CN102796134B - 一种马沙骨化醇中间体的制备方法 - Google Patents

一种马沙骨化醇中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种手性醇类用于合成马沙骨化醇的中间体的有机化合物Ⅱ的制备方法。本发明的反应式见下式。

Description

一种马沙骨化醇中间体的制备方法
技术领域
 本发明涉及一种手性醇类有机化合物的制备方法,确切的讲本发明是制备用于合成马沙骨化醇的中间体的方法。
背景技术
25-位羟基取代的维生素D类药物都是动物和人体内钙磷动态平衡的调节剂。最近的研究还发现了它们在细胞识别中的活性。因此,各种类型的维生素D类似物引起了研究者的广泛兴趣,例如维生素D侧链的衍生物、不同羟基模型的类似物、不同立体构型的类似物,等,都广泛的应用于多种类型的活性测试中,多个已知的该类化合物在体外体内都展示了很好的活性,显示了在多种疾病治疗中良好的应用效果和潜在的应用价值,如治疗骨质发育不良、耐维生素D的佝偻病、骨质疏松症、牛皮癣等维生素D缺乏症。
马沙骨化醇,是22-位氧杂的25-位羟基取代的维生素D类药物,化学名(1R,3S,Z)-5-((E)-2-((1S,7aS)-1-((S)-1-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)ethyl)-7a-methyl- hexahydro-1H-inden-4(2H)-ylidene)ethylidene)-4-methylenecyclohexane-1,3-diol,美国化学文摘登记号CAS:103909-75-7,具有如式1所示的化合物III。马沙骨化醇(maxacalcitol)是一种新型的维生素D激动剂,用于治疗继发性甲状旁腺功能亢进引起的维生素D代谢异常症状,本品为日本中外制药公司开发的新型第三代活性维生素D类药物。其注射液于2000年上市,商品名为Oxarol,用于治疗肾透析(肾衰)患者的继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT),日本上市以后,在临床应用过程中,显示了良好的治疗效果,并且不良反应如高血钙等反应不明显,患者耐受性高,适合临床推广。此外本品作用于成骨细胞样细胞,可促进骨钙素基因的表达。
III
          式1
式1中:R1和R2分别是氢或者叔丁基二甲基硅基或者三乙基硅基或者三甲基硅基或者叔丁基二苯基硅基或者三异丙基硅基或者甲氧甲基或者苄氧甲基或者2-四氢吡喃基或者2-四氢呋喃基或者苯甲酰基或者乙酰基或者丙酰基或者丁酰基;R3和R4为H2或者CH2,且R3和R4互不相同,当R3或R4为H2时表示六元环的该位置无取代基,当R3或R4为CH2时表示该位置存在一个环外双键。
1990年公开的国际专利WO 90/09991中提出了一条制备马沙骨化醇的方法,其关键中间体是如式2所示的化合物II。化合物II目前已经是合成马沙骨化醇主要的中间体之一,现有的合成路线如式2所示。
           
式2
Scheme 1路线中直接将Ⅰ用硼氢化钠还原,但这一制备方法很难直接生成化合物Ⅱ,其所得到的绝大部分产物是化合物Ⅱ的如式3所示的异构体Ⅳ,因此大大限制了该路线用于制备化合物Ⅱ的可行性。
     
式3
有鉴于现有技术存在的缺陷,找到一种高选择性,低成本,高效率的还原制备Ⅱ的方法,是实现化合物Ⅱ制备并具有能高效率规模化生产亟待解决的问题。
发明内容
本发明提供一种可以克服现有技术不足的合成化合物II的方法。
本发明的马沙骨化醇中间体Ⅱ的制备方法是:将式4示的手性辅助物Ⅴ或
式4
Ⅵ或Ⅶ加入到无水溶液中,再在低温下加入硼烷还原剂,搅拌均匀后,将式2示化合物I的无水溶液缓慢滴加到该溶液中反应后,淬灭反应,经过萃取、浓缩、纯化得到化合物。其反应式见式5。
式5
在上述制备过程中:
式4所述的手性辅助物Ⅴ或Ⅵ中:R5为氢原子或者少于四个碳的直链烷基或者苯基;R6为少于四个碳的直链烷基或者少于四个碳的烷氧基或者苯基;
所用的无水溶液为的四氢呋喃或者乙醚或者甲苯或者1,4-二氧六环或者乙二醇二甲醚或者苯或者正己烷或者正戊烷中的任一个;
所用的硼烷类还原剂为硼烷四氢呋喃络合物,或者是硼烷,或者是硼烷三乙胺络合物,或者是硼烷乙醚络,或者是硼烷N,N-二乙苯胺络合物,或者是9-硼双环(3,3,1)-壬烷,或者是硼烷二甲硫醚络合物,或者是硼烷吡啶络合物,或者是前述任一物质的四氢呋喃溶液或乙醚溶液或正己烷溶液或正戊烷溶液或苯溶液或甲苯溶液或1,4-二氧六环溶液或无水乙二醇二甲醚溶液;
在反应时化合物I与硼烷类还原剂以及手性辅助物的摩尔比为1.0∶1.0∶1.0至1.0∶3.0∶3.5;还原反应的温度为-40至25度。
本发明的马沙骨化醇中间体Ⅱ的制备方法中,优选的溶剂为无水四氢呋喃,优选的手性辅助物为(R)-(-)-2-吡咯烷基甲醇,优选的硼烷类还原剂为硼烷二乙基苯胺络合物,优选的物料摩尔比为化合物I∶硼烷类还原剂∶手性辅助物为1.0∶1.2∶2.0。在此优选条件下,还原化合物I可以以88%的收率得到化合物II,而同时得到的化合物IV只有5%。本发明的方法是以手性催化剂和还原剂对Ⅰ进行手性还原,可高立体选择性、高收率的得到目标化合物Ⅱ,可低成本高效率规模化生产出化合物Ⅱ。
具体实施方式
以下提供本发明的一些实施例。
实施例一:化合物Ⅱa的制备,其中,R1=R2=TBDMS即叔丁基二甲基硅基,R3=CH2即与环构成双键,R4=H2即环上该位置无取代,R5为氢原子即所用手性辅助物为(R)-(-)-2-吡咯烷甲醇即Va,其中,硼烷类还原剂为N,N-二乙苯胺硼烷络合物的甲苯溶液,反应溶剂为四氢呋喃,具体反应式如下:
式6
  氮气保护下,将(R)-(-)-2-吡咯烷甲醇Va(18.78ml 1mol/L)的四氢呋喃溶液加入到200ml的无水四氢呋喃中,冰盐浴冷却反应液至0度,加入N,N-二乙苯胺硼烷络合物(19.68ml 1mol/L)的甲苯溶液,此温度下搅拌1小时,形成手性硼烷类还原剂。10分钟内将Ⅰa(10g,17.89mmol)的100ml四氢呋喃溶液缓慢滴加进上述制备的手性硼烷类还原剂的四氢呋喃溶液,滴加过程中控制体系温度在-5至5度。加毕反应缓慢升温至室温反应0.5小时,TLC跟踪至Ⅰ斑点消失。冰盐浴冷却反应液至0度,加入饱和碳酸氢钠水溶液200ml,自然升温搅拌2小时。反应液以乙酸乙酯萃取(200ml×2),合并有机相,100ml水洗,100ml饱和食盐水洗,硫酸钠干燥2小时,过滤,滤液低于40度减压蒸干得到Ⅱa的固体粗品。该固体以甲基叔丁基醚重结晶得到Ⅱa白色固体8.6g,收率86%。
1H NMR (400 MHz, δ, ppm) 0.06 (12H, bd), 0.54 (3H, s), 0.85 (9H, s), 0.89 (9H, s), 1.22 (3H, d), 1.20-2.10 (14H, m), 2.30 (1H, bd) , 2.55(1H, dd), 2.87(1H, m), 3.72(1H, m), 4.21(1H, m), 4.52(1H, m), 4.94(1H, bs), 4.98(1H, m), 5.82(1H,d), 6.44(1H, d).
实施例二:化合物IIb的制备,其中,R1=R2=CH2OMe即甲氧甲基,R3=CH2即与环构成双键,R4=H2即环上该位置无取代,所用手性辅助物为(1R,2S)-(+)-顺-1-氨基-2-茚醇VII,其中,硼烷类还原剂为硼烷四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液,反应溶剂为乙醚,具体反应式如下:
式7
氮气保护下,将(1R,2S)-(+)-顺-1-氨基-2-茚醇VII(35.78ml 1mol/L)的乙醚溶液加入到300ml的无水四氢呋喃中,冷却反应液至-40度,加入硼烷四氢呋喃络合物(26.84ml 1mol/L)的四氢呋喃溶液,此温度下搅拌2小时,形成手性硼烷类还原剂。10分钟内将Ib(10g,17.89mmol)的200ml乙醚溶液缓慢滴加进上述制备的手性硼烷类还原剂的乙醚溶液,滴加过程中控制体系温度在-20至25度。加毕反应缓慢升温至室温反应3小时,TLC跟踪至Ⅰ斑点消失。冰盐浴冷却反应液至0度,加入饱和碳酸氢钠水溶液200ml,自然升温搅拌2小时。反应液以乙酸乙酯萃取(200ml×2),合并有机相,100ml水洗,100ml饱和食盐水洗,硫酸钠干燥2小时,过滤,滤液低于40度减压蒸干得到Ⅱb的固体粗品。该固体以四氢呋喃重结晶得到Ⅱb白色固体7.9g,收率59%。
实施例三:化合物Ⅱc的制备,其中,R1=R2=THP即2-四氢吡喃基,R3=H2即环上该位置无取代,R4=CH2即与环构成双键;R5为苯基,R6为甲氧基即所用手性辅助物为(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷VIa,硼烷类还原剂为9-硼双环(3,3,1)-壬烷的四氢呋喃溶液,反应溶剂为正己烷,具体反应式如下:
式8
氮气保护下,将(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷VIa(44.73ml 1mol/L)的四氢呋喃溶液加入到200ml的无水正己烷中,室温25度下,加入9-硼双环(3,3,1)-壬烷(35.78ml 1mol/L)的乙二醇二甲醚溶液,此温度下搅拌10分钟,形成手性硼烷类还原剂。10分钟内将Ic(10g,17.89mmol)的100ml正己烷溶液缓慢滴加进上述制备的手性硼烷类还原剂的正己烷溶液,滴加过程中控制体系温度在-20至25度。加毕反应缓慢升温至室温反应90分钟,TLC跟踪至Ⅰ斑点消失。冰盐浴冷却反应液至0度,加入饱和碳酸氢钠水溶液200ml,自然升温搅拌1小时。反应液以乙酸乙酯萃取(200ml×2),合并有机相,100ml水洗,100ml饱和食盐水洗,硫酸钠干燥2小时,过滤,滤液低于40度减压蒸干得到Ⅱc的固体粗品。该固体以硅胶柱层析得到Ⅱc白色固体6.6g,收率65%。
实施例四:化合物Ⅱd的制备,其中,R1=R2=H,R3=H2即环上该位置无取代,R4=CH2即与环构成双键;R5为苯基即所用手性辅助物为(R)-(-)-1-(2-吡咯烷)二苯甲醇Vb,硼烷类还原剂为硼烷二甲硫醚络合物的甲苯溶液,反应溶剂为甲苯,具体反应式如下:
式9
氮气保护下,将(R)-(-)-1-(2-吡咯烷)二苯甲醇Vb(63 mmol)加入到200ml的无水四氢呋喃中,冰盐浴冷却反应液至0度,加入硼烷二甲硫醚络合物(53.67ml 1mol/L)的甲苯溶液,此温度下搅拌1小时,形成手性硼烷类还原剂。10分钟内将Ⅰd(10g,17.89mmol)的100ml甲苯溶液缓慢滴加进上述制备的手性硼烷类还原剂的四氢呋喃溶液,滴加过程中控制体系温度在-20至25度。加毕反应缓慢升温至室温反应2小时,TLC跟踪至Ⅰ斑点消失。冰盐浴冷却反应液至0度,加入饱和碳酸氢钠水溶液200ml,自然升温搅拌2小时。反应液以乙酸乙酯萃取(200ml×2),合并有机相,100ml水洗,100ml饱和食盐水洗,硫酸钠干燥2小时,过滤,滤液低于40度减压蒸干得到Ⅱd的固体粗品。该固体以异丙醇重结晶得到Ⅱd白色固体7.8g,收率78%。
实施例五:化合物Ⅱe的制备,其中,R1=R2=H,R3=CH2即与环构成双键,R4=H2即环上该位置无取代,R5=R6=Me即所用手性辅助物为2,5,5-三苯基-3,4-丙醇-1,3,2-恶唑硼烷VIb,硼烷类还原剂为硼烷三乙胺的正己烷溶液,所用溶剂为乙二醇二甲醚,具体反应式如下:
式10
氮气保护下,将2,5,5-三苯基-3,4-丙醇-1,3,2-恶唑硼烷VIb(19.10 ml,1mol/L)的乙醚溶液加入到200ml的无水乙二醇二甲醚中,冰盐浴冷却反应液至0度,加入三乙胺硼烷络合物(19.68ml,1mol/L)的正己烷溶液,此温度下搅拌1小时,形成手性硼烷类还原剂。10分钟内将Ⅰa(10g,17.89mmol)的100ml正己烷溶液缓慢滴加进上述制备的手性硼烷类还原剂的正己烷溶液,滴加过程中控制体系温度在-5至5度。加毕反应缓慢升温至室温反应0.5小时,TLC跟踪至Ⅰ斑点消失。冰盐浴冷却反应液至0度,加入饱和碳酸氢钠水溶液200ml,自然升温搅拌2小时。反应液以乙酸乙酯萃取(200ml×2),合并有机相,100ml水洗,100ml饱和食盐水洗,硫酸钠干燥2小时,过滤,滤液低于40度减压蒸干得到IIe的固体粗品。该固体以丁醇重结晶得到Ⅱe白色固体8.0g,收率80%。
  实施例六:化合物Ⅱf的制备,其中,R1=CH2OBn,R2=SiEt3即三乙基硅基,R3=CH2即与环构成双键,R4=H2即环上该位置无取代,R5为甲基即所用手性辅助物为(R)-(-)-2-(2-吡咯烷)-2-丙醇Vc,其中,硼烷类还原剂为硼烷乙醚络合物的乙醚溶液,反应溶剂为苯,具体反应式如下:
式11
 氮气保护下,将(R)-(-)-2-(2-吡咯烷)-2-丙醇Vc(18.78ml 1mol/L)加入到200ml的无水苯中,冰盐浴冷却反应液至0度,加入硼烷乙醚络合物(19.68ml 1mol/L)的乙醚溶液,此温度下搅拌1小时,形成手性硼烷类还原剂。10分钟内将Ⅰf(10g,17.89mmol)的100ml苯溶液缓慢滴加进上述制备的手性硼烷类还原剂的苯溶液,滴加过程中控制体系温度在-5至5度。加毕反应缓慢升温至室温反应0.5小时,TLC跟踪至Ⅰ斑点消失。冰盐浴冷却反应液至0度,加入饱和碳酸氢钠水溶液200ml,自然升温搅拌2小时。反应液以乙酸乙酯萃取(200ml×2),合并有机相,100ml水洗,100ml饱和食盐水洗,硫酸钠干燥2小时,过滤,滤液低于40度减压蒸干得到IIf的固体粗品。该固体以甲基叔丁基醚重结晶得到IIf白色固体8.2g,收率78%。
  实施例七:化合物Ⅱg的制备,其中,R1=Bz即苯甲酰基,R2=THF即2-四氢呋喃基,R3=CH2即与环构成双键,R4=H2即环上该位置无取代,R5为正丁基即所用手性辅助物为(R)-(-)-5-(2-吡咯烷基)-5-壬醇Vd,其中,硼烷类还原剂为硼烷四氢呋喃络合物,反应溶剂为1,4-二氧六环,具体反应式如下:
式12
氮气保护下,将(R)-(-)-5-(2-吡咯烷基)-5-壬醇Vd(18.10ml 1mol/L)加入到200ml的无水1,4-二氧六环中,冰盐浴冷却反应液至0度,加入硼烷四氢呋喃络合物(1.92ml, 10.2 mol/L),此温度下搅拌1小时,形成手性硼烷类还原剂。10分钟内将Ig(10.5g,18.5 mmol)的100ml 1,4-二氧六环溶液缓慢滴加进上述制备的手性硼烷类还原剂的1,4-二氧六环溶液,滴加过程中控制体系温度在-5至5度。加毕反应缓慢升温至室温反应0.5小时,TLC跟踪至Ⅰ斑点消失。冰盐浴冷却反应液至0度,加入饱和碳酸氢钠水溶液200ml,自然升温搅拌2小时。反应液以乙酸乙酯萃取(200ml×2),合并有机相,100ml水洗,100ml饱和食盐水洗,硫酸钠干燥2小时,过滤,滤液低于40度减压蒸干得到IIg的固体粗品。该固体用硅胶逐层析纯化得到IIg白色固体7.2g,收率68%。
实施例八:化合物Ⅱh的制备,其中,R1=SiMe3即三甲基硅基,R2=TBDPS即叔丁基二苯基硅基,R3=H2即环上该位置无取代,R4=CH2即与环构成双键;R5为乙基,R6为异丙氧基即所用手性辅助物为如下式所示的VIc,硼烷类还原剂为硼烷吡啶络合物的正戊烷溶液,反应溶剂为正戊烷,具体反应式如下:
式13
氮气保护下,将VIc(40 ml 1mol/L)的正戊烷溶液加入到200ml的无水正戊烷中,冰盐浴冷却反应液至0度,加入9-硼双环(3,3,1)-壬烷(30ml 1mol/L)的正戊烷溶液,此温度下搅拌1小时,形成手性硼烷类还原剂。10分钟内将Ih(8g,14.5mmol)的100ml正戊烷溶液缓慢滴加进上述制备的手性硼烷类还原剂的正戊烷溶液,滴加过程中控制体系温度在-20至25度。加毕反应缓慢升温至室温反应90分钟,TLC跟踪至Ⅰ斑点消失。冰盐浴冷却反应液至0度,加入饱和碳酸氢钠水溶液200ml,自然升温搅拌2小时。反应液以乙酸乙酯萃取(200ml×2),合并有机相,100ml水洗,100ml饱和食盐水洗,硫酸钠干燥2小时,过滤,滤液低于40度减压蒸干得到IIh的固体粗品。该固体以乙醚重结晶得到Ⅱh白色固体7.4g,收率74%。
实施例九:化合物IIi的制备,其中,R1=TIPS即三异丙基硅基,R2=Ac即乙酰基,R3=H2即环上该位置无取代,R4=CH2即与环构成双键;R5为氢原子,R6为正丁氧基即所用手性辅助物为如下式所示的VId,硼烷类还原剂为硼烷四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液,反应溶剂为四氢呋喃,具体反应式如下:
式14
氮气保护下,将VId(42.2 ml 1mol/L)的四氢呋喃溶液加入到200ml的无水四氢呋喃中,冰盐浴冷却反应液至0度,加入硼烷四氢呋喃(30.1ml 1mol/L)的四氢呋喃溶液,此温度下搅拌1小时,形成手性硼烷类还原剂。10分钟内将Ii(9g,16.0 mmol)的100ml四氢呋喃烷溶液缓慢滴加进上述制备的手性硼烷类还原剂的四氢呋喃溶液,滴加过程中控制体系温度在-20至25度。加毕反应缓慢升温至室温反应90分钟,TLC跟踪至Ⅰ斑点消失。冰盐浴冷却反应液至0度,加入饱和碳酸氢钠水溶液200ml,自然升温搅拌2小时。反应液以乙酸乙酯萃取(200ml×2),合并有机相,100ml水洗,100ml饱和食盐水洗,硫酸钠干燥2小时,过滤,滤液低于40度减压蒸干得到IIi的固体粗品。该固体以甲苯重结晶得到IIi白色固体6.6g,收率62%。
实施例十:化合物IIj的制备,其中,R1=丁酰基,R2=甲氧甲基,R3=CH2即与环构成双键,R4=H2即环上该位置无取代;R5为丙基,R6为正丁基即所用手性辅助物为如下式所示的VIe,硼烷类还原剂为硼烷二甲硫醚络合物,反应溶剂为四氢呋喃,具体反应式如下:
式15
氮气保护下,将VIe(44.73ml 1mol/L)的四氢呋喃溶液加入到200ml的无水四氢呋喃中,冰盐浴冷却反应液至0度,加入硼烷二甲硫醚(5.78ml,35mol/L),此温度下搅拌1小时,形成手性硼烷类还原剂。10分钟内将Ij(10.3g,19.02 mmol)的100ml四氢呋喃烷溶液缓慢滴加进上述制备的手性硼烷类还原剂的四氢呋喃溶液,滴加过程中控制体系温度在-20至25度。加毕反应缓慢升温至室温反应90分钟,TLC跟踪至Ⅰ斑点消失。冰盐浴冷却反应液至0度,加入饱和碳酸氢钠水溶液200ml,自然升温搅拌2小时。反应液以乙酸乙酯萃取(200ml×2),合并有机相,100ml水洗,100ml饱和食盐水洗,硫酸钠干燥2小时,过滤,滤液低于40度减压蒸干得IIj的固体粗品。该固体以丙酮重结晶得到IIj白色固体6.4g,收率64%。
实施例十一:化合物IIk的制备,其中,原料Ik中R1=R2=Ac即乙酰基,产物IIk中R1=R2=H;IkIIk中R3=H2即环上该位置无取代,R4=CH2即与环构成双键;R5=R6=Ph即所用手性辅助物为如下式所示的VIf,硼烷类还原剂为硼烷二乙基苯胺络合物的四氢呋喃溶液,反应溶剂为四氢呋喃,具体反应式如下:
式16
氮气保护下,将VIf(44.73ml 1mol/L)的四氢呋喃溶液加入到200ml的无水四氢呋喃中,冰盐浴冷却反应液至0度,加入硼烷二乙基苯胺络合物(100ml 1mol/L)的四氢呋喃溶液,此温度下搅拌1小时,形成手性硼烷类还原剂。10分钟内将Ik(10g,17.89mmol)的100ml四氢呋喃烷溶液缓慢滴加进上述制备的手性硼烷类还原剂的四氢呋喃溶液,滴加过程中控制体系温度在-20至25度。加毕反应缓慢升温至室温反应90分钟,TLC跟踪至Ⅰ斑点消失。冰盐浴冷却反应液至0度,加入饱和碳酸氢钠水溶液200ml,自然升温搅拌2小时。反应液以乙酸乙酯萃取(200ml×2),合并有机相,100ml水洗,100ml饱和食盐水洗,硫酸钠干燥2小时,过滤,滤液低于40度减压蒸干得到IIk的固体粗品。该固体以乙酸乙酯重结晶得到IIk白色固体5.4g,收率60%。
实施例十二:化合物IIa的制备,其中,R1=R2=TBDMS,即叔丁基二甲基硅基,R3=CH2即与环构成双键,R4=H2即环上该位置无取代,R5为氢原子即所用手性辅助物为(R)-(-)-2-吡咯烷甲醇Va,其中,硼烷类还原剂为N,N-二乙苯胺硼烷络合物的甲苯溶液,反应溶剂为四氢呋喃,具体反应式如下:
式17
氮气保护下,将(R)-(-)-2-吡咯烷甲醇Va(21.5ml 1mol/L)的四氢呋喃溶液加入到200ml的无水四氢呋喃中,冰盐浴冷却反应液至0度,加入N,N-二乙苯胺硼烷络合物(35.8 ml 1mol/L)的甲苯溶液,此温度下搅拌1小时,形成手性硼烷类还原剂。10分钟内将Ⅰa(10g,17.89mmol)的100ml四氢呋喃溶液缓慢滴加进上述制备的手性硼烷类还原剂的四氢呋喃溶液,滴加过程中控制体系温度在-5至5度。加毕反应缓慢升温至室温反应0.5小时,TLC跟踪至Ⅰ斑点消失。冰盐浴冷却反应液至0度,加入饱和碳酸氢钠水溶液200ml,自然升温搅拌2小时。反应液以乙酸乙酯萃取(200ml×2),合并有机相,100ml水洗,100ml饱和食盐水洗,硫酸钠干燥2小时,过滤,滤液低于40度减压蒸干得到Ⅱa的固体粗品。该固体以甲基叔丁基醚重结晶得到Ⅱa白色固体8.8g,收率88%。

Claims (2)

1.一种如式1示的马沙骨化醇中间体Ⅱ的制备方法,
式1
 
                          式2
式3
式1中:R1和R2分别是氢或者叔丁基二甲基硅基或者三乙基硅基或者三甲基硅基或者叔丁基二苯基硅基或者三异丙基硅基或者甲氧甲基或者苄氧甲基或者2-四氢吡喃基或者2-四氢呋喃基或者苯甲酰基或者乙酰基或者丙酰基或者丁酰基;R3和R4为H2或者CH2,且R3和R4互不相同,当R3或R4为H2时表示六元环的该位置无取代基,当R3或R4为CH2时表示该位置存在一个环外双键,其特征在于将式2示的手性辅助物Ⅴ或Ⅵ或Ⅶ加入到无水溶液中,其中手性辅助物Ⅴ或Ⅵ中:R5为氢原子或者少于四个碳的直链烷基或者苯基;R6为少于四个碳的直链烷基或者少于四个碳的烷氧基或者苯基,再在低温下加入硼烷类还原剂,搅拌均匀后,将式3示化合物I的无水溶液缓慢滴加到该溶液中反应后,得到化合物,所用的无水溶液为无水四氢呋喃或者乙醚或者甲苯或者1,4-二氧六环或者乙二醇二甲醚或者苯或者正己烷或者正戊烷中的任一个;所用的硼烷类还原剂为硼烷四氢呋喃络合物,或者是硼烷,或者是硼烷三乙胺络合物,或者是硼烷乙醚络合物,或者是硼烷N,N-二乙苯胺络合物,或者是9-硼双环(3,3,1)-壬烷,或者是硼烷二甲硫醚络合物,或者是硼烷吡啶络合物,或者是前述任一物质的四氢呋喃溶液或乙醚溶液或正己烷溶液或正戊烷溶液或苯溶液或甲苯溶液或1,4-二氧六环溶液或无水乙二醇二甲醚溶液;反应时化合物I与硼烷类还原剂以及手性辅助物的摩尔比为1.0∶1.0∶1.0至1.0∶3.0∶3.5;还原反应的温度为负40摄氏度至25摄氏度。
2.根据权利要求1所述马沙骨化醇中间体Ⅱ的制备方法,其特征是溶剂为无水四氢呋喃,手性辅助物为(R)-(-)-2-吡咯烷基甲醇,硼烷类还原剂为硼烷N,N-二乙苯胺络合物,物料摩尔比为化合物I∶硼烷类还原剂∶手性辅助物为1.0∶1.2∶2.0。
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