroxi-20-oxa-21-norvitamina Dl sunt descriși de N. Kubodera s.a.. Chem. Pharm. Bull.. 34, 2286 (1986): 1,25- dihidroxi-22oxavitamina Di și 25-hidroxi-22-oxavitamina Di sunt descriși de E. Murayama ș.a. în Chem. Pharm. Bull., 34, 4410 (1986), .1. Abe s.a. Febs Lettcr, 226, 58 (1987) și EP 184.112: l,25-dihidroxi-23oxavitamina Di este descrisă în EP 78704.

Experimentele in vitro indică faptul că unii dintre acești compuși prezintă avantaje față de Î,25(OII)2D3· Astfel, 1.25-dihidroxi-22-oxavitamina D3 are numai a 14-a parte din afinitatea 1.25 (OH)2D3, pentru receptorul citosolic intestinal al puiului, o mai slabă afinitate decât 1,25(OH)2D3, pentru receptor în tro linie de celule leucemice mieloide umane (HL-60) și o activitate ridicată ca inductor al diferențierii în celula HL-60.

Derivații vitaminei D, conform invenției, au formula generala I, în care R reprezintă o grupă alchil conținând 4... 12 atomi de carbon, eventual substituită cu o grupă hidroxi:

De preferință. R este o grupă cu formula 11:

Z^Rj

- (('11?)„-----, X (II) ^XRîn care n este un număr întreg de la

1.. .7: R¹ și R pot fi identici sau diferiți, aleși dintre hidrogen, alchil inferior, cicloalchil inferior, sau împreună cu atomul de carbon marcat printr-un asterix (în formula II) pot forma un ciclu C3...C8; X reprezintă hidrogen sau o grupă hidroxi. Prin 'alchil inferior în prezenta invenție se înțelege o catenă saturată sau nesaturată, lineară sau ramificată, conținând

1.. .5 atomi de carbon, iar prin cicloalchil inferior se înțelege un ciclu saturat sau nesaturat C3...C7.

După cum se poate vedea din formulele I și Ijl, în fuqcție de semnificațiile lui X. R. R și R“. compușii conform invenției, pot fi în câteva forme diasîereoizomere (exemplu configurațiile R sau S la atomul de carbon stelat). Invenția acoperă toți acești diastereoizomeri atâi în formă pură cât și amestecul lor. Iot în scopul invenției sunt și derivații de la compusul I în care una sau mai multe grupe hidroxi sunt mascate ca grupe care pot fi transformate în grupe hidroxi in vivo (derivați bioreversibili sau promedicamentale compusului I).

Termenul derivați bioreversibili sau promedicamente ale compusului I se referă la derivații compușilor cu formula I, în care una sau mai multe grupe hidroxi au fost transformate în grupe O-acil sau O-glicozil sau un ester fosfat, asemenea grupe mascate pot fi hidrolizabile in vivo.

Compușii cu formula I, în care R nu este substituit cu grupe hidroxi,constituie un alt tip de promedicamente. Acești compuși sunt relativ inactivi in vitro, dar pot fi transformați în compuși activi cu formula I prin hidroxilare enzimatică, după administrare la pacient

Spre deosebire de compușii prezentei invenții, compușii 22-oxa menționați mai sus, au configurație S în poziția 20.

Utilitatea analogilor vitaminei D în indicațiile menționate mai sus depinde nu numai de un raport favorabil al afinității de legare la receptorii relevanți, comparativ cu receptorul intestinal, dar și de ceea ce se întâmplă cu compusul în organism.

S-a constat că, compușii prezentei invenții prezintă selectivitate favorabilă față de legarea receptorului și în același timp prezintă biodisponibilitate ridicată cât și stabilitate chimică și metabolică. Selectivitatea compușilor este ilustrată prin faptul că în timp ce ei prezintă afinitate ridicată pentru receptor în celulele tumorii (similară sau mai marc decât a 1,25((.)11)21)3 și concentrația necesară pentru a induce diferențierea celular;) într-o linie de celule tumorale monocitice este aceeași sau considerabil mai mică decât cea a 1.25(014)2193, pentru a da același efect afinitatea lor de legare a receptorului intestinal este mai mică decât cea a 1,25(OH)2D3. In vivo, pe șobolani, compușii sunt mai puțini activi decât 1,25(014)2193 în inducerea hipercalciuriei și hipercalcemiei. Aceasta face compușii, conform invenției, deosebit de potriviți atât pentru tratamentul local și sistemic cât și pentru profilaxia tulburărilor umane și veterinare care sunt caracterizate prin proliferarea anormală a celulelor și/sau diferențierea celulelor, ca de exemplu tulburările dermatologice incluzând psoriazisul și anumite forme de cancer, de exemplu leucemie și mielofibroza și boli caracterizate prin dezechilibrul sistemului imun, de exemplu boli autoimune sau SIDA și pentru a obține imunosupresia dorită în transplant cât și în tratamentul acneei, diabetului mellitus, hipertensiunii și a bolilor inflamatorii, ca de exemplu artritele reumatoide și astmul.

Deoarece compușii, conform invenției, pot iniția diferențierea celulelor folicule ale părului, ei pot fi folosiți și în tratamentul alopeciei.

Compușii cu formula I pot fi preparați din derivați, având formula I, ai vitaminei D (sau din izomerul 2OR) (tetrahedron, 43, 4609 (1987)) reacția prezentară în schema 1. Oxidarea compusului 1, de exemplu urmând procedeul Van Rheenen (tetrahedron Letters, 1969, 5

985) conduce la cetona 2, care este redusă la alcoolul -2OR-3. Când se folosește un agent de reducere chiral, adecvat, compusul 3 poate fi preparai cu stereoselectivitate ridicată, prin reducerea lui 10 2 cu NaBILț și separarea cantității mici de alcool - 2OS cromatografie. O-alchilarea compusului 3 pentru a obține III se realizează prin tratare, în condiții țiazice, cu un compus cu formula Z-R', care 15 poate forma o catenă laterală și în care Z este o gț'upă labilă, ea de exemplu halogen (C , Br sau 1) sau p-tolue^nsulfoniloxi sau metansulfoniloxi și R*' este

R (cu formula I) sau eventual un radical 20 care poate fi transforma^ în R într-o etapă ulterioară. Astfel, R~ în compușii III, IV. V și VI nu au neapărat aceeași semnificație de-a lungul unei ^ecvențe de sinteză. Transformarea lui R~ la R poate 25 implice o protecție temporară a sistemului trienă sensibil din moleculă. Pe lângă modificările necesare în catena laterală (1<transformarea lui III în I implică o etapă de fotoizomerizare și una de desililare, analoagă etapelor folosite în ultimele stadii de sinteză ale acestor analogi de vitamina 19 (vezi EP^ 227826).

Blocul catenei laterale, R³Z, poate fi constituit din compuși cunoscuți (PCT /DK 89/00079) sau pot fi preparați analog cu compușii descriși în PCT/DK 89/ 00079. R are formula II în care X este o grupă OH protejată, de exemplu tetrahidropiraniloxi sau trialchilsililoxi. Orice eter tetrahidrofuran, R’Z, care nu sunt descriși în PCT/DK 89/00079, se prepară ușor din alcoolii corespunzători. Următoarele prescurtări standard sunt folosite în prezenta descriere:

Me — metil; Lît = etil: Pr^ri = n-propil; Pr‘ = izopropil: Bu^l = ze/ț-butil; THP = tetra-hidro-4II-piranil- 2; THF = tetrahidrofuran; Ts = p-toluensulfonil; TBA — tetra- (n-butil)-amoniu.

IV

Explica di pentru schema 1 a - oxidare, de exemplu se realizează cu 0'2 cu Cu(AcO)2, 2,2’-bipiridil și l,4-diazobiciclo/2,2,2/octan drept catalizator;

b - reducerea, de exemplu, se realizează cu NaBH4;

c - alchilarea cu catena laterală R' -Z în prezența unei baze se realizează, de exemplu, cu KOH, KOBu’ sau KH cu sau tară catalizator ca, 18-coroană-6 în solvent, de exemplu TUF:

d - modificarea eventuală a grupei funcționale în catcna laterală;

e - izomerizarea cu hv-sensibilizatoare de stare triplet de exemplu antracen;

/'-deproteclia se realizează cu TBA ⁺ F’ sau HF.

Trebuie remarcat faptul că, deși intermediarii prezentați pot avea grupe hidroxi protejate ca eteri tcrt-butil- dimetilsilil, scopul invenției nu exclude folosirea altor variante de protejare a grupelor hidroxi cunoscute specialiștilor în domeniu (ca cele descrise în T.W. Greene în Proiective groups in organic synthesis. Wilev, New York 1981) și Împreună cu reacțiile de deprotecție corespunzătoare. Prezenții compuși se recomandă pentru utilizare în compozițiile farmaceutice folosite pentru tratamentul tulburărilor umane și veterinare descrise mai sus.

Cantitatea necesară de compus cu formula I (care reprezintă ingredientul activ), pentru efect terapeutic, va varia funcție de compusul individual folosit, de modul de administrare §i de mamiferul supus tratamentului. Compușii, conform invenției, pot fi administrați parenteral, intra-articular, enteral sau pe căi locale. Ei se absorb bine când se administrează enteral și aceasta este calea de administrare preferată în tratamentul tulburărilor sistemice. în tratamentul afecțiunilor dermatologice, ca de exemplu psoriazisul se preferă administrarea enterală sau locală.

în tratamentul afecțiunilor respiratorii, ca de exemplu astm, se preferă s

administrarea sub formă de aerosoli.

Există însă posibilitatea ca un ingredient activ să se administreze singur sub forma compusului chimic brul, dar se preferă prezentarea lui într-o receptură farmaceutică. Convenabil este ca ingredientul activ să reprezinte 1 ppm până la 0.1% în greutate. în receptură respectivă. Prin termenul de doză” se înțelege o unitate, adică o doză singulară care poate fi adminislrată unui pacient și care poate fi ușor manipulată și ambalată, rămânând ca o doză unitate stabilă chimic și fizic și cuprinzând fie materialul activ ca atare, fie un amestec al acestuia cu diluanți sau materiale de umplutură farmaceutice, lichide sau solide.

Recepturile. conform invenției, atât cele pentru uz veterinar cât și cele pentru uz uman, cuprind un ingredient activ în combinație cu un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic și eventual și alți ingredienți terapeutici. Materialul purtător trebuie să fie acceptabil în sensul să fie compatibil cu ceilalți ingredienți din receptură și să nu fie dăunători receptorului.

Receptură include, de exemplu, acele materiale în forma adecvată pentru administrare orală, rectală, patenterală (subcutanată, intramusculară și intravenoasă), intra-articulară sau locală.

Recepturile pot fi prezentate convenabil sub formă de doze și pot fi preparate prin orice metodă cunoscută specialiștiîor în domeniul farmaciei. Toate metodele includ etapa asocierii ingredientului activ cu materialul purtător care este format din unul sau mai mulți ingredienți. în general, recepturile se prepară prin asocierea uniformă și intimă a ingredientului activ cu un purtător lichid sau cu unul solid fin divizat, sau cu ambele și dacă este necesar, dând produsului forma dorită.

Recepturile, conform invenției, potrivite pentru administrare orală pot fi sub forma unităților discrete, ca de exemplu, capsule, pîicuri, tablete sau pastile, fiecare conținând o cantitate predeterminată din ingredientul activ; sub formă de pudră sau granule, sub formă de soluție sau o suspensie într-un lichid apos sau neapos; sau sub forma unei emulsii de tipul ulei- în-apă sau apă-în-ulei. Ingredientul activ poate fi administrat și sub formă de bol, excipient sau pastă. O tabletă poate fi obținută prin comprimarea sau turnarea ingredientului activ, eventual cu unul sau mai mulți ingredienți suplimentari. Tabletele comprimate pot fi obținute prin comprimarea, într-o mașină adecvată, a ingredientului activ într-o formă fluidă, ca de exemplu pudră sau granule, cu un liant, diluant inert, agent aclivde suprafață sau de dispersie. Tabletele turnate se obțin prin turnare, într-o mașină adecvată, a amestecului de ingredient activ sub formă de pulbere cu purtătorul adecvat, umezit cu un diluant lichid inert.

Recepturilc pentru administrarea rectală pot fi sub forma supozitoarelor care conțin ingredientul activ și un material purtător, ca de exemplu unt de cacao sau sub formă de clisme.

Recepturile adecvate pentru administrare parenterală cuprind un preparat apos sau uleios al ingredientului activ care este de preferință izotonic cu sângele receptorului.

Recepturile adecvate pentru administrare intra-articulară pot fi sub formă de preparate apoase, sterile ale ingredientului activ care poate fi în formă microcristalină, de exemplu în forma unei suspensii apoase microcristaline. Recepturile liposomice sau sistemele polimerice biodegradabile pot fi, de asemenea, folosite pentru ingredientul activ, atât pentru administrare intra-articulară cât și oftalmică.

Recepturile adecvate pentru administrare locală includ preparate lichide sau semilichide, ca de exemplu linimente, loțiuni, comprese, emulsii de tipul uleiîn-apă și apă-în-ulei, de tipul cremelor, pomezilor sau pastelor, sau ca soluții sau suspensii pentru picături.

Pentru tratamentul astmului se practică inhalarea pudrei, recepturile sub formă de spray prezentate în tubul de spray sau în atomizor. Recepturile rezultate în forma de mai sus au mărimea particulelor în domeniul 10... 100 μ.

Astfel de recepturi se preferă sub forma unei pudre fine, pentru administrare pulmonară dintr-un dispozitiv de inhalare a pudrei sau de dispersare a acesteia. In cazul soluțiilor autopropulsate și a spray-urilor, efectul poate fi atins fie prin alegerea unei valve având caracteristicile de producere a spray ului dorit (adică, să fie capabilă să producă un spray având mărimea dorită a particulelor), fie prin încorporarea ingredientului activ, sub forma unei pulberi suspendate în particule de mărime controlată. Recepturile autopropulsate pot fi sub forma unei pudre care se împrăștie, fie sub formă de picături de soluție sau de suspensie, care conțin ingredientul activ. Recepturilc care împrăștie pudră prin autopropulsare, conțin, de preferință, particulele ingredientului activ, dispersate într-un lichid propulsor cu punct de fierbere sub 18°C, la presiune atmosferică. Lichidul propulsor poate fi orice propulsor cunoscut a fi adecvat administrării medicale și poate conține una sau mai multe alchilhidrocarburi C4...C6 sau alchilhidrocarburi C1...C6 halogenate, sau amestecuri ale acestora. Se preferă alchilhidrocarburi C1...C6 clorurate sau fluorurate. în general, propulsorul constituie 45...99,9% g/g din receptură, în timp ce ingredientul activ constituie 1 ppm până la 0,1% g/g Pe lângă ingredienții menționați anterior, recepturile, conform invenției, pot include unul sau mai mulți ingredienți suplimentari, ca de exemplu diluanți, agenți tampon, odoranți, agenți activi de suprafață, lianți, agenți de îngroșare, lubrifianți, substanțe de conservare, de exemplu hidroxibenzoat de metil (incluzând antioxidanți), agenți de emulsionare ș.a. Compozițiile care pot conține și alți compuși activi terapeutic, folosiți în mod uzual pentru tratamentul afecți u n i 1 or mcn țion a te.

Prezenta invenție mai conține o metodă pentru tratamentul pacienților suferind de una din bolile menționate anterior, metoda constând în adminis- 5 trarea unei cantități eficiente din unul sau mai mulți compuși cu formula I, singur sau în combinație cu unul sau mai mulți compuși activi terapeutic, aplicați în tratamentul afecțiunilor respective. 10 Tratamentul cu prezenții compuși și/ sau alți compuși activi terapeutic poate fi simultan sau la intervale diferite.

în tratamentul t ulburărilor sistemice dozele zilnice sunt între 0.01 și 100 g, 15 de preferință între 0,2 și 25 g. compus cu formula 1.

In tratamentul local al afecțiunilor dermatologice se administrează pomezi, creme sau loțiuni conținând 0,1...500 /zg/g, 20 de preferință 1...100 zzg/g, compus activ cu formula I. Pentru compozițiile orale se folosesc, de preferință, tablete, capsule sau picături, conținând 0,05...50 /zg, de preferință 0,1...25 pg compus activ per 25 doza.

Invenția de față prezintă avantajul obținerii unor compuși cu selectivitate mărită, o biodisponibilitate ridicată cât și stabilitate chimică și metabolică 30 mărită.

Se dau, în continuare, exemple de realizare a invenției, cu explicațiile generale care urmează:

Compușii I, exemplificați, sunt prezentați în tabelul I. Intermediarii din schema I sunt identificați prin numere cu formulele corespunzătoare în tabelul 2.

în spectrele dc rezonantă magnetica nucleară (300 MHz), valorile deplasărilor chimice (d) sunt pentru soluții de cloroformdeuterat raportate la standardul intern letrametil siJan 0=0) sau la cloroform 0 =7,25). Valoarea pentru un multiplei, fie definit, (dublet (d), triplet (t), cuartet (q)) fie nu (m), este aproximată la puciul de mijloc, în afară de cazul când este menționat un domeniu (s=singlet, b=larg). Constantele de cuplare (j) sunt date în Hertz și uneori sunt valori aproximate la valoarea cea mai apropiată.

Eterul este dietiieier și s-a uscat pe sodiu. THF (tetrahidrofuranil) s-a uscat pe sodiu - benzofenonă. Eterul de petrol se referă la o fracție de pentan. Reacțiile au fost efectuate la temperatura camerei atunci când nu se specifică altceva. Procedeul de prelucrare se referă la diluare cu solventul specificat (când nu se menționează, este solventul organic de reacție), extracția cu apă apoi cu apă sărată, uscare pe MgSCM anhidru și concentrate în vid.

Tabelul 1

Compușii I exemplificați (R dat în formula II)

Compus nr.	Numărul exemplului		Formula II
n	R1	Rz	X
101	2	1	H	Pr'	OH
102	'y 31	2	Me	Me	OH
103	12	2	-(CH2)5-	-(CH2)5-	OH
104	11	3	H	H	OH
105	4	3	Me	Me	OH
106	5	3	Et	Et	OH
107	9	3	Pr	Pr	OH
108	10	4	Me	Me	H
109	1	4	Me	Me	OH
110	6	4	Et	Et	OH
111	7	5	H	H	OH
112	8	5	Me	Me	OH
1 113	13	6	Me	Me	OH

Exemplul 1. (Compus2). Laosoluțic de 1 (s), 3 (K)-bis-(terț- butildimetilsililoxi)-20 (s)-formil-9,10-secopregna5(E), (7E). 10(19)-trienă (3,44 g, 6 mmol) (7) în N.N-dimetilformamidă (150 ml) s-au adăugat l,4-diazobiciclo/2,2,2/octan (600 mg, 5,3 mmol), acetat cupric monohidrat (90 mg 0,45 mmol) și 2,2’- bipiridil (72 mg, 0.45 mmol). Prin soluția agitată bine s-a barbotat aer, timp de 6 zile, la 40°C. Amestecul de reacție s-a diluat cu acetat de etil (500 ml), s-a extras cu apă (2x100 ml) si cu soluție apoasă saturată de clorură de sodiu (3x50 ml) și s-a uscat pe MgSO4. Acetatul de etil s-a îndepărtat prin evaporare și reziduul solid s-a purificat cromatografie (silicagel, eluentul fiind soluția 10% eter în eter de petrol). S-au obținut următoarele date:

RMN:d = 0.037(s,3H): 0.043(s.3H): 0.056(s.6H): 0.49(s.3H): 0.84(s.9H): 0,89 îs.911): 1.5-2.3(s.l3II): 2.13(s.3H): 2.55(dd.lH): 2.70(t.lH); 2.89(bd.lH): 4.21(m,lH): 4,52(m,lH): 4,94(m.lH); 4.98(m.l H): 5,83(d,lH): 6,43(d,lH) ppm.

Exemplul 2. (Compusul 3 și cei 2OS-izomeri ni săi). Compusul 2, rezultat din exemplul 1 (3,10 g, 5,5 mmol), s-a dizolvat în tetrahidrofuran (140 ml) și s-a adăugat borohidrură de sodiu (0,35 g, 3,3 mmol). Amestecul de reacție s-a agitat 20 min, apoi s-a diluat cu acetat de etil (560 ral). Soluția s-a extras cu apă (5x150 ml) și cu soluție apoasă saturată de clorură de sodiu (150 ml), s-a uscat pe MgSO4 și s-a evaporat, obținându-se un ulei incolor. Uleiul s-a purificat prin cromatografie (silicagel și ca eluent acetat de etil 15% în eter de petrol), după care s-a cristalizat din metanol. S-a obținut compusul 3, cu următoarele date:

RMN:<3 = 0,05(m,12H); 0,62(s,3H); 0.86(s,9H); 0,89(s.9H); 1,10-2,10 (m,14H); l,15(d,3H); 2,30(bd,lH); 2,53 (dd,lH); 2,89(m,lH); 3,71(m,lH); 4,21 (m,lH); 4,52(m,lH); 4,93(m,lH); 4,98 (m,lH); 5,81(d,lH); 6,45(d,lH)ppm.

Fracțiile conținând izomerul 2OS mai polar s-au evaporat și s-a obținut un reziduu fără culoare care s-a cristalizat din metanol, având următoarele date de analiză:

RMN:d = 0,052(bd,12II); 0,54 (s,3H): 0,85(s,9H); 0,89(s,9H); 1.22(d,3H): l,20-2J0(m,14H): 2,30 (bd.lH); 2,55(dd,lH); 2,87(m,lH); 3,72(m,lH): 4.21(m.lH): 4,52(m,lH): 4.94(bs.lH): 4,98(m.lH); 5,82(d,lH); 6.44(d,IH) ppm.

Exemplul 3. Compusul 1 KlF — 5(tetrahidro-4 - II -piranil-2-oxi)-5-metil1 -hexil) s-a obținut astfel: La o soluție de compus 3 (561 mg, 1 mmol) în tetrahidrofuran uscat (10 mg) s-au adăugat hidroxid de potasiu (0.70 g, 10 mmol). 18-coroana. 6 (40 mg) și 2-(6-brom-2meiil-2-hexiloxi)-tetrahidro-4H-piran (exemplul 5a) (2,7g 10 mmol). Amestecul s-a agitat intens timp de aproximativ două zile, după care amestecul de reacție s-a filtrat și s-a evaporat sub vid. Reziduul s-a purificat cromatografie (silicagel. eluent soluție 10% în eter de petrol) și s-a obținut compusul 14 care este un ulei incolor. S-au obținut următoarele date de analiză:

RMN:d = 0.054(m,12H); 0,54(s,3H); 0,86(s,9H); 0,88(s,9H); l,07(d,J = 6,3H); 1.17(s,3H); l,19(s,3H): 1,15- 1,95 (n,23H); 2,02(t,lH): 2,20(bd,lH); 2,30(bd,lH); 2,53(dd,lH); 2,85(m.lH);

3,10-3,30(m,2H); 3,40(m,lH); 3,55 (m.lH); 3,93(m,lH); 4,20(m,lH); 4,51(m,lH); 4,69(m,lH): 4.93(m,lH); 4.98(m,lH); 5,79(d.J = 11.1H); 6.45(d.J = H,1H) ppm.

Exemplul 4. Compusul 1(S), 3(R)-dihidroxi-20(R)- (5 - (tetrahidro-4H-piramil-2 ’-oxipS’-metil-l ’-hexiloxi)-9,10-secpregna-5(Z), 7(E), 10(19)-triena (Compus 33) s-a obținut astfel: O soluție din compusul 14 (400 mg 0,5 mmol), antracen (200 mg, 1,1 mmol) și trietilamină (o picătură) în diclormetan (15 ml) într-un reactor din Pyrex, sub atmosferă de azot a fost iradiată cu lumina de la o lampă de ultra-violet, de presiune ridicată, de tipul TQ150Z2 (Hanau), la temperatura camerei, timp de 30 min. Soluția s-a fltrat și s-a concentrat sub vid, cu formarea

Tabelul 2

Compus nr.	Exemplu III.	Tip(vezi schema 1)	Formula R3
4	11	III	-CH2-CH=CMe2
5	??	III	-(CHzH-CHMez
6	9	III	-CIl2-CIl(OSi(Me2)Bul)CIIMc2
7	12	III	-(CH2)2-C(OH)Me2
8	37	III	-(CIl2)2-C(OH)-(CH2)4-CH2
9	31	III	-(CH2)4-OSi(Me2)Bu'
10	15	III	-(CH2)3-C(O-THP)Me2
11	14	III	(CH2)3-C(O THP)Et2
12	26	III	- (CH? )3-C( OSiMe3)Et2
13	32	III	-(dl2)3-C( OSiMe3)Prn2
14	> 3	III	-(CH2)4-C(C)-THP)Me2
15	18	III	- (CI 12) 4-C(OSiMe3) Me?
16	19	III	-(CH2)4-C(OSiMe3)Et2
17	22	III	-(CH2)6-(OSiMe2)Bul
18	28	III	- (CI I2) 5 -C( OSiMe3)Me2
19	39	III	-(CHz)6-C(OSiMe3)Me2
20	35	IV	-(CH2)4-CHMez
21	13	IV	-(CH2)z-C(OH)Me2
22	38	IV	-(CHz)2-C(OH)-(CHz)4-CH2
23	36	IV	-(CH2)4-OSi(Me2)Bu'
24	16	IV	-(CHz)3-C(O-THP)Me2
5	17	IV	-(CH2)3-C(O-THP)Et2
26	27	IV	-(CH2)3-C(OSiMe3)Et2
27	34	IV	-(CH2)3-C(OSiMe3)Prn 2
28	25	IV	-(CH2)4-C(OSiMe3)Me2
29	24	IV	-(CH2)4-C(OSiMe3)Et2
30	23	IV	-(CH2)6-OSi(Me2)But
31	29	IV	-(CH2)5-C(OSiMe3)Me2
32	40	IV	-(CH2)4-C(O-THP)Me2
33	4	V	-CH2-CH(OH)CHMe2
34	10	VI

unui intermqdiar brut (Compusul IV. Schema 1, R⁵ = 5-(tetrahidro-4H-piraniloxi-2)-5-metil-l-hexil). Acest compus a fost dizolvai în tetrahidrofuran (THF) (15 ml) și i s-au adăugat trihidrat-fluorură de tetra-/z-butilamoniu (1,05 g, 3,3 mmol). Această soluție s-a încălzit la 60C. sub atmosferă de azot, pentru o durată de I h. După răcire, amestecul de reacție a fost supus separării între un strat de acetat de etil (50 ml) și altul format dintr-o soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu (10 mi). Stratul organic a fost spălat cu apă și apoi uscat și concentrat,. Produsul format a fost cromatografiat (100 g silicagel. folosind ca eluent un amestec conținând 50% acetat de etil în eter de petrol), obținânduse compusul dorit. S-au obținut următoarele date de analiză:

RMN:d = 0,56(s.3H): 1.07(d.3H): 1.18(s.3H): 1.20(s,3H): 1.2-2.05(m.24II): 2.17(bd,lH): 2.30(dd,lH); 2.57(dd.lH); 2.81 (m.lH); 3,10-3,30( m.2H); 3.42 (m.lH); 3.56(m.1H): 3.93(m.lH): 4,22 (m,3H); 4.41(m,lH); 4.70(m,lH): 5,00 (bs.lH); 5,33(bs,lH); 5,99(d,lH): 6,39 (d.lll) ppm.

Exemplul 5a. Compusul 2- (6-dibrom-

2-metil-2-hexlloxi)- tetrahidro-4H- s-a obținut astfel: La o soluție răcită cu gheață, de etil 3-brompentanoat (18.7 ml) în eter uscat (100 ml) s-a adăugat, sub agitare, în picături, timp de 1 h o soluție de reactiv Grignard, preparată din magneziu (10 g) și iodură de metil (25 ml) în eter uscat (200 ml). După 30 min, la temperatura băii cu gheață, amestecul de reacție a fost adus la temperatura camerei și după 30 min a fost introdusă, sub agitare, o soluție apoasă, răcită cu gheață, de clorură de amoniu (30 g) în 200 ml apă. După o reacție energică, s-a separat stratul eteric, iar stratul apos a fost suplimentar supus unei extracții cu eter. Fracțiile eterice strânse la un loc, au fost spălate cu apă și cu o soluție apoasă saturată de clorură de sodiu, apoi uscate și concentrate sub vid cu obținerea unui intermediar brut (6-brom-2- metil-2-hexanol) sub forma unui ulei galben pal. Acesta s-a dizolvat în diclormetan (100 ml), după care s-a adăugat 3,4- dihidro-21I-piran (8,9 ml) și p-toluensulfonat (0,8 g) în piridină. la temperatura camerei. După 1 h de reacție amestecul a fost diluat cu eter (250 ml) și apoi supus unor extracții succesive cu soluție apoasă saturata de bicarbonat desodiu (100 ml). După uscare și îndepărtarea sub vid a solventului, produsul a fost purificat prin cromatografie (150 g silicagel, folosind ca eluent un amestec de 10% eter în eter de petrol ), obținându-se produsul dorit sub forma unui ulei slab colorat. S-au obținut rmătoarele date de analiză:

RMN:d = l,20(s.3H); l,22(s,3H); l,40-l,95(m,12H); 3.42(t,2H); 3.94 (m,lH): 3,45(m,lH); 4,72(m,lll) ppm.

Exemplul 5b. Compusul 2-(6-brom-

3-etil-2-hexiloxi)-tetrahidro- 4H-piran, a fost preparat folosindu-se metoda descrisă în exemplul 5a, utilizând etil 4brombutaoat și reactiv Grignard, sintetizat cu iodură de etil.

Analiza RMN este în concordanță cu structura.

Exemplul 6. Compusul 5-hidroxi2,2,6-trimetil-3(E)-heptenâse obține astfel: La o soluție de dietil izobutirilmetilfosl'onat (22 g), bromură de tetrabutilamoniu (4 g) și pivaldehidă (13 ml) în diclormetan (340 ml) s-a adăugat o soluție apoasă 4N de hidroxid de sodiu (140 ml). Amestecul obținut s-a agitat peste noapte și, după diluare cu apă, faza organică s-a separat pentru prelucrare. Intermedarul 5-ttw-2,2,6-trimetil-3(E)-heptan a fost izolat prin distilare (temperatură de fierbere 45°C/0,l mBar). Soluția răcită cu gheață din acest produs (5 g) într-o soluție 0,4M de clorură de ceriu (III) în metanol, s-a tratat, sub agitare, în porții, cu borohidrură de sodiu (1,4 g). După 10 min amestecul a fost tratat (acetat de etil), obținându-se compusul din titlu, sub forma unui ulei. S-au obținut următoarele date de analize:

RMN:d = 0,87(d,3H, J=6,8); 1,02 (s,9H); l,50(bs,lH); l,70(m,lH);

3.77(bLlH): 5.36(dd.lH. .1=7.4 și 15.7): 5,65(dd,lH. .1=15.7 și 0.8).

Notă Acest produs racemic a fost despărțit, utilizându-se procedeul de rezoluție cinetic Sharpless (./. Amer. Chem. Soc., 1981, 103, 6237), obținându-se forma-S a acestuia (folosind (-)-di-izopropil-tartiat) sau forma-R (utilizând ( + )</i-izopropil-tartrat). Formele separate pot fi utilizate ca materii prime pentru fazele ulterioare în etapele descrise pentru conversia racematului la blocul de catene laterale și acesta la compusul final din exemplul 2.

Exemplul 7.Compusul 3-metil~2-(terîbutildimetilsililoxi)- butanul se prepară astfel: O soluție de 5-hidroxi-2,2,6-trimetil-3(Fl-heptena (exemplul 6) (4,5 g), imidazol (5 g) și clorura de teri- butildimetiisilil (5 g) în trimelilformamidă (50 ml) s-a agitat timp de 1 h. Tratată (eter) și distilată conduce la intermediarul 5-(ter(-butiIdimetilsililoxi)-2,2,6trimetil- 3(E)-heptenă sub forma unui ulei (punct de fierbere 65...69°C/0.03 mBar). La o soluție a acestuia (7 g) în metanol (100 ml) și diclormetan (320 ml) s-a trecut la -70°C, un curent de oxigen ozonizat până în momentul la care s-a apreciat reacția a fi complectă (TLC analiză), (40 min), apoi s-a adăugat peste trifenilfosfină (9 g), iar amestecul de reacție a fost adus la temperatura camerei. Tratat (cu diclormetan) și distilat, amestecul a dat compusul din titlu sub forma unui ulei, temperatură de fierbere 45...48°C/1 mBar. S-au obținut următoarele date de analiză:

RMN:d = 0.04(s,6H); 0,090(d.3H): 0,92(s,9H); 0,95(d,3H); 2,01(m,lH); 3,70 (dd,lH; J=4,8 și 2.1); 9,58(d,lH. ,T = 32,1).

Exemplul ^.Compusul 3-metil-2- (terțbutilmetilsililoxi)-l- (trifluor-metansulfoniloxi)-butan se prepară astfel: O soluție răcită cu gheață din 3-metil-2-(ter(- butilmetilsililoxi)butanal (exemplul 7) în THF (4 ml) și etanol (8 ml) s-a tratat sub agitare cu borohidrură de sodiu (0,1

g). După 20 min amestecul de reacție s-a prelucrat (acetat de etil) cu obținerea intermediarului 3-metil-2-(fer(- butilme t.ilsililoxi)-l-butanoi sub forma unui ulei. Acesta a fost dizolvat în diclormetan (5 ml), răcit la 0°C și tratat cu piridină (0,5 ml) și anhidridă trifluormetansulfonică (0.5 ml). După agitare, timp de 1 h, amestecul de reacție s-a prelucrat (eter) cu formarea produsului din titlu, sub forma unui ulei. Analizele au dat următoarele valori:

RMNfo = 0,07(s,3H): 0,()8(s,3H): 0.90(s,9IÎ): 0,90(d,3H): 0,93(d,3II); l,84(m,lH); 3,75(m.lH); 4,34(dd,lII, J=9.9 și 6,8); 4.43(d,lH, J=9,9 și 3,8).

Exemplul ^.Compusul 1 (S). 3(R)-bis(ter(- bulilmetilsilÎloxi)-2()(R)-(3’-rnetil-2'tert- trimetilbutilsililoxi-1 ’-butoxi)-9,10-secopregna-5(E), 7(E), 10(19)-trienă (compusul 6) se prepară astfel: O soluție sub agitare formată din compusul 3 (0.24 g), 18-coroană-6 (40 mg) și te/Ț-butoxid de potasiu (0,15 g) în THF (4 ml) s-a tratat cu 3-metil-l-trifluormetansulfoniloxi butan (exemplul 8) (0.3 g). După 15 min amestecul de reacție a fost preluat (eter), iar produsul obținut purificat prin cromatografie (silicagel folosind ca eluent un amestec de 2% eter în eter de petrol), rezultând compusul din titlu sub forma unui amestec de cantități aproximativ egale de diastereoizomeri (epimeri de poziție 2’). Datele de analiză sunt următoarele:

RMN:0 = 0,0-0,12(m,18H): 0,53 și 0,54(2s,3H); 0,60- 2,65(m,52H): 2,87(m,lH); 3,17(m,lH); 3,23(m,lH); 3,44(m,lH): 3,55(m,lH); 4,21(m,lH); 4.53(m.lH): 4.93(m.lH); 4.98(m,lH); 5,80(d,lH, J=ll,4); 6,46(d,lH, J=ll,4).

Exemplul 10. Compusul l(S), 3(R)dihidroxi-20(R)-(2’-hidroxi- 3'-metil-l butoxi)-9,10-secopregna-5 (E), 7 (E), 10(19)-trienă (compusul 34) s-a obținut astfel: O soluție sub agitare formată din 1(S), 3(R)-6zs-terFb^util'di^metil-sililoxi20(R)- (3’-metil-2’-ter(-butildimetilsililoxi-l’-butoxi)- 9,10-secopregna-5(E), 7(E), 10(19)-trienă (compusul 6) (0,2 g) și fluorură de tetrabutilamoniu (0,7 g) în THF (5 ml) a tost încălzită timp de 1 h, sub atmosferă de azot. 1 Jupa răcire, amestecul de reacție a fost preluat (acetat de etil). După purificare prin cromatografie (silicagel, acetat de etil-eluent) obținându-se compusul din titlu. Analizele RMN au dat următoarele valori: 0 = 0.58 si 0.60( 2s.3II): 0.92(d.3H. J = 6.9): 0.98(d.3H. J = 6.9): 1.052.70( m.20H): 2,86(m,2H): 3.133.63(m,5Il); 4.22(m,lH); 4,48(m,lH): 4.97(m.JH); 5.12(m.lII); 5,87(d.lH. J=11.4): 6,57(d,lH. .1 = 11.4).

Exemplul 11. Compusul 1(S), 3(Rbis-(teri_r bu(ilfdimetilsilil)oxi’)-20(R)- (3me!ilbuiend)-2-h>xi-1)-9,10- secopregrta5(E), 7fE), 10(19)-trienă (compusul 4) a fost obținut astfel: La o soluție a compusului 3 (0,61 g) în THF (10 ml) s-au adăugat hidroxid de potasiu granule (1,2 g), 18-coroana- 6 (80 mg) și 3,3-dimetilalil-bromură (2,2 g). După agitare la temperatura camerei amestecul de reacție a fost separat din eter si apă. Stratul eteric a fost spălat cu apă sărată, uscat și distilat pentru obținerea unui ulei. Purificarea prin cromatografie (silicagel, eluent amestec de 2-5% eter în eter de petrol), urmată de cristalizare din metanol conduce la produsul 4. Analizele RMN au dat următoarele valori: ό = 0,05(bs.l2H); 0,55(s.3H); 0,86(s,9H); 0.89(s,9H); 1.10(d,3H); l,65(m.3H); l,72(m.3H): l,05-l,82(m. 10H);

1.90(m.lH); 2,03(btlH): 2,14(m.lH); 230(m,lH); 2,54(dd,lH): 2,87(m.lH): 3,30(m,lH); 3,78(m,lH); 4,06(m.lH); 4,21(m,lH); 4,52(m,lH): 4,93(m.lFI); 4.98(m,lH): 5.33(m.lH): 5.80(d.lH. J=ll,5); 6,46(d,lH, J=ll,5).

Exemplul 12. Compusul 1 (S), 3(R)bis- (terț- butîl(dimetilsilil)oxi)-20(R)-(3hidroxi-3-metil-1 -butoxil-9,10- secopregna-5(E), 7(E), 10(19)-trienă (compusul 7) s-a obținut astfel: Această preparare este o ilustrare a posibilității de protecție a sistemului trienicsub forma unui aduct cu SO2, care permite realizarea unei modificări eficiente în catena laterală.

O soluție de compus 4 (100 mg) în câteva picături de eter a fost tratată la -10°C cu bioxid de sulf lichid (3 ml). Amestecul a fost sub agitare, încălzit rapid sub un slab curent de azot, iar după 30 min substanțele volatile rămase au lost eliminate într-un evaporator rotativ. Produsul obținut a fost dizolvat în THF (2 ml) și tratat cu un amestec rezultat din THF (1 ml) și o soluție apoasă obținută prin dizolvarea acetatului de mercur (II) (100 mg) în apă (1 ml). Amestecul de reacție s-a lăsat sub agitare la 5°C, timp de 18 h, iar apoi a fost tratat cu soluție 3N NaOH (3 ml) și în continuare cu o soluție de NaBIH (0,05 g) în NaOH 3N (2 ml). S-a adăugat acetat de etil, iar amestecul rezultat s-a filtrat prin celită. Stratul organic s-a spălat cu apă sărată, s-a uscat și s-a concentrat în vid până la obținerea unui produs de consistentă gumoasă. Acesta a fost dizol· vat/suspendat în elanol 96⁰¾ (4 mi) împreună cu bicarbonat de sodiu (0,2 g) și amestecul obținut s-a încălzit la temperatura de reflux timp de 80 min. După răcire, s-a adăugat acetat de etil, iar amestecul rezultat s-a extras cu apă. Stratul organic s-a spălat cu apă. Stratul organic s-a spălat cu apă sărată, s-a uscat și s-a concentrat sub vid la produs. în urma purificării prin cromatografie (silicagel, eluent fiind un amestec conținând

5...30% eter în eter de petrol) s-a obținut compusul 7. Datele RMN au fost următoarele:

RMN:t5 = 0,05(m,12H); 0,54(s,3H); 0,85(s,9H); 0,89(s,9H); l,13(d,3H); 1.22(s.3H); 1.23(s,3H): 1,002.20(m,15H); 2.30(bd,lH); 2,53(dd,lH); 2,86(m,lH); 3,27(m,lH); 3,45(m,lH); 3,55(s,lH); 3,83(m,lH); 4,21(m,lH); 4,52(m,lH); 4,93(m,lH); 4,98(m,lH); 5,79(d.lH, J=ll,4); 6,45(d,lH, J=ll,4).

Exemplul 13. Compusul 1(S), 3(R)bis(terț- butii(dimetilsilil)oxi)-20(R)-3-hidroxi-3-metil-1 -butoxi-9,10- secopregna5(Z), 7(E), 10(19)-trienă (compusul 21) a fost obținut astfel: O soluție aflată sub atmosferă de azot, constituită din compusul 7 (40 mg) în diclormetan (4 ml), conținând și antracen (20 mg) și trietilamină (50 ml), a fost iradiată, într-un vas din sticlă Pyrex. cu lampă de ultraviolete, la presiune ridicată, (tip TQ 150Z2-(Hanau)), la 15°C, timp de 30 min. Amestecul de reacție a fost filtrat, concentrat sub vid cu obținerea unui produs. In urma purificării prin cromatografie (silicagel, eluent 30%, eter în eter de petrol) a rezultat compusul 21. Spectrele RMN sunt în concordanță cu structura compusului reaspectiv.

Exemplul 14. Compusul 11(R' =

4- (telrahidro- 4II- piraniloxi-2)-4-etil-1 hexil) s-a preparat în felul următor: La o soluție de compus 3 (561 mg, 1,0 mmoli) în tetrahidrofuran uscat (10 ml) s-au adăugat /erț-butoxid de potasiu (0,4 g. 3.6 mmoli) 18-coroana-6 (80 mg) și 2(6brom-3-etil-hexiloxi) - tetrahidro-4H-piran (exemplul 5b) (1.8 g, 3.68 mmoli). Amestecul s-a lăsat sub agitare peste noapte, apoi i s-a adăugat acetat de etil (60 ml), după care soluția astfel diluată a fost spălată de 3 ori cu apă (3x10 ml) și cu soluție apoasă saturată de clorură de sodiu (10 ml). în continuare, s-a uscat cu sulfat de magneziu și s-a concentrat sub vid. Apoi, produsul a fost purificat prin cromatografie (150 g silicagel, ca eluent s-a folosit amestec de 10%< eter în eter de petrol), obținându-se produsul dorit sub forma unui ulei colorat. S-au obținut următoarele date:

RMN:d = 0.05(m.l2H); 0.55(s.3H): 0.82(m,6H); 0,86(m.9H): 0,89(s.9H): l,07(d,3H, J=6); 1,02-2,l(m,25H); 2,03(bt,lH): 2,18(bd,lH): 2.30(bd,lH): 2,54(dd,lH); 2.87(bd,lH); 3.12(m.lH): 3,25(m,lH); 3,42(m,lH); 3.55(m,lH); 3,95(m,lIT); 4,21 (m,lH); 4,52(m.lH): 4,68(m,lH); 4,92(bs,lII); 4,98(bs,lH); 5,79(d,lH, J=ll); 6.46(d,lH, J= 11) ppm.

Exemplul 15. Compusul (R — 4-(tetrahidro-4H-piraniloxi- 2(4-etil-l-pentil) (compusul 10) s-a preparat astfel: Compusul dorit s-a preparat urmărind metoda de la exemplul 14, prin înlocuirea 2-(5brom-2-metil-2-pentiloxi-tetrahidro-4

2.4

H-piranuiui cu 2-(6-brom-3-etil-3-hexiloxi)-tetrahidro-4H-piran, rezultând un ulei colorat. S-au obținut următoarele date:

RMN:d = 0.05(111,12H); 0.55(s,3H); 0,86(s.9H); 0,89(s,9H): 1.07(d,3H, .1=6); 1.19(s.3H); l,20(s.3H): 0,9- 2,0(m.21H); 2.03(bd.lH): 2.16(bd.lH): 2,30(bd.lH); 2.55(bd,lH); 2.87(bd.lH): 3,15(m,lH); 3.25(m.lH); 3,43(m,lH); 3,55(m,lH); 3.93(m,lH); 4,21(m.lH): 4.52(m,lH); 4.71(m.lH); 4,93(bs,lH): 4,98(bs,lH): 5.80(d.III, J= 11); 6,46(d,lH, .1=11) ppm.

Exemplul 16. Compusul 24 lR~ =

4- ‘tetrahidro-4H- piramloxi-2)-4-metil-1 peulil) s-a obținut astfel: O soluție, într-un vas de sticlă Pyrex. constituită din compusul 10. obținut prin procedeul descris Ia exemplul 15 (200 mg, 0,27 mmoli), antracen (200 mg. 1,1 mmoli) și trietilamină (o picătură) în diclormetan (15 ml), a fost iradiată, sub atmosferă de azot cu lumina furnizată de o lampă de ultraviolete, de presiune ridicată, tip TQ 150Z2 (Hanau) la circa 10°C, timp de 30 min. Amestecul rezultat a fost filtrat concentrat sub vid și purificat prin cromatografie (30 g silicagel, ca eluent 50% eter în eter de petrol), rezultând produsul dorit sub forma unui ulei colorat. Datele analizei RMN au fost rmătoarele:

RMN:d = 0,05(m,12H); 0,53(s.3H); 0,87(m,18H); 1.06(d,3H, J=6); 1.18(s.3H); l,20(s.3H); 1.0-1.9(m,21H): 1.98(bt.lH): 2,16(m,2H); 2,43(dd,lH): 2,82(bd,lH); 3,18(m,lH); 3,24(m,lH); 3,43(m.lH); 3,53(m,lH); 3,93(m,lH); 4.18(m.lH); 4.36(m,lH): 4,70(m,lH): 4,85(bs,lH); 5,16(bs,lH); 5,99(d,lH, J=ll); 6,24(d,lH, J=ll) ppm.

Exemplul 17. Compusul 25 =

4- (tetrahidro-4H- piraniloxi-2)-4-etil-1 hexil) s-a obținut astfel: Compusul dorit sub forma unui ulei colorat a fost obținut prin metoda descrisă la exemplul 16, prin înlocuirea compusului 11 sintetizat prin prepararea 14 cu compusul 10 preparat prin prepararea 15. Datele RMN sunt:

RMN:d = 0,5(m,12H); 0,53(s,3H);

0.82(m.6H); 0.87(s.l8H): 1.06(d,3H, J = 6): 1.0-1.9(m.25H): l,98(bt,1H): 2,19(m.2H); 2,44(dd.lH); 2,82(bd,lH); 3.12(m.lH); 3,25(m.lH); 3,43(ni,lH); 3,55(m.lH); 3.93(m,lII); 4.18(m.lH); 4,36(111.1H): 4,69(ni,lH); 4.85(bs,lH); 5.l6(bs.1H): 5.99(d,lIL J= 11): 6.24(d.lH. .1=11) ppm.

Exemplul 18. Compusul 15 (R~ —

5-trimetilsililoxi-5- metil-1-hexil) s-a obținui aslfel: La o soluție de compus 3 (561 mg, 1,0 mmoli) s-au adăugat în tetrahidrofuran uscat (10 ml) terț-butoxid de potasiu (0,65 g, 5,<8 mmoli), 18-coroana-6 (120 mg) și 6-brom-2-metil-2-trimetilsililoxi-hexan (1.4 nil 5,0 mmoli). Amestecul de reacție a fost agitat timp de 2 h. după care s-a preluat (eter). Produsul brut s-a purificat prin cromatografie (40 g silicagel. eluent un amestec de 2% eter în eter de petrol), rezultând un ulei colorat, care cristalizează din metanol (punct de topire = 75,5...77,5°C). Analizele RMN au următoarele date:

RMN:d = 0.05-0.09(m.21 H):

0,55(s,3H): 0,86(s.9H): 0,89(s,9H); 1.07(d.3H); 1.18(s.6H): l,15-2.0(m,17H); 2,02(t. 1H); 2.17(d,lH); 2,31(d.lH): 2,55(dd,lH); 2.85(bd,lH); 3,15(m,lH): 3,26(m,lH); 3,56(m,lH); 4,21(m,lH); 4,53(m,lH); 4,93(bs.lH); 4,99(bs,lH); 5,79(d, 1H); 6,46(d,lH) ppm.

Exemplul 19. Compusul 16 (1E = 5’-trimetilsililoxi-5- etil-l-heptil) s-a obținut astfel: La o soluție de compus 3 (561 mg, 1,0 mmoli) în tetrahidrofuran uscat (10 ml), s-au adăugat terț-butoxid de potasiu (0,45 g, 4,0 mmoli), 18- coroana-6 (80 mg) și 7-brom-3-etil-3-trimetilsililoxi-heptan (0,44 ml, 1,5 moli). Amestecul de reacție s-a agitat 4 h, după care s-a preluat (acetat de etil). Produsul a fost purificat prin cromatografie (100 g silicagel, ca eluent s-a folosit în amestec cu 5% eter în eter de petrol), rezultând un ulei colorant, care cristalizează din metanol (punct de topire = 70,5...72,5°C). Analizele RMN au dat următoarele date:

RMN:d = 0,04-0,10(m,21H);

0,55(s,3H); 0,80(dt,6H); 0,86(s,9H);

0.89(s.9H): l.O7(d.3H); 1.43(dq.4H): 1.00- 1.96(mJ7H): 2.04(bd.lH); 2,55(dd,lH): 2,86(bd,lH); 3,15(m,lH); 3,26(m.lH): 3.58(m.lH): 4,21 (m,lH); 4.52(m,lH): 4.93(m,lH); 4,98(m,lH); 5.80(d.lH, J= 11,3); 6.46(d,lH, J=ll,3) ppm.

Exemplul 20.Pentru prepararea compusului l(terț- butiiclimetiisililoxi-6-clorhexan s-a proceda! aslfel: La o soluție de

6-clor-1-hexanol (6.8 ml, 75.4 mmoli) în diclormetan uscat (100 ml), s-au adăugat clorură de terț- butildimetilsilil (12,5 g, 83 mmoli) și imidazol (10,21 g, 150 mmoli). iaramestecuf de reacție s-a agitat peste noapte la temperatura camerei. Preluat (diclormetan) și distilat; din el a rezultat compusul din titlu sub forma unui ulei cu punct de fierbere =

130...134°C (12 mbar). Datele RMN sunt:

RMN:d = 0.03(s,6H): 0.88(s,9H); 1.27-l,60(m,6H); l,77(m,2H);

3.52(t,2H); 3.59(t,2H) ppm.

Exemplul 21. Pentru prepararea compusului l-(terț- butildimetilsililoxi)-6iod-hexan, o soluție de iodură de sodiu (13,5 g, 90 mmoli) și l-(ter|-butildimetilsililoxi)-6-clor- hexan (exemplul 20) (8,35 g, 22 mmoli) în acetonă (70 ml) a fost refluxată peste noapte. Amestecul de reacție s-a răcit la temperatura camerei și s-a filtrat. Filtratul s-a preluat (hexan) cu formarea compusului dorit sub formă de ulei galben. Datele RMN sunt:

RMN:d = 0.03(s,6H): 0.88(s.6H): 1,22-l,60(m,6H): l,82(m.2H);

3,18(t,2H); 3,59(t,2H) ppm.

Exemplul 22. Compusul 17 (k —

6-(terț- butildimetilsililoxi)-l-hexil) s-a preparat astfel: La o soluție de compus 3 (516 g, 0,9 mmoli) în tetrahidrofuran uscat (8 ml), s-au adăugat terț-butoxid de potasiu (0,65 g, 5,8 mmoli), 18-coroana-6 (100 mg) și l-ierț-butildimetilsililoxi)-

6-iod-hexan (exemplul 21) (1,70 ml, 5 mmoli). Amestecul s-a agitat peste noapte, după care s-a preluat (eter). Produsul brut s-a purificat prin cromatografie (100 g silicagel, eluent 30% toluen în eter de petrol) cu obținerea unui ulei colorat, care cristalizează din metanol; punct de topire = 84...87°C. Analizele RMN au dai:

MN:d = 0.03(s.6H); 0,06(m,12H); 0.54(s,3H); 0.86(s,9H); 0,S7(s,9H); 0,89(s,9H); l,07(d,3H): 1.ΙΟΙ,82(m,18H): 1.92(m.lH): 2.03(bt,1H): 2.14(bd. III): 2.30(bd.lH): 2.52(dd.lH): 2.87(m.lH); 3.22(m.2H): 3,55(m,lH); 3,58( t,2II): 4.21(m.HI): 4.52(m.lH): 4.93(m.lII): 4.98(m.lH): 5.80(d.lH, J = ll,4); 6.46(d.IH. .1 = 11.4) ppm. ,

Exemplul 23. Compusul 30 (fU = (y-terț- butildimetilsililoxi)-1 -hexil) s-a preparat astfel: O soluție de compus 17 (exemplul 22) (238 mg. 0.3 mmoli). antracen (150 mg, 0.8 mmoli) și trietilamină (2 picături) în diclormetan (12 ml), aflată într-un vas de sticlă Pyrex, sub atmosferă de azot, a fost iradiată cu lumina unei lămpi de ultraviolete, de presiune ridicată, tip TQ 150Z2 (Hanau), la 15°C, timp de 30 min. Amestecul de reacție s-a filtrat, s-a concentrat sub vid și s-a purificat prin cromatografie (silicagel 40 g, iar ca eluent 30% toluen în eter de petrol·) cu obținerea produsului dorit sub formă de ulei. Datele RMN sunt:

RMN:d = 0.03(s,6H); 0,04(m,6H); 0,05(s,6H); 0,53(s,3H); 0,86(s,9H); 0,87(s.9H); 0.88(s.9H): 1.06(d,3H): 1,002,30(m.22H); 2.44(dd,lH); 2,82(bd,lH); 3,20(m,2H): 3,55(m.lH): 3,58(t2H); 4,18(m,lH); 4.36(m.lH): 4.86(m.lH): 5,16(m,lH); 5,99(d,lH, J= 11,3); 6,24(d,lH, J = 11.3) ppm.

Exemplul ?4.Pentru prepararea compusului 29 (R^ = 5- trimetil-sililoxi)-5etil-heptil-1) s-a procedat astfel: O soluție a compusului 16, preparat conform exemplului 19, (300 mg, 0,4 mmoli), antracen (300 mg, 1,7 mmoli) și trietilamină (o picătură) în diclormetan (15 ml), sub azot, într-un balon Pyrex, a fost iradiată cu lumină de la o lampă de ultraviolete de înaltă presiune, tip TQ 150Z2 (Hanau), la 15°C, timp de 45 min. Amestecul de reacție s-a filtrat, s-a concentrat în vid și s-a purificat cromatografie (15 g silicagel, 30% toluen în eter de petrol, ca eluent). S-a obținut compusul dorit sub forma unui ulei fără culoare. Datele analizei RMN sunt următoarele:

RMN:<5 = 0,05(s,6II); 0.06(s,6H); 0.08(s,9H); 0,54(s,3H); 0,80(ds,6II); 0,87(s,18H); l,07(d,3H); 1.43(bq.4II): l,00-2,25(m,20H); 2.45(dd.lH): 2.82(bd,lH); 3,15(m,lH); 3.24(m,lH); 3,57(m.lH): 4.18(m.lH); 4,35(m,lH); 4,86(m.lH); 5,16(m,lH); 5,99(d,lH. J = 11,3); 6,24(d,lH. J = 11.3) ppm. ,

Exemplul 25. Compusul 28 (R' =

5-trimelilsililoxi-5- metil-1-hexil) s-a preparat astfel: O soluție formată din compusul 15. preparat în exemplul 18. (3.50 g, 4,7 mmoli). antracen (2,2 g, 12 mmoli) și trietilamină (0,5 ml) în diclormetan (175 ml), aflată într-un vas din sticlă Pyrex. sub atmosferă de azot, a fost iradiată cu lumina furnizată de o lampă dc ultraviolete, de presiune ridicată, tip TQ 150Z2 (Hanau). la 15°C, timp de 2h. Amestecul de reacție a fost filtrat, concentrat sub vid și purificat prin cromatografie (75 g silicagel, eluent 5% eter în eter de petrol), rezultând produsul dorit sub forma unui ulei colorat Datele RMN au fost următoarele:

RMN:d = 0,05-0,10(m,21H);

0.54(s.3H); 0,87(s.l8H); 1.06(d,3H); l,18(s.6H): J.15-1.90(m.l7H);

l,99(t,lH); 2,15(m,lH); 2.17(m,lH); 2,44(dd,lH); 2,81(m,lH); 3,20(m,2H); 3,56(m,IH); 4.18(m.IH): 4,36(m,lH); 4,36(bd,lII); 5,16(bs,lII); 5,98(d,lH); 6,23(d,lH) ppm.

Exemplul 26. Compusul 12 (//' = 4-trimetilsililoxi-4- etil-l-hexil) s-a preparat astfel: O soluție de terț- butoxid de potasiu (1,95 g, 17 mmoli) în tetrahidrofuran uscat (15 ml) s-a adăugat, în picături, cu o seringă într-o soluție, sub agitare în atmosferă de azot, formată din compusul 3 (1,68 g, 3 mmoli), 18-coroana-6 (600 mg) și 6-brom-3-etil-3- trimetilsililoxi-hexan (2,53 ml, 9 mmoli) în tetrahidrofuran uscat (20 ml). Soluția rezultată s-a agitat timp de 45 min, după care a fost preluată (hexan). Produsul brut a fost purificat prin cromatografie (140 g silicagel, eluent - 30% toluen în eter de petrol) cu obținerea unui ulei slab colorat care cristalizează din metanol; punct de topire = 52...57°C. Datele RMN au fost următoarele:

RMN:d = 0.05-0,1 (m.21 H):

0,55(s,3H): 0.80(dt.6H); 0,86(s,9H): 1.07(d,3H): 1.10-2,05(m.20H):

2,18(d,lH): 2,30(d.lH): 2.54(d.lH); 2,86(bd,lH): 3,12(m,lH): 3.25(m.lH): 3.55(mJH): 4.21 (m.lH): 4.52( m.lH): 4,93(bs,lH); 4.98(bs.9H); 5,79(d.lH): 6,46(d,lH) ppm.

Exemplul 27. Compusul 26 (1F = 4-trimetilsililoxi-4- etil-l-hexil) se prepară astfel: O soluție formată din compusul

12. de la exemplul 26 (1.0 g. 1.3 mmoli). antracen (1.0 g. 5.6 mmoli) și trietilamina (3 picături) în diclormetan (70 ml), aflată sub agitare. în atmosferă de azot. într-un vas de sticlă Pyrex. a fost iradiată cu lumina unei lămpi de ultraviolete, de presiune înaltă, tip TQ 150Z2 (Hanau), la 15°C. timp dc 55 min. Amestecul de reacție a fost filtrat concentrat sub vid și purificat prin cromatografie (35 g silicagel, eluent 2% eter în eter de petrol), cu formare de produs dorit sub forma unui ulei colorat Analiza RMN are datele următoare:

RMN:d = 0,05-0,10(m,21H); 0,54(s,3H); 0,84(dt.6H); 0,87(s,18H); l,06(d,3H); 1,0-2,05 (m,20H);

2,16(d,lH); 2,20(m,lH); 2.43(dd.lH): 2.81(dd,lH); 3,12(m.lH); 3,24(m,lH): 3,55(m,lH); 4,18(m,lH); 4,35(m,lH); 4,85(bd,lH); 5,16(bs,lH); 5,98(d,lH); 6,23(d,lH) ppm.

Exemplul 28. Compusul 18 (R* =

6-metil -6- trimetilsililoxi-1-heptil) s-a obținut astfel: O soluție de 18-coroana-6 (264 mg, 1 mmol) în tetrahidrofuran uscat (4 ml), s- a adăugat în picături, cu o seringă, la un amestec format din compusul 3 (561 mg, 1 mmol), 7-brom2-metil-2-trimetilsililoxi- heptan (1,5 ml, 4 mmoli) și hidrură de potasiu (0,6 ml, suspensie 2% în petrol), sub azot și agitare, adăugarea efectuându-se timp de 3 min. Soluția obținută s-a agitat 3 h. după care s-a preluat (eter). Produsul brut s-a cromatografiat (75 g silicagel, eluent 5% eter în eter de petrol), obținându-se un ulei incolor care cristalizează din metanol. Analiza RMN a dat următoarele rezultate:

RMN:d = 0,06(m,12H): 0.08(s,9H): 0,54(s.3H): 0,86(s,9H); 0,89(s.9H); l,07(d.3H): l,18(s,6H): 1.00l,83(m,18H): 1.90(m,lH): 2.03(bt.lH); 2,15(bd.IH); 2.31(bd.lH); 2.55(dd.lH); 2,87(bd.lII): 3,20(m,lH): 3.53(m.lH); 4,21(m,lH); 4,53(m,lH); 4,93(m,lH); 4.98(m,lH): 5.80(d,lH. J= 11.4); 4,46(d.lH, .1 = 11.4) ppm.

Exemplul 29. Compusul 31 (fC = 6-metil-6- trimetilsililoxi-l-heptil) s-a obținui astfel: O soluție formată din compusul 18, obținut ca în exemplul 28 (400 mg, 0,152 mmoli), antracen (300 mg. 1,7 mmoli) și trietilamina (3 picături) în diclormetan (20 ml), aflată sub atmosferă de azot, într-un vas de sticlă Pyrex, a fost iradiată cu lumina provenită de la o lampă de ultraviolete, de presiune înaltă, tip TQ 150Z2 (Hanau), la 15°C, timp de 30 min. Amestecul de reacție apoi s-a filtrat s-a concentrat sub vid și s-a purificat prin cromatografie (35 g silicagel, eluent 5% eter în eter petrol), rezultând produsul dorit sub forma unei mase de consistența gumei colorate. Analiza RMN a dat următoarele valori:

RMN:d = 0,05(m,12H); 0,08(s.9H); 0,53(s,3H); 0,87(s,18H); l,06(d,3H); l,18(s,6H); l,00-2,30(m,22H);

2,44(dd,lH): 2,81(bd,lH): 3,21(m,2H); 3,54(m,lH): 4.18(m,lH): 4,37(m.lH); 4,86(m,lH); 5,17(m,lH); 5,99(d,lH, J = ll,3); 6,24(d,lH, J = ll,3) ppm.

Exemplul 30. Compusul l-(terl-butildimetilsililoxi)-4-clor- butan) se obține astfel: La o soluție de 4-clor-butanol-l (10 ml, 100 mmoli) în diclormetan (100 ml) s-a adăugat clorură de terț-butildimetilsilil (20,8 g, 120 mmoli) și imidazol (13,61 g, 200 mmoli), după care amestecul de reacție s-a lăsat sub agitare peste noapte, la temperatura camerei. Preluat (acetat de etil) și distilat, a rezultat compusul dorit sub forma unui ulei: temperatura de fierbere 89...92°C/12 mBar. Datele RMN sunt:

RMN:d = 0,04(s.6H): 0,88(s,9H); l,65(m.2H); l,84(m.2H); 3,56(t,2H); 3.63(t2H) ppm.

Exemplul 31. Compusul 9 (R = 4- (terț- butildimetilsililoxi)-l-butii) se obține astfel: O soluție de 18-coroana-6 (264 mg, 1 mrnol). în tetrahidrofuran uscat (4 ml) a fost adăugată. în picături, cu o seringă, timp de 2 min, la un amestec format din compus 3 (561 mg, 1 mmol) 4-clor-l-ă’r/- butildimetilsililoxi-butan (exemplul 30) (15 ml, 5 mmoli) și hidrură de potasiu (0,6 ml, suspensie 20% în ulei), aflată sub azot și agitare. Soluția rezultată s-a agitat 3.5 h. după care s- a preluat (eter). Produsul brut s-a purificat prin cromatografie (75 g silicagel, eluent 5% eter în eter de petrol), rezultând un produs colorat de consistența gumei, care cristalizează din metanol: punct de topire = 91...96%). Datele RMN sunt:

RMN:d = 0,03(m.6H); 0,06(s,12H); 0.54(s.3H): 0,86(s,9H): 0.88(s,9H); 0,89(s,9H); l,06(d.3H); 1,001.83(m,14H); l,92(m,lH); 2,03(bt,lH); 2,14(bd,lH); 2,30(bd,lH); 2,54(dd,lH); 2,86(bd,lH); 3,23(m.2H): 3,57(dd.lH); 3,61(t,2H); 4.21(m,lH): 4,53(m.lH); 4.93(m.lH): 4.98(m,lH); 5,79(d,lH, J=U,4); 6,46(d,lH, J = ll,4).

Exemplul 32. Compusul 13 (R³ = 4-trimetilsililoxi-4-(l- propil)-!-heptil) s-a obținut astfel: Compusul a fost preparat conform metodei descrise la exemplul 31, exceptând faptul că 4- clor-l-terț-butildimetoxi-butan a fost înlocuit cu 7brom- 4-(l-propil)-4-trimetilsililoxilieptan. Datele RMN au fost:

RMN:d = 0,05(m,12H); 0.07(s.9H); 0,55(s,3H); 0,86(s,9H); 0,87(s,6H): 0,89(s,9H); l,07(d,3H); 1,00l,85(m,22H): l,91(m,lH); 2.03(bt,lH);

2,19(bd,lH); 2,30(bd,lH); 2,55(dd,lH);

2,87(bd,lH); 3,ll(m,2H); 3,25(dd,lH);

3,55(t,lH); 4,22(m,lH); 4.53(m,lH);

4,93(m,lH); 4,98(m,lH); 5,80(d,lH, .1 = 11.3): 6.46(d,lH, J = 11.3) ppm.

Exemplul 33. Compusul 5 (R? = 5-metil-l-hexil) s-a obținut astfel: Compusul a fost preparat conform cu metoda descrisă la exemplul 31, cu excepția faptului că 4-clor-l- ierț-butildimetilsililoxi-butanul a fost înlocuit cu 1- brom5-metil-hexan: punct de topire = 79,5... SEC. Datele RMN au fost:

RMN.-0 = 0,06( m,12H); 0.55(s,3H); 0,85(s,6H); 0,86(s,9H); 0,89(s,9H); l,07(d,3H): 1.00-1,85( m, 17H);

1.91(m.lH): 2,03(bt,III); 2,16(bd.lH): 2.31(bd,lH); 2.55(dd.lII); 2,87(bd.lII); 3.16(m.2H); 3.24(m.lH); 3,55(m.lH); 4.21(m,lH): 4.53(m,III); 4.93(m,lH): 4,98(m,lH): 5,80(d.lH, .1=11.4); 6,46(d,lH, J = 11,4) ppm.

Exemplul 34 Compusul 27 (R^ =

4- trimetilsililoxi-4-(T- propil)-1-heptil) s-a obținut astfel: Compusul a fost preparat în conformitate cu metoda descrisă la exemplul 23. cu excepția faptului că, compusul 17 obținut în prepararea 22 a fost înlocuit prin compusul 13, sintetizat în exemplul 32. Datele RMN au fost:

RMN:d = 0,04(m.6H); 0.05(s.6H): 0,07(s,9II); 0,54(s,3H); 0.800,93(m,24H); l,06(d.3H); 1,002,07(m.24H); 2,19(m,2H): 2.45(dd,lH); 2,82(bd,lH); 3.12(m,lH); 3,24(m,2H); 3,55(m.lH): 4.18(m.lH): 4,36(m.lH); 4,86(m,lH); 5,17(m,lH); 5,99(d,lH, J=ll,2); 6,24(d,lH. ,1 = 11,2) ppm

Exemplul 35. Compusul 20 (R =

5- metil-l-hexil) s-a obținut astfel: Compusul a fost obținut în conformitate cu metoda descrisă în exemplul 23, cu excepția faptului că, compusul 17 sintetizat în prepararea 22, a fost înlocuit prin compusul 5 rezultat din exemplul 33. Datele RMN au fost:

RMN:d = 0,05(s,6H); 0,06(s.6H); 0,53(s,3H); 0,85(d,6H); 0,87(s,18H); l,06(d,3H); 1,00-l,92(m, 18H);

1.98(bt,lH): 2,18(m,2H); 2,44(dd,lH);

2,82(bd,lH); 3,18(m,2H); 3,55(m,lH);

4,17(m,lH); 4,36(m,lH); 4,86(m,lH);

5,16(m,lH); 5,99(d,lH, J= 11,3);

6,24(d,lH, J=ll,3) ppm.

Exemplul 36. Compusul 23 (R~ = 4-terț- butildimetilsililoxi-1-butii) s-a obținut astfel: Compusul a fost preparat în conformitate cu metoda descrisă la exemplul 23, exceptând faptul că, compusul 17 sintetizatul exemplul 22, a fost înlocuit cu compusul 9. din exemplul 31. Datele RMN au fost următoarele:

RMN:d = 0.05(m,18H): 0,53(s.3H): 0,87(m,27H): 1.07(d.3H): 1,002.30(m,18H): 2.44(dd.lH): 2,82(bd.lH): 3,22(m,2II): 3.57(m.lII): 3.61(t,lH): 4.36(m,lH); 4,18(m.lH): 4,86(m.lH): 5,17(m,lH); 5,99(d,lH, J= 11,3); 6.24(d.lH. 1 = 11.3) ppm.

Exemplul 37. Compusul 8 (fF — 2-(1hidroxiciclohexiDelil) s-a obținut astfel: Prin folosirea metodei din exemplul 11. dar înlocuind 3.3-dimetil bromură cu 2ciclohexiliden-l-brometan (2.5 g) s-a obținut compusul intermediar III (R = CH2-CH-C-(CH2)4- CH). Acest compus (100 mg) l-a înlocuit pe cel cu numărul

4. din exemplul 12. spre a conduce la compusul 8. RMN este în concordanță cu structura compusului.

Exemplul 38. Compusul 22 (R^J = 2-(l- hidroxiciclohexil)etil). Compusul a fost sintetizat folosind procedeul din exemplul 13, dar înlocuind compusul 7 prin compusul 8. Spectrele RMN sunt în concordanță cu structura.

Exemplul 39. Compusul 19 (1/ —

7-metil-7- trimetilsiUloxi-l-octil) s-a obținut astfel: Compusul a fost sintetizat conform procedeului din exemplul 28, dar înlocuind 7- brom-2-metil-trimetilsililoxi-heptan cu 8-brom-2-metil-2- trimetilsililoxi-octan. Spectrele RMN sunt în acord cu structura compusului.

8-brom -2- metil -2- trimetilsililoxioctanul utilizat în acestă preparare a fost sintetizat conform metodei descrise pentru omologi în PCT/DK89/00079; punct de fierbere = 92...95°C/0,l mm Hg. Datele RMN sunt:

RMN:d = 0,09(s,9H); l,18(s,6H);

l,2-l,5(m,8H); l,85(m,2H); 3,40(t,2H).

Exemplul 40. Compusul 32 (Rr = (7-metil-7- trimetilsililoxi-1-octil) s-a obținut astfel: Compusul a fost preparat folosind metoda descrisă în exemplul 29, dar înlocuind produsul 18 prin compusul

19. Spectrele RMN sunt în concordanță cu structura compusului.

Exemplul 41. Compusul 1(S), 3(R)dihidroxi-20(R)- (5 '-hidroxi- 5’-metil-lhcxiloxi)-9,10-secopregna-5 (Z), 7(E), 10( 19)-trienă (compusul 109) s-a obținut astfel: Compusul 33 sintetizat în exemplul 4 (60 mg. 0,11 mmoli). a fost dizolvat în acetat de etil (0.5 ml) și i s-a adăugat acetonitril (5 ml). Apoi, s-a adăugat o soluție 5% de acid fluorhidric în acctonitril/apă 8:1 (0,5 ml), iar amestecul rezultat s-a agitat timp de 1 h, sub azot. S-a adăugat, apoi, acetat de etil (50 ml), iaramestecul rezultat s-a supus extracției cu o soluție saturată de bicarbonat de sodiu (10 nil) și apă (10 ml), după care s-a uscat și s-a evaporat sub vid. Produsul obținută fostpurificatprincromatografie (silicagel. acetat de etil ca eluent) cu obținerea compusului 109. Datele RMN au fost:

RMN:<5 = 0.56( s,3H); 1.07(d,3H); 1.20(s,6H); 1,10- 2,05(m.24H);

2.15(bd,lH); 2.30(dd,lH); 2,60(dd.lH): 2.72(m,lH); 3,20(m,2H): 3,57(m.lH); 4,21(m,lH): 4,42(m,lH); 5,00(bs,lH); 5.32(bs,lH); 5,99(d,lH); 6.38(d.lH) ppm.

Același compus a fost sintetizat prin utilizarea compusului 28 (exemplul 25) ca materie primă în locul compusului 33.

Exemplul 42. Compusul 1(S), 3(R)dihidroxi-20(R)- (2’-hidroxi- 3'-metil-l butoxi)-9,10-secopregna-5)Z), 7(E), 10(19)-trienă (compusul 101) s-a obținut astfel: -3’-metil-r-butoxi)-9,10- secopregna-5(E), 7(E), 10(19)-trienă (compusul 34) (80 mg), trietilamină (0,2 ml) și antracen (50 mg) a fost supusă iluminării cu o lampă cu ultraviolete, de presiune înaltă, tip TQ 150Z (Hanau), timp de 1 k Soluția a fost în continuare filtrată, concentrată și purificată prin cromatografie (silicagel, acetat de etil ca eluent), cu obținerea produsului din titlu. Amestecul de aproximativ 1:1 de epime109939 ri-2’ obținut din implicarea secvențelor catenelor laterale de blocuri racemine dă următorul spectru:

RMN:d = 0,54 și 0.56(2s,3H); 0,89 (d,3H, J=6.8): 0,96(d.3H. J=6,8): 1,022,10(m,19H); 2.30(m.lH); 2,58(m,lH); 2.82(m,lH); 3,lO-3.61(m.5H);

4,21(m,lH); 4,41(m.lH); 4,98(m,lH); 5.31(m.lH); 5,89(d,lH. J = 11,2): 6.36(d,lH, J —11.2).

Exemplul 43. Compusul 1(S). 3(R)dihidroxi-20(R)- (3 '-hidroxi- 3’-metil-1 ’butoxi)-9.1O-secopregrta-5(Z), 7(E), 10(19)-trienă (compusul 102) s-a obținut astfel: O soluție din compusul 21 (35 mg) în acetonitril (4 ml) și o soluție apoasă 40% de acid fluorhidric (0.2 ml) au fost, agitate la temperatura camerei timp de 1 h. S-a adăugat acetat de etil. iar amestecul a fost extras cu o soluție concentrată de bicarbonat de sodiu și apoi cu apă sărată. Soluția în acetat de etil a fost uscată, concentrată sub vid. iar reziduul care a fost purificat prin cromatografie (silicagel, acetat de etil ca eluent) a condus la produsul din titlu. Datele RMN au fost următoarele:

RMN:0 = 0.54(s.3H): l.î2(d.3H); 1.21(s,3H); 1.23(s.3H): 1,352,20(m,17H); 2,30(dd,lH): 2,57(dd.lH); 2,81(m, IH); 3,25(m,lH); 3,44(m,lH); 3.55(s,lH); 3.82(m.lH): 4.21(m,lH); 4,42(m,lII); 4,98(m,lH); 5,31(m,lH); 5,98(d,lH, J=ll,3); 6,37(d,lH, J = 11,3).

Exemplul 44. Compusul 1(S), 3(R)~ dihidroxi-20(R)-(4’-hidroxi- 4’-metil-l’pentiloxi)-9,10-secopregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trienă (compusul 105) s-a obținut astfel: Compusul 24 obținut în exemplul 16 (128 mg, 0,2 mmoli) a fost dizolvat în acetat de etil (0,2 ml) și sub agitare puternică s-a introdus acetonitril (4,4 ml). In continuare, s-a adăugat o soluție de 5% acid fluorhidric în amestec acetonitril/apă 8:1 (1,94 ml), iar amestecul de reacție s-a agitat timp de 45 min, sub atmosferă de azot Amestecul de reacție s-a preluat (acetat de etil) și s-a purificat prin cromatografie (30 g silicagel, 80% acetat de etil în eter de petrol ca eluent) cu obținerea compusului dorit sub forma unui ulei colorat. Datele RMN au fost:

RMN:d = 0,54(s,3H); l,08(d.3H);

l,20(s.6H); 1.05- 2.50(m,21H);

2.59(dd,lH); 2,81(bd,lH); 3.25(m.2H); 3,54(m,lH): 4,21(m.lH); 4,42(m,lH): 4.99(m.lH); 5,31( m.lH); 5.98(d,lII. J=ll,3); 6,37(d,lH, .1 = 11,3) ppm.

Exemplul 45. Compusul 1 (S), 3(R)dihidroxi-20(R)-(4^,-hidroxi- 4'-eiil-l ’-hexi l ox i) - 9,10- s ecopregna-5 (Z), 7 (E), 1 ()(l9)-trienă (compusul 106) s-a obținui astfel: Urmând procedeul din exemplul 44. dar înlocuind compusul 24 cu compușii 25 sau 26 (exemplul 17 sau 27). compusul dorit se obține sub forma unei substanțe de consistenta gumei colorată. Datele RMN au fost:

RMN:d = 0,56(s.3H); 0,85(dt,6II): l,09(d.3H); l,47(bq,lH); 1.002.22(m.20H); 2.31(dd.lH); 2.61 (bd.lH): 2,83(bd,lll); 3.25(m,2H); 3.55(m,lH): 4,23(m,lH); 4.43( m,lH); 5,00(m,lH); 5,31(m.lH); 6.00(d.lH. J= 11.3); 6,39(d.lH, -.1 = 11.3) ppm.

Exemplul 46. Compusul 1(S), 3(Rh dihidroxi-20(R)~(5’-hidroxi- 5’-etil-l’heptiloxi)-9,10-secopregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trienă (compusul 110) s-a obținut astfel: Compusul 29, sintetizat la exemplul 24 (40 mg, 0,085 mmoli), s-a dizolvat în acetat de etil (0,1 ml), după care s-a adăugat acetonitril (2,3 ml). S-a adăugat și o soluție de 5% acid fluorhidric în amestec acetonitril/apă 8:1 (1,05 ml), iar amestecul de reacție format a fost agitat la temperatura camerei, sub atmosferă de azot, timp de 40 min. Masa de reacție a fost preluată (acetat de etil) și purificată prin cromatografie (30 g silicagel, ca eluent, folosindu-se o soluție de 50% acetat de etil în eter de petrol), rezultând compusul dorit Datele RMN sunt:

RMN:d = 0,56(s,3H); 0.85(t,6H); l,08(d,3H); l,45(q,4H): 1,022.09(m,21H); 2,17(bd,lH); 2,32(dd.lH): 2,60(dd,lH); 2,83(bd,lH); 3.20(m,2H); 3,59(m,lH); 4,23(m,lH); 4,42(m,lH); 5,00(m,lH); 5,31(m,lH); 6,00(d,lH, J=ll,3); 6,39(d,lH, J=ll,3) ppm.

Exemplul 47. Compusul 1(S), 3(R)-dihidroxi-20(R)-(6’-hidroxi- 1 -hexiloxi)-

9.10-secopregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trienă (compusul 111) s-a preparat astfel: Compusul 30 sintetizai în exemplul 23 (233 mg. 0.3 mmoli) s-a dizolvat în acetat de etil (0.6 ml) și sub o agitare energică s-a adăugat acetonitril. In continuare, sa adăugat o soluție 5% de acid fluorhidric în amestec aceîonitril/apă 8:1 (4.0 ml), iar amestecul dc reacție a fost lăsat sub agitare, la temperatura camerei, sub atmosferă de azot, timp de 90 min. Masa de reacție s-a preluat (acetat de etil) și s-a purificat prin cromatografie (40 g silicagel, eluentul 80% acetat de etil în eter de petrol) cu obținerea produsului dorit, sub forma unei mase incolore, de consistența unei gume. Analizele RMN au fost:

RMN:d = 0.55(s,3H): 1.87(d.3H); 1.00-2.22(m.24H): 2.31(dd,lH);

2.60(dd.lH): 2.83(bd.lH): 3.22( m.2H); 3.55(m.lH): 3,64(t.2H): 4.23(m,lH): 4.43(m. IH): 5,00(m.lH): 5.32(nt.lH); 6.00(d,lH, J=ll,3); 6.39(d.lH. J = ll,3) ppm.

Exemplul 48. Compusul 1(S), 3(R)dihidroxi-20(R)- (6’-hidroxi- 6’-metil-l^>heptiloxi)-9,10-secopregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trienă (compusul 112) s-a obținut astfel: O soluție formată din compusul 31, sintetizat în exemplul 29 (300 mg) și trihidro- fluorură de tetrabutilamoniu (1,16 g) a fost agitată sub azot la 60°C, timp de 60 min. După răcire, masa de reacție s-a preluat (acetat de etil) și s-a cromatografiat ( 35 g silicagel, eluent 80% acetat de etil în eter de petrol), cu obținerea produsului dorit sub forma unei mase incolore de consistenta gumei. Analizele RMN au fost:

RMN:d = 0,55(s,3H); l,07(d,3H); l,20(s,6H); 1,00- 2,22(m,24H); 2,30(dd,lH); 2,60(dd,lH); 2,84(bd,lH); 3,22(m,lH); 3,55(m,lH): 4,22(m,lH); 4,43(m,lH); 5,00(m,lH); 5,32( m,lH); 6,00(d,lH, J=ll,3); 6,39(d,lH, J = ll,3) ppm.

Exemplul 49. Compusul 1(S), 3(R) dih idroxi-20 (R )-(4’-hidroxi- 4 ’- (1propil )-1 ’-hepiiloxi)-9,10-secopregna-5(Z), 7(E), 10(19)- trienă (compusul 107) a fost preparat în conformitate cu procedeul descris în exemplul 44, cu excepția faptului că. compusul 24. obținut conform exemplului 16, a fost înlocuit prin produsul 27 sintetizat în exemplul 34.

RMN:d = 0,55(s.3H); 0,91(t,6H): 1.09(d,3H): 1,1- 2,05(m,25H);

2.15(bd.lH): 2,32(dd,lH): 2.60(bd.lH); 2.82(m.lH): 3.22(m.2H): 3,56(m,lH); 4.23(m.lH); 4.43(m,lII); 5.00(bs,lIf); 5,32(bs.lH); 5,99(d.lH); 6,48(d,lH) ppm.

Exemplul 50. Compusul 1(S), 3(R)dihidroxi-20(R)-(5’-metil-l ’- hexiloxi)-

9.10- secopregna-5(Z). 7(E), 10(19)-trienă (compusul 108) a fost preparai în conformitate cu metoda descrisă în exemplul 44. exceptând faptul că produsul 24 obținut în exemplul 16, a fost înlocuit prin produsul 20, obținut în exemplul 35. Datele RMN au fost:

RMN:d = 0.56(s,3H); 0,86(d.6H): 1.07(d,3H): 1.00- 2.07(m.21H): 2.16(bd.lH): 2.31(dd.lH): 2,60(bd,lH): 2.82(bd,lH); 3,20(m,2H): 3.55(m.lH): 4,23(m,lH); 4,43(m,lH); 5,00(bs,lH); 5,32(m,lH); 6,00(d,lH. J= 11,3); 6,39(d,lH, J = ll,3) ppm.

Exemplul 51. Compusul 1(S), 3(R)dihidroxi-20(R)- (4 ’-hidroxi- 1 ’-butiloxi )-

9.10- secopregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trienă (compusul 104) a fost obținut în conformitate cu metoda din exemplul 44, exceptând faptul că, compusul 24 obținut în exemplul 16 a fost înlocuit prin compusul 23, din exemplul 36. Datele RMN au fost:

RMN:d = 0,56(s,3H); l,10(d,3H); l,00-2,20(m, 19H); 2,32(dd,lH);

2,62(m,lH); 2.84(bd,lH); 3,30(m,2H); 3,61(m,3H); 4,22( m,lH); 4,42(m,lH); 5,00(m,lH); 5.32(m,lH); 6,00(d,lH, J=ll,3); 6,39(d,lH, J=ll,3) ppm.

Exemplul 52. Compusul 1(S), 3(R)~

20(R)~ (2’- (1- hidroxiciclohexil)etoxi)9,10-secopregna-5(Z), 7(E), 10(19)- trienă (compusul 103) a fost preparat folosind metoda descrisă în exemplul 43, cu excepția că a fost substituit compusul 21 cu compusul 22. Spectrele RMN sunt în concordanță cu structura compusului.

Exemplul 53. Compusul I(S), 3(R)20(R)-dlhidroxi -20(R)- (7'- hidroxi- 7'-metil-r-octiloxi)-9,10-secop regn a- 5 (Z), 7(E), 10(19)- trienă (compusul 113) a fost preparat conform metodei descrise în exemplul 48. cu excepția folosirii compusului 32 în locul compusului 31. Spectrele RMN sunt în concordanță cu structura compusului.

Exemplul 54. Capsule care conțin compusul 106 s-au preparat astfel: Compusul 106 s-a dizolvat în ulei de arahide în concentrație de 1 «g compus 106/100 ml ulei. 10 părți greutate gelatină, 3 pălii greutate glicerină. 0,08 părți greutate sorbat de potasiu și 14 părți greutate apă distilată, au fost amestecate la cald și apoi confecționate capsule de gelatină moi. Aceste capsule au fost umplute cu câte 100 zd din compusul 106 în ulei, astfel ca fiecare capsulă să conțină 0.1 z/g din compusul 106.

Exemplul 55. Cremă dermatologică conținând compusul 106 s-a preparat astfel: 0,05 mg din compusul 106 s-au dizolvatîntr-un gram de ulei de migdale. La această soluție s-au adăugat 40 g ulei mineral și 20 g ceară de albine autoemulsionată. Amestecul s-a încălzit până s-a lichefiat. După adăugarea a 40 ml apă fierbinte, amestecul a fost bine amestecat. Crema rezultată conține aproximativ 0,5 zzgdin compusul 106 per gram de cremă.

Claims (10)

1. Revendicări

   1. Derivați ai vitaminei D, caracterizați prin aceea că au formula structurală în care R reprezintă o grupă alchil. conținând 4... 12 atomi de carbon, eventual substituită cu o grupă hidroxi, una sau mai multe grupe hidroxi, putând fi transformate în grupe -O-acil sau O-glicozil sau fosfați esteri. aceste grupe mascate fiind hidrolizabilezn vivo.
2. 2. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că R este o grupă având formula generală II:

   /^R

   - ₍CH2)zi * 4- -_ί X (II) \R“ în care n est^ un număr întreg de la 1 la 7: R¹ ș R“ pot fi identici sau diferiți și reprezintă un atom de hidrogen, o grupă alchil C1...C5. o grupă cicloalchil C3...C7, sau luați împreună cu atomul de carbon notat cu steluță, din formula II la care este atașată X, formează un inel carbociciic C3...C8. unde X reprezintă un atom de hidrogen sau o grupă hidroxi.
3. 3. Derivat, conform revendicărilor 1 și 2. caracterizat prin aceea că este un diastereoizomer sau un amestec de diastereoizomeri.
4. 4. Derivat, conform revendicării 1. caracterizat prin aceea că este ales din grupa a) 1(S), 3(R)-dihidroxi-20(R)-(4’hidroxi-4- etil-l-hexiloxi)-9,10-secopregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trienă; b) 1(S), 3(R)-dihidroxi-20(R)-(6’-hidroxi-r- hexiloxi)-9,10- secopregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trienă: c) 1(S), 3(R)-dihidroxi20( R) - (5 ’ -h idroxi- 5 ’ -etil-1 ’-heptiloxi)-

   9,10-secopregna-5(Z), 7(E), 10(19)trienă; d) 1(S), 3(R)-dihidroxi-20(R)-(5’hidroxi- 5’-metil-r-hexiloxi)-9,10-secopregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trienă; e) 1(S), 3(R)- dihidroxi-20(R)-(5’-metil-r-hexiloxi)- 9,10- secopregna-S(Z), 7(E), 10(19)-trienă: f) 1(S), 3(R)-dihidroxi20(R)-(4’-hidroxi-4’-(r'-propil)-l’-heptiloxi)-9,10-secopregna- 5(Z), 7(E), 10(19)-trienă; g) 1(S), 3(R)-dihidroxi20(R)-(4’- hidroxi-4’-metil-r-pentiloxi)-

   9,10-secopregna-5(Z), 7(E), 10(19)trienă; h) 1(S), 3(R)-dihidroxi-20(R)-(3’hidroxi-3’- metil-l’-butiloxi)-9,10-secopregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trienă.
5. 5. Procedeu de obținere a compusului cu formula generală I. caracterizat prin aceea că, constă din mai multe etape și anume: a) în care 1(S), 3(R)-bis(fer(-butildimetilsililoxi)- 20(S)-formil-9,10-secopregna-5(E), 7(E), 10(19)-trienă se supune oxidării cu oxigen, în prezența unui catalizator bazic, obținându-se 1(S), 3( R)-bis-(terț- butildimetilsililoxi)-9,10sccopregna-5(E), 7(E). 10(19)-trienonă20: apoi b) 1(S). 3{R)-bis-(terț- butildimetilsililoxi)-9.10-secopregna-5( E). 7(E), 10(19)- trienonă-20 se supune reducerii cu un agent de tip borohidrura de potasiu, obținându-se 1(S), 3(R)-bri(terț- butildimetilsililoxi)-9.10-secopregna-5(E). 7(E). 10(19)-trienol- 20(R) și

   c) 1(S). 3(R)-6is-(ier(-butildimetilsililoxi)-9,10-secopregna-5(E). 7(E). 10(19)Uienol- 20(R) se alchilează în prezența unei baze și în prezență de solvent, cu sau fără catalizator, cu un bloc de formare a cateqei laterale, având formula generală Z - R”. în care Z este o grupa labilă de tipul halogen. p-toluensulfoniloxi sau metansulfoniloxi, obținându-se compusul cu în care R' are semnificațiile lui R definite mai sus, sau un analog al acestuia, sau care, eventual, poate fi transformat în R, iar apoi (d) compusul cu formula 5 generală III se supune unei fotoizomerizări sensibilizată la triplet, și dacă este necesar, sau dacă se dorește, R'se poate transforma în R și apoi se poate deproteja, obținându-se compusul cu for10 muia generală I, precum și analogii acestuia.
6. 6. Compus intermediar pentru sinteza derivaților cu formula generală I și a analogilor acestora, caracterizat prin

   15 aceea ca este 1(S), 3(R)-/>w-(terț-butildimetilsililoxi)-9,10- secopregna-5(E), 7(E), 10(19)-trienol-20(R).
7. 7. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că este constituită din

   20 0,05...50 μσ, de preferință 0,1...2 țzg ingredient activ, reprezentat de derivații cu formula generală I. asociat cu ingredienți de umplutură uzuali.
8. 8. Derivați ai vitaminei D, conform 25 revendicării 1, caracterizați prin aceea că, se utilizează în tratamentul și profilaxia maladiilor autoimune. incluzând diabetul mellitus, hipertensiunea, bolile inflamatorii ca, artrita reumatoidă și 30 astmul, cât și bolile caracterizate prin diferențierea celulară anormală și/sau proliferare celulară și/sau dezechilibru în sistemul imunitar.
9. 9. Derivați ai vitaminei D, conform 35 revendicării 1, caracterizați prin aceea că se utilizează în tratamentul și profilaxia cancerului.
10. 10. Derivați ai vitaminei D. conform revendicării 1. caracterizați prin aceea

    40 că se utilizează în tratamentul și profilaxia psoriazisului.