FI113535B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten D-vitamiinianalogien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten D-vitamiinianalogien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI113535B FI113535B FI960303A FI960303A FI113535B FI 113535 B FI113535 B FI 113535B FI 960303 A FI960303 A FI 960303A FI 960303 A FI960303 A FI 960303A FI 113535 B FI113535 B FI 113535B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- secopregna
- dihydroxy
- triazol
- triene
- ylmethyl
- Prior art date
Links
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 17
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 title claims abstract description 16
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 title claims abstract description 15
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 title claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 26
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 172
- -1 cyclohexylidene moiety Chemical group 0.000 claims abstract description 141
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 39
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 61
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 57
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 17
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 7
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000000640 hydroxylating effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001607 1,2,3-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=NC([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- 229960001124 trientine Drugs 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 33
- 230000000125 calcaemic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 abstract description 2
- OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N alfacalcidol Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N 0.000 abstract 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 92
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 57
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000000047 product Substances 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 47
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 38
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 23
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 15
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 14
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 9
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 9
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 1,25-Dihydroxy-vitamin D3' Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CC(O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 6
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 6
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 6
- KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N chloro-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 6
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 6
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 6
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 6
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 5
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 5
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 4
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 4
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 4
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 4
- GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 1,8-bis(dimethylamino)naphthalene Chemical compound C1=CC(N(C)C)=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1 GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBUDAYLARDQLFW-UHFFFAOYSA-N 3-ethyloct-7-yn-3-ol Chemical compound CCC(O)(CC)CCCC#C HBUDAYLARDQLFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N Vitamin D2 Natural products C1CCC2(C)C(C(C)C=CC(C)C(C)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000668 effect on calcium Effects 0.000 description 3
- 229960002061 ergocalciferol Drugs 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 3
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- ZBZJXHCVGLJWFG-UHFFFAOYSA-N trichloromethyl(.) Chemical compound Cl[C](Cl)Cl ZBZJXHCVGLJWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 235000001892 vitamin D2 Nutrition 0.000 description 3
- 239000011653 vitamin D2 Substances 0.000 description 3
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 3
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylhexane Chemical group CC(C)CCC(C)C UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBDIAYVNLDXHSZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylhex-5-yn-2-ol Chemical compound CC(C)(O)CCC#C HBDIAYVNLDXHSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NECRQCBKTGZNMH-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylhex-1-yn-3-ol Chemical compound CC(C)CC(C)(O)C#C NECRQCBKTGZNMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDASCWVJDDKPPB-UHFFFAOYSA-N 3-ethylhex-5-yn-3-ol Chemical compound CCC(O)(CC)CC#C QDASCWVJDDKPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical group FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPZSISAWBIQWLF-UHFFFAOYSA-N 4-methylhept-1-yn-4-ol Chemical compound CCCC(C)(O)CC#C DPZSISAWBIQWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 241001530105 Anax Species 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 2
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000011748 cell maturation Effects 0.000 description 2
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 2
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 2
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000011905 homologation Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IMAKHNTVDGLIRY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-ynoate Chemical compound COC(=O)C#C IMAKHNTVDGLIRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXLPXWSKPNOQLE-UHFFFAOYSA-N methylpentynol Chemical compound CCC(C)(O)C#C QXLPXWSKPNOQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- QYHFIVBSNOWOCQ-UHFFFAOYSA-N selenic acid Chemical compound O[Se](O)(=O)=O QYHFIVBSNOWOCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKFBWEUIKKCWEW-WEZTXPJVSA-N (1r,3r)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-1-[(2r)-6-hydroxy-6-methylheptan-2-yl]-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]cyclohexane-1,3-diol Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1 PKFBWEUIKKCWEW-WEZTXPJVSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- ZYZCALPXKGUGJI-DDVDASKDSA-M (e,3r,5s)-7-[3-(4-fluorophenyl)-2-phenyl-5-propan-2-ylimidazol-4-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1N1C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C(C)C)N=C1C1=CC=CC=C1 ZYZCALPXKGUGJI-DDVDASKDSA-M 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYLFHLNFIHBCPR-UHFFFAOYSA-N 1-ethynylcyclohexan-1-ol Chemical compound C#CC1(O)CCCCC1 QYLFHLNFIHBCPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CENDNMFHRRPMJG-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloro-n-ethylaniline Chemical compound CCNC1=CC(Cl)=CC=C1Cl CENDNMFHRRPMJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- RFONJRMUUALMBA-UHFFFAOYSA-N 2-methanidylpropane Chemical group CC(C)[CH2-] RFONJRMUUALMBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSLSOBUAIFEGLT-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbut-3-yn-2-ol Chemical compound C#CC(O)(C)C1=CC=CC=C1 KSLSOBUAIFEGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCIKRKJGBHVUTK-UHFFFAOYSA-N 3-ethylhex-4-yn-3-ol Chemical compound CCC(O)(CC)C#CC ZCIKRKJGBHVUTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUNRPAWKFTXZIW-UHFFFAOYSA-N 3-ethylpent-1-yn-3-ol Chemical compound CCC(O)(CC)C#C PUNRPAWKFTXZIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIFXCBNNWBBNCA-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-propan-2-ylpent-1-yn-3-ol Chemical compound CC(C)C(O)(C#C)C(C)C DIFXCBNNWBBNCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGPJPUGCDODKKH-UHFFFAOYSA-N 4-methylhept-2-yn-4-ol Chemical compound CCCC(C)(O)C#CC ZGPJPUGCDODKKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- FLAKGKCBSLMHQU-UHFFFAOYSA-N CC[Mg] Chemical compound CC[Mg] FLAKGKCBSLMHQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100219382 Caenorhabditis elegans cah-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100495256 Caenorhabditis elegans mat-3 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006736 Huisgen cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 206010031240 Osteodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000005770 Secondary Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical class [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 150000007960 acetonitrile Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001669 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 230000004094 calcium homeostasis Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000670 co-carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 235000013367 dietary fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000037902 enteropathy Diseases 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- XDPRPKSTFBPPHU-UHFFFAOYSA-N ethyl pent-2-ynoate Chemical compound CCOC(=O)C#CCC XDPRPKSTFBPPHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 150000004673 fluoride salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- DUJKMJZZYGMSQR-UHFFFAOYSA-N fluoromethylsulfonyl fluoromethanesulfonate Chemical compound FCS(=O)(=O)OS(=O)(=O)CF DUJKMJZZYGMSQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JISVIRFOSOKJIU-UHFFFAOYSA-N hexylidene Chemical group [CH2+]CCCC[CH-] JISVIRFOSOKJIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004337 hydroquinone Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000205 hypercalcaemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002766 immunoenhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000495 immunoinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002434 immunopotentiative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001509 metal bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- UJQCANQILFWSDJ-UHFFFAOYSA-N methyl but-2-ynoate Chemical compound COC(=O)C#CC UJQCANQILFWSDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 230000000897 modulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002864 mononuclear phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- AJUXDFHPVZQOGF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-naphthylamine Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1 AJUXDFHPVZQOGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017570 negative regulation of blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000021616 negative regulation of cell division Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- LBSKEFWQPNVWTP-UHFFFAOYSA-N pent-1-yn-3-ol Chemical compound CCC(O)C#C LBSKEFWQPNVWTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000004633 phorbol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002644 phorbol ester Substances 0.000 description 1
- 238000007699 photoisomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N potassium azide Chemical compound [K+].[N-]=[N+]=[N-] TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- FCQRKDSALKMOGU-UHFFFAOYSA-K rhodium(3+);triphenylphosphane;trichloride Chemical compound Cl[Rh](Cl)Cl.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FCQRKDSALKMOGU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940082569 selenite Drugs 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004354 sulfur functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 102000009310 vitamin D receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050000156 vitamin D receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
113535
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten D-vitamiiniana-logien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee uusia D-vitamiinianalogeja, 5 tarkemmin sanottuna Ια-hydroksi D3-vitamiinianalogeja, joissa on modifioitu sivuketju 17-asemassa ja jotka osoittavat solun modulointiaktiivisuutta.
D3-vitamiinilla, jolla on kaava 22 2 4 11K / Ιβ 20 *5
Il 1 7\ • · · • · • · tiedetään hyvin olevan ratkaiseva rooli kalsiumin metabo- • > · ·*·*. lismissa edistämällä kalsiumin ja fosforin imeytymistä ,**·. suoleen, säilyttämällä kalsiumin ja fosforin riittävät t · » * · , ,·. 15 seerumitasot ja stimuloimalla kalsiumin liikkumista luu- * ί · nesteosastosta paratyroidi-hormonin ollessa läsnä.
* Noin 20 vuotta sitten opittiin, että D-vitamiinit läpikäyvät hydroksylaation in vivo, maksassa tapahtuvan > · · hydroksyloitumisen 25-asemassa ja munuaisessa tapahtuvan 20 hydroksyloitumisen Ια-asemassa, saatavan la,25-dihydroksi- : metaboliitin ollessa biologisesti aktiivinen materiaali.
• · .···. Tämä havainto johti D-vitamiinin monien analogien syntee- • · ’·’ siin, joiden arviointi osoitti, että hydroksyyliryhmät la- » · ♦ • · '...· asemassa ja joko 24R- tai 25-asemassa olivat oleellisia » *·“· 25 yhdisteelle tai sen metaboliitille, jolloin osoitetaan oleellinen vaikutus kalsiummetabolismille. Vaikka kuten 2 113535 edellä on mainittu, tällaiset hydroksyyliryhmät liitetään normaalisti lopuksi in vivo, hydroksylaation tapahtuessa helpommin 24R- tai 25-asemassa kuin Ια-asemassa, näin hyd-roksyloitujen D-vitamiinianalogien käyttö on osoittanut 5 oleellista etua johtuen niiden aktiivisuuden kohonneista tasoista ja niiden vaikutuksen nopeudesta ja myöhemmästä kehosta eliminoinnista. On ymmärrettävä, että la-hydroksy-loidut D-vitamiinijohdannaiset ovat erityisen edullisia potilaille, jotka kärsivät munuaisviasta.
10 Esimerkkeihin nykyisin käytetyistä hydroksyloi- duista D-vitamiinianalogeista kuuluvat luonnollinen meta-boliitti la,25-dihydroksi D3-vitamiini ja Ια-hydroksi D3-vitamiini (joka on jo 25-hydroksyloitu in vivo). Muihin kuulemma lupaaviin yhdisteisiin kuuluvat la,24R-dihydroksi 15 D3-vitamiini, edellä olevien yhdisteiden D2-analogit ja la,25-dihydroksianalogit, joissa on fluoriatomit 24-, 26- ja/tai 27-asemassa (katso De Luca ja Schnoes, Ann. Rev. Biochem. (1983), 52, s. 411 - 439 ja De Luca et ai., Top. Curr. Chem. (1979), 8_3, s. 1 - 65).
20 Äskettäin on opittu, että luonnollisella metabo-
Hitillä la, 25-dihydroksi D3~vitamiini on lisäksi vaiku- • · tuksia solumetabolismiin. Näihin solua moduloiviin vaiku- • · • · tuksiin kuuluvat solun kypsymisen ja erilaistumisen stimu- • · ' lointi (Tanaka et ai., Biochem. J. (1982), 204, s. 713 - ’· «" 25 719; Amento et ai., J. Clin. Invest. (1984), 73_, s. 731 - 739; Colston et ai., Endocrinology (1981), 108, s. 1083 -V·* 1086; Abe et ai., Proc.Nat. Acad. Sei. (1981), 7J3, s.
4990 - 4994) ja immunosupressiiviset vaikutukset (esim.
··· interleukiini II tuotannon inhibointi) (Rigby, Immunology .‘‘j 30 Today (1988), 9, s. 54 - 58).
/ t Aivan äskettäin on havaittu la,25-dihydroksi D3- • · · ’· '· vitamiinin immunotehostava vaikutus, yhdisteen on havaittu ·...· stimuloivan bakterisidisten happimetaboliittien tuotantoa C”. ja leukosyyttien kemotaktista vastetta (katso esimerkiksi 35 Cohen et ai., J. Immunol. (1986), 136, s. 1049 - 1053).
• ·
Tiedetään hyvin, että leukosyyteillä on merkittävä rooli 3 113535 kehon puolustuksella erilaisia infektioita vastaan (katso esimerkiksi Roitt, Brostoff ja Male, "Immunology" 2. painos (1989), C. V. Mosby, St. Louis, osat 16.10 - 16.13 ja 17.4 - 17.5), esim. liittämällä ja nielemällä tunkeutuvat 5 organismit (kemotaktinen vaste) ja/tai tuottamalla super-oksideja ja/tai muita toksisia happimetaboliitteja. Tiedetään, että tätä vastetta voidaan stimuloida myös mitogee-neillä, kuten kokarsinogeenisillä forbaaliestereillä ja γ-interferonilla, jotka ovat rakenteellisesti aivan eri-10 laisia kuin D-vitamiinianalogit.
Johtuen näistä vaikutuksista solumetabolismille la,25-dihydroksi D3-vitamiinilla on periaatteessa terapeuttista potentiaalia sellaisilla erilaisilla alueilla, kuten psoriasiksen, tulehdus- ja autoimmuunisairauksien, 15 neoplasian ja hyperplasian hoidossa, apuneuvona infektioiden kemoterapiassa (muun muassa bakteeri-, virus- ja sieni-infektioiden) ja muissa terapeuttisissa modaliteeteis-sa, joihin mononukleaariset fagosyytit liittyvät, la,25-dihydroksi Ö3-vitamiinia ja Ια-hydroksi Ö3-vitamiinia on 20 myös ehdotettu käytettäväksi kohonneen verenpaineen (Lind ;· et ai., Acta Med. Scand. (1987), 222, s. 423 - 427) ja so- • t keritaudin hoidossa (Inomata et ai., Bone Mineral (1986), • · ,;)* 1, s. 187 - 192). Lisäksi on ehdotettu, että la,25-dihyd- * • roksi D3-vitamiini voi edistää hiusten kasvua (Lancet, *.·.* 25 4.3.1989, s. 478), olla käyttökelpoinen aknen hoidossa ·, ,* (Malloy et ai., Tricontinental Meeting for Investigative • » .* Dermatology, Washington, 1989) ja edistää hermokasvuteki- jän muodostumista ja parantaa havaintoa vanhemmissa poti- ·. laissa ja vanhuuden dementian eläinmalleissa. On raportoi- • · · .* *. 30 tu myös D-vitamiinianalogeja, jotka osoittavat progestero- • ·
• ·· I
nin vastaista aktiivisuutta, veren hyytymisen ja fibrino- • » '· '1 lyyttisen aktiivisuuden inhibitiota.
·,,,· la, 25-dihydroksi D3-vitamiinin ja Ια-hydroksi D3- vitamiinin voimakkaat vaikutukset kalsiummetabolismiin te- • · 35 kevät kuitenkin normaalisti tällaiset käytöt mahdottomik- • ♦ si, koska annoksilla tasolla, joka on riittävä tuomaan 113535 4 esiin esim. halutun solua moduloivan, immunosupressiivisen tai immunotehostavan vaikutuksen, on taipumus johtaa hyväksymättömään veren tavallista suurempaan kalsiumpitoisuuteen. Tämä on johtanut yrityksiin valmistaa uusia ana-5 logeja, joilla on vähentyneet vaikutukset kalsiummetabo-lismiin mutta jotka vielä osoittavat haluttuja vaikutuksia solumetabolismiin jne.
On ollut raportteja uusista analogeista, jotka osoittavat vähintään kohtalaisella asteella tätä haluttua 10 aktiivisuuden erottumista. Siten yhdisteen MC-903 (kalsi-potrioli), joka on 22,23-substituoimaton la,24R-dihydroksi D3-vitamiinianalogi, jossa on syklopropyyliryhmä 24-ase-massa tavallisen kolestaanisivuketjun C25-C27 konfiguraation sijaan ja jota nyt käytetään psoriasiksen hoitoon, 15 raportoidaan osoittavan vaikutusta solun kypsymiseen, joka on verrattavissa suuruudessa la,25-dihydroksi D3-vitamii-niin, samalla kun se osoittaa pienempää hyperkalkeemista vaikutusta (Calverley, Tetrahedron (1987), ^43, s. 4609 - 4619; ja Holick, Arch. Dermatol. (1989), 125, s. 1692 - 20 1696). Samanlaisia vaatimuksia on tehty la,25-dihydroksi .. . D3-vitamiinianaloqeille, esim. 22-oksa (Abe et ai., Endo- * ♦ ·, ;* crinoloqy (1989), 124, s. 2645 - 2647), 24- ja 26-homo ’· ·' (Ostrem et ai., J. Biol. Chem. (1987), 262, s. 14164 - » » > 1,1 1 : ,* 14171), 16-dehydro-23,24-etynyyli (Zhou et ai., Blood • · ·, /’ 25 (1989), 7_4/· s· 82 - 93) ja 19-nor-10-dihydro (Perlman et il ai., Tetrahedron Lett. (1990), s. 1823 - 1824).
Muihin la, 25-dihydroksi Ö3-vitamiinianalogeihin, joita on tutkittu tarkoituksena saavuttaa kasvanut eri-laistumista aiheuttavan aktiivisuuden erottuminen ja hy- • I » t* >, 30 perkalkeeminen vaikutus, kuuluvat 23-oksa-, 23-tia- ja 23- • · 'Γ atsajohdannaiset (Kubodera et ai., Chem. Pharm. Bull.
• · *: (1991), _39, s. 3221 - 3224), 22-oksa-analogit, joissa on ί,,,ί eri kokoiset sivuketjut (Kubodera et ai., Chem. Pharm.
,*··, Bull. (1992), _40, s. 1494 - 1499) ja 20-epianalogit • » 35 (Binderup et ai., Biochemical Pharmacology (1991), 42^, s.
1569 - 1575).
113535 5
Ei näytä olevan mahdollista päätellä näistä selityksistä, mitkä yhdisteet osoittavat solun modulointiak-tiivisuutta (tai minkä tahansa tällaisen aktiivisuuden tasoa) tai määrittää tekijöitä, jotka johtavat aktiivisuuk-5 sien erottamiseen koskien solun modulointia ja kalsiumme-tabolismia. Siten esimerkiksi on havaittu, että ei ole olemassa täsmällisiä suhteita erilaistumista aiheuttavan aktiivisuuden ja sivuketjun pituuden tai hydrofiilisyyden välillä.
10 Suurin osa tuloksista viittaa siihen, että hydrok- syyliryhmän olemassaolo kolestaani-tyyppisen sivuketjun tai sen homologin loppupäätä kohti on välttämätön yhdisteille osoittamaan merkittävää solun modulointiaktiivi-suutta. Ostrem et ai. (op. cit.) havainnot osoittavat kui- 15 tenkin, että analogt, joilla on vain lyhyt, substituoima-ton 17-aseman sivuketju (esim. isopropyyli tai sec-butyyli, kuten homo- tai bis-homo-pregnaaneissa), osoittavat aivan oleellista erilaistumista aiheuttavaa aktiivisuutta ja voimakkaampaa kuin vastaavat lyhyen sivuketjun 20 yhdisteet, joissa on sivuketjun hydroksyyliryhmä.
Muutamat ehdotetuista analogeista näyttävät osoit- *, I tavan solua moduloivaa aktiivisuutta samanlaisella tasolla • · » * kuin la, 25-dihydroksi D3-vitamiini, mutta näyttävät myös • » · • ** vielä osoittavan tuntuvia vaikutuksia kalsiummetabolis-
♦ > I
25 miin, tällaisen aktiivisuuden ollessa vaimennettu enintään kahdella suuruusluokalla verrattuna la, 25-dihydroksi D3-: vitamiiniin. Lisäksi nyt näyttää monissa, ellei kaikissa, uusien analogien tapauksissa, jotka on kuvattu edellä • j. osoittamaan kalsiumin ja solumetabolisten vaikutusten
• · · I
30 erottamista, mukaan lukien MC-903, että vaimennettu kal- siumvaikutus voi johtua vain vitamiinin nopeammasta meta- •Il *· ‘1 bolismista, joka vähentää verenkierrossa olevan lääkkeen 1 · « *...· määrää (katso esim. Bouillon et ai., J. Bone Miner. Res.
(1991), 6, s. 1051 ja Dusso et ai., Endocrinology (1991),
I I I
35 128, s. 1687). Tämä voi samalla tavalla pienentää solun modulointivaikutusta in vivo niin, että voidaan tarvita 6
11353E
suurempia systeemisiä annoksia kuin in vitro koetulokset ehdottavat.
Tällaisten analogien käyttö voi siksi saada aikaan kumulatiivisia toksisuusongelmia, jos yhdisteitä käytetään 5 pitkäaikaisessa terapiassa, erityisesti kun vaaditaan systeemistä antamista, esim. tulehdus- ja autoimmuunisairauksien, neoplasian ja hyperplasian hoitamiseksi, tai oraalisessa terapiassa psoriasiksen hoitamiseksi, ja siksi on olemassa jatkuva tarve D-vitamiinin kaltaisille yhdisteil-10 le, jotka osoittavat voimakasta solun modulointiaktiivi-suutta yhdistettynä vähentyneen vaikutuksen kalsiummetabo-lismiin kanssa.
Tämä keksintö perustuu joidenkin Ια-hydroksi D-vitamiini johdannaisten yllättävään löytöön, joissa johdan-15 naisten 17-aseman sivuketjussa on atsidi tai 1,2,3-triat-soliryhmä (johon tämän jälkeen lyhyyden vuoksi viitataan yksinkertaisesti triatsoliryhmänä) ja joilla johdannaisilla, samalla kun ne osoittavat mahdollisimman vähäistä vaikutusta kalsiummetabolismiin, voi olla voimakas solun mo-20 dulointivaikutus, esimerkiksi kuten todistetaan tuomalla .. esiin solun erilaistuminen ja kypsyminen, inhiboimalla so- \ ) lujen jakautumista ja/tai aktivoimalla monosyyttejä (esim.
kuten arvioidaan Styrt et ai., Blood (1986), 6_7, s. 334 - • * • 342, menetelmällä) . Siten keksinnön mukaisilla yhdisteillä 25 on havaittu olevan merkityksettömiä vaikutuksia seerumin kalsium- ja fosforitasoihin rotissa, jopa annettuna 100-: ; : kertainen määrä la,25-dihydroksi D3-vitamiinille tavan omaista annosta, ja ne siis osoittavat edullisen terapeut-tisen solun moduloinnin suhteen kalkeemiseen aktiivisuu- ,··, 30 teen.
• * i Keksinnön yhdisteiden lisäetu on se, että niillä *. : on erittäin alhainen affiniteetti suolen la,25-dihydroksi-
t · I
·,,,· kolekalsiferolireseptorille.
Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttö- (i"; 35 kelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleinen • · kaava (I) 113535 7 R v^w. x f -
A
jossa R1 merkitsee metyyliryhmää, jossa on a- tai β-konfi-5 guraatio, tai dimetyyli-, metyleeni- tai spirosyklopropyy-liryhmittymää; W merkitsee valenssisidosta tai Ci-5-alkyleeni- ryhmää; X merkitsee atsidia tai mahdollisesti substituoi-10 tua triatsoliryhmää; ja A= merkitsee sykloheksylideeniryhmää, joka on tunnusomainen Ια-hydroksyloidun D-vitamiinin tai sen analogin A-renkaalle.
Se tosiasia, että yhdisteet (I), jotka omaavat 17- ·* ·' 15 asemassa eri kokoisia sivuketjuja, joissa ei ole yhtään • > hydroksyyliryhmää, osoittavat solun modulointiaktiivisuut- • ’,· ta, on odottamaton tämän alan aikaisempien löytöjen valos- : : sa, jotka voimakkaasti viittaavat tällaisten hydroksyyli- ; ryhmien välttämättömyyteen.
20 Lisäksi, kuten Kubodera et ai. (op.cit., 1991) mainitsevat, typpiatomin liittäminen la,25-dihydroksi D3-vitamiinin 17-aseman sivuketjuun näyttää olevan deakti- *;;; voiva mitä tulee erilaistumista aiheuttavaan aktiivisuu- ·;*' teen. Lisäksi saatetaan odottaa, että heterosyklisen aryy- 25 liryhmän, kuten triatsoliryhmän, läsnäolo olisi samalla tavalla deaktivoiva ottaen huomioon Figadere et ai.,
Med. Chem. (1991), 34, s. 2452 - 2463 havainnot, että si- * · ' ’··, vuketjun karbosyklisten aryyliryhmien läsnäolo johtaa • · · · · yleisimmin vähentyneeseen erilaistumista aiheuttavaan ak-30 tiivisuuteen.
113535 8
Kun X kaavassa (I) merkitsee triatsoliryhmää, se liitetään normaalisti W:hen 1-aseman typpiatomin kautta ja se voi olla substituoitu, esim. 4- tai 5-asemaan, esimerkiksi karbamoyylillä tai primaarisella, sekundaarisella 5 tai tertiäärisellä karbinoliryhmällä, joka substituentti voidaan mahdollisesti liittää triatsolirenkaaseen alempi (esim. C1-3) alkyleeniryhmällä.
Yksi tällainen keksinnön mukaisten yhdisteiden luokka voidaan esittää kaavalla (II) 10 rVw'n^yz
Cp ΝΪΝ
A
(jossa R1, W ja A= ovat tässä aikaisemmin määriteltyjä; Y
. merkitsee valenssisidosta tai alempi alkyleeniryhmää, joka ) 15 on liittynyt triatsolirenkaan 4- tai 5-asemaan; ja Z on (i) ryhmä -CO.NR2R3, jossa R2 ja R3 voivat olla samoja tai : ' erilaisia ja kukin merkitsee vetyatomia tai alifaattista, '...· sykloalifaattista, aralifaattista ryhmää tai aryyliryhmää, •,;, · tai R2 ja R3 yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat : : : 20 liittyneet, muodostavat heterosyklisen ryhmän, tai (ii) ryhmä -C(R4) (R5).OH, jossa R4 ja R5 voivat olla samoja tai erilaisia ja kukin merkitsee vetyatomia tai alifaattista, .*·. sykloalifaattista, aralif aattista ryhmää tai aryyliryhmää, • · tai R4 ja R5 yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat • · · \ *: 25 liittyneet, muodostavat C3-8 karbosyklisen renkaan) .
Silloin kun mitkä tahansa ryhmistä R2 - R5 merkit- .***, sevät alifaattisia ryhmiä, nämä voivat olla esimerkiksi • » · alempia (esim. Ci-ε) alkyyliryhmiä, kuten metyyli-, etyy- > · li-, propyyli- ja butyyliryhmiä. Sykloalifaattisiin ryh- 113535 9 miin voivat kuulua esimerkiksi alempi sykloalkyyliryhmät, jotka sisältävät esimerkiksi 3-8 hiiliatomia, esim. kuten syklopropyyli-, syklopentyyli- ja sykloheksyyliryhmis-sä. Aralifaattisiin ryhmiin voivat kuulua esimerkiksi Cs-5 i2-aryyli-Ci-4-aikyyliryhmät, kuten bentsyyli tai fenetyy- li. Aryyliryhmiin voivat kuulua esimerkiksi C6-i2-karbosyk-liset aryyliryhmät, kuten fenyyli tai naftyyli, jossa mahdollisesti on yksi tai useampi substituentti, jotka.valitaan esimerkiksi halogeenista (esim. kloori tai bromi), 10 alempi (esim. Ci_4) alkyylistä, kuten metyyli, alempi alk-oksista (esim. metoksi) , alempi alkanoyylistä (esim. ase-tyyli) , alempi alkyyliaminosta (esim. metyyliamino), di(alempi alkyyli)aminosta (esim. dimetyyliamino), nitrosta, karbamoyylistä ja alempi alkanoyyliaminosta (esim.
15 asetamido).
Silloin kun ryhmä R2R3N- merkitsee heterosyklistä ryhmää, tämä voi sisältää esimerkiksi yhden tai useamman lisäheteroatomin, jotka valitaan hapesta, typestä ja rikistä, ja se voi käsittää yhden tai useamman renkaan, 20 joista kussakin on esim. 5 tai 6 rengasjäsentä, kuten esi-merkiksi N-liittyneessä pyrrolyyli-, pyratsolyyli-, imi- » t datsolyyli-, indolyyli-, indatsolyyli-, purinyyli-, pyrro- * t * · ( lidinyyli-, imidatsolidinyyli-, pyratsolidinyyli-, piperi- • ’ dinyyli-, morfolino-, tiatsolidinyyli- tai tiamorfo- 25 linoryhmissä.
·,·.· Silloin kun ryhmä -C(R4) (R5) - merkitsee karbosyk- '· ' : listä rengasta, tämä voi esimerkiksi olla tyydyttynyt, ku ten syklopropylideenissä, syklopentylideenissä tai syklo- • j. heksylideenissä, tai tyydyttymätön, kuten syklopentenyli- .···. 30 deenissä, syklopentadienylideenissä tai sykloheksenyli- • » * » * • deenissä.
• · * · · *: W:ssä ja Y:ssä läsnäolevien hiiliatomien kokonais- määrä ei edullisesti ylitä neljää.
Silloin kun R1 kaavassa (I) ja (II) on metyyliryh- • » » 35 mä α-konf iguraatiossa, yhdisteillä on 20R-konfiguraatio, * · joka on tunnusomainen luonnollisille D-vitamiinijohdannai- 113535 10 sille; silloin kun R1 on β-konfiguraatiossa, yhdisteillä on epi-vitamiinin D johdannaisten 20S-konfiguraatio. On ymmärrettävä, että keksintö käsittää myös kahden isomeerin seokset.
5 Sykloheksylideenirenkaassa, joka merkitään A=, on normaalisti hydroksyyliryhmät tai niiden suojatut johdannaiset la- ja 35-asemissa ja siinä voi olla lisäsubsti-tuentteja, joilla on esim. taipumus lisätä solujen jakautumisen vastaista aktiivisuutta ja/tai stimuloida erilais-10 tumista. A= voidaan siten esittää esimerkiksi kaavalla (A-l) R8\J^yR9 R 6 R 7 (A_1} jossa R6 ja R7, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, 15 kumpikin merkitsee vetyatomia tai O-suojaryhmää, ja R8 ja R9, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, valitaan vety- • ,·' atomista ja sopivista mono- tai divalenteista substituoin- : tiryhmistä.
Silloin kun R6 ja R7 merkitsevät O-suoj aryhmiä, nä-.·*·. 20 mä voivat olla esimerkiksi pilkottavia O-suojaryhmiä, ku- , ten alalla yleisesti tiedetään. Sopiviin ryhmiin kuuluvat i » !.’! eetteröintiryhmät, kuten silyyliryhmät (esim. tri (alempi
> I I
• alkyyli)silyyliryhmät, kuten trimetyylisilyyli, trietyy- lisilyyli, tri-isopropyylisilyyli tai t-butyylidimetyyli- t > · ··.; 25 silyyli; tri (aryyli) silyyliryhmät, kuten trifenyylisilyy- • · > li; ja alkyyli-aryylisilyyli sekaryhmät) ; alempi (esim.
Ci-6) alkyyliryhmät, jotka on mahdollisesti keskeytetty ,···, happiatomilla, kuten metyyli, metoksimetyyli tai metok- » · sietoksimetyyli; ja sykliset ryhmät, kuten tetrahydropyra-30 nyyli. Esteröiviin O-suo j aryhmiin kuuluvat alempi (esim.
Ci-6) alkanoyyli, kuten asetyyli, propionyyli, isobutyryyli tai pivaloyyli; aroyyli (joka sisältää esim. 7-15 hii- 113535 11 liatomia), kuten bentsoyyli tai 4-fenyyliatsobentsoyyli; (alempi aikaani)sulfonyyli, kuten (mahdollisesti haloge-noitu) metaanisulfonyyli; ja areenisulfonyyli, kuten p-tolueenisulfonyyli.
5 O-suojatut johdannaiset ovat käyttökelpoisia väli tuotteina kaavan (I) mukaisten aktiivisten la,3h-diolien valmistuksessa, jossa R6 ja R7 merkitsevät vetyatomeja. Lisäksi, kun O-suojaryhmät ovat metabolisesti labiileja in vivo, tällaiset kaavan (I) mukaiset eetterit ja esterit 10 voivat olla suoraan käyttökelpoisia terapiassa.
Ainakin toinen ryhmistä R8 ja R9 on edullisesti vetyatomi. Substituentteihin, jotka voivat olla läsnä toisena ryhmänä R8 ja R9, kuuluvat esimerkiksi metyleeni, me-tyyi ja spiroliittyneet syklopropyyliryhmät.
15 Tyypillisiä A= ryhmiä, jotka sisältyvät edellä olevaan kaavaan (A-l), kuuluvat seuraavat:
Af r'o'^'or7 r’oAAor* : (A- 2 ) (A- 3 ) • · : ί ' sOx Λ :: ( a - 4) (a-s) • · • ·
·.;· (V VS
r‘o/^or? r'o^or6 ,·. : (A.-61 (A-n i ' ,·Λ.· • · (λ- »> 12 113535
On ymmärrettävä, että yhdisteet, jotka sisältävät ryhmät (A-2) ja (A-3) ovat vastaavasti D-vitamiinianalogien 5,6-cis- (so. 5Z) ja 5,6-trans- (so. 5E) isomeerejä. Yhdisteet, jotka sisältävät ryhmät (A-4) ja (A-5) ovat samalla 5 tavalla vastaavasti 10,19-dihydro-D-vitamiinianalogien 5,6-cis- ja 5,6-trans-isomeerejä, ja yhdisteet, jotka sisältävät ryhmän (A-8) ovat 19-nor-D-vitamiinianalogeja.
Keksinnön mukaiset 5,6-trans-isomeerit ovat erityisen kiinnostavia välituotteina vastaavien 5,6-cis-10 isomeerien valmistuksessa, esim. kuten tämän jälkeen kuvataan yksityiskohtaisemmin. 5,6-trans-isomeerit, joissa R6 ja R7 ovat vetyatomeja tai metabolisesti labiileja ryhmiä, osoittavat kuitenkin usein solun modulointiaktiivisuutta, esim. noin yksi suuruusluokka vähemmän kuin vastaavat 5,6-15 cis-isomeerit, ja siten ne voivat olla käyttökelpoisia terapiassa, erityisesti koska niiden vaikutusta kohottaa seerumin kalsiumtasoja voidaan myös vähentää, jolloin ne säilyttävät siten tuntuvan erottumisen solumoduloinnin ja kalkeemisten aktiivisuuksien välillä.
20 Keksinnön mukaisten aktiivisten yhdisteiden solun modulointiaktiivisuus yhdistettynä niiden kalkeemisen vai-: kutuksen oleelliseen puuttumiseen selostaa niiden kiinnos- *, ,· tavuutta (sekä yksin että lisänä) neoplastisen sairauden, j ‘ : erityisesti luuydinperäisen leukemian hoidossa. Niitä voi- 25 daan käyttää myös joko yksin tai lisänä infektion kemote-: 1. rapiassa ja kaikissa muissa terapeuttisissa modaliteeteis- .1 ·. sä, joihin mononukleaariset fagosyytit liittyvät, esimer- * · kiksi luusairauden (esim. osteoporoosin, osteopenian ja . osteodystrofiän, kuten riisitaudissa tai munuaisosteodys- *;;; 30 trofiassa) , autoimmuunisairauksien, isäntä-siirrännäinen- ’···’ reaktion, kudoksen siirron hylkimisen, tulehduksellisten sairauksien (mukaan lukien immunotulehduksellisten reakti- » · oiden moduloinnin), neoplasian ja hyperplasian, myopatian, enteropatian ja spondyliittisen sydänsairauden hoidossa.
• · 35 Keksinnön mukaiset aktiiviset yhdisteet voivat olla käyt- 1 tökelpoisia myös haavan paranemisen edistämisessä, paraty- 113535 13 roidi-hormonin tukahduttamisessa (esim. kuten seerumin kalsiumhomeostaasissa), dermatologisten sairauksien hoidossa (käsittäen esimerkiksi aknen, kaljuuden, rokahtuman, kutinan, psoriasiksen ja ihon ikääntymisen (mukaan lukien 5 valon aiheuttaman ikääntymisen), kohonneen verenpaineen, nivelreuman, psoriaattisen artriitin, sekundaarisen hyper-paratyroidismin, astman, kognitiivisen vaurion ja vanhuuden dementian (mukaan lukien Alzheimerin taudin)), syntyvyyden säännöstelyssä sekä ihmis- että eläinkohteissa ja 10 sairauksien hoidossa, jotka käsittävät veren hyytymistä, esim. liuottamalla olemassa olevat hyytymät ja/tai ehkäisemällä hyytymistä.
Me uskomme, että aktiiviset kaavan (I) mukaiset 20R-isomeerit voivat olla edullisia infektioiden hoitami-15 seksi, esim. yhdistelmäterapiassa, kun taas aktiiviset 20S-epi-isomeerit voivat olla edullisia sovelluksia varten, joihin liittyy immunosupressiivinen vaikutus, esim. autoimmuuni- ja tulehdussairauksien, nivelreuman, astman jne. hoidossa. Tätä näkökantaa tukee esimerkiksi Binderup 20 et al:n työ, joka koskee 20-epi-D3-vitamiinianalogej a ja joka raportoitiin julkaisussa Biochemical Pharmacology * · (1991), 42 (8), s. 1569 - 1575.
* ·
On raportoitu (Neef et ai., 9th Workshop on Vita-min D (1994)), että D-vitamiiniyhdisteiden, joilla on ta- • · 25 vanomaiset päätteeseen hydroksyloidut 17-aseman sivuketjut * * * '·* ' (mukaan lukien sivuketjut, jotka sisältävät heteroatomin V* 23-asemassa), tapauksessa analogit, joissa on 20,20-dime- tyyli-, 20-metyleeni- tai 20-spirosyklopropyyliryhmät, • · voivat osoittaa hyödyllistä biologista aktiivisuutta, joka M I < ; 30 tyypillisesti muistuttaa vastaavan 20R-metyylisubstituoi- ,* ( dun isomeerin vastaavaa mieluummin kuin vastaavaa 20S-epi- t » · ’· · isomeeriä. Tämä keksintö käsittää kaavan (I) ja (II) mu-
i » I J
» · *··* kaisten edellä määriteltyjen yhdisteiden analogit, joissa
Ri valitaan dimetyyli-, metyleeni- ja spirosyklopropyyli- »tl 35 ryhmistä.
113535 14
Keksinnön mukaiset aktiiviset yhdisteet voidaan formuloida millä tahansa tavanomaisella reitillä antamista varten, esim. oraalisesti (mukaan lukien kielen alle), pa-renteraalisesti, rektaalisti, paikallisesti tai inhalaati-5 olla.
Oraalisesti annettavat koostumukset voivat, jos halutaan, sisältää yhden tai useamman fysiologisesti yhteensopivan kantajan ja/tai täyteaineen, ja ne voivat olla kiinteitä tai nestemäisiä. Koostumukset voivat olla missä 10 tahansa tavanomaisessa muodossa, mukaan lukien esimerkiksi tabletit, päällystetyt tabletit, kapselit, pastillit, vesipitoiset tai öljymäiset suspensiot, liuokset, emulsiot, siirapit, eliksiirit ja kuivat tuotteet, jotka ovat sopivia uudelleenrakentamista varten veden tai muun sopivan 15 nestemäisen vehikkelin kanssa ennen käyttöä. Koostumukset voidaan edullisesti valmistaa yksikköannosmuodossa. Keksinnön mukaiset tabletit ja kapselit voivat, jos halutaan, sisältää tavanomaisia aineosia, kuten sideaineita, esimerkiksi siirappi, akaasia, gelatiini, sorbitoli, tragantti 20 tai polyvinyylipyrrolidoni; täyteaineita, esimerkisi lak- ; ·, toosi, sokeri, maissitärkkelys, kalsiumfosfaatti, sorbito- » · V, ! li tai glysiini; voiteluaineta, esimerkiksi magnesiumstea- * · * · ; raatti, talkki, polyetyleeniglykoli tai piidioksidi; hajo- • ·* tusaineita, esimerkiksi perunatärkkelys; tai hyväksyttäviä » · *. .* 25 kostutusaineita, kuten natriumlauryylisulfaatti. Tabletit ·. ,· voidaan päällystää alalla hyvin tunnettujen menetelmien : < l mukaisesti.
Nestemäiset koostumukset voivat sisältää tavan- :· omaisia lisäaineita, kuten suspendointiaineita, esimerkik- 30 si sorbitolisiirappia, metyyliselluloosaa, glukoosi/soke- * » risiirappia, gelatiinia, hydroksimetyyliselluloosaa, kar- • I » ’· boksimetyyliselluloosaa, alumiinistearaattigeeliä tai hyd- ·,,,* rattuja ravintorasvoja; emulgointiaineita, esimerkiksi le- sitiiniä, sorbitaanimono-oleaattia tai akaasiaa; ei-vesi- i · »· 35 pitoisia vehikkeleitä, jotka voivat käsittää ravintorasvo- > · ja, esimerkiksi kasvisöljyjä, kuten maapähkinäöljy, mante- 113535 15 liöljy, jakotislattu kookosöljy, kalanmaksaöljyt, öljymäi-set esterit, kuten polysorbaatti 80, propyleeniglykoli tai etyylialkoholi; ja säilöntäaineita, esimerkiksi metyyli-tai propyyli-p-hydroksibentsoaatit tai sorbiinihappo. Nes-5 temäiset koostumukset voidaan sopivasti kapseloida esimerkiksi gelatiiniin, jolloin saadaan tuote yksikköannosmuo-dossa.
Koostumukset parenteraalista antamista varten voidaan formuloida käyttäen injektoitavaa nestemäistä kanta-10 jaa, kuten steriiliä pyrogeenitöntä vettä, steriiliä pe-roksiditonta etyylioleaattia, dehydrattua alkoholia tai propyleeniglykolia tai dehydrattu alkoholi/propyleenigly-koliseosta, ja ne voidaan injektoida laskimonsisäisesti, vatsakalvonsisäisesti tai lihaksensisäisesti.
15 Koostumukset rektaalia antamista varten voidaan formuloida käyttäen tavanomaista peräpuikkopohjaa, kuten kaakaovoita tai toista glyseridiä.
Koostumuksiin paikallista antamista varten kuuluvat salvat, voiteet, geelit, liuokset, shampoot, maalit, 20 jauheet (mukaan lukien sumutejauheet), pessaarit, tamponit, sumutteet, kastamiset, aerosolit, päälle kaatamiset * .’ ja tipat. Aktiivinen aineosa voidaan formuloida esimerkik- ;* si hydrofiiliseen tai hydrofobiseen pohjaan kuten on sopi- • » : ·* vaa.
* » • · 25 Koostumukset inhalaatiolla antamista varten formu- ·, .* loidaan sopivasti itsestään kulkevaa jakelua varten, esim.
: . : mitatun annoksen muodossa, esimerkiksi suspensiona ponne aineessa, kuten halogenoidussa hiilivedyssä, joka on täy- tetty aerosolisäiliöön, joka on varustettu annosjakelu- 30 venttiilillä.
• ·
Voi olla edullista sisällyttää antioksidantti, V esimerkiksi askorbiinihappo, butyloitu hydroksianisoli tai hydrokinoni edellä mainittuihin koostumuksiin, jolloin li-sätään niiden varastoikää.
• » » * · * · 35 16
11353E
Silloin kun mikä tahansa edellä olevista koostumuksista valmistetaan yksikköannosmuodossa, nämä voivat sisältää esimerkiksi 0,5 - 2 500 pg, esim. 1 - 500 pg, keksinnön mukaista aktiivista yhdistettä yksikköannosmuo-5 toa kohti. Koostumukset voivat, jos halutaan, sisältää yhden tai useamman lisänä olevan aktiivisen aineosan.
Sopiva vuorokausiannos keksinnön mukaista aktiivista yhdistettä voi olla esimerkiksi alueella 1-5 000 pg, esim. 2-1 000 pg, vuorokautta kohti riippuen sellai-10 sista tekijöistä, kuten hoidettavan sairaustilan vakavuudesta ja kohteen iästä, painosta ja kunnosta.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että menetelmä käsittää yhden tai useamman seuraavista vaiheista, joissa: 15 A) isomeroidaan yleisen kaavan (I) mukainen 5,6- trans-isomeeri vastaavaksi 5,6-cis-isomeeriksi, minkä jälkeen, jos tarpeen ja/tai halutaan, poistetaan mitkä tahansa O-suojaryhmät; B) hydroksyloidaan yleisen kaavan (I) mukaisen yh-20 disteen l-substituoimaton-5,6-trans-analogi, jolloin val-. mistetaan yleisen kaavan (I) mukainen 5,6-trans-isomeeri, ·’ minkä jälkeen, jos tarpeen ja/tai halutaan, isomeroidaan ’· ·’ ja/tai poistetaan mikä tahansa O-suojaryhmä; ί .· C) saatetaan yhdiste, joka sisältää esiasteen ha- 25 lutulle 17-aseman sivuketjulle, reagoimaan yhdessä tai : i : useammassa vaiheessa ja yhden tai useamman reagoivan ai- neen kanssa, jotka muodostavat halutun sivuketjun, minkä jälkeen, jos tarpeen ja/tai halutaan, isomeroidaan ja/tai poistetaan mitkä tahansa O-suojaryhmät; ja * 30 D) saatetaan kaavan (I) mukainen yhdiste reagoi- maan, jolloin modifioidaan substituut iokuviota A= ryhmän * · ympärillä, minkä jälkeen, jos tarpeen ja/tai halutaan, isomeroidaan ja/tai poistetaan suojaryhmät.
,>··, Menetelmässä A) isomerisaatio voidaan saada aikaan • · 35 esimerkiksi käsittelemällä jodilla, disulfidilla tai dise- » · 17
11353E
lenidillä, tai säteilyttämällä ultraviolettivalolla, edullisesti kolminkertaisen herkistimen ollessa läsnä.
Menetelmässä B) kaavan (I) mukaiset 5,6-trans-yh-disteet voidaan valmistaa hydroksyloimalla vastaava 1-5 substituoimaton-5,6-trans-yhdiste, esim. yhdiste (I), jossa A= ryhmä, jolla on kaava v'oR6 (A-9) (jossa R6 on vety tai O-suojaryhmä). Tällainen hydroksy-10 laatio voidaan saada aikaan käyttäen seleniittiesteriä (joka voidaan muodostaa in situ seleenidioksidin tai se-leenihapon ja alkoholin reaktiolla), kuten on kuvattu esim. GB-hakemusjulkaisussa 2 038 834, tai käyttäen se-leenihappoa pH-arvossa alueella 3-9, kuten on kuvattu 15 esim. GB-hakemusjulkaisussa 2 108 506; molempien näiden selitysten sisällöt sisällytetään tähän viittauksella. 1-: : substituoimaton-5,β-trans-yhdiste voidaan, jos halutaan, valmistaa vastaavan 5,6-cis-vitamiinin isomerisaatiolla in jt . situ käyttäen hydroksylointireaktion olosuhteita, mitä voi 20 seurata isomerisaatio ja/tai O-suojaryhmien poistaminen kuten on tarpeen ja/tai halutaan.
h; Menetelmässä C) esimerkiksi yhdiste, jolla on ’·’ ’ yleinen kaava (III) * * · *;;; r . l - cb o \\ (III)
·:··: A
25 113535 18 jossa R1, W ja A= ovat tässä aikaisemmin määriteltyjä, A= on edullisesti yksi ryhmistä (A-2) - (A-8) O-suojaryhmä- muodossa ja L merkitsee poistuvaa ryhmää, esimerkiksi sul-fonaattiesteriryhmää, esim. (alempi alkyyli)sulfonyyli-5 oksi, kuten mesyylioksi, alempi fluorialkyylisulfonyyli-oksi, kuten trifluorimetaanisulfonyylioksi, tai aryylisul-fonyylioksi, kuten tosyylioksi, tai halogeeniatomi, kuten kloori, bromi tai jodi) voidaan saattaa reagoimaan atsidi-ionien lähteen kanssa, esimerkiksi alkalimetalliatsidin, 10 kuten natrium- tai kaliumatsidin kanssa, jolloin saadaan yhdiste (I), jossa X on atsidiryhmä. Tulisi huomata, että yhdisteitä (III), joissa A= on määritelty (A-9):lle, voidaan myös käyttää ja tämän jälkeen altistaa la-hydroksy-laatiolle kuten edellä on kuvattu kohdassa (B).
15 Saatava kaavan (I) mukainen atsidi voidaan altis taa 1,3-dipolaariselle sykloadditiolle reaktiolla sopivasti substituoidun asetyleenijohdannaisen kanssa, jolloin saadaan yhdiste (I), jossa X on triatsoliryhmä. Sopiviin asetyleenijohdannaisiin kuuluvat yhdisteet, joilla on kaa-20 va (IV) :t ;* CH=C . Y. Z ' (IV) : ',· (jossa Y on tässä aikaisemmin määritelty ja Z' on määriin: 25 telty Z:lle tai esteröity karboksyyliryhmä, esim. alempi : : : alkoksikarbonyyliryhmä, kuten metoksikarbonyyli tai etok- sikarbonyyli) . Silloin kun Y kaavassa (IV) merkitsee va-lenssidosta, tällaisilla sykloadditioilla on taipumus joh-taa kaavan (II) mukaisiin yhdisteisiin, joissa substi- ’!!! 30 tuentti -Y.Z on pääasiallisesti 4-asemassa, vaikka vähäi- • · T nen määrä 5-substituoitua isomeeriä voivat olla eristettä- ·/· vissä. Silloin kun Y merkitsee CH2: a tai korkeampaa homo- : : logia, 4- ja 5-substituoidut isomeerit voidaan tuottaa suunnilleen yhtäsuurissa määrissä. Tällaiset isomeerit 35 voidaan erottaa esimerkiksi tavanomaisilla menetelmillä, kuten kromatografiällä.
113535 19
Silloin kun käytetään yhdistettä (IV), jossa Z' on esteröity karboksyyliryhmä, tämä ryhmä saatavassa kaavan (I) mukaisessa triatsoliyhdisteessä voidaan muuttaa suoraan tai epäsuoraan ryhmäksi -CO.NR2R3 (jossa R2 ja R3 ovat 5 tässä aikaisemmin määriteltyjä). Epäsuora muuttaminen voidaan saada aikaan esimerkiksi hydrolysoimalla esteri vastaavaksi hapoksi ja saattamalla tämä reagoimaan amiinin R2R3NH kanssa, esim. kytkentäaineen, kuten disykloheksyy-likarbodi-imidin ollessa läsnä; vaihtoehtoisesti happo 10 voidaan muuttaa reaktiiviseksi johdannaiseksi, kuten asyy-lihalogenidi, ja sen jälkeen saattaa reagoimaan amiinin R2R3NH kanssa. Suora amiinin muodostuminen voidaan saada aikaan esterin reaktiolla amiinin R2R3NH kanssa, mutta suoritetaan edullisemmin käyttäen sen aktivoitua metaloi-15 tua johdannaista, esim. tina (II)amidia, kuten Wang et ai. kuvaavat (J. Org. Chem. (1992), 57_, s. 6101 - 6103).
Vaihtoehtoisesti esteriryhmä voidaan muuttaa ryhmäksi -C(R4) (R5).OH (jossa R4 ja R5 ovat tässä aikaisemmin määriteltyjä). Silloin kun R4 ja R5 molemmat merkitsevät 20 vetyatomia, muuttaminen voidaan saada aikaan esteriryhmän ,, . pelkistyksellä, esim. käyttäen pelkistysainetta, kuten li- ·' tiumalumiinihydridi tai natrium etanolissa. Silloin kun R4 ja R5 ovat identtisiä ryhmiä, muuttaminen voidaan saada : ’,· aikaan esimerkiksi reaktiolla kahden moolin kanssa sopivaa h,,· 25 metalliorgaanista yhdistettä, esim. kaavan R4Li mukaista : organolitiumyhdistettä tai vastaavaa Grignard-reagenssia.
h*’; Silloin kun R4 ja R5 ovat erilaisia, esteriryhmä voidaan hydrolysoida vastaavaksi hapoksi, joka sitten muutetaan asyylihalogenidiksi ja saatetaan reagoimaan yhdisteen R4MX 30 kanssa (jossa M merkitsee divalenttista metallia, kuten • · V kuparia, sinkkiä tai kadmiumia, ja X merkitsee esim. halo- • · .
geeniä), jolloin muodostuu ryhmä -CO.R ; reaktio Grignard- : : reagenssin R5MgX kanssa johtaa halutun C(R4) (R5).OH ryhmit- tymän muodostumiseen; pelkistys, esim. pelkistysaineella, *’. 35 kuten natriumboorihydridillä, johtaa ryhmittymän muodostu miseen, jossa R5 merkitsee vetyatomia.
20 113535 Käyttökelpoisiin lähtöaineisiin edellä olevia kaavan (III) mukaisia yhdisteitä varten kuuluvat yhdisteet
'yCHO
(v> R60"'\^0R7 5 (jossa R6 ja R7 ovat edellä määriteltyjä) ja/tai niiden 5,6-trans-isomeerit ja vastaavat 1-deoksiyhdisteet; tällaiset yhdisteet voidaan saada D2-vitamiinin 22,23-kak-soissidoksen, Ια-hydroksi D2-vitamiinin tai niiden O-suo-jattujen johdannaisten hapettavan pilkkomisen kautta 10 (esim. otsonolyysillä), näiden ollessa edullisesti stabi loituja muodostamalla Diels Alder dienofiiliaddukti, esim. rikkidioksidin tai diatsasykloyhdisteen kanssa, kuten on kuvattu esimerkiksi GB-hakemusjulkaisussa 2 114 570 (jonka sisältö sisällytetään tähän viittauksella).
‘ ·* 15 Tällaiset 20S-yhdisteet (V), edullisesti vielä \ ,· niiden dienofiiliadduktien muodossa, voidaan isomerisoida : : esimerkiksi käsittelemällä heikolla emäksellä, esim. epä- ; *: orgaanisella emäksellä, kuten natriumbikarbonaatilla, tai . tertiäärisellä orgaanisella emäksellä, kuten 1,4-diatsabi- 20 syklo [2.2.2] oktaanilla ("DABCO") tai 1,8-diatsabisyklo- t‘· [5.4.0]undek-7-eenillä ("DBU"). Tästä saadaan 20R- ja 20S-. isomeerien seos, josta puhdas 20R epi-isomeeri voidaan ·;;; eristää kromatografisesti; vaihtoehtoisesti halutun epi- *·>·’ isomeerin erottamista voidaan viivyttää synteesin myöhem- 25 pään vaiheeseen, loppuvaiheeseen asti ja mukaan lukien sen.
» · » k
11353E
21
Yhdisteen (V) tai vastaavan epi-isomeerin aldehy-diryhmittymän pelkistyksestä, esim. käyttäen metallihydri-di-pelkistysainetta, kuten natriumboorihydridiä, saadaan vastaava hydroksimetyyliyhdiste, so. yhdiste (III), jossa 5 W on CH2 ja L on OH. Tämä voidaan muuttaa yhdisteeksi (III), jossa L on poistuva ryhmä, esimerkiksi muuttamalla sulfonaattiesteriksi (esim. tosylaatiksi) , minkä jälkeen, jos halutaan, sulfonaattiryhmän nukleofiilisellä syrjäyttämisellä reaktiolla halogenidisuolan kanssa (esim. alka-10 limetallibromidi).
Yhdisteet (V) voidaan myös dekarbonyloida hapetta-vasti kuten on kuvattu esim. julkaisussa W0 90/09 991 käyttäen happea kupari (II)asetaatin kanssa, 2,2'-bipyri-dyyliä ja DABCO:a katalyyttinä, jolloin saadaan vastaava 15 20-ketoyhdiste. Tämä voidaan pelkistää, jolloin saadaan 20-hydroksiyhdiste, joka puolestaan voidaan muuttaa yhdisteeksi (III), jossa W on valenssisidos ja L on poistuva ryhmä, esim. tosylaatiolla. Pelkistysaineen, jonka kanssa 20-ketoni saatetaan reagoimaan, luonne voi vaikuttaa tuot-20 teen stereokemiaan; siten esimerkiksi natriumboorihydri-dillä on taipumus johtaa 20-hydroksiyhdisteeseen, jossa • ·’ 21-metyyliryhmä on β-konfiguraatiossa, kun taas litiumalu- t .* miinihydridi tai natrium etanolissa suosivat tuotteiden : ,· muodostumista, joissa 21-metyyliryhmä on a-konfiguraatios- / _: 25 s a.
: On ymmärrettävä, että mitkä tahansa myöhemmät re- j';*; aktiot, jotka käsittävät 20-hydroksiryhmän tai siitä joh detun poistuvan ryhmän nukleofiilisen syrjäyttämisen, edistävät konfiguraation inversiota C2o-hiiliatomin ympä-30 rillä. Siksi on tarpeen aloittaa konfiguraatiosta, joka on vastapäätä lopulta haluttua, jossa reaktiojärjestys käsit-tää parittoman määrän tällaisia nukleofiilisia syrjäyttä-: misiä C2o:ssä.
t.‘.. Kaavan (III) mukaiset yhdisteet, joissa A= merkit- 35 see ryhmää (A-9), kuten tässä aikaisemmin on määritelty, W merkitsee CH2ia tai valenssisidosta ja L merkitsee O- 113535 22 suojattua hydroksyyliryhmää (esim. jossa hydroksyyliryhmä on esteröity esimerkiksi alempi alkanoyyliryhmällä, kuten asetyylillä), voidaan altistaa Ια-hydroksylaatiolle, kuten on kuvattu kohdassa (B) edellä, jolloin saadaan yhdisteet 5 (III), joissa A= merkitsee ryhmää (A-2) tai (A-3), kuten tässä aikaisemmin on määritelty, jossa R7 merkitsee vetyä. Tällaiset yhdisteet tai niiden suojatut johdannaiset, n joissa esim. R on trimetyylisilyyli, voidaan hydrata (esim. jalometallikatalyytin ollessa läsnä, kuten tris-10 trifenyylifosfiinirodiumkloridin), jolloin saadaan vastaavat yhdisteet, joissa A= merkitsee ryhmää (A-4) tai (A-5), kuten tässä aikaisemmin on määritelty, tai ne voidaan syk-lopropanoida (esim. reaktiolla metyleenijodidin kanssa sinkki/kupariparin ollessa läsnä), jolloin saadaan vastaa-15 vat yhdisteet, joissa A= merkitsee ryhmää (A-6) tai (A-7), kuten tässä aikaisemmin on määritelty. Silloin kun se on sopivaa, näin saadut yhdisteet voidaan muuttaa yhdisteiksi, joissa R7 on O-suojaryhmä, (esim. silylaatiolla) ja hydrolysoida (esim. emäksen kanssa, kuten kaliumhydroksi-20 din tai kaliumkarbonaatin) tai pelkistää (esim. litiumalu- ,, . miinihydridin kanssa), jolloin poistetaan sivuketjun este- ·’ riryhmä, jolloin saadaan käyttökelpoisia lähtöaineita (III), joissa L merkitsee hydroksyyliryhmää. i ,· Kaavan (V) mukaisten yhdisteiden 19-nor-analögit 25 ja vastaavat 20-hydroksimetyyliyhdisteet (so. lähtöaineet : yhdisteelle (I), jossa A= merkitsee ryhmää (A-8), kuten tässä aikaisemmin on määritelty) voidaan valmistaa kuten Perlman et ai., Tetrahedron Letters (1992), 3J3, s. 2937 - 2 940 kuvaavat.
30 Kaavan (III) mukaiset korkeammat homologit, joissa *(’ esim. W on etyleeni tai trimetyleeni, voidaan saada esi- * · merkiksi yhdisteen (III), jossa W on metyleeni, reaktiolla : : joko (i) reagenssin kanssa, joka toimii liittääkseen yhden t*·^ hiilen fragmentin (esim. metallisyanidi) ja muuttaa näin • · ’**. 35 liitetyn ryhmän ryhmäksi -CH2L, esim. hydrolysoimalla sy- * · anoryhmä, jolloin saadaan karboksiryhmä, tai pelkistämällä 113535 23 tällainen syanoryhmä (esim. metallihydridi pelkistysaineen kanssa, kuten di-isobutyylialumiinihydridi), jolloin saadaan karboksaldehydiryhmä, ja pelkistämällä karboksi- tai karboksaldehydiryhmä (esim. käyttäen natriumboorihydridiä 5 tai litiumalumiiinihydridiä) , jolloin saadaan hydroksime-tyyliryhmä, joka puolestaan voidaan altistaa tosylaatiolle ja, jos halutaan, nukleofiiliselle syrjäyttämiselle, kuten tässä aikaisemmin on kuvattu, jolloin saadaan aikaan muuttaminen halogeenimetyyliryhmäksi; tai (ii) etikkahapon es-10 terin tai tioesterin metalloidun johdannaisen kanssa, johdannaisen kanssa, joka sisältää toisen etikkahapon kar-banioniekvivalentin (esim. asetonitriilin metalloidun johdannaisen) , tai metalloidun malonaattiesterin kanssa (jossa viime tapauksessa reaktiotuote hydrolysoidaan osittain, 15 jolloin saadaan monoesteri, joka voidaan dekarboksyloida kuumetamalla, jolloin saadaan karboksylaattiesteri), pelkistäen saatava esteri- tai tioesterituote alkoholiksi (esim. käyttäen litiumlumiinihydridiä) ja muuttaen saatava hydroksyyliryhmä poistuvaksi ryhmäksi, kuten tosylaatti-20 ryhmäksi tai halogeeniatomiksi, esim. kuten tässä edellä on kuvattu.
: ·* On ymmärrettävä, että edellä olevia menetelmiä (i) • .· ja/tai (ii) voidaan toistaa, jolloin saadaan yhdisteet • .· (III), joissa W on C4- tai Cs-alkyleeniryhmä.
: 25 Samanlaisia homologaatiomenetelmiä voidaan käyttää : muodostamaan haluttu Y-ryhmittymä kaavan (II) mukaisiin ; yhdisteisiin. Siten esimerkiksi yhdiste (II), jossa Y mer kitsee valenssisidosta ja Z on esteröity karboksyyliryhmä, r;# kuten tässä aikaisemmin on määritelty Z':lle, voidaan pel- 30 kistää vastaavaksi hydroksimetyyliyhdisteeksi, esim. käyt-
» I
';· täen metallihydridi-pelkistysainetta, kuten litiumalumii- • · nihydridiä. Tämä yhdiste voidaan muuttaa esimerkiksi to-syylioksimetyyliksi ja tämän jälkeen halogeenimetyylijoh- • dannaiseksi ja saattaa reagoimaan reagenssin kanssa, kuten » · 35 metallisyanidin; karboksyyliryhmään näin liitetyn syano- » » » * » ryhmän hydrolyysiä voi seurata amidin muodostaminen tai 113535 24 esteröinti/Grignard/pelkistys-reaktiot, esim. kuten tässä aikaisemmin on kuvattu, jolloin saadaan yhdisteet (II), joissa Y merkitsee metyleeniryhmää ja Z on ryhmä -CO.NR2R3 tai -C(R4) (R5).OH, kuten tässä aikaisemmin on määritelty; 5 vaihtoehtoisesti karboksyyliryhmä voidaan esteröidä ja saatava yhdiste (II), jossa Y merkitsee metyleeniryhmää ja Z on esteröity karboksyyliryhmä, voidaan altistaa yhdelle tai useammalle lisähomologaatiosekvenssille.
Yhdisteiden (III) analogit, joissa R1 valitaan di-10 metyyli-, metyleeni- ja spirosyklopropyyliryhmistä (esim. valmistettu samalla tavalla kuin on kuvattu julkaisussa Neef et ai., op. cit.), voidaan saattaa reagoimaan kuten edellä on kuvattu, jolloin valmistetaan kaavan (I) ja/tai (II) mukaisten yhdisteiden samanlaisia analogeja. Reaktio-15 olosuhteiden vähäisiä modifikaatioita voidaan tehdä silloin, kun se on tarpeen ja/tai halutaan; siten esimerkiksi yhdisteiden (III) analogeissa, joissa R1 merkitsee dime-tyyliä ja W merkitsee CH2:a, ryhmä L liitetään neopentyy-lin kaltaiseen hiiliatomiin ja vahva poistuva ryhmä, kuten 20 trifluorimetaanisulfonaatti, on edullinen samalla, kun ve-tysidoksen luovuttavien liuottimien, kuten veden, alkoho- • .· lien tai amiinien, käyttöä tulisi välttää, jotta minimoi- daan uudelleenjärjestely 20-aseman hiiliatomissa. Tällai-·’*;- set modifikaatiot eivät ehkä ole tarpeen, kun yhdisteiden 25 (III) analogit, joissa W merkitsee (CH2)2:a tai korkeampaa , ·, homologia, saatetaan reagoimaan.
! Menetelmässä D) esimerkiksi yhdisteet (I), joissa ‘ A= merkitsee ryhmää (A-4) tai (A-5), voidaan valmistaa vastaavien yhdisteiden hydrauksella, joissa A= merkitsee I · • : 30 (A-2) tai (A-3), esim. käyttäen GB-hakemusjulkaisun 1 583 749 menetelmää. On ymmärrettävä, että tällainen hyd-: raus voidaan vaihtoehtoisesti saada aikaan reaktiosekvens- • » i , ·, sin aikaisemmassa vaiheessa, esim. lähtöaineessa tai kaa- I » van (III) mukaisessa välituotteessa.
» · · » | 35 25 113535
Yhdisteet (I), joissa A= merkitsee ryhmää (A-6) tai (A-7), voidaan valmistaa vastaavista yhdisteistä, joissa A= merkitsee (A-2) tai (A-3) (jossa R6 on O-suojaryhmä ja R7 on vetyatomi tai trimetyylisilyyliryhmä), Simmons-Smith-5 metylenaatiolla (katso esim. Neef et ai.. Tetrahedron Letters (1991), 32, s. 5073 - 5076).
Yhdisteet (I), joissa A= merkitsee ryhmää (A-8), voidaan valmistaa esimerkiksi pilkkomalla sopivan D-vita-miinijohdannaisen 7,8-kaksoissidos (esim. esiasteyhdiste 10 (I), jossa A= on ryhmä (A-9)), esimerkiksi otsonolyysillä tai peräkkäisellä reaktiolla kaliumpermanganaatin ja nat-riumperiodaatin kanssa, minkä jälkeen saatavan 8-onin Wit-tig-Horner-reaktiolla sopivan A-renkaan esiasteen kanssa, jolla on esim. kaava (VI) 15 o P (c6h5)2 a 20 r70'"^OR6 j : (jossa R6 ja R7 merkitsevät 0-suojaryhmiä) - katso esimer- kiksi Perlman et ai., Tetrahedron Letters (1992), 33, s. :v. 2937 - 2940.
25 Yleensä joko 5,6-cis- tai 5,6-transgeometria voi olla läsnä missä tahansa erilaisessa vaiheessa, joka on ! kuvattu kohdassa (C) ja (D) edellä, vaikka voi olla edul lista käyttää 5,6-transisomeerejä edellä aminitussa la-hydroksylaatiossa ja 22,23-kaksoissidoksen hapettavissa 30 pilkkomisreaktioissa. 5,6-transgeometrian muuttaminen 5, 6- cis:ksi saadaan siten edullisimmin aikaan la-hydroksyyli-: ryhmän liittämisen jälkeen.
On ymmärrettävä, että monet edellä kuvatuista reak-tiosekvensseistä voidaan toteuttaa myös käyttäen sopivia 35 steroidi-5,7-dieenejä (tai steroidi-5-eenejä, jotka ovat t
11353E
26 muutettavissa tällaisiksi dieeneiksi), minkä jälkeen ste-roidituotteet muutetaan halutuiksi D-vitamiinianalogeiksi, esim. säteilyttämällä UV-valolla.
Yleensä la- ja/tai 3fi-asemissa läsnä olevat O-suo-5 jaryhmät voidaan poistaa esimerkiksi tavanomaisilla menetelmillä kuten on hyvin dokumentoitu kirjallisuudessa. Siten esteröivät asyyliryhmät voidaan poistaa emäksisellä hydrolyysillä, esim. käyttäen alkalimetallialkoksidia al-kanolissa. Eetteröintiryhmät, kuten silyyliryhmät, voidaan 10 poistaa happohydrolyysillä tai käsittelemällä fluoridisuo-lalla, esim. tetra-alkyyliammoniumfluoridilla. Tällaisten happolabiilien, mutta emässtabiilien suojaryhmien käyttö voi olla edullista, kun kaavan (II) mukaiset yhdisteet saatetaan reagoimaan, ottaen huomioon vahvahti emäksiset 15 olosuhteet, joita normaalisti käytetään homologaatiovai- heissa, joita käytetään rakentamaan haluttu sivuketju.
Seuraavat ei-rajoittavat esimerkit havainnollistavat keksintöä. Kaikki lämpötilat ovat celsiusasteina.
Valmistus 1 20 a) 20a-asetoksimetyyli-la-hydroksi-3B-tri-isopro- pyylisilyylioksi-9,10-sekopregna-5(E),7-dieeni [kaava ;· . (III) - A= (A-5), R1 = a-CH3, R6 = (i-Pr)3Si, R7 = H, L = . o.co.ch3, W = CH2] ;v. Tris-trifenyylifosfiinirodiumkloridin (450 mg) 25 liuosta bentseenissä (30 ml) (tai 1:1 bentseenin ja etano-Iin seoksessa) sekoitetaan käyttäen vetyä, kunnes lisäku-lutusta ei havaita. 20a-asetoksimetyyli-la-hydroksi-36-·' tri-isopropyylisilyylioksi-9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)- trieenin [kaava (III) - A = (A-3), R1 = a-CH3, R6 = 30 (i-Pr)3Si, R7 = H, L = O.CO.CH3, W = CH2 - vaihtoehtona voi- : daan käyttää vastaavaa Ια-trimetyylisilyylieetteriä) (500 : mg) liuos bentseenissä (30 ml) lisätään ja seosta sekoite taan käyttäen vetyä, kunnes 1 ekvivalentti vetyä on otettu talteen (noin 21 ml). Otsikon yhdisteet puhdistetaan kro-• 35 matografiällä [10(R)~ ja 10(S)-isomeerit voidaan mahdolli- » 11353!· 27 sesti erottaa tässä vaiheessa] ja niiden UV Amax on noin 243, 251 ja 261 nm, ε = noin 35 000; 40 000 ja vastaavasti 27 000.
b) la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20a-hydrok-5 simetyyli-9,10-sekopregna-5(E),7-dieeni [kaava (III) - A= (A-5), R1 = a-CH3, R6 = (i-Pr)3Si, R7 = H, L = OH, W = CH2]
Dieeniä kohdasta (a) edellä (n. 500 mg) dikloorime-taanissa (2 ml) käsitellään klooritri-isopropyylisilaanil-la (250 mg) ja imidatsolilla (350 mg), ja seosta sekoite-10 taan yön yli huoneenlämpötilassa. Käsittelyn jälkeen raaka bis-silyylieetteri liuotetaan tetrahydrofuraaniin (10 ml), käsitellään litiumalumiinihydridillä (100 mg) ja sekoitetaan huoneenlämpötilassa 1-2 tuntia. Sen jälkeen kun ylimäärä litiumalumiinihydridiä on hajonnut (varovainen 15 kylläisen vesipitoisen natriumsulfaatin lisäys), reaktio-seosta käsitellään, jolloin saadaan otsikon alkoholi. Valmistus 2 la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20a-hydroksi-metyyli-9,10-sekopregna-5(Z),7-dieeni [kaava (III) - A= 20 (A-4), R1 = a-CH3, R6 = R7 = (i-Pr)3Si, L = OH, W = CH2] 5(E)-trieeni lähtöaine valmistuksessa 1(a) fo- ί '· toisomeroidaan bentseenissä fenatsiinin ollessa läsnä sä- » · ·. teilyttämällä 1 tunnin ajan, jolloin saadaan vastaava • » 5(Z)-trieeni. Tämä tuote hydrataan kuten valmistuksessa • · ’. · 25 1(a) on kuvattu ja silyloidaan ja deasetyloidaan kuten ‘ valmistuksessa 1(b) on kuvattu, jolloin saadaan otsikon ; ’ yhdiste. UV Xmax noin 243, 251 ja 261 nm, ε = n. 35 000; 40 000 ja vastaavasti 27 000.
Epi-yhdisteet (so. 20fi-hydroksimetyyli), jotka vas-., V 30 taavat valmistusten 1 ja 2 tuotteita, valmistetaan samoil- : la menetelmillä lähtien 20-epiyhdisteestä 20B-asetoksime- ; tyyli-la-hydroksi-3B-tri-isopropyylisilyylioksi-9,10-seko- ! ’ pregna-5(E),7,10(19)-trieeni [kaava (III) - A= (A-3), R1 = ' ' B-CH3, R6 = (i-Pr )3Si, R7 = H, L = 0.C0.CH3, W = CH2] . Tämä : 35 itsessään valmistetaan 20-aldehydin, joka saadaan D2-vita-
11353E
miinin rikkidioksidiadduktin otsonolyysillä, isomeroinnil-la, minkä jälkeen pelkistyksellä ja 20-epialdehydin la-hydroksylaatiolla.
Valmistus 3 5 a) 20a-asetoksimetyyli-la-hydroksi-3B-tri-isopro- py y1isilyylioksi-10-spirosyklopropyy1i-9,10-sekopregna-5(E),7-dieeni [kaava (III) - A= (A-7), R1 = a-CH3, R6 = (i-Pr)3Si, R7 = H, L = O.CO.CH3, W = CH2]
Sinkki/kupariparin (1,08 g) ja dijodimetaanin 10 (0,9 ml) seosta eetterissä (6 ml) kuumennetaan palautus- jäähdyttäen sekoittaen 40 minuutin ajan. 20a-asetoksime-tyyli-la-hydroksi-3B-tri-isopropyylisilyylioksi-9,10-seko-pregna-5(E),7,10(19)-trieenin [kaava (III) - A = (A-3), R1 = a-CH3, R6 = (i-Pr )3Si, R7 = H, L = 0.C0.CH3, W = CH2 -15 vaihtoehtona voidaan käyttää vastaavaa la-trimetyylisilyy-lieetteriä] (noin 500 mg) liuos eetterissä (9 ml) lisätään ja seosta sekoitetaan ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen, kunnes suurin osa lähtöaineesta on kadonnut (TLC-kontrol-li: yleensä noin 4 tuntia la-trimetyylisilyylieetterille, 20 vähemmän Ια-hydroksiyhdisteelle). Reaktioseos suodatetaan, liuotin poistetaan ja tuote kromatografoidaan, jolloin : jäljelle jäänyt dijodimetaani poistetaan. Otsikon yhdis- , , teellä on UV kmax noin 246, 253 ja 263 nm, kun ε = noin ;·,·, 29 000; 36 000 ja vastaavasti 25 000.
25 b) lo,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20o-hydrok-
• I
simetyyli-10-spirosyklopropyyli-9,10-sekopregna-5(E),7-dieeni [kaava (III) - A= (A-7), R1 = o-CH3, R6 = R7 - (i-Pr)3Si, L = OH, W = CH2]
Dieeniä kohdasta (a) edellä (noin 500 mg) dikloori-30 metaanissa (2 ml) käsitellään klooritri-isopropyylisilaa-nilla (250 mg) ja imidatsolilla (350 mg), ja seosta sekoi-; tetaan yön yli huoneenlämpötilassa. Käsittelyn jälkeen raaka bis-silyylieetteri liuotetaan tetrahydrof uraani in (10 ml), käsitellään litiumalumiinihydridillä (100 mg) ja 35 sekoitetaan huoneenlämpötilassa 1-2 tuntia. Sen jälkeen 29 1 13 5 3 5 kun ylimäärä litiumalumiinihydridiä on hajonnut (varovainen kylläisen vesipitoisen natriumsulfaatin lisäys), reak-tioseosta käsitellään, jolloin saadaan otsikon alkoholi.
Valmistus 4 5 la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20a-hydroksi- metyyli-10-spirosyklopropyyli-9,10-sekopregna-5(Z), 7-diee-ni [kaava (m) - A= (A-6), R1 = a-CH3, R6 = R7 = (i-Pr)3Si, L = OH, W = CH2]
Valmistuksen 3(a) menetelmä toistetaan lähtien vas-10 taavasta 5(Z)-trieenistä, joka valmistetaan 5(E)-trieenin fotoisomeroinnilla, kuten valmistuksessa 2 on kuvattu; 5(Z)-trieenin reaktio on jonkin verran hitaampi kuin 5(E)-trieenin. Silyloinnista ja deasetyloinnista kuten valmistuksessa 3(b) on kuvattu saadaan otsikon yhdiste. UV Xmetx 15 noin 246, 253 ja 263 nm, kun ε = noin 29 000; 36 000 ja vastaavasti 25 000.
Valmistus 5 la, 3B-bis-t-butyylidimetyylisilyylioksi-20B-hydrok-simetyyli-19-nor-9,10-sekopregna-5(E),7-dieeni [kaava 20 (III) - Ä= (Ä-8), R1 = B-CH3, R6 = R7 = t-Bu(Me)2Si, L = OH, H = CH2] *' la, 3B-bis-t-butyylidimetyylisilyylioksi-20a-formyy- ·. li-19-nor-9,10-sekopregna-5,7-dieeni [kaava (III) - A= ;v. (A-8), R1 = a-CH3, R6 = R7 = t-Bu(Me)2Si, L = CHO, W = • · ’ \ 25 valenssisidos], joka saatiin kuten julkaisussa Tetrahedron "! Lett. (1992), 23, s. 2937, (noin 1,5 g) liuotetaan bent- * * · ;;;* seeniin (15 ml) ja metanoliin (15 ml) ja isomeroidaan va- • » · '·' rastoimalla yön yli DBUrn kanssa (400 μΐ) 0 °C:ssa. Nor maalin (20a-formyyli) ja epi (20B-formyyli) -aldehydien 30 seos voidaan erottaa kromatografialla (silikaa eluoitiin '·" · 15-%:isella bentseenillä heksaanissa) ennen aldehydin : (noin 1 g) bentseenissä (30 ml) pelkistystä, ja sen jäl- [ keen käsittelemällä tipoittain natriumboorihydridillä (400 ’! mg) etanolissa (15 ml) 0 °C:ssa, minkä jälkeen reaktio- ·,>,· 35 seosta sekoitetaan 0 °C:ssa vielä 0,5 tuntia. Käsittelyn 30 113535 jälkeen tuote erotetaan kromatografiällä (silikageeli eluoiden bentseenillä tai eetterillä heksaanissa), jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Valmistus 6 5 a) la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-23-nor- 9.10- sekokola-5(E),7,10(19)-trieenihappo, nitriili (20-normaali- ja 20-epi-isomeerien seos) [kaava (111) - A= (A-3), R1 = a- ja 8-CH3, R6 = R7 = (i-Pr)3Si, L = CN, W = CH2] 10 la, 3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20(a,6)-tosyy- lioksimetyyli-9,10-sekopregna-5( E), 7,10( 19 )-trieenin [kaava (III) - A= (A-3), R1 = a,B-CH3, R6 = R7 = (i-Pr)3Si, L = O.tosyyli, W = CH2] (1 g) liuosta dimetyylisulfoksidissa (5 ml), joka sisälsi kaliumsyanidia (390 mg), kuumennet-15 tiin 90 °C:ssa 2 tunnin ajan, ja tuotetta uutettiin (di-etyylieetteri), pestiin ja puhdistettiin pylväskromatogra-fialla, jolloin saatiin otsikon nitriili (748 mg). UV (Et20) λΒβχ 267, XBin 229 nm; NMR (CC14) δ 5,36 - 6,13 (ABq, 6,7-H:t), 4,83 (bs, 19-H:t), 4,13 - 4,46 (m, 1,3-H:t), 20 0,53 (s, 18-H:t).
b) la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-23-nor- 9.10- sekokola-5(E),7,10(19)-trieenikarboksaldehydi, (20-normaali- ja 20-epi-isomeerien seos) [kaava (III) - A= (A-3), R1 = a- ja 8-CH3, R6 = R7 = (i-Pr)3Si, L = CHO, W = 25 CH2]
Nitriili kohdasta (a) edellä (480 mg) heksaanissa * (3 ml) jäähdytettiin -78 °C:seen ja käsiteltiin di-isobu- ’·’ ' tyylialumiinihydridillä (1,4 ml 1 M liuosta heptaanissa).
Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 1 tunnin ajan, käsiteltiin 30 eetterillä ja kylläisellä ammoniumkloridiliuoksella, ja :,t : tuote eristettiin uuttamalla eetteriin. Raa'alla tuoteella , ; ; oli UV (Et20) λΜΧ 270, lmln 229 nm; IR (CC14) υΒ3Χ 1730 οη’1; ; NMR (CC14) 6 10,6 (bs, CHO), 5,53 - 6,23 (ABq, 6,7-H:t), ’ 4,76 (bs, 19-H: t), 4,16 - 4,43 (m, 1,3-H:t), 0,56 (s, 35 18-H:t).
31 11353E
c) la, 3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20 (a, 6)-(2-hydroksietyyli) -9,10-sekopregna-5 (E) ,7,10( 19) -trieenl [kaava (III) - A= (A-3), R1 = a- ja B-CH3, R6 = R7 = (l-Pr)3Si, L = OH, W = (CH2)2] 5 Aldehydiä kohdasta (b) edellä (440 mg) bentseenlssä (10 ml) käsiteltiin 0 °C:ssa natriumboorihydridin (105 mg) liuoksella etanolissa (10 ml), minkä jälkeen sekoitettiin huoneenlämpötilassa 45 minuuttia. Käsittelyn jälkeen tuote puhdistettiin kromatografiällä, jolloin saatiin otsikon 10 yhdiste (380 mg). UV (Et20) λΒ„ 269, Amln 228 nm; IR (CC14) umax 3500 - 3700 cm-1; NMR (CC14) δ 5,53 - 6,3 (ABq, 6,7-H:t), 4,73 (bs, 19-H:t), 4,16 - 4,43 (m, 1,3-H:t), 0,56 (s, 18-H:t).
Isomeerit (C-20:ssä) erotettiin varovasti seoksen 15 (1,2 g) kromatografiällä silikageelillä, joka kehitettiin 30-%:isella bentseenillä heksaanissa. 206 (epi) -isomeeri (145 mg) oli vähemmän polaarinen ja eluoitui ensin, minkä jälkeen isomeerien seos ja sitten 20a- (normaali) isomeeri (360 mg).
20 Valmistus 7 a) 4-etyyliheks-2-yn-4-oli ·'*; Metyyli-2-butynoaatin (1,5 g) liuos eetterissä (50 • · . \ ml) jäähdytettiin 0 °C:seen, käsiteltiin etyylimagnesium- ;· ·, bromidilla (21 ml 3 M liuosta eetterissä) ja sekoitettiin *· ^ 25 huoneenlämpötilassa 4 tuntia. Sitten seos jäähdytettiin * · ‘'! 0 °C:seen ja käsiteltiin kylläisellä ammoniumkloridiliuok- ; ; sella, minkä jälkeen tuote uutettiin eetteriin ja otsikon ’· ’ yhdiste (1,2 g) eristettiin kromatograf iällä. IR (CC14) t)max 2200 (C=C), 3450 cm*1 (OH); NMR (CC14) δ 1,83 (s, H3C-C^), Γ 30 2,3 (s), 1,36 - 1,6 (m, CH2CH3), 0,93 (t, CH3CH2).
b) 4-etyyliheks-l-yn-4-oli [kaava (IV) - Y * CH2, , : Z' = -C(R4) (R5) .OH, jossa R4 = R5 = CjHg] • Tämä isomerisaatio, käyttäen "asetyleenivetyket- jua", sovellettiin Brown et ai., J. Chem. Soc. Chem. Comm. 35 (1976), s. 959 menetelmästä. Kaliumhydridi (3,42 ml
32 11353E
35-%:ista suspensiota mineraaliöljyssä) pestiin kolme kertaa heksaanilla (3 ml erät), jolloin öljy poistettiin, jäähdytettiin 0 °C:seen ja käsiteltiin 1,3-diaminopro-paanilla (25 ml). Saatua seosta sekoitettiin 1 tunnin ajan 5 huoneenlämpötilassa ja jäähdytettiin sitten 0 °C:seen. Tuote kohdasta (a) edellä (600 mg) lisättiin ja seosta sekoitettiin 2 tuntia 0 °C:ssa ja pidettiin sitten huoneenlämpötilassa vielä tunnin ajan. Tuote uutettiin eetteriin, pestiin monta kertaa vedellä, jolloin diamiini pois-10 tui, väkevöitiin tyhjössä ja eristettiin kromatografiällä, jolloin saatiin otsikon yhdiste (350 mg). IR (CC14) i>max 2200 (CeC), 3310 cm-1 (H-Cs); NMR (CC14) δ 1,9 (vnt, H-Cs), 2,23 (t, =C-CH2-), 1,4 - 1,73 (m, CH2CH3), 0,82 (t, CH3CH2).
Yhdiste 5-metyyliheks-l-yn-5-oli [kaava (IV) - Y = 15 (CH2)2, Z' = -C(R4)(R5).OH, jossa R4 = R5 = CH3] saadaan saattamalla etyyli-2-pentynoaatti ja metyylimagnesiumbro-midi reagoimaan kohdan (a) edellä mukaisesti ja isomeroi-malla tuote kohdan (b) edellä mukaisesti.
Yhdiste 6-etyyliokt-l-yn-6-oli [kaava (IV) - Y = 20 (CH2)3, Z' = -C(R4)(R5) .OH, jossa R4 = R5 = C2H5] saadaan saattamalla etyyli-2-heksynoaatti ja etyylimagnesiumbro-midi reagoimaan kohdan (a) edellä mukaisesti ja isomeroi-.· . maila tuote kohdan (b) edellä mukaisesti.
, Yhdiste 4-metyylihept-l-yn-4-oli [kaava (IV) - Y = • * 25 CH2, Z' = -C(R4)(R5).0H, jossa R4 = R5 = n-C3H7] saadaan isomeroimalla 4-metyylihept-2-yn-4-oli kohdan (b) edellä ;; mukaisesti.
Esimerkki 1 a) 20a-(3-atsidopropyyli)-la,3B-bis-tri-isopropyy-30 lisilyylioksi-9,10-sekopregna-5(E), 7,10(19)-trieeni [kaava (I) - A = (A-3), R1 = a-CH3, R6 = R7 = (i-Pr)3Si, W = (CH2)3, : X - n3] λ ‘ la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20a-(3-hydrok- *; sipropyyli)-9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)-trieenin [kaava 35 (III) - A = (A-3), R1 = a-CH3, R6 = R7 = (i-Pr)3Si, L = OH,
11353E
33 W = (CH2)3] (140 mg) liuosta metyleenikloridissa (2 ml) käsiteltiin 1,8-bis-dimetyyliaminonaftaleenilla (128 mg), jäähdytettiin -78 °C:seen ja käsiteltiin sitten trifluori-metaanisulfonihapon anhydridillä (50 μΐ). Reaktioseoksen 5 annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan 15 minuutin jakson aikana, sitten käsiteltiin (voimakkaasti sekoittaen) nat-riumatsidin (130 mg) liuoksella ja tetrabutyyliammonium-bromidilla (5 mg) vedessä (2 ml). 30 minuutin kuluttua reaktioseos laimennettiin vedellä, tuote uutettiin eette-10 riin ja puhdistettiin kromatografiällä, jolloin saatiin otsikon yhdiste (117 mg). IR (CC14) i>max 2100 cm"1; UV (Et20) λΒβχ 269, λΒίη 230 nm; NMR (CC14) 6 5,56 - 6,3 (2H, ABq, 6,7-H; t), 4,8 (2H, bs, 19-H*.t), 4,06 - 4,46 (2H, m, 1,3-H:t), 0,56 (3H, s, 18-H:t).
15 b) 20a-(3-atsidopropyyli)-la,3B-bis-tri-isopropyy- lisilyylioksi-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)-trieeni[kaava (I) - A = (A-2), R1 = a-CH3, R6 = R7 = (i-Pr)3Si, W = (CH2)3, X = N3]
Kohdasta (a) edellä saadun yhdisteen (117 mg) liuos 20 bentseenissä (16,5 ml), joka sisälsi fenatsiinia (30 mg) ja trietyyliamiinia (2 tippaa), säteilytettiin 30 minuut-; tia. Liuotin poistettiin sitten tyhjössä ja tuote eristet- ,* . tiin preparatiivisella ohutkerroskromatografiällä (PLC), jolloin saatiin otsikon yhdiste (76 mg). IR (CC14) vmax 25 2 100 cm'1; UV (Et20) lmax 263, λΒΐη 227 nm; NMR (CC14) 6 ' 5,73 - 6,33 (2H, ABq, 6,7-H:t), 4,73, 5,06 (kukin 1H, s, 19-H: t), 4,06 - 4,46 (2H, m, 1,3-H:t), 0,5 (3H, s, 18-H: t).
c) 20a-(3-atsidopropyyli)-la,3B-dihydroksi-9,10-30 sekopregna-5(Z),7,10(19)-trieeni [kaava (1) - A = (A-2), R1 = a-CH3, R6 = R7 = H, W = (CH2)3, X = N3] ; Kohdasta (b) edellä saadun silyylieetterin (76 mg) liuosta tetrahydrofuraanissa (THF) (0,5 ml) käsiteltiin tetrabutyyliammoniumfluoridin liuoksella THF:ssa (1 ml, 35 1,0 M) ja sekoitettiin sitten huoneenlämpötilassa 2 tunnin 113535 34 ajan. Liuotin poistettiin, tuote liuotettiin metyleeniklo-ridiin, pestiin vedellä ja puhdistettiin PLCillä, jolloin saatiin otsikon yhdiste (36 mg). IR (CDC13) i>Bax 2100 cm"1? UV (EtOH) 264, Amin 227 nm; NMR (CDC13) δ 5,86 - 6,3 5 (2H, ABq, 6,7-H;t), 4,91, 5,25 (kukin 1H, s, 19-H:t), 0,93, 0,86 (d, 21-H:t), 0,53 (3H, s, 18-H:t).
Esimerkki 2
20a-atsidometyyli-la, 3B-bis-tri-isopropyylisilyy-lioksi-9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)-trieeni [kaava (1) -10 A = (A-3), R1 = a-CH3, R6 = R7 = (i-Pr)3Si, W = CH2, X = N3J
la, 38-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20a-tosyyliok-simetyyli-9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)-trieenin [kaava (III) - A = (A-3), R1 = a-CH3, R6 = R7 = (i-Pr)3Si, L = OTs, W = CH2] (200 mg) liuosta bentseenissä (2,5 ml) käsiteltiin 15 natriumatsidin (650 mg) ja tetrabutyyliammoniumbromidin (10 mg) liuoksella vedessä (2,5 ml) ja kuumennettiin sitten sekoittaen 80 °C:ssa 48 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin sitten, laimennettiin vedellä ja tuote uutettiin eetteriin. Eetteripitoisen uutteen pylväskromatografiästä 20 saatiin otsikon yhdiste (115 mg). IR (CC14) i)max 2100 cm-1 (N3); UV (Et20) λΒβχ 269 (23600); NMR (CC14) δ 6,23, 5,63 :· *. (2H, ABq, 6,7-H:t), 4,83 (2H, s, 19-H:t), 4,66 - 4,0 (2H, m, 1,3-H:t), 0,53 (3H, s, 18-H:t).
Yhdiste 20a-atsidometyyli-la,38-bis-tri-isopropyy-25 lisilyylioksi-9,10-sekopregna-5(E),7-dieeni [kaava (I) - « · · ; A = (A-5), R1 = a-CH3, R6 = R7 = (i-Pr )3Si, W = CH2, X = N3] • » *··* valmistetaan valmistuksen 1(b) tosyloidun tuotteen saman- V * laisella reaktiolla.
Yhdiste 20a-atsidometyyli-la,38-bis-tri-isopropyy-30 lisilyylioksi-9,10-sekopregna-5(Z),7-dieeni [kaava (I) - A = (A-4), R1 = a-CH3, R6 = R7 = (i-Pr)3Si, W = CH2, X = N3] . . valmistetaan valmistuksen 2 tosyloidun tuotteen samanlai- !.,* sella reaktiolla.
Yhdiste 20a-atsidometyyli-la,3B-bis-tri-isopropyy-: : 35 lisilyylioksi-10-spirosyklopropyyli-9,10-sekopregna- * * 113535 35 5(E),7-dieeni [kaava (I) - A = (A-7), R1 = a-CH3, R6 = R7 = (i-Pr)3Si, W = CH2/ X = N3] valmistetaan valmistuksen 3(b) tosyloidun tuotteen samanlaisella reaktiolla.
Yhdiste 20a-atsidometyyli-la,3B-bis-tri-isopropyy-5 lisilyylioksi-10-spirosyklopropyyli-9,10-sekopregna-5(Z),7-dieeni [kaava (I) - A = (A-6), R1 = a-CH3, R6 = R7 = (i-Pr)3Si, W = CH2, X = N3] valmistetaan valmistuksen 4 tosyloidun tuotteen samanlaisella reaktiolla.
Yhdiste 20B-atsidometyyli-la,3B-bis-t-butyylidime-10 tyylisilyylioksi-19-nor-9,10-sekopregna-5,7-dieeni [kaava (I) - A - (A-8), R1 = a-CH3, R6 = R7 = t-Bu(Me)2Si, W = CH2, X = N3] valmistetaan valmistuksen 5 tosyloidun tuotteen samanlaisella reaktiolla.
Esimerkki 3 15 20(0,6)-atsidometyyli-la,3B-bis-tri-isopropyylisi- lyylioksi-9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)-trieeni [kaava (I) - A = (A-3), R1 = o- ja B-CH3, R6 = R7 = (i-Pr)3Si, W = ch2, X = n3] lo,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20a- ja 20B- 20 tosyylioksimetyyli-9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)-trieenin [kaava (III) - A - (A-3), R1 = a,B-CH3, R6 = R7 = (i-Pr)3Si, :L = OTs, W = CH2] (335 mg) seosta bentseenissä (4 ml), joka ,· ·. sisälsi tetrabutyyliammoniumbromidia (26 mg) ja 1,8-bis- ; dimetyyliaminonaftaleenia ("protonisieni" - 20 mg), kuu- • · . * 25 mennettiin palautusjäähdyttäen 16 tuntia natriumatsidin (1,09 g) ja veden (4 ml) ollessa läsnä, ja tuote puhdis- * · tettiin kromatografiällä. Kahdesta tällaisesta reaktiosta ’*’ * saatiin otsikon yhdiste (520 mg). UV (Et20) λΒβχ 269, λΒΐη 227 nm; IR (CC14) uma3t 2100 cm*1; NMR (CC1J δ 5,53 - 6,3 ,,,'ί* 30 (ABq, 6,7-H: t), 4,8 (bs, 19-H:t), 4,06 - 4,46 (m, 1,3- : ’: H;t), 0,56 (3H, s, 18-H:t).
‘ · i » „ 11353ε
Esimerkki 4 a) la-hydroksi-20-okso-3B-tri-isopropyylisilyyliok-si-9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)-trieeni
Seleenidioksidin (112 mg) liuos metanolissa (7 ml) 5 lisättiin tipoittain palautusjäähtyvään 20-okso-3B-tri-isopropyylisilyylioksi-9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)-tri-eenin (525 mg), 4-metyylimorfoliini-N-oksidin (576 mg) ja morfoliinin (100 μΐ) liuokseen metyleenikloridissa (7 ml) ja etyleenikloridissa (7 ml). Kuumennusta jatkettiin 6 10 tuntia, sitten liuos jäähdytettiin, käsiteltiin kylläisellä vesipitoisella natriumbikarbonaatilla, tuote uutettiin metyleenikloridiin, kuivattiin ja puhdistettiin pylväskro-matografiällä, jolloin saatiin otsikon yhdiste (312 mg). NMR (CC14) δ 6,5 - 5,5 (2H, ABq, 6,7-H:t), 4,8 (2H, d, 19-15 H:t), 4,6 - 3,8 (2H, m, 1,3-H:t), 2,0 (3H, s, 21-H:t), 0,47 (3H, s, 18-H: t); IR (CC14) Dmax 3300 - 3700 (OH), 1710 (C=0), 1620 cm·1; UV (Et20) Anax 270 nm.
b) 20-okso-la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi- 9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)-trieeni 20 Kohdasta (a) saatua tuotetta (680 mg) sekoitettiin klooritri-isopropyylisilaanin (376 mg) ja imidatsolin (530 ·. mg) kanssa metyleenikloridissa (4 ml) yön yli. Reaktio-
seosta käsiteltiin sitten ja tuote eristettiin kromatogra-! fialla, jolloin saatiin otsikon yhdiste (890 mg). NMR
25 (CC14) 6 6,5 - 5,5 (2H, ABq, 6,7-H:t), 4,8 (2H, s, 18-H:t), 4,7 - 4,0 (2H, m, 1,3-H:t), 2,0 (3H, s, 2l-H:t), 0,47 (3H, : s, 18-H:t); IR (CC14) υ,,^ 1710 (C=0), 1620 cm'1; UV (Et20) λ**, 269 nm.
c) 20B-hydroksi-la, 3B-bis-tri-isopropyylisilyyliok- 30 si-9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)-trieeni [kaava (III) - A = (A-3), R1 = B-CH3, R6 = R7 = (i-Pr)3Si, W = valenssisidos, L = OH]
Kohdasta (b) edellä saadun 20-ketonin (890 mg) I · ;' liuosta metanolissa käsiteltiin natriumboorihydridillä : : 35 (100 mg, lisättiin erissä), sekoitettiin huoneenlämpöti- 113535 37 lassa 30 minuutin ajan, käsiteltiin sitten etikkahapolla (0,5 ml). Metanoli poistettiin tyhjössä, vesi lisättiin ja tuote uutettiin metyleenikloridiin, pestiin vedellä sitten suolaliuoksella, kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä. Eris-5 tyksestä pylväskromatografialla saatiin otsikon yhdiste (760 mg). NMR (CC14) δ 6,4 - 5,4 (2H, ABq, 6,7-H:t), 4,8 (2H, s, 19-H:t), 4,7 - 4,0 (2H, m, 1,3-H:t), 3,8 - 3,2 (1H, bm, 20a-H); 0,6 (3H, s, 18-H:t); IR (CC14) i>max 3300 -3700 (OH), 1620 cm'1; UV (Et20) XBax 269 nm.
10 d)20a-atsido-la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi- 9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)-trieeni [kaava (I) - A * (A-3), R1 = a-CH3, R6 = R7 = (i-Pr)3Si, W = valenssisidos, X = N3] 208-alkoholin, kohdasta (c) edellä, (288 mg) liuos-15 ta metyleenikloridissa (2 ml) käsiteltiin p-tolueenisul-fonyylikloridilla (177 mg) ja pyridiinillä (1 ml) ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Sitten lisättiin kylläinen vesipitoinen natriumbikarbonaatti ja vielä 3 tunnin kuluttua tuote uutettiin metyleenikloridiin, pes-20 tiin peräkkäin vedellä, 5-%:isella vesipitoisella kloori-vetyhapolla, vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin ja j' ’· väkevöitiin tyhjössä. Raakaa tosylaattia, ilman lisäpuh- distusta, käsiteltiin natriumatsidilla (195 mg) heksame-;· tyylifosforamidissa (6 ml) ja sekoitettiin 85 °C:ssa 3,5 \ ! 25 tunnin ajan. Vesi lisättiin, tuote uutettiin metyleeniklo- ; ridiin, pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin, väkevöitiin tyhjössä ja puhdistettiin kromatografialla, jolloin saatiin otsikon yhdiste (85 mg). NMR (CC14) 6 6,5 - 5,57 (2H, ABq, 6,7-H:t), 4,85 (2H, s, 19-H:t), 4,7 - 4,0 30 (2H, m, 1,3-H:t), 3,4 - 3,0 (1H, bm, 20a-H), 1,3 (3H, d, : 21-H), 0,57 (3H, s, 18-H:t); IR (CC13) uBax 2100 (N3), , , ; 1620 cm"1; UV (Et20) lBax 268 nm. (30 % vastaavaa 5,7,10( 19 ), 17 (20 )-tetraeenia otettiin talteen sivutuotteena.) 1 ¥
' 1 ’ I
11353E
38 e) 20a-atsido-la, 38-bis-tri-isopropyylisilyylioksi- 9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)-trieeni [kaava (I) - A = (A-2), R1 = a-CH3, R6 = R7 = (i-Pr)3Si, W = valenssisidos, X * N3] 5 Kohdasta (d) edellä saatu atsldl (54 mg) bentsee- nissä (8 ml), joka sisälsi fenatsiinla (32 mg) ja trietyy-liamiinia (2 tippaa), säteilytettiin 1 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Liuotin poistettiin tyhjössä ja tuote puhdistettiin preparatiivisella TLC:lla, jolloin saatiin 10 otsikon yhdiste (46 mg). NMR (CC14) 6 6,4 - 5,6 (2H, ABq, 6,7-H:t), 4,77 ja 5,1 (kukin 1H, bs, 19-H:t), 4,45 - 4,0 (2H, m, 1,3-H: t), 1,37 (3H, d, 21-H), 0,57 (3H, s, 18- H:t); IR (CC13) umax 2100 (N3), 1630 cm'1; UV (Et20) Anax 263 nm.
15 f) 20a-atsido-la,38-dihydroksi-9,10-sekopregna- 5(Z) ,7,10(19)-trieeni [kaava (I) - A = (A-2), R1 = a-CH3, R6 = R7 = H, W = valenssisidos, X = N3]
Kohdasta (e) edellä saatu silyylieetteri (46 mg) desilyloitiin käsittelemällä tetrabutyyliammoniumfluori-20 dilla (0,6 ml 1 M liuos THF:ssa) ja THF:lla (0,6 ml). Tuote puhdistettiin preparatiivisella TLCillä, jolloin saa-: tiin otsikon yhdiste (23 mg). NMR (CDC13) δ 6,4 - 5,7 (2H, ·. ABq, 6,7-H:t), 4,87 ja 5,27 (kukin 1H, bs, 19-H:t), 4,5 - * # 4,0 (2H, m, 1,3-H: t), 3,4 - 3,0 (1H, bm, 20-H), 1,3 (3H, : 25 d, 21-H), 0,53 (3H, s, 18-H:t); IR (CC13) υΒβχ 3100 - 3650 > (OH), 2100 (N3), 1640 cm'1; UV (Et20) λπ„ 263 nm.
»
Esimerkki 5 a)20a-(4-metoksikarbonyyli-l,2,3-triatsol-l-yyli)-la, 3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-9,10-sekopregna-30 5(E),7,10(19)-trieeni [kaava (II) - A = (A-3), R1 = a-CH3, ; : R6 = R7 = (i-Pr)3Si, W = valenssisidos, Y = valenssisidos, . Z = 4-C0.0CH3] * 20a-atsidin, esimerkistä 4(d) (67 mg), metyylipro-
V I
; ’ piolaatin [kaava (IV) - Y * valenssisidos, Z' = C0.0CH3] ‘ 35 (0,75 ml) ja bentseenin (0,25 ml) seosta sekoitettiin huo- ; > % i t 113535 39 neenlämpötilassa 30 tunnin ajan. Liuotin ja ylimäärä rea-genssia poistettiin käyttäen alennettua painetta, ja raaka tuoteseos erotettiin TLC:llä, jolloin saatiin reagoimaton atsidi (13 mg), triatsolijohdannainen, joka on isomeerinen 5 otsikon yhdisteelle (jossa on 5-metoksikarbonyyliryhmä), (6 mg) ja otsikon yhdiste (48 mg). UV (Et20) λΒβχ 269, λΒΐη 236 nm; IR (CC14) i>nax 1740 cm'1; NMR (CC14) δ 7,6 (1H, s, triatsoli-H), 5,3 - 6,4 (2H, ABq, 6,7-H:t), 4,6 - 4,9 (2H, bs, 19-H:t), 3,9 - 4,6 (2H, bm, 1,3-H:t), 3,77 (3H, s, 10 0-CH3), 0,67 (3H, s, 18-H:t).
b) 20a- [4- (2-hydroksiprop-2-yyli) -1,2,3-triatsol-l-yyli]-la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-9,10-seko-pregna-5(E),7,10(19)-trieeni [kaava (II) - A = (Ä-3), R1 = a-CH3, R6 = R7 = (i-Pr)3Si, W = valenssisidos, Y = valens- 15 sisidos, Z = 4-C(CH3)20H]
Metyylimagnesiumbromidi (0,5 ml 3 M liuosta THFtssa) lisättiin tipoittain kohdasta (a) edellä saadun tuotteen (86 mg) liuokseen THFrssa (1 ml) 0 °C:ssa. Sitten seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tunnin ajan, 20 jäähdytettiin, käsiteltiin ja tuote eristettiin kromato-grafialla, jolloin saatiin otsikon yhdiste (69 mg). UV . ·. (Et20) λΒβχ 269, λΒΐη 230 nm; IR (CC14) υΒβχ 3200 - 3640 cm'1; . NMR (CC14) 6 7,07 (1H, s, triatsoli-H), 5,4 - 6,4 (2H, ABq, 6,7-H:t), 4,6 - 4,9 (2H, bs, 19-H:t), 3,9 - 4,6 (2H, bm, ; " 25 1,3-H;t), 1,5 (6H, s, gem di-Me), 0,67 (3H, s, 18-H:t).
c) 20a-[4-(2-hydroksiprop-2-yyli )-1,2,3-triatsol-l-yyli]-la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-9,10-seko-pregna-5(Z),7,10(19)-trieeni [kaava (II) - A = (A-2), R1 a-CH3, R6 = R7 = (i-Pr)3Si, W = valenssisidos, Y = valens- ’ 30 sisidos, Z = 4-C(CH3)20H] ; ; Kohdasta (b) edellä saadun tuotteen (69 mg) ja fe- ·’ ; natsiinin (36 mg) seosta bentseenissä (9 ml) säteilytet- ' tiin huoneenlämpötilassa 120 minuutin ajan. Liuottimen poistosta ja kromatografiästä saatiin otsikon yhdiste 35 (53 mg). UV (Et20) λΒβχ 262, lBin 229 nm; IR (CC14) uBax 3200 - 113535 40 3620 cm'1; NMR (CC14) δ 7,07 (1H, s, triatsoli-H), 5,6 - 6,3 (2H, ABq, 6,7-H:t), 4,5 - 5,2 (kukin 1H, s, 19-H:t), 3,9 - 4,5 (2H, bm, 1,3-H:t), 1,5 (6H, s, gem di-Me), 0,63 (3H, s, 18-H:t).
5 d) la, 3B-dihydroksi-20a- [4- (2-hydroksiprop-2-yyli) - 1,2,3-triatsol-l-yyli]-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)-tri-eeni [kaava (II) - A = (A-2), R1 = a-CH3, R6 = R7 = H, W = valenssisidos, Y = valenssisidos, Z = 4-C(CH3)20H]
Kohdasta (c) edellä saatua tuotetta (54 mg) THF:ssa 10 käsiteltiin huoneenlämpötilassa tetrabutyyliammoniumfluo-ridilla (0,6 ml 1 M liuosta THF:ssa). Tuotetta käsiteltiin ja se eristettiin TLC:llä (5-%:inen metanoli etyyliasetaatissa), jolloin saatiin otsikon yhdiste (30 mg). UV (EtOH) λη„ 262, ληίη 229 nm; IR (CDC13) υΒβχ 3200 - 3620 cm-1; NMR 15 (CDC13) 6 7,23 (1H, s, triatsoli-H), 5,6 - 6,4 (2H, ABq, 6,7-H:t), 4,8 - 5,3 (kukin 1H, s, 19-H:t), 3,7 - 4,7 (2H, bm, 1,3-H:t), 1,6 (6H, s, gem di-Me), 0,98 (d, 21-H:t), 0,63 (3H, s, 18-H:t).
Esimerkki 6 20 a) 20a-[4-(3-hydroksipent-3-yyli)-l,2,3-triatsol-l- yyli] -la, 3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-9,10-seko-. pregna-5(E),7,10(19)-trieeni [kaava (II) - A = (A-3), R1 = a-CH3, R6 = R7 = (i-Pr)3Si, W = valenssisidos, Y = valenssisidos, Z = 4-C(C2H5)2OH] ’ 25 Etyylimagnesiumbromidi (1,5 ml 1 M liuosta THF:ssa) lisättiin tipoittain esimerkistä 5(a) saadun tuotteen (107 * l a ;; ’ mg) liuokseen THF:ssa 0 °C:ssa. Sitten seosta sekoitettiin '·’ * huoneenlämpötilassa 2 tunnin ajan, jäähdytettiin, käsitel tiin, ja tuote eristettiin kromatografiällä, jolloin saa-,,, * 30 tiin otsikon yhdiste (64 mg). UV (Et20) Amax 267, λβ1η 238 Γ : nm; IR (CC14) i>max 3200 - 3600 cm-1; NMR (CC14) δ 7,07 (1H, . s, triatsoli-H), 5,4 - 6,4 (2H, ABq, 6,7-H:t), 4,6 - 4,9 (2H, bs, 19-H:t), 3,8 - 4,6 (2H, bm, 1,3-H:t).
11353E
41 b) 20α- [4- (3-hydroksipent-3-yyli)-l, 2,3-triatsol-l-yyll] -la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-9,10-seko-pregna-5(Z),7,10(19)-trieeni [kaava (II) - A = (A-2), R1 = a-CH3, R6 = R7 = (i-Pr)3Si, W = valens si sidos, Y = valens- 5 sisidos, Z = 4-C(C2H5)20H]
Kohdasta (a) edellä saatua 5(E)-isomeeriä (64 mg) bentseenissä (9 ml) säteilytettiin fenatsiinin (29 mg) ollessa läsnä ja käsiteltiin kuten esimerkissä 5(c), jolloin saatiin otsikon yhdiste (45 mg). UV (Et20) lBax 263, 10 lBin 228 nm; IR (CC14) t)Bax 3300 - 3640 cm'1; NMR (CC14) 6 6,97 (1H, s, triatsoli-H), 5,5 - 6,2 (2H, ABq, 6,7-H:t), 4,5 - 5,1 (2H, bs, 19-H:t), 3,9 - 4,5 (2H, bm, 1,3-H:t).
c) la,3B-dihydroksi-20a- [4- (3-hydroksipent-3-yyli) - 1,2,3-triatsol-l-yyli]-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)-tri- 15 eeni [kaava (II) - A = (A-2), R1 = a-CH3, R6 = R7 = H, W = valenssisidos, Y = valenssisidos, Z = 4-C(C2H5)20H]
Kohdasta (b) edellä saatu silyylieetteri (45 mg) desilyloitiin tetrabutyyliammoniumfluoridilla THF:ssa ja käsiteltiin kuten esimerkissä 5(d). TLC:sta (metanoli/ 20 etyyliasetaatti - 1:20) saatiin otsikon yhdiste (25 mg). UV (EtOH) lmax 262, Aain 229 nm; IR (CDC13) i>Bax 3200 - 3660 Γ ; cm-1; NMR (CDC13) δ 7,1 (1H, s, triatsoli-H), 5,7 - 6,6 (2H, . ABq, 6,7-H:t), 4,8 - 5,3 (kukin 1H, s, 19-H;t), 3,8 - 4,8 (2H, bm, 1,3-H:t), 0,8 (t, gem di Et), 0,67 (3H, s, 18-’·· . 25 H: t).
Esimerkki 7 a) 20a-(4-metoksikarbonyyli-l,2,3-triatsol-l-yyli-metyyli)-la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-9,10-seko-pregna-5(E),7,10(19)-trieeni [kaava (II) - A = (A-3), R1 = 30 a-CH3, R6 = R7 = (i-Pr)3Si, W = CH2, Y = valenssisidos, Z = 4-CO.OCH3] 20a-atsidin (115 mg), esimerkistä 2, metyylipro-, piolaatin [kaava (IV) - Y = valenssisidos, Z' = C0.0CH3] (1 ml) ja bentseenin (0,25 ml) seosta sekoitettiin 35 huoneenlämpötilassa 2 vuorokautta ja käsiteltiin kuten 113535 42 esimerkissä 5(a), jolloin saatiin otsikon yhdiste (75 mg). UV (Et20) λΒΜ 268, λη1η 236 nm; IR (CC1J υΒβχ 1730 cm'1; NMR (CC14) δ 7,76 (1H, s, triatsoli-H), 5,56 - 6,23 (2H, ABq, 6,7-H;t), 4,76 (2H, bs, 19-H:t), 3,9 - 4,6 (2H, bm, 1,3-5 H:t), 3,76 (3H, s, 0-CH3), 0,67 (3H, s, 18-H:t).
b) 20a- [4- (2-hydroksiprop-2-yyli) -1,2,3-triatsol-l-yylimetyyli]-la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)-trieeni [kaava (II) - A = (A-3), R1 = a-CH3, R6 = R7 = (i-Pr)3Si, W * CH2, V = valenssisidos, 10 Z = 4-C(CH3)20H]
Kohdasta (a) edellä saatua tuotetta (75 mg) eetterissä (1 ml) käsiteltiin metyylimagnesiumbromidilla (0,7 ml 2,1 M liuosta) ja käsiteltiin kuten esimerkissä 5(b), jolloin saatiin otsikon yhdiste (40 mg). UV (EtOH) 15 λΒΜ 268, λΒΐη 233 nm'1; IR (CDC13) i>Bajt 3600 cm'1; NMR (CDC13) 6 7,33 (1H, s, triatsoli-H), 5,73 - 6,46 (2H, ABq, 6,7-H:t), 4,96 (2H, bs, 19-H:t), 3,9 - 4,6 (2H, bm, 1,3-H:t), 1,5 (s, gem di-Me), 0,6 (3H, s, 18-H:t).
c) 20a- [4- (2-hydroksiprop-2-yyli )-1,2,3-triatsol-l-20 yylimetyyli]-la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-9,10- sekopregna-5(Z),7,10(19)-trieeni [kaava (II) - A = (A-2), ; ·. R1 = a-CH3, R6 = R7 = (i-Pr)3Si, W = CH2, Y = valenssisidos, ]· *. z = 4-C(CH3)20H] ! Kohdasta (b) edellä saadun 5(E)-isomeerin (33 mg) 25 ja fenatsiinin (10 mg) liuosta bentseenissä (4,5 ml) fo- • · * '*' toisomeroitiin (1 tunti) ja käsiteltiin kuten esimerkissä *·** 5(c), jolloin saatiin otsikon yhdiste (28 mg). UV (EtOH) v : λΒ„ 261, λΒΐη 230 nm; IR (CDC13) υΒ„ 3600 cm'1; NMR (CDC13) 6 7,3 (1H, s, triatsoli-H), 5,7 - 6,1 (2H, ABq, 6,7-H:t), i* 30 4,93, 5,16 (kukin 1H, bs, 19-H:t), 3,9 - 4,6 (2H, bm, 1,3- : H:t), 1,5 (s, gem di-Me), 0,6 (3H, s, 18-H:t).
» » 43
11353E
d) la, 3fl-dihydroksi-20a-[4- (2-hydroksiprop-2-yyli)- 1,2,3-triatsol-l-yylimetyyli] -9,10-sekopregna-5 (Z) ,7,10-(19)-trleenl [kaava (II) - A - (A-2), R1 = a-CH3, R6 = R7 = H, W = ch2, Y = valenssisidos, Z = 4-C(CH3)2OH] 5 Kohdasta (c) edellä saadusta silyylieetteristä (28 mg) poistettiin suojaus tetrabutyyliammoniumfluoridilla (2 ml) THF:ssa (1 ml) kuten esimerkissä 5(d), jolloin saatiin otsikon yhdiste (12 mg). UV (EtOH) λΒβχ 263, Amin 230 nm; IR (CDC13) umax 3580 cm-1; NMR (CDC13) δ 7,2 (1H, s, 10 triatsoli-H), 5,96 - 6,13 (2H, ABq, 6,7-H:t), 4,86, 5,16 (kukin 1H, bs, 19-H;t), 1,73 (s, gem di-Me), 0,81 (d, 21-H:t), 0,52 (3H, s, 18-H:t).
Esimerkki 8 a) 20(a,8)-(4-metoksikarbonyyli-l,2,3-triatsol-l-15 yylimetyyli)-la,38-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)-trieeni [kaava (II) - A = (A-3), R1 = a- ja 8-CH3, R6 = R7 = (i-Pr)3Si, W 1 CH2, Y = valenssi sidos, Z = 4-co.och3]
Seosta, jonka muodostivat 20a (normaali) ja 208 20 (epi) -atsidit, jotka on valmistettu kuten esimerkissä 3 (520 mg), metyylipropiolaatti [kaava (IV) - Y - valens-sisidos, Z' « CO.OCH3] (5 ml) ja bentseeni (2 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa 72 tuntia ja käsiteltiin kuten esimerkissä 5(a), jolloin saatiin otsikon yhdiste (310 25 mg). UV (Et20) lmax 267, Amin 236 nm; IR (CC14) t)nax 1730 cm'1; NMR (CC14) 6 7,66 (1H, s, triatsoli-H), 5,4 - 6,06 (ABq, 6,7-H:t), 4,66 (bs, 19-H:t), 4,16 - 4,46 (bm, 1,3-H:t), • 1 3,6 (3H, s, 0-CH3), 0,5 ja 0,56 (kukin s, 18-H:t normaa leille ja epi-yhdisteille).
» ' » » » > > 1 · 44 113535 b) 20(α,Β)-[4-(3-hydroksipent-3-yyli)-1,2,3-triat-sol-l-yylime tyyli]-la, 3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi- 9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)-trieeni [kaava (II) - A = (A-3), R1 - a- ja B-CH3, R6 = R7 * (i-Pr)3Si, W = CH2, Y = 5 valenssisidos, Z = 4-(C2H5)20H]
Kohdasta (a) edellä saatujen Isomeerien (120 mg) seosta THF:ssa (1 ml) käsiteltiin 0 °C:ssa etyylimag-nesiumbromidilla (0,54 ml 1 M liuosta THF:ssa). Reak-tioseos lämmitettiin huoneenlämpötilaan, sekoitettiin 2 10 tuntia ja käsiteltiin sitten ja puhdistettiin kromatogra-fiällä, jolloin saatiin otsikon yhdisteet (80 mg). UV (Et20) lBax 267, λΒΐη 231 nm; IR (CDC13) i>Bax 3600 - 3400 cm'1; NMR (CDC13) δ 7,13 (1H, s, triatsoli-H), 5,56 - 6,26 (ABq, 6,7-H:t), 4,8 (bs, 19-H:t), 4,2 - 4,5 (bm, 1,3-H:t), 0,6 15 (s, 18-H:t).
20a- ja 20B-isomeerit erotettiin kromatografialla silikageelillä kehittäen etyyliasetaatin ja heksaanin seoksilla. Epi-yhdiste oli vähemmän polaarinen (vahvistettiin kromatografisella vertailulla autenttisen normaaliyh-20 disteen kanssa, joka oli tehty puhtaasta 20a-atsidometyy-liyhdisteestä). NMR-, IR- ja UV-spektrit olivat oleelli-sesti identtisiä.
c) 20B-[4-(3-hydroksipent-3-yyli)-l,2,3-triatsol-l- * ► yylimetyyli]-la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-9,10- • 1 25 sekopregna-5(Z),7,10(19)-trieeni [kaava (II) - A s (A-2), * * /R1 = B-CH3, R6 = R7 = (i-Pr)3Si, W = CH2, Y = valenssisidos, z = 4-(0^)^] ’ Kohdasta (b) edellä saatu 208-yhdiste (epi) (28 mg) bentseenissä (4 ml), joka sisälsi fenatsiinia (20 mg), fo- ,1' 30 toisomeroitiin ja käsiteltiin kuten esimerkissä 5(c), jol- : .·’ loin saatiin otsikon yhdiste. UV (Et20) lBax 262, lBin 228 ; nm; IR (CHC13) vmax 3600 - 3400 cm-1; NMR (CC14) 6 7,13 (1H, '[ s, triatsoli-H), 5,73 - 6,26 (ABq, 6,7-H:t), 4,53, 4,86 ! 1 (kukin 1H, s, 19-H:t), 0,5 (s, 18-H:t).
113535 45 d) la,3B-dihydroksi-20fl- [4- (3-hydroksipent-3-yyli)- 1.2.3- triatsol-l-yylimetyyli] -9,10-sekopregna-5 (Z) ,7,10-(19)-trieeni [kaava (II) - A = (A-2), R1 * 8-CH3, R6 = R7 = H, W = CH2, Y = valenssisidos, Z = 4-(C2H5)20H] 5 Kohdasta (c) edellä saatu silyylieetteri (14 mg) desilyloitiin tetrabutyyliammoniumfluoridilla (0,3 ml) kuten esimerkissä 5(d), jolloin saatiin otsikon yhdiste (7 mg). UV (EtOH) lmax 263, λη1η 228 nm; IR (CDC13) l>Bax 3600 - 3400 cm"1; NMR (CDC13) δ 7,3 (1H, s, triatsoli-H), 10 5,83 - 6,4 (ABq, 6,7-H:t), 4,86, 5,26 (kukin 1H, s, 19- H:t), 0,66 - 0,9 (m, 18-H:t, Et-H:t).
Esimerkki 9 a) 20a- [4- (3-hydroksipent-3-yyli )-1,2,3-triatsol-l-yylimetyyli] -la, 3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-9,10-15 sekopregna-5(Z),7,10(19)-trieeni [kaava (II) - A = (A-2), R1 = a-CH3, R6 = R7 = (i-Pr)3Si, W = CH2, Y = valenssisidos, Z = 4-(¾)^]
Esimerkistä 8(b) edellä saatu 20a-yhdiste (normaali) (80 mg) bentseenissä (11 ml), joka sisälsi fenatsiinia 20 (40 mg), fotoisomeroitiin ja käsiteltiin kuten esimerkissä 5(c), jolloin saatiin otsikon yhdiste (50 mg). UV (Et20)
; : λΒΜ 262, lBin 229 nm; IR (CC14) uBajt 3600 - 3400 cm"1; NMR
/ (CC14) 6 7,4 (1H, s, triatsoli-H), 5,73 - 6,26 (ABq, 6,7- :: . H:t), 4,33, 5,03 (kukin 1H, s, 19-H:t), 0,6 (s, 18-H:t).
25 b) la,38-dihydroksi-20a-[4-(3-hydroksipent-3-yyli)- 1.2.3- triatsol-l-yylimetyyli] -9,10-sekopregna-5 (Z) ,7,10- (19)-trieeni [kaava (II) - A * (A-2), R1 = a-CH3, R6 = R7 = H, W = CH2, Y = valenssisidos, Z = 4-(0^)^]
Kohdasta (a) edellä saatu silyylieetteri (50 mg) 30 desilyloitiin tetrabutyyliammoniumfluoridilla (0,6 ml) • : kuten esimerkissä 5(d), jolloin saatiin otsikon yhdiste , ; : (23 mg). UV (EtOH) λΒβχ 263, λη1η 227 nm; IR (CDC13) υΒβχ 3600 - 3450 cm"1; NMR (CDC13) 6 7,23 (1H, s, triatsoli-H), 5,83 - 6,3 (ABq, 6,7-H:t), 4,86, 5,26 (kukin 1H, s, 19-35 H: t), 0,56 - 0,86 (m, Et-H:t), 0,56 (s, 18-H:t).
113535 46
Esimerkki 10 a) 20α-(4-N,N-pentametyleenikarbamoyyli-1,2,3-triatsol-l-yylimetyyli]-la,3e-bis-tri-isopropyylisilyy-lioksi-9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)-trieeni [kaava (II) -5 A = (A-3), R1 = a-CH3, R6 = R7 = (i-Pr)3Si, W = CH2, Y = va-lenssisidos, Z = 4-C0.NR2R3, jossa R2+R3=(CH2)5] 20a-(4-metoksikarbonyyli-l,2,3-triatsol-l-yyli-metyyli )-la, 38-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-9,10-seko-pregna-5(E),7,10(19)-trieenin (150 mg), joka on valmis-10 tettu kuten esimerkissä 7(a), liuosta heksaanissa (1 ml) käsiteltiin -78 °C:ssa piperidiinillä (0,56 ml) ja [(Me3Si)2N]2Sn:lla (oletetusti 0,8 mmol heksaanissa) ja annettiin sitten lämmetä huoneenlämpötilaan. 1,5 tunnin kuluttua vain noin 60 % lähtöaineesta oli kulutettu, joten 15 reaktioseos jäähdytettiin -78 °C:seen, lisää tinareagens-sia ja piperidiiniä lisättiin (noin 0,2 mmol kumpikin), ja seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan. Tunnin kuluttua (lähtöaine poissa) reaktioseosta käsiteltiin ja tuote puhdistettiin TLC:llä, jolloin saatiin otsikon yh-20 diste (165 mg). UV (Et20) 267, λΒΐη 237 nm; IR (CC14) υ,,^ 1630 cm-1; NMR (CC14) δ 8,13 (1H, s, triatsoli-H), 5,66 -*: 6,46 (2H, ABq, 6,7-H:t), 4,9 (2H, bs, 19-H:t), 3,6 - 4,3 (bm, 1,3-H:t), 4,2 - 4,3 (nm, N-CH2's), 0,63 (3H, s, 18-: ·, H: t).
25 b) 20a-(4-N,N-pentametyleenikarbamoyyli-l,2,3-tri- atsol-l-yylimetyyli] -la,38-bis-tri-isopropyylisilyylioksi- 9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)-trieeni [kaava (II) - A = » · (A-2), R1 = a-CH3, R6 = R7 = (i-Pr)3Si, W = CH2, Y = valens-sisidos, Z = 4-C0.NR2R3, jossa R2+R3=(CH2)5] . 30 Kohdasta (a) edellä saadun 5(E)-isomeerin (165 mg) ·,,,·' liuos bentseenissä (20 ml), joka sisälsi fenatsiinia (77 ,\ : mg)/ fotoisomeroitiin (1,75 tuntia) kuten esimerkissä ,"·* 5(c), jolloin saatiin otsikon yhdiste (120 mg, eristettiin pylväskromatografiällä, minkä jälkeen TLCrllä). IR (CC14)
? I I
35 vaax 1620 cm'1; NMR (CC14) 6 7,86 (1H, s, triatsoli-H), 5,6 - » * «
11353E
47 6.2 (2H, ABq, 6,7-H:t), 4,66 ja 5,06 (2s, 19-H:t), 3,53 - 4.2 (bm, 1,3-H:t), 4,1 (nm, N-CE2's), 0,56 (3H, s, 18-H:t).
c) la, 3B-dihydroksi-20a-[4-N,N-pentametyleenikarba-moyyll-1,2,3-triatsol-l-yylimetyyli]-9,10-sekopregna-5 5(Z),7,10(19)-trieeni [kaava (II) - A = (A-2), R1 = a-CH3, R6 = R7 = H, W = CH2, Y = valensslsidos, Z = 4-CO.NR2R3, jossa R2+R3=(CH2)5]
Kohdasta (b) edellä saatu silyylieetteri (80 mg) desilyloitiin tetrabutyyliammoniumfluoridillä kuten esi-10 merkissä 5(d), jolloin saatiin (kromatografian jälkeen) otsikon yhdiste (13 mg). IR (CDC13) vaax 3350 - 3600, 1610 cm'1; NMR (CDC13) 6 7,8 (1H, s, triatsoli-H), 5,76 - 6,3 (2H, ABq, 6,7-H:t), 4,86 ja 5,2 (2s, 19-H:t), 3,53 - 4 (bm, 1,3-H:t), 4 - 4,23 (nm, N-CH3's), 0,85 (d, 21-H:t), 15 0,56 (3H, s, 18-H:t).
Toistamalla kohtien (a) - (c) edellä menetelmiä käyttäen erilaisia amiineja piperidiinin sijassa kohdassa (a) saadaan seuraavat yhdisteet: 20a-[4-(N,N-dietyylikarbamoyyli)-1,2,3-triatsol-l-20 yylimetyyli] -la, 3B-dihydroksi-9,10-sekopregna-5( Z ), 7,10- (19)-tr ieeni [kaava (II) - A = (A-2), R2 = a-CH3, R6 = R7 = *: H, W « CH2, Y = valenssisidos, Z = 4-C0.NR2R3, jossa R2 = R3 = C2H5] käyttäen dietyyliamiinia amiinina; 20a-[4-(N-syklopropyylikarbamoyyli )-1,2,3-triatsol- 25 1-yylimetyyli]-la, 3B-dihydroksi-9,10-sekopregna-5(Z ),7,10- : (19)-trieeni [kaava (II) - A = (A-2), R1 = a-CH3, R6 = R7 = H, W = CH2, Y = valenssisidos, Z = 4-CO.NR2R3, jossa R2 = H, • ‘ R3 = syklopropyyli] käyttäen syklopropyyliamiinia amiinina; 20a- [ 4-(N, N-3-oksapentametyleenikarbamoyyli) -1,2,3- ’ 30 triatsol-l-yylimetyyli]-la,3B-dihydroksi-9,10-sekopregna- · 5( Z), 7,10 (19 )-trieeni [kaava (II) - A = (A-2), R1 = a-CH3, ,: R6 = R7 = H, W = CH2, Y » valenssisidos, Z = 4-CO.NR2R3, / jossa R2 + R3 = (CH2)2.0. (CH2)2] käyttäen morfoliinia amiini- » » :* na; ja 1 M | 2 I > 113535 48 20α- [4-( N, N-di-isopropyylikarbamoyyli)-1,2,3-triat-sol-l-yylimetyyli]-la,3B-dihydroksi-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)-trleeni [kaava (II) - A = (A-2), R1 = a-CH3, R6 = R7 = H, W = CH2, Y = valenssisidos, Z = 4-CO.NR2R3, 5 jossa R2 = R3 = i-C3H7] käyttäen di-isopropyyliamiinia amiinina.
Toistamalla kohtien (a) - (c) edellä menetelmiä lähtien vastaavasta 20B-diastereomeeristä saadaan yhdiste 20B-[4-(N,N-pentametyleenikarbamoyyli )-1,2,3-triatsol-l-10 yylimetyyli] -la, 3B-dihydroksi-9,10-sekopregna-5( Z ), 7,10-(19)-trieeni [kaava (II) - A = (A-2), R1 = B-CH3, R6 = R7 = H, W = CH2, Y = valenssisidos, Z = 4-CO.NR2R3, jossa R2 = R3 = (CH2 )5] .
Lähtien tästä 20B-diastereomeeristä ja käyttäen 15 erilaisia amiineja piperidiinin sijaan kohdassa (a) saadaan seuraavat yhdisteet: 20B-[4-(N,N-dietyylikarbamoyyli)-1,2,3-triatsol-l- yylimetyyli]-la,3B-dihydroksi-9,10-sekopregna-5( Z ), 7,10- (19)-trieeni [kaava (II) - A = (A-2), R1 = B-CH3, R6 = R7 = 20 H, W = CH2, Y = valenssisidos, Z = 4-C0.NR2R3, jossa R2 = R3 = C2H5] käyttäen dietyyliamiinia amiinina; ·' 20B-[4-(N-syklopropyylikarbamoyyli)-1,2,3-triatsol- 1-yylimetyyli]-la,3B-dihydroksi-9,10-sekopregna-5( Z), 7,10- ; Λ (19)-trieeni [kaava (II) - A = (A-2), R1 = B-CH3, R6 = R7 = * · ·_ 25 H, W = CH2, Y = valenssisidos, Z = 4-CO.NR2R3, jossa R2 = H, ! R3 = syklopropyyli] käyttäen syklopropyyliamiinia amiinina; 20B-[ 4-(N, N-3-oksapentametyleenikarbamoyyli )-l, 2,3- * · v ’ triatsol-l-yylimetyyli]-la,3B-dihydroksi-9,10-sekopregna- 5(Z),7,10(19)-trieeni [kaava (II) - A = (A-2), R1 = B-CH3, . * 30 R6 = R7 = H, W = CH2, Y = valenssisidos, Z = 4-CO.NR2R3, - jossa R2 + R3 = (CH2)2.0. (CH2)2] käyttäen morfoliinia amiini- .· : na; ja - t 20B- [4- (N, N-di-isopropyylikarbamoyyli )-1,2,3-triat- sol-l-yylimetyyli]-la,3B-dihydroksi-9,10-sekopregna-; : 35 5(Z),7,10(19)-trieeni [kaava (II) - A = (A-2), R1 = B-CH3, < » 113535 49 H6 = R7 = H, W = CH2, Y = valenssisidos, Z = 4-CO.NR2R3, jossa R2 = R3 = i-C3H7] käyttäen di-isopropyyliamiinia amiinina.
Toistamalla kohtien (a) - (c) edellä menetelmiä 5 lähtien 20a-[2-(4-metoksikarbonyyli-l, 2,3-triatsol-l-yy- li )etyyli] -la, 3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-9,10-seko-pregna-5(E),7,10(19)-trieenistä [kaava (II) - A = (A-3), R1 = a-CH3, R6 = R7 = (i-Pr )3Si, W = (CH2)2, Y = valens sisidos, Z = 4-C02CH3] saadaan yhdiste 20a-{2-[4-(N,N-pen-10 tametyleenikarbamoyyli)-1,2,3-triatsol-l-yyli]etyyli}- la, 3B-dihydroksi-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)-trieeni [kaava (II) - A = (A-2), R1 = a-CH3, R6 = R7 = H, W = (CH2)2, Y = valenssisidos, Z = 4-CO.NRzR3, jossa R2 + R3 = (CH2)5].
Lähtien tästä 20a-triatsolyylietyyliyhdisteestä ja 15 käyttäen erilaisia amiineja piperidiinin sijaan kohdassa (a) saadaan seuraavat yhdisteet: 20a- { 2- [ 4- (N, N-dietyylikarbamoyyli )-1,2,3-triatsol- 1-yyli]etyyli}-la,3B-dihydroksi-9,10-sekopregna-5( Z) ,7,10-(19)-trieeni [kaava (II) - A = (A-2), R1 = a-CH3, R6 = R7 = 20 H, W = (CH2)2, Y = valenssisidos, Z « 4-CO.NR2R3, jossa R2 = R3 = C2H5] käyttäen dietyyliaraiinia amiinina; \ 20a-{2-[4-(N-syklopropyylikarbamoyyli)-l,2,3-triat- sol-l-yyli]etyyli}-la,3B-dihydroksi-9,10-sekopregna-5(Z),7,10( 19)-trieeni [kaava (II) - A = (A-2), R1 = a-CH3, : :* 25 R6 = R7 = H, W = (CH2)2, Y = valenssisidos, Z = 4-C0.NR2R3, ; jossa R2 = H, R3 = syklopropyyli] käyttäen syklopropyy- • · liamiinia amiinina; ' ’ 20a-{2-[4-(N,N-3-oksapentametyleenikarbamoyyli)- 1,2,3-triatsol-l-yyli]etyyli}-la,3B-dihydroksi-9,10-seko-30 pregna-5(Z),7,10(19)-trieeni [kaava (II) - A = (A-2), R1 = t : a-CH3, R6 = R7 = H, W = (CH2)2, Y = valenssisidos, Z = 4- , >,' ; CO.NR2R3, jossa R2 + R3 = (CH2)2.0. (CH2)2] käyttäen morfolii- ' [ nia amiinina; ja 20a-{2-[4-(N,N-di-isopropyylikarbamoyyli)-l,2,3-. : 35 triätsoi-1-yyli]etyyli}-la,3B-dihydroksi-9,10-sekopregna- 113535 50 5(Z),7,10(19)-trieeni [kaava (II) - A = (A-2), R1 = a-CH3, R6 = R7 = H, W = (CH2)2, Y = valenssisidos, Z = 4-CO.NR2R3, jossa R2 = R3 = i-C3H7] käyttäen di-isopropyyliamiinia amiinina.
5 Esimerkki 11 a) 20α- [4-(1 -hydroksisykloheks-1-yyli)-1,2,3-triat-sol-l-yylimetyyli] -la, 3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi- 9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)-trieeni [kaava (II) - A * (Ä-3), R1 = a-CH3, R6 = R7 = (i-Pr)3Si, W = CH2, Y = valens- 10 sisidos, Z = 4-C(R4) (R5) .OH, jossa R4 + R5 = (CH2)5]
Esimerkistä 2 saatua 20a-atsidometyyliyhdistettä (100 mg), 1-etynyylisykloheksan-l-olia ja muutamaa tippaa vettä kuumennettiin 95 °C:ssa sekoittaen 15 tuntia. Raaka tuote liuotettiin eetteriin, pestiin vedellä, väkevöitiin 15 ja puhdistettiin kromatografiällä silikageelillä. Eluoin-nista 10-%:isella etyyliasetaatilla heksaanissa saatiin ensin pää- ja sivuisomeerien seos (20 mg), minkä jälkeen pääisomeeri, otsikon yhdiste (49 mg). UV (Et20) lBax 267, λη1η 232 nm; NMR (CDC13) δ 7,16 (s, triatsoli H), 5,6 - 6,38 20 (ABq, 6,7-H:t), 4,86 (bs, 19-H;t), 0,6 (s, 18-H:t).
b) 20a-[4-(1-hydroksisykloheks-l-yyli)-1,2,3-triat- sol-l-yylimetyyli]-la, 3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi- ,·>, 9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)-trieeni [kaava (II) - A = • * ;·’ t (A-2), R1 = a-CH3, R6 = R7 = (i-Pr)3Si, W = CH2, Y = valens- \ 25 sisidos, Z = 4-C(R4) (R5) .OH, jossa R4 + R5 = (CH2)5]
Kohdasta (a) edellä saatu 5(E)-triatsoli (35 mg) *; fotoisomeroitiin kuten esimerkissä 1(b) käyttäen fenatsii- % ! » ’· ‘ nia (15 mg) bentseenissä (4 ml). Otsikon yhdiste (25 mg) eristettiin kromatograf iällä. UV (Et20) Xaax 262, λπ1η 230 , * 30 nm; NMR (CDC13) 6 7,23 (s, triatsoli-H), 5,7 - 6,3 (ABq, : : 6,7-H:t), 4,8, 5,13 (ea s, 19-H:t), 3,9 - 4,46 (bm, 1,3- ; . H:t), 0,56 (s, 18-H:t).
> »
11353E
51 c) 20α- [4- (1-hydroksisykloheks-l-yyli)-1,2,3-triat-sol-l-yylimetyyli]-la,38-dihydroksi-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)-trieeni [kaava (II) - A = (A-2), R1 = a-CH3, R6 = R7 = H, W = CH2, Y = valenssisidos, Z = 4-C(R4) (R5) .OH, 5 jossa R4 + R5 = (CH2)5]
Kohdasta (b) edellä saatu sllyylieetteri (25 mg) THF:ssa (0,2 ml) desilyloltlln kuten esimerkissä 1(c) käyttäen tetrabutyyliammoniumfluoridin liuosta THF:ssa (0,2 ml, 1,0 M). Otsikon yhdiste (6,6 mg) eristettiin kro-10 matografiällä. UV (EtOH) ληβχ 263, lmin 230 nm; NMR (CDC13) δ 7,23 (s, triatsoli-H), 5,76 - 6,36 (ABq, 6,7-H:t), 4,9, 5,2 (ea s, 19-H:t), 4,0 - 4,4 (bm, 1,3-H:t), 1,23 (s, sykliset CH2:t), 0,81 (d, 21-H:t), 0,56 (3H, s, 18-H:t). Esimerkki 12 15 a) 20a-(2-atsidoetyyli)-la,3B-bis-tri-isopropyy- lisilyylioksi-9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)-trieeni[kaava (I) - A = (A-3), R1 = a-CH3, R6 = R7 = (i-Pr)3Si, W = (CH2)2, X = N3]
Vastaavan 20a-hydroksietyyliyhdisteen (200 mg) 20 liuos valmistettiin kuten valmistuksessa 6, ja 1,8-bis-dimetyyliaminonaftaleeni (185 mg) metyleenikloridissä (1 ml) jäähdytettiin -50 °C:seen, käsiteltiin trifluorime- taanisulfonihapon anhydridillä (0,072 ml), palautettiin huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin 1 tunnin ajan. Sitten * * \ ; 25 seosta käsiteltiin natriumatsidin (195 mg) ja tetrabutyy- « * liammoniumbromidin (8 mg) liuoksella vedessä (4 ml) ja t t sekoitettiin sitten huoneenlämpötilassa 1 tunnin ajan.
t · V ' Käsittelyn jälkeen otsikon yhdiste (202 mg) eristettiin pyiväskromatografiällä. UV (Et20) λπβχ 267, λΒΐη 228 nm; IR 30 (CC14) l)max 2100 cm-1 (N3)3; NMR (CC14) 6 5,46 - 6,23 (ABq, f 6,7-H: t), 4,76 (bs, 19-H:t), 0,56 (3H, s, 18-H:t).
♦ » » · i · * » ► > » » 113535 52 b) 20α-[2-(4-metoksikarbonyyli-l,2,3-triatsol-l-yyli)etyyli)-la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-9,10-se-kopregna-5(E),7,10(19)-trieeni [kaava (II) - As (A-3), R1 = a-CH3, R6 = R7 = (i-Pr)3Si, W = (CH2)2, Y = valenssisi-5 dos, Z = 4-C02CH3]
Kohdasta (a) edellä saadun atsldln (202 mg), metyy-lipropiolaatin (1,5 ml) ja bentseenln (0,5 ml) seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 48 tuntia, väkevöitiin tyhjössä, ja tuote puhdistettiin kromatografiällä, jolloin 10 saatiin otsikon yhdiste (72 mg, pääisomeeri). UV (Et20) Amax 266, 267, λη1η 237 nro; IR (CDC13) i>Bax 1730 cm"1 (esteri); NMR (CDC13) δ 7,03 (s, triatsoli H), 5,53 - 6,3 (ABq, 6,7-H:t), 4,83 (bs, 19-H:t), 4,03 - 4,46 (m, 1,3-H:t), 3,8 (s, C02CH3), 0,5 (s, 18-H: t).
15 c) 20a-2-[4-(3-hydroksipent-3-yyli)-1,2,3-triatsol- l-yyli]etyyli)-la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)-trieeni [kaava (II) - A = (Ä-3), R2 s a-CH3, R6 = R7 = (i-Pr)3Si, W = (CH2)2, Y = valens- sisidos, Z = 4-C(C2H5)20H] 20 Kohdasta (b) edellä saadun esterin (70 mg) liuos eetterissä (1 ml) jäähdytettiin 0 °C:seen ja käsiteltiin :* . etyylimagnesiumbromidilla (0,2 ml 3 M liuosta). Reak- ,· , tioseos lämmitettiin huoneenlämpötilaan, pidettiin siinä lämpötilassa 2 tuntia, jäähdytettiin 0 °C;seen ja käsitel-25 tiin ylimäärällä kylläistä ammoniumkloridiliuosta. Tuote " uutettiin eetteriin ja puhdistettiin kromatografiällä, jolloin saatiin otsikon yhdiste (53 mg). UV (Et20) Amax 266, V : 267, λπίη 233 nm; IR (CDC13) um„ 3600 cm-1 (OH); NMR (CDC13) δ 7,2 (s, triatsoli H), 5,6 - 6,4 (ABq, 6,7-H:t), 4,86 30 (bs, 19-H: t), 4,0 - 4,46 (m, 1,3-H:t), 0,46 (s, 18-H;t).
>
! I
2 * t 113535 53 d) 20α-2- [4- (3-hydroksipent-3-yyli)-1,2,3-triatsol- 1-yyli]etyyli)-la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)-trieeni [kaava (II) - A - (A-2), R1 = a-CH3, R6 = R7 = (i-Pr)3Si, W = (CH2)2, Y = valens- 5 sisidos, Z = 4-C(C2H5)2OH]
Kohdasta (c) edellä saatu 5(E)-trieeni (53 mg) fo-toisomeroitiin kuten esimerkissä 1(b) käyttäen fenatsiinia (20 mg) bentseenissä (6 ml). Otsikon yhdiste (22,2 mg) eristettiin kromatografiällä. UV (Et20) λΒβχ 260, 261, λΒίη 10 228 nm; IR (CDC13) υΒβχ 3550 cm'1 (OH); NMR (CDC13) δ 7,0 (s, triatsoli H), 5,6 - 6,1 (ABq, 6,7-H:t), 4,7, 5,3 (ea s, 19-H:t), 0,5 (s, 18-H:t).
e) 20a-2-[4-(3-hydroksipent-3-yyli)-l,2,3-triatsol- l-yyli]etyyli]-la,3B-dihydroksi-9,10-sekopregna- 15 5(Z),7,10(19)-trieeni [kaava (II) - A = (A-2), R1 = a-CH3, R6 = R7 = H, W = (CH2)2, Y = valenssisidos, Z = 4-C(C2H5)20H]
Kohdasta (d) edellä saatu silyylieetteri (22 mg) THFtssa (0,5 ml) desilyloitiin kuten esimerkissä 1(c) käyttäen tetrabutyyliammoniumfluoridin liuosta THFrssa 20 (0,4 ml, 1,0 M) 2,5 tunnin ajan. Otsikon yhdiste (10,8 mg eristettiin kromatograf iällä. UV (EtOH) λ___ 262, λΒΐη 228, •‘· : 229 nm; IR (CDC13) umax 3600 cm'1 (OH); NMR (CDC13) 6 7,0 (s, , triatsoli H), 5,6 - 6,16 (ABq, 6,7-H:t), 4,7, 5,06 (ea s, :v, 19-H: t), 3,83 - 4,36 (m, 1,3-H:t), 1,6 - 1,83 (m, CH2CH3), • t 25 0,63 - 0,96 (m, 21-H;t, CH3CH2), 0,46 (3H, s, 18-H;t).
Esimerkki 13 « · * a) 20B-(2-atsidoetyyli)-la,3B-bis-tri-isopropyy-lisilyylioksi-9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)-trieeni[kaava (I) - A = (A-3), R1 = B-CH3, R6 = R7 = (i-Pr)3Si, W = (CH3)2, 30 X = N3] II» • t _ J Vastaavan 20ö-hydroksietyyliyhdisteen (252 mg), joka valmistettiin kuten valmistuksessa 6, ja 1,8-bis-di- • * metyyliaminonaftaleenin (260 mg) liuos metyleenikloridissa (3,75 ml) jäähdytettiin -70 °C:seen, käsiteltiin tri- ‘ 35 fluorimetaanisulfonihapon anhydridillä (0,1 ml), pa- 113535 54 lautettiin huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin 1 tunnin ajan. Sitten seos jäähdytettiin 0 °C:seen, käsiteltiin natriumatsidin (243 mg) ja tetrabutyyliammoniumbromidin (10 mg) liuoksella vedessä (5 ml) ja sekoitettiin sitten 5 huoneenlämpötilassa 30 minuutin ajan. Käsittelyn jälkeen otsikon yhdiste (276 mg) eristettiin pylväskromatografiällä. UV (Et20) λπ„ 268, λΒΐη 228 nm; IR (CC14) υη„ 2100 cm’1 (N3); NMR (CC14) δ 5,46 - 6,23 (ABq, 6,7-H;t), 4,76 (bs, 19-H:t), 0,56 (s, 18-H:t).
10 b) 20B-2-[4-(3-hydroksipent-3-yyli)-l,2,3-triatsol- 1-yyli] etyyli-la, 3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)-trieeni [kaava (II) - A = (A-3), R1 = B-CH3, R6 = R7 = (i-Pr )3Si, W = (CH2)2, Y = valens- sisidos, Z = 4-C(C2H5)20H] 15 Kohdasta (a) edellä saadun atsidin (120 mg), 3-etyylipent-l-yn-3olin (566 mg) ja muutaman tipan vettä seosta kuumennettiin 90 °C:ssa 20 tuntia, väkevöitiin tyhjössä, ja tuote puhdistettiin kromatografialla, jolloin saatiin otsikon yhdiste (49 mg, pääisomeeri). UV (Et20) lBax 20 268, lmln 232 nm; IR (CDC13) Dnax 3600 cm-1 (OH); NMR (CDC14) 6 7,2 (s, triatsoli H), 5,63 - 6,33 (ABq, 6,7-H:t), 4,83 :* *. (bs, 19-H:t), 4,0 - 4,4 (m, 1,3-H:t), 0,5 (s, 18-H:t).
c) 20B-2-[4-(3-hydroksipent-3-yyli)-l,2,3-triatsol- 1-yyli]etyyli)-la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-9,10-25 sekopregna-5(Z),7,10(19)-trieeni [kaava (II) - A = (A-2), • R1 = B-CH3, R6 = R7 = (i-Pr)3Si, W * (CH2)2, Y = valens- « sisidos, Z = 4-C(C2H5)20H] - * Kohdasta (b) edellä saadun 5(E)-trieenin (52 mg) liuos fotoisomeroitiin kuten esimerkissä 1(b) käyttäen 30 fenatsiinia (20 mg) bentseenissä (6 ml). Otsikon yhdiste : : (42 mg) eristettiin kromatografialla. UV (Et20) lmax 263, ,/ . 262, lmin 231 nm; IR (CDC13) υη„ 3550 cm'1 (OH); NMR (CDC13) I,,’ 6 7,23 (s, triatsoli H), 5,76 - 6,33 (ABq, 6,7-H:t), 4,8, *·:** 5,13 (ea s, 19-H:t), 4,13 - 4,5 (bm, 1,3-H:t), 0,46 (s, / 35 18-H:t).
* *
11353E
55 d) 208-2-[4- (3-hydroksipent-3-yyli)-1,2,3-triatsol-1-yyli]etyyli] -la,38-dihydroksi-9,10-sekopregna-5(Z) ,7,10-(19)-trieeni [kaava (II) - A = (A-2), R1 = 8-CH3, R6 = R7 = H, W = (CH2)2, Y = valenssisidos, Z = 4-C(C2H5)2OH] 5 Kohdasta (c) edellä saatu silyylieetteri (42 mg) THF:ssa (1 ml) desilyloitiin kuten esimerkissä 1(c) käyttäen tetrabutyyliammoniumfluoridin liuosta THF:ssa (0,8 ml, 1,0 M) 3 tunnin ajan. Otsikon yhdiste (22 mg) eristettiin kromatografiällä. UV (EtOH) λ„.„ 263, 264, λβ1η 10 229 nm; IR (CDC13) t>max 3600 cm'1 (OH); NMR (CDC13) δ 7,13 (s, triatsoli H), 5,57 - 6,26 (ABq, 6,7-H:t), 4,8, 5,13 (ea s, 19-H:t), 0,46 (s, 18-H:t).
Yhdiste 20a-{3-[4-(3-hydroksipent-3-yyli)-l,2,3-triatsol-l-yyli ] propyyli}-la, 3B-dihydroksi-9,10-seko-15 pregna-5(Z),7,10(19)-trieeni [kaava (II) - A = (A-2), R1 = a-CH3, R6 = R7 = H, W = (CH2)3, Y = valenssisidos, Z = 4-C(R4)(R5) .OH, jossa R4 = R5 = C2H5] valmistetaan saattamalla esimerkin 1(a) tuote reagoimaan kohtien (b) - (d) edellä mukaisesti.
20 Toistamalla tätä menetelmää lähtien esimerkin 1(a) tuotteesta ja käyttäen erilaisia alkyynejä kohdassa (b) . saadaan seuraavat yhdisteet: • * 20a-{3-[4-(3-metyyli-3-hydroksibutyyli)-1,2,3- • * triatsol-l-yyli ] propyyli}-la, 3B-dihydroksi-9,10-seko-25 pregna-5(Z),7,10( 19)-trieeni [kaava (II) - A = (A-2), R1 = ’·; a-CH3, R6 = R7 = H, W = (CH2)3, Y = (CH2)2, Z = 4- C(R4)(R5) .OH, jossa R4 = R5 = CH3] käyttäen 5-metyyliheks-l- » » * V ’ yn-5-olia alkyyninä; 20a-(3-[4-(2-metyyli-2-hydroksipentyyli)-1,2,3-‘j’ 30 triatsol-l-yyli] propyyli}-la, 38-dihydroksi-9,10-seko- ' pregna-5(Z),7,10(19)-trieeni [kaava (II) - A = (A-2), R1 = t · » / a-CH3, R6 = R7 = H, W = (CH2)3, Y = CH2, Z = 4-C(R4) (R5) .OH, jossa R4 = n-C3H7, R5 = CH3] käyttäen 4-metyylihept-l-yn-4- I ’ ’*;* olia alkyyninä; 113535 56 20a-{3-[4-(4-etyyli-4-hydroksiheksyyli)-l,2,3-tri-atsol-l-yyli]propyyli}-la, 3S-dihydroksi-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)-trieeni [kaava (II) - A = (A-2), R1 = a-CH3/ R6 = R7 = H, W = (CH2)3, Y = (CH2)3, Z = 4-C(R4)(R5).OH, jossa 5 R4 = R5 = C2H5] käyttäen 6-etyyliokt-l-yn-6-olia alkyyninä; 20α-{3-[4-(2-hydroksibut-2-yyli)-1,2,3-triatsol-l-yyli]propyyli}-la,36-dihydroksi-9,10-sekopregna-5( Z) ,7,10-(19)-trieeni [kaava (II) - A « (A-2), R1 = a-CH3, R6 = R7 = H, W = (CH2)3, Y = valenssisidos, Z = 4-C(R4)(R5).OH, jossa 10 R4 = C2H5, R5 = CH3] käyttäen 3-metyylipent-l-yn-3-olia alkyyninä; 20α-{3-[4-(4-metyyli-4-hydroksipent-2-yyli)-1,2,3-triatsol-l-yyli] propyyli}-la, 3B-dihydroksi-9,10-seko-pregna-5(Z),7,10(19)-trieeni [kaava (II) - A = (A-2), R1 = 15 a-CH3, R6 = R7 = H, W = (CH2)3, Y = valenssisidos, Z=4-C(R4)(R5).OH, jossa R4 = i-C4H9, R5 = CH3] käyttäen 3,5-dime-tyyliheks-l-yn-3-olia alkyyninä; ja 20α-{3-[4-(2,4-dimetyyli-3-hydroksipent-3-yyli)- I, 2,3-triatsol-l-yyli]propyyli}-la,36-dihydroksi-9,10-se- 20 kopregna-5(Z),7,10(19)-trieeni [kaava (II) - A = (A-2), R1 = a-CH3, R6 = R7 = H, W = (CH2)3, Y = valenssisidos, Z = * 4-C(R4) (R5) .OH, jossa R4 = R5 = i-C3H7] käyttäen 2,4-dimetyy- , . li-3-etynyylipentan-3-olia alkyyninä.
Esimerkki 14 * · [. 25 a) 20a-[4-(2-etyyli-2-hydroksibutyyli)-l,2,3-triat- • » sol-1-yylimetyyli]-la, 3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi- * · 9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)-trieeni [kaava (II) - A = :· : (A-3), R1 = a-CH3, R6 = R7 = (i-Pr)3Si, W = CH2, Y = CH2, Z = 4-C(R4) (R5)0H, jossa R4 = R5 = CaHg] ja 20a-[5-(2-etyyli-2-30 hydroksibutyyli)-l,2,3-triatsol-l-yylimetyyli]-la,3B-bis- t - t tri-isopropyylisilyylioksi-9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)-trieeni [kaava (II) - A = (A-3), R1 = a-CH3, R6 = R7 = (i-Pr)3Si, W = CH2, Y = CH2, Z = 5-C(R4) (R5)0H, jossa R4 = R5 = w 35 20a-atsidometyyliyhdistettä esimerkistä 2 (100 mg), :: 3-etyyliheks-5-yn-3-olia [kaava (IV) - Y = CH2, Ζ' = 113535 57 5-C(R4)(R5)OH, jossa R4 = R5 = C2H5] (320 mg) ja muutamaa tippaa vettä kuumennettiin 95 °C:ssa sekoittaen 22 tuntia. Raaka tuote liuotettiin eetteriin, pestiin vedellä, väke-vöitiin ja puhdistettiin kromatografiällä silikageelillä. 5 Eluoinnista 15-%:isella etyyliasetaatilla heksaanissa saatiin ensin pääisomeeri, jonka oletettiin olevan 4-substi-tuoitu otsikon yhdiste (49 mg). UV (Et20) lmax 267, lmin 231, 232 nm; NMR (CDC13) δ 7,26 (s, triatsoli H), 5,36 - 6,46 (ABq, 6,7-H; t), 4,9 (bs, 19-H:t), 4,03 - 4,33 (m, 1,3- 10 H:t), 2,8 (s, CH2 triatsolin vieressä), 0,6 (s, 18-H:t).
Tätä seurasi sivuisomeeri, jonka oletettiin olevan 5-subs-tituoitu otsikon yhdiste (22 mg). UV (Et20) lmax 272, lmln 229 nm; NMR (CDC13) 6 7,5 (s, triatsoli H), 5,66 - 6,5 (ABq, 6,7-H;t), 4,9 (bs, 19-H:t), 4,13 - 4,6 (m, 1,3-H:t), 15 2,76 (s, CH2 triatsolin vieressä), 0,6 (s, 18-H:t).
b) 20a- [4- (2-etyyli-2-hydroksibutyyli)-l,2,3-triat-sol-l-yylimetyyli] -la,38-bis-tri-isopropyylisilyylioksi- 9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)-trieeni [kaava (II) - A = (A-2), R1 = a-CH3, R6 = R7 = (i-Pr)3Si, W = CH2, Y = CH2, Z = 20 4-C(R4) (R5) .OH, jossa R4 = R5 = C^]
Kohdasta (a) edellä saatu 5(E)-päätriatsoli (32 mg) fotoisomeroitiin kuten esimerkissä 1(b) käyttäen fenatsii-; . nia (17 mg) bentseenissä (5 ml). Otsikon yhdiste (25 mg) , eristettiin kromatograf iällä. UV (Et20) λ 263, λΒΐη 228 .’··, 25 nm; NMR (CDC13) 6 7,23 (s, triatsoli-H), 5,7 - 6,4 (ABq, 6,7-H;t), 4,83, 5,13 (ea s, 19-H:t), 3,93 - 4,4 (bm, 1,3-i H;t), 2,8 (s, CH2 traitsolin vieressä), 0,56 (s, 18-H:t).
c) 20a-[4-(2-etyyli-2-hydroksibutyyli)-l,2,3-triat-sol-l-yylimetyyli]-la,3B-dihydroksi-9,10-sekopregna- 30 5(Z),7,10(19)-trieeni [kaava (II) - A = (A-2), R1 = a-CH3, R6 = R7 = H, W = CH2, Y = CH2, Z = 4-C(R4) (R5) .OH, jossa R4 = : R5 * C^g] ,· . Kohdasta (b) edellä saatu silyylieetteri (26 mg) ♦ » THF;ssa (0,3 ml) desilyloitiin kuten esimerkissä 1(c) *·. * 35 käyttäen tetrabutyyliammoniumfluoridin liuosta THFissa 58 11351¾ (0,3 ml, 1,0 M) huoneenlämpötilassa yön yli. Otsikon tuote (11,2 mg) eristettiin kroraatografiällä. UV (EtOH) λ___ 263, kmin 231 nm; NMR (CDC13) 6 7,26 (s, triatsoli H), 5,86 -6,43 (ABq, 6,7-H:t), 4,93, 5,23 (ea s, 19-H:t), 3,8 - 4,4 5 (bm, 1,3-H'a), 1,23 - 1,56 (m, OH, CE2CH3), 0,8 - 0,96 (m, 21-H:t, CH3CH2), 0,6 (s, 18-H:t).
d) 20a-[5-(2-etyyli-2-hydroksibutyy 11)-1,2,3 -triat-sol-l-yylimetyyli] -la, 3fl-bis-tri-isopropyylisilyylioksi- 9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)-trieeni [kaava (II) - A = 10 (A-2), R1 = a-CH3, R6 = R7 = (i-Pr)3Si, W = CH2, Y = CH2, Z = 5-C(R4) (R5) .OH, jossa R4 = R5 = CjHg]
Kohdasta (a) edellä saatu 5(E)-sivutriatsoli (22 mg) fotoisomeroitiin kuten esimerkissä 1(b) käyttäen fe-natsiinia (20 mg) bentseenissä (4,5 ml). Otsikon yhdiste 15 (17,5 mg) eristettiin kromatografiällä. UV (Et20) Amax 261, λΒΐη 229 nm; NMR (CDC13) 6 7,43 (s, triatsoli H), 5,7 - 6,36 (ABq, 6,7-H:t), 4,8, 5,2 (ea s, 19-H:t), 3,96 - 4,56 (bm, 1,3-H:t), 2,7 (d, CH2 triatsolin vieressä), 0,56 (s, 18-H:t).
20 e) 20a-[5-(2-etyyli-2-hydroksibutyyli)-l,2,3-triat- sol-l-yylimetyyli]-la,3B-dihydroksi-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)-trieeni [kaava (II) - A = (Ä-2), R1 = a-CH3, . R6 = R7 = H, W = CH2, Y = CH2, Z = 5-C(R4) (R5) .OH, jossa R4 = . R5 - CjHg] ,*· 25 Kohdasta (d) edellä saatu silyylieetteri (17 mg) THF:ssa (0,2 ml) desilyloitiin kuten esimerkissä 1(c) ;; käyttäen tetrabutyyliammoniumfluoridin liuosta THF:ssa • · » v ’ (0,2 ml,1,OM) huoneenlämpötilassa yön yli. Otsikon tuote (7,2 mg) eristettiin kromatograf iällä. UV (EtOH) λΒβχ 262, ’ 30 λΒΐη 230 nm; NMR (CDC13) δ 7,4 (s, triatsoli H), 5,73 - 6,5 (ABq, 6,7-H: t), 4,93, 5,23 (ea s, 19-H:t), 3,93 - 4,44 : (bm, 1,3-H'a), 2,73 (s, CH2 triatsolin vieressä), 1,4 - ; 1,66 (m, CH2CH3), 1,23 (s, OH), 0,7 - 1,0 (m, 21-H:t, ’ CH3CH2), 0,6 (s, 18-H: t).
35 Seuraten edellä olevia menetelmiä; 113535 59 yhdiste 20a-atsidometyyli-la,3B-bis-tri-isopropyy-lisilyylioksi-9,10-sekopregna-5(E),7-dieeni [kaava (I) -A = (A-5), R1 = a-CH3, R6 = R7 = (i-Pr)3Si, W = CH2, X = N3] muutetaan 20a-4-(3-hydroksipent-3-yyli)-1,2,3-triatsol-1-5 yylimetyyli-la,3B-dihydroksi-9,10-sekopregna-5(E),7-di- eeniksi [kaava (II) - A = (A-5), R1 = a-CH3, R6 = R7 = H, W = CH2, Y = valenssisidos, Z = 4-C(R4) (R5) .OH, jossa R4 = R5 = C2H5] ; yhdiste 20a-atsidometyyli-la,3ö-bis-tri-isopropyy-10 lisilyylioksi-9,10-sekopregna-5(Z),7-dieeni [kaava (I) -A = (A-4), R1 = a-CH3, R6 = R7 = (i-Pr)3Si, W = CH2, X = N3] muutetaan 20a-4-(3-hydroksipent-3-yyli)-1,2,3-triatsol-l-yylimetyyli-ΐα,3B-dihydroksi-9,10-sekopregna-5(E),7-di-eeniksi [kaava (II) - A = (A-4), R1 = a-CH3, R6 = R7 = H, 15 W = CH2, Y = valenssisidos, Z = 4-C(R4)(R5) .OH, jossa R4 = R5 - C2H5]; yhdiste 20a-atsidometyyli-la,3B-bis-tri-isopropyy-lisilyylioksi-10-spirosyklopropyyli-9,10-sekopregna-5(E),7-dieeni [kaava (I) - A = (A-7), R1 = a-CH3, R6 = R7 = 20 (i-Pr)3Si, W = CH2, X = N3] muutetaan 20a-4-(3-hydroksipent- 3-yyli)-l,2,3-triatsol-l-yylimetyyli-la,3B-dihydroksi-10-·** ; spirosyklopropyyli-9,10-sekopregna-5(E),7-dieeniksi[kaava .'· . (II) - A = (A-7), R1 = a-CH3, R6 = R7 = H, W = CH2, Y = va- . lenssisidos, Z = 4-C(R4)(R5) .OH, jossa R4 = R5 = C2H5]; * , ,>· 25 yhdiste 20a-atsidometyyli-la,3B-bis-tri-isopropyy- * t lisilyylioksi-10-spirosyklopropyyli-9,10-sekopregna-;; 5(Z), 7-dieeni [kaava (I) - A = (A-6), R1 = a-CH3, R6 = R7 = (i-Pr)3Si, W = CH2, X = N3] muutetaan 20a-4-(3-hydroksipent- 3-yyli)-l,2,3-triatsol-l-yylimetyyli-la,3B-dihydroksi-10-. , 30 spirosyklopropyyli-9,10-sekopregna-5(Z),7-dieeniksi[kaava (II) - A = (A-6), R1 = a-CH3, R6 = R7 = H, W = CH2, Y = va-. , lenssisidos, Z = 4-C(R4)(R5) .OH, jossa R4 = R5 = C2H5]; ja yhdiste 206-atsidometyyli-la,3B-bis-t-butyylidime- tyylisilyylioksi-19-nor-9,10-sekopregna-5,7-dieeni [kaava : 35 (I) - A = (A-8), R1 = a-CH3, R6 = R7 = t-Bu(Me)2Si, W = CH2, 113535 60 X = N3] muutetaan 200-4-(3-hydroksipent-3-yyli)-1,2,3-tri-atsol-l-yylimetyyli-ΐα,33-dihydroksi-19-nor-9,10-seko-pregna-5,7-dieeniksi [kaava (II) - A = (A-8), R1 = B-CH3, R6 = R7 = H, W = CH2, Y = valenssisidos, Z = 4-C(R4)(R5) .OH, 5 jossa R4 = R5 = C2H5].
Toistamalla edellä kohdissa (a) - (c) olevia menetelmiä käyttäen erilaisia alkyynejä saadaan seuraavat yhdisteet : 20a-[4-(3-metyyli-3-hydroksibutyyli )-l, 2,3-triat-10 sol-l-yylimetyyli]-la,3B-dihydroksi-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)-trieeni [kaava (II) - A = (A-2), R1 = a-CH3, R6 = R7 = H, W = CH2, Y = (CH2)2, Z = 4-C(R4)(R5) .OH, jossa R4 = R5 = CH3] käyttäen 5-metyyliheks-l-yn-5-olia alkyyninä; 20a-[4-(2-metyyli-2-hydroksipentyyli)-l,2,3-triat-15 sol-l-yylimetyyli]-la,3B-dihydroksi-9,10-sekopregna- 5(Z),7,10(19)-trieeni [kaava (II) - A = (A-2), R1 = a-CH3, R6 = R7 = H, W = CH2, Y = CH2, Z = 4-C(R4)(R5) .OH, jossa R4 = n-C3H7, R5 = CH3] käyttäen 4-metyylihept-l-yn-4-olia al kyyninä ; 20 20a- [4-( 4-etyyli-4-hydroksiheksyyli )-l, 2,3-triat- sol-l-yylimetyyli]-la,3B-dihydroksi-9,10-sekopregna-*. 5(Z),7,10( 19)-trieeni [kaava (II) - A = (A-2), R1 = a-CH3, ,· ·. R6 = R7 = H, W = CH2, Y = CH2, Z = 4-C(R4)(R5) .OH, jossa R4 = ;· ·, R5 = C2H5] käyttäen 6-etyyliokt-l-yn-6-olia alkyyninä; 25 20a-[4-(2-hydroksibut-2-yyli)-l,2,3-triatsol-l-yy- limetyyli]-la,3B-dihydroksi-9,10-sekopregna-5( Z ), 7,10( 19 )-trieeni [kaava (II) - A = (A-2), R1 = a-CH3, R6 = R7 = H, • * W = CH2, Y = valenssisidos, Z = 4-C(R4)(R5) .OH, jossa R4 = C2H5, R5 = CH3] käyttäen 3-metyylipent-l-yn-3-olia alkyyni-I* 30 nä; : 20a-[4-(4-metyyli-2-hydroksipent-2-yyli)-1,2,3- triatsol-l-yylimetyyli]-la,3B-dihydroksi-9,10-sekopregna-; ,· 5(Z),7,10( 19)-trieeni [kaava (II) - A = (A-2), R1 = a-CH3, R6 = R7 = H, W = CH2, Y = valenssisidos, Z = 4-C(R4)(R5) .OH, * · f · 113535 61 jossa R4 = 1-C4H9/ R5 CH3] käyttäen 3,5-dimetyyliheks-l-yn-3-olia alkyyninä; ja 20a-[4-(2#4 - dimetyy 1 i - 3-hydroksipent-3-yy1 i) -1,2,3 -triatsol-1-yy1imetyy1i]-1a,3B-dihydroks i-9,10-sekopregna-5 5(Z),7,10(19)-trieeni [kaava (II) - A = (A-2), R1 = a-CH3, R6 = R7 = H, W = CH2, Y = valenssisidos, Z = 4-C(R4)(R5) .OH, jossa R4 = R5 = i-C3H7] käyttäen 2,4-dimetyyli-3-etynyyli-pentan-3-olia alkyyninä.
Esimerkki 15 10 a) 20a-[4-(2-hydroksifenet-2-yyli)-l,2,3-triatsol- 1-yylimetyyli]-la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)-trieeni [kaava (II) - A = (Ä-3), R1 = a-CH3, R6 = R7 = (i-Pr)3Si, W = CH2, Y = valenssisidos, Z = 4-C(R4) (R5)0H, jossa R4 = CH3, Rs » Ph] 15 Seosta, jonka muodostivat 20a-atsidi esimerkistä 2 (120 mg), 3-fenyylibut-l-yn-3-oli (920 mg) ja muutama tippa vettä, kuumennettiin 90 °C:ssa 18 tuntia, väkevöitiin tyhjössä ja tuote puhdistettiin kromatografiällä, jolloin saatiin otsikon yhdiste (55 mg, pääisomeeri). UV (Et20) λ„„ 20 267, imln 232 nm; IR (CDC13) υΒβχ 3610 cm’1 (OH); NMR (CDC13) δ 6,8 - 7,46 (m, triatsoli H, fenyyli-H:t), 5,6 - 6,46 (ABq, 6,7-H: t), 4,93 (bs, 19-H:t), 3,86 - 4,4 (m, 1,3-H:t), 1,93 (d, CH3 fenetyylin päällä), 0,56 (s, 18-H:t).
b) 20a-[4-(2-hydroksifenet-2-yyli)-l,2,3-triatsol-25 l-yylimetyyli]-la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-9,10- sekopregna-5(Z),7,10(19)-trieeni [kaava (II) - A = (A-2), R1 = a-CH3, R6 = R7 = (i-Pr)3Si, W = CH2, Y = valenssisidos, Z = 4-C(R4) (R5) .OH, jossa R4 = CH3, R5 = Ph]
Kohdasta (a) edellä saadun 5(E)-trieenin (55 mg) 30 liuos fotoisomeroitiin kuten esimerkissä 1(b) käyttäen fenatsiinia (25 mg) bentseenissä (6 ml). Otsikon yhdiste (33 mg) eristettiin kromatografiällä. UV (Et20) λ„.„ 261,
I,, 262, iBin 228 nm; IR (CDC13) υπβχ 3300 - 3600 cm'1 (OH); NMR
(CDC13) δ 6,96 - 7,46 (m, triatsoli H, Ph-H:t), 5,63 - 6,43 I » 113535 62 (ABq, 6,7-H:t), 4,8, 5,16 (ea s, 19-H:t), 3,83 - 4,5 (bm, 1,3-H:t), 1,9 (d, Me fenetyylin päällä), 0,56 (s, 18-H:t).
c) 20a-[4-(2-hydroksifenet-2-yyli)-1,2,3-triatsol- 1-yylimetyyli] -la,3B-dihydroksi-9,10-sekopregna-5 (Z) ,7,10-5 (19)-trieeni [kaava (II) - A = (A-2), R1 = a-CH3, R6 = R7 = H, W = CH2, Y = valens si sidos, Z = 4-C(R4) (R5) .OH, jossa R4 = CH3, R5 = Ph]
Kohdasta (b) edellä saatu silyylieetteri (33 mg) THF:ssa (0,25 ml) desilyloitiin kuten esimerkissä 1(c) 10 käyttäen tetrabutyyliammoniumfluoridin liuosta THF:ssa (0,25 ml, 1,0 M) huoneenlämpötilassa yön yli. Otsikon yhdiste (19,2 mg) eristettiin kromatografiällä. Osa uudel-leenkromatografoitiin, jolloin saatiin 7,8 mg, jonka UV (EtOH) oli Xmax 262, 263, λη1η 228 nm? IR (CDC13) vaax 3560 15 cm'1 (OH); NMR (CDC13) δ 6,83 - 7,4 (m, triatsoli H, Ph-H:t), 5,76 - 6,3 (ABq, 6,7-H:t), 4,86, 5,2 (ea s, 19-H:t), 3,8 - 4,43 (bm, 1,3-H'a), 2,23 (s, OH), 1,93 (s, CH3 fenetyylin päällä), 0,79 (d, 21-H:t), 0,56 (s, 18-H:t).
Esimerkki 16 20 a) 20a-3-[4-(3-hydroksipent-3-yyli)-1,2,3-triatsol- 1-yyli]propyyli]-la,38-dihydroksi-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)-trieeni [kaava (II) - A * (A-2), R1 = a-CH3, R6 = R7 = H, W = (CH2)3, Y = valenssisidos, Z = 4- C(R4)(R5)0H, jossa R4 = R5 = C^s] 25 Seosta, jonka muodostivat la,36-dihydroksi-5(Z)-20- atsidopropyyliyhdiste esimerkistä 1(c) (10 mg), 3-etyyli-;;; pent-l-yn-3-oli (200 mg) ja muutama tippa vettä, kuumen nettiin 50 °C:ssa 7 tuntia, sitten 70 °C:ssa 34 tuntia, väkevöitiin tyhjössä ja tuote puhdistettiin kromatogra-30 f iällä, jolloin saatiin otsikon yhdiste (5,2 mg). UV (EtOH) Amax 263, λη1η 232-232 nm; IR (CDC13) i>max 3560 cm'1 (OH); NMR (CDC13) 6 7,13 (m, triatsoli H), 5,73 - 6,4 (ABq, 6,7-H;t), 4,76, 5,06 (ea, s, 19-H:t), 3,86 - 4,33 (m, 1,3-H;t), 1,63 - 1,83 (m, OH, CH2CH3), 0,6 - 0,83 (m, 21-H:t, 35 CH3CH2), 0,43 (s, 18-H: t).
Claims (18)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava (I) 5 R V^W . x r - A jossa R1 merkitsee metyyliryhmää, jossa on a- tai β-konfiguraatio, tai dimetyyli-, metyleeni- tai spirosyklo-10 propyyliryhmittymää; W merkitsee valenssisidosta tai Ci-5-alkyleeni- ryhmää; X merkitsee atsidia tai mahdollisesti substituoi-tua triatsoliryhmää; ja
15 A= merkitsee sykloheksylideeniryhmää, joka on tun- *’ nusomainen Ια-hydroksyloidun D-vitamiinin tai sen analogin ·' A-renkaalle, :,· tunnettu siitä, että menetelmä käsittää yhden *, ,! tai useamman seuraavista vaiheista, joissa: : - i 20 A) isomeroidaan yleisen kaavan (I) mukainen 5,6- trans-isomeeri vastaavaksi 5,6-cis-isomeeriksi, minkä jälkeen, jos tarpeen ja/tai halutaan, poistetaan mitkä tahan-sa O-suojaryhmät; ,·>. B) hydroksyloidaan yleisen kaavan (I) mukaisen yh- * I 25 disteen l-substituoimaton-5,6-trans-analogi, jolloin vai- * mistetaan yleisen kaavan (I) mukainen 5,6-trans-isomeeri, minkä jälkeen, jos tarpeen ja/tai halutaan, isomeroidaan ,· *. ja/tai poistetaan mikä tahansa O-suojaryhmä; * I * » 5 · i · 113535 64 C) saatetaan yhdiste, joka sisältää esiasteen halutulle 17-aseman sivuketjulle, reagoimaan yhdessä tai useammassa vaiheessa ja yhden tai useamman reagoivan aineen kanssa, jotka muodostavat halutun sivuketjun, minkä 5 jälkeen, jos tarpeen ja/tai halutaan, isomeroidaan ja/tai poistetaan mitkä tahansa O-suojaryhmät; ja D) saatetaan kaavan (I) mukainen yhdiste reagoimaan, jolloin modifioidaan substituutiokuviota A= ryhmän ympärillä, minkä jälkeen, jos tarpeen ja/tai halutaan, 10 isomeroidaan ja/tai poistetaan suojaryhmät.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on yleinen kaava (III)
15 RVW'L cb
20 A ; : jossa R1, W ja A ovat määriteltyjä kuten patenttivaatimuk- : : sessa 1 ja L merkitsee poistuvaa ryhmää, tai sitä varten : oleva esiaste saatetaan reagoimaan atsidi-ionien lähteen 2. kanssa. . . 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on yleinen kaava (I), jossa X merkitsee atsidia, tai sitä varten oleva esiaste, saatetaan reagoimaan asetyleenijohdannaisen kanssa, ·;;; 30 jolloin saadaan yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa » · '·* X merkitsee substituoitua triatsoliryhmää.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on yleinen kaava (II) 35 113535 65 -vw ·ζ NiN / A jossa R1, W ja A ovat määriteltyjä kuten patenttivaatimuk-5 sessa 1; Y merkitsee valenssisidosta tai alempi alky-leeniryhmää, joka on liittynyt triatsolirenkaan 4- tai 5-asemaan; ja Z merkitsee joko (i) ryhmää -CO.NR2R3, jossa R2 ja R3 voivat olla samoja tai erilaisia ja ne valitaan vetyatomeista, alifaattisista, sykloalifaattisista, arali-10 faattisista ja aryy li ryhmistä, tai R2 ja R3 yhdessä typ-piatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostavat he-terosyklisen ryhmän; tai (ii) ryhmää -C(R4) (R5) .OH, jossa R4 ja R5 voivat olla samoja tai erilaisia ja ne valitaan vetyatomeista, alifaattisista, sykloalifaattisista, arali-15 faattisista ja aryyliryhmistä, tai R2 ja R3 yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostavat C3-8-karbosyklisen renkaan. 4 * ·
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, *·«*’ tunnettu siitä, että R2 - R5 valitaan vetyatomeista,
20 Ci-6-alkyyliryhmistä, C3-8-sykloalkyyliryhmistä, Ce.i2-aryy-v : li-Ci.4-alkyyliryhmistä ja mahdollisesti substituoiduista C6-i2-karbosyklisistä aryyliryhmistä. *: 6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Y liitetään triatsolirenkaan 4-, 25 asemaan ja R2 - R5 valitaan vetyatomeista, Ci_6-alkyyli- • · ryhmistä ja C3.8-sykloalkyyliryhmistä. • » ’··*' 7. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2 - R5 valitaan vetyatomeista, ·;·*· metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, isobutyyli-, 30 syklopropyyli- ja fenyyliryhmistä. 113535 66
8. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2R3N- merkitsee heterosyklistä ryhmää, joka käsittää yhden tai useamman 5- ja/tai 6-jäsenisen renkaan, joka mahdollisesti sisältää yhden tai 5 useamman lisäheteroatomin, joka valitaan hapesta, typestä ja rikistä.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2R3N- merkitsee piperidino tai morfolinoryhmää.
10. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että -C(R4) (R5) - merkitsee sykloheksy-lideeniryhmää.
11. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 4-10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Y merkitsee va- 15 lenssisidosta tai metyleeni-, etyleeni- tai trimetyleeni-ryhmää.
12. Minkä tahansa edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että W merkitsee valenssisidosta tai metyleeni-, etyleeni- tai trimety- 20 leeniryhmää.
13. Minkä tahansa edellä olevan patenttivaatimuk- » sen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että A= mer-t‘ kitsee yhtä ryhmistä * * * ‘ · ♦ t t 1 · i » t · * I t · • ä I » I * I · 67 11353E Af Vi Reo'—\r' rV^Aor' (A - 2) (A-3) Af Λ r'o^or' r'o^or' (A-4 ) (A - 6) 10 Af & R60^\X^or7 R70/s/^ORi
15. A - 6 ) ( A - 7) " 6. r7o^or6 20. a-·) : ,* joissa R6 ja R7, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ; ,·’ kumpikin merkitsee vetyatomia tai O-suojaryhmää. : : 14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen menetelmä, » » : 25 tunnettu siitä, että R6 ja R7 merkitsevät eetteröiviä > ; silyyliryhmiä.
15. Patenttivaatimuksen 13 mukainen menetelmä, » r tunnettu siitä, että R6 ja R7 valitaan vetyatomeista ja metabolisesti labiileista eetteröinti- tai esteröintiryh-30 mistä. t ·
16. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-12 mu- φ t : kainen menetelmä, tunnettu siitä, että A= merkitsee :***: toista ryhmistä 3. rV . VS ( A - 2 a ) ( A · 3 a ) 113535 68
17. Minkä tahansa edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan : 20a-(3-atsidopropyyli)-la,3β-dihydroksi-9,10-seko-5 pregna-5(Z),7,10(19)-trieeni; 20a-atsido-la,3S-dihydroksi-9,10-sekopregna-5(Z) , -7,10(19)-trieeni; la,3S-dihydroksi-20a-[4-(2-hydroksiprop-2-yyli)-1,2,3-triatsol-l-yyli]-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)-trieeni; 10 la,3S-dihydroksi-20a-[4-(3-hydroksipent-3-yyli)- 1.2.3- triatsol-l-yyli]-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)-trieeni; la,36-dihydroksi-20a-[4-(2-hydroksiprop-2-yyli)- 1.2.3- triatsol-l-yylimetyyli]-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)-trieeni; 15 la,3S-dihydroksi-206-[4-(3-hydroksipent-3-yyli)- 1.2.3- triatsol-1-yylimetyyli]-9,10-sekopregna-5(Z) ,7,10(19) - trieeni ; la,3S-dihydroksi-20a-[4-(3-hydroksipent-3-yyli)- 1.2.3- triatsol-l-yylimetyyli]-9,10-sekopregna- 20 5 (Z),7,10(19)-trieeni; la,3β-dihydroksi-20α-[4-(N,N-pentametyleenikarba-IV moyyli)-1,2,3-triatsol-1-yylimetyyli]- 9,10 -sekopregna- *,,, 5 (Z) , 7,10 (19)-trieeni ; j la,3B-dihydroksi-20a-[4-(N,N-dietyylikarbamoyyli)- 25 1,2,3-triatsol-1-yylimetyyli]-9,10-sekopregna- ; 5 (Z) , 7,10 (19)-trieeni; .*:· la, 3B-dihydroksi-20a- [4- (N-syklopropyylikarbamoyyli) - 1.2.3- triatsol-l-yylimetyyli]-9,10-sekopregna- . 5 (Z) , 7,10 (19)-trieeni; ‘(K 30 la,3fi-dihydroksi-20a-[4-(N,N-3-oksapentametyleeni- karbamoyyli) -1,2,3-triatsol-l-yylimetyyli] - 9,10-sekopregna-5 (Z) , 7,10 (19)-trieeni; la, 3B-dihydroksi-20a- [4- (N,N-di-isopropyylikarba- • · · moyyli) -1,2,3 - triatsol - 1-yylimetyyli] - 9,10 - sekopregna-35 5(Z) , 7,10(19)-trieeni; • · 113535 69 la,3S-dihydroksi-20S- [4- (Ν,Ν-pentametyleenikarbamoyyli) - 1.2.3- triatsol-l-yylimetyyli]-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)-trieeni; la,3S-dihydroksi-206-[4-(N,N-dietyylikarbaraoyyli)-5 1,2,3-triatsol-l-yylimetyyli]-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)- trieeni; la,36-dihydroksi-20S-[4-(N-syklopropyylikarbamoyyli)- 1.2.3- triatsol-l-yylimetyyli]-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)-trieeni; 10 la,3S-dihydroksi-20S-[4-(Ν,Ν-3-oksapentametyleeni- karbamoyyli)-1,2,3-triatsol-l-yylimetyyli]-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)-trieeni; la,3S-dihydroksi-20S-[4-(N,N-di-isopropyylikarba-moyyli)-1,2,3-triatsol-1-yylimetyyli]-9,10-sekopregna-15 5(Z),7,10(19)-trieeni; la,3S-dihydroksi-20a-{2-[4-(Ν,Ν-pentametyleenikarbamoyyli) -1,2,3-triatsol-1-yyli]etyyli}-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)-trieeni; la,3S-dihydroksi-20a-{2-[4-(Ν,Ν-dietyylikarbamoyyli)-20 1,2,3-triatsol-l-yyli]etyyli}-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)- trieeni; : la,3S-dihydroksi-20a-{2 -[4-(N-syklopropyylikarba- v moyyli)-1,2,3-triatsol-l-yyli]etyyli}-9,10-sekopregna- ; 5 (Z),7,10(19)-trieeni; 25 la, 3fe-dihydroksi-20a-{2 - [4 - (N, N-3-oksapentamety- . leenikarbamoyyli)-1,2,3-triatsol-l-yyli]etyyli}-9,10-seko- ,·,1, pregna-5 (Z) ,7,10(19) - trieeni ; • ! I la,3S-dihydroksi-20a-{2-[4-(N,N-di-isopropyylikar-, bamoyyli)-1,2,3-triatsol-1-yyli]etyyli}- 9,10 -sekopregna- ·;;; 30 5 (Z) ,7,10 (19)-trieeni; ’•y’ la,3S-dihydroksi-20a-[4-(1-hydroksisykloheks-1-yyli) - ; -,; 1,2,3-triatsol-l-yylimetyyli]-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)- trieeni; la, 3S-dihydroksi-20a- {2- [4- (3-hydroksipent-3-yyli) -’ ’ 3 5 1,2,3-triatsol-l-yyli]etyyli}-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)- trieeni; 113535 70 la, 3S-dihydroksi-20S- {2- [4- (3-hydroksipent-3-yyli) - 1.2.3- triatsol-l-yyli]etyyli}-9,10-sekopregna-5(Z),7,10 (19)-trieeni; la,3S-dihydroksi-20a-{3-[4-(3-hydroksipent-3-yyli)-5 1,2,3-triatsol-l-yyli]propyyli}-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)- trieeni; la,3S-dihydroksi-20a-{3-[4-(3-metyyli-3-hydroksi-butyyli)-1,2,3-triatsol-l-yyli]propyyli}-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)-trieeni; 10 la,3S-dihydroksi-20a-{3-[4-(2-metyyli-2-hydroksi- pentyyli)-1,2,3-triatsol-l-yyli] propyyli}-9,10-sekopregna-5 (Z) ,7,10(19)-trieeni; la,3S-dihydroksi-20a-{3-[4-(4-etyyli-4-hydroksi-heksyyli)-1,2,3-triatsol-l-yyli]propyyli}-9,10-sekopregna-15 5 (Z),7,10(19)-trieeni; la,3S-dihydroksi-20a-{3-[4-(2-hydroksibut-2-yyli)- 1.2.3- triatsol-l-yyli]propyyli}-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19) -trieeni; la,36-dihydroksi-20a-{3-[4-(4-metyyli-2-hydroksi-20 pent-2-yyli)-1,2,3-triatsol-l-yyli]propyyli}-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)-trieeni; • la, 3JS-dihydroksi-20a-{3-[4-(2,4-dimetyyli-3-hydrok- : l sipent-3-yyli)-1,2,3-triatsol-l-yyli]propyyli}-9,10-seko- • '; pregna-5(Z),7,10(19)-trieeni; 25 la, 3E-dihydroksi-20a- [4-(2-etyyli-2-hydroksibutyy- ; .\ li)-1,2,3-triatsol-l-yylimetyyli]-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)- trieeni; • » · la,3S-dihydroksi-20a-[5-(2-etyyli-2-hydroksibutyy-li)-1,2,3-triatsol-l-yylimetyyli]-9,10-sekopregna-5 (Z),7,10(19)-*;;; 3 0 trieeni; • I *·;·* la, 3S-dihydroksi-2 0a- [4- (3-hydroksipent-3-yyli) - 1.2.3- triatsol-l-yylimetyyli] - 9,10-sekopregna-5 (E) , 7-dieeni ; la, 3S-dihydroksi-2 0a- [4- (3-hydroksipent-3-yyli) - • t I 1.2.3- triatsol-l-yylimetyyli] - 9,10-sekopregna-5 (Z) , 7- * · 35 dieeni; * t * · · 113535 71 Ice, 36-dihydroksi-20a- [4- (3-hydroksipent-3-yyli) - 1.2.3- triatsol-l-yylimetyyli]-10-spirosyklopropyyli-9,10-sekopregna-5(E) ,7-dieeni; la,3S-dihydroksi-20a-[4-(3-hydroksipent-3-yyli)-5 1,2,3-triätsoi-1-yylimetyyli]-10-spirosyklopropyyli-9,10 - sekopregna-5(Z),7-dieeni; la,3S-dihydroksi-20S-[4-(3-hydroksipent-3-yyli)-1,2,3-triatsol-l-yylimetyyli]-19-nor-9,10-sekopregna-5,7-dieeni; la,3S-dihydroksi-20a-[4-(3-metyyli-3-hydroksibutyyli)-10 1,2,3-triatsol-l-yylimetyyli]-9,10-sekopregna- 5(Z),7,10(19)-trieeni; la,3fi-dihydroksi-20a-[4-(2-metyyli-2-hydroksipentyyli)- 1.2.3- triatsol-l-yylimetyyli]-9,10-sekopregna-5 (Z),7,10(19)-trieeni; 15 la,3S-dihydroksi-20a-[4-(4-etyyli-4-hydroksiheksyyli)- 1.2.3- triatsol-l-yylimetyyli]-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)-trieeni; la,3S-dihydroksi-20a-[4-(2-hydroksibut-2-yyli)-1,2,3-triatsol-l-yylimetyyli]-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)-trieeni; 20 la,3S-dihydroksi-20a-[4-(4-metyyli-2-hydroksipent- 2-yyli)-1,2,3-triatsol-l-yylimetyyli] - 9,10 -sekopregna-5(Z),7,10(19)-trieeni; la, 3iS-dihydroksi-2 0a- [4 - (2,4 - dimetyyli-3 -hydroksi-; pent-3-yyli)-1,2,3-triatsol-l-yylimetyyli]-9,10-sekopregna- ; : 25 5(Z),7,10(19)-trieeni; ja . . la,3S-dihydroksi-20a-[4-(2-hydroksifenet-2-yyli)- 1.2.3- triatsol-l-yylimetyyli]-9,10-sekopregna- » » 5 (Z),7,10(19)-trieeni. ! · » · 113535 72
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939315253A GB9315253D0 (en) | 1993-07-23 | 1993-07-23 | Chemical compounds |
| GB9315253 | 1993-07-23 | ||
| PCT/GB1994/001587 WO1995003273A1 (en) | 1993-07-23 | 1994-07-22 | Vitamin d analogues |
| GB9401587 | 1994-07-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI960303A0 FI960303A0 (fi) | 1996-01-22 |
| FI960303A FI960303A (fi) | 1996-03-22 |
| FI113535B true FI113535B (fi) | 2004-05-14 |
Family
ID=10739292
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI960303A FI113535B (fi) | 1993-07-23 | 1996-01-22 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten D-vitamiinianalogien valmistamiseksi |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5872140A (fi) |
| EP (1) | EP0710227B1 (fi) |
| JP (1) | JPH09500637A (fi) |
| KR (1) | KR100321415B1 (fi) |
| CN (1) | CN1043883C (fi) |
| AT (1) | ATE172451T1 (fi) |
| AU (1) | AU690565B2 (fi) |
| CA (1) | CA2167837A1 (fi) |
| CZ (1) | CZ20796A3 (fi) |
| DE (1) | DE69414115T2 (fi) |
| DK (1) | DK0710227T3 (fi) |
| ES (1) | ES2125466T3 (fi) |
| FI (1) | FI113535B (fi) |
| GB (1) | GB9315253D0 (fi) |
| HU (1) | HU221597B (fi) |
| IL (1) | IL110415A (fi) |
| NO (1) | NO314453B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ268659A (fi) |
| WO (1) | WO1995003273A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA945427B (fi) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19619036A1 (de) * | 1996-04-30 | 1997-11-13 | Schering Ag | Neue Vitamin D-Derivate mit carbo- oder heterocyclischen Substituenten an C-25, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| DE19935771A1 (de) | 1999-07-23 | 2001-02-01 | Schering Ag | Neue Vitamin D-Derivate mit cyclischen Substrukturen in den Seitenketten, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| US6703380B2 (en) | 1999-09-29 | 2004-03-09 | Colotech A/S | Prevention of cancer |
| ES2240159T3 (es) | 1999-09-29 | 2005-10-16 | Colotech A/S | Prevencion del cancer colorrectal. |
| US6989377B2 (en) | 1999-12-21 | 2006-01-24 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Treating vitamin D responsive diseases |
| US6358939B1 (en) | 1999-12-21 | 2002-03-19 | Northern Lights Pharmaceuticals, Llc | Use of biologically active vitamin D compounds for the prevention and treatment of inflammatory bowel disease |
| US6555573B2 (en) * | 2000-12-21 | 2003-04-29 | The Quigley Corporation | Method and composition for the topical treatment of diabetic neuropathy |
| US20030118536A1 (en) * | 2001-11-06 | 2003-06-26 | Rosenbloom Richard A. | Topical compositions and methods for treatment of adverse effects of ionizing radiation |
| US7435725B2 (en) * | 2001-11-06 | 2008-10-14 | The Quigly Corporation | Oral compositions and methods for prevention, reduction and treatment of radiation injury |
| US20030105027A1 (en) * | 2001-11-06 | 2003-06-05 | Rosenbloom Richard A. | Nutritional supplements and methods for prevention, reduction and treatment of radiation injury |
| US20030105031A1 (en) * | 2001-11-06 | 2003-06-05 | Rosenbloom Richard A. | Methods for the treatment of skin disorders |
| US6974592B2 (en) * | 2002-04-11 | 2005-12-13 | Ocean Nutrition Canada Limited | Encapsulated agglomeration of microcapsules and method for the preparation thereof |
| NZ539777A (en) * | 2002-11-04 | 2008-02-29 | Ocean Nutrition Canada Ltd | Microcapsules having multiple shells and method for the preparation thereof |
| US7083813B2 (en) * | 2002-11-06 | 2006-08-01 | The Quigley Corporation | Methods for the treatment of peripheral neural and vascular ailments |
| US8034450B2 (en) * | 2005-01-21 | 2011-10-11 | Ocean Nutrition Canada Limited | Microcapsules and emulsions containing low bloom gelatin and methods of making and using thereof |
| US20080206316A1 (en) * | 2005-01-27 | 2008-08-28 | Colin Barrow | Chromium-Fatty Acid Compounds and Methods of Making and Using Thereof |
| WO2006117675A1 (en) * | 2005-01-27 | 2006-11-09 | Ocean Nutrition Canada Ltd. | Fatty acid-benzenediol derivatives and methods of making and using thereof |
| US9968120B2 (en) * | 2006-05-17 | 2018-05-15 | Dsm Nutritional Products Ag | Homogenized formulations containing microcapsules and methods of making and using thereof |
| US20100055281A1 (en) * | 2006-04-07 | 2010-03-04 | Ocean Nutrition Canada Limited | Emulsions and Microcapsules With Substances Having Low Interfacial Tension, Methods of Making and Using Thereof |
| MX306461B (es) * | 2006-06-05 | 2013-01-07 | Ocean Nutrition Canada Ltd | Microcapsulas con cubiertas mejoradas |
| AU2008205325B2 (en) | 2007-01-10 | 2013-09-12 | Dsm Nutritional Products Ag | Vegetarian microcapsules |
| US20090018151A1 (en) * | 2007-02-23 | 2009-01-15 | Ezekiel Fink | Topical Treatment of Peripheral diabetic complications |
| MX339746B (es) | 2009-01-27 | 2016-06-08 | Berg Llc | Vitamina d3 y análogos de la misma para aliviar efectos secundarios asociados con la quimioterapia. |
| JP5978130B2 (ja) | 2009-08-14 | 2016-08-24 | バーグ エルエルシー | 脱毛症を治療するためのビタミンｄ３およびその類似体 |
| US8987235B2 (en) | 2011-05-17 | 2015-03-24 | Wisconsin Alumni Research Foundation | N-cyclopropyl-(20R)-2-methylene-19,26,27-trinor-25-aza-vitamin D analogs and their uses |
| WO2014194133A1 (en) | 2013-05-29 | 2014-12-04 | Berg Llc | Preventing or mitigating chemotherapy induced alopecia using vitamin d |
| CN104926739B (zh) * | 2015-06-09 | 2017-06-27 | 南京理工大学 | 基于氮杂环修饰的维生素d2衍生物、合成及应用 |
| US10548908B2 (en) * | 2016-09-15 | 2020-02-04 | Nostopharma, LLC | Compositions and methods for preventing and treating heterotopic ossification and pathologic calcification |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL67153A (en) * | 1981-11-02 | 1986-12-31 | Res Inst Medicine Chem | Intermediates in the production of vitamin d analogues and method for their production |
| DE4141746A1 (de) * | 1991-12-13 | 1993-06-17 | Schering Ag | 20-methyl-substituierte vitamin d-derivate |
| IL107185A (en) * | 1992-10-06 | 1998-02-22 | Schering Ag | History of 52-carboxylic acid, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| US5446635A (en) * | 1993-06-24 | 1995-08-29 | Quarton, Inc. | Laser assembly for marking a line on a workpiece for guiding a cutting tool |
-
1993
- 1993-07-23 GB GB939315253A patent/GB9315253D0/en active Pending
-
1994
- 1994-07-22 KR KR1019960700344A patent/KR100321415B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-07-22 AU AU71939/94A patent/AU690565B2/en not_active Ceased
- 1994-07-22 HU HU9600136A patent/HU221597B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-07-22 NZ NZ268659A patent/NZ268659A/en unknown
- 1994-07-22 ES ES94921070T patent/ES2125466T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-22 DE DE69414115T patent/DE69414115T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-22 ZA ZA945427A patent/ZA945427B/xx unknown
- 1994-07-22 US US08/537,869 patent/US5872140A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-22 CZ CZ96207A patent/CZ20796A3/cs unknown
- 1994-07-22 IL IL11041594A patent/IL110415A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-07-22 AT AT94921070T patent/ATE172451T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-07-22 CN CN94193108A patent/CN1043883C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-22 DK DK94921070T patent/DK0710227T3/da active
- 1994-07-22 EP EP94921070A patent/EP0710227B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-22 CA CA002167837A patent/CA2167837A1/en not_active Abandoned
- 1994-07-22 JP JP7505021A patent/JPH09500637A/ja not_active Ceased
- 1994-07-22 WO PCT/GB1994/001587 patent/WO1995003273A1/en not_active Application Discontinuation
-
1996
- 1996-01-22 FI FI960303A patent/FI113535B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-01-22 NO NO19960251A patent/NO314453B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-10-20 US US09/175,311 patent/US6013814A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2167837A1 (en) | 1995-02-02 |
| DK0710227T3 (da) | 1999-06-28 |
| GB9315253D0 (en) | 1993-09-08 |
| CN1129441A (zh) | 1996-08-21 |
| AU690565B2 (en) | 1998-04-30 |
| ATE172451T1 (de) | 1998-11-15 |
| HU221597B (hu) | 2002-11-28 |
| NO314453B1 (no) | 2003-03-24 |
| ZA945427B (en) | 1995-08-24 |
| ES2125466T3 (es) | 1999-03-01 |
| CN1043883C (zh) | 1999-06-30 |
| NO960251D0 (no) | 1996-01-22 |
| JPH09500637A (ja) | 1997-01-21 |
| NZ268659A (en) | 1996-09-25 |
| HUT73846A (en) | 1996-09-30 |
| FI960303A0 (fi) | 1996-01-22 |
| CZ20796A3 (en) | 1996-10-16 |
| WO1995003273A1 (en) | 1995-02-02 |
| DE69414115D1 (de) | 1998-11-26 |
| DE69414115T2 (de) | 1999-04-08 |
| HU9600136D0 (en) | 1996-03-28 |
| NO960251L (no) | 1996-03-22 |
| US6013814A (en) | 2000-01-11 |
| US5872140A (en) | 1999-02-16 |
| AU7193994A (en) | 1995-02-20 |
| IL110415A0 (en) | 1996-03-31 |
| IL110415A (en) | 2000-01-31 |
| KR100321415B1 (ko) | 2002-11-13 |
| EP0710227A1 (en) | 1996-05-08 |
| FI960303A (fi) | 1996-03-22 |
| EP0710227B1 (en) | 1998-10-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI113535B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten D-vitamiinianalogien valmistamiseksi | |
| FI112361B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten D-vitamiinin johdannaisten valmistamiseksi | |
| EP0614455B1 (en) | Vitamin d amide derivatives | |
| EP0734376B1 (en) | Vitamin d amine and amide derivatives | |
| US5811562A (en) | Vitamin-D amide derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |