CZ20796A3

CZ20796A3 - Analogs of vitamin d, their use, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof

Info

Publication number: CZ20796A3
Application number: CZ96207A
Authority: CZ
Inventors: Robert Henry Hesse; Malathi Ramgopal; Gaddam Subba Reddy; Sundara Katugam Srinivas Setty
Original assignee: Res Inst Medicine Chem
Priority date: 1993-07-23
Filing date: 1994-07-22
Publication date: 1996-10-16
Also published as: CA2167837A1; DK0710227T3; GB9315253D0; CN1129441A; AU690565B2; ATE172451T1; HU221597B; NO314453B1; ZA945427B; ES2125466T3; CN1043883C; NO960251D0; JPH09500637A; NZ268659A; HUT73846A; FI960303A0; WO1995003273A1; DE69414115D1; DE69414115T2; HU9600136D0

Description

ti

f A

Analogy vitaminu D. a farmaceutické o: - jicn I Χιτ J - i*1

o 'J

O! í I “ f ! ocuzi; '-JD <T·· i . způsob jej len vyr h obsahem ου i Ί k>

Oblast techniky Vynález se týká nových analogu vitaminu D, zejména 1-alfa-hvdroxvderivátu vitaminu D..^ a jeno- anaiogu s mcci-fikovaným postranním řetězcem v poloze 17. použiti těchto látek, způsobu jejich výroby a farmaceutických prostředků s jejich obsahem. Uvedené látky mají účinnost typu modulace buněčného metabolismu.

Dosavadní stav techniky

Vit -o vyi aer i' vzore:

* '4- ·.!·*—U· ‘ · nt··1 I

I < i i* známá látka, která hraje důležitou ulonu v netacol ismu vaoniλi

Tato látka napomáhá vstřebávání vápníku a fosttru : ák 2 střevní sliznicí, udržuje vhodnou koncentrací vápníku a fosforu v krevním séru a stimuluje mobilizaci vápníku z P?iOl i, z Π c 20 lety bylo prokázáno, že vitaminy ze skupiny vitaminů D podléhají in vivo hydroxylaci. Hyd-roxylace v poloze 25 se uskutečňuje v játrech, k hydroxylaci· v poloze lalfa dochází v ledvinách, přičemž výsledný lalfa, 25-dihydroxymetabclit je biologicky účinnou látkou. Uvedený objev vedl k syntéze celé řady analogů vitaminu D, jejich vyhodnocování pak prokázalo, že hydroxylová skupina v poloze lalfa a buď v poloze 24R nebo v poloze 25 je podstatná pro účinnost uvedených látek na metabolismus vápníku. Jak již bylo uvedeno, k zavedení těchto skupin dochází za obvyklých podmínek, in vivo, přičemž k hydroxylaci v ccloze 2-?. nebo 25 dochází snadněji než v poloze analogů vitaminu D, které již jsou t imto z: em hvcroxvj v an v. odstatné vvhodv vzhledem k vyšší účinnosti těchto látek, jejich rychlému účinku i pokud jde o jejich vylučování z těla. Bylo například prokázáno, že lalfa- hy d ro xy 1 o van é. deriváty vitaminu D mají zvláště dobrý účinek u nemocných s nedostatečností ledvin. i Příklady hydroxylovaných analogů vitaminu 0, které jsou v současné době používány, zahrnují přírodní metabo-lity, lafla,25-dihydroxy vitamin a lalfa-hydroxývitaimin D, , k jehož hydroxylaci v poloze 25. dochází, snadno irrvivo. Dalšími slibnými sloučeninami jsou lalfa,24R-dihydroxyvitamin . Dj-analcgy těchto látek a také lalfa,25-dihydroxyana-logy s atomem fluoru v poloze 24, 25 a/nebo 27, jak bylo popsáno v publikacích De Luca a Schnoes, Ann. Eev. Siochem., 1933, 52. str. íli - z.39 a De Luca adalš.í, Top. Curr. Chem., 1979, 32. str. 1 - 65. ' ’ 4 ; metaoo1i V poslední době bylo zjištěno, že přírodní lalřa, 25-dihydroxyví tamin má další účinky na buněčný me- tabel ismus. Tyco učiaky zahrnují stimulaci zr ciacs buněk, jak oyl0 pc psáno v publikacích T Slechem. J., 1932 , 204, str. 713 - 719, A.ment J. Ciin. Invest., 1984, 73, str. 731 - 739, C Laka a další, a.další, i s.í, Indocrinology, -1931. 103, str. 1033 - 1035, Abe a další,’ Proč. Nat. Acad. Sci. , 1931, 75, str. 4990 - 4904 a také imuno3upresivní účinky, například jde o inhibici produkce interleukinu II podle publikace Rigby, Immunology Today, 1933, 9, str. 54 - 53. byl také pezerová C 4. ·Αίλ L· ~ ; - d j-LÍldi- . muLuje :: 0CUXC1 0 : dřevě'. systém, „a zrejme, ze ricidnícn kyslíkových' me-ílých krvinek, například mmunci., 1936, 135, str. ieukocyty hrají hlavní úlohu rřekcím, tato i a o k a 31 i m tacolitú a chemctsxtick podle publikace Cohen a 1049 - 1053. při obraně organismu z klad podrobně p 2. vydání., Ed. až 15.13 a 17.4 až 17.Ξ. jde například o jev, krvinky chemotakticky přilnou k organismu, který napadá makroorganismus a/nebe vytváří superoxidy a/nebo jiné toxické metabolity s obsahem kyslíku.' Je známo, že tuto. od-po věd je také možno stimulovat pomoc V mi ťo gertu"," například " některými estery kyseliny phorbové s částečně rakovino-tvorným účinkem a gamma-interferonem, tyto látky jsou strukturně zcela odlišné o analogu vitaminu D. i di . i d· 1'. Z mu pr Zdi ruz .* u i- *ΓιΟ V d d d , o r ^ T v ' V. Mos 17.Ξ ♦ J de n U - λ r, λ n r > — ' 1? , mm u no10 ^ vazek 15.10 'V ’ 'S> kdv bílé

Vzhledem k uvedeným Účinkům na buněčný metabolismus má lalřa,25-dihydro vitamin potenciální léčebné použití ve velmi odlišných oblastech, například při léčení lupen-ky. zánetlivých a aut:imunitních cnemocnění, zhoubných ná- hvDeroLasit a •ke ve st>‘. - 4 - například bakte 'iálnícn, virových nebo houbových a všude' tam, kde se ob ran. v organismu účastni mononukieárn.í íaso- cytární buňky. :y1o navrhováno také použití talia,25-di- hydroxy vitamin : D. a lalfa-hydroxyvitaminu DQ při léčení zvýšeného krevn. Ihc tlaku podle publikace Lind a další, * Acta Med. Scand , 1937, 222, str. 423 - 427 a cukrovky ?· podle publikace l.nomata a další, Bone Minerál, 1335, 1, * str. 137 - 192. Mimoto bylo uváděno, že’lalfa,25-dihydroxy- vitamin podporuje růst vlasů podle Lancet, 4. března 1989, str. 478 í * ' 5 i je vhodný při léčeni akné podle Malloy -a f ' τ i dalísí, Tricontinental Meeting for Investigatiye Dermatology

Washington, 195: . Mimoto bylo také uváděno, že tyto látky mohou podporová’ tvorbu faktoru pro růst nervů a zlepšit p 5.ΓΠ0 Γ U" 5 ΐ-ΐΓΞ-ί-ΟΓ lidí a .u živočišných modelů senilní demen- oe. Byly rovněž podávány zprávy o tem, že některé analogy J -L Lf dXi 1* i. ΓΊ úl 1/ .» antiprogesteror.ový účinek, zpomalují sráze- ě r..1 krve a mají : ibrinolytickou účinnost. vy5oxa uc ‘innost 1 a' fa, ?5—dihvdroxvvitarntjnu D, a 1 a 1:a-hydrc xyvi aminu D„ na metabolismus vápníku však za běžných okolnos- :í zabrání ooužití těchto látek k' uvedeným účelům vzhledem k tomu, že v dávkách, dostatečných pro vy- volání požadovat :ého účinku na metabolismus buněk, potláČe- , j ní imunítni- odpovědi nebo potenciaci této odpovědi dojde 'současně k nepři .jate-lnému· -zvýšení- koncentrace vápníku, v krevním oběhu. 1 Vato- skutečnost vedla ke snaze syntetizovat ^ < i *. nové analogy, km :eré by měly nižší účinek na metabolismus ' r vápníku, avšak i stále by ještě měly požadované účinky na _f · metabolismus cur ěk a další žádoucí účinky. V posledr ui době se objevily zprávy, týkající se no- i J 0 Γ"1 ^ d i. kř' ^ 1* ) *-* r.ichž by došlo alespoň z části k oddělení obou ú/pu Ccir:'.<\ Bylo například popsáno, že sloučenina \ -j ^ r"\ ^ i ^ Λ ^ ^ ^ ^ : r i o 1, 2 2.2 2-nenasycený 1alfa.24R-dihydroxy-

O * «ίι A*1 obvyklé konfigurace cholestanovéhc postranního řetězce na uhlíkových atomech v poloze 25 až 27 má účinek na zrání buněk, srovnatelný 3 účinkem lalfa,25-dihydroxyvitaminu D,,· má však daleko menší účinek .na koncentraci vápníku v krevním oběhu, tato látka je '/.současné doba užívána k léčení lupenky podle Caiverley, Tetrahedron, 1937, 43, str. 4603 až 4619, a Holick, Arch. Dermatoi., 1933, 125, str. 1692' až 1656. Podobné vlastnosti se uvádějí.pře* analogy.lalfa, 25-dihydroxyvitamin. D,, například pro 22-oxaanalog podle Abe a další, Endocrinology, 1989, 124, str. 2645 - 2647, pro 24- a 26-homoanalcgy podle Ostrém a další, J. Biol.

Chem., 1937, 262, str. 14154 - 14171, pro lo-dehydro-23,24--ethinylanalog podle lnou a další, 31ood, 1939, 74, str. 32 - 93 a pro 13-nor-I3-dihydraanaiog podle Perlman a další, Tetrahedron Lett., 1990, str. 1323 -132-.

Dalšími analogy talia, 25-cihydrcxyvi taminu D-,, kter byly studovány ve snaze dosáhnout zlepšené diferenciace obou typu účinku jsou například 22-oxaderiváty, 23-thia-deriváty a 23-azaderivácy podle Xubotíera á další, Chem. Pharm. Bull., 1391, 33. str. 3221 - 222^, 22-oxanaiogy v i s postranními v ^ , Ť / ν'* > i -7 ^ i í dli délky J Chem. Pharm. Bull., 1992, 4Q , str A 20-epianalogy podle Bihderup a ca cologý , 1991, 42," str.' 1569 -157 Z uvedených publikací není mošno odhadnout, které z uvedených látek by mohly mít modulační účinek na metabolismus buněk nebo jaká by mohla být míra této účinnosti, ani není možno určit faktory, které vedou k oddělení jednotlivých typu účinku, zejména modulace buněk a účinku na metabolismus vápníku. Bylo například pozorováno, že neexistuje žádný útky vztah mezi účinností na diferenciaci buněk a délkou nebo hydrofilr.est.í postranního řetězce. i 6 Většina výsledků podporuje předpoklad, že přítomnost hydroxylové skupiny v blízkosti zakončení postranního řetěz ce c ho1e s tane v é h c typu nebo jeho herno legie, je nutná pro účinnost na modulaci buněčného metabolismu. Avšak podle publikace Ostrém a další, je pravděpodobné, že ty analogy, které mají pouze krátký, nesubstítuovaný postranní řetězec v ooloze 17, jako isoorooyl nebo sek.butyl, jak tomu je v případě homo- nebo cis-homo-pregnanú, mají dostatečnou účin nost na diferenciaci buněk a jsou ve skutečnosti účinnější než odpovídající sloučeniny s hydroxylovou skupinou na postranním řetězci. st na mocui: ar- i

Rada navrhovaných analogů má účinne f t iuněcného metabolismu .obdobnou jako lalf.a, 2-dihydroxyvita- m i n D, tyto látky vsak obvykle 3 tál s ještě mají značný účinek n a ΓΓ:3 ^5.*^ - _ l ouíls v clO i i-í tCU , 0 když v některých přípa- dech je tato účinnost přibližně o dva řády nižší než účin nost lalfa,25-iihydroxyvitaminu 0o. Mimoto se nyní zdá, že některé nebe téměř všechny nové analogy projevují snížený účinek na vápník nouze v důsledku rychlého metabolismu vitaminu, Čímž cochází ke snížení jeho množství v oběhu, a to včetně derivátu MC-90Ů, jak bylo popsáno například v Bouillon a další, J. Bone Mlner. 'Res., 1991, 6, str. 1051. a Dusso a další,.Endocrinolpgy,,1991, 123, str. 1337. Tímto způsobem však může dojít, in vivo ke .snížení i_ účinnosti_ na modulaci metabolismu buněk, takže může být zapotřebí podávat vyšší dávky, než jaké se jeví jako potřebné z výsledků pokusů, provedených in vitro.

V §

Použití takových nebezpečím vzniku kumula uvedené Látky jsou'pcuži v případě jejich systemi analogů může proto být spojena tivní toxicity pro případě, že ty k dlouhodobému Léčení, zvlá. ckého použití, například oři 1 s r· p· n / zánětlivých a autoimunizních chorob, zhoubných náboru a / rrplasií, nebo v případě psrorálníhc pod;

.i í .1 U ři léčení iuoenky. Je proto stále zapotřebí nacházet nové sloučeniny typu vitaminu. D, které by měly vysokou účinnost na modulaci buněčného metabolismu, spojenou se sníženým účinkem na metabolismus vápníku.

Vynález je založen na překvapujícím zjištění, které se týká skupiny derivátů, lalfa-hyiroxyvitaminu D, které v poloze.17 postranního řetězce obsahují azidovou nebo 1,2,3 -triazolovou skupinu (tato skupina bude dále uváděna pouze jako triazolová skupina). Tyto látky mají pouze minimální účinek-na metabolismus vápníku, mají však vysokou účinnost de o modul 3. C 1 C ěk, vyvo 1á vají nap říkl ad díře re ání buněk, avšak způ sobuj í inhibíc i pro 1 7 * i í e monocytů .oři 5 o vení zt ů s o o e m p o d 1 e ouc i ikac další, 31 0 0 C j 1 ? Λ “ o o y 37, s: r. 3 34 - 342 . Tyto lá =! / r

Koncentraci vápni κι i v přísadě coužii mají tedy jen nevýznamný účinek r fosforu v krevním séru a krys, a 3 nonasocku běžné dávky — v**0 lalfa. Ξc-dihytíroxyvitanin D,, >- - - -v 1 L, y υ - 'Zt L cš tedy mají vý ** Q j-1 j perně r účinnosti na modulaci buněk a n'a kone ent raci '* ao rl íku. Dals i výhodou tě c n - o látek je skutečnost, še mají velmi nízkou aktivitu pro receptář lalfa,-25—di-hydroxychole 'kaleťferolu ve střevech.

Podstata vynálezu vzorce

Podstatu, vynálezu tvoří analogy vitaminu D obecného I ( i ) 3 kde i a =

A znamena methviovou skuoir.u v kcniiguraci azza neoo znamena cr.emicxcu vazbu nese aixyienovcu skupinu o I až 5 'azcmech uhlíku, naoříkiad s přímý;n řetězcem, jakž methylenovou. e zhylenovou, 'z r žne zhy lenovou, žezramethylenovou nebe pentamethylenovou skupinu, znamená azidovcu skupinu nebo triazolovců skupinu, popřípadě substituovanou a znamená cyklohexylidenovou skupinu, charakteristickou r pro kruh. A ialža-nydroxyIcvanéno vitaminu D nebe jeho analogu. 9 oxutecnosc, ze sloučeniny ooecneho vzorce i, oosa-hující posz ranné řetězec různých rozměrů bez jakékoliv hyd.roxylove. skupiny v poloze 17 mají značnou modulační účinnost: na buněčný metabolismus, je zcela neočekávaná s ohledem na dříve podávané zprávy v tézo oblasti, na jejichž základě bylo možno se domnívat, že přítomnost hydroxyicvých skupin je o co -tento Zvo účinku nezbvzné. i - í

Mimoto, jak by ci Xubcdera a další, uvedeno ve svrchu uvedené publika- i, C V ů. V Z Z V Z 3.S Z 3. V 8-Γ. Z 3. Z Z Z , £5 C Γ . í v í dusíkového atomu do cosfr anního retezce v .Lfa, 25-dihydroxyvi taminu D, .-5 n i re k deaktiv de o účinek na diferenciaci w Γ"ι tí yC . Bylo tak .vat, že přítomno 3 “ r*. e 13 rocyk L leká arylové s kupiny, klad tri aze1c vá 3 jC'_ip i ny bude m 1 “ obdobný de aktivační k Π. s. základě poz .. ·> na z ku z pub 1 ikace Γ i 5 acls r 3 a caisi, ucine; J. Med. Chem., 1991, 3^, str. 2^32 - 2^53, podle této publikace vede ořítcnhost arylové skuoiny s uhlíkovým kruhem .....\ v postranním řetězci. zcela běžně ke snížení účinnosti na diferenciaci buněk. V oříoadě, že X ve vzorci I znamená tríazolovou j skupina obvykle vázána na skupinu W poleze 1 a muže být sub stituována, 3 4 nebo 5 nap řík lad karb ZCTiC vř i v v O li 5 K Lf* naprixiac v :o.:i· plnou nebe primární, sekundární nebo terciární kareimolovou skus lnou, tyto suistitue.nty mohou být ocpripace na triazolový kruh vázány pcmcc í nižší alky lenové skupíny, obsahující 1 až

V jednom z možných provedení vynalezu je mozr.o sloučeniny. sedle vynálezu vyjádřit obecným vzorcem II

(II)

- ΙΟ - kde Η", W a A= mají svrch1-; uvedený význam, Y znamená chemickou vazbu nebo nižší alkylenovou sku pinu, vázanou v pcLoze 4 nebo 5 triazolevého kruhu a známena i) ,03 o 3 skupinu -CO.hn~R , kde R“ a R , stejne nebo různé znamenají atom vodíku nebo alifatický, cyklcalifátický, aralifatický nebo arylový zbyr tek, nebo tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, heterocyklickou skupinu, nebo «τΓ· - 5 d - )(R ).0H, kde E~ a H~, stejné nebo různé znamenají atom vodíku r.ebo alifatickou, cykloalifazickou, araLifazickou nebo arylovou skupinu nebo tvoří spolu 3 acomem uhlíku, na nějž jsou vázány, uhlíkový kruh o 3 až 3 atomec? -i c, 1' í k u . - , , ? ^ 5 V propade, ze kterýkoliv ze symbolu az s znamena alifatickou skupinu, může jít o nižší alkyl, například o 1 až 5 atomech uhlíku, jak; methyl, ethyl, propyl nebo butyl. Cykloalifazické skupiny zahrnují například nižší, cykloalky.- ^loyé^. skupiny, například o 3 až .8' atomech uhlíku, jako cyklo- propyl, cyklopentyi nebo cyklohexyL. .1; skuoiru

✓

! Í: .1*

Aralifatické skupiny zahrnují například arylalkylové skupiny o 6 až 12 atomech uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, jako benzyl nebo fenethyl. Arylové skupiny mohou být například arylové skupiny s uhlí- až 12 atomech uhlíku, jako feny! nebo naf- kovým kr ;m o n a o ř í k 1 a; tyl, popřípadě nesoucí nejméně jeden substituen ze skucinv atomu halogenu, jako chloru nebo bromu, nižšícn alkylových skupin, například o I až a atomech uhlíku, jako i 11 11 mo rfol i;

V je methyl, dále muže jit o nižší aikoxyskupinu, jako methoxy-5kup inu. nižší alkanovl, jako acetyL, nižší alkylami.noskupinu, jako mechyLaminoskupinu, nižší dialkylaminoskupinu, jako dimethylaminoskupinu, nitroskupinu, kahoamoy íoyou skupinu a nižší aikanoylaminoskupinu, například acetanidoskupinu. r~i “* V případě, že skupina R'JR“N- znamená heterocyklickou skupinu, muže tato skupina obsahovat například jeden nebo vetší počet, dalších heteroatomu ze skupiny kyslík, dusík a síra a může obsahovat jeden nebo větší počet kruhů, například o 5 nebo δ Členech v kruhu, může tedy jít například o atomem dusíku vázaný pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, indc-lyl, inda-zolyl, purinyi , pyrrol idir.yl, imidazol idinyl, pyrazclidin, piperidinyl, morfolínovou skupinu, thiazolidinyl nebo th laskuoinu. V cřípadě, že skupina -C(R~) (R'")- znamená uhlíkový kruh, muže jít například o nasycený kruh,' jako cyklopropy-Lidenový, cyklcpenoy 1 idenový nebo cyklohexy 1 idenový -zbytek nebe-o nenasycený kruh, například o cyklopenteny1idenový, cyklopentadienylidenoyý nebo cyklonexenyIidenový zbytek.

Celkový počet uhlíkových atomu ve skupinách W a Y výhodou nepřevyšují V případě, že Rx v obecných vzorcích I a II znamená ' methylovou skupinu v konfigurací alfa,, mají uvedené látky konfiguraci 20R, charakteristickou pro deriváty přírodního vitaminu D. V případě, že R~ je v konfiguraci beta, mají tyto látky konfiguraci 205 derivátu epivitamínu D. Je zřejmé, ze vynález zahrnuje také jakékoliv směsi těchto isemerů.

Cvklohexyiidenový kruh ve významu A= bude obvykle substituován hydroxylovou skupinou nebo jejím chráněným derivátem v poloze lalf-a a 3beta a mimoto může-nést další substi tuer.ty , nap? íkiadjtakové , které mohou zvýraznit

I ant i pro 1 i íerat i vn.í úč i nnost a/ nebo stimulovat diferenci sč n. .1 účinek. To znamená, z s A= může být například vyjádřeno ccec

nvm vzorcem A-I > Ji Λ 2. t z ruzne znamenají atom vodáku r.ecc c za kyslíkovém atomu a , stejne r.ecc ruzne, znamenaj i atom vcc.mu něco o: slušnou ^ednovarnou r.ebo dvoj vaznou· skuo inu.. Ί případe, ze c. a λ znamenají ccn.ra.nr.c οχ-ρ^η^ , může jít například o skupiny snadno odštěp i zelné o atomu kyslíku. Pak jak jsou běžně známy. Vhodné skupiny jsou například takové skupiny, které tvoří ethery, jako silylová skupina, například nižší trialkylsilyl,"jako' trinethyl-silyl, triethyLsilyl', triisoprcpylsilyl nebo tero .bůtyi-' dimethylsilyl, dále triarylsilylové skupiny, například triřenylsilyl a směsné alkylarylsilyiové skupiny, dále může jít o nižší aikylová skupiny, např.íklad o 1 až 5 atomech uhLíku, popřípadě přerušené atomem kyslíku, jako methyl, methoxymethyl nebo methoxyethoxymethyl, a také cyklické skupiny, jako tetrahydropyráno 1. Ze skupin, tvořících estery je možno uvést například nižší alksr.cylové · skupiny, například o 1 až 5 atomech uhlíku, jak: jsou ace-tyl, propionyi, isobutyryl nebo pivaloyl. dále arcylcvé

R

R 3 0'“'

A 4 ! ) - 1 například s obsahem 7 až 15 atomu uhlíku, jako nebo 4-: e.oy lazocenzoyi dále i 1 1 li O .I· alkansul dony- lové skupiny, jako met han 3 u i f o ny L , popřípadě halogenovaný a arensulfonyl, například o-toluensulfonyl. 0-cbráněné deriváty je možno použít jako meziprodukty při výrobě účinných lalfa,3'oeta—diolů obecného vzor- λ — s» O / - , v ce i, v nichž R a R znamenají atomy vodíku. Mimoso v pr: pádě, že 0-ochranné skupiny jsou metabolicky labilní in v: vo, například ethery nebo estery obecného vzorce I, je tyto látky možno prime použít k léčebným účelům.

Ale secň -sds atom vodíku. Substi _3 „ =9 „ s ku; soirocvKi n ze symbolů ?.J a ?." s výhodou známem tuenty, mohou být přítomny ve významu příklad methylenové skupiny, mechylov ocrccvlové skuoiny. O*!1; míssrhsňvru skuoinv A= , so

- 1 d -

- 1 d - R O

{ a

R rO/Ss/>O R5 (A - i ) R O**··' r. 3 ( a · 5 ; 3 ,1 4

Je zřejmé, že sloučeniny, obsahující skupinu A-2 a A-3, jsou isomery 5,6—c i3 , to znamená 5Z a isomery 5 , 5-tr to znamená 5E vitaminu Z. Sloučeni n v. které obsahují skupin1 A—a a a-5 'sou obdobně 6 5—CL3 S. 5 i - ~ r ·3.η s ~~ i s ome ry analogů 10 , 19 - d i hy dřevit a.n i nu D a obsahují skupin' Α-3 , jsou analczv 19—ne"'/ itaminu 0. ans, - , 5—trans-isomenv podle vynálezu maj i zvláštní vý z n am jako mez iprodukty pro vý: r o o u o d p o v í d a j í c í o h jak bude dále ccdrobneji .popsáno·. Avšak 6,5 -rrans-isomeru, * v nichž E“ i Rf znamenají atomy vodíku nebo metaboLicky labilní skupiny budou také Často účinné, pokud jde o modulaci metabolismu.cunek, i když jejich účinnost bude například o rád nižší než účinnost odpovídajících'5,5-cis-isomeru, a je tedy rovněž'možno je použít k léčebným účelům., zvláště vzhledem k tomu, že jejich účinnost na koncentraci vápníku v krevním séru muže být obvykle rovněž snížena a je tedy zachována separace mezi účinkem na. modulaci buněčného metabolismu a účinkem na koncentraci vápníku v krvi.

Skutečnost, ze sloučeniny pecte vynalezu jsou ucin-pekud jde c modulaci metabolismu buněk a současně jsou v podstatě prosté účinku na koncenzrac i vápníku v krvi činí tyto látky potenciálně co už i t e Ir.ýn. i , pop? .1 p 3.GÍ 3 .stmi m pouzí" on c.ne- v -15 - účinnými látkami př i léčení nádorových o myelogenní leukemie . Mimoto je možno tyt takové nebo spolu s dalš ími účinnými lát motne rap i i infekčních chorob a ve všech případech, v nichž se obranné reakce účastní mononukleární fagocyty. například při léčení některých kostních onemocnění, jako jsou ostao-porosa, cstecpeníe .a osteodystrofie, například oři osteočys-trofíi Spojené s chorobami ledvin, dále v případe autoimunit-ních onemocnění, reakcí mezi hostitelem a štěpem, při odmítnutí transplantátu, u zánětlivých onemocnění včetně modulace zánětlivých reakcí, které jsou obrannou reakcí' imunitního systému, u nádorových onemocnění a hypsrplasií, v případě myopatis, entercpatie a u srdečních onemocnění, spojených se spondy1itidou. Účinné látky podle vynálezu mohou být použity také k urychlení hojení ran, k potlačení účinku hormonu příštítných tělísek, například k úpravě koncentrace vápníku v krevním séru, při léčení kožních chorob, včetně akné, plešatosti, exému, různých druhé svědění, lepenky a stárnutí pokožky včetně stavů po příliš dlouhém pobytu na slunci, dále je rr.tžno tyto látky ušít při zvýšeném krevním tlaku, zánětech kloubů oři revmatismu a lupenee, u hyper-parathyroidismu, -asthmatu, u poruch paměti a u senilní de-menes, včetně AI.zheimerovy choroby, při řízení plodnosti u člověka i jiných živočichů a při úpravě poruch srážení krve, například k·rozrušení již. vzniklých sraženin a/r.ebo k prevenci tvorby sraženin. Vynález zahrnuje použití uvedených látek k léčebným i preventivním účelům a pro výrobu farmaceutických prostředků, které jsou určeny k léčení nebo prevenci svrchu uvedených chorob.. je pravce b udo u výho dne j s í při kombinační 1 s í oři potlačení čení auttimunitr arthritidy, asth podobné, že 20R-isomery sloučenin vzorce I pro léčení infekčních chorob, například éčbě, kdežto 20S-e?iisomery,budou výhodněji imunitní odnove naoříklad v ořioad o I ií. _ :h a zánětlivých onemocněn.!., rheumato: :.atu a podobně. Tyt; názory jsou podio: Ιδ například pracemi Binderupa a dalších, které se týkají analogů 20-epivitaminu D. , tak jak jscu uvedeny v publikaci Biochemical Pharmacology, 1991, 42(3), str. 1559 - 1575. i cvklooroovlovou skupinu. V publikaci Nee: a další, 9th Workshop on Vitamin D, 1994 se uvádí, že v případě, sloučenin, odvezených od vitaminu D s běžným terminálne hydrexylovaným postranním řetězcem v poloze 17, včetně postranních řetězců, které obsahují v poloze 23 ne.teroatom, mohou mít vhodnou biologickou účinnost zejména analogy, obsahující 20,20-dimethylovou, 20-methyle-novou nebo 20-spirocyklopropylovou skupinu, přičemž tato účinnost bude v typických případech odpovídat spíše účinnosti odpovídajícího 20E-methy1substitucváného isomsru než účinnosti 20S-epiisomeru. Vynález zahrnuje také analogy uvedených látek ooecnvch vzorců Ί a II, v nichž R. znamená dimethylovou, metnvzenovou ne: Účinné látkv podle vynálezu je možno zpracovat pro 5dání iakvnkoiiv vhodným způsobem, například, perorálr.ě vcetne oocani Γ'ώ vsi a me , Γ1 ® U" ” — : m i3 tr.e nebo inhalací, přičemž vzniklé farmaceutické prostředky rovněž tvoří součást peestaty vynalezu.

U

Farmaceutické prostředky pro perorální podánímeheu obsahovat jeden nebo větší počet lyziologicxy přijatelných nosičů a/nebo pomocných látek a mohou mít pevnou nebo k^-r,ai rcu formu. yůže jit například o tablety, ^ovlékane '„rolety, kapsle, kesečtverčné tablety, suspenze, roztoky nebo emulze ve vodě nebo v oleji, sirupy, elixíry a suché prásky, určené pro smísení s vodou nebo jiným kapalným prostředím před použitím. Farmaceutické-prostředky je s výhodou možno orisravit ve formě, jejíž jednotka obsahuje účinnou dávku sloučeniny- podle wnálezu. Tablety a kaps.e pouj.e '/yn-s.íi·" moncu obsahovat běžné přísady, například --jjiva, jaxo ---‘-‘pt 17 akaciovou gumu, želatinu, sorbitol, tragakar.í nebo polyvinyl- 17 pyrol idon, pln: i X o sou laktosa, sacharosa, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo' glycin, kluzné látky, jako stearzn horečnatý, pclyechylenglykol nebo oxid křemičitý, desintegrační látky, například bramborový škrob nebo smáčedla, jako laurylsÍrán sodný. Tablety mohou být opatřeny povlakem známým způsobem·. -c

Kapalné prostředky mohou rovněž obsahovat běžné přísady, jako susper.zní činidla, například sorbitolový sirup, methyicelulosu, sirup z glukosy a sacharosy, želatinu, hyd-roxymethyloelulosu, karboxymethylcelulosu, gel stearanu hlinitého nebo hydrogenované jedlé oleje, dále mohou tyto pro st re dkv obsahovat emul •y, j axo

; G U soroztaň-

V monocieát nebo akaciová guma, nosná prostředí nevodné povahy, včetně jedlých olejů, například rostlinných olejů, jako jsou arašídový olej, mandlový olej, frakcicncvaný kokosový olej, olej z rybích jater, dále estery typu olejů, napříklac .polysorbate 30, propylen-glykol nebo ethylalkohol a konzervační činidlo, jako methyl- nebo prccyl-p-hydroxybenzóáty nebo kyselinu sorbovou. Kapalné prostředky mohou být uloženy například do želat lnových kapslí, čímž je možno i z kapalných prostředku získat lékovou formu s obsahem jednctli-’'vky.

Prostředky pro parenterální podání je možno připraví při použití kapalného nosiče, vhodného pro injekční podání, jako je sterilní bezpyrogenní voda, sterilní e. thyloleát, prostý peroxidu, bezvodý alkohol nebo propyienglykol nebo směs bezvodého alkoholu a propylenglykolu, tyto prostředky je možno podávat nitrožilně, intraperitoneálně nebo také nitrosvalově.

žno připravit í k I a d k a k ao v e -

Prostředky pro rektální podání při použití běžného základu pro Č ipky ho másla nebo j iného glycerIdu - 13

Prostředky pro místní podání jsou například mazání, krámy, gely, suspenze, šampony, spreje, césary., tampony, 1 prásky, koupele, aerosoly, kapky a prostředky, určené k potírání pokožky. Účinné složka muže být podle potřeby zpracována v hydrofiIním nebo hydrořobním základu.

Prostředky pro podávání inhalací jsou běžně zpracovávány například do lékových forem, z nichž je možno uvolnit předem určenou dávku, například pomocí hnacího plynu, jako halogenovaného uhlovodíku, který je uložen spolu s farmaceutickým prostředkem do tlakové nádobky, opatřené odmerným ventilem. případe, ze ;ou oros" ivovar.v tak, z- K tŠT“0 c rostředkům může být vhodné přidávat'artiexi dač ní pro s“rsdsk , jako kyselinu askorbovou, , b u t yIo váný hyd- rcxyaniso L nebe hydrochiron, tak , aby bylo možno prodloužit jejich sklad V a “ ~ část prostředku obsahuje jednotlivou dávku, mcr.cu tyto jednotlivé dávky obsahovat 0,5 až 250.0, například.1 až 500 mikrogramů účinné látky v jednotlivé dávce*. Mimoto mohou tyto prostředky obsahovat ještě jednu nebo větší počet dalších

Vhodná denní·dávka účinné látky podle vynálezu se pohybuje v rozmezí 1 až 5000, například 2 až 1000 mikrogramů, v závislosti na různých faktorech, například na závažnosti léčeného onemocnění a také na věku, hmotnosti a na celkovém stavu nemocného. loučeniry podle vynálezu je možno připravit běžnými v ικ. a·.: některým z následujících postupů: 19 A} 5,S-cis-dsriváty vzorce I je možno připraví!; iscrr cí cgdovídaj .ících 5 , S-trar.s-derivátu s případným nasiecr cds "raněním jaké kol-i v C·-ochranné skupiny. Tuto isomerac i možno uskutečnit například· působením jodu, disulíidu nao diselenidu, nebo také ozářením ultrafialovým světlám, r.a příklad v přítomnosti látky, -sansitizující triplet. 3} 5,6-transderiváty obecného vzorce .1 je možno připravit tak, ze se podrobí hydroxyiaci odpovídající i-r.es stituovaný 5,6-transdsrivát, například sloučeninu vzorce v níž skupina A= znamená

( Λ rv 2 kde R' - e atom V OC1XU H yd.ro. xy 1 Ol je : typ U 3 e 1 e.nitu. k terý j- oxi du se Leniě i té ho neb1 pos tup e e provád í např so i su Č . G3-A- 20 23334 i nit ou OŤ i 'pH 3 ž 9, r. sub s-.ti ováné Λ 5, 5-třan. odpoví da j ícího , 6-cis nýc h p ro hydroxy lační isome r ac e a/ne bo odstr C) loučen ; - y, cos e možno usxute o nit pri použiti ester ravit in šitu reakcí cí kyseliny v alkoholu britského patentového c použít kyselinu sele le G3-A-21G3306. 1-ne-možno připravit isome šitu za podmínek, vho íž pak může následovat anné skupiny podle pot ursor pro požadovaný p - - stupních do reakce s jedním něco větším počten reakčních činidel, sloužících k vytvoření požadovaného postranního řetězce, načež se popřípadě uskuteční iscmeraoe a/nebo se popřípadě odstraní Q-cchranns skupiny.

£ Postupuje se například tak, že se sloučenina obecného vzercs III

(lil) i Η', W a A= mají svrchu uvedený význam, přičemž A= s výhodou znamená některou ze skuoin A-2 až A—8 v 0-chráněné fchrně a znamená Odštěpítelnou skupinu, například zbytek sul-tcnátovéh.o esteru, jako nižší alky Isulf oriyloxyskup inu ; například mě sy L o xy skup inu, nižší flucralkylsultonyl-cxyskup inu, jako zri fluormethansulfonyloxyskup inu nebo arylsulfonyloxyskupinu, jako tosyloxyskup inu nebo atom halogenu, jako chloru,' bromu nebo jodu, uvede do reakce se zdrojem azidových iontu, například s azi-dem alkalického kovu, jako azidem sodíku nebo draslíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená azí-dovou skupinu. le nutno uvést, že je možno použit také

I - Z i sloučenin v obecného vzorce III, v němž A= znamená sKuoinu

λ C - — ♦, j—. τ .í _' -,. Λ ^‘ΛΓρ — "ΐ o 1 <: i" -3 <a V A—^ ϋ i, -/ J-CL^íSv w'JUi vCi , ^*1 1 5. :.yu. ϋ/.y .-iL i J!^j··- j í oostuou o. o ručenu svřenu uve Výsledný azid obecného vzorce I je možno·pocrooit 113-dipolární cykloadici reakcí s příslušně substituovaným acetylenovým derivátem za vzniku sloučeniny vzorce I, v níž X znamená triazolcvcu skupinu. Vhodné acetylenové de '0 riváty zahrnuji sloučeniny obecněno vzorce CH = C.Y.Z*

IV (IV) ka; má svrchu uvedený význam a uvece.ny ·svrcnu pro z karbcxvlovou skut inu, eoc znamena escer aoříklad nižší ma vyzná fikovánc a1ko xyka rt:ny i o v c u skupinu, jako mechoxykarbonylo nebo ethcxvkarbcnvlo vo-u skucinu. vc o V případě, že Y ve vzorci IV znamená jednoduchou vazbu, získají se cykloadici sloučeniny obecného vzorce II, v nichž se bude suestituent -Y.Z nacházet převážně v poloze 4, přestože je možno izolovat i menší množství 5-substituo-vaného isomeru. V případě, že Y znamená skupinu CH? nebo vyšší homolog, dochází ke vzniku substituovaných isomeru v poloze 4 a 5 v přibližně stejném množství. Tyto isomeny je pak možno oddělit některým z běžných postupů, například chromatoqrafi í. V případě, že se užije sloučenina vzorce IV, v niž Z znamená esce: i. í i kov ahou k arboxylevou skup inu ý je tuto skupinu možno ve výsledném't riazolevém derivátu obecného w c .“i v-* .3 T v"* iZi \/ o " prime nebo nepřímo na skup inu -co.mr2hj 22 22 ímou přeměnu eru na odpoví-nem obecného ho činidla, ja 2 3 ,, kde R a. R mají svrchu uvedeny význam. Ne je možno uskutečni- například hydroLýzou e dající kyselinu £ reakcí této kyseliny s a 2 3 „ , vzorce r. R N-, naorixlacr v ontomnosti vaz ko dicyklohexylkarbodiimidu, nebo je také možno kyselinu převést na její reaktivní derivát, například na acylhalogen ,. r 3 a pak ji uvést cc reakce 3 aminem obecného vzorce R~R NH. Přímou tvorbu amidu je možno uskutečnit reakcí esteru s ami 2 3 nem obecného vzorce R R^NH, avšak výhodnějším způsobem je použití aktivovaného metalovaného derivátu, například amidu dvoimocného cínu způsobem podle publikace Wand a další, J. Org. Chem., 1992, 57, str, 5101 - 6103.

nu j e také možno převést na skupinu a R3 mají svrchu uveděný význam. V y - ) q;-; ze.oba symboly R a E“ znamenají atomy vodíku, j; p.ap! p r Lcace T! O Z P G Λ ’Λ ^ •'Ί i^t recu.Kt klad c ř i použití ν' Λ duken i Γ; o Čin. P. V d Γ 1 Ž J Λ i ř. ^ ~ ^ V , Z \ hanolu. totožné S-K lÁp 1 Γ: y . možn c c Λ η θ použi t í 2 molů c Γ i S L U S ΓΤι 6 organo V oříoadě. esterove SKUOin- iridia, jako 1 i tni umal umiň ium- a R" .· sou ěr.u uskutečnit 'nacríklac naoříklad orgáne·' ho Grig jí odlišný význam, je možno esterovou skupinu hydrolyžovat vídající" kyselinu', která se pak převede na acylhálo-ren se uvede do reakce se sloučeninou obecného vzor , kde M' znamená dvejvazný kov, jako měd, zinek nebe ithné sloučeniny obecného vzorce R li a odpovídající nardova reakčního Činidla. V oříoadě, že R a R ma- naTodpo genid a á ce R MX·. kadmium a X znamená například atom halogenu., čímž vznikne skupin; získá oc působením redukčního činidla, jako hydroberátu sodíku,'vede ke tvorbě skuoir.. v nichž R^ znamená atom vodíku. Á , ^ a -CO.R ' , reakci s Grignardovým činidlem R MgX se pak 4 5 iožadovana skupina C(R )(R ).0H. Redukce, například hodným: cecnéh·· ochozími Látkami pno svrchu uvedené slou-:orce III jsou například sloučeniny - 23 -

ocecnehc vzorce V - 23 - R.

VCHO. í V ) kde.?, a ? mají svrchu uvezený vyznám, a/nebo jejich 5 , ó-cransiscmery a odpovídající L-ceoxys L·: ceniny. Tyco i áčky je možno připravte oxidacivnim stepe: například czor.clýzou 22,22-dvc jr.e vazby vitaminu 1-.. ia. -hydroxyvizaminu nebo O-chránených deriva ru s výhodou stabi 1 izovaných cvorOcu Di ho adičního produktu, například působením oxidu siřičit-nebo diazacyklcsloučeniny, například způsobem pccle eri' ho oatentového soisu Č. G3-A-211457Q. 'Takové 29S-deriváty vzorce V,.s· výhodou stále jest ve formě dleno: líních adičních.produktu je možno podroo.it isomeraci například pusoebním mírné baze, například anorganické baze, jako- hydrogenuhliči tanu sodného nebo terciární organické baze, jako I,4-diazabieyklo(2.2.2)oktanu, DA3CC. nebo l, 3-diazab icyklo-( 5 . u. q ) undec-7-snu, D3ϋ- Tímto způsobem se získá směs 20R- a 203-isomeru, z níž je možno chrc-matograficky izolovat čistý 20R-epiisomer. Odděleni požadovaného eciiscmeru je vsak možno uskutečnit i v pozdějším stupni výroby včetně posledního stupně. A. ··* li ; ,a.· <ht

I - 24 -

Redukcí aldehydové skupiny ve sloučenině obecněno vzorce V nebo v odoovídajíc ím eoiisomeru například oři použití redukčního činidla typu hybridu kovu, například hydro boráru sočného se získá odpovídajíc! hydroxymethylovy derivát, například sloučenina obecného vzorce III, v němž W zna mená skupinu Čr^ a L znamená hydroxyskupinu. Tuto látku je možno převést na sloučeninu obecného vzorce III, v němž L znamená cdštěpitelnou skupinu například přeměnou na sulíoná tový ester, jako tosylát s následným nuklecflíním odstraněním sulfonátové skupiny reakcí s halogenidem, například s bromidem alkalického kovu. ·1$Λ ocxiaativr tové přih! naté.no, 2 získá cdz no recukf převést n = je dne tuch: nu, nap Mise uvádí'·: sledněho : obvykle v; pina v pc: užití litr vznikají ; nachází v tučeninu obecného vzorce V- je rovněž možno podrobí -.1 cekarbonylaci, například podle mezinárodní pat lásky VíO 90/19991 při použití kyslíku a O.ctanu ne .9 -bipyridylu a DA.BC0 jako katalyzátoru, čímž se tvídajíc i 20-ketosloučenina. Tuto látku je pak než vat na 20-hydroxysloučeni.nu, kterou je pak možno i sloučeninu obecného vzorce III, v níž w znamená ;u chemickou vazbu a L znamená' cdštěpitelnou skup i •.lad tosylací. 'Povaha redukčního činidla, s nímž :o reakce 20-keton, muže ovlivnit stereochemii vý-;roduktu. Například.při použití hydroborátu sodíku :niká 2‘0--hydroxys 1 oučenina, v níž se methylová 5ku .oze 21.nachází v konfiguraci beta, kdežto'při po-.iumaluminiumhydridu nebo sodíku v ethanolu spise ;rodukty, v nichž se methylová skupina v poloze 21 konfigurací alfa.

Je zřejmé, že jakékoliv další- reakce, zahrnující nukleofilM odštěpení hydroxyskuplny v poleze 20 nebo od této skupiny odvozené odštěp itelné skupiny povedou ke změně konfigurace na uhlíkovém atomu v poloze 20. Je tedy zapotřebí vycháze t z výchozí látky s opačnou konfigurací, r.ei jakou má mít požadovaný výsledný produkt vzhledem k tomu, * 25 ze celý průběh reakce obsahuje lichý počet těchto nukleotid-nich štěpení na uhlíkovém atomu v poloze 20.

Sloučeniny obecného vzorce III, v nichž A= znamená skupinu A-9 ve svrchu uvezeném významu, W znamená skupinu CHp nebo jednoduchou chemickou vazbu a L znamená 0-chráně-nou hydroxylovou skupinu, například ve formě esteru, například' s nižší alkanoylcvcu skupinou, jako acetyiovou skupinou, je možno podrobit lalfa-hydroxylaci, tak jak byla svrchu popsána ve stupni 3 za.vzniku sloučeniny obecného vzor- « 7 ce III, v nichž A= znamená skupinu A-2 nebo A-3, v nichž R' znamená atom vodíku. Tyto látky nebo jejich chráněné derivá- 7 ty, v nichž R 'Znamená například trimethylsilylovou sxupinu ie možno hvdro^encvat. například v přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu chloridu za vzniku ccccvi·: jako tris-trifenyliosfinrhodium-

! LOU.C v ni on 7 Δ = • «*-t měna sku u A-4 nebo A-5 je tyto' latxy možno po akci s me- získají cdpovxaaj :;: A-5 nebo A-7 ve svrch len jed i den v priccmr.c vrchu uvedenem významu, nese yklepropanaci, například re-1 zinku a mědi, čímž se iny, v nichž A= znamená skupinu ne Ti v v známu . Takto zísxané siou- h ceniny je v případě potřeby možno převést na sloučeniny, v 7 nichž R znamená 0-ochrannou skupinu, například snylaci a · je možno je hydro lyžovat, například působením baze, jako hydroxidu· draselného nebo uhličitanu draselného»-*-neb.o ‘taká ^ redukovat, například působením lichiumaluminiumhydridu k cd-* stranění esterově skupiny postranního řetězce za vzniku vý chozích látek obecného vzorce III, v nichž L znamena hydrexy-1 lovou skuoinu. 19-noranalogy sloučenin obecného vzorce V a odpovídající 20-hydroxymethylevé sloučeniny, co znamená výchozí látky pro 3 louč ta *" ·' — · f pr.éh: vzorce I, v nichž A= znamená skupinu A ve 3 V Γ :hu uv -děném vvznamu. je možno p řipnavit zoúsobem 00 dle p U Z 1ikace Perl.man a dalš ^ r Tet rahed ron Let- ers, 1992, 33, st: co :?4o. 26

nichž skupinu yšší homciogy sloučenin obecného vzorce III, v například znamená ethylenovou nebo trimethylenovou je možno získat například reakcí sloučeniny obecné ho i 1 vzor reak jako me plnu -C xyLové : č inidie: čímž se skupiny tem scc: methyl·;; c o o ř í c a! o ř směr.'.' III, v němž W znamená methylenovou skupinu, i.m c zavedení jetínouhlíkcvého fragmentu, thylkyanidem a přeměnou takto zavedené skupiny na sku--!pL, například hydrolýzou kyanoskupiny za vzniku karbo- “ ' , „ w Λ skupiny nebo redukci kyanoskupiny* například redukčním ; typu hydridu kovu, jako diisocutylaluminiumhydridem, získá karboxaldehydová skupina, redukcí karboxylové nebo karboxaldehydová skupiny, například hydroborá-;ým nebo lithiumaluminiumhydridem se získá hydnoxy-;á skupina, kterou je pak možno podrobit tosylaci a :e nuklep?i lnimu štěpení svrchu uvedeným způsobem za této skupiny na halogenmethylovou skupinu, nebo t i i H. !: ř i i ). me th = lo váným octové s deriváte tu kyseliny octe v nitrilu nebo met posledním stupni monoester, který vzniku karboxylát kuje na alkohol, a vzniklá hydrcxy skupinu, napřikla například svrchu derivátem esteru nebo thioesteru kyseliny m, obsahujícím další ekvivalent karbanion-é (například methalovaným derivátem áceto-haiovaným malonátovým esterem (přičemž v se reakční produkt částečně hydrolyzuje na je možno dekarboxylovat působením tepla za u) , výsledný ester nebo thioester se' redu-r.apříklad při použití 1 ithiumaluminiumhydridu lová skupina se pak převede na odštěpitelnou d: na-zbytek tosylátu nebo na atom halogenu uvedeným způsobem. le zřejmé, že svrchu uvedené postupy i) a/nebo ii) je možno opakovat za získání sloučenin obecného vzorce III, v němž W znamená alkylenovou skupinu, obsahující 4 nebo 5 atomů uhlíku. řen í i zdobné ďadováná logační postupy je možno použit k vytvc-piny Y v sloučeninách obecného vzorce II. Γ. . 5 ρ·* * i f i

27

Například sloučeninu obecného vzorce II, v němž Y znamená jednoduchou chemickou vazbu a Z znamená esterifikovanou karbcxylovou skupinu ve významu, svrchu uvedeném pro z' je možno redukovat na odpovídající hydroxymethylovou sloučeninu, například při použití redukčního činidla typu hy.dridu kovu, například lithiumaluminiumhydridu. Tuto látku je.možno převést například na tosyloxymethylový derivát a pak na halogenmetnylový derivát a nechat reagovat například s 'kyanidem kovu, pak je možno takto zavedenou kyanoskupinu hytí-rolyzovat na karboxylovou kyselinu a tu pak převést na amid nebo je možno ji esterifikovat, například tak, jak bylo svrchu popsáno pro výrobu sloučenin obecného vzorce II, v nichž Y znamená methylenovou skupinu a Z znamená skupinu -CO.MR~R" Λ kupinu esta- * v •7 V y\ 05 T O 1· -lí' narcoxyic- tsímu oečtu ’ ÍJC "i* nebe -C(R~}().OH. Je také možno karboxyiovoi aalsxc.o nomoiogacnicn reakci *

Analcsy sloučenin obecného vzorce III, v nichž RL 7 znamená dimethyl, methylenovou nebo 50irocykiopropyiovou 1 skupinu (například připravené podle svrchu uvedené publikace Neef a další}, je možno uvést svrchu uvedeným způsobem do reakce s cílem připravit obdobné analogy sloučenin obecných vzorců I a/r.ebo II. V případě potřeby je možno uskutečnit malé modifikace reakčních podmínek. Je například možno v derivátech sloučenin obecného vzorce III, v nichž R znamená dimethyl a W znamená skupinu CH2, přičemž skupina L je vázána na uhlíkový atom typu neopentylové skupiny a užije se současně silná odštepitelná skupina, například trifiuor-methansulfonátová skupina, vyvarovat se rozpouštědel, které se mohou stát dcr.ory vodíku, jako jsou voda, -alkoholy nebo aminy tak, aby došlo k co nejmenšímu přeskupeni na uhlxko- * r q i-»-» 05 * ^ > i · * η Λ 1 O 'Τ' ~ rl i ^ S & jO ^ ΓΓΪ I 1 O 1 T“*\ ’J Γ '/ m d. ^·_·Ι UU ‘i 'J L 'J w ť (- · i) MU i 11 'J 'j. J. I *. ^ J - příoadě. že se nechají reagovat analogy sloučenin obecněno

I 28 vzorce III, v nichž W znamená skupinu (CH^)? nebo její vyšší homology.

D) Uskuteční se reakce sloučeniny obecného vzorce I za účelem modifikace substituce na skupině A= a popřípadě se uskuteční isomerace a/nebo se odstraní ochranná skupena.

Například sloučeniny obecného vzorce I, v němž A= znamená skupinu A-4'nebo A-5, je možno1 připravit hydroge-nací odpovídajících sloučenin, v nichž A=znamená skupinu A-2._nebo A-3, například způsobem podle G3-A 1583749. Je zřejmé, že hydrogenaci tohoto typu je také možno uskutečnit.,.'/ dřívějším1 stupni,, například ..na výchozích látkách nebo meziproduktech obecného vzorce III. v nichž A= znamena

Sloučeniny obecného vzorce

z odpovídajících r.ebo A-3, v níž íku nebe trime-thyl-Neef ,a další, - 5075. / ; ! skupinu A-5 nebo A-7, je mo.žno připravit sloučenin, v nichž A= znamená skupinu A-2 _S , . _ 7 h je C-cnranena skupma: a R je atom voa silyl, 5immonsT-Smithovou methylací podle

Tetrahedron Letters, 1991, 32, str. 5073 .... Sloučeniny obecného vzorce I, v němž A= znamená skupinu,A-8, jemežno připravit například štěpením 7,8-~dvojné vazby v příslušném derivátu vitaminu D, například ve sloučenině vzorce I, kde A= znamená skupinu A-9, například ozonclýzou'nebo postupnou reakcí' s manganistanem draselným1 a jodistanem sodným's následnou Wittig-Hornsrovou reakcí výsledného 3-onu s příslušným prekursorem kruhu A, *

například obecného vzorce VI

( V [ ) - -R

a 3

O R jsou u-cchrarne skupiny, *4.

. . .5 -«7 :<ce R a R například podle Perlman. a další, Tetrainedron Letters, 1992,, 33, str. 2937 - 29^0. ne·

Obecně mohou nit n í c h C a D sloučeniny geo- i kdvž y\ i LaLfa-hvdroxvlac i

- - - -> T stěžení 22,23-dvojné vazby mehou být výhodně j S i 3cmery i,.' δ-trans. . Konfiguraci cis je možno snadno zís Kel C později. UV: vzhledem· k silně bazickým podmínkám při homologaci.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následu- . , . , - ....... ' , c~ jícími cr.iki.ady, v menz tep.otn.i uaaje jsou uvedeny ve u. ΰΐ* taxe oři zcuzit.i ste! : r = "rrip možno na tyto nu na ar. a --37 5 ve t lem.. ochranná S ,-sUp tranit bě žným odstranit hyd iny,. jako sil nebo ζluc ridu muže být výh· cv o o cienv o řev- nu na bo c - ·= nů •v — lL*. ak i ^ ^ — mo žno u 1 w # i ad 0 Z 5. Γ e z .i m ousooen v w Příklady provedení vynálezu Příprava 1 Část a): 20a-acetoxymetyl-la-hydroxy-3p-triiso- p rcpyi 3 i1y ic xy-9,10 - s a kopr sgna- 5 (S) , 7-dier. 5 (vzorec III - A = (A-5), Rl=a-CH, R= = R1 = H, L = O.CO.CH,, W = CH.). Λ- - Roztok 450 mg trís-triřanylfosíinrhodium- chloridu ve 30 ml benzenu (nebo ve směsi benzenu a • *' -,ν, etanoiu v poměru 1:1) se míchá pod vodíkem dokud 10 dochází k odčerpávání vodíku. Následně se přidá roztok 500 mg 2Qa-acetcxymetyl-la-hydroxy-3p-triisop.ropyl-sílyloxy-9,10-sekopregna-5(E), 7,10(19)-trisnu (vzorec III - A - (A-5), Ri=d-CK, R5 = (i-?r)3Si, R7 = K, L = O.CO.CHj, W = CH: - nebo je možné použít odpovídající 15 la-tr ' ΐ ΓΤ» .e.t.yls ilyi P — P v :) v e 30 Ir.i benz snu * vzniklá směs· s e mí .ch á pod VCG Í.Í kem .. do vyt vař 3ni 1 s xv - ' aietLU vcdixu (,asi 21 τη 1 í V v - j.ean á s ÍOUČ na se čís tí chromáto- grafi - (10 (R ) d 10 (3 \ some Z V se eventu a_ ně analyzuji v tomto tupni ) a ms. "* L ÍJV as i 243,251 - 251 nm, s ε = 20 asi 3. ^ r 000; ,t ~ Ί J / - 00. a 27 , 000 - Část b) : la ,3β- bis- triisop ropylsilyiox y— 20α- hydrox yme t yl- 9,10' -se kopregna- c / •w1 ·, Ξ'.)', 7-dien · (vzore c II T - A - (A -5), Rl=cc „r Η,, R5 = R7 = (i- -Pr) ,31, L = = OH, ví = CH,) 25 části a Na i v 2 asi ml 500 dich mg lor dlenu metanu vyrobenéh se působí 0 v předchozí 50 mg chlor- triiscpropylsilanu a 350 mg imidazolu a vzniklá směs se při teplotě místnosti přes noc míchá. Vytvořený surový bis-silvleter se rozpustí v 10 ml tetrahvdrořuranu, přidá se 100 mg I hodiny míchá při hiumaluminíumhydridu a směs se 1-2 plotě místnosti. Po rozkladu 30 * Ji — / nasyceného vodného roztálou síranu sodr.éno) se reakční sruěs zpracuje za vzniku výsledného alkoholu. Příprava 2 D la, 3prbis-triisopropylsilyloxy-2 0a-hydroxymeíyl--9,10-sekopregna-5 (Z) , 7-dien (.vzorec III - A = (A-i), R-= α-CH,, R- = Rl = {i-?r) ,31, L = Oři, ví = CH,) * 1 Π iU Výchozí sloučenina přípravy la·}, t j . 5 (Ξ)-trien, se na dobu 1 hodiny podrobí fotoisomeraci ozářením v u. J. 3 benzenu za přítomnosti’fanazinu za vzniku .odpovídáji-cího 5 (Z) -trienu.. Vzniklý produkt se hyarogenuje podle . postupu uvedeného v přípravě la). Silylace a deacetylace se provede podle postupu v přípravě 1b) za . . vzniku výsledné sloučeniny. UV ca. '243, 251 a 251 ruu, s ε = ca 35,000; 40,000 a :1 ':í 2 7,000. *·'® Spi sloučeniny (tj. 20β-hydro/.ymety 1) odpovídají- ' cích produktů příprav 1 a 2 se připraví stejným. 20 postupem za použiti počátečních 20-epi sloučenin 1 ** 20p-acetoxymetyl-lci-hydroxy-33-triisocrcpyl.siiyioxy- & -9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)-trienu1 (vzorec III - A = (A-3) , R^P-CH, R5 = (i-PrJjSi, R? = H, L' = 0 .CO-CHj, ' ví = ,-CH-tato., sloučenina. .sa_připraví isomeraci 2Q-aldehydu 25 získaného gzonolýzou siřičitanového adduktu vitaminu « D:, následnou redukci a Ια-hydroxylací 20-epialdehydu. 30 ťriDrava j - 32 32 \ rá =rr i 1 2Cg-sceccxy:uecyl-lc£-hydroxy-33-triiso-propyisilyloxy-10-spirocykloorocvl-9, 10— sekapregna-5{R},7-disn (vzorec III - A = (A-7), R:=a-CK,, R“ = (i-Pr) 3Si, R7 = H, L = O .CO. CrR, W = CH.)_ 10 íí-tri-methylsilyleter) v 9 ml eteru a vzniklá směs se pod reíluxem míchá a zahřívá dokud se nevyčerpá většina počá-rečního materiálu (kontrola chromatograřiíí na tenké vrstvě: obvykle asi 4 hodiny pro 1*--Primetylsilyleter a méně pro 1*Á. -hydr^xysloučeninu) . Reakční směs se filtruje rozpouštědlo se odstraní a chromatograřií se oddělí zbývající dijodmetan. Výsledná sloučenina má UV asi 246, 253 a 263 nm, s ε = přibližně 29, 000; 36,000 a 25,000. Část b) : la, 33-bis-triisopropyÍ5Íiyioxy-20a-hydrox'y-metyl-lO-spirocyklopropyl-9,IG-sekopregna--5(I),7-dien (vzorec III - A = (A-7), R:= α~CHy R1 = R1 = (i-?r) ,5i, L = OH, W = CH. 1__ 25

Na roztok asi 500 mg dienu vyrobeného v předchozí části a) v 2 ml dichlometanu se působí 250 mg chlortriisoprcpyisilanu a 350 mg imidazoiu a vzniklá směs se při teplotě místnosti přes noc míchá.. Vytvořený surový bis-sílyletsr se rozpustí v IQ mi tsirahydro-furanu,. přidá se 100 mg iizhiumai.uminiumb.ydridu a směs se 1-2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Po rozkladu přebytku lithiumaluminiumhydridu (opatrným přidáním nasyceného vodného roztoku síranu sodného) se reakční směs zpracuje za vzniku výsledného alkoholu. Příprava 4 ia,3P-bis-zriisopropylsilyloxy-20a-hydroxymetyi-Í0- spirocykloprcpyi-9,10-sekopregna-5(Z), 7-dien (vzorec co III - A = (A-6), Rl= cc-CH3, R5 '= R λ = CH-) i-pri ,o: = OK,

Podle postupu v časti a) přípravy j. a za použit: ídpcvídajičího 5(Z)-trienu jako výchozí sloučeniny se uu provede fotoisomerace 5(2)-trženu, která je popsaná v přípravě 2. Reakce 5íZ)-trienu je vsak pomaiejsi nez 5(2)-trženu. Po silylaci a deacetyiaci, které jsou popsány v přípravě 3b) vznikne výsledná sloučenina. Í7V přibližně 246, 253 a 283 nm, s ε = asi 29,000; 36,000 a 25,000. Příprava 5 la,3p-bÍ3-t-butyldimetýlsilyÍGxy-20p-hydroxymetyl-l9--nor-9,lQ-sekopregna-5(2),7-dien (vzorec III - A = (A-3), Ps= j3-CK,, R1 = R2 = t-3u (Me) -Si, L - OH, W = CH-) V 15 ml benzenu a 15 ml metanolu se. rozpustí asi 1,5 g la,3p-bis-t-butyIdimetylsílyloxy-2Ca-řormyl--19-nor-9,10-sekopregna-5,7-dienu (vzorec' III - A.= (A-3), R1= α-Cřl, R- = R7 = t-Bu (Me) ;Si, 1 = CCH, W = vazba), jehož příprava je popsána v Tetrahedrc-n Letzers 33, szr. 2937. Po isomeraci skladováním přes 400 μΐ DBU pří teplotě 0°C se směs normálního rmyl ) a spi (20 β-iormyl) aldehydů zpracuje chrcmatografn (na oxidu xremičitem on eiuci 15-s roztokem benzenu v_ hexanu) před nebo .po redukci· asi 1 g aldehydu ve 30 ml benzenu působením po -kapkách, roztokem -400 -mg---borhydr-idu -sodného-v- -15 mí- e-t-anoiu- -p-ři—ce-plot Š---- 0°C. Reakční směs se pak při teplotě 0aC míchá další 0,5 hodinu. Vzniklý produkt se zpracuje chromatogražií po absorbci na silikagel elucí benzenem nebo roztokem eteru v hexanu za vznikuvýsledné sloučeniny. Příorava 5 Ά \ ,ast íiiny la,3,B-bis-triisoprocyl-silyloxy-2j-nor-9,10-sekochola-5(2),7,10(19)-trier.cvé (směs 20-normálni a 20-eci iscmerů) 30 vzore C III - A = (A-3), R:= a - a β-CK,, R- = R- - (i-?r;,5i, L = CN, W => CHh)__

Roztok 1 g Ια, 3p-bis-triisopropylsilyloxy--20 (α.β) -tcsylcxymetyl-9, iO-sskopregna-5 (£) ,7,10 (19) -trženu (vzorec III - A = (A-3), R'=* α,β-ΟΗ,,Α5 = R1 = (i-?r)3Si, L = O.tosyl, 77 = CH.) v 5 .ml dímetyisulřoxidu obsahujícího 390 mg kyanidu draselného se 2 hodiny zahřívá při teplotě 90°C. Produkt se extrahuje dietyl-eterem, promyje se a čisti sloupcovou chromatogrdcií za vzniku 748 mg výsledného nitrilu. UV{£tjO} 2 67, 229 nm; NMR (CC1J δ 5,36 - 6,13. (ASq, 6,7-H's), 4,83 (bs, 19-K's), 4,13 - 4,46 (m, 'Τ' i ; 1*,'3-K's) , 0,53 (s, 13-K's) . 15 Cá b.) : karboxyaidehyá kyseliny la,3p-bis-t ri i s op rop y1s i1yloxy-2 3-no r-9,10 -seko cho1a--5(Ξ),7,10;15)-criencvé (směs 20-normální a 20-epi iscmerú (vzorec III - A = (A.-3), R1= a - a β-ΟΚ,, R5 = ť = (i-?r)2Si, 1 = CHO, W = CH.) _

Roztok 4 30 z m.trilu připraveného . v předchozí, ve 3 ml hexanu se zchladí na teplotu -73°c. Po 1,4 ml 1M roztoku diisobutylaluminiumhydridu v 25 části a) působení i 4

heptanu se směs míchá i hodinu při teplotě 0°C, přidá se eter a nasypaný roztok chloridu amonného a vzniklý produkt se isoluje extrakci eterem. Surový produkt vykazuje hodnoty (JV (Zz20) 270, 229 nm; IR (CCiJ υωχ 1730 cm'1; NMR (CC14) δ 10,6 (bs, CHO), 5,53 - 6,23· (ABq, 6,7-H's), 4,76 (bs, 19-K's), 4,15 - 4,43 (m, 1,3-K's), 0,56 (s, 13—H's). Část ci : la,3p-bis-triisopropyisiiyloxy-20(α,β) - -(2-hydroxyetyl)-9,10-sekopregna- 5(1) ,7, i 0 (191 -1 r i e n (vzorec 111 - A = (A.- 3 : ,

Ri= α - a 0-CHj, R5 = R7 = (Qi-?r)25i, L = OH, W - ÍCK.i - · Na roztok 440 mg aldehydu př upraveného předchozí části o) v 10 mi benzenu se oůsobí oři z teplotě 0°C roztokem 105 mg borhydridu sodného v

Standu a vzniklá reakcní směs se nás ladně 4 5 mir.ua míchá při teplotě místnosti. ?o zpracování se produkt čistí chromatograí ií ca v zalitu 330 mg výsledná sloučeniny. ^ - 10 Uv (Et.O) £59, 223 nm; IR (CC14) 3500 - 3700 cm'1; NMR (CClJ δ 5,53 - 6,3 (A3q, 6,7-H's), 4,73 (bs, 19-H's}-, 4,15 - 4,43 (m, 1,3- H's), 0,56 (s, 1'8-H's). 1,2 g směsi isomerů ' (na C-20; se. zpracuje pc- •oscroci na s_oupec 511 ixageiu cnromatogratii cr :0¾ roztokem osazenu v nexanu. Epi-iscmer 20β- v rzc-žst ví 145 mg je méně polární a vyvíjí se jako Nas^eauie sne. eiuci pak 350 mg 20a- n-iscmeru. Přícrava 7 . Část a) : 4-etvihe;<-2-vr.-4-ol _- - . - -* 25 Řez tok 1,5 g 2-butyonátu v 50 ml eteřuhsé " zchladí na teplotu 0°, přidá se 21 ml 3 M roztoku ecyinagnesiunbromidu, v eteru a* vzniklá reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Směs se pak zchladí na teplotu 0°C a po přidání nasyceného roztoku chloridu amonného se produkt extrahuje sterem. Chromatograíií se oddělí 1,2 g výsledné sloučeniny. IR ÍCCl,) υΜ!5 2200 (C=C), 3450 cm (OH); NMR (CCi.) δ 1,33 í s, H,C-3=) , 2,3 (s), 1,36-1,5 (m, CH.CH.) , 0,93 30 TS -

Část b): 4-etyIhex-I-yn-4-ol (vzorec IV - Y = CK;, Z' = C (R-) {?,-) -OH kde R- = R- = C.HJ

Tato isomerace, která používá "Acetylene Zipper", se provedla podle postupu publikovaného Erownem a spol. v J. Chem. Soc. Chem. Cc-mm . (1976), se ně kolikrát vodou k i se ve va duu 5.. u-5OJ_.Uj0 5 5 0 mg t/’/q 2. né sloučeniny ,str. 959. Ze 3,42 rul 35% suspenze 'hybridu draselného v minerálním oleji se odstraní olej promytim třikrát 3 rul díly hexanu. Po zchlazení na teplotu 0°C se přidá 25 ml .1,3-diaminopropanu. Vzniklá směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, a pak se zchladí na teplotu 0°C. Přidá se 600 mg výsledné sloučeniny předchozí části a) a směs se 2 hodiny míchá při teplotě QaC a nechá se další hodinu při teplotě místnosti. Produkt se extrahuie sterem, oromvh odstranění diamihu,. zahu: čhromatograřií .ca' vzniku IR (CCi4: 2200 (C=C) , 3310 cm *Α(Η-0=); kMR (CCl,) 5' 1,9 (vnt, HC-C=í , 2,23 ( Z, =C-Cd.-), 1,4 - 1,73 (m, rf CH-3R.)

Za. použití- styl 2-peniyonatu' a metylmagnesium-bromidu' se.pcdle postupu v části: a) a isomerací podle' části b) této přípravy vyrobí sloučenina 5-metyInex--l-yn-5-ci (vzorec IV - Y = (CH.):, Z' = -C (R4) (R5) . OH kde R4 = R5 = CH, ) .

Za použití styl 2-hexyona-tu a etylmagnesium-bromidu se podle postupu v částí a) a isomerací podle části b) .této přípravy vyrobí sloučenina S-etyloct--1-yn-ó-oí (vzorec Iv - Y = (CH:),, Z' = -C (R4) (R5) .OH kde R4 = Rs = C;H5 ) .

Isomerací 4-metylhept-2-yn-4-oiu podle postupu v

Části 2} ' této přípravy se vyrob i s hect-l-y τ.-4-οΙ (vzorec IV - γ = CH T? Přiklad 1 Část a) : 20a-(3-azidopropyI) -la,3p-bi3-triisopropyl- siiyioxy-9,lQ-sekcpregna-5(Ξ), 7, ±0(19)-trie (vzorec I - A = (A-3), Ri=a-CH;, R’ = R' = (i-?r) ,5i, vv = (CH.), , X = N, )_

Do roztoku 14Ding la,3a-bis-triisopropyl-silyloxy-20a-(3-hydroxypropyl-S,lQ-sekopregna--5(3),7,10(19)- trier.u (vzorec ΙΓΙ - A = (A-3), R1= , . a-CK3, R5 = R7 = (i-Pr) 3Si, L = OH, W = (CH:)3) ve 2 ml metylenchloridu se přidá 123 mg 1,3-bis-dimetylamino-naftalenu. Po zchlazení na teplotu -73^0 se přidá 50 μι anhydridu kyseliny triřluormetansulfonové, reakční směs se na 15 minut nechá ohřán na zeciotu místnosti a následně' se za energického míchání přidá roztok 130 mg ažidu sodného a 5 mg tet rabat y1amc niumb r omidu ve 2 mi vody. Po 30 minutách se reakční směs zředí vodou, produkt: se extrahuje eterem a čistí chrzmatografií za vzniku 11 7 τj yc __ 6 C. Γ. Θ sloučarh r.v. IR ' íCCIJ 2100 cm’1; 0V (Et,G) 2 5 5, 230 nm; NMR (CCi4; ] 5 o, o 5 - 5,3 (2H, ASq, 5,7-H's), 4,3 (2H, bs 19-H's), 4, Od - 4,45 (2H, m, 1,3-K's)', 0,55 (3H, Část b) : . 20a- (3-aziaopropyl) -la^-bis-triisopro.pyl-.siiyloxy-9,lO-sekópregna-5(Z),7, 10(19)-trien (vzorec Ί - A = (A-2), Rl=a-CHj, R\ = R7 = (i-Prj ,Si, W = (CHR), , X = N, >_ časti a) v 15,5 mi benz 2 kapky tri atylaminu se se odstraní vevakuu a

Roztok 117 mg výsledné sloučeniny předchozí i obsahující 30 mg fenaz inu a zařuje 30 minut. Rozpouštědlo edukt se isoluje preparativni chromatograřií na-tenké vrstvě (?LC) za yzniku 76 mg výsledně slcučeninv. i - 33 - IR (CCiJ uMÍ 2100 cm'1; UV(St,0) 2 53, 221 nm; NMR (CC1J ΰ 5,73 - 5,33 (2K, ΑΒσ, 5,7-H's), 4,73, 5,06 (každý 1H, s, 19-H's), 4,06 - 4,46 (2H, m, 1,3-H's), 0,5 (3H, s, 18-H's)- Část c’j : 20a- (3-azidcpropyI) -la,33-dihydroxy-S,10- sekcpregna-5 {Z) ,7,10(19) -trien (vzorec I - A = ÍA-2), R1=a-CK,, Rs = R7'= H, W = (CKJ3, X = N,)_ 10 ' í í ΐ % Ϊ t· í

Na roztek 75 mg výsledného silyleteru předchozí části b} v 0,5 ml tetrahydrořuranu se působí 1 ml 1,0 M roztoku tetrabutylamoniumřluoridu v tetrahydrofuranu a vzniklá reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní, produkt'se rozpustí, v metyienchlor.idu, pr omyje vodou a čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě (P1C) za vzniku 36 mc výsledné sloučenin'/. 20 IR (CDClk 2100 CIT/1; uv(i — Qi:) K** 2 54, λ^. 227 nm; NMR ÍCDCIj! ó z t b o — o i -i \ — íů f ΑΞς, o,7-H's), 4,91 , 5,25 (každý 1H, C : Ů*. - ' O 1 Π Ci z — / - - - O;/ 'J r S ^ f n o, z j (d, 21-H's), 0,53 (3K, Ξ, 18-:-:'s) . Příklad 2 25 20a-azidometyl-la,33-bis-triisopropylsilyloxy-9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)-trien (vzorec I - A= (A-3), R-=a-CH., R- = R- = (Í-Pr),5i, ff = CH., X = N, )_

Do roztoku 200 mg Ia,30-bi5-trii5cpropylsilyl- oxy-20a-tosyloxymetyl-9,lO-sekopregna-5(Ξ), 7,10 (19) -trienu (vzorec I - A = (A-3),· Ri=a-Cří3, Ra = R7 = (i-?r:,3i, L = OTs, :4 = CH;) v 2,5 ml bešnzenu se přidá roztek 650 mg azidu sodného a 10 mg tetrabutv1amonium-bromidu v 2,5 rr.l vody a vzniklá reakční směs se 43 hodin míchá oři ceólotě 30°C, ?o zchlazeni a zředěni 30

3S ;táním éterového .ikne 115 mcr vodou se produkt; extrahuje eteren, extraktu sloupcovou chromatografii výsledné sloučeniny. IR (CC14 ) U 71' 1 --- ) 0 cm" l(M:) ; Uv (Et.O) 2 6 )9 nm {2 3 5 01 5 MMR (CCl 4) o 5, 2: h 5, i 53 (21 1, ABq, 5 - -1 _ A “ O ; 1 4,33 (2H 19-H's), 4, 65 - 4,0 ( 2H, m 1,3-H's 0,5 3 (3H, 5, 18-H's) - ► St ejn ,ým pc 3 u'10 0ΓΓΙ S9 poupraví osy Ίο váného 10 produktu př úprav y 1b) 20a- azidomety a,3f 5-b '1S" fĚ triisopropv Isily loxy- 9,10- sekopregn. E) ,7- -dlen (vzorec I - A = (A-5) , R1=a-CH3, R5 - = (i -Pr) 3Si, h W = CH:, X = = *3} . ώ i- Λ ^ v, = J‘‘ ým pc stupe m se připraví osy 10 váného produktu př 1 p Γ B. V . . ^ ' i L ; 20a-a zidometyi- ·3β- •bi s- triisopn 0 y 131 — y loxy- 9,10- sekopregn; 2)' t 1 -díen (vzorec I - Τ' — i A-4) , R^a-CHj, R": = = í -?r) ,$í, X = CH., X = = M,) . Stej ním po 3 HUp 9 - se prior aví z tos;. ar. áh( 0 produkt přípravy 3b ) 20a * iz id omety 1-1α,3β-οί ^4 i .30 _ 20 propyisi. Iyi< oxy-1 J “ 3 1 rocyk lcpropyi-9 — 5' ekopregna- X 'P· 5(1) , 7-d. ien (v z 0. Z9C 1 - A = ÍA-7), F t - C r •1' R’ = R7 i = (i-?r)3S il/ W = CH,, X = M,) 1 . -----—- — - 3> e-j-ným- po· stupem -s-e př-ipra-v-i- z - - *’ -3 y lo-· va-ného---- 25 ϊβ-bis-triiso--sekopregna--CH3/! R3 = R7 syloveného .’β-bis-t-butyi-5,7-dlen = t-Su(Me),Si, produktu přípravy 4) 20a-azidometyl-propylsiiyloxy-lO-spirocyklopropyl-S 5 í Z),7-dlen' (vzorec I - A = (A-6), R = (i-?r)3Si, W = CH,, X = jST3) .

Stejným postupem se připraví z produktu přípravy 5) 2Q£-azidometyi-dimezyl5Ílyloxy-19-nor-9,10-sekocreg (vzorec I - A = (A-ď), R1=a-CH,, R’ = 30 Pří 20 (α,β) -azidcmatvl-la^p-bis-triisopropylsilyioxy-O/ lO-sekopregna-5(Ξϊ,7, 10(19)-trisn (vzorec I - A = (Ά-3), Rl=a- a j3-CPh, R- = R- - (i-Pr)3Sí, W = CH·, Λ - MJ_ '10

Směs 335 ~g la,30-bis-triisopropyisiiyioxy-2Qc£ -a 2O0-ta5ylaxymezyi-9,lQ-sekopregna-5 (Ξ),7,10 (19) --trienu (vzorec III - A = (A-3), RL=a,0-CK3, R5 = R7 = (i^PrijSi, L = OTs, W = CH;j ve 4 ml benzenu obsahující 26 mg cetrabutylamoniumbromidu a 20 mg 1,8-bis-dimetyi-aminc-naftalenu ("protonová sací houba") se 16 hodin . zahřívá pod refluxem za přítomnosti 1,09 g azidu sodného a 4 ml vody. Vzniklý produkt se čistí chromáto-grázli. Pa dvou zěchto reakcích vznikne 520 mg výsledné slcučeninv. OVÍEZ.D) ^ 227 nm; IR (CCi4 ) υΜΧ 2100 cm"1; MHR. (CCi ^ ; 0 ^ , - 1 - 5,3 ( ABq, 6,7-H's ) , 4,8 (os. 19-n's), 4,06 - 4 ,45 (m, 1, J ~ n S ) , 1 -i, 55 (s, 13-H's) Část a) lct-hydroxy-.2Q-oxo-30-triisopropyisilyÍoxy--9,lO-sekopregna-5(E),7,10(19)-trien 7” n- 'li *

Do rczzoku 525 mg 2O-oxo-30-triisoorcpyl- silyloxv-9,10-sekopregne-5(E),7,10(19)-trienu, 576 mg 25 3

i í i í n i *

i Ϊ 4-metyimorfolin-N-oxidu a 100 μΐ morfolinu v 7 ml metvienchloTidu a 7 ml etylenchloridu zahřívaného pod » refluxem se přidá po kapkách roztok 112 mg oxidu seleničítáho v 7 ml metanolu. Po 6 hodinách zahřívání se rozzok zchladí a přidá se nasycený vodný' roztok uhličitanu sodného. Po extrakci metylenchloridem a sušení se vzniklý procukz čisti sloupcovou chromazografií za vzniku 312 mg výsledné sloučeniny. 0V{£:.C: λ^χ 2?: nm; PoMR (CC1,) o 6,5 - 5,5 · 2H, ABq, 30 - 41 - - 41 - 10

Do 630 mg produktu předchozí části a} se přidá 376 mg chičrtriisopropylsliánu a 530 'mg imidazoiu ve 4 mi metylenchloridu a vznilá reakční směs se přes noc míchá. Po zpracování směsi se vzniklý produkt čistí chromatografií za vzniku 890 mg výsledné sloučeniny..i ·'. UV(EtjO) 269.nm;· NMR (CC1J δ 6,5 - 5,5 (2H, ASq, 6, 7-K '3), 4,8 (2H, s, 18-H' s ) , 4, 7 - 4,0 (.2H, m, 1,3 H' s ) , 2,0 (3H, 5, 21-K's), 0,47 ( 3K, s, 13-K's); IR (CCi,) υ 1710 3ΛΧ (C=0), 1520 Clu i : 20p-hydroxy-la,3(3-bi3-triisccropylsilyioxy~ ' 25

LJ O / / “ dí ) t 4,3 (2H, d, 19-H's), 4,6-3,3 ( 2 H, m, 1, 3-H"s), 2,0 í 7 "J ^ O "1 elf " λ ' \_rii, 3, 4. -i n o// n 4 "7 f T- <= 1 fl — v' c \ · IR (CCÍJ 3300 - 3700 (OK), 1710 (C=G), 1620 cm"'1 2 3 4 5 6 7. Čas z o)i 20- oxo-la,33-triisopr opyisiiyioxy- _α / 10-sekopregna-5(I! i,7,10(19)-trisn

Ca; v pre.d ChOZÍ čas ti b) přidá 100 mg t-o rhydr teplot ě mis tne s ti 30 kysel! ny octové . Po.,· přidá voda 3 ^ ~ odukt promyj e vodou, pak n suší s e a z ahus tí ve sloupe tvou chrt matcg slouče r.iny. cihle.· « 253 1 nm; 1 -9,1O-sekopregna-5(I),7,10;13)-trien (vzorec III - A = (A-3) , R2 = β-CHj, R* = R8 = (i-Pr),5l, ~W = vazba, L = OH )_

Do roztoku 390 mg 20-ketonu připraveného e 100- ml métartolu se po částech. 2 sodriého, směs se míchá při 3

Lnut a následně sa přidá 0,5 ml 4 stranění metanolu ve vakuu Se 5 <irahuje metylenchloridem, 6 /cenvia roztokem chloridu sodného 7 ikuu.· Vzniklý zbytek se čistí 8 :ii za vzniku 760 mg výsledné - 42 - ,ΓΟ 15 25 \ \ 6,7-Κ's}, 4,8 (2ř:, 5, 19-H's), 4,7 - 4,0 (2Η, m, 1,-3-Κ'5), 3,3 - 3,2 (1Η, biu, 20a-rí), 0,6 (3Η, 5, 18 K'š); IR (CC1J 3300-3700 (OK), 1620 cm-1. Část c) : 20a-azidc-laT33-bis-z riisopropylsilyíoxy- -9,ÍQ-sekopregna-5 (E) ,7,10(19) -trien (vzorec Ϊ - A = ÍA-3), R1 = α-CHj, R5 = R7 = (i-?r)3Si, W = vazba, X = Ν', )_

Do roztoku 233 mg 20p-alkoholu, připraveného v části c) tohoto přikladu, v 2. rul metvlenchloridu se přidá 177 mg p-toluensulfonylchloridu a 1 ml pyridinu. Vzniklá reakčni směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, a pak se přidá nasycený vodný roztok uhličitanu sodného a po dalších třech hodinách sa směs extrahuje metylenchloridem. . Po dostatečném promyti vodou, 5¾ vodnář, roztokem; kyseliny chlorovodíkové, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného se produkt suší a zahustí - ve vakuu. Ha surový tcsylát se bez dalšího jeho čištění působí 195 mg azidu sodného v 6 mi he x ame z v1čo s r o r amidu a směs sa 3,5 hodiny míchá při teplotě 35°C. Po přidání vody se produkt extrahuje metylenchloridem, promyje se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší sa a zahustí ve vakuu. Čištěním chromatcgrafii vznikne 35 mg výsledné sloučeniny. UV(Et.O) 263 nm; ' NMR (CC1J δ 6,5 - 5,57 (2H, A3q, 6,7-H's), 4,85 (2K, s, 19-H's), 4,7 - 4,0 (2H, m, 1,3-H's), 3,4 - 3,0 (1K, bm, 20α- H), 1,3 (3H, d, 21-H), C, 57 {3H, s, 18 H's); IR (CC13) υΜΛ 2100 (N3) , 1620 cm’;. (30% odpovídajícího 5,7,10 (19) , 17 (20} — -tetraenu se získá jako vedlejší produkt). Část ci : 2 0a - a z idc - la,3 β-b is-triisoprcoyisiiyio xy- -9,10-=akcpregna-5(Z),7,10(19)-trien (vzorec I - A = ÍA-2) , Rl = α-CH., R* = r7 = Λ| i T ť * 1 I· * \ (í-Pr) ,31, 30 W - vazba, X . ,n _ = N,) Roztok 54 mg a židu vyrobeného v předchozí v 3 mi benzenu a obsahujícího 32 mg fenazinu a rietyiaminu se ozařuje 1 hodinu oři teplotě * ?.01,Cu 'jíc .* ^Cl—O se odstraní ve va kuu a produkt se čisti preparativni cnromatogram na tenké vrstvě z; vzniku 45 mg výsledné sloučeniny. 10.. 1 .¾) 15 UV£SC,0) 253 nm; MHR (CC1J 6 6,4 - 5,5 (2H, A3q, 6,7-H's), 4,77 a 5,1 (každý 1H, bs, 1^-H's), 4,45 - 4,0 (2H, ία, .1,-3-H's), 1,37 (3ří,· d, 21-H1 , 0,57 (.3K, s., >1S-H' s) ; IR (CClj) 2100 (N3) , 1530 cm'1. Část £) : 20a-azidc-icc,3p-dihydroxy-9,10-sekopregna--5(2) , 7,10(19)-trien (vzorec I - A -R—= α-CK,, ?č = R- = H, W = vazba,· X = ří,i A-2) , ' vyrccenycn 4c mg snyieteru v preacnozi časti = ) se děsilyluj e působením 0,5 mi 11! roztoku tetra-;utyiamoniumiiuaridu v tetrahudrofuranu a 0,5 mi 25 cnromatograzn na tenxe vrstva sloučeniny. UV{Et;0) 2 53 nm; >JMR (CDCi,) 6,7-H's), 4,87 a 5,2"? {každý II- {2a,- m,.-1..,..3--H -5-)-,·'—!-, 4·--- 3-,-G -(-II 21—H}, 0,53 (3K, s, 18 H's); II (OH), 2100 (N3), 1640 cm'1. Přiklad 5 vznixu a mg vys_edne 5, 4 —1 / 1 (2 H, A3q, bs, 19-H ' s )/ 1,5 - 4,0 bm,· 20-H-) 1- - -L- / "ó - ( O n t—- Q.-/' CClj 3 100-3650 30 Část ai : 20a-(4-metoxykarbonvi-1,2,3 -1 r ia zo 1 - i - y i} la,3p-bi5-triisopropyIsiiyioxy-9,10-seko-crecna-5 (I),7,L0(19)-trien (vzorec II - = a- P3 = P7 =

I 5 - dá - 5 - dá - ιη 25 ví = vazba, Y = vazba, 2 = 4-CQ.OCH,}

Směs 57 mg 2Qa-azidu vyrobeného v příkladě 4a), 0,75 ml metylpropiolátu (vzorec Iv - Y = vazba, Z'= CC.OCK,) a 0,23 ml benzene se míchá 30 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo a přebytek reakčnich činidel se odstraní za sníženého tlaku a surový produkt se čistí chromatografíl na tenká vrstvě za vzniku 13 mg n.ezreagcvanéhc azidu, 6 mg triazolového derivátu jako i.scmeru výsledné sloučeniny (s 5-metoxykarbonyi skupinou) a 4S mg výsledné sloučeniny. .. . UV(Et.O) 263 run, 236 run; IR (CC14) 1740 cm'L; NMR (CCiJ 5'7, β (1H, s, triazol-H), 5,3 - 6,4 (2H, ABq, 6, 7-H's) , 4,6 - 4,9 (2H, bs, 19-H's),'3,S - 4,6 {2H, bm, 1, 3-H' s ) , 3,77 (3 H, s, O-CHJ , C,57 (3H, s,15-H's). 2 0a -{i -(2-hydroxyprop-2-yl)-1,2,3--triazcl-l-ylI -Ia,3p-bis-criisoprcpylsiiyi- cxv-3 ,10-sekocreana-5(i ),7,10(19)-trien {vzor ec II - A = (A-3), R' = a-CK2, R' = R' = Íi-Pr ; ,31, W = vazba, Y = vazba, Z = 4-C(CHJ -OH)

Do roztoku 36 mg produktu předchozí části a) v 1 ml zstranydrcřuránu se při teplotě 0°G přidá po kapkách 0,5 mí 3 M roztoku metvlmagnesiumbromidu v tetrahydrofurar.u, a směs se pak míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Po zchlazení a dalším zpracování se oddělí chromatcgrafií 69 mg výsledné sloučeniny. rjV(Et-O) 259 nm, 230 nm; IR (CC14) 3200 - 3640 cm'1; NMR (CCIJ δ 7,07 (1H, s, triazol-H), 5,4 -6,4 (2:6, A3q, 6,7-H's), 4,6 - 4,9 (2H, bs, 19-H's), 3,9 - 4,6 (2H, cm, 1,3-H's), 1,5 (6H, s, gem di-de!, 0,57 ( j -, s, - 3 - s ) . * i i > í 30 Část c): 20α-[4-(2-hydroxyprop-2-yi)-i,2,3- -triazol-l-yi] -la,3p-bÍ5-triisopropyisilyI- cxy-9,lQ-sekopregna-5 (2),7,10(19) -trier. * {vzorec II - A = (A-2), RL = cí-CH,, R5 = RT = 5 = (i-?r)3Si, W = vazba, Y = vazba, 2 - 4-C(CH3).GH)_

Směs 69 mg výsledného produktu předchozí * části b) obsahující 35 mg řenazinu v 9 mi benzenu se ozařuje 120 minut při teplotě, místnosti. Rozpouštědlo 10 se odstraní a produkt se čistí chromatografií zá'vzniku '53 mg'výsledné sloučeniny. UV(EtjO) 252 nm, 229 nm; IR (CC1J. 3200 - 3520 cm'1; NMR (CC14,) δ 7,07 (1H,. s, triazoi-K!, 5,5 -5,3 (2H, A3q, 5,7-H's), 4,5 - 5,2 (každý 1H, s, cem 19-H's), 3,9 - 4,5 (2H, bm, 1,3-H's), di-Me), 0,53 (3H, s, 15-H's;. Část d) : ia,33-dihydrc-2Ga- (4- {2-hydroxyproc- -2-yl!-1,2,3-triazcI-l-yij-9, IC-sekopregna- -5(2), /,10(1( R-2) , ',0 t · II a-OHj, RJ = R' = Η, N = J dZba / Y = vazba, Z = 4-CÍCHJ.OH) cas·

Na roztok 54 mg výsledného· produktu předchozí c) v tstrahydrofuranu se při teciote místnosti 25 působí 0,6'mi 1M roztoku tetrabutylamcniumflucridu. Produkt se zpracuje a chromatografií na tenká vrstvě se oddělí 30 mg výs iedn .é s louče niny. UVIEtOK ) K* 2 52 nm, ^*air t 229 .nm; IR (CDC13) 3200 3620- cm 'L; NMR (C DClj ) δ 7,23 (1H, s, triazo1 π i / 5, o 5,4 (2H , A3q, 6, *7 — rj * s) , 4,3 - 5,3 (každý 1H, s, 19- H' s), 3 /7-4, 7 Í2H, bm 1 \ r — / —· — rl 3 ) , i, o ( 5 H, s, ' zem di-Me), 0,93 ( d, 21- H" s ) f 'J f 53 (3 H, s, .13-H ' 3! . 30 Část a): 20α-Γ4-(3-hyaroxypent-3- -1,2,3- • -triazol-l-yl]-1α,3β-5ΐ5-' tisopropylsilyl- oxy-9, 10-sekopregna-5 (E) 10(19}-trien (vzorsc II - A = (A-3), í • α-CHr, R5 = R: = = (i-?r) 3Si, ví = vazba, - vazba, Z = 4-C (C.HJ ,CH} Do roztoku 107 mg produkt .říkladu 5a) -v tetrahydrcřuranu se při teplotě C přidá po kapkách i,5 ml 1 M roztoku etyimagnesiumbrc .u v tetrahydro- A· * *' 10 furanu, a směs se pak míchá 2 hodin ři teplotě á místnosti. Po zchlazení a dalším zp. •ování se oddělí Λ í M i Λ’ chromatografií 64 mg výsledné slouč.- * f £ *·' *? ' 'tjv(Et.O) 2 67 nm, 233 nm; IR -J 3200 - r·, * 1' '3 600 cm'1·; NME (CClJ δ 7,07 (Iři, s, azol-ři) , 5,4 - .Μ, * i b 6,4 (2H, A3c, 6,7-H's), 4,6 - 4,9 (_ bs, 19-H's S , 3,3 - 4,6 (2H, bm, 1, 3-ří's) - Část b) : 20a- : 4 - í 3 -hydroxypenc -3 - yl t — t - “ -tria zoi-ř .-yl j -1α,3β-ο is-tr opropyisil vl- oxy-9 ,10-2 ekopregna-5 (Z),7, 19)- trien (vzor ar T ” : - A = (A- 2 ) , R1^ - r sý = R' = (i-Pr )3SÍ, ví- = vazba, y = v i, Z = 4 -C(C. P,c z t o k 54 ' mg 5(E)-isomeru ; '1 a) v 9 mi benzenu se ozař uj e : :a přítomnos ti 29 fena zinu. Po zpracování jako v či Lsti c) příkladu č znikne 45 mg výsledné slcuča niny. UVíEtyO) K*x 253 nm, ^223 nm; IR (C ; 3300 - 3 64 0 cm'1 ; iM>íR í ΓΓ ' ‘ "" -* “ 4 δ 6,97 (1H, 3, t * O -L "* ) / 5 / 5 - - ώ7 -

6,2 (2 H, A3q, 5,7-:-i's), 4,5 - 5,1 (2H, bs, 19 3, 9 - 4, o izm, bm, I,3-H's)· Čás~ c) : ία,'ί 3-dihydro-20a-[4-(3-hydroxypent- -1,2 ,3-zriazol-l-yI]-9,10-sekopregn; -5 (Z ),7,^0(15)-5^=0. (vzc-ac I~ - A R1 = a—Ok, R’ = R' = Η, " vazba, Y vazoa, Z = 4-C{C,HJ?0H) 10

Vyrobených 45 mg silyleteru v předchozí se desilyluje -působením .roztoku tetrabutyl-

5*i, I Č C. O L u. O i amoniumfluoridu v tetrahudrofuranu a zpracuje se jako v část i d) příkl adu 5) . Produkt se čistí cnromatografií na t e n k é vrstv (oři . eluci sm ěsí metanolu a ety lacetáz v po. měru 1 : 2 0) .za vzniku 25 mg výsledná slouč anj n y w UV (~ tOH) Κ» 2- 52 nm, 229 n m; IR ÍCDClj) 3200·- 1 r> •mf * 50 !—.u / NMR, :dci. } δ 7,1 (1 • - f s, triazol-R), 5,7 - 6 ,- 5 (2K, ASq, -, 7-H J s), 4,3 - 5,: 3 (každý 1H,s, 19- H' 3 ) , 3,3 _ ,1 1 / 5 (2H, bm, 1,3-: R's) , 0,3 (t, gem i ái-St), 0, 57 (z -, s, 1 5 H' 5) Příklad- 7 Část a): 20a-(4-metoxykarbonyl-i, 2,3-triazol-l- 25 yímetyi) -la,33-bis-triisopropylsiIyloxy--9, iO-šekopregna-S.(E)·, 7,10(19) -trien (vzorec II - A = (A-3), A1 = α-άί,, R5 = R7 = = (i-?r)j3i, W = vazba, Y = vazba, ' Z = 4-CO.CCK,)

Smás 115 mg 2Ga-azidu vyrobeného v příkladě 2), 1 ml metyleropiciátu (vzorec IV - Y = vazba, Z'= CO.OCH,) a 0,25 ml benzenu se míchá 2 dny při teplotě mistncszi. Po zcracováňí oodle costuou uvedeném v 30 Δ 3 příkladě 5a) vznikne 75 mg výsledné sloučeniny. CJV(Ez,0) 253 nm, 235 nm; IR (CC14) 1730 cm*1;

6,23 (2H, 4,5 (2 H, 5, 18 NMR (CC14) 5 7,75 (1H, 3, triazoi-H) , 5,55 Á3c, 6,7-H's), 4,76 (2H, bs, 19-H's), 3,9 bm, 1,3-H's), 3,75 (3K, 5, O-CHJ , 0,.57 (3 v s) . 10 Část b): 20a-[4-(2-hydrgxyprop-2-yl)-1,2,3-triazol--1-vímetyl] -ia,3p-bis-triisopropyisilyl-oxy-9,10-sekopregna-5(£),7,10(19)-trien (vzorec II - & = (A-3), R1 = a-CH3, R5 = R7 = ' tfi

15 předeno z roztoku metylmagnes iumb romid u a směs se zpracuje podle • postupu uvedeném v čászi b) ořikladu 5) za vzniku 40 mg wsrecne si θ' I Ί /-1 — r 25 (i-.PrJjSi, W = CH2, Y = vazba, Z = 4-C(CH,),OK)_

Do rozzoku 75 mg- výsledného produktu' čászi a) v 1 ml eceru se přidá 0,7 ml 2,1 lí g 1*1 ZGH; *«* 265 nm, 233 nm; li 1 ( CDCi,) u^;í 3 500 cm'1; NMR (cdc:,; 0 7, 33 (1H, s, zr iazol-H!, 5,73 - 5,45 (2H, U / 6,7-H' 5 ) , 4 , S 5 ir- - 19 -H's;, 3,2 - 4,5 {2 H, bm, 1,3-H's )./ 1,5 ( 3r gem či- Me ),0,5 (3H, s, 18- H' s ) . Část c): 20a-[4-(2-hydroxyprap-2-yl)-1, 2,3-triazol- -l-ylmetyl[-la,3p-bi5-triisopropylsilyi-oxy-9,10-sekopregna-5 (Z) ,7,10.(19) -trien (vzorec II - ‘A = (A-2), R1 = α-CH,, R5 = R7 * = (i-Pr).Si, W = CH2, Y = vazba, Z = 4-C(CK.).OK)_;___

Roztok 33 mg 5(E)-isomeru z předchozí čászi b) a 10 mg fenazinu ve 4,5 ml benzenu se 1 hodinu řoccisomeruje, a pak se zpracuje podle ccszupu v čászi c) přikladu Ξ; za vzniku 2¾ mg výsledné sloučeniny.

0”/(EtOH) 261 nm, 230 nm; IR (CDClJ υΜ cm"1; NMR (CDCI;i δ 7,3 (1K, 3, triazoI-H) , 5,7 3 600 6,1 lu A ji σν (Ei :OK) Kul 262 nm, 230 nm; 1?. V cm"1; NMR (CDCIA č 7, ,2 (1H, s, zriazol (2H, A3c, 5,7-H' 3) , 4,35 , 5,15 (každý 1,73 ( 3, gem di- Ua 1 - - - ) f 0,3 1 (d, 21-H's), r- 5 ) . er. (2H, ABq, 6,7-H'3), 4,93, 5,16 (každý 1H, bs, 19-H's), 3,9 - 4,6 (2H, cm, 1,3-K's), 1,5 (s, gemdi-Me), 0,5 (3H, s, 13 HJs). Část d) : la,3p-dihydro-20a-[4-(2-hydrcxyprcp-2-yI)--1,2,3-triazoi-l-ylmetylJ-9,10-sskopregna--5 (.Z) , 7,. 10 {19) -trien (vzorec II - A = (A-2), R1 = α-CHj, Rs = R7 = K, W = CH;, ϊ = vazba, Z = 4'-C ÍCH,) 20H)_' Výsledných 2.3 mg silyleteru z předchozí části c) .tohoto příkladu se zbaví ochranné skupiny za použití roztoku 2 ml tetrabuzylamoniumžlucridu v 1 ml netrahydrořuranu. Vznikne 12 mg výsledné sloučeniny. i30 . 6,13 2 (3K, s, 13- Přiklad 3 Část a) 20 (α,β)- (4-metoxykarbonyI-l, 2,3-triazol-l·- . ......-______.y.lrae.zyI.)_-Ía,3-P-bis-triÍ5op-ro.pyis-i-Lyio-x-y-....... 25 ~9-> L0-3ekopregna^5 (£),7,10(19) -trien (vzorec II - A = (A-3), Rl = a- a β-CI-ú, R1 R7 = (i-?ri 3Si, W = CH,,-Y = vazba, 2 = 4-C0.0CK,)_a__ zoracovani 3měs 520 mg 20a- (n-iscmér) a 20-β (eci-isomer) a židu. vyrobená v příkladě 3), 5 mí metyl-procioiátu (vzorec IV - Y = vazba, Z' = CC.OCH,) a 2 benzenu se míchá 12 hodin při zeoiozs místnosti. ?c podle postupu uvedeném v ořiklade 5a) 30 50 50 10 vznikne 310 mg výsledné sloučeniny. uV(Et.O) 257 nm, 23c nm; IR (CC1J u^c 1730 cm'1; MMR (CCI4} δ 7,65 (1H, s, triazo±-H) , 5,4 - 6,06 (ABq, 6,7-K's), 4,65 (bs, 1S-H' s; , 4,16 - 4,45 (bm, 1,3-H's), 3,6 (3H, 3, 0-¾) , 0,5 a 0,5 5 (každý s, 13-K's pro n-isomery a epi-isomery sloučeniny}. Část b) : -20 (α,β)- [4- (3-hydroxypent-3-yl} -1, 2,3-triazol--i-ylmetyl]-la^p-bis-triisopropylsilyi-oxy-O, i0-sekopregna-5 (£),7,10(19} -trien (vzorec II - A = (A— 3) , R1 = a- a β-0Κ3, R* = =R7 = (i-Pr) 3Si, W = CK;/ Y = vazba, Z = 4-C (C.KJ -OK)_

Do roztoku směsi 120 mg isomerů vyrobených v předchozí části tohoto přikladu v 1 ml tstrahydrozuranu se při teplotě Q°C.přidá 0,54 mi 1M roztoku etylmagne-' siumbrcnidu. Reakčni směs sa ohřeje na zepiozu zi, 2 hcdiny se míchá, a pak se zpracuje a čiszí lograřií za vz niku 80 mg výsledné sloučeni n y. ) ^ 2 57 nm, 231 nm; IR (GDI,} 35 .m Λ υθ - ň; NMR (CDCij ) 5 7,13 (1H, s, triszoI-H), 5,55 - z3q, 6,7-H's), 4,3 (bs, 19-H's ), 4,2 - 4,5 (bm, 1,3-H's}, 0,6 (s,-13-H's). 20a- a 20β- isomery se oddělí po absorbci na silikagel chromáto.gřafií při eluci směsi etylacetátu a hexanu. £pi-iscmer'sloučeniny je méně polární (potvrzeno chrcmatograřickým srovnáním s autentickým n-isomerem sloučeniny vyrobeným z čisté 20a-azidometyl sloučeniny) . NMR, IR a CJV spektrum jsou v podstatě identické. Část c- : 2 0β— (4- (3-hydroxmzent-3-yl) -1,2, 3-triazoi- -1-ylmetyi]-ia,33-bis-zriisopropylsiiyl-oxv-9, lO-sekocrecna-Ξ (Z) ,7,10(19) -zněn í ϊ ? * 1 25

vzorec II - A = (A-2), ?k = β-CK,, R5 = R1 = = (i'Pr)j5i, ví = CH:, ϊ = vazba, Z = 4—C (C-HJ-OK) ____

Roztok 25 πιο 20β-íepi-isomer) sloučeniny vyrobené předchozí části b) tohoto příkladu ve 4- mi benzenu obsahující 20 mg íenazinu se fotoisorrLeruje a uje podle postupu uvedeného v části c; příkladu 5 .za v zniku výsledné sloučeniny. UV(£ t.O) λ^'2 52 nm , 223 nm; TR (CHCI, ) 3 600 - 10 3400 cm'1; MMR CCC1. ,) δ 7,13 (1H, s, triazo 1-H), 5,73- o, 2 o (ABq, 6,7-h;s] i, 4,53, 4,86 {ka ždý 1K, s, 19-H's) 0, 5 (3, 18 K's) . Část d) : 1α,3β-αίη ydro.xy-20p- [4· -(3- hydrox; ypent-3-yi) - 1 ^ “ — f —/ Ί ~~ !— riazol-l-ylmez yi] -3,10-s ekocregna- — ·λ i 7 ' 7 "í - v ^ - r 1 t - .0(13)-trien ( vzc ΐ I ~ A = (A-2) , ?} = β-CH, - 5 = Q 7 = H / Λ *- f vv = - ch-., : — vazoa, Z = 4-CÍ C-HJ, OH) no: mg silyleteru z přec y r, Ci5 - i c) tone z o oři acu s e zbav i ochranné sirup i ny- za CC-b 1Z i roztek u 'j , O rr 1 tetrabuty ianonlumíku .oridu. podle pos " upu uveden em v ^ v< O 1. íkládě 5d) . Vznikne 7 mg výsledné í sloučeni ny. ..v. .. [A/ í Z tOK) Ktx 2 53 nm, . J '^n 223 nm; IR.(CDCiu 3 600 - 34.00 cm'1 ; NMR. (CDC1 3) 5 7,3 (1H, s, triazcl- -ηΓ; ' 5,3 3 " 25 6,4 (ABq ,' 6,7- H' s) , 4 /95, 5, 26 ( každý 1H, s , 19-H's), 'v 0,6 6 - 0 ,9 (m, 18 H ' S , St-H1' s) . Příklad 9 Část a) 20α-[4-(3-hydroxypent-3-yl)-1,2,3-triazol--1 - víme t y 1 ] - í a,3 β-b i s -1 r i i s op ropy 1 s i 1 y I -oxy-9,10-sek:pregna-5(Z) ,7,10(19;-trien A = (A-2 / , R1 = α-CH,, R9 = R = 30 vazba = {i-Pr) 3Si, W = CH:, ϊ = Z = 4-C (C2K,) y0H)_

Roztek 30 mg 20a- 'n-isomer) sloučeniny vyrobené časní b) příkladu 8. v 11 mi benzenu i obsahuj íci 40 mg fenazinu se fotoisomeruje a z pracuj e podle post ucu uvedeném v čászi c) c^ikiadu 5) za vznikl - l·» 50 mg výsl edné sloučeniny. UV(Et,0) /^-252 niti, 229 'niti; IR' (CC14) 3 500 - '*1' 34 00 cm'1; NMR (CC14) 5 1"H (1s, triazol-H), 5,73- .10 6,26 (ABq, 6,7-H's}, 4,33, 5,03 (každý 1H, s, 19-K's), ... 0,6 (s, 13 K's). _Λ ' Část b): la,3p-dihydroxv-20a-[4-(3-hydroxypent :—3 —yl)- -1,2, 3-triazol-l-yimetyl] -9,10-sekopregna- R1 = Ci Cit i / = R7 = H, W = CH. Y = vazba, Z = 4-C CC-H,) -OH). V y 5 _ .edných 50 mg siiyleteru z pc s tu. o u uváděném v· části' d) oř úkladu 5) . Vznikne .23 mg. výsledné sloučeniny. UV (Et OH)· 25 3 nm / -Smn 227 niti; IR (CDCl i) ^ 3 600 - 3 4 50 t " * * r NMR ( CDCl 1 i · o 7,23 (1H, s, triaz oi-H) , 5,33 5,3 ( A3q, 6, 7-P ús} , i 1,36, 5,26 ( každý 1H, o Ί Q O / - ^ -H's), 0,56' - o, 8 6 (m, Et- •Ή 's), 0,55 (s , 13-H's)' t Příkl ad 1 0 s Část C. 20a- ( 4-N, N’ -pentametyie nkarbamoy' i -1 ? - ± z - / 3- ~ L 2TÍ-3. zol- v. -ylmetyl)-la ,3p-bis-tr iisopr opyl- s i Ί , , i oxy- 9, 10-sekcoreg: na-5(E),7, 10(15 ; -trie: (v zor 2.r· 7 i - A = (A-3} , R: = a-c: < - ^ 5 — 2 / = R7 = = (z- ?r)y «, ’ , W = CH;, Y = vazba, r 2 = 4 -CO NR£R- kde R- + R-= (CE.) s ? 10

Na roztok 150 mg 20a-(4-metoxykarbonyI--1,2,3-triazcI-I-ylmetyl) -la,33-bis-triÍ50propyl3ÍlyI-oxy-9,lQ-sekcpregna-5(Ξ}, 7,10{19)-trženu (vzorec II - Λ = (A-3), R1 = a-CH3, R5 = R7 = (i-?r),5i, w = vazba, 1 = vazba, Z = 4-CO.CCK,) vyrobeného v příkladě Ta) v i ml hexanu se působí při teplotě -73°C 0,56 ml piperidinu a roztokem asi 0,3. mmol [ (Ma35i) -M] ;Sn v hexanu, a pak se re akční. směs nechá ohřát na teplotu místnosti. 'Po 1,5 hodině se zpracuje pouze asi 60% výchozí sloučeniny,· takže se reakční směs znovu zchladí na teplotu -73°C, přidá se další,reakční činidlo s obsahem cínu a píperídin (každý asi 0,2 mmol) a směs se znovu ohřeje na teplotu místnosti. Po 1 hodině, xzy ze vycnozi 5 sloučenina zpracována , se írs3.!cčni. směs zpracuje a čistí chromatograřií na ten ke v rscve za v z Tt í icu 15 5 m c vy 5 i edné sic učeniny. UV (Ξ t,0) / λ T· rri 'Snil 2 37 nm / IR í CC1J υΜΧ -O jQ C-·- NMR δ- 2 f--· \ -u * t, s, trrazol , “Π ) / 5-,6 6 - 6, 46 (2H, 20 ABq, 5, 7 -H' 3 Λ O { , / “ / -* \ 2H, bs, 19 n ' s; , j ^ — 4· i cm, 1,3 H's) f - / 2 - 4,3 {niti, M-CH;' s ) , 0, 63 ( * V ΐ 7 2, ^ / — - " r. 5 ) * Část b; : 2 Οα-(4-N, M-pentamet yí enkarbamoy1-1, 2,3- ·- „ . - E- r-iazo-l--L -yimetyi] - la, 3β-η. is -triisop ropyl-.- 25 -silyioxy-9,10-sekopregna-5 (Z),.7,1.0·(19) - tržen (vzorec II - A = (A-2), R1 = α-CH,, R5 =. R7 = = (i-Pr)jSi, W - Cch, Y = vazba, ’ 2 = 4-CO.NR^R- kde R= e R- =;CK,)J_

Roztok 1S5 mg 5(Ξ)isomeru sloučeniny vyrobené části a) tohoto příkladu ve 20 ml benzenu' obsahující 77 : ag fenazinu se 1,75 hodin fotoiscmeruje zpracuje pod_e postupu uvedeném v části c) přikladu 5 vznikne 120 mg výsledné sloučeniny cdde iěné sloupcové chromatografti a následně chromatograťi i na tenké 30 54 vrstvě . IR (CC14) .1620 cm'1; NMR (CCl4) δ 7,36 (1H, s, triazol-H), 5,6 - c,2 (2H, ABq, 6,7-H'sj, 4,66 a 5,06 j- (2s, 19-:-:'3) , 3,53 - 4,2 ,;5 N—CH-' si , 0,5 6 (3K, s, l'- Část čí : la,33-dihydrox; karbamoyl-1,2, r-sakopregna-5 ( *.·ι : 10 A = (A-2 ) , R1 = ϊ - Y = vazba, Z = Výsledných 80 * •Λ* části b) tohoto příkladu ", použití tetrabutyiamoniu. Ir·.. 15 uvedeného v části d) pří oddělí ,13 mg výsledné, si P IR (CDCl,) ,υ^ 3350-3600, (IH, s, triazciin-H), 5, 4,36 a 5,2 (2s, 19-H's), 20 4,23 (nm., N-CH, 3), 0,3o : bm, 1,3-H'. w 53 - 4 (bm, 1,3-H's; h 3. , 4,1 (nm, h s) . i ? 1

Ur., i-JC, ort-~ s ) , 91-4'

Reále postupů částí a) až c) a za použití jiných aminu namísto piperidinu v části a) vzniknou následující sloučeniny: '. 25 20a-(4 —M,M-dietylkarbamoyl)-1,2; 3-triazol-l-yl-metyl] -la,3p-dihydroxy-9, 10-sekopregna-5 ( Z) , 7,10 (19) - -tr ien í v z or ec II — A = (A-2), R1 = a-CH,, R5 = R7 = H, w - CH,, Y = vazba, Z = 4-CO.MR:RJ kde R; * = R3 = c:h5) , kde pouč it ým aminem jed iecylamin. 20a -(4-( Μ ον- klooroovlkar bamoyl)—I, 2,3-trí .azol-1- -yl mecyi ι - ία ,33-dihydro:< j -9, 10-sek: :pregna- -5(Z) ,7, 10(1' tri rz. r1. ; " co re· c II - A = {. A-2), R1 = . Ci “ kj H 1 / R = R = Π, W = v = vazba, Z = 4 -CO. NR:R3 kde R: = U Ό2 = • · / 30 cyklopropyl}, kde použitým aminem je cykloproc-yi-amí n. :-(M , N-3- oxape ntamet; /len ;<a.r bamoyl)-i, 2,3- Ime tyl]- 1α,3β- dihydr' oxy- 9,1 O-sekopreg na- 9)- trien ( V 30 rec 11 — a - 1 1 -7] v 1 = a-CH, W = CH., V = vazba, Z = = ά - - -CO. NR”R3 kde R c. ( CH,),) , kde použil tým 3.711 nem je mor folin. 20a-[4-(N, N-diisopropylkarbamoyi)-1,2, 3-triazcI--l-ylmezyl]. -ia,3j3-dihydroxy-9, lQ-sekopregna-5 (Z) , 7, -10 (19) -trien (vzorec II - A = (A-2), = α-CH,, R5 =RT= - H, W = CH,, Y = vazba, Z = 4-CO.NR;R3 kde R: = R3 = i-CjK·,) , kde použitým aminem je diisopropylamin.

Op ;ako váni m pcsťz ipů části a) až z) a za pot : z z l i odpoví da j í CÍhC 20β- di astereomeru vznikn e 20 β - ! 4 -Μ, N- t- x me - y I e n k a roamoyi )-l,2,3-triazcl-l- y ΐΓΓιθ c V--. -1α,3β- -áihyd .ro xy -9,10 -sekopr egna-5(Z),7,10(19; -irie r ; vzorec II - A - * ( A-2) , R1 = β- CH3, R5 = R7 = H, k f CH z> : = vazba, Z = 4 -CO . MR:R' k :de R: = R:= (CH,) 3i . Za použit 1 lC ho t o 2 Οβ-dia stereomeru jako vý chozí siouče ni ny a za použit i j iných aminů nam ísto píp - v- -j - π v Část 1 a) v zni knou ná sledující sloučeni ny: o p, β- (4-N, M-diety ikarbamoyi)-1,2,3- triaz oi- 1- -ylmet yi i- 1α,3β- dihydroxy-9,10-sekopregns i-5 (Z) , ' , 13 7:9)- trien' (vzorec I I - A = (A-2), Rl = β-CKj, R5 = a7· < = H, W = CH;, = vazba, Z = 4-C0.NR“R3 kde R: = R3 = C;H5 ) , kde použit ým aminem je die tylamin. 2G β [ 4 — (M -cyklop ropylkarbamoyl) -Ί, 2,3-t >· i * zol-1- -ylmetyl ί 1α,3β- dihvdroxy-9,10-sekopregna l-5 (Z) n / ' r 10 (.19) - trien (v ζα rnm 7 I -' A = (A-2), Rl= β-CH,, R3 = "l 7 p«. : = H, W = CK;, - = ---- — - n V f Li — ' -CO . NR:?C kde R: = 1 H, R cyklop ro o y I), k ďe pcuž itým aminem je cyk iopro 0 7 _i. - - 50 - 20β— [4- (Μ,N-3-oxapentametylenkarbamoyl) -1,2,3--triazol-l-ylmezylj -la,33-áihydroxy-9,10-sekopregna-—5 (Z) ,7,10(19)-zrien (vzorec II - A = (A-2), R1 = β-CK,, R° = R" = K, W = CrR, ϊ = vazba, Z = 4- -CO.MR“RJ kas R' - R3 = (21-1-.),.0.(01.).), kde použitým aminem je morfolir.. 0· 2 O β—[4-(N,M-diisopropylkarbamoyl)-1,2,3-triazoi--i-ylmetyij -la,3p-dihydroxy-9, 10-sekopregna--5(Z), 7,10(19}-trien (vzorec II - A = {k-2), R1 = β-CH,, R5 = R7 = H, ví = CH-, Y = vazba,^Z = 4- -CO.NRhR2 kde R: = R3.= í-C3H7), kde použitým aminem je diisopropyiamir.. . Opakováním postupů shora uvedených části a) až c) á za použiti 20a- [2-(4-metoxykarbonyI) -1, 2,3-triazol-I-' Syl)styl]-lat2β-bis-triisoprooyl3Ílyloxy-9,10-seko- sgna _/ (2) / > / - 3 (* 9 - - ri 0 (vzor ec - - II 1 U» , R* a- í-' *""* 2 r R’ i _ ' ί -?r ), 3i, í = (C H:): 11 V = V 3 Z O 3. / Z = J — ri ; j 5- ko v ýchoz * si CLI y v i i.. ikne 20a-[2- / .1 _NT -1 _< f V ^ tame - - r lan arb am oyl) -: 1,2 — t" ν’ z 3 ^ — * di .zol-l-y i] - yi]- la ,3β- . - "· drcxt 9, 1 .0- sekop raq 'na -5 (z; 1,7,10(1 i)- -- -- =- f vzo rec -1 _ Λ = (A -2), l = a -CHj, —. ϊ ^ t Λ = Λ w = : o ;-r ) 1 Y = vaze 3. , Z = 4-CO . NR :R2 kde pR - R2= (CRýý jako výsledná sloučenina. 5

Za použiti 20a-triazolyletyl sloučenin jako výchozích sloučenin a jiných aminů namísto piperidinu v části a) vzniknou následující sloučeniny:

O 20a-[2-Γ4-Μ,N-dietylkarbamoyl)-1,2,3-triazol--1-ylj metyl ] -la,33-dihydroxy-9,10-sekopregna--5 (Z), 7,10 (13)-trien (vzorec II - A - (A-2), R'= α-CR-, R5 = R7 = H, W = (CK;);, Y = vazba, 2 = 4- CO.NRŘR’ kde R: = R2 - C:H5) , kde použitým aminem je dietvlamin. -= 17/ 20a- [2 iu (4-(N-cykioprocyikarbamoyl)-1,2,3-metyl] -1α,3β-άϋηνάζοχν-9, IO-sekopregna--trier. (vzorec II - A = (A-2), R1 = a-CH;, R5 II II z, w {CH;],, y — vaz ba, Z = 4 -CO . íiA:A3 kde R: = K, R3 = cykl CO ^ opyl) , kde po už itým aminem je cy kloprop yl a® .ir.. 20a -[2- Γ4- (N,M-3 -oxap i 0 n t a mezylenkarbamcyi}- -1 ,2,3-tr iazo — i. tyl]- Ια,3β -dir.ydro xy- 9, 10- -s akcpreg: na-5 ' 7 ) ,7,10( 19) -t rien (vzorec II - A = (A-2), pý = a-CH3/ R5 = R = H, W = (CH;) :- vazba, Z = 4- CO. NR:RJ kde p.: + R3 = (CH-) ; · 0 . ( CH-)-), kde použit ým am lnem je mor řol. Ln. 10 20α- [2- [4- (M, N-diisopropyikarbamoyl) -1,2,3- SJl· i. -triazol-l-ylj metyl ] -ia,3β-ďihydrcxy-9, 10-sefccprsgna- · -5 (Z) , 7,10 (19}-trien (vzorec II - A = (A-2), R:' = a-CH3, R5 = R7 = H, ví = (CH2 R: = R3 - Í-C3H:; , kde = á -

í3 U ausccroDviar. Příklad 11 Čas 25 20a-i4- (l-hydroxycykichsx-l-yi) -1, 2, 3- -triazol-l-ylmetyl] -1α,3β-οΐ3-triiscpropy 1--siiyloxy-9,10-sekopregna-5 (£),7,10(19) -trie: (vzorec II - A = (A-3), RL = α-CH,, = R7 = (i- - ? r) 3S i, k v = vazba, 30' Z, = 4 -C (R-) i 1R-) .OH kde Rd + R- = (CHA J Za stálého m i chán. i se 15 hodin zahřívá n teplotu 95’C· směs 100 : ag 20a- azícometyi sioucsruny DOdi- O ^ ^ ^ <; ; (Λr. ώ v i

I několika kapek vody. Surový eteru, promyje se vodou, zai na silíkagel chromatografií etyiacstátu v hexanu nejprve a mincr isomerů, a pak 49 mg isomer). UV(Sts0) λ kii 267 niti, 232 triazol K) , 5, 6 - δ, 33 (ABq 19-H's}, 0, 6 (s, 13 H * s ) - Část b·) produkt se rozpustí v austí se a čistí po absorbci Elucí 10¾ roztokem vznikne 20' mg směsi major výsledné sloučeniny (major nm; NMR (CDCi,) 5 7,16 (s, 6,7-rí' s } , 4,3 6 (bs, 20a-[4-(1-hydroxycyklohex-l-yl·}-1,2,3--triazoí-l-ylmetyl] -la,3p-bís-triisopropyl--silvioxy-9,lO-sekopregna-5(Z),7,10(19)-trien (vzorec II - A = (A-2), R1 = a-CK3, R’ = R7 = — (i-?r ) ]Si, W = CH-, Y = vazba, Z — 4 -Z (Rk (Rž) .OH kde R- + R- = (CH.) J Rozzck 35 mg 5(Ξ)-triazoiu části ,a) tchot s** kladu ve 4 ml benzenu se ozařuje za přítomnosti 15 fenazinu podle postupu uvedeného v cřikíadě 1b) omacogra Τ' 7 1 í — oddělí 25 mg výsle oné sloučeniny. Cb;C) O X" _ *2 /_ ^ .η, 230 nm; MMR (C3C1J δ 7,23 ( s, azol H), 5,7 - 6,3 (ABq, 6,7-K's) / 4,3, 5,13 (ka ZC y 19-H's), 3,9 - 4,46 (bm, 1, 3-ři' 5) , 0,56 (s, 13 H 's,< Čásť c): 20a-[4-(1-hydroxycyklohex-l-yl)-1,2,3- -triazcl-l-ylmetyl] -la,3p-dihydroxy-9,10--sekopregna-5(Z),7,10(19)-trien (vzorec II -A = (A-2), Rl = α-CKj, R’ = R7 = H, W = CH., Y = vazba, Z = 4-C(RJ) (R5) .OH kde R4 + R5 = :Z_5j = (CH.) části b) zbaví cc

Roztok výsledných 25·mg silyleteru předchozí tohoto příkladu v 0,2 ml tetrahydrozuranu se ranné skuoinv oodie oostuou v příkladě ic) za ocu roztoku 1 n vt mi 1,0 r ab u ty i amo n i um;1uo rIdu v tetrahydrofuranu. Chromatografií se oddělí 5,5 mg výsledné sloučeniny. . CJV(EtOH} 25-3 m, 230 nm; NKR (CDCl,) 5 7,23 (s, l π a z o z n) , e,.'C — 6,Jo (r\3g, o, 7 — ri ^) , 4 , ^ , (každý s, 19-H's), 4,0 -4,4 (bm, 1,3-H's), 1,23 (s, cyklický CH-'s), 0,31 (d, 21-H's), 0,56 (s, 13 H's). Příklad 12 Část a) 20a-(2-azidoetyl)-la,3p-bis-triÍ5cpropyl-' 10 . silyloxy-9, 10-sekopregna-S (,E) , 7,10 (19) -trien (vzorec I - A = (A-3), R^a-CK,, R5 = R7 = (i-?r)2Si, W - (CH.),, X = M2)_

Roztok 200 mg odpovídající 2Ca-hyarcxyeiyí-sloučeníny, připravené podle přípravy 6, a 185 mg 1, S -b i s -cLiiíis t v i amine na č t ale nu v i ml metylenchioridu s? na teoiotu -50°C. Po oůscoení 0,072 mi anhvdricu kyseliny tnfiuormecansuironcv nocinu. směsi crivece na teoiotu místnosti a mizna s

Oj sec.- —^ a se pa,·: pnea roztoč i^o mg azío: mg tearabutylameniumbromidu ve 4 mi vody a vzniklá reakční směs se i hodinu míchá, po následném zpracování se sloupcovou chromatograřií oddělí 202 mg výsledné -sloučeniny. ÓV(EtVÓT''X^ÍŠi,~ '228: ηπΐ; TŘ'2100"bm'"l'(N,)7;'' NMR (CC14) 5 5,4 6 - 6, 23 .(ABq, 6,7-H's), 4,76 (bs, IS-Η'δ), 0,56 (s, 13-H's). Část b): 20a-[2-(4-metoxykatbonyl-l,2,3-triazol- -1-yi)styl] -la,3p-bis-triisopropylsilyloxy -9, iG-sekopregna-5 (E) , 7,10 (19) - triem. v - -J L "Z — — . ‘Z\ ,úl/ A = (A-3), Ri=a-CH,, PČ = ?. = (CH.)., Y = vazba, 30 60 Z - 4-CO.CHj_____ Při teplotě místnosti se 43 hodin míchá směs 202 mg azidu připraveného v předchozí části a) tohoto příkladu, 1,5 ml metyipropiolátu a 0,5 ml benzenu- Po zahuštění ve vakuu se vzniklý zbytek čistí chromáto-graříí za vzniku 72 mg výsledné sloučeniny (major isomer). UV(Et:0) ^ 266, .257, 237 nm; IR (CDCI,) 1730 10

A cm'1 (ester) ; NMR (CDCI,) δ 7,03 (s,triazol EO), 5,53 - 6,3 (ABq, 6,7-H's) ,· 4,83 -(bs, 19-H's), 4,03 - 4,45 (m, 1,3-H's), 3,8 (s, C0:CHj) , 0,5 (s, 18-H's). Část c): 20a-2-[4-(3-hydroxypent-3-yl)-1,2,3-triazol--1-yl]etyi-la,33-bis-triisopropylsiiyI-oxy-9, lQ-sekopregna-5 (E), 7,10.(19) -trien. .

(vzorec II - A = (A-3) , Rl = α-CH,,. R; = R7 = = (i-PrjjSi, w = (CH-)., Y = vazba, z = 4-c(c,:-:,? -OH) Roztok 70 mc esteru ořioravenáho v cředchozi O části b). tohoto příkladu v 1 mi eteru.se. zchlad teplotu 0°C a následně se přidá 0., 2 . mi 3il rozto-etyimagnasiumbromidu.·Reakčni směs se ohřeje na místnosti, která se udržuje po dobu 2 hodin, a teplotu oak se v «v 25 znovu zchladí na teplotu 0°C. Po působení přebytkem nasyceného roztoku chloridu amonného se produkt extrahuje eterem a čistí chromatografií za vzniku 53 mg výsledné sloučeniny. CJV(Et,0) 266, 267, 233 nm; IR (CDCI,) υΜΧ 3600 cm1 (OH); NMR (CDCI,) δ‘7,2 (s, triazol H), 5,6 - 6,4 (ABq, 6,7-H's), 4,36 (bs, 19-H's), 4,0 - 4/46 (m, 1,3-H's), 0,46 (s, 18-H's). Část d) : 20a-2-[4-(3-hydroxypent-3-yl;-1,2,3-triazol- -i-yl] a t yi-:αί3β-·015-1:::11300 ropy 1 sily i- 30 oxy-9,lQ-sekopregna-5(Z) , /,10(19)-trisn (vzorec II - A = (A-2), R1 = α-CK,, Rs = = (i-?r)3Si, W* = (CH;);, Y = vazba, Z = 4—C (C-HJ -OH) _

Roztek 53 mg 5 (ϋ) trženu připravený v cředchczi části c) se fotoisemeruje podle postupu uveaeneno v časti o,

:í H sH ioužiti 20 mc fenazinu- v 6 ml benzenu. Chromatogra-rií se -.oddělí 22,2 mg výsledné sloučeniny. 10 UVÍSt-O) 2 60, 261, 223 nm; IR. (CDC13) 3550 ·*ί cm*1 (OH) ; NMR (CDC13) S 7,0 (s, triazol H), 5, 6 - 6,1 (A3q, 6,7-H's), 4,7, 5,3 (každý s, 19-H's), 0,5 (s, 13-H's). 7Zorsc II - A = (A-2), 20a-2-[4-(3-hyaroxypent-3-yl)-I,2,3-triazoI -1-yljetyl-iaf3p-dihydroxy-9,10-sekopregna--5(Z;,7,10(19)-trien ( R1 = a-CH,, Λ (CH-)2, Y = Vcitoa, 20

V 25 Z = 4-C(C?říe).GH)

Podle postupu uvedeného v časti ci přikuacii 1) se roztok výsledných 22 mg siiyieteru předchozí části d) v 0,5 mi tetrahydrořuranu během 2,5 hodiny desilyluje za použití 0,4 mi 1,0 M roztoku tetrabutylamoníumfluoridu v tetrahydrozuranu. Chromatograř.ií se oddělí 10,3 mg výsledné sloučeniny. UVyitOH.) 2.62, λ^3 223, 229 nm; IR (CDC13) 3600 cm’L (OK) ; NMR (CDC13)· δ 7,0 (s, triazol H) , 5,6 - 6,16 (AEq, 6,7-H's), 4,7, 5,0 6 (každý s,. 19-H's), 3,3 3 -4,3 6 (íTi, 1,3-H's) , 1,5 - 1,33 (m, CK.CH.) , 0,63 - 0,96 (m, 21-H's, CH,CH,), 0,46 (s, 13-H's). Přiklad 13 * 30 c. ^ Část a) 20β-í2-azidcetyl)-la,3p-bis-triÍ3cpropyI- silyloxy-9,10-sekopregna-5 (E), 7,.10 (19) -trien (vzorec Ϊ - A = (A-3), Κ^β-ΟΗ,, ?1 = R7 = ! i-Pr' 7Si, 7? = (CH,). , X = N, )_^ -a o tři 4

Roztok 252 mg odpovídající 20p-hydroxyezyl-sioučeniny, připravené podle přípravy 6, a 2 50 mg 1, 8-b i s-dimetyiaminonafta 1 enu. v 3,75 ml metvienchloridu se zchladí na teplotu -70°C. Po působení 0,01 ml .anhydridu kyseliny trifluormetansulfonové se teplota směsi- přivede na teplotu místnosti a míchá se 1 hodinu.· Směs se znovu zchladí na teplotu 0°C, a pak se přidá roztok 243 mg azidu sodného a 10 mg tetrabutylamonium-bromidu v 5 mi vody a vzniklá reakční směs se 30 minut míchá pří teplzzě místnosti. Po následném zpracování se sloupcovou:, chromáto.craf.ii oddělí. 276 mg výsledné 20 25

IjVílc-C; N1ÍR (CC1.) δ 22 3 IR(cell υ,,., 2: cm'*(M) ; Ω i í

V Část'bj : 20β—2 —[4-í3-hydroxypent-3-yl)-1,2,3-triazol- -1-yl] etyl-la^-bis-triisopropylsilyl-oxy-9,iQ-sekapregna-5(£),7,10(19) -trien (vzorec II - A.= (A-3), R1 = β-CH,, Rs = R7 = (i-řr; ,31, Ti = (CH-):, Y = vazba, Z = 4-3 ÍCl-1; .OH'· íměs 120 m r~ ' 'n — U. '-y r/eneno v creacnoz. 30 části a) tohoto příkladu, 566 ng 3-etyi?ent-l-yn-3-oIu a několika kapek vody se 20 hodin zahřívá na teplotu 90°C. Po sahušoění ve vakuu se vzniklý zbytek čistí chrcmatograřií za vzniku 49 mg výsledné sloučeniny (majcr isomer. * 10 UV(St-O) 2 65, a 2 32 nm; 1 IR (CpCl,) ua cm*1 {CH) ; : NMR ícic: J 5 7,2 (s, tr: .azoi H) , (A3q, 5, 7-H's) , 4, 63 í bs, 19-H's) , 4,0·- 4 1/3-H's) , '0,5 (5, 13-H 5 ) . *» Část c) : 20β- -2 - [4. -.(.3-. hydro xypent· -3ryl}-l, -1-yl] etyl-la,3p-bÍ5-triisopropylsilyl-oxy-9,lO-sekopregna-5(Z) ,7,10(19}-trien (vzorec II - A = (A-2), R1 - β-0Η3, Rs = R7 = U-Pr),bi, ΊΊ = (u--,-, V — vazoa,

Roztok 52 mg 5 (Ξ) trienu. připravený v cředchczi ‘části b) se fotoisoreruje podle postupu uvedeného v části o) oříkladu 1 za ocužízí 20 mcr '0 renazmu v 5 rr.l O " Λ 3 enu • c:~ .rernato grafií se odděl 1 4 2 mg výsledné sicuče ninv. IT-Í (St.O) 2 62 , 262 h λ ala - 31 nm; IR (C2C1,) •J v 50 cm*1 (OH) ; NMR [C :DC13} δ 2 1,23 (s, triazol H), 5,75 - 6,33 ¢. (A3q, 5, ’ 7-H's), 4,3, rj ^ / 13 ( každý s, 19-H's) , 4,1 3 4,5 %P -,*-ί ........ (OltL./ i_ / J ' “Π S ) /; G, 4 5 (s, 13- H's ..... " ' 1 í 25 , * Část d): 2 0β—2 -[4- ( 3-h ydrc xypent — 3—y1)-1,2 , 3-tr iazol- \ ř -1-yl ] etvl -la ,3β-ο iihydrc íxy-9, 10-se ϊkopre ;gr ia- + -5 (Z} ,7,10 (19 )-tr len (vzorec II - A. = (A -2), ' i R* = β -CH,, R’ = R7 = H, W = (CH-)., * 30 V = 4 v a z o a , z = 4 -C (C.H, ) .OK) Podle pes t ucu uve děného v čas z i c- ) při adu 1) se rz: :tck vý s ledn ých 42 mg sil yleieru oř edc ho 31 C 3.5 Z i C i v 1 ml 3.Π V· vr> * U4'J i. :i ς -3 n -.i běhen 3 ho λ r\ 10 20 25 desilyluje za použiti 0,5 mi 1,0 M roztoku tetrabutyl- uor. idu v tetrahydrofuranu. Chromá tografií se mg vvsledné sloučeniny. K* 2 53, 254 229 nm; IR (C3C1,) uHS 3600 i NMR (CDCl,) δ 7,13 (s, triazol K) , 5,57 - 6,26 každý s, 13-H''s), 0,4o (s, (ASq, 6,7-H's), 4,3, 5, 18-H's).

Sloučenina-20a-[3-[4-(3-hydroxypent-3-yI}-% -1,2, 3-triazcl-l-yl] propyl] -la,3p-dihydroxy-3,10-seko--pregna-5(Z),7,10(19)-trien (vzorec II - A = (A-2), R1 = a-CH:, R5 = R7 = H, W = {CH,) 3, Y = vazba, Z = 4 —C(R4) (Rs) .OH kde R4 = Rs = C;H5) se připraví podle shora uvedených postupů v částech 'b) - d) za použití výsledné sloučeniny příkladu la). Opakováním tohoto postupu za použití výsledná sloučeniny části a) příkladu.!) jako.výchozí sloučeniny a'jiných aikynů v části b) vzniknou následující 5 ±* O i_i Č S Π 1. Γ. j > 20a- [3- '4- (3-metyl-3-irydroxvbutyl} -i, 2, 3--třiaroi-l-yl] propyl] -la,33-.dihydroxy-9,10-s.skopregnar -5 (Z) , 7, 10 (19)-trien (vzorec II - A = (A-2), R1 = a-CH,, R5 = R7 = H, W = (CH;) 3, Y = (CK-);, Z = 4-C(R4) (R5) .OK kde R4 = Rs = CH3), za použití alkynu 5-metylhex-l-yn--5-olu. _ 20a-[3-[4-(2-metyl-2-hvdroxypentyl)-1,2,3--triazol-l-ylj propyl] -la,3p-dihvdroxy-9,10-seko--pregna-5(Z),7,10(19)-trien (vzorec II - A = (A-2), R1 = α-CHj, R5 = R7 = K, W = (CH.):, Y = CH,, Z = 4-C (R4) (R5) .OH kde R4 = n-C3H7, R5 = CK3), za použití alkynu 4-metylhept-l-yn-4-olu. 2Ca-[3-Γ4-(4-etyI-i-hydroxyhexyli-1, 2, 3--triazol-i-yl) propyl] -la,33-díhydroxy-5, 10-sekc- .r-; li1·*· f * i í] í t í r 30 * 10 A, !'*ι / -pragna-5(2),7,10(19)-trien (vzorec II - A = (A-2), R‘ = a-CH3, Rs = R7 = H, W = (CH.) 3' 'i = (c:-:=)., z = 4-C(R4) (R3) . 0“ kae x = R5 = C;H5) , za použití alkynu c-etyloct- 1-yn-S-oIu. 20a-[3-[i-(2-hydroxybuc-2-yi)-i,2,3-zriarol-l--yij oropyi]-la,33-dihydrc;<y-9, iO-sekopregne-S (2),7,- trien i .vzorec ϋ - A = (A- 2), R1 = α-CH,, a3 = K, W = (CH=)3, Y = vazba, Z = 4- C(R4) (R5) .OH kde :5, R5 = CH:), ža pou žití al kynu 3-rnetylpent-i-yn-3-olu. 20á-f3-[4'-(4-nťetyl-2-hydroxypeňt-2-yI)'-1, 2, 3--triazol-l-yl j oropyi] -lat3p-dihydroxy-9, 10-seko- regna-5(Z), 7,10 (19)-trien ( v z or sc II - A = (A- -2) , R" = α-CHj, R3 = R7 = H, Ti = (C H- ) 3' v = vazba, Z = ,1 _ C {R4) (R5) .CH R 5 = C 1»" \ ~7 ZL r"·· r~\' -‘3 / / ^ — .ti kynu 3, 5-di: rety lhex-1-yn- 3- r-·. T 'w1 — u. 20a- [3- Γ A _ / 2,4-dinez v f ; -- » < - Ti v dr oxypent-3- ví, 1 - ,2,3-triazo I -1 - yi]prcpyl] - ] α,3β- > _I i hydroxy-9, 10 - 5 e .0 0 -c regna-5(Z j, 1 t — ^ (19)—zrien i \ v z or =. r* II - A = (?.- 2; , * = a-c = R' = Η, ΊΊ = (C Hí d, V = vazba, 7, = ,t __ 3 ( R4) (R:j -CH kdr R4 = R3 = h7) t ^ OZ ·£ Γ'. ) ' I7 ' Γ ' . a. <* ' \ — / 4-dinetyl-3 -etynylpentan- ol u. A/

ř. :říklad 4

I

20a-[4-(2-etyi-2-hydroxybutyI)-1, 2,3--triazol-l-ylnetyl] -Icc,3j3-bi5-triiscpropy ? Í -aiiyioxy-R, 10

-sekopregna-5 [Z = (A-3 , R1 = a CH., Y = CK-, 2 /7,10(19)-zrren

30

20α-[5-(2-styl-2-hydroxybutyl)-1,2, 3--triazol-I-ylmetyl] -la,3p-bis~triisopropyl--siiyicxy-9,lO-sekopregna-5(Ξ) , 7,10(19)-trie.o (vzorec II - A = (A-3), R1 = α-CH,, R° = R7 = (i-?r),Si, W = CK., Y = CřR, Z = 5-C(R4) (R5) .OH kde R- - R- = C-Hs)_ 10 - i

Za stálého mícháni se 22 hodin zahřívá na teplotu 95°C smas 100 mg 20a-azidometyi sloučeniny vyrobená podle příkladu 2), 320 mg 3-etylhex-5-yn-3-olu (vzorec IV, Y = CK,, Z' - C(R4) (R5) .(Oři) kde R4 = R5 = C:H5) a několika kapek vody. Surový produkt se rozpustí v eteru, promyje se vodou, zahustí se a čistí po absorbci na silikagel chromatografií. Elucí roztokem ·*&' 15% etvlacetátu v hexanu nejprve vznikne 49 mg major isomeru, považovaného za-výslednou sloučeninu s vazbou SUC 3 C1 tU5Γ: tU V pC-CZe 4 - .

Yv'Et-0) 257 nm, ^ 231,232 nm; MMR (CDC13) δ 7,26 (1H, s, triazol H), 5,36 - 6,46 (A3c, 6,7-H's), 4,9 (bs, 15-H's), 4 í - 4,33 (m, 1, 3-ři' s) , 2,3 (3, Crl 20 vecie triazciu), 0,6 y 13 Následně vznikne 22 nm minor isomeru, považovaného za výslednou sloučeninu s vazbou.substituentu v poloze 5-. •UV!Et;0; '272 nm, 229 nm; NMR (CDCl,) 5 7,5 (s, triazol H) , 5,56 - 6,5 (ABq, 6,7-H's), 4,9 (bs, 25 19-H's}', .4,13 - 4,6 (m, 1,3-K's), 2,76 (s, CH: vedle triazolu), 0,6 (s, 13 H's}. Část b): 20α-Γ4-(2-etyl-2-hydroxybutyl) -1, 2,3- -triazol-l-ylmetyl]-la,3P-bis-triisopropyl--silyloxy-9,10-sekopregna-5(Z) ,7,10(19)-trien

(vzorec II - A = (A-2), R* = a-CK,, R® = (i-?r) j3i, It 0 1 j II CH;, Z - 4-C (R4) ( kde 31 = = Cl Hv 39 m^ č} í " ] " major triazol 1: CÍÍCráVddéhO V 30 předchozí časti a) se fotoisomeru]e podle postupu uvedeného v části o} příkladu i) za použití 17 mg íenazinu v 5 mi benzenu.· Chromatograí 11 se oddělí 25 mg •sledně sloučeniny. (It;0) ^ 253,223 nm; MMR (CDCi, ) 5 7 , 2 3 ( s, lazoi H), 5,7 - 6,4 ( A3q, 6,7-H's) , 4,33, 5,13 (každý 19-γΓ S ) , 3,93 - 4,4 (cm, j-, 3 —n a ) , 2,5 (s, CH; vedle iazolu), 0,56 (s, 13- H's) . 10 Část c) : 2.0a-[4-(2-3tyl-2-hydroxybutyi;-I, 2, 3- . . -triazoi-l-ylmetyil-ia,3p-dihydroxy-9y 10- ' -sekcpregna-5(Z) , 7,10(19)-ťrien (vzorec II -A = (A-2), R1 = α-CK,, Re = R7 = H, W = CH-, Y = CH-, 2 = 4-C (R-) (R-) .OH kde R- = R- = C.H,)_

Podle postupu uvedeného v.části c) přikladu 1) se roztok výsledných 2 6' mg silyleteru předchozí části c; v 0,3 mi z et rahydrofuranu při teplotě míscnosti.zbaví přes noc silylu za použití 0> 3 mi 1,0 M roztoku tetrabutviamoniumřluoridu v tetrahvdrořuranu. .mc WS15Cr.e 3ioucer\mv.

Chromáť O : O 7 í ItOH; 2 63 2 31 r um; MMR (CDCi,; 5 7,26 [5, triázoi K), 5,36 - 6 ,43 ( A3q, 6, 7-H' s ) , i Oj 5 ? nj (každý s, 19-H's), 3,8 - 4,4 .{bm, 1,3- ."1 O ) f 1 / £ * vý 1,55 (m, OH, CH.CHý·, 0,3 - 0,95 1 (m, 21- H ' s , CHjCH· 0,6 (s, 13-H's). - 25 * Část d): 20α-[5-(2- etvl- 2-h ydro x ybu t y1 )-1,2,3- -triazol-l-yimetyl] -la,3p-bÍ3-triisopropyl- /j· -siiyioxy-9,lO-sekopregna-5 (Z),7,10(19 )-trien (vzorec II - A = (A-2), R1= C£ "" 'L_ř ri ^ / H. II 30 (i-Pr)jSi, W = CH:, Y = CK,, Z = 5-C(R4) (R3) .OH kde = C-HJ 22 mg řílžminor trženu při?. reveněho v :í-r ·

Jt . Λ -i O u> 20 .25 předchozí části a) se fotoisomerujepodle postupu uvedené; «·. ^ v čé sti b) při .kladu 1 za použit X 20 mg fena žíre v 4,5 ml benzen .u. Chrom Latogratií , se oddělí 17,5 mg V ýsled r.á sloučen .lny. [Tv (Et,C' K* 2c 223 nm; NMR (CDClj) δ 7,43 : (s, triazcl H 1 ζ. ) / 0 t 7 - 5,36 ( A3q, 6,7 -H's), 4, 3, 5 ,2 (kaž dý s, 19-:-: 5 ), 3, 5c - 4,56 (bm, 1,3 -K's), 2, 7 (a , CH. vedle t: ^ 1 azolu ) , 0, 5 o ( s , 13-H's } , Část e'i 20a- [5-(2-etyl -2-hydrcxybutyl)- 1,2, t- -*> '-tri: azol-l-ylm etyl]'-la ,3p-dihydroxy- 9,10- -salc opr.egna-5 ( Z),7,10( 19)-trien (vzorec II A = (A-2), R1 * a-CH3, I V = R7- - H, W = CH., v CK-, Z = 5-C (,R- ) (R-) .OK kde R- = R- = C.H,) ?cdl- e postupu uvedenéh c v části c) ] cfí ;<i adu L) se rez -Ok. v ýs ledných 17 mg· si l.yieteru ořed Ch.OZ-í ' částih. v 0,2 ml tetrah ydrořura r.u .ořeš n cc. p ři. tecl C t i mís tnea: -1 desi lyluje za použití 0,2 ml 1, 0 M roztoku t stradu: .. v Lambd iuzif iuorid u v tetr ahydroíur anu. Chromáz: : c. rafií s.e. oddělí 7,2 mg výs l.edné Ξ10U Č STÍ i Π V . EJV(£t::-: 2: '2 λ_· 230 nm;. -NMR ÍCDCi.) δ 7,4 1 ^ \ - , triazcl' H ϊ =i : / / ‘-'Z 7 3' - 5,5 ( A3q, β,7 -H's), 4, '93, 5, 23 (každý ; ϊ/ 19-H *s), 3,93 - 4,44 ( bm, 1,3-H *· 's) , 2,73 ( s, CH, vsc_ Λ tri α ΰ -tiu) , 1,4 - 1, 56 (m, CH.CH, ) , 1, ,23 (3, OH)", O,' - .1*0 {m, 21 H7 Ξ, CKjCK; :·, o,6 (s 13 -H's} . . :d i 8 5 Γ. cra uveden .ého post upu.se vyrobí následuj cl si· cučeniny: jo. -4-{3 -hydroxype :nt-3-yl) -l,2,3rtr riazol-

f »

-l-ylmetyl-lCí,3p-dihydrox7-9, 10-sakopregna-5 (Ξ) ,7-dien (vzorec II - A = (A-5), RL = a-CH,, R° = R7 = H,· W = CK-, Y - veze a, Z = 4-CÍR4) (R*| .OK kde R4 = R5 = C.K,} za použiti výchozí sloučeniny 20a-azidometyl--IcOp-cis-triiscprocylsilyloxy-O, lO-sekopregua- 30

I

Vij 10 20

25 / _ c >(£), 7- -dis snu (- vzorec i - A - (. :rj 1 Ul po 1 = a- --v py = Íi-E >r) ,Si , w = OH,, X = Nj ) v 20aH L- (3-1 nydroxypent' 3' -yl )-1/2,3 - tri azol- -1 -yi^ Ι0Γ ;yi- 1α,2β -dihydroxy-j . 10- sekoore gna- £ (Z ) , 7-dien. (vzore /-* i - — 7, ,, = (A-4), ?h = = a-C K3, R4 = R.7 = = H, X = CHj v = v '8. Z 3 c. f Z = 4 -C (R4) (R5) . OH k de R4 = R3 = C-H,J za použit T_ výc hozi sloučeniny 2 0 'a- aziáome' z ví -1 α,3β- rb: LS-t :riisopropylsilyj Loxv- 9,10-se ko pr sgna- -5 (Z) , 7- dis nu (vzorec I - A U A-4), R: = a- CHj, R’ = R7 - (i-? -r) 3Si, , w = CH;, X = N3 ) ; 20a-4 -(3-hydroxypent- 3- yl )-1,2,3 -triazoi- -1 -ylmet yl- 1α,3β- “dihydroxv-10- -spiřocyki opropyl-9,10- -sekopra gna -5 (E) ,7-dien (vz o-r sc II - A = CA-7), R1= a- CH,, R: 5 = 7 Λ = H, W = CH;, v = vazba, 2 = 4- CÍR4) 1 (: 37) · OH kde R4 = ?í = C; Hs) Z 3. p O LI zm vycnczi si 0UČ5 ni ny 20a- = .zidometyi-1 α,3β- bis-tri ί 30p ropyi- 31 lvic xy -10 -scir Ocykioprocy 1- G I ^ / - LO-sekopregna- — -v (Ξ) , ~! _ die nu (v T — = ! ' i - 0-7) , R' = a- CH,, R4 = = R7 = (- -Pr ) :Si, 7T = CH;, X = N.) f 20 a-4 Lvdrcxypsnt- «. — yl /-1,2,3- -triazol- -1 -vizi 61 yi- 1α,3β- -dihydroxy-I Λ sp irocykl ΟΟΓ o cyl-9,10- - 3 ekop r 0 gna -5 (Z) ,7-dien (vz oř ec II - A = (; ί-δ), R1 = a- ch3, R’ ‘ = R7 = H, W'= CH., y = vazba, i = •«Ιΐν» -4---C·(R-·*-) (-R-·)·.OK· kde-R4-=.. Rl-=- C,Hs.)u.-z.a .po.utit.L..v.ýcho.z.i. sloučeniny 20a-azidometyl-la^-bis-triisapropyl- . i 5 í í sil. ylox.y-10 -spirocyklopropvl 9,10-sekopregna- -5 ( Z),7-die nu (vzorec I - A = = (A-ó), Rl = a-CH-j, R* = R7 = ( i-?r) 3Si, W = CK,, X = NJ ; 20β-4 -(3-hydroxypent-3- yl) -1, 2,3-tria'zol- -1- yimetyl- 1α,3β^ϊίηιΜ^χγ-15- -nor-9,10-sekopregna- — n t 7-dien ( vzcrsc II - A = (A -3), R; = β-CHj, R’ = R7 * · / w " CH,, l ~ vazba, Z = 4· -C (R4) (R·) .CH kde R R5 - = C:H,! o; a použiti výchozí sloučeniny Ϊ £ i ar i

* 30 70 70 203-azidorm styl — i α,3β- bis -t-buty) Ldimetylsilyloxy- -19- -nor-9,10- sekc 0 z :egna- 5, 7-dienu (vzorec I - A = (A-í 3) , 4- Rl= = a-CK,, R 7 — L ’ ~3u (Me) ,Si, W = CH,, X = = n3) OpaX ován lim cos: :upu uveden ého v částec :h a) až c) .5 ze použiti rez G.Z .1 nýcň ί a 1 kynu v z: niknou násie duj íci sloučeniny • 20a- [4- ( * - msty: .-2-hydroxybutyIS-1,2,3 u v- 4 lIí azo. L- -1 -vinetyl ] -la ,31 3-din; ydroxy-9,10 -sekopregna- -5 (Z),7,10 (19) -- rien (vzorec II - A = (A-2) , R1 a- “CH. 10 ' Rs = R; ' H , & - CH,, Y = (CH.)., Z = 4-C (R4). ( : r5) - OH kde R4 = R3 = CH,) , a pou žiti a1kynu 5-metylhex- -l-yn-5- olu 20a- [4-( 2- -metyl .-2-hydroxypentyl)-1,2, 3- w L riazol-1 -yln et yl] -1 a,3p-dihydr oxv-9,10-sekopregna - “O l L i , i , i υ (19) -Γ y~ ’ cl n i v z c r e c II - A = (A-2) , R1 = a- “ ” 3 , 15 ΕΓ = R7 = H , W = r* v t Y = CH:, Z = 4-CÍR4) (R5) .OH kde v R4 -i-"'-· T i * - - '-*‘-1 } t ze použití l aikynu 4-metyii η 5Ό Z u -J Π Ί C‘-L! 20a- Γ 4 - ( 4 ” -ezyl- - i-nvc^cxvn exvi)-1,2,3- tria zol- -1 -vineivl j -la ,3β-αίη· /droxy-9,10 -sekopregna- 20 -5 (Z;,7,10 (15) -- rien (vzorec II - 2. = (R-2) , R1 = a- -Γ*-Τ w-_ Ϊ , R’ = R7 = H , Λ = CK,, V - rv 7 = 4-CÍR4) (R5) . OH kde R4 = R; = C T “ ;1;5' Z £ i. pou; :iti a1kynu 6-etyiocz-l -vn- 6-0 iu. 20a- [4-í 2 - mety! .-2-hydroxyi but-2-yl)-1, 2,3- -t riazcl-l- -ylmet yl]-l a,3p-dihydr oxy-9,10-sekopregna - 25 -C u (Z),7,10 (19) -t rien (vzorec II - A = (A-2} , -R1 = ' a- -CH,, R; = R7 = H , w = CK,, Y = vazba, V = 4 -C (R4) (R5) . OH kde R4 = c:h5, r5 = CHj) , z a '.použiti a 1 kynu 3-metylpent- -1 -yn-3-olu. H* 20a- [4-í 2- mety] _-2-hydroxypent-2-yl)-1 ,2,3 - 30 -t riazol-1- -vinet yll-1 a,3p-dihydr oxy-9,10-sekoprs ;gna - -5 ÍZ!,7,10 (15) •Z Z C Γ; {vzorecII - A = (A-2) , rl = a- 3 oý _ ”1 _ T_J = r - ‘-‘i’/ Y = vazba, Z = 4 -C (R4) ( R5) 3K > :de - i-c„:-v R ' = ; ZR 2 ) / ‘- Z i použiti a ikynu 3,5-di .mety —n *9 v — í i „ t. ?! I-

* I * ! -X-yn-3-olu.. 20α- [4-(2, 4-dimetyl-3-hydroxypenz-3-yI) - -1, 2, 3-triazoi-i-yImetyi] -1α,3β-άίη'/άηοχν-9, iO-seko--pregna-5 (Z) , 7,10 19)-trien {vzorec II - A = (A-2), R" = α-Ch,, R’ = rC = K, ví = Ci = vazoa, 2 = 4 —C (P.4) (R3) .OH kde R'1 = R3 = i-CjHk , re použití alkvnu 2, 4-3-etynyipenian-3-olu. Přiklaď 15 Λ 10 Část a) : 20a-[4-(2-hydroxyfenet-2-yi)-1,2,3- % V (vzorec II - A = (A.-3 ), Rl = a- íi-?r)3S i, w = CH;, Y = v a z o a, i. 3 z = -:-c: Rd) (R1) .OK kde ?.- ‘ - -j· ď - - 1 / n, asrů -triazoi-i-ylmetýl]-la,33ábis-triisopropyl--silyloxy-9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)-trien ~ ’ — D7 — v v r

Směs 120 mg 20a-azidcmstyl sloučeniny 3oále přikladu 2), 920 mg 3- fenylbut-1 - yn--3-ciu a několika kapek vody se 15 hodin, zahřívá na teplotu 90°C . Po zahuštěni ve vakuu se produkt čisti chromazcgrafii za vzniku 55 mg výsledné siouženiny major iscmeru . 0' UV(St,0) 257 rim, 232 nm; IR (CDClj) 3610 <1 cm'1; MMR (CDCI,1 5. 5,3 - 7,4 5 (m,* triazoi K, zenyl-K's), t i k'; . 5.,..5 5_,_4 5. .(.Ale, 5.,.7~h '.s)., 4,.93 ,.(, i ΐ τ a _ v' s 1 . 3/3 5 25 4,4' (m, 1,3-H's) , -.1,93 (d, CK3 na fenyletylu )/0,56 (s, 13 H's) . Část bj·: 20a-f4-(2.-hydroxyřenet-2-yi)-l,2,3--triazol-l-ylmetyl] -la^-bis-triiscoropyl--siiyioxy-9,10-sekoprsgna-5(2),7,10(19)-trien (vzorec II - A = (A-2), R1 = α-Cď, ?.* = R7 = >i, W = CH~, Ϊ = vazba, * 30

IQ t η 25 Z = 4-C (R-} (R-) .OH kde R- = CH,, a- = ?h) Rozz ok 55 mg 5 (E) trienu připraveného v

předchozí Mm « m M Cd;·- i a) s e fo toisorr ier uje podle os tu ,pu U. V 6 děného v ca szi b) í"'} ν' i ν' — ^ kladu 1) za pou -1 25 mg r g ^ .a z inu V C ΓΓ. .1 benz a nu. Chrom .5. _ ografií ΐ e oddě li 33 mg v y 5 ledné slcuč eniny. ;ŤJV( Et;0) 26 (1,252, ^*rn n 22 3 n m; IR (C CC lj) "3300-3600 cit.'1 { OH); NMR ( CDClj) δ 5,96 - 7, 4 6 (m, tria žol “K, ' Ph-H's )r 5, 63 - *S ,43 (AEq, 6, 7-H's), 1 ,3 , 5, 16 (každý s, 19-:-: 's), 3 ,83 - 4,5 ' (b m, 1,3- H' 5) , 1, 9 (d, Me na řenvíe tylu) , 0,55 (s, 13 K' s) • Čás 4 t c) : 20a- Γ4- (2- hydroxyfen 0 Γ -2-yl)- 1, 2, 3-tr lazcl - 1-yi: metyl] -1α,3β-άίην droxy-9,1 .0- se íkops :egr.a- -5(1 ,7,10 ¢19) — — v- - ~ \ vzorec - - - Ά = (A-2 ) , ?h — a-CH,, ?7 = ; R7 = ( - - t ίν = CH. l / V = V 3 l zoa, Z = . 4-C (R-) .OH kd 0 pí = Γη, , t < = Ώ] a) i— _ " e post: ;pu i uveden éh c v čás í-y n ) p-ř ikladi _· 1 \ se rcz tok v 75 Ϊ. 0ΟΓ- ých ' 5- lyleter - oř edc h czi čás zi c 1 v C, 3 ~i t e ydrofu ra nu, při. “ 9' cl otš. mís r n C S ~ 1 o * ~ n' £Í 9 3 11 u'e za c CUŽItí c, il Zi ml 1,0 M roztoku tetrr Chroruatcgrar: Následnou ch: kterou - platí .: yiamoniuiuziuoricu v tatranycrciurar.u. e oddělí 19,2 mg výsledné sloučeniny, zograíii vznikne 7,3 mg sloučeniny, pro ff' * Ί. . \ *> UV(EtQK) λ^χ 252,263, 223 nm; IR (CCC1,) V— 3550 cm'L(OH) ; NMR (CDCl·,) δ 6,83·.- 7,4 (ra, triazol ΐ-Γ o řenyl-H' s) , 5,7 6 - 6,3 (ABq, 6,7-H's), 4,85, 5,2 (každý s, 19-H's), 3,3 - 4,43' (bm, 1, 3-H's) ,- 2,23 (s, OH), 1,93 (s, CK3 r.a íenyietylu) , 0,79 (d, 21H'3) , 0,56 (s, 13 K's).

P kl 5 30 ( / 20a-3-[4-(3-hydroxype -propyl] -la,3p-dinydr: -trisn (vzorec II - 3. W = (CK;)j, Y f vazba, '.r-3-yl) -1, 2, 3-triazci-i-yI] -x v—9,10 — 3 a kop regna— o {Z) , 7, iO (19 5 -= (A-2), R1 = α-CHj, R’ = R7 = H, Z = 4-C íP.4) (R5) .OH kde R4 = R5 = c:H5)

Sně3 10 ng la,3@-dihydroxy-5(Z)-20-azidccropyl sloučeniny vyrobená podle části c) přikladu i), 200 ng 3-etylpent-l-yn-3-ol'u a několika kapek vody se 7 hodin zahřívá na teplotu 50=,C, a pak 34 hodin na teplotu 70JC Po zahuštěni ve vakuu se produkt čistí chromatógráfií' za vzniku 5,2 mg výsledné sloučeniny. UV (Et OH) r fO 53 1*, 2: 22-232 nm; IR (CDC13) . 3560 cm'1 (OH) ; NMR i :cdci,) 5 7,13 (n, triazol H) , 5, 73 - .6,4 <A3q, 5,7 -H' s) / A “ £ Λ / ' - / 2,06 ( každý s, 19-H's), 3,96 - <1 " "í (brri, 1,3- H' 5 ) / 63-1 ,3a \m, Oř., u .0H, ) , 0,5- 0,33 (n, 21-H' 5 f CH.CH 0,4 3 (s, 13-H's] . ZUpU j: *í!

20 25 30 •i

Claims

v \

V:' -zve ínic.xcu v-::l raze a;.<y. ;cneck uh.l.íku, natrikia·: .snovou, a:h.ylínc/ou, .snovou nebe c*~zb.~š chvi -novou axupmu a přímým re: ..oaoky lenovou. •novou skueinu, Um % X znanena azuoovou. sxupir.u nezo zriazo lovců, skuc mu. popřípadě subs-o i oucvancu = ... znamená cykLσnexyL i de r.c vo u skupinu, charakoerisoiokí pro kruh. Λ lalza-h.ydroxy1 ováného vitaminu D ne cc Jeho analozu. Analogy vitaminu D podle nároku 1, obecného vzore? ( ! i ) kde· É Ψ 4/ ..λλ;ι rj

I * , R~, to' a A= máji svrchu uvedeny vyznám, Y znamená chemickou vazbu nebe r.ižs zinu, vázanzu v zcloze & nezc ' - 3 κ u z i n 3 í cykle tek, j^ou _ . ·5.:ιϊ. .& í ? alkyiencvou sku-zriazzLověno kruhu \rr - z = -i -r- atom vodíku nebe alifatický, vý .= Γ·3.Ι i fat ický r. scc ary levý z Γ L Ξ 00 iU s az zrnem CU 3 lku. na rš >1.1 :v.< _ i z no u z uuz l nu , něco ' 'Λ: ' <jř skus z: 1 H nuzné cykl- ne j z , uhlík·. i ~3(=~)(?Υ) .GH, kde H' a ?Y, szej né nezo, :r.a.Tien£ji azom vodíku nebe alifatickou, .ifatickcurnar2d:i-fszickcu -nedo-· ary-lovou : něco zvoní spolu s atomem uhlíku, na cu vázány, uhlíkový kruh o 2 až 3 atornec [ f i i. £
3. Analogy vitaminu D obecného vzorce II podle nároku 2, v nichž R~ až R° znamenají atomy vodíku, alkyLové zbytky o 1 až 5 azzrnech uhlíku, cyklcalky1 o 3 až 3 atomech uhlíku, arylalky 1 o ó· až 12 atomech uhlíku v ary lové a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové Části nebo aryl o 5 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný.
4. Analc gy vitaminu D obecné ho vzorce II podle ná- roku 3, v nichž 3 xupina ve významu v je vázána v poloze 4 triažoiového kr uhu a R~ az R se vo li ze skupiny 1 o re o l-> til díkuy alkyl o i až 5 atomech uhlíku nebo cykioalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku. '5. Analogy vitaminu'D obecného' vzorce'II podle ná- 2 „ 5 roku 2, v nichž se skupiny R az R voli ze skupiny atom vodíku, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, isobutyl, cyk-lopropyl' a fe.nyl.
6. Analogy roku 2, v r.iehž. 3 k skupinu ' “ ^ i rm » kruhu, p v-· ’ * p, θ’ p i atom ze 3 .< U C 1 Π'/ kv i maminu D. obecného, vzorce .u .podle ná-2 ί . píra R R N- známe na hete.rocyxli.ckou sdnírn kruhem- o 5 a/neb o: 6 Členech v ahujícím nejmén ě jeden další hetercií k. dusík a síra. / . roku 6, v D obecného vzorce. II podle na- J Λ t nichž skupina R~R“'N- znamena piperídinovou nebo morfol.inovcu skupinu'.
8. Analogy vitaminu D obecného vzorce II podle ná- 4 5 roku 2, v nichž skupina -C(R )(R }·. znamenácyklohexvlide-novou skuoinu.'
9. Analogy vitaminu D obecného vzorce II podle některého z nároku 2 až 8, v nichž Ύ znamená jednoduchou che mickou vazbu nebo methylenovou, ethylenovou nebo trinethy-lenovou- skuoinu. * IV J Λ.
10. Analogy vitaminu D obecného vzorce I nebo TT některého z nároků 1 až 9, v nichž Yt znamená je dno- . chemickou v astn nebo me zhyienovou, echy lenovou r.e - 'oo trimethylenovou skupinu. 4' ♦
11. An ci 1 o ^ y vitaminu podle nekte rého z nároků 1 některou ze skupin - * ..... λ aeoo hi

r. o 3 ^ i \

v / kde a R', stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo Ο-ochrannou skuoinu. í > Anaií podle nároku II, v vitaminu . . - „5 v nic n z n D obecného vzorce I nebo II n7 .....' - . a R znamenají snyiove skuoi- ny, tvorιοί ether.
13. Analogy- vitaminu D obecného vzorce I nebo II /“ * podle nároku 11, v nichž ?. a R znamenají aramy vodíku nebo metabolicky labilní skupiny, tvořící ether nebo ester.
14. Analogy vitaminu D obecného vzorce I nebo II podle některého z nároků I až 10, v nichž A= znamená některou ze skupin

podle r 20-metř
13. Analogy vitaminu D obecného vzorce '.ěkteréhc z nároků I až 14 ve formě 20, v/len- a 20-spirocykiopropyiových analo I nebo II 20-dime chyl-, σι' «-* ·

V
15. Analogy vitaminu D obecného vzorce 1 podLe nároku 1, ze skupiny: 20alfa-(.2-azidopropyl} -lalfa, 3beta-dihydroxy-9,10 - sekce reg na-5(Z),7,10(19)-1 r i e n, 20aifa-az ido-ial:a,3ce ta-dihydroxy-9,10-sakop regna-5(I], 7,10(19 ^-1rien, lalfa,2 b eta-dihyi roxy-20ai fa-/--(2-^yčroxyprCy)-2-yD--1,2,3-eriazo L-I-y 1/-9 ,LO-sekop regna-5(Z) , 7,10(19)-trien, -VI / lalfa,3beta-dihy -1,2,3-triazol-l cxy-20alfa-/4-(3-hydroxypent-3-y1)-L/-3,10-3ekopregna-5(Z),7,10(19)-trien, lalfa, 3beta-dihy -1,2, 3-triazol-I trien, xy-20alfa-/4-(2-nydroxyprcp-2-y1) -“ethyl/-9,L0-sskooregna-5(Z) ,7, L0(19)- lalfa,3beta-dihydroxy-20beta-/4-(3-hydroxypent-3-^l)-1,2,3--triazol-l-ylmethyl/-9,10-sekop regna-5(Z),7,10(19)trien, lalfa,3beta-dihydroxy-20alfa-/4-(3-hydroxypent-3-y1)-1,2,3--triazol-l-ylmethyl/-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)trien, lalfa, 3beta-dihydr txy-20alfa-/ 4- (N ,9í moyl )-1,2,3-triai: :-L-ylmei:hyl/-9,10 trlen, -pentame thylenkarba--3ekopregna-5(Z),7,iO(19) 1a1řa,3b e t a-d ihy —1,2,3-triazol-l -trlen. lalfa.3beta-dihy -1,2,3-triazol-l -trien, xy-20aifa-/4-(h',N-diethylkarbamoy1)-methyl/-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)- rz;<y-20al fa-/ 4-( M-cykloo ropy lkar’o amoy 1} -/lme ťnyl/-9,10-sekcpregna-5( Z),7,10(19)- 1 alfa,3beta,dihydroxy-20alfa-/4-(N,N-3-oxapentame thylen- karbamoyl)-1,2,3-triazol-l-ylmethy!/-9,10-sekopregna--5 ( Z) , 7,10{ 19 ) -1 r ie.n, lalfa, 4be ta-d ihy droxy-20al fa-/4-(M ,.M-diisopropy Ikarbamoyl) --1,2,3-t riazo 1-1-y lne thy 1/ -9,10-se kop regna-5'( Z) ,7,10(19)--trien, lalfa,3be:a-d ihy moyl)-1.2.3-tria 10 (19)- zri en , xy-20be ca-/4*( j\| , y-pe.n:ame " -L-ylme thy1/-9,IC-sekopreg hylenkarbaňa- 5 (Z),7, 4 . VII lalfa, 3beta-dihydroxy-20'oeta-/4-(N,N-dletnylkarbamoyl) --I,2,3-triazol-l-ylmethy1/-S,lQ-sekopregna-5(Z),7,10(19)--trien, lalfa, 3beta-dihydroxy-20be ta-/4-( N-cyklooropy lkarbamoyl) --1,2,3-triazol-l-y l:nethyl/-3 , lO-sekopregna-S( Z) ,7,10(19)-trien, lalfa,3beta-dihydroxy-20beta-/4-(N,Ν-3-oxapentamethylen-karbamoyl)-!,2,3-triazol-l-ylmethyl/-9,10-sekopregna--5(Z),7,10(19)-trien, ' . ' lalfá,3beta-dihydrcxy-20beta-/4-(N,N-diisopropylkarbamoyl)--1,2V3-triazol-l-vimethyl/-9,10-sskopregna-5( Z) ,7,10(19)--trisn, lalfa, 3be~a-di’nydroxy-20aifa-/2-/4- (M, N-pentame thy lanka rbaimoyl )-1,2,S-oriazol-l-yl/eohyl·/-S,lO-sekopregna-- 5 ( Z ) , 7,10 (19 ) -1 r i en , lalfa,3beta-dihydr:xy-2Cal -1,2,3-triazol-l-yI/ethy1/ -trien, -/2-/4-(N,N-die tnylkarbamoy1)-, 10-sekopregna-5(Z),7,10(19)- lalfa,3beta-dihydrcxy-20alfa-/2-/4-(M-cyklop ropyIkarbamoyl) -1,2,3-triazol-l-yI/ ethyl/-3 , lQ.-sekopregna-5( Z) , 7,10 ( L9) --trien, lalfa, 3beta-dihydrc xy-20al fa-/2-/4-( N, N-3-oxapentame thy lert-karbamoyL)-l,2,3-triazol-l-yl/ethyl/-9,10-sekopregna--5(Z),7,10(19)-trien, lalfa,3beza-díhydr:xy-20alfa-/2-/4-(N,N-diisopropylkarba-moyl)-1, 2,3 - tr lazz 1- 1-y 1/e tr.y 1/ - 9 , LO-sekcpregna-5 ( Z ) , 7 , 10(19)-trler.f L·

lalfa,3beta-di -1,2,3-triazo1 -trien, lalfa,3beta-dihy -1,2,3-triazcl-l -triazin, i alf a, 3be t a-d ibydro xy-20a1fa-/ 4- ( L-hydroxycyklonex-l-yl) -1,2,3-triazol-l-ylne thy1/-9,10-sekopregna-5 ( Z ),7,10(19)- ro x y-2'0 alf a- /2-/4-( 3-hydro xy p e n t-3-y 1) -y1/e thy 1/-9,lG-sekopregna-3(Z),7,10(19)-lalfa, 3beta-dihydroxy-20be ta-/2-/4-( 3-hydroxypent-3-y 1) --1 ,.2',.3-tri'aizol-l-yl/ethyl/-9 ,'10-sekópregna-5( Z ) ,7,10(19)--trien, droxy-20alfa-/3-/4-(3-hydroxypent-3-y1)--yl/propyi/-9,lO-sekopregna-SÍ Z).7,10(19}- Λ lalfa, 3'oeta-di -1,2,3-triazo1 -trien, lalfa, 3beta-dihy penzy 1)-1,2,3-tr -5(2),7,10(19)-: roxy-20alfa- / 2- / 4- ( 3-me thy i -3 -hydroxybuty 1) -/1/ prcpyl/-9 , lO-sekopregr.a-5 ( Z ) ,7,10(19)- h t* cxy-20a i fa- / 3-/4- ( 2-me thy 1-2-hydro xy-,zcl-l-yi/propyl/-9 , lO-sekopregna-' lalf a,3be ta-dihyžroxy-20alfa-/3-/4-(4-e thyl - 4-hydroxy-hexyl) -L,, 2,3-triazot-l-yl/propy 1/-9,10-sekopregna--5(Z),7,10(19)-:rien, lalfa,3beta-dihyfroxy-20alfa-/3-/4-(2-hydroxybut-2-yl)--1,2,3-triazo1-1-y1/propy1/-9,10-sekooregna-5(Z),7,10(19)--trien, lalfa,3beta-dih per. :-2-/1)-1,2,-5(Z).7,10(19)- roxy-20al f a-/3-/ 4 - ( 4-:T,e thy1-2-hydroxy-:riazoL-l-yl/propy!/-9,lO-sekopregna- lalfa,3beta-dihyároxy-20alfa-/3-/4-(2,4-dime thy1-3-hydroxy pent-3-yI)-l, 2,3-íriazoi-l-yl/propyl/-9 , lO-sekopregna--5(Z),7,10(19)-zrien, laIíá-3beta-dihydroxy-20alfa-/4-(2-ei:hyl-2-hydroxybutyÍ)--l,2,3-triazol-l-ylmetnyl/-9,lC-sekopregna-5 (Z),7,10)19)--trlen, l.alf a, 3b.eta-dihydroxy-20alfa-/p-( 2-ethyl-2-hydroxybutyl) --1,2,3-triazol-l-ylmethy1/—9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)--trien, lalf a, 3'oeta-dihydroxy-20alf a- / - - ( 3-hydroxypent-3-y 1) - -1, 2,3-triazo1-1-víme thyl/-9,10-sekopregna-5 (Z ), 7-dien , »

-dihydroxy-20alfa-/4-( 3-hydroxypen zo i-1-yimethy1/-9,lO-sskopregna-5( — 3—y 1) — ),7-dien, lalía,3ce _i 9 7_r~ * j — r ° - - -sekoo reg -dihydroxy-20alfa-./ --( 3-hydroxypenfc-3-yl) -zol-l-ylTietnyl/-10-spi rocykloprcpyl-9,1C--5(Ξ),7-dien, lalfa,3beta-dihydroxy-20alfa-/4-(3-hydroxypent-3-yl)--1,2,3-triazo1-1-ylmethyl/-lO-spirocykloprocyl-9,10--sekopregna-5(Z),7-dien, lalf a, 3’oeta-dihydroxy-20be ta-/4-( 3-hydroxypent-3-yl) - ’ — 1 ,·2,3-triazol-i-yime thyl/-19-nor-9 , 10-sekopregna-5 , 7-dien lalf a, 3’oe ta-dihydroxy-20alf a-/4-( 3-methy 1-3-hydroxybutyl) --1,2,3-triazol-l-yImethy1/-9,L0-sekopregna-5(Z),7,10(19)--trien, lalfa,3be — i 2 3-r" ** *1— t^ i- - dir ol- roxy-20alfa-/4-(2-ne y i rn e t n y l / — 9 , i ^ j - 5 e κ o p hy 1 - 2 - h.vdroxv o en tv 1 > egna-5(Z),7,10(19)- -trien, - X - - X - / lalía, 3beta-dihydroxy-20aIfa-/4-( zhyI-4-hydrcxyethyi) -1,2,3-triazo1-1-ylnethyi/-9 , 10-sekopregna-5 (2)-7,10(19) — “ r* i an lalf a, 3beta-dinydroxy-20aifa-/4-( 2-hydroxybuz-2-yL )-1,2, -triazol-I-yLmezhy1/ -9,10-sekop regna-5 ( Z ) ,7,10( 19)-trien laifa,3'oet a-dihy dr oxy - 20 a i fa-/ 4 - (a -mg t hy 1 - 2 -hydro xypen t --2-yl )-1,2,3-triase 1-1-y imethyl/ -9,10-sekce regna-5 ( Z ) ,**, 10(19)-trien, lalfa,3beta-dihydroxy-2GaI.fa-/4-(2,4-dimethyI-3-hydroxy-pent-3-yl)-1,2,3-triazol-l-ylmethy1/-9,10-sekopregna--5(Z),7,10(19)-trien a 20alfa- /4-(2-hvdroxyfenet λ hyI/-9 , -10-sekoo re.gr.a-3 í Z) , 7., D o o d i e n Z £ z nároku n, ř.Lzem , pO b i, 3.C . Λ onu. léčen l corucr,, ori nic L Z , ΟΓΟ O O U Z L Z 0 r\ .00 J Ξ Γ., % úč Inku parath/roi zniho hc dochází ke srážení krve nebo k léčení a profylaxi nádorových onemocnění, Infekcí, kostních onemocnění, autoimunitních chorob, reakcí mezi hostitelem a štěpem, c drní “nutí trar.s-•p-l-antá-tu," -léČ-eni - záněóái-v-ých-.-onemccněn.í ,· neoplasií-,· hyper-plasii, myopathie, enteropathie, spondylitického srdečního onemocnění, dermatologických chorob, zvýšeného krevního- ‘..zen tlaku, rheumatoidní arohritidy, arthrítidy pri luoence sekundárního hyper^parathyroidismu, asthnazu,, kognitiv: poruch nebo senilní demence u Člověka nebo i u'jiných vočichů.
13. Pouzí o i analogu vitaminu D podle některého z nároku 1 až 15 :ro výrobu farmaceutických prostředků,vhed-ných pro použití k hojení rar., řízení plodnosti, potlačení Λ i - účinku parathyroidního hormonu, Léčení poruch, při nichž dochází ke srážení krve nebo k léčení a profylaxi nádorových onemocnění, infekcí, kostních onemocnění, autoimunicních. chorob, reakcí mezi hostitelem a štěpem, odmítnutí transplantátu·, léčení zánětlivých onemocnění, necplasií, hyper-plasií, m.yopathie , enteropachie , soondylicického srdečního onemocnění, dermatologických chorob, zvýšeného krevního tlaku, rheumatoidní arthritidy, arthritidy při lupence, •\. sekundárního hyperaparathyroiHismu, asthmatu, kognitivních poruch nebo senilní deme.nce u člověka nebo i u jiných živočichu.
19. Farmaceutický prostředek, vyznaču-jí-c í se t í m , že jako' svou účinnou složku obsahuje analog vitaminu D podle některého z nároků 1 až 15 spolu s nejméně jedním fyziologicky přijatelným nosičem nebo pomocnou lat.-cou.

á - X] V- ./
20. Způsob výroby analogy vitaminu D obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačuj í c í se t í A) iscmsruje o,5-1 r ans — isome r obec ó h λ vídající ž ,5—:is-isomer, načež se pccřípad jakákoliv C-ochrar.ná skupina, C) D) hvdroxyiuje 1-nesubstituovaný 5 , o-transanaicg sloučeniny obecného vzorce I na trans-iscmer analogu vitaminu D obecného vzorce I, načež se popřípadě ještě uskuteční isomerace a/nebo se odstraní jakákoliv přítomná G-cchranná skupina, uvede do reakce sloučenina, obsahující prekursor pro požadovaný postranní řetězec v poloze 17 v jednom nebo větším počtu stupňů při použití nejméně jednoho reakčníhc činidla pro vytvoření požadovaného post ran-! niho řetězce, načež se popřípadě uskuteční isomerace , a/nebo se odstraní jakákc1iv 0-ochranná skupina, uvede do reakce analog vitaminu D obecného vzorce I k modifikaci substituce na skupině A= , načež se po-' ti / ^ ti V cc.nranna s:<uoma< s e 2j(. Způsob podle nároku 21, vyznačuj íc í tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzor ce i·.

W . L Λ XIII s kde r\ W a'A mají význam, uvedený v nároku 1 a L znamená odštěpítelnou skupinu, nebo prekursor této sloučeniny, se zdrojem azidových iontů.
21. Způsob podle nároku 21 nebo 22, vysnaču-"j í c í . s e t í m, že se nechá reagovat analog vitaminu D obecného vzorce I, v němž X znamená azidovou skupinu nebo prekursor této skupiny, s acetylenovým derivátem za vzniku analogu vitaminu D obecného vzorce'1, v němž X znamená substituovanou triazolovou skupinu. c\. Zoůsob ocdle některého z nároků 21 až 23 * Ť Ir vyznačující se t í m , že se jako výchozí látka použije 20,20-dimethy1-, 20-methylen- nebo 20-spiro-cykloprcpylový analog výchozího materiálu za vzniku odpovídajícího produktu. ' t Zasutipuje: