PL179063B1 - Zwiazki z grupy witamin D i kompozycje farmaceutyczne zawierajace te zwiazki PL - Google Patents
Zwiazki z grupy witamin D i kompozycje farmaceutyczne zawierajace te zwiazki PLInfo
- Publication number
- PL179063B1 PL179063B1 PL95306849A PL30684995A PL179063B1 PL 179063 B1 PL179063 B1 PL 179063B1 PL 95306849 A PL95306849 A PL 95306849A PL 30684995 A PL30684995 A PL 30684995A PL 179063 B1 PL179063 B1 PL 179063B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- compound
- general formula
- nmr
- vitamin
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 74
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 6
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 title description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 title description 2
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 claims abstract description 45
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 claims abstract description 45
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 claims abstract description 34
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 claims abstract description 34
- -1 vitamin D compound Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims abstract description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 17
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 25
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 18
- 125000006237 oxymethylenoxy group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-DICFDUPASA-N dichloromethane-d2 Chemical compound [2H]C([2H])(Cl)Cl YMWUJEATGCHHMB-DICFDUPASA-N 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- BNRNAKTVFSZAFA-UHFFFAOYSA-N hydrindane Chemical compound C1CCCC2CCCC21 BNRNAKTVFSZAFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 6
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 4
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 4
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 4
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 3
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 3
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 3
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 3
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 3
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 3
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 3
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 3
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100272976 Panax ginseng CYP716A53v2 gene Proteins 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000005837 enolization reaction Methods 0.000 description 2
- 229960002061 ergocalciferol Drugs 0.000 description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- QUXHCILOWRXCEO-UHFFFAOYSA-M magnesium;butane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CCC[CH2-] QUXHCILOWRXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000000079 pharmacotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011653 vitamin D2 Substances 0.000 description 2
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 2
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 2
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- KKVZONPEMODBBG-UHFFFAOYSA-N (1-hydroxydodecane-1,1-diyl)bis(phosphonic acid) Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O KKVZONPEMODBBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-phenyl-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 1,25-Dihydroxy-vitamin D3' Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CC(O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGLHBRQAEXKACO-XJRQOBMKSA-N 1alpha,25-dihydroxyvitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](\C=C\[C@H](C)C(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C ZGLHBRQAEXKACO-XJRQOBMKSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUBBDSIWDLEOM-UHFFFAOYSA-N 25-Hydroxycholecalciferol Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUBBDSIWDLEOM-DCHLRESJSA-N 25-Hydroxyvitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-DCHLRESJSA-N 0.000 description 1
- JWUBBDSIWDLEOM-NQZHSCJISA-N 25-hydroxy-3 epi cholecalciferol Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@H](O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-NQZHSCJISA-N 0.000 description 1
- KJKIIUAXZGLUND-ICCVIKJNSA-N 25-hydroxyvitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](\C=C\[C@H](C)C(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C KJKIIUAXZGLUND-ICCVIKJNSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013725 Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100028085 Glycylpeptide N-tetradecanoyltransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710081880 Glycylpeptide N-tetradecanoyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N N-trimethylsilylimidazole Chemical compound C[Si](C)(C)N1C=CN=C1 YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N Vitamin D2 Natural products C1CCC2(C)C(C(C)C=CC(C)C(C)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 235000015241 bacon Nutrition 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014797 chronic intestinal pseudoobstruction Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M magnesium;benzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C1=CC=[C-]C=C1 IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IJMWREDHKRHWQI-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH-]=C IJMWREDHKRHWQI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005368 osteomalacia Diseases 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N oxophosphane Chemical compound P=O AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910001392 phosphorus oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 201000006409 renal osteodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 1
- 238000007665 sagging Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 210000002374 sebum Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 description 1
- 230000037067 skin hydration Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSAISIQCTGDGPU-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus hexaoxide Chemical compound O1P(O2)OP3OP1OP2O3 VSAISIQCTGDGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 235000001892 vitamin D2 Nutrition 0.000 description 1
- 150000003703 vitamin D2 derivatives Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/117—Esters of phosphoric acids with cycloaliphatic alcohols
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
1. Zwiazek z grupy witamin D o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe zabezpie- czajaca grupe hydroksylowa wybrana sposród grupy skladajacej sie z metoksymetylu, trialkilosililu, difenylo- alkilosililu i tert-butylodimetylosililu, dimetylo-(1,1,2- trimetylo-propylo)sililu) Z oznacza grupe o wzorze ogól- nym 2 lub 3, w których to wzorach R2 i R3 kazdy osobno oznacza grupe (C2-C6 ) - alkilowa lub grupe (C 2 ,-C6 )alkeny- lowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, albo grupe (C3 -C6 )cykloalkilowa, lub grupe fenylowa, A i B kazdy osobno oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, albo A i B razem tworza grupe metylenowa. 4. Kompozycja farmaceutyczna, zawierajaca farma- ceutycznie dopuszczalny nosnik i/lub co najmniej jedna farmaceutycznie dopuszczalna substancje pomocnicza, zna- mienna tym, ze jako skladnik czynny w ilosci skutecznej zawiera zwiazek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe zabezpieczajaca grupe hydroksylowa wybrana sposród grupy skladajacej sie z metoksymetylu, trialkilosililu, difenyloalkilosililu i tert-butylodimetylosililu, dimetylo-(1 ,1,2-trimetylo-propylo)-sililu); Z oznacza grupe o wzorze ogólnym 2 lub 3, w których to wzorach R2 i R3 kazdy osobno oznacza grupe (C2 -C6 )alkilowa lub grupe (C2 -C6 ) alkenylowao lacuchu prostym lub rozgalezionym, albo grupe (C3 -C6 )cykloalkilowa, lub grupe fenylowa. A i B kazdy osob- no oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, albo A i B razem tworza grupe metylenowa. Wzór 1 P L 179063 B 1 PL
Description
Przedmiotem wynalazku są związki z grupy witamin D i kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki.
Bardziej szczegółowo, wynalazek dotyczy nowych związków z grupy witamin D, oraz ich użycia w farmakologii.
Jest rzeczą ogólnie znaną że związki z grupy witamin D lub związki pokrewne witaminom D (związki z grupy witamin D) odznaczają się dużą. aktywnością biologiczną i mogą być stosowane w tych wszystkich przypadkach, w których odgrywają rolę problemy związane z metabolizmem wapnia i metabolizmem kości. Kilka lat temu stwierdzono, że rozmaite czynne związki z grupy witamin D wykazują także inne rodzaje aktywności farmakoterapeutycznej i że można je z powodzeniem stosować, na przykład, do leczenia pewnych chorób skóry, w zastosowaniach kosmetycznych oraz do leczenia chorób związanych z różnicowaniem się komórek, proliferacją komórek lub zaburzeniem równowagi układu odpornościowego, włączając w to cukrzycę, chorobę nadciśnieniową i choroby związane ze stanem zapalnym, takie jak zapalenie stawów reumatoidalne i astma. Oprócz tego, związki te wykorzystywać można w rozmaitych zastosowaniach weterynaryjnych, a także w diagnostyce.
179 063
Dlatego sprawą największej wagi jest możliwość dysponowania całym arsenałem czynnych związków z grupy witamin D, z przeznaczeniem do wykorzystania w dziedzinie różnych, wspomnianych powyżej zastosowań tak, aby móc dokonywać najlepszego, spośród możliwych, wyboru związku z grupy witamin D do aktualnie rozważanego zastosowania.
Związkami z grupy witamin D, interesującymi z punktu widzenia powyższych zastosowań, są hydroksylowane związki z grupy witamin D, a w szczególności związki z grupy witamin D hydroksylowane w pozycjach 1α, 24 i/lub 25. Ostatnimi osiągnięciami w dziedzinie czynnych związków z grupy witamin D są związki z grupy witamin D 19-nor (EP-A0387077), pochodne 25,25-di(cyklo)alkilowe związków z grupy witamin D (nie opublikowane wstępnie zgłoszenie patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki 08/070998) oraz modyfikowane w pozycji 18 związki z grupy witamin D (eP-A-0521550), korzystnie również hydroksylowane w pozycji la i, ewentualnie, w łańcuchu bocznym przyłączonym do węgla w pozycji 17. Zaproponowano także inne modyfikacje łańcucha bocznego przy C-17, również dla polepszenia zamierzonej ich aktywności i stłumienia szkodliwych działań ubocznych. Przykładami modyfikacji łańcucha bocznego przy C-17 są: wydłużenie łańcucha (związki homo), modyfikacje typu 22-oksa, podstawienie fluorem, grupy epoksy (na przykład WO 92/21695) itd. Ogólnie, jednak, powyższe związki z grupy witamin D, modyfikowane w łańcuchu bocznym przy C-17, ciągle jeszcze nie są całkowicie zadowalające, jeśli chodzi o ich wybiórczą aktywność, to znaczy aktywność zamierzoną, ale bez występowania szkodliwych działań ubocznych, takich jak zbyt wysoka zawartość wapnia w krwi i zbyt wysoka zawartość wapnia w moczu.
Faktem dobrze znanym w tej dziedzinie wiedzy jest to, że witamina D3 ulega w żywym organizmie przemianie do szeregu hydroksylowanych związków z grupy witaminy D3, a mianowicie do 25-hydroksy-witaminy D3 i 1α, 25-dihydroksy-witaminy-D3. Uważa się, że przemiana witaminy D2 jest pokrewna przemianie witaminy D3 i także prowadzi do szeregu hydroksylowanych pochodnych, będących produktami przemiany witaminy D 2. W celu zbadania tych hydroksylowanych produktów przemiany witaminy D2, Sardina i in. [J. Org. Chem., 51, 1264 - 1269 (1986)] zsyntetyzowali 25-hydroksy-witaminę D2, Granja i in. [J. Org. Chem., 58, 124 - 131 (1993)] ostatnio dokonali syntezy 1α, 25-dihydroksy-witaminy-D2, a Choudhry 1 in. [J. Org. Chem., 58, 1496 - 1500 (1993)] z powodzeniem przeprowadzili syntezę la, 25,28-trihydroksy-witaminy-D2. Aczkolwiek w ciągu ostatniej dekady wielką ilość publikacji poświęcono analogom witaminy D3 i związkom pochodnym, jak również ich aktywności biologicznej, to jednak związki z grupy witaminy D 2 nie są, jak dotąd, szerzej przebadane, najwidoczniej (także) dlatego, że są one trudno dostępne (z punktu widzenia ich syntezy).
Stąd też, celem niniejszego wynalazku jest zapewnienie nowej klasy związków z grupy witamin D, a w szczególności dostarczenie związków z grupy witaminy D2 oraz związków pokrewnych, łatwo dostępnych z osiągalnych bez trudu lub dostępnych związków wyjściowych.
Według wynalazku, cel ten osiągnąć można dzięki nowemu związkowi z grupy witamin D, a mianowicie związkowi o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową wybraną spośród grupy składającej się z metoksymetylu, trialkilosililu, difenyloalkilosililu i tert-butylo-dimetylosililu, dimetylo-(1,1,2-trimetylopropylo)-sililu; Z oznacza grupę o wzorze ogólnym 2 lub 3, w których to wzorach R2 i R3 każdy osobno oznacza grupę (C2-C6) - alkilową lub grupę (C2-C(,)alkenylową. o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, albo grupę (Cą-Csjcykloalkilową, lub grupę fenylową, A i B każdy osobno oznacza atom wodoru lub grupę metylową, albo A i B razem tworzą grupę metylenową.
Powyższe nowe związki z grupy witamin D według wynalazku przedstawione wzorem ogólnym 1, są substancjami cennymi. Wyniki badań biologicznych wskazują na to, że związki te są obiecujące jako substancje biologicznie czynne i że można ich używać we wszystkich wyżej wspomnianych wskazaniach farmakoterajputycznych, a zwłaszcza do leczenia takich chorób, jak osteoporoza, osteodystrofia nerkowa, rozmięknienie kości, choroby skóry, takie jak łuszczyca (oraz inne choroby skóry na tle hiperproliferacji), egzema i zapalenie skóry, miopatia, białaczka, rak sutka i okrężnicy, kostniakomięsaki, raki łuskowato-komórkowe, czerniak, niektóre zaburzenia odpornościowe i odrzucenia przeszczepu.
179 063
Ponadto, nowe związki z grupy witamin D według wynalazku można stosować do gojenia ran, a także mogą być one włączone w skład kompozycji kosmetycznych, takich jak kremy, płyny kosmetyczne, maści itp., w celu zabezpieczenia skóry, doprowadzenia jej do należytej formy, i/lub jej ochrony, a także dla polepszenia różnych takich stanów skóry jak pomarszczenie, wysuszenie i zwiotczenie oraz niewystarczające wydzielanie łoju.
Nowe związki z grupy witamin D można także wykorzystać w zastosowaniach diagnostycznych.
Odpowiednimi podstawnikami wyżej wymienionej grupy fenylowej są: grupa (CjCąjalkilowa, grupa (C1-C4) alkoksylowa, fluor, grupa trifluorometylową i grupa hydroksylowa.
Korzystnym związkiem z grupy witamin D jest związek o wzorze ogólnym 4, w którym A i B mają wyżej podane znaczenie, a R'3 oznacza grupę (C2-C(,)alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, grupą (C]-C2)alkoksylową lub grupę (C2-C3)alkiłenodioksylogrupę cyklopropylową lub grupę fenylową.
Zaletę niniejszego wynalazku stanowi to, że pożądany stereoizomer C-24 można otrzymać w łatwy sposób, jak to zostanie wyjaśnione w dalszej części niniejszego opisu. Tak więc, wynalazek dotyczy także związku z grupy witamin D o powyższym wzorze ogólnym 4, w którym atom węgla w pozycji 24, to znaczy atom węgla, do którego przyłączony jest podstawnik o symbolu R'i, ma konfigurację albo R, albo S.
Sposób wytwarzania związku z grupy witamin D o wzorze 1 powyżej zdefiniowanym, polega na tym, że poddaje się związek typu hydrindanu o wzorze ogólnym 5, w którym L oznacza stosowną grupę opuszczającą, a R'i i R4 każdy osobno oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydrokssyowa^ reakcji z odczynnikiem o wzorze ogólnym R3-MgX lub R3-L1, w których to wzorach R3 ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, w obecności związku miedziawego, po czym otrzymany związek pośredni typu hydrindanu, o wzorze ogólnym 6, w którym Z ma wyżej podane znaczenie, po odblokowaniu grupy o wzorze OR4, poddaje się utlenieniu do odpowiedniego związku typu hydrindan-4-onu, a ten przekształca się następnie, w sposób znany dla związków pokrewnych, albo (a) przy użyciu odczynnika Wittiga o wzorze ogólnym 7, w którym R4 ma wyżej podane znaczenie, a A i B mają znaczenie podane w powyższej części niniejszego opisu, albo (b) po enolizacji, przy użyciu związku typu enynu o wzorze ogólnym 8, w którym R4 także ma wyżej podane znaczenie, z następującą pod tym hydrogenacją i izomeryzacją w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze ogólnym 1, w którym A i B razem tworzą grupę metylenową; po czym dokonuje się odblokowania.
Alternatywnie, związek z grupy witamin D o wzorze 1 powyżej zdefiniowanym, można wytwOrzyć sposobem polegającym na tym, że związek typu hydrindanu o wzorze ogólnym 5 powyżej zdefiniowanym, po odblokowaniu grupy o wzorze OR4, poddaje się utlenieniu do odpowiedniego związku typu hydrindan-4-onu, a ten następnie przekształca się, w sposób znany dla związków pokrewnych, albo (a) przy użyciu odczynnika Wittiga o wzorze ogólnym 7 powyżej zdefiniowanym, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze ogólnym 12, w którym L oznacza stosowną grupę opuszczającą, R'1i R4 każdy osobno oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksyŁową a A i B każdy osobno oznacza atom wodoru lub grupę metylową albo A i B razem tworzą grupę metylenową; albo (b) po enolizacji, przy użyciu związku typu enynu o wzorze ogólnym 8 powyżej zdefiniowanym, z następującą po tym hydrogenacją i izome^zaicią w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze ogólnym 12, w którym A i B razem twarzą grupę metylenową a następnie przeprowadza się reakcję z odczynnikiem o wzorze ogólnym R.3-MgX lub R3-Li, w których to wzorach R3 ma znaczenie podane w powyższej części niniejszego opisu, a X oznacza atom chlorowca, w obecności związku miedziawego; po czym dokonuje się odblokowania.
Przykładowymi, stosowanymi grupami opuszczającymi o symbolu L są grupy następujące: estry fosforanowe, sulfoniany, takie jak p-toluenosulfonian i metanosulfonian, oraz Narylokarbaminiany.
Grupy hydroksylowe występujące w powyższych związkach pośrednich lub substratach reakcji, można zabezpieczyć za pomocą reakcji z odpowiednim odczynnikiem eteryfikującym, na przykład z odczynnikiem metoksymetylującym (takim jak chlorek metoksymetylu), trial179 063 kiosililoimidazolem, halogenkiem trialkilosililu, trifluorometanosulfonianem trialkilosililu, halogenkiem difenyloalkiosililu lub trifluorometanosulfonianem difenyloalkilosililu, albo z pochodnymi tych związków, przy czym ich grupy alkilowe zawieraj ą od 1 do 6 atomów węgla. W tym przeznaczeniu szczególnie stosowane są: chlorek trimetylosililu, chlorek tertbutylodimetylosililu, chlorek dimetylo( 1,1,2-trimetylopropylo)sililu, trifluorometanosulfonian tertbutylodimetylosililu lub trimetylosililoimidazol, ponieważ te odczynniki eteryfikujące łatwo wchodzą w reakcję z przeznaczoną do zabezpieczenia grupą hydroksylową z utworzeniem funkcji eterowej, która z jednej strony jest wystarczająco stabilna w warunkach omawianej reakcji (omawianych reakcji), a z drugiej strony daje się łatwo usunąć [odblokowanie], w wyniku czego odzyskuje się pierwotną grupę hydroksylową. Odczynnikami korzystnymi są w tym przypadku chlorek tert-b^tt^^^<^<^^:^<et2^^osililu i trifluorometanosulfonian tertbutylodimetylosililu, ponieważ, jak to stwierdzono, grupa tert-butylodimetylosililowa doskonale nadaje się do wykorzystania jako grupa zabezpieczająca.
Enolową grupę hydroksylową korzystnie derywatyzuje się na drodze reakcji z Nfenylotrifluorometanosulfonoimidem, z utworzeniem trinuorometanosulfonianu.
Związki wyjściowe o wzorze 5 można dogodnie wytworzyć z łatwo dostępnych substancji w ciągu reakcji przedstawionych na schemacie 1. Reakcję w drugim etapie wspomnianego schematu reakcji, to znaczy przekształcenie grupy hydroksylowej w pośrednim allilowym związku hydroksylowym w grupę opuszczającą o symbolu L, dokonać można z zastosowaniem różnych związków, a mianowicie: związków sulfonujących, takich jak chlorek toluenosulfonylu i chlorek metanosulfonylu; związki wprowadzające ugrupowanie fosforanu, takie jak CIPO(O-węglowodoro)2, oraz związki wprowadzające grupę N-arylokarbamoilową takie jak izolacyjanian fenylu.
Stosowany tu skrótowo termin ..węglowodoro” oznacza takie rodniki węglowodorowe, jak grupa (C1-C4)alkilowa, grupa fenylowa, grupa fenylo(C1-C2)alkilowa i grupa cykloheksylowa.
Sposobem tym wytwarza się związki o wzorze 5, w którym L oznacza grupę węglowodorosulfonianową, grupę di(węglowodoro)-fosforanową lub grupę N-arylokarbaminianową, odpowiednio do powyższego wyszczególnienia.
Związek pośredni typu hydrindanu o wzorze ogólnym 6 jest związkiem nowym.
Korzystny związek pośredni typu hydrindanu, jak powyżej określono, można przedstawić wzorem ogólnym 9, w którym R'1, R'3 i R4 mają wyżej podane znaczenie.
Zasadniczo czyste, C-24-enancjomeryczne związki z grupy witamin D można otrzymać dzięki użyciu, jako związków pośrednich, zasadniczo czystych stereoizomerów typu hydrindanu. Związek pośredni typu hydrindanu o wzorze ogólnym 9, w którym atom węgla, do którego przyłączony jest podstawnik o symbolu R'1, ma konfigurację albo R, albo S. .fok to zostanie wyjaśnione w dalszej części niniejszego opisu, izomery takie można łatwo wytwarzać na drodze reakcji stereospecyficznej.
Związek typu hydrindanu o wzorze ogólnym 6 powyżej zdefiniowanym, można w łatwy sposób wytworzyć za pomocą poddania związku typu hydrindanu o wzorze ogólnym 5, w którym L, R'1 i R4 mają wyżej podane znaczenie, reakcji z odczynnikiem o wzorze ogólnym R3-MgX lub R3-Li, w których to wzorach R3 ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, w obecności związku miedziawego.
Przykładowymi stosowanymi odczynnikami, do wykorzystania w powyższej reakcji są: R3-MgBr, R3-MgJ, R3-MgCl i R3-Li, w których to wzorach R3 ma wyżej podane znaczenie, a przykładowymi związkami miedziawymi ·są: CuCN, CuCl i CuJ.
Stwierdzono, że wspomniane powyżej stereoizomery typu hydrindanu o wzorze ogólnym 9, w którym atom węgla, do którego przyłączony jest podstawnik o symbolu R'3, ma konfigurację albo R, albo S, można wytworzyć w sposób selektywny dzięki użyciu, jako związku wyjściowego, związku typu hydrindanu o wzorze ogólnym 5, zawierającego specyficzną grupę opuszczającą L.
I tak, związek pośredni typu hydrindanu o wzorze 9, w którym wspomniany atom węgla ma konfigurację przedstawioną we wzorze 9a, można wytworzyć w sposób selektywny ze związku typu hydrindanu o wzorze ogólnym 10, w którym R'1 i R4 maja wyżej podane znaczenie, a L oznacza di(węglowodoro)fosforanową grupę opuszczającą.
179 063
Jednakże, jeżeli pożądane jest wytworzenie związku pośredniego typu hydrindanu o wzorze 9, w którym wspomniany atom węgla ma konfigurację taką, jaka pokazana jest we wzorze 9b, jako związku wyjściowego można doskonale użyć związku typu hydrindanu, w którego wzorze L' oznacza Ń-arylokarbamimiariową grupę opuszczającą.
W celu polepszenia zastosowalności nowych związków z grupy witamin D według wynalazku w powyżej opisanych wskazaniach farmakoterapeutycznych, związki te, na ogół, formułuje się w kompozycje farmaceutyczne, zawierające, oprócz farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika i/lub co najmniej jednej farmaceutycznie dopuszczalnej substancji pomocniczej, wspomniany związek z grupy witamin D o wzorze 1 jako składnik czynny, w ilości skutecznej. Kompozycję taką można otrzymać w postaci jednostki dawkowania przeznaczonej do podawania doustnego, miejscowego (na skórę) lub pozajelitowego, z zawartością od około 0,1 pg do około 0,1 mg składnika czynnego/jednostkę dawkowania.
Kompozycja przeznaczona do zastosowań diagnostycznych może zawierać, oprócz związku z grupy witamin D według wynalazku, zgodny i nietoksyczny nośnik i/lub co najmniej jedną substancję pomo cniczą.
Kompozycja kosmetyczna może zawierać, oprócz skutecznej ilości (w zakresie od około 0,1 pg do około 0,1 m g/jednostkę dawkowania w danej jednostce dawkowania) związku z grupy witamin I1 według wynalazku, kosmetycznie dopuszczalny, nietoksyczny nośnik, i/lub co najmniej jedną substancję pumocniczą..
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku stosuje się do leczenia raków litych, raków skóry i raków krwi, a zwłaszcza do leczenia raków krwi, takich jak białaczka, lub raka sutka, oraz raków skóry, takich jak czerniak i rak łeskoo-ytokomórkowy.
Wspomnianych powyżej kompozycji kosmetycznych, w szczególności wybranych z grupy obejmującej kremy, płyny kosmetyczne, maści, lipommy i żele, można uwywać do leczenia o zapobiegania smeregowi zubezzeń skóπlyzh, takk-h jak mekostuteczna jędmość lub neektżra skóry, żiedontatnśzne uwodnieni skóky, pamaΓsukzenie i zieo'ystu/cśające wydzićlanie toju.
Wynalazek zostanie opisany bardziej szczegółowo w odniesieniu do następujących konprśukeudów. W p/zykiadach tych użyto nantępajocach skrótów:
THF = tktruhadrafUraż, ż-Bu3SżH = triyulyiuhydrydoayna
TBS = teo/-buty/odimetyklsilik EtOAc = octan etylu,
MOM = meiolkaametyl, n-BuMgCl = chlorek butylemugnezawa,
TBAF = fluorkk tzrttautyloumażioovai n-BiLi = butytolit.
PPTS = p-toluenosulfożian piryżyżjawy,
ClPO(OE-)2 - chlneofaeforaż dietylu,
PDC = dichlo/omiuż pirydażiooeo,
AIBń = azodiiazbytyrΌnidae, MeOB = metanol,
DCM = dicldorometuż, E^O = eee/ diety1aoae.
Przy k c a d I. Wytwarzanie związków typu hadriżdużu, będących związkami pośrednimi w syktezie zmodufilkowużych związków z grupy o/ityminy D2.
Odnośne sekwencje reakcji przedstawione są na załączonym schemacie reakcji 2.
(a) Wyt\oudzużie związku 2.
Związek 1 wytwarza się sposobem opisanym przez Saddiżę i in. w J. Org. Chem., 5L 1264 (lwSÓ).
ZZienśyniżę 0,50 g (3,90 mmalu) związku 1, 1,4 ml (1,51 g, 5,20 mmola) ż-Bu3SżB i 20 mg AIBń żapromieżioweje się przy użyciu 300 W żarówki wofrumoo,ej w ciągu 15 minut, po czym ag/zdwa w temperaturze 95°Ć w ciągu 6 godzin. Na-St^mm miejśuninę reukz^n^ą pozoymwia się do osią^ięcia temzerateo·y pokojowej, u potem poddaje się chdoz/atogdytii (żel kazeiwożkowy, eluenL 0 - 7% EtOActhelojyo), w toażike czego at/zymu1e się 1,36 g (ojydzjnżść 83%) zoelązku 2, j7ko cieOzy.
Rf= 0,4 (10 % E^Ac/bekun).
Temperatura wrzenia: 120°C (1,33 bPa).
Ή-NZZR: 6,02 (2ζ9, AB, J = 19,5 Bz, BC=CB), 4,63 (2B, s, OCB20), 3,35 (3B, s, OCH3), 1,ŃZ(6H, m, SBjCABb), 1 ,30 (6B, s, 2 =HB° 1,29 ((H, m, O^(B212^H:233), 0,9 j 0,85 (15H, m, (ctatą)).
179 063 13C-NMR: 153,26 (C=), 126,58 (C=), 91,97 (OCH2O), 77,76 (COMOM), 54,98 (OCH3), 29,01 (SnCH2-)3), 27,12 (Sn(CH?CIWM. 26,75 ((CH3)i), 13,55 ((-CH3b), 9,42 ((-CH2CH3)3).
(b) Wytwarzanie związku 6.
Związek 5 wytwarza się ze związku 4 sposobem opisanym przez Mascarenasa i in. w J. Org. Chem., 51, 1269 (1986). Związek 6 wytwarza się ze związku 5 sposobem opisanym przez Femandeza i in. w J. Org. Chem., 57, 3173 (1992).
(c) Wytwarzanie związku 7.
Do roztworu 2,98 g (7,11 mmola) świeżo przedestylowanego związku 2 w 19 ml Et2O, oziębianego w temperaturze -80°C, wkrapla się 3 ml 2,38 M roztworu n-BuLi (7,11 mmola) w heksanie. Otrzymaną mieszaninę miesza się w ciągu 4 godzin, po czym oziębia do temperatury -85°C. W trakcie reakcji tworzy się pośrednio, in situ, związek 3. Następnie dodaje się w ciągu 15 minut roztwór 1,49 g (4,59 mmola) związku 6 w 36 ml Et2O, oziębiony do temperatury -85°C. Po mieszaniu w ciągu 2 godzin dodaje się kroplę MeOH. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do osiągnięcia temperatury pokojowej, po czym dodaje się 50 ml nasyconego roztworu NaCl i 2 ml 10% HCl. Przeprowadza się ekstrakcję 2 razy po 30 ml Et2O i po osuszeniu, przesączeniu i zatężeniu otrzymuje się pozostałość, którą poddaje się chromatografii na kolumnie żelu krzemionkowego (eluent: 10% EtOAc/heksan). W ten sposób otrzymuje się 1,58 g (wydajność 76%) związku 7, krystalizującego po ochłodzeniu,
Rf = 0,61 (30% EtOAc/heksan),
Temperatura topnienia: 49°C, oraz 0,24 mg (wydajność 11%) związku 7a.
Rf = 0,57 (30% EtOAc/heksan).
Związek 7 identyfikuje się poprzez 'H-NMR i h’C-NMR.
1H-NMR: 5,66 (1H, d, J = 16,1 Hz, H-24), 5,58 (1H, dd, J = 16,1 i 3,5 Hz, H-23), 4,62 (2H, s, OCH2O), 4,25 (1H, s, H-22), 3,98 (1H, s, H-8), 3,33 (3H, s, OCH3), 1,31 (6H, s, CH326 i 27), 0,90 (3H, s, CH3-18), 0,86 (9H, s, SiC(CH3)3), 0,82 (3H, d, J = 5,93 Hz, CH3-21), -0,01 (3H, s, SiCH3), -0,03 (3H, s, SiCH3).
t3C-NMR: 135,00 (C=), 132,58 (C=), 91,75 (OCH2O), 75,88 (C-25), 73,35, 69,41, 54,95 (OCH3), 53,13, 52,98, 41,95 (C-13), 40,81, 40,60 (CH2), 34,35 (CH2), 27,32 i 27,24 (C26 i C-27), 26,81 (CH2), 25,74 (SiC(CH3)3), 22,93 (CH2), 17,94 (SiC(CH3)3), 17,58 (CH2), 13,57, 11,78, -4,89 (S1CH3).
(d) Wytwarzanie związku 8.
Do roztworu 1,24 g (2,71 mmola) związku 7 w 25 ml Et20, przy mieszaniu i oziębianiu w temperaturze -78°C, dodaje się 1,26 ml 2,38 M roztworu n-BuLi (3,0 mmola) w heksanie. Po upływie 15 minut dodaje się 0,43 ml (0,52 g, 3,0 mmola) ClPO(OEt)2, przedestylowanego znad P2O5. Otrzymaną mieszaninę miesza się w ciągu 3 godzin, a następnie wlewa do mieszaniny złożonej ze 100 mi nasyconego wodnego roztworu NaCl i 50 ml lodu. Następnie mieszaninę tę poddaje się ekstrakcji 3 razy po 40 ml Et2O. Warstwę organiczną osusza się, sączy, zatęża i poddaje chromatografii na kolumnie żelu krzemionkowego (eluent: 15 - 30% EtOAc/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 1,50 g (wydajność 93%) związku 8.
Rf = 0,3 (30% EtOAc/heksan).
’H-NMR: 5,71 (1H, d, J = 15,95 Hz, H-24), 5,60 (1H, dd, J = 15,95 i 5,0 Hz, H-23), 4,89 (1H, t, J = 6,0 Hz, H-22), 4,64 (2H, s, OCH2O), 4,14 - 3,97 (4H, m, J = 7,2 Hz, P(OCH2CH3)2), 3,97 (1H, s, H-8), 3,34 (3H, s, OCH3), 1,35 - 1,26 (6H, m, P(OCH2CHs)2), 1,32 (6H, s, CH3-26 i 27), 0,91 (3H, d, J = 6,33 Hz, CH3-21), 0,90 (3H, s, CH3-18), 0,87 (9H, s, SiC(CH3)3), -0,01 (3H, s, SiCH3), -0,02 (3H, s, SiCH3).
I3C-NM'R: 137,50, 128,04, 91,74 (OCH2O), 81,16 (d, J = 6,9 Hz, C-22), 75,50 (C-25), 69,23, 63,23 (c, J = 2,8, P(OCH2-CH3)2), 54,85 (OCH3), 52,92, 52,53, 41,91 (C-13), 41,83, 40,49 (CH2), 34,18 (CH2), 27,06 (C-26 i 27), 26,75 (CH2), 25,59 (SiC(CH3)3), 22,84 (CH2), 17,79 (SiC(CH3)3), 17,41 (CH2), 15,95 (c, J = 3,5 Hz, P(OCH2CH3)2), 13,32, 12,16, -5,04 (SiCH3), -5,40 (SiCH3).
179 063
Przykład II. Wytwarzanie związku 25 ze związku 8.
Odnośne sekwencje reakcji przedstawione są na załączonym schemacie reakcji 3.
(a) Wytwarzanie związku 9.
Mieszaninę 0,90 g (l0 mmoli) CuCN i 0,85 g (20 mmoli) LiCl w 28 ml THF miesza się w temperaturze pokojowej, aż do uzyskania jednorodnego roztworu. Po oziębieniu do temperatury -78°C, dodaje się 5 ml 2 M roztworu n-BuMgCl (10 mmoli) w Et2O. Otrzymaną tak mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 5 minut. Dodaje się roztwór 0,96 g (1,62 mmola) fosforanu 8 (wysuszonego nad P2O5) w 32 ml THF. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 10 godzin, po czym mieszaninę pozostawia się, aż do osiągnięcia temperatury pokojowej, bez usuwania łaźni oziębiającej (l2 godzin). Po wkropleniu 30 ml nasyconego roztworu NH4O, otrzymaną mieszaninę miesza się w ciągu 20 minut, a następnie poddaje się ekstrakcji 3 razy po 50 ml heksanu. Fazę organiczną osusza się, sączy i zatęża, w wyniku czego otrzymuje się 784 mg (wydajność 98%) związku 9.
Rf = 0,8 (10% EtOAc/heksan).
1 H-NMR: 5,20 (1H, dd, J = 15,2 i 8,5 Hz, H-22 lub H-23), 5,03 (1H, dd, J = 15,2 i 9,2 Hz, H-22 lub H-23), 4,69 (2H, s, OCH2O), 3,98 (1H, s, H-8), 3,36 (3H, s, OCH3), 1,16 (3H, s, CH3-26 lub 27), 1,11 (3H, s, CH3-26 lub 27), 0,98 (3H, d, J = 6,59 Hz, CH3-21), 0,92 (3H, s, CH3-18), 0,88 (12H, s i t, SiC(CH3)3) i (C^^Cft), 0,00 (3H, s, S1CH3), -0,01 (3H, s, SKH3).
13C-NMR: 139,75 (C=), 128,14 (C=), 90,91 (OCH2O), 78,31 (C-25), 69,51, 56,56, 55,08, 53,17, 42,03 (C-13), 40,67 (CH2), 39,98, 34,45 (CH2), 30,17 (CH2), 28,26 (CH2), 27,86 (CH2), 25,76 (SiC(CH3)3), 25,52, 23,12 (CH2), 23,06, 22,65 (CH2), 20,69, 17,98 (SiC(CH3b), 17,64 (CH2), 13,88, -4,87 (SiCH3), -5,24 (SiCH3).
(b) Wytwarzanie związku 13.
Do 6 ml 1,1 M roztworu TBAF (6,6 mmola) w THF wprowadza się związek 9. Otrzymaną. mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze 70°C oraz w ciągu 48 godzin w temperaturze pokojowej, po czym wlewa do 100 ml nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 i poddaje ekstrakcji 3 razy po 30 ml Et2O. Połączone warstwy eterowe osusza się, sączy i zatęża. Otrzymaną pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: 9% EtOAc/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 471 mg (wydajność 80%) związku 13.
Rf = 0,4 (15% EtOAc/heksan).
'H-NMR: 5,18 (1H, dd, J = 15,18 i 8,39 Hz, H-22 lub H-23), 5,03 (1H, dd, J - 15,18 i 9,10 Hz, H-23 lub H-22), 4,67 (2H, s, OCH2O), 4,04 (1H, s, H-8), 3,33 (3H, s, OCH3), 1,14 (3H, s, CH3-26 lub 27), 1,09 (3H, s, CH3-26 lub 27), 0,97 (3H, d, J = 6,61 Hz, CH3-21), 0,92 (3H, s. CH3-18), 0,84 (3H, t, J = 6,92 Hz, (C^bC^).
I3C-NMR: 139,46 (C=), 128,32 (C=), 90,87 (OCH2O), 78,26 (C-25), 69,35, 56,38, 55,07, 53,12, 52,69, 41,71 (C-13), 40,30 (CH2), 39,92, 33,57 (CH2), 30,15 (CH2), 28,19 (CH2), 27,70 (CH2), 25,49,23,06,22,61. (CH2), 22,53 (CH2), 20,61,17,38 (CH2), 14,05,13,64.
(c) Wytwarzanie związku 17.
Do roztworu 196 mg (0,517 mmola) związku 13 w 6 ml DCM dodaje się 0,58 g (1,55 mmola) PDC i około 5-10 mg PPTS. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej w ciągu 3,5 godziny dodaje się 20 ml Et2O. Po oddzieleniu fazy organicznej, przesączeniu przez żel krzemionkowy i odparowaniu, otrzymuje się 0,18 g pozostałości, którą poddaje się chromatografii szybkiej (żel krzemionkowy, eluent: EtOAc/heksan 1:20), w wyniku czego otrzymuje się 175,5 mg (wydajność 90%) pożądanego związku 17.
(d) Wytwarzanie zabezpieczonego związku 21 z grupy witamin D.
Do roztworu 370 mg (0,63 mmola) tlenku fosfmy 45 w 5 ml suchego THF dodaje się w temperaturze -78°C niewielką ilość (w przybliżeniu 230 μΐ) 2,5 M roztworu n-BuLi w THF, aż do momentu, gdy mieszanina reakcyjna zabarwi się na czerwono. Następnie wkrapla się 254 μl 2,5 M roztworu n-BuLi (0,63 mmola) w THF. Po mieszaniu w ciągu 5 minut dodaje się roztwór 80,1 mg (0,21 mmola) związku 17 w 2 ml suchego THF. Otrzymaną mieszaninę miesza się w ciągu 0,5 godziny, po czym pozostawia do osiągnięcia temperatury pokojowej. Po przeprowadzeniu oczyszczania metodą chromatografii szybkiej, otrzymuje się 53,4 mg (wydajność 34%) pożądanego tytułowego związku 21.
179 063 (e) Wytwarzanie związku 25 z grupy witamin D.
Związek 21 rozpuszcza się w 2,3 ml 0,83 M roztwór TBAF (1,88 mmola, 20 równoważników) w THF. Otrzymaną mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze otoczenia. Następnie odparowuje się rozpuszczalnik i pozostałość rozpuszcza się w Et2O i przemywa wodnym roztworem chlorku sodowego. Fazę organiczną osusza się MgSO4 i odparowuje się rozpuszczalnik. Otrzymaną pozostałość poddaje się chromatografii szybkiej na krzemionce (Et2O) i otrzymany produkt rozpuszcza się w 7 ml metanolu, po czym dodaje się 1,15 g żywicy Dowex® (żywica kwasowa) AG 50W-X4 (przemytej 4 razy po 10 ml MeOH). Po mieszaniu przez noc, przesączeniu i przemyciu 3 razy po 20 ml EtOAc, mieszaninę reakcyjną odparowuje się, w wyniku czego otrzymuje się 20 mg pożądanego związku 25 z grupy witamin D w postaci ciała stałego o barwie białej.
Przykład III. Wytwarzanie związku 26 ze związku 8.
Odnośne sekwencje reakcji przedstawione są na załączonym schemacie reakcji 3.
Poprzez łańcuch reakcji analogiczny do opisanego w przykładzie II, związek 26 z grupy witamin D wytwarza się ze związku 8 poprzez związki pośrednie 10, 14, 18 i 22.
Związek 10 identyfikuje się poprzez 1 H-NMR i e-NMR.
‘H-NMR: 5,25 (1H, dd, J = 15,2 i 8,1 Hz, H-22 lub H-23), 5,14 (1H, dd, J = 15,2 i 7,9 Hz, H-23 lub H-22), 4,73 (2H, s, OCH2O), 3,99 (1H, s, H-8), 3,37 (3H, s, OCH3), 1,25 (3H, s, CH3-26 lub 27), 1,24 (3H, s, CH3-26 lub 27), 0,98 (3H, d, J = 6,58 Hz, CH3-21), 0,92 (3H, s, CH3-18), 0,88 (9H, s, SiC(CH3)3), 0,92 - (-0,04) (5H, 5m, c-Pr), 0,00 (3H, s, SiCH3), -0,01 (3H, s. SiCH3).
i3C-NMR: 138,95 (C=), 126,64 (C=), 90,93 (OCH2O), 78,86 (C-25), 69,94, 56,75, 56,48, 54,93, 53,19, 41,99 (C-13), 40,68 (CH2), 40,00, 34,44 (CH2), 27,85 (CH2), 25,76 (SiC(CH3)3), 24,88 (C-26 lub C-27), 24,73 (C-26 lub C-27), 23,14 (CH2), 20,69, 17,94 (SiCCH3)3, 17,64 (CH2), 13,90, 11,14, 5,49 (CH2(c-Pr)), 2,41 (CH2(c-Pr)), -4,89 (SiCH3), 5,26 (SiCH3).
Związek 14 identyfikuje się poprzez 1 H-NMR i 13C-NMR:
Ή-NMR: 5,27 (1H, dd, J - 15,22 i 8,42 Hz, H-22 lub H-23), 5,14 (1H, dd, J = 15,22 i 8,18 Hz, H-23 lub H-22), 4,72 (2H, s, OCH2O), 4,06 (1H, s, H-8), 3,36 (3H, s, OCH3), 1,24 (6H, s, CH3-26 i 27), 0,98 (3H, d, J = 6,60 Hz, CH3-21), 0,93 (3H, s, CH3-18), 0,92 - (-0,06) (5H, 5m c-Pr).
13C-NMR: 138,61 (C=), 126,79 (C=), 90,84 (OCH2O), 74,84 (C-25), 69,20,'56,68, 56,26, 54,92, 52,67, 41,65 (C-13), 40,26 (CH2), 39,87, 33,52 (CH2), 27,58 (CH2), 24,79 i 24,71 (C-26 i C-27), 22,50 (CH2), 20,59,17,34 (CH2), 13,59, 11,09, 5,52 i 2,39 (CH2CH2(c-Pr)).
Związek 26 identyfikuje się poprzez 1 H-NMR i i3C-NMR:
! H-NMR (5, CD2C12): 6,23 (1H, d, J = 11,2 Hz), 6,00 (1H, d, J = 11,2 Hz), 5,30 - 5,27 (2H, m), 5,26 (1H, s), 4,94 (1H, s), 4,36 (1H, dd, J = 4,4 i 6,5 Hz), 4,15 (1H, m), 2,82 (1H, d, J = 12,5 Hz), 2,53 (1H, dd, J = 2,66 i 13,3 Hz), 2,25 (1H, dd, J = 6,5 i 13,3 Hz), 1,19 (3H, s),
I, 16 (3H, s), 1,02 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,73 (1H, m), 0,55 (3H, s), 0,53 (1H, m), 0,36 (1H, m), 0,22 (1H, m), 0,02 (1H, m).
13C-NMR (δ, CD2C12): 148,41, 143,12, 140,28, 133,90, 127,22, 124,83, 117,49, 111,74, 73,29, 71,04, 67,06, 58,89, 56,72, 56,48, 46,11, 45,66, 43,28, 40,94, 40,72, 29,34, 28,24, 27,84, 27,41,23,93,22,63,21,23,12,33, 11,67, 6,11,2,54.
Przykład IV. Wytwarzanie związku 27a ze związku 8.
Odnośne sekwencje reakcji przedstawione są na załączonym schemacie reakcji 3.
Związek 27a z grupy witamin D wytwarza się ze związku 8 poprzez związki pośrednie
II, 15, 19, 23 i 27 , sposobem analogicznym do sposobu przedstawionego łańcuchem reakcji opisanym w przykładzie II odnośnie do pierwszych pięciu etapów procesu. W trakcie piątego etapu (etap odblokowania) następuje zamknięcie pierścienia między odblokowaną grupą aldehydowe podstawnika w pozycji 24 a wolną grupą 25-OH, w wyniku czego dochodzi do utworzenia związku 27. Związek 27 można łatwo przekształcić w odpowiedni alkohol 27a za pomcKą otwarcia pierścienia i zredukowania grupy aldehydowej.
179 063
Związek 11 identyfikuje się poprzez 1H-NMR i ^C-NMR.
1H-NMR: 5,22 (1H, dd, J = 15,2 i 8,5 Hz, H-22 lub H-23), 5,04 (1H, dd, J = 15,2 i 9,2 Hz, H-23 lub H-22), 4,83 (1H, t, J - 4,5 Hz, OCHRO), 4,72 (2H, AB, J = 7,4 Hz, OCH2O), 3,96 (1H, s, H-8), 3,96 - 3,78 (4H, m, OCH2CH2O), 3,34 (3H, s, OCH3), 1,16 (3H, s, CH3-26 lub 27), 1,11 (3H, s, CH3-26 lub 27), 0,96 (3H, d, J = 6,57 Hz, CH3-21), 0,90 (3H, s, CH3-18), 0,87 (9H, s, SiC(CH3)3), -0,01 (3H, s, S1CH3), -0,03 (3H, s, SiCH3).
13C-NMR: 140,33 (C=), 127,58 (C=), 104,91 (OCHRO), 90,89 (OCH2O), 78,10 (C-25), 69,45, 64,78 (OCH2CH2O), 64,73 (CCH2CH2O), 56,41, 55,09, 53,25, 53,10, 41,99 (C-13),
40,62 (CH2), 39,94, 34,39 (CH2), 32,46 (CH2), 27,93 (CH2), 25,73 (SiC(CH3)3), 25,47, 23,14 (CH2), 23,03 (CH2), 22,94, 20,56, 17,93 (SiC(CH3)3, 17,60 (CH2), 13,83, -4,91 (SiCH3), -5,28 (S1CH3).
Związek 27 identyfikuje się poprzez 1H-NMR i ’3C-NMR:
Ή-NMR (δ, CD2C12): 6,33 (1H, d, J = 11,2 Hz), 5,99 (1H, d, J = 11,2 Hz), 5,30 - 5,26 (1H, m), 5,27 (1H, s), 5,12 (1H, dd, J = 15,3 Hz i 8,4 Hz), 4,93 (1H, s), 4,60 (0,375 H, d, J - 1,4 Hz), 4,44 (0,625 H, dd, J = 9,5 i 2,4 Hz), 4,35 (1H, m), 4,14 (1H, m), 3,34 (1,875 H, s), 3,32 (1,125 H, s), 2,82 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,52 (1H, dd, J = 13,4 i 3,5 Hz), 2,25 (1H, dd, J = 13,4 i 6,6 Hz), 1,17 (3H, s), 1,12 (1,125 H, s), 1,08 (1,875 H, s), 0,99 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,53 (3H, s).
13C-NMR (δ, CD2Cl2): 148,45, 143,01, 142,98, 138,77, 138,19, 134,02, 133,99, 129,05, 128,46,124,76,117,53,111,70, 99,08, 98,41, 76,26, 75,47, 70,95, 67,03, 56,70, 56,65, 55,59,
55.14, 49,12, 48,68, 46,13, 45,63, 43,32, 40,77, 40,72, 40,69, 31,53, 30,40, 29,74, 29,70, 29,35,28,05,25,91,23,92,23,35,22,58, 22,11,20,99,19),66,12,34.
Przykład V. Wytwarzanie związku 28 ze związku 8.
Odnośne sekwencje reakcji przedstawione są na załączonym schemacie reakcji 3.
Poprzez łańcuch reakcji analogiczny do opisanego w przykładzie II, związek 28 z grupy witamin D wytwarza się ze związku 8 poprzez związki pośrednie 12, 16, 20 i 24.
Związek 12 identyfikuje się poprzez 1 H-NMR i 13C-NMR.
Ή-NMR: 5,23 (1H, dd, J - 15,2 i 9,36 Hz, H-22 lub H-23), 5,13 (1H, dd, J = 15,2 i 8,3 Hz, H-22 lub H-23), 4,68 (2H, s, OCH2O), 3,99 (1H, s, H-8), 3,35 (3H, s, OCH3), 1,17 (6H, s, CH3-26 i 27), 0,99 (3H, d, J = 6,55 Hz, CH3-21), 0,93 (3H, s, CH3-18), 0,88 (9H, s, SiC(CH3)3), 0,87 i 0,84 (6H, 2d, J = 3,5 i 3,4 Hz, CH(CHih), 0,00 (3H, s, SiCH3), -0,01 (3H, s, S1CH3).
13C-NMR: 140,65 (C=), 124,53 (C=), 90,84 (OCH2O), 78,69 (C-25), 69,49, 58,64, 56,48, 55,05, 53,20, 42,00 (C-13), 40,69 (CH2), 40,35, 34,45 (CH2), 28,38 (CH2), 26,75,
26.15, 25,77 (SiC(CH3)3), 24,48, 24,09, 23,19 (CH2), 20,71, 18,96, 17,96 (SiC(CH3)3, 17,64 (CH2), 13,88, -4,89 (S1CH3), -5,25 (SiCH3).
Związek 28 identyfikuje się poprzez 'H-NMR i I3C-NMR:
1H-NMR (δ, CD2Cl2): 6,34 (1H, d, J = 11,2 Hz), 6,00 (1H, d, J = 11,2 Hz), 5,30 - 5,27 (2H, m), 5,26 (1H, s), 4,94 (1H, dd, J = 1,2 i 1,8 Hz), 4,36 (1H, m), 4,14 (1H, m), 2,82 (1H, d, J = 12,3 Hz), 2,54 (1H, dd, J = 3,5 i 13,4 Hz), 2,25 (1H, dd, J - 6,6 i 13,4 Hz), 1,14 (3H, s), 1,04 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,86 (6H, d, J ~ 6,9 Hz), 0,56 (3H, s).
11’C-NMR (δ, CDC1): 148,43, 143,13, 142,30, 133,86, 124,85, 124,68, 117,48, 111,69, 72,95, 71,06, 67,08, 60,30, 56,74, 56,54, 46,13, 45,69, 43,32, 41,27, 40,74, 29,34, 28,75, 28,57, 28,38, 27,70, 24,39,23,93, 22,67, 21,26,19,00, 12,27.
Przykład VI. Wytwarzanie związku 30 ze związku 17.
Odnośne sekwencje reakcji przedstawione są na załączonym schemacie reakcji 3.
(a) Wytwarzanie zabezpieczonego związku 19-nor 29 z grupy witamin D.
Do roztworu 360 mg (0,63 mmola) tlenku fosfiny 46 w 5 ml suchego THF dodaje się w temperaturze -78°C niewielką ilość (w przybliżeniu 230 fil) 2,5 M roztworu n-BuLi w THF, aż do momentu, gdy mieszanina reakcyjna zabarwi się na czerwono. Następnie wkrapla się 254 μ 2,5 M roztworu n-BuLi (0,63 mmola) w THF. Po mieszaniu w ciągu 5 minut dodaje się roztwór 80,1 mg (0,21 mmola) związku 17 w 2 ml suchego THF. Otrzymaną mieszaninę miesza się w ciągu 0,5 godziny i pozostawia następnie do osiągnięcia temperatury pokojowej. Po przeprowadzeniu oczyszczania metodą chromatograficzną. otrzymuje się 106,7 mg (wydajność 69%) pożądanego tytułowego związku 29.
179 063 (b) Wytwarzanie związku 19-nor 30 z grupy witamin D.
103 mg (0,139 mmoli) związku 29 rozpuszcza się w 3,4 ml 0,83 M roztworu TBAF (2,78 mmola, 20 równoważników) w THF. Otrzymaną mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze otoczenia. Następnie odparowuje się rozpuszczalnik i pozostałość rozpuszcza się w EtiO i przemywa się wodnym roztworem chlorku sodowego. Fazę organiczną osusza się MgSO4 i odparowuje się rozpuszczalnik. Otrzymaną pozostałość poddaje się chromatografii szybkiej na krzemionce (Et2O) i otrzymany produkt rozpuszcza się w 10 ml metanolu, po czym dodaje się 1,75 g żywicy Dowex® (żywica kwasowa) AG 50W-X4 (przemytej 4 razy po 12 ml MeOH). Po mieszaniu przez noc, przesączeniu i przemyciu 3 razy po 20 ml EtOAc, mieszaninę reakcyjną odparowuje się, w wyniku czego otrzymuje się 30 mg pożądanego związku 19-nor 30 z grupy witamin D w postaci ciała stałego o barwie białej.
Otrzymany związek identyfikuje się poprzez Ή-NMR i nC-NMR.
Ιτίληιη /2 rnn a /ott „ i o mT \ a ot /tti * \ 1 nc /οττ λ ii mer \ 1 H-NMR (δ, CDCh): 0,36 (3H, s, 18-CH?), 0,87 (3H, t, CH3), 1,05 (3H, d, 21-CH3), 1,12 (3H, s, 26-CH3), 1,17 (3H, s, 27-CH3), 2,48 (1H, dd), 2,71 (1H, dd), 2,80 (1H, bd), 4,00 4,16 (2H, m), 5,10 (1H, dd, 22-H), 5,37 (dd, 23-H), 5,85 (1H, d, H-6), 6,31 (1H, d, H-7).
Przykład VII. Wytwarzanie związków 30 i 31 ze związku 8.
Odnośne sekwencje reakcji przedstawione są na załączonym schemacie reakcji 4.
Do roztwsru 2,69 g (30 mmoli) CuCN i 2,54 g (40 mmoli) LiCl m 40 ml THF wprowadza się, przy mieszaniu i oziębianiu w temperaturze -78°C, 15 ml 2 M roztworu chlorku fenylomagnezowego (30 mmoli) w THF. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną. miesza się w ciągu 5 minut, po czym dodaje się roztwór 897 mg (1,518 mmola) fosforanu 8 (wysuszonego nad P2O5) w 15 ml THF. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 2 dni bez dostępu światła. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 100 ml nasyconego roztworu NlląCil. Po mieszaniu w ciągu W minut, miaszaninę poddaje się, w temparaturze pokojowej, ekstrakcji 3 razy po 60 ml Et2O. Połączone warstwy organiczne osusza się, sączy i zatęża. Pozostałość rozdziela się za pomocą chromatwgrafii na żelu krzemionkowym (eluenz: 0 - 1,5% EtOAc/bzltzan), w wyniku mzego otrzymuje się 173 mg (wydajność 22%) zwdązku 30, jako cieczy,
Rf = 0,e2 (5% E^Ac/heksanm oraz 591 mg (wydajność 76%) związku 31,
Rf = 0,46 (5% EtOAc/hćksan).
Temperatura topnienia: 71 - 72°C.
Związki 30 i 31 identyfikuje się; poprzez 1H-NMR i l3C-NMR.
Twiązek 30 .
Ή-NMR (δ):7,26 - 7,17 (5H, m, Ar), 5,83 (1H, dd, J = 15,3 i 8,8 Hz, H-23), 5,28 (1H, dd, J =115,3 i 8,4 Hz, H-22), 4,69 (2H, AB, J = 7,4 Hz, OCH2O), 3,96 (1¾ s, ]H-8), 5,30 (1H, s, OCH3), 3 ,20 (1¾ d, J = 8,8 Hz, H-24), 1,21 (3H, s, CHr26 lub 27), 1,15 (3H, s, CH3-26 lub 27), 1,00 (3H, d, J = 6,59 Hz, CH3-21), 0,91 (3H, s, CH3- 18), 0,188 (9H, s, SiC(CH3)2), 0,00 (3H, s, SiCH3), -0,02 (3H, s, SiCH?).
Związek 31.
bw \TzeD 31.
C-NMR(8): 145,22 (C), 138,09 (C=), 128,08 (C=), 126,92 (C=), 137,43 (C=), 125,64 (C=), 13C^2 (OCH2O1, 72,24 (C-15), 99,44, 53,10, 50,01, 4^,5-4, 12,04, 40,71 1CH2),
34=1 (092), OCHl, 2,,76 20^), 27,22, 44,7(5 (βίε^)·), 023=4 ^2), 10,96 <^iC£^(^33), 37,31 (CH2), 13,72, 4=7 ( SiC^ · 32,75 (SiC^sH
179 063
Przykład VIII. Wytwarzanie związku 36 ze związku 30.
Odnośne sekwencje reakcji przedstawione są na załączonym schemacie reakcji 4.
Poprzez łańcuch reakcji analogiczny do opisanego w przykładzie II, związek 36 z grupy witamin D wytwarza się ze związku 30 poprzez związki pośrednie 33, 34 i 35.
Związek 36 identyfikuje się poprzez 1H-NMR i BC-NMR i H-NMR (δ, CD2Cl2): 7,29 - 7,18 (5H, m), 6,33 (1H, d, J = 11,2 Hz), 5,98 (1H, d, J = 11,2 Hz), 5,82 (1H, dd, J = 15,2 i 9,4 Hz), 5,42 (1H, dd, J = 15,2 i 8,5 Hz), 5,26 (1H, s), 4,92 (1H, dd, J = 2,0 i 1,2 Hz), 4,34 (1H, m), 4,14 (1H, m), 3,18 (1H, d, J = 9,5 Hz), 1,13 (3H, s),
I, 10 (3H, s), 1,06 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,53 (3H, s).
i3C-NMR(6, CD2Cl2): 148,41, 142,99, 142,44, 140,46, 133,96, 129,58, 128,32, 127,19, 126,62, 124,78, 117,52, 111,784, 72,69, 71,00, 67,03, 60,72, 56,62, 46,17, 45,65, 43,29, 40,70, 40,66, 31,93, 29,33, 28,13, 27,99,27,80,23,91, 23,00, 22,56, 20,86, 14,23, 12,29.
Przykład IX. Wytwarzanie związku 43 ze związku 31.
Odnośne sekwencje reakcji przedstawione są na załączonym schemacie reakcji 4.
Poprzez łańcuch reakcji analogiczny do opisanego w przykładzie II, związek 43 z grupy witamin D wytwarza się ze związku 31 poprzez związki pośrednie 37, 39 i 41.
Związek 43 identyfikuje się poprzez 'H-NMR i 1?,C-NMR i H-NMR (δ, CD2Cl2): 7,27 - 7,14 (5H, m), 6,35 (1H, d, J = 11,2 Hz), 6,03 (1H, d, J =
II, 2 Hz), 5,89 (1H, dd, J = 15,8 i 10,3 Hz), 5,55 (1H, d, J = 15,8 Hz), 5,29 (1H, d, J = 1,4 Hz), 4,96 (1H, s), 4,36 (1H, m), 4,15 (1H, m), 3,5 (1H, d, J = 10,3 Hz), 2,80 (1H, d, J = 12 Hz), 2,52 (1H, d, J = 13 Hz), 2,25 (1H, dd, J = 13 i 6,5 Hz), 1,29 (3H, s), 1,27 (3H, s), 0,80 (3H, d J = 6,8 Hz), 0,57 (3H, s).
13C-NMR (δ, CDCl): 148,43, 145,66, 142,99, 138,69, 133,96, 128,33, 128,27, 127,51, 125,92, 124,84,117,61,111,76, 75,20, 71,08, 67,08, 56,74, 55,13, 50,67, 50,50,46,14,4^5,68, 43,34,43,20, 40,90,29,32, 27,97, 26,78,25,77,23,89, 22,64, 13,69,12,11.
Przykład X. Wytwarzanie związku 44 ze związku 8.
Odnośne sekwencje reakcji przedstawione są na załączonym schemacie reakcji 4.
(a) Wytwarzanie związku 32.
Do roztworu 770 mg (8,6 mmola) CuCN i 729 mg (17,2 mmola) LiCl w 20 ml THF wprowadza się, przy mieszaniu i oziębianiu w temperaturze -78°C, 5,08 ml 15% roztworu chlorku winylomagnezowego (8,6 mmola) w THF. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 5 minut, po czym dodaje się roztwór 497 mg (0,841 mmola) fosforanu 8 (wysuszonego nad P2O5) w 20 ml THF. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 3 dni bez dostępu światła. Następnie, do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 25 ml nasyconego roztworu NH4CI. Po mieszaniu w ciągu 5 minut, mieszaninę poddaje się, w temperaturze pokojowej, ekstrakcji 3 razy po 20 ml Et2O. Połączone warstwy organiczne osusza się, sączy i zatęża. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: 2 - 30% EtOAc/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 225 mg (wydajność 58%) związku 32, krystalizującego po ochłodzeniu.
Rf = 0,8 (10% EtOAc/heksan).
Temperatura topnienia: 30°C.
Zarazem odzyskuje się 61 mg związku wyjściowego 8.
Związek 32 identyfikuje się poprzez 1 H-NMR i ^C-NMR 'H-NMR (δ): 5,83 (1H, ddd, J = 17,3, 10,4 i 5,3 Hz, CH=CH2), 5,57 - 5,44 (2H, m, H23 i H-24), 5,01 (1H, dt, JCis=10,4 Hz, Jgem=1,8 Hz, C=CHH), 4,91 (1H, dt, Jtrans=17,3 Hz, Jgem=1,8 Hz, C=CHH), 4,65 (2H, s, OCH2O), 3,98 (1H, s, H-8), 3,35 (3H, s, OCH3), 2,86 (1H, s, H-22), 1,34 (6H, s, CH3-26 i 27), 0,92 (3H, s, CH3-18), 0,88 (H, s, SiC(CH3)3), 0,84 (3H, d, J = 6,81 Hz, CH3-21), 0,00 (3H, s, SiCH3), -0,01 (3H, s, SiCH3).
13C-NMR (δ): 142,31 (C=), 137,57 (C=), 127,93 (C=), 114,31 (=CH2), 91,86 (OCH2O),
76,20 (C-25), 69,43, 54,96, 54,73, 53,01, 48,54, 42,01 (C-13), 40,72 (CH2), 40,35, 34,33 (CH2), 27,82, 27,24, 26,90 (CH2), 25,74 (SiC(CH3)3), 23,00 (CH2), 17,94 (SiCC^h), 17,56 (CH2), 13,86, 13,69, -4,89 (SiCHb), -5,27 (SiCHa).
Poprzez łańcuch reakcji, analogiczny do opisanego w przykładzie II, związek 44 z grupy witamin D wytwarza się ze związku 32 poprzez związki pośrednie 38, 40 i 42.
179 063
Związek 44 identyfikuje się zaprzez 1 H-ńMT i 13C-ŃMT ’B-ŃMT (δ, CD2Cl2): 6,33 (1B, d, J = 11,2 Bz), 6,00 (1B, d, J = 11,2 Bz), 5,85 (1B, ddd, J = 17,2, 10,4 i 5,7 Hz), 5,48 (19, dd, J = 15,9 i 8,4 Hz), 5,42 (1H, d, J = 15,9 Hz), 5,28 (1B, t, J = 1,6 Bz), 5,00(19, dt, J - 10,4 i 1,8 Hz), 4,94 (1B, s), 4,93 (1B, dt, J = 17,2 i 1,8 Bz), 4,35 (1B, m), 4,14 (1H, m), 2,85 (1B, m), 2,82 (1H, d, J = 12 Bz), 2,53 (1H, dd, J = 13 i 2,6 Hz), 2,25 (1B, dd, J = 13,2 i 6,6 Bz), 1,24 (3H, s), 1,33 (3B, s), 0,87 (3B, d, J = 6,8 Bz), 0,55 (39, s).
13C-ŃMT (δ, CDiCli): 148,41, 143,06, 142,83, 138,19, 133,90, 127,95, 124,85, 117,54, 114,32, 111,77, 75,16, 71,09, 67,07, 56,63, 54,88/50,39, 49,19, 46,08, 45,69, 43,33, 41,54, 40,89, 29,33, 27,63, 26,64, 25,84, 23,91, 22,60, 14,26, 12,08.
179 063
^2 Η
Η
Wzór 2 Η R3
H
Wzór 3
179 063
Wzór 6
179 063
II
R40'y^/^0R4 Wzór 8
OR 4 Wzór 9q
179 063
Wzor 9b
OR4
Wzór 10
0^4 Wzór 11
179 063
Wzór 12
179 063
179 063
BuoSn
III
179 063
CM
CMI
I— <
i/) u
179 063
179 063
179 063
179 063
179 063
OPO(OEt)?
SCHEMAT 4(1)
179 063
CO
ι_η m
cd.SCHEMAT 4(2)
I—
179 063
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Związek z grupy witamin D o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę hydrolksylową wybraną spośród grupy składającej się z metoksymetylu, trialkiiosililu, difenyloalkilosililu i ter^-but^;^i(^^^ii^(2tylosililu, dimetylo-(1,1,2-trimetylo-propylo)sililu); Z oznacza grupę o wzorze ogólnym 2 lub 3, w których to wzorach R2 i R3 każdy osobno oznacza grupę (C2-C6) - alkilową lub grupę (C2-C6)alkenylow-ą o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, albo grupę (C3-Cf)cykloalłdlową lub grupę fenylową A i B każdy osobno oznacza atom wodoru lub grupę metylową albo A i B razem tworzą grupę metylenową.
- 2. Związek z grupy witamin D według zastrz. 1, o wzorze ogólnym 4, w którym A i B każdy osobno oznacza atom wodoru lub grupę metylową albo A i B razem tworzą grupę metylenową a R'3 oznacza grupę (C2-Cć)alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, ewentualnie podstawioną grupą hydroksylow^ą. grupą (Ci-C2)alkoksylową lub grupą (C2-C3)alkilenodioksylową, grupę cylkopropylowąlub grupę fenylową
- 3. Związek z grupy witamin D według zastrz. 2, o wzorze ogólnym 4, w którym A i B każdy osobno oznacza atom wodoru lub grupę metylową albo A i B razem tworzą grupę metylenową a R'3 oznacza grupę ^-Cfjalkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, ewentualnie podstawioną grupą hydrokyiow-ą grupą (Ci-C2)alkoksylową lub grupą (Ch^jalkilenodioksyyową grupę cyklopropylową lub grupę fenylową z tym, że atom węgla w pozycji 24, do którego przyłączony jest podstawnik o symbolu R'3, ma konfigurację albo R, albo S.
- 4. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocmczą znamienna tym, że jako składnik czynny w ilości skutecznej zawiera związek o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową wybraną spośród grupy składającej się z metoksymetylu, trialkdosililu, difenyloalkilosililu i tert-butylodimetylosililu, dimetylo-(1,1,2-trimetylo-propylo)-sililu); Z oznacza grupę o wzorze ogólnym 2 lub 3, w których to wzorach R2 i R3 każdy osobno oznacza grupę (Ck-Ck/alkilową lub grupę (C2-Cg)alkenylową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, albo grupę (C3-C6)cykloallklową lub grupę fenylową A i B każdy osobno oznacza atom wodoru lub grupę metylowy albo A i B razem tworzą grupę metylenową.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP94200131 | 1994-01-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL306849A1 PL306849A1 (en) | 1995-07-24 |
| PL179063B1 true PL179063B1 (pl) | 2000-07-31 |
Family
ID=8216601
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95306849A PL179063B1 (pl) | 1994-01-20 | 1995-01-17 | Zwiazki z grupy witamin D i kompozycje farmaceutyczne zawierajace te zwiazki PL |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0664287B1 (pl) |
| JP (1) | JP3855280B2 (pl) |
| AT (1) | ATE168367T1 (pl) |
| CA (1) | CA2140382C (pl) |
| DE (1) | DE69503394T2 (pl) |
| DK (1) | DK0664287T3 (pl) |
| ES (1) | ES2120122T3 (pl) |
| IL (1) | IL112362A (pl) |
| PL (1) | PL179063B1 (pl) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5763429A (en) * | 1993-09-10 | 1998-06-09 | Bone Care International, Inc. | Method of treating prostatic diseases using active vitamin D analogues |
| EP0793649B1 (en) * | 1994-11-21 | 1999-02-03 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 18,19-dinor-vitamin d compounds |
| US6242434B1 (en) | 1997-08-08 | 2001-06-05 | Bone Care International, Inc. | 24-hydroxyvitamin D, analogs and uses thereof |
| DE19519273A1 (de) * | 1995-05-22 | 1996-11-28 | Schering Ag | Topisch applizierbare Mittel zur Behandlung und Prophylaxe der Alopezie |
| US5747479A (en) * | 1996-01-03 | 1998-05-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs useful for reversing the photodamage in sun-exposed skin |
| US6566353B2 (en) | 1996-12-30 | 2003-05-20 | Bone Care International, Inc. | Method of treating malignancy associated hypercalcemia using active vitamin D analogues |
| US6573256B2 (en) | 1996-12-30 | 2003-06-03 | Bone Care International, Inc. | Method of inhibiting angiogenesis using active vitamin D analogues |
| US6503893B2 (en) | 1996-12-30 | 2003-01-07 | Bone Care International, Inc. | Method of treating hyperproliferative diseases using active vitamin D analogues |
| CA2279590A1 (en) | 1997-02-13 | 1998-08-20 | Bone Care International, Inc. | Targeted therapeutic delivery of vitamin d compounds |
| EP1254111A1 (en) * | 2000-01-10 | 2002-11-06 | Leo Pharma A/S | Novel vitamin d analogues |
| WO2002006218A2 (en) | 2000-07-18 | 2002-01-24 | Bone Care International, Inc. | STABILIZED 1α-HYDROXY VITAMIN D |
| US7148211B2 (en) | 2002-09-18 | 2006-12-12 | Genzyme Corporation | Formulation for lipophilic agents |
| US7094775B2 (en) | 2004-06-30 | 2006-08-22 | Bone Care International, Llc | Method of treating breast cancer using a combination of vitamin D analogues and other agents |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4769181A (en) * | 1983-11-07 | 1988-09-06 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 1,25-dihydroxyvitamin D2 compounds |
| US4505906A (en) * | 1984-01-30 | 1985-03-19 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Hydroxyvitamin D2 isomers |
| NZ232734A (en) * | 1989-03-09 | 1991-11-26 | Wisconsin Alumni Res Found | 19-nor vitamin d derivatives and pharmaceutical compositions |
-
1995
- 1995-01-12 DK DK95200063T patent/DK0664287T3/da active
- 1995-01-12 DE DE69503394T patent/DE69503394T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-12 AT AT95200063T patent/ATE168367T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-01-12 EP EP95200063A patent/EP0664287B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-12 ES ES95200063T patent/ES2120122T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-17 IL IL11236295A patent/IL112362A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-01-17 PL PL95306849A patent/PL179063B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-01-17 CA CA002140382A patent/CA2140382C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-18 JP JP02236395A patent/JP3855280B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL112362A (en) | 2001-10-31 |
| CA2140382C (en) | 2007-11-20 |
| ES2120122T3 (es) | 1998-10-16 |
| DE69503394T2 (de) | 1999-03-11 |
| CA2140382A1 (en) | 1995-07-21 |
| IL112362A0 (en) | 1995-03-30 |
| EP0664287B1 (en) | 1998-07-15 |
| ATE168367T1 (de) | 1998-08-15 |
| JPH07206813A (ja) | 1995-08-08 |
| PL306849A1 (en) | 1995-07-24 |
| EP0664287A1 (en) | 1995-07-26 |
| DK0664287T3 (da) | 1999-04-19 |
| JP3855280B2 (ja) | 2006-12-06 |
| DE69503394D1 (de) | 1998-08-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0633245B1 (en) | Vitamin D compounds and method of preparing these compounds | |
| KR100195547B1 (ko) | 비타민d 동족체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적조성물 | |
| KR0160937B1 (ko) | 19-노르 비타민 d 화합물의 신규 합성법 | |
| US5929056A (en) | Vitamin D compounds and method of preparing these compounds | |
| AU2003228365B2 (en) | Method of synthesizing 1 alpha-hydroxy-2-methylene-19-nor-homopregnacalciferol | |
| FI113535B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten D-vitamiinianalogien valmistamiseksi | |
| CZ286485B6 (en) | Analog of vitamin D, process and intermediate for its preparation, its use and pharmaceutical preparation containing thereof | |
| EP0184206A2 (en) | Vitamin D3 derivatives having a substituent at 2-position | |
| JP2007326871A (ja) | ビタミンｄ化合物類 | |
| PL179063B1 (pl) | Zwiazki z grupy witamin D i kompozycje farmaceutyczne zawierajace te zwiazki PL | |
| SK45895A3 (en) | 25-carboxylic acid derivatives in the vitamin d series, method of producing them, intermediate products for this method, pharmaceutical preparation containing these derivatives and their use in the manufacture of medicines | |
| HU223469B1 (hu) | D-vitamin amin- és amidszármazékai, és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| RU2165923C2 (ru) | Аналоги витамина d, способ их получения, фармацевтическая композиция | |
| CZ280203B6 (cs) | Deriváty vitaminu D s homology bočního řetězce a způsob jejich výroby | |
| US8664206B2 (en) | Diastereomers of 2-methylene-19-nor-22-methyl-1α,25-dihydroxyvitamin D3 | |
| WO1995019963A1 (en) | New pharmacotherapeutically active compounds | |
| PL189092B1 (pl) | Pochodna witaminy D3, sposób wytwarzania pochodnej witaminy D3, związki pośrednie dla syntezy pochodnej witaminy D3, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie pochodnej witaminy D3 | |
| AU2011232562B2 (en) | Diastereomers of 2-methylene-19-nor-22-methyl-1alpha,25- dihydroxyvitamin D3 | |
| RU2317992C2 (ru) | Новые промежуточные соединения для синтеза производных витамина d | |
| JPH0635474B2 (ja) | ビタミンｄ関連化合物 | |
| JP3633639B2 (ja) | ビタミンｄ化合物およびそれらの製造方法 | |
| MX2012003882A (es) | Analogos de 1-desoxi-2-metileno-19-nor-vitamina d y sus usos. | |
| JP2004277433A (ja) | ビタミンｄ化合物およびそれらの製造方法 | |
| JPH06329622A (ja) | ヨードビタミンｄ３ 化合物類及びその調製方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20070117 |