NO314453B1

NO314453B1 - Vitamin D-analoger

Info

Publication number: NO314453B1
Application number: NO19960251A
Authority: NO
Inventors: Robert Henry Hesse; Malathi Ramgopal; Gaddam Subba Reddy; Sundara Katugam Srinivas Setty
Original assignee: Res Inst Medicine Chem
Priority date: 1993-07-23
Filing date: 1996-01-22
Publication date: 2003-03-24
Also published as: GB9315253D0; DE69414115D1; DE69414115T2; ATE172451T1; US5872140A; US6013814A; FI960303A0; AU690565B2; IL110415A; CN1129441A; CZ20796A3; ES2125466T3; DK0710227T3; NO960251L; EP0710227B1; ZA945427B; EP0710227A1; IL110415A0; JPH09500637A; FI113535B

Abstract

Nye la-hydroksyvitamin D-derivater, hvor sidekjeden i 17-stillingen bærer et azid eller en valgfritt substituert 1,2,3-triazolgruppe, omfattende forbindelser med den generelle formel (I),. hvor Rbetyr en metylgruppe med a- eller P-konfigurasjon; W betyr en valensbinding eller. en C--alkylengruppe; X betyr azid eller en valgfritt substituert triazolgruppe; og A= betyr en cykloheksylidendel, som er karakteristisk for A-ringen av en la-hydroksylert vitamin D eller en analog derav. Aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen oppviser cellemodulerende aktivitet, mens de i alt vesentlig mangler kalsemisk virkning.

Description

Vitamin D- analoger

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye vitamin D-analoger som angitt i krav 1, mer spesielt lcx-hydroksyvitamin D3-analoger med en modifisert sidekjede i 17-stillingen, som oppviser cellemodulerende aktivitet.

Det er velkjent, at vitamin D3, som har formel

X/vys/

18 JO »

:H (T^

spiller en viktig rolle i kalsiummetabolismen ved å fremme opptaket av kalsium og fosfor fra tarmen, og dermed bibe-holder tilstrekkelig høye serumnivåer av kalsium og fosfor og stimulere mobilisasjonen av kalsium fra væskerommene i ben i nærvær av paratyroidhormonet.

For ca. 20 år siden ble det oppdaget at vitamin D underkas-tes hydroksylering in vivo, hvorved hydroksyleringen i 25-stillingen finner sted i leveren, og hydroksyleringen i la-stillingen finner sted i nyrene, og den dannede la,25-di-hydroksymetabolitt er det biologisk aktive materiale. Denne oppdagelse førte til syntesen av flere vitamin D-analoger, og undersøkelsen av disse analoger tydeliggjorde at hydroksylgrupper i la-stillingen og i enten 24R- eller 25-stillingen er absolutt nødvendig for at en forbindelse eller dens metabolitt skal oppvise en vesentlig virkning på kalsiummetabolismen. Mens slike hydroksylgrupper, som nevnt ovenfor, normalt til slutt vil dannes in vivo, hvorved hydroksyleringen i 24R- eller 25-stillingen finner sted nokså mye lettere enn i la-stillingen, har anvendelsen av på for-hånd således hydroksylerte vitamin D-analoger vist seg å være meget fordelaktig grunnet deres hevede aktivitetsnivå og raske virkning og påfølgende utskillelse fra kroppen. Det er øyensynelig, at la-hydroksylerte vitamin D-derivater er spesielt fordelaktige for pasienter, som lider av nyre-svikt .

Eksempler på hydroksylerte vitamin D-analoger, som er i bruk, omfatter de naturlige metabolitter la,25-dihydroksyvitamin D3 og la-hydroksyvitamin D3 (som raskt 25-hydroksy-leres in vivo). Andre beskrevne, lovende forbindelser omfatter la,24R-dihydroksyvitamin D3, D2-analoger av ovennevnte forbindelser og la,25-dihydroksyanaloger, som bærer fluoratomer i 24-, 26- og/eller 27-stillingene (jfr. De Luca og Schnoes, Ann. Rev. Biochem. (1983), 52, s. 411-439 og De Luca et al., Top. Curr. Chem. (1979), 83, s. 1-65).

I senere tid er det blitt oppdaget at den naturlige metabolitt la,25-dihydroksyvitamin D3 har ytterligere virkninger på cellemetabolismen. Disse cellemodulerende virkninger omfatter stimuleringen av cellemodnaden og -differensiering (Tanaka et al., Biochem. J. (1982), 204, s. 713-719; Amento et al., J. Clin. Invest. (1984), 73, s. 731-739; Colston et al., Endocrinology (1981), 108, s. 1083-1086; Abe et al., Proe. Nat. Acad. Sei. (1981), 78, s. 4990-4994) og immuno-suppressive virkninger (f.eks. hemming av interleukin-II-produksjonen) {Rigby, Immunology Today (1988), 9, s. 54-58) .

Enda nyligere er det blitt observert en immunostyrkende virkning av la,25-dihydroksyvitamin D3, hvorved forbindelsen tydeligvis stimulerer dannelsen av baktericide oksygen-metabolitter og den kjemotaktiske respons på leukocytter

(jfr. f.eks. Cohen et al., J. Immunol. (1986), 136, s. 1049-1053). Det er velkjent, at leukocytter spiller en viktig rolle i kroppens forsvar mot diverse infeksjoner (jfr. f.eks. Roitt, Brostoff og Male, "Immunology", 2. utg.

(1989), CV. Mosby, St. Louis USA, seksjoner 16.10-16.13 og 17.4-17.5), f.eks. ved å festes til og å oppsluke angrip-ende organismer (kjemotaktisk respons) og/eller ved å fremstille superoksyder og/eller andre toksiske oksygenmetabo-litter. Det er kjent, at denne respons også kan stimuleres med mitogener, såsom de ko-karsinogene forbalestere og y~ interferon, som strukturelt er nokså forskjellige fra vitamin D-analoger.

Grunnet disse virkninger på cellemetabolismen har la,25-dihydroksyvitamin D3 prinsipielt et terapeutisk potensial i så forskjellige områder som behandling av psoriasis, betennelser og autoimmunsykdommer, neoplasias og hyperplasias, som supplement ved kjemoterapi av infeksjoner (inter alia bakterielle, virale og sopp-) og i andre terapeutiske modaliteter omfattende mononukleare fagocytter. la,25-dihydroksyvitamin D3 og la-hydroksy vitamin D3 har også blitt foreslått for anvendelse ved behandling av hypertensjon (Lind et al., Acta Med. Scand (1987), 222, s. 423-427) og diabe-tes mellitus (Inomata et al., Bone Mineral (1986), 1, s. 187-192). Videre er det blitt foreslått, at la,25-dihydroksyvitamin D3 kan stimulere hårveksten (Lancet, 4. mars 1989, s. 478), være nyttig ved behandling av akne (Malloy et al., Tricontinental Meeting for Investigative Dermato-logy, Washington, 1989) og fremme dannelsen av nervevekst-faktor og forbedre synet hos eldre pasienter og i dyremo-deller av senil demens. Det er også blitt beskrevet vitamin D-analoger, som oppviser antiprogesteronaktivitet, hemming av emboli og fibrinolytisk aktivitet.

Den sterke virkning av la,25-dihydroksyvitamin D3 og la-hydroksyvitamin D3 på kalsiummetabolismen vil imidlertid vanligvis uteslutte slike anvendelser, siden dosering ved et nivå, som er tilstrekkelig for å utløse f.eks. en ønsket cellemodulering, immunosuppressiv eller immunostyrkende virkning, feirer til uakseptabel hyperkalsemi. Dette har ført til forsøk på å fremstille nye analoger med redusert virkning på kalsiummetabolismen, men som fortsatt oppviser de ønskede virkninger på cellemetabolismen osv.

Det er blitt beskrevet nye analoger, som i det minste i noen grad oppviser denne ønskede delte virkning. Således beskrives det at forbindelsen MC-903 (calcipotriol), som er en 22,23-umettet la,24R-dihydroksyvitamin D3-analog med en cyklopropylgruppe i 24-stillingen istedenfor den normale C25-C27-konfigurasjon i kolestansidekjeden, og som nå anvendes ved behandling av psoriasis, oppviser en virkning på cellemodningen, som kan sammenlignes med virkningen av la,25-dihydroksyvitamin D3, mens den oppviser en mindre hy-perkalsemisk virkning (Calverley, Tetrahedron (1987), 43, s. 4609-4619; og Holick, Arch. Dermatol. (1989), 125, s. 1692-1696). Det er blitt gjort lignende hevdelser for analoger av la,25-dihydroksyvitamin D3, f.eks. 22-oksa- {Abe et al., Endocrinology (1989), 124, s. 2645-2647), 24- og 26-homo- (Ostrem et al., J. Biol. Chem. (1987), 262, s. 14164-14171), 16-dehydro-23,24-etynyl- (Zhou et al., Blood

(1989), 74, s. 82-93) og 19-nor-lO-dihydroanalogene (Perlman et al., Tetrahedron Lett. (1990), s. 1823-1824).

Andre analoger av la, 25-dihydroksyvitamin D3, som er blitt undersøkt med det mål å oppnå forbedret adskilling av den differensieringsinduserende aktivitet og den hyperkalse-miske virkning, omfatter 23-oksa-, 23-tia- og 23-azaderiva-ter (Kubodera et al., Chem. Pharm. Bull. (1991), 39, s. 3221-3224), 22-oksaanaloger med sidekjeder av forskjellig størrelse (Kubodera et al., Chem. Pharm. Bull. (1992), 40, s. 1494-1499) og 20-epianaloger (Binderup et al., Biochemical Pharmacology (1991), 42, s. 1569-1575).

Fra disse beskrivelser virker det hverken mulig å klargjøre hvilke forbindelser som vil oppvise cellemodulerende aktivitet (eller nivået av en slik aktivitet) eller å bestemme de faktorer, som fører til en adskillelse av aktiviteter i henhold til cellemodulering og kalsiummetabolismen. Således er det f.eks. blitt observert, at det ikke finnes noe fast forhold mellom den differensieringsinduserende aktivitet og lengden av sidekjedene eller hydrofilisiteten.

Størsteparten av resultatene tyder på at nærværet av en hydroksylgruppe mot slutten av en sidekjede av kolestantypen eller en homolog derav er nødvendig for at forbindelsene skal oppvise en signifikant cellemodulerende aktivitet. Resultatene til Ostrem et al. {op.eit.) tyder imidlertid på at analoger med kun en kort, usubstituert sidekjede i 17-stillingen (f.eks. isopropyl eller sec-butyl, såsom i homo-eller bis-homo-pregnaner) oppviser vesentlig differensieringsinduserende aktivitet og er sterkere enn tilsvarende forbindelser med kort sidekjede, som bærer en sidekjede med hydroksylgruppe.

Et antall foreslåtte analoger synes å oppvise cellemodulerende aktivitet på et lignende nivå som la,25-dihydroksyvitamin D3, men synes dessuten å utøve en betydelig virkning på kalsiummetabolismen, hvorved denne aktivitet er maksimalt to ganger lavere enn virkningen av la,25-dihydroksyvitamin D3. Videre virker det i tilfellet av flere, hvis ikke alle, de ovenfor beskrevne nye analoger, som oppviser adskilling av kalsium- og cellemetaboliske virkninger, også MC-903, at den dempede kalsiumvirkning kan grunnes raskere metabolisme av vitaminet, hvilket reduserer mengden av den sirkulerende droge (jfr. f.eks. Bouillon et al., J. Bone Miner. Res. (1991), 6, s. 1051 og Dusso et al., Endocrinology (1991), 128, s. 1687). Dette kan på lignende måte redusere den cellemodulerende virkning in vivo, slik at det kan kreves en høyere systemik dosering enn man grunnet in vitro-testresultatene ville anta.

Anvendelsen av slike analoger kan derfor føre til kumula-tive toksisitetsproblemer, hvis forbindelsene anvendes i en langtidsterapi, spesielt hvor det kreves systemisk administrasjon, f.eks. ved behandling av betennelser og autoimmune sykdommer, neoplasias og hyperplasias, eller ved oral tera-pi ved behandling av psoriasis, og det finnes derfor et fortsatt behov for vitamin D-lignende forbindelser, som oppviser sterk cellemodulerende virkning forbundet med en redusert virkning på kalsiummetabolismen.

Foreliggende oppfinnelse baserer seg på den overraskende oppdagelse av et antall la-hydroksyvitamin D-derivater, hvor sidekjeden i 17-stillingen bærer et azid eller en 1,2,3-triazolgruppe (heretter for korthetens skyld helt enkelt nevnt en triazolgruppe), hvilke derivater, mens de oppviser en minimal virkning på kalsiummetabolismen, kan ha en sterk cellemodulerende virkning, f.eks. som vist ved ut-løsning av celledifferensiering og -modning, hemming av celledeling og/eller aktivering av monocytter (f.eks. som beregnet ved fremgangsmåten til Styrt et al., Blood (1986), 67, s. 334-342) . Dermed er det blitt funnet, at forbindelsene ifølge oppfinnelsen har uvesentlig virkning på serumets kalsium- og fosfornivåer hos rotte, selv når de admi-nistreres i en dose, som er 100 ganger høyere enn den konvensjonelle dose av la,25-dihydroksyvitamin D3, og følgelig oppviser de et fordelaktig terapeutisk forhold av cellemodulering mot kalsemisk aktivitet.

En ytterligere fordel med forbindelsene ifølge oppfinnelsen er, at de har en meget lav affinitet for la,25-dihydroksy-kolekalsif erolreceptorer i tarmen.

Oppfinnelsen omfatter forbindelser med formel (I)

(hvor R<1> betyr en metylgruppe med a- eller B-konfigurasjon; W betyr en valensbinding eller en C1.5-alkylengruppe, f .eks. en rettkjedet gruppe, såsom metylen, etylen eller trimetylen; X betyr azidogruppe eller en triazolylgruppe av formel

hvor Y er en valensbinding eller en Ci-6 alkylengruppe, fortrinnsvis metylen, etylen eller trimetylen, bundet til tri-azolylgruppen ved 4- eller 5-posisjonen, og Z er enten (i)

en gruppe -CO.NR2R3 hvor R<2> og R3 kan være like eller forskjellige, og er hver valgt fra Ci-6 alkyl og fenyl, eller danner sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet en 5-7-leddet heterocyklisk ring eventuelt inneholdende et ytterligere heteroatom valgt fra O, N og S, eller (ii) en gruppe -C(R<4>) (R<B>)OH hvor R<4> og R<5> er like eller forskjellige og hver representerer en Ci_6 alkylgruppe eller en fenyl-gruppe, eller R4 og R<5> danner, sammen med karbonatomet de er bundet til, en C3.8 cykloalkylring, eller (iii) en Ci-6 alkoksykarbonylgruppe; og

A= representerer en av gruppene

hvor R<6> og R<7> er like eller forskjellige, og hver representerer et hydrogenatom eller en tri-{Ci-4 alkyl) silyl-gruppe, hvor A= fortrinnsvis er en av gruppene

sammen med 20,20-dimetyl, 20-metylen og 20-spirocyklopro-pylanaloger derav.

At forbindelsene (I), som har sidekjeder av varierende størrelse i 17-stillingen, hvilke ikke bærer noen hydroksylgruppe, oppviser cellemodulerende aktivitet, er uventet i betraktning av tidligere funn på dette område, hvilke tyder sterkt på at slike hydroksylgrupper er nødvendige.

Videre, som beskrevet av Kubodera et al. {op. eit., 1991), virker innføringen av et nitrogenatom i sidekjeden i 17-stillingen av en la,25-dihydroksyvitamin D3 deaktiverende med hensyn til den differensieringsinduserende aktivitet. Det ville dessuten være å vente, at nærværet av en heterocyklisk arylgruppe, såsom en triazolgruppe, på lignende måte ville virke deaktiverende, med hensyn til resultatene til Figadére et al., J. Med. Chem. (1991), 34, s. 2452-2463, hvilke tyder på at nærværet av karbocykliske arylgrupper i sidekjeden vanligvis fører til en redusert differensieringsinduserende aktivitet.

Når X i formel (I) betyr en triazolgruppe, vil denne vanligvis være bundet til W via nitrogenatomet i 1-stillingen, og kan være substituert, f.eks. i 4- eller 5-stillingen, med f.eks. et karbamoyl eller en primær, sekundær eller tertiær karbinolgruppe, hvilken substituent valgfritt kan være bundet til triazolringen med en lavere (f .eks. Ci-3-) alkylengruppe.

En slik forbindelsesklasse ifølge oppfinnelsen kan repre-senteres ved formel (II)

(hvor R<1>, W og A= har ovennevnte betydninger; Y betyr en valensbinding eller en Ci-C6 alkylengruppe forbundet til 4-eller 5-stillingen av triazolringen; og Z betyr (i) en gruppe -CO-NR2R<3>, hvor R2 og R3 kan være like eller forskjellige, og hver betyr et hydrogenatom eller en alifatisk, cykloalifatisk, aralifatisk eller arylgruppe, eller R<2> og R3 betyr sammen med nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, en heterocyklisk gruppe, eller (ii) en gruppe -C{R<4>) (Rs) OH, hvor R4 og R<5> kan være like eller forskjellige, og hver betyr et hydrogenatom eller en alifatisk, cykloalifatisk, aralifatisk eller arylgruppe, eller R<4> og R<5> danner sammen med karbonatomet, til hvilket de er bundet, en C3-8-karbocyklisk ring) .

Når én eller flere av R<2->Rs betyr alifatiske grupper, kan disse f .eks. være Ci.6- alkylgrupper, såsom metyl-, etyl-, propyl- eller butylgrupper. Cykloalifatiske grupper kan f.eks. omfatte lavere cykloalkylgrupper, f.eks. inneholdende 3-8 karbonatomer, såsom f.eks. cyklopropyl-, cyklo-pentyl- eller cykloheksylgrupper. Aralifatiske grupper kan f .eks. omfatte C6-i2-aryl-Ci-4-alkylgrupper, såsom benzyl eller fenetyl. Arylgrupper kan f .eks. omfatte C6-i2-karbocykliske arylgrupper, såsom fenyl eller naftyl, valgfritt med én eller flere substituenter, f.eks. utvalgt fra halogen (f.eks. klor eller brom), lavere (f.eks. Ci_4-) alkyl, såsom metyl, lavere alkoksy {f.eks. metoksy), lavere alka-noyl (f.eks. acetyl), lavere alkylamino (f.eks. metylami-no), di(lavere alkyl)amino (f.eks. dimetylamino), nitrogen, karbamoyl eller lavere alkanoylamino (f.eks. acetamido).

Hvis gruppen R2R<3>N- betyr en heterocyklisk gruppe, kan denne f.eks. inneholde én eller flere heteroatomer utvalgt fra 0, N og S, og kan omfatte én eller flere ringer, f.eks. med hver 5 eller 6 ringelementer, såsom f.eks. N-forbundet pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, indolyl, indazolyl, purin-yl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidin-yl, morfolin, tiazolidinyl eller tiamorfolingrupper.

Hvis gruppen -C(R<4>) (R5) - betyr en karbocyklisk ring, kan denne f.eks. være mettet, såsom cyklopropyliden, cyklopen-tyliden eller cykloheksyliden, eller umettet, såsom cyklo-pentenyliden, cyklopentadienyliden eller cykloheksenyliden.

Det totale antall forekommende karbonatomer i W og Y over-skrider fortrinnsvis ikke 4.

Hvis R<1> i formel (I) og (II) betyr en metylgruppe i a-konfigurasjon, har forbindelsene 2OR den karakteristiske konfigurasjon for naturlige vitamin D-derivater,- hvis R<1> er i 6-konfigurasjon, har forbindelsene 20S-konfigurasjonen av epi-vitamin D-derivater. Det vil forstås, at oppfinnelsen også omfatter blandinger av de to isomerer.

O-beskyttede derivater er nyttige som mellomprodukter ved fremstilling av aktive la,32-dioler med formel (I), hvor R<6 >og R<7> betyr hydrogenatomer. I tillegg, hvis O-beskyttelses-gruppene er metabolisk labile in vivo, kan slike etere og estere med formel (I) være nyttige direkte innen terapien.

Minst én av R<8> og R<9> betyr med fordel et hydrogenatom. Substituenter, som kan forekomme som den andre av R<8> og R<9>, omfatter f.eks. metylen, metyl og spiroforbundne cyklopro-pylgrupper.

Representative A=-grupper omfatter de følgende:

Det vil forstås, at forbindelser inneholdende grupper (A-2) og (A-3) er 5,6-cis- (dvs. 52-) hhv. 5,6-trans- (dvs. 5E-) isomerer av vitamin D-analoger. Forbindelser inneholdende grupper (A-4) og (A-5) er på lignende måte 5,6-cis- hhv. 5, 6-transisomerer av 10,19-dihydrovitamin D-analoger, og forbindelser inneholdende gruppen (A-8) er 19-norvitamin D-analoger.

5,6-Trans-isomerer ifølge oppfinnelsen er av spesielt in-teresse som mellomprodukter ved fremstilling av de tilsvarende 5,6-cis-isomerer, f.eks. som beskrevet i større de-talj nedenfor. 5,6-Trans-isomerer, hvor R<6> og R<7> betyr hydrogenatomer eller metabolisk labile grupper, vil imidlertid ofte oppvise cellemodulerende aktivitet, f.eks. ca. én størrelsesorden mindre enn aktiviteten til de tilsvarende 5,6-cis-isomerer, og kan derfor være nyttige innen terapien, spesielt siden deres hevende virkning på serumets kalsiumnivå også kan reduseres, og det dermed bibeholdes en merkbar adskilling av den cellemodulerende og den kalse-miske virkning.

Den cellemodulerende aktivitet av aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen, sammen med deres ialt vesentlig mangel på kalsemisk virkning, gjør dem interessante (både for seg og som supplement) ved behandling av neoplastisk sykdom, spesielt myelogen leukemi. De kan også anvendes enten for seg eller som supplement ved kjemoterapi av infeksjon og i alle andre terapeutiske modaliteter omfattende mononukleare fagocytter, f.eks. ved behandling av bensykdommer (f.eks. osteoporose, osteopeni og osteodystrofi, såsom rakitt eller renal osteodystrofi), autoimmunsykdommer, vertsavstøtnings-reaksjoner, transplantatrejeksjon, betennelsessykdommer (også modulasjon av immunoinflammatoriske reaksjoner), neoplasias og hyperplasias, myopati, enteropati og spondo-lytisk hjertesykdom. Aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også være nyttige ved fremming av sårleging, sup-presjon av paratyreoideahormonet (f.eks. som i serumkal-siumhomeostase), ved behandling av dermatologiske sykdommer (f.eks. omfattende akne, alopesi, eksem, pruritus, psoriasis og hudaldring (også fotoaldring)), hypertensjon, reuma-tisk artritt, psoriatisk artritt, sekundær hyperparatyro-idisme, astma, kognitiv skade og senil demens (også Alzhei-mers sykdom), ved fruktbarhetsregulering både hos mennesker og dyr, og ved behandling av sykdommer omfattende emboli, f.eks. ved oppløsning av forekommende emboli og/ eller fo-rebyggelse av emboli.

De aktive 2OR-isomerer med formel (I) kan foretrekkes for behandling av infeksjoner, f.eks. i en kombinasjonsterapi, hvorved de aktive 20S-epi-isomerer kan foretrekkes for anvendelse omfattende en immunosuppressiv virkning, f.eks. ved behandling av autoimmune og betenneIsessykdommer, reu-matisk artritt, asthma osv. Dette synspunkt støttes f.eks. av undersøkelsen til Binderup et al. vedrørende 20-epi-vitamin D3-analoger meldt i Biochemical Pharmacology (1991), 42 ( 8), S. 1569-1575.

Det er blitt meldt (Neef et al., 9th Workshop on Vitamin D

(1994)), at i det tilfelle, hvor vitamin D-forbindelser har konvensjonelle sidekjeder med hydroksylert ende i 17-stillingen (også sidekjeder inneholdende et heteroatom i 23-stillingen), kan analoger med 20,20-dimetyl, 20-metylen eller 2 0-spirocyklopropylgrupper oppvise nyttig biologisk aktivitet, som vanligvis ligner aktiviteten av det tilsvarende 20R-metylsubstituerte isomer heller enn av det tilsvarende 20S-epi-isomer. Foreliggende oppfinnelse omfatter analoger av ovenfor beskrevne forbindelser med formel (I) og (II), hvor R<1> utvelges fra dimetyl-, metylen- og spirocyklopropylgrupper.

Aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen kan formuleres for administrasjon ved enhver passende rute, f.eks. oralt (også sublingualt), parenteralt, rektalt, topisk eller ved inhalasjon; således formulerte farmasøytiske sammensetninger er et aspekt av foreliggende oppfinnelse.

Oralt administrerbare sammensetninger kan hvis ønsket inneholde ett eller flere fysiologisk akseptable bærerstoffer og/eller eksipienser, og de kan være faste eller flytende. Sammensetningene kan anta enhver passende form, omfattende f.eks. tabletter, belagte tabletter, kapsler, pastiller, vandige eller oljesuspensjoner, løsninger, emulsjoner, sy-ruper, eliksirer og tørre produkter som egner seg for re-kondisjonering med vann eller et annet egnet flytende ve-hikkel før anvendelse. Sammensetningene kan med fordel fremstilles i enhetsdoseform. Tabletter og kapsler ifølge oppfinnelsen kan hvis ønsket inneholde konvensjonelle ingredienser, såsom bindemidler, f.eks. sirup, akasie, gelatin, sorbitol, tragakant eller polyvinylpyrrolidon; fyll-stoffer, såsom f.eks. laktose, sukker, maisstivelse, kalsi-umfosfat, sorbitol eller glycin; smøremidler, såsom f.eks. magnesiumstearat, talkum, polyetylenglykol eller silisiu-moksyd; løsningsmidler, såsom f.eks. potetstivelse; eller akseptable fuktemidler, såsom natriumlaurylsulfat. Tabletter kan belegges ifølge fremgangsmåter, som er velkjent innen faget.

Flytende sammensetninger kan inneholde konvensjonelle til-setningsstoffer, såsom suspensjonsmidler, f.eks. sorbitol-syrup, metylcellulose, glukose/sukkersyrup, gelatin, hyd-roksymetylcellulose, karboksymetylcellulose, aluminiumstea-ratgel eller hydrogenerte spiselige fetter; emulgeringsmid-ler, f.eks. lecitin, sorbitanmonooleat eller akasia; ikke-vandige vehikler, som kan omfatte spiselige oljer, f.eks. vegetabilske oljer, såsom arakisolje, mandelolje, fraksjo-nert kokosnøttolje, fiskleveroljer, oljeaktige estere, såsom polysorbat 80, propylenglykol eller etylalkohol; og konserveringsmidler, f.eks. metyl- eller propyl-p-hydroksy-benzoater eller sorbinsyre. Flytende sammensetninger kan med fordel innkapsles i f.eks. gelatin for å gi et produkt i enhetsdoseform.

Sammensetninger for parenteral administrasjon kan formuleres med et injiserbart flytende bærerstoff, såsom sterilt pyrogenfritt vann, sterilt peroksydfritt etyloleat, dehydrert alkohol eller propylenglykol eller en dehydrert alkohol/propylenglykolblanding, og kan injiseres intravenøst, intraperitonealt eller intramuskulært.

Sammensetninger for rektal administrasjon kan formuleres med en konvensjonell suppositoriumbase, såsom kakaosmør eller et annet glycerid.

Sammensetninger for topisk administrasjon omfatter salver, kremer geler, losjoner, shampooer, penslinger, pulvere (også spraypulvere), pessarer, tamponger, sprayer, staver, aerosoler, påhellingsvæsker og dråper. Den aktive ingredi-ens kan f.eks. formuleres i en hydrofil eller hydrofob base, alt etter hensikten.

Sammensetninger for administrasjon ved inhalasjon formuleres med fordel for selvpropellert utløp, f.eks. i form av en oppmålt dose, f.eks. som en suspensjon i en drivgass, såsom et halogenert hydrokarbon fylt på en aerosolbeholder utstyrt med en ventil for dosert utslipp.

Det kan være fordelaktig å innlemme en antioksydant, f.eks. askorbinsyre, butylert hydroksyanisol eller hydrokinon i sammensetninger ifølge oppfinnelsen, for å forlenge deres lagringsliv.

Når en av de ovennevnte sammensetninger fremstilles i en-hetsdosef orm, kan disse f.eks. inneholde 0,5-2500 ug, f.eks. 1-500 ug, aktiv forbindelse ifølge oppfinnelsen per enhetsdoseform. Hvis ønsket kan sammensetningene innlemme én eller flere ytterligere aktive ingredienser.

En egnet daglig dose av en aktiv forbindelse ifølge oppfinnelsen kan f.eks. ligge innen området 1-5000 ug, f.eks. 2-1000 yg per dag, avhengig av faktorer såsom alvoret av til-standen som behandles og alderen, vekten og helsen av pasi-enten.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved enhver

egnet fremgangsmåte, f.eks. en av de følgende:

A) 5,6-Cis-forbindelser med formel (I) kan fremstilles ved isomerisering av en tilsvarende 5,6-trans-forbindelse, hvis ønsket og/eller nødvendig etterfulgt av fjerningen av forekommende O-beskyttelsesgrupper. Isomeriseringen kan ut-føres f.eks. ved behandling med jod, med et disulfid eller diselenid, eller ved bestrålning med ultraviolett lys, fortrinnsvis i nærvær av en triplett-sensibilisator. B) 5,6-Trans-forbindelser med formel (I) kan fremstilles ved å hydroksylere en tilsvarende l-usubstituert-5,6-trans-forbindelse, f.eks. en forbindelse med formel (I) med en A=-gruppe med formel (hvor R<6> betyr hydrogen eller en O-beskyttelsesgruppe). Denne hydroksylering kan utføres under anvendelse av en se-lenittester (som kan fremstilles in situ ved omsetning av seleniumdioksyd eller selensyrling og en alkohol), f.eks. som beskrevet i GB-A-2038834, eller ved anvendelse av selensyrling ved en pH-verdi i området 3-9, f.eks. som beskrevet i GB-A-2108506. Den l-usubstituerte-5,6-trans-forbindelse kan hvis ønsket fremstilles ved isomerisering av det tilsvarende 5,6-cis-vitamin in situ under betingel-sene for hydroksyleringsreaksjonen, hvilken kan etterfølges av isomerisering og/eller fjerning av O-beskyttelsesgrupper hvis nødvendig og/eller ønsket. C) Ved omsetning av en forbindelse inneholdende en for-løper for den ønskede sidekjede i 17-stillingen i ett eller flere trinn og med ett eller flere reagensmidler, som skal danne den ønskede sidekjede, hvis nødvendig og/eller ønsket etterfulgt av isomerisering og/eller fjerning av O-beskyttelsesgrupper . Således kan en forbindelse med den generelle formel (III) (hvor R<1>, W og A= har ovennevnte betydninger, hvorved A= betyr en av gruppene (A-2)-(A-8) i O-beskyttet form, og L betyr en avgående gruppe, f.eks. en sulfonatestergruppe, f.eks. lavere alkylsulfonyloksy, såsom mesyloksy, lavere fluoralkylsulfonyloksy, såsom trifluormetansulfonyloksy eller arylsulfonyloksy, såsom tosyloksy, eller et halogenatom, såsom klor, brom eller jod) omsettes med en kilde for azidioner, f.eks. et alkalimetallazid, såsom natrium- eller kaliumazid, for å gi en forbindelse med formel (I), hvor X betyr en azidgruppe. Det bør noteres, at forbindelsene med formel (III), hvor A= har betydningen (A-9), også kan anvendes, og deretter kan utsettes for la-hydroksylering som beskrevet under fremgangsmåte (B) ovenfor. Det erholdte azid med formel (I) kan utsettes for en 1,3-dipolar cykloaddisjon ved omsetning med et på egnet måte substituert acetylenderivat for å gi en forbindelse med formel (I), hvor X betyr en triazolgruppe. Egnede acetylen-derivater omfatter forbindelser med formel (IV)

(hvor Y har ovennevnte betydning, og Z' har betydningen angitt for Z eller betyr en forestret karboksylgruppe, f.eks. en lavere alkoksykarbonylgruppe, såsom metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl). Hvis Y i formel (IV) betyr en valensbinding, tenderer slike cykloaddisjoner å føre til forbindelser med formel (II), hvor substituenten -YZ overveiende er i 4-stillingen, selv om det er mulig at man kan isolere

en mindre mengde av den 5-substituerte isomer. Hvis Y betyr CH2 eller en høyere homolog, kan 4- og 5-substituerte homologer fremstilles i omtrent like mengder. Slike isomerer kan separeres ved f.eks. konvensjonelle fremgangsmåter, såsom kromatografi.

Hvis det anvendes en forbindelse med formel (IV), hvor Z' betyr en forestret karboksylgruppe, kan denne gruppe i den erholdte triazolforbindelse med formel (I) omdannes direkte eller indirekte til en gruppe -CO-NR<2>R<3> (hvor R2 og R<3> har betydningene angitt ovenfor). Indirekte omdannelse kan f.eks. utføres ved å hydrolysere esteren til den tilsvarende syre og å omdanne denne med et amin R<2>R<3>NH, f. eks. i nærvær av et koblingsmiddel, såsom dicykloheksylkarbodii-mid; alternativt kan syren omdannes til et reaktivt derivat, såsom et syrehalogenid, og deretter omsettes med aminet R<2>R<3>NH. Direkte amiddannelse kan oppnås ved omsetning av esteren med aminet R<2>R<3>NH, men utføres mer foretrukket under anvendelse av et aktivert metallisert derivat derav, f.eks. et tinn(II)amid som beskrevet av Wang et al. ( J. Org. Chem. (1992), 57, S. 6101-6103).

Alternativt kan estergruppen omdannes til en gruppe

-C(R<4>) (R5) OH (hvor R<4> og R<5> har ovennevnte betydninger) . Hvis R<4> og R<5> begge betyr hydrogenatomer, kan omdannelsen utføres ved reduksjon av estergruppen, f.eks. under anvendelse av et reduksjonsmiddel, såsom litiumaluminiumhydrid eller natrium i etanol. Hvis R<4> og R<5> er like grupper, kan omdannelsen f.eks. utføres ved omsetning med to mol av en egnet organometallisk forbindelse, f.eks. en organolitium-forbindelse med formel R<4>Li eller et tilsvarende Grignard-reagensmiddel. Hvis R<4> og R<5> er forskjellige, kan estergruppen hydrolyseres til den tilsvarende syre, hvilken deretter omdannes til et acylhalogenid og omsettes med en forbindelse R<4>MX (hvor M betyr et divalent metall, såsom kob-ber, sink eller kadmium, og X betyr f.eks. halogen) for å gi gruppen -COR<4>; omsetning med et Grignard-reagensmiddel fører til dannelsen av en ønsket C(R<4>) (R<5>)-OH-gruppering; reduksjon, f.eks. med et reduksjonsmiddel, såsom natriumborhydrid, fører til dannelsen av en gruppe, hvor R<5> betyr et hydrogenatom. Nyttige utgangsstoffer for ovennevnte forbindelser med formel (III) omfatter forbindelser (V)

(hvor R<6> og R<7> har ovennevnte betydninger) og/eller 5,6-trans-isomerer derav og de tilsvarende l-deoksyforbindel-ser; slike forbindelser kan erholdes ved oksyderende spaltning (f.eks. ved ozonolyse) av 22,23-dobbeltbindingen i vitamin D2, la-hydroksyvitamin D2 eller O-beskyttede derivater derav, hvorved disse fortrinnsvis stabiliseres ved dan-nelse av et Diels Alder dienofiladdukt, f.eks. med svovel-dioksyd eller en diazacykloforbindelse, f.eks. som beskrevet i GB-A-2114570.

Slike 20S-forbindelser (V), fortrinnsvis fortsatt i form av sine dienofiladdukter, kan isomeriseres ved f.eks. behandling med en mild base, f.eks. en uorganisk base, såsom natriumbikarbonat, eller en tertiær organisk base, såsom 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan ("DABCO") eller 1,8-diazabicyk-lo [5, 4 , 0] undek-7-en ("DBU"). Dette gir en blanding av 20R-og 20S-isomerer, fra hvilken den rene 20R-epi-isomer kan isoleres ved kromatografi; alternativt kan man vente med separasjonen av en ønsket epi-isomer inntil et senere trinn i syntesen, til og med det slutlige trinn.

Reduksjon av aldehydgruppen av en forbindelse (V) eller en tilsvarende epi-isomer, f.eks. under anvendelse av et me-tallhydridreduksjonsmiddel, såsom natriumborhydrid, gir en tilsvarende hydroksymetylforbindeIse, dvs. en forbin-delse (III) , hvor W betyr CH2 og L betyr OH. Denne kan omdannes til en forbindelse (III), hvor L betyr en avgående gruppe, ved f.eks. omdannelse til et sulfonatester (f.eks. til et tosylat), hvis ønsket etterfulgt av nukleofil omplassering av sulfonatgruppen ved omsetning med et halogenidsalt (f.eks. et alkalimetallbromid).

Forbindelser (V) kan også oksygerende dekarbonyleres, f.eks. som beskrevet i WO90/09991 under anvendelse av oksy-gen med kobberacetat, 2,2<1->bipyridyl og DABCO som katalysa-tor, for å gi den tilsvarende 20-keto-forbindelse. Denne kan reduseres for å gi en 2O-hydroksyforbindelse, som i sin tur kan omdannes til en forbindelse (III), hvor W betyr en valensbinding, og L betyr en avgående gruppe, f.eks. ved tosylering. Arten av reduksjonsmidlet, med hvilket 2 0-ketonet omsettes, kan ha en innvirkning på stereokjemien av produktet; således tenderer natriumborhydrid til å gi 20-hydroksyforbindelser, hvor 21-metylgruppen er i 6-konfigurasjon, hvorved litiumaluminiumhydrid eller natrium i etanol fremmer dannelsen av produkter, hvor 21-metylgruppen er i a-stillingen.

Det vil være tydelig, at enhver påfølgende omsetning omfattende nulkeofil omplassering av 20-hydroksygruppen eller en avgående gruppe dannet derav, vil fremme inversjonen av

konfigurasjonen rundt C20-karbonatomet. Det vil derfor være nødvendig å starte fra en motsatt konfigurasjon til hva man til slutt ønsker å erholde, hvis reaksjonssekvensen omfatter et ujevnt antall slike nukleofile omplasseringer ved C20.

Forbindelser med formel (III), hvor A= betyr en gruppe (A-9) som beskrevet ovenfor, W betyr CH2 eller en valensbinding, og L betyr en O-beskyttet hydroksylgruppe (f.eks. hvor hydroksylgruppen er forestret, f.eks. med en lavere alkanoylgruppe, såsom acetyl), kan utsettes for la-hydroksylering som beskrevet under fremgangsmåte (B) ovenfor for å gi forbindelser {III), hvor A= betyr en gruppe (A-2) eller (A-3) som beskrevet ovenfor, hvor R<7> betyr hydrogen. Slike forbindelser eller beskyttede derivater derav, f.eks. hvor R7 betyr trimetylsilyl, kan hydrogeneres (f.eks. i nærvær av en edelmetallkatalysator, såsom tris-trifenylfosfinrhodiumklorid) for å gi tilsvarende forbindelser, hvor A= betyr en gruppe (A-4) eller (A-5) som beskrevet ovenfor, eller de kan cyklopropaneres (f.eks. ved omsetning med me-tylenjodid i nærvær av sink/kobberpar) for å gi tilsvarende forbindelser, hvor A= betyr en gruppe (A-6) eller (A-7) som beskrevet ovenfor. Hvor passende, kan de således erholdte forbindelser omdannes til forbindelser, hvor R<7> betyr en 0-beskyttelsesgruppe (f.eks. ved silylering), og kan hydrolyseres {f.eks med en base, såsom kaliumhydroksyd eller kali-umkarbonat) eller reduseres (f.eks. med litiumaluminiumhydrid) for å fjerne estergruppen fra sidekjeden for å gi nyttige utgangsstoffer (III), hvor L betyr en hydroksylgruppe.

19-Nor-analoger av forbindelser med formel (V) og tilsvarende 20-hydroksymetylforbindelser (dvs. utgangsstoffer for forbindelser (I), hvor A= betyr en gruppe (A-8) som beskrevet ovenfor) kan fremstilles som beskrevet av Perlman et al., Tetrahedron Letters (1992), 33, s. 2937-2940.

Høyere homologer av formel (III), f.eks. hvor W betyr etylen eller trimetylen, kan f.eks. erholdes ved omsetning av en forbindelse (III), hvor W betyr metylen, enten (i) med et reagensmiddel som innfører et l-karbonfragment (f.eks. et metallcyanid) og omdannelse av den således innførte gruppe til en gruppe -CH2L, f .eks. ved hydrolyse av en cyanogruppe for å gi en karboksygruppe, eller ved reduksjon av en slik cyanogruppe (f.eks. med et metallhydridreduksjons-middel, såsom diisobutylaluminiumhydrid) for å gi en kar-boksaldehydgruppe, og redusere karboksy- eller karboksalde-hydgruppen (f.eks. under anvendelse av natriumborhydrid eller litiumaluminiumhydrid) for å gi en hydroksymetylgruppe, som i sin tur kan utsettes for tosylering og hvis ønsket nukleofil omplassering som beskrevet ovenfor for å oppnå omdannelse til en halogenmetylgruppe; eller (ii) med et metallisert derivat av en ester eller tioester av eddiksyre, med et derivat inneholdende en ytterligere karbanionisk ekvivalent eddiksyre (f.eks. et metallisert derivat av aceto-nitril), eller med en metallisert malonatester {hvor som siste trinn reaksjonsproduktet delvis hydrolyseres for å gi en monoester, som kan dekarboksyleres ved oppvarming for å gi en karboksylatester), ved å redu-sere den erholdte ester- eller tioesterforbindelse til en alkohol (f.eks. under anvendelse av litiumaluminiumhydrid), og omdannelse av den erholdte hydroksylgruppe til en avgående gruppe, såsom en tosylatgruppe eller et halogenatom, f.eks. som beskrevet ovenfor.

Det vil være tydelig, at fremgangsmåtene (i) og/eller {ii) ovenfor kan gjentas for å gi forbindelser (III), hvor W betyr en C4- eller Cs-alkylengruppe.

Lignende homologeringsteknikker kan anvendes for å generere en ønsket Y-gruppering i forbindelser med formel (II). Således kan f.eks. en forbindelse (II), hvor Y betyr en valensbinding, og Z betyr en esterifisert karboksylgruppe som beskrevet ovenfor for Z', reduseres til den tilsvarende hydroksymetylforbindelse, f.eks. under anvendelse av et me-tallhydridreduksjonsmiddel, såsom litiumaluminiumhydrid. Denne forbindelse kan f.eks. omdannes til et tosyloksyme-tyl- og deretter til et halogenmetylderivat og omsettes med et reagensmiddel, såsom metallcyanid; hydrolyse av den således innførte cyanogruppe til en karboksylgruppe kan et-terfølges av amiddannelse eller forestrings-/Grignard-/re-duksjons reaks joner, f.eks. som beskrevet ovenfor, for å gi forbindelser (II), hvor Y betyr en metylengruppe, og Z betyr en gruppe -CO-NR<2>R<3> eller -C(R<4>) (R5) OH som beskrevet ovenfor; alternativt kan karboksylgruppen forestres, og den erholdte forbindelse (II), hvor Y betyr en metylengruppe, og Z betyr en forestret karboksylgruppe, kan utsettes for én eller flere ytterligere homologeringssekvenser.

Analoger av forbindelser (III), hvor R<1> utvelges fra dimetyl-, metylen- og spirocyklopropylgrupper (f.eks. fremstilt på lignende måte som beskrevet av Neef et al., op. eit.), kan omsettes som beskrevet ovenfor for å fremstille lignende analoger av forbindelser med formel (I) og/eller (II). Mindre modifikasjoner av reaksjonsbetingelsene kan gjøres alt ettersom det er nødvendig og/eller ønsket; således forbindes f.eks. i analoger av forbindelser (III), hvor R<1> betyr dimetyl og W betyr CH2, gruppen L til et neopen-tyllignende karbonatom, og det foretrekkes en sterk avgående gruppe, såsom trifluormetansulfonat, mens anvendelsen av hydrogenbindingsgivende løsningsmidler, såsom vann, al-koholer eller aminer, bør unngås for å minimere omplasseringer på karbonatomet i 20-stillingen. Slike forandringer er ikke nødvendigvis påkrevd når en omsetter analoger av forbindelser (III), hvor W betyr (CH2)2 eller en høyere homolog. D) Ved omsetning av en forbindelse med formel (I) for å modifisere substitusjonsmønstret rundt A=-gruppen, hvis nødvendig og/eller ønsket etterfulgt av isomerisering og/eller fjerning av beskyttelsesgrupper.

Således kan f.eks. forbindelser (I), hvor A= betyr en gruppe (A-4) eller (A-5), fremstilles ved hydrogenering av tilsvarende forbindelser, hvor A= betyr (A-2) eller (A-3), f.eks. idet man følger fremgangsmåten beskrevet i GB-A-1583749. Det vil være tydelig, at en slik hydrogenering alternativt kan utføres i et tidligere trinn av en reaksjons-sekvens, f.eks. på et utgangsstoff eller et mellomprodukt med formel (III).

Forbindelser (I), hvor A= betyr en gruppe (A-6) eller (A-7), kan fremstilles fra tilsvarende forbindelser, hvor A= betyr (A-2) eller (A-3) (hvor R6 betyr en O-beskyttelsesgruppe og R<7> betyr et hydrogenatom eller en trimetylsi-lylgruppe), ved Simmons-Smith-metylenering (jfr. f.eks.

Neef et al., Tetrahedron Letters (1991), 32, s. 5073-5076).

Forbindelser (I), hvor A= betyr en gruppe (A-8), kan f.eks. fremstilles ved spaltning av 7,8-dobbeltbindingen i et egnet vitamin D-derivat (f.eks. en forløperforbindelse (I), hvor A= betyr en gruppe (A-9)), f.eks. ved ozonolyse eller ved suksessiv omsetning med kaliumpermanganat og natrium-perjodat, etterfulgt av en Wittig-Horner-omsetning av det resulterende 8-on med en egnet forløper av ring A, f.eks. med formel (VI)

(hvor R<6> og R<7> betyr O-beskyttelsesgrupper) - jfr. f .eks. Perlman et al., Tetrahedron Letters (1992), 33, s. 2937-2940.

Generelt kan enten 5,6-cis- eller 5,6-trans-geometri forekomme under ethvert trinn beskrevet under fremgangsmåte (C) og (D) ovenfor, selv om det muligens foretrekkes å anvende 5,6-trans-isomerer i ovennevnte la-hydroksylerings- og 22, 23-dobbeltbindingoksyderende spaltningsreaksjoner. Omdannelse av 5,6-trans-geometrien til 5,6-cis utføres således med fordel ikke før etter innføringen av la-hydroksylgruppen.

Det vil være tydelig, at flere av de ovennevnte reaksjons-sekvenser også kan utføres under anvendelse av egnede ste-roid- 5, 7-diener (eller steroid-5-ener, som kan omdannes til slike diener), etterfulgt av omdannelsen av de steroide produkter til de ønskede vitamin D-analoger, f.eks. ved bestrålning med UV-lys.

Generelt kan O-beskyttelsesgrupper, som forekommer i la-og/eller 3S-stillingen, fjernes ved f.eks. konvensjonelle fremgangsmåter, som er veldokumentert innen literaturen. Således kan forestrende acylgrupper fjernes ved basisk hydrolyse, f.eks. under anvendelse av et alkalimetallalkoksyd i en alkanol. Forestrende grupper, såsom silylgrupper, kan fjernes ved sur hydrolyse eller behandling med et fluorid-salt, f.eks. et tetraalkylammoniumfluorid. Anvendelsen av slike syrelabile men basestabile beskyttelsesgrupper kan være fordelaktig ved omsetning av forbindelser med formel (II), med hensyn til de sterkt basiske betingelser, som vanligvis anvendes under homologeringstrinnene, som anvendes for å bygge opp den ønskede sidekjede.

De følgende ikke begrensende eksempler tjener til å illus-trere oppfinnelsen. Alle temperaturer er angitt i °C.

Tilberedning 1

a) 20a- Acetoksymetyl- lQ- hydroksy- 36- triisopropylsilyloksy- 9, 10- sekopregna- 5( E), 7- dien [ formel ( III) - A= =

( A- 5), R<1>= g- CH3, R<6> = ( i- Pr) 3Si, R<7> = H, L = 0- COCH3, W = CH2]

En løsning av tris-trifenylfosfinrhodiumklorid (450 mg) i benzen (30 ml) eller i en l:l-blanding av benzen og etanol) omrøres under hydrogen inntil det ikke kan fastslås noe ytterligere opptak. En løsning av 20ct-acetoksymetyl-la-hydroksy-3S-triisopropylsilyloksy-9,10-sekopregna-5(E),7, 10(19)-trien [formel (III) - A= = (A-3), R<1> = a-CH3, R<6> =

(i-Pr)3Si, R<7> = H, L = 0-C0-CH3, W = CH2 - alternativt kan den tilsvarende la-trimetylsilyleter anvendes] (500 mg) i benzen (30 ml) tilsettes, og blandingen omrøres under hydrogen inntil 1 ekvivalent hydrogen er blitt tatt opp (ca. 21 ml). TittelforbindeIsene renses ved kromatografi [10(R)-og 10(S)-isomerene kan valgfritt separeres i dette stadium] og har UV KmakB ca. 243, 251 og 261 nm, med e = ca. 35.000; 40.000 hhv. 27.000.

b) la, 3fi- Bis- triisopropylsilyloksy- 20a- hydroksymetyl-9, 10- sekopregna- 5( E), 7- dien [ formel ( III) - A= =

( A- 5) , R<1> = g- CH3t R<6>=R<7>= ( i- Pr) 3Si, L = OH, W = CH2]

Dienet fra trinn (a) ovenfor (ca. 500 mg) i diklormetan (2 ml) behandles med klortriisopropylsilan (250 mg) og imidazol (350 mg), og blandingen omrøres over natten ved værelsestemperatur. Etter opparbeidelse oppløses den ubehandlede bis-silyleter i tetrahydrofuran (10 ml), behandles med litiumaluminiumhydrid (100 mg) og omrøres ved væreIsestemperatur i 1-2 timer. Etter spaltning av det overflodige litiumaluminiumhydrid (forsiktig tilsetning av mettet van-dig natriumsulfat) opparbeides reaksjonsblandingen for å gi tittelalkoholen.

Tilberedning 2

la, 3S- Bis- triisopropylsilyloksy- 20a- hydroksymetyl- 9, 10- sekopregna- 5( Z), 7- dien [ formel ( III) - A= = ( A- 4), R<1>= a-CH3, R<6> = R<7> = ( i- Pr) 3Si, L = OH, W = CH2]

5(E)-Dtgangstrienet anvendt i tilberedning 1(a) fotoisome-riseres i benzen i nærvær av fenazin ved bestrålning i 1 time, for å gi det tilsvarende 5(Z)-trien. Dette produkt hydrogeneres som beskrevet i tilberedning l(a) og silyleres og deacetyleres som beskrevet i tilberedning l(b) for å gi tittelforbindelsen. UV Anaks ca. 243, 251 og 261 nm med e = ca. 35.000; 40.000 hhv. 27.000.

Epi- (dvs. 206-hydroksymetyl-) forbindelser tilsvarende produktene fra tilberedninger 1 og 2 fremstilles ved samme fremgangsmåter, utgående fra 2 0-epi-forbindelsen 20S-acetoksymetyl-la-hydroksy-3£-triisopropylsilyloksy-9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)-trien [formel (III) - A= = (A-3), R<1> = S-CH3, R<6> = (i-Pr)3Si, R<7>= H, L = 0 COCH3, W = CH2] . Denne forbindelse erholdes ved isomerisering av 20-aldehydet erholdt ved ozonolyse av svoveldioksydadduktet av vitamin D2 etterfulgt av reduksjon og la-hydroksylering av 20-epi-aldehydet.

Tilberedning 3

a) 2 0a- Åcetoksymetyl- la- hydroksy- 3fi- triisopropylsilyloksy- lO- spirocyklopropyl- 9, 10- sekopregna- 5( E), 7- dien

[ formel ( III) - A= = ( A- 7) , R<1> = g- CH3, R<6> = ( i- Pr) 3Si, R<7> = H, L = OCOCH3, W = CH2]

En blanding av sink/kobberpar (1,08 g) og dijodmetan (0,9 ml) i eter (6 ml) oppvarmes under tilbakeløp og under omrø-ring i 40 minutter. En løsning av 20a-acetoksymetyl-la-hydroksy-3S-triisopropylsilyloksy-9,l0-sekopregna-5(E),7, 10 (19)-trien [formel (III) - A= = (A-3) , R<1> *= a-CH3, R<6>=

(i-Pr)3Si, R<7> = H, L = OC0CH3, W = CH2 - alternativt kan det anvendes den tilsvarende la-trimetylsilyleter] (ca. 500 mg) i eter (9 ml) tilsettes, og blandingen omrøres og oppvarmes under tilbakeløp inntil størsteparten av utgangs-stof f et er forsvunnet (TLC-kontrolle: vanligvis ca. 4 timer for l<g->trimetylsilyleteren, mindre for la-hydroksyforbin-delsen) . Reaksjonsblåndingen filtreres, løsningsmidlet fjernes, og produktet kromatograferes for å fjerne det gjenblivende dijodmetan. Tittelforbindelsen har UV Amajcs ca. 246, 253 og 263 nm med e = ca. 29.000; 36.000 hhv. 25.000.

b) lg, 3S- Bis- triisopropylsilyloksy- 20g- hydroksymetyl- 10-spirocyklopropyl- 9, 10- sekopregna- 5( E), 7- dien [ formel

( III) - A= = ( A- 7), R<1> = g- CH3, R<6> = R<7> = ( i- Pr) 3Si, L = OH, W = CH2]

Dienet fra trinn (a) ovenfor (ca. 500 mg) i diklormetan (2 ml) behandles med klortriisopropylsilan (250 mg) og imidazol (350 mg), og blandingen omrøres over natten ved værelsestemperatur. Etter opparbeidelse, oppløses den ubehandlede bis-silyleter i tetrahydrofuran (10 ml), behandles med litiumaluminiumhydrid (100 mg) og omrøres ved værelsestemperatur i 1-2 timer. Etter spaltning av det overflodige litiumaluminiumhydrid (forsiktig tilsetning av mettet van-dig natriumsulfat), opparbeides reaksjonsblandingen for å gi tittelalkoholen.

Tilberedning 4

la, 3S- Bis- triisopropylsilyloksy- 20a- hydroksymetyl- 10- spiro-cyklopropyl- 9, 10- sekopregna- 5( Z), 7- dien [ formel ( III) - A— = ( A- 6) , R<1> = a- CH3, R<6> = R<7> = ( i- Pr) 3Si, L = OH, W = CH2]

Fremgangsmåten fra tilberedning 3(a) gjentas utgående fra

det tilsvarende 5(Z)-trien, fremstilt ved fotoisomerisering av 5{E)-trienet som beskrevet i tilberedning 2; omsetningen av 5(Z)-trien er noe langsommere enn 5(E)-trienets. Silylering og deacetylering som beskrevet i tilberedning 3(b) gir tittelforbindelsen. UV Amaks ca. 246, 253 og 263 nm med e =

ca. 29.000; 36.000 hhv. 25.000.

Tilberedning 5

la, 3S- Bis- t- butyldimetylsilyloksy- 20S- hydroksymetyl- 19- nor-9, 10- sekopregna- 5( E), 7- dien [ formel ( III) - A= = ( A- 8), R<1 >= S- CH3, R<6> = R7 = t- Bu( Me) 2Si, L = OH, W = CH2]

la,3S-Bis-t-butyldimetylsilyloksy-20a-formyl-19-nor-9,10-sekopregna-5,7-dien [formel (III) - A= = (A-8), R<1> = a-CH3, R<6>=R<7>= t-Bu(Me)2Si, L = CHO, W = valensbinding] erholdt som beskrevet i Tetrahedron Lett. (1992), 33, s. 2937 (ca. 1,5 g) oppløses i benzen (15 ml) og metanol (15 ml) og isomeriseres ved lagring over natten med DBU (400 ul) ved 0°. Blandingen av normale (20a-formyl) og epi- (20S-formyl) al-dehyder kan separeres ved kromatografi (kiselgel under eluering med 15% benzen i heksan) før eller etter reduksjon av aldehydet (ca. lg) i benzen (30 ml) ved dråpevis behandling med natriumborhydrid (400 mg) i etanol (15 ml) ved 0°, hvoretter reaksjonsblåndingen omrøres ved 0° i ytterligere 0,5 time. Etter opparbeidelse separeres produktet ved

kromatografi (kiselgel under eluering med benzen eller eter i heksan) for å gi tittelforbindelsen.

Tilberedning 6

a) la, 3S- Bis- triisopropylsilyloksy- 23- nor- 9, 10- sekokola-5( E), 7, 10( 19)- triensyre, nitril ( blanding av 20- normal- og 20- epiisomerer) [ formel ( III) - A= = ( A- 3), R<1 >= a- og fi- CH3, R<6> = R<7> = ( i- Pr) 3Si, L = CN, W = CH2]

En løsning av la,3fi-bis-triisopropylsilyloksy-20(a,S)-tosy-loksymetyl-9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)-trien [formel (III) - A= = (A-3), R<1> = a,fi-CH3, R<6> = R<7> = (i-Pr)3Si, L = Otosyl, W = CH2] (1 g) i d ime tyl sul f oksyd (5 ml) inneholdende kaliumcyanid (390 mg) ble oppvarmet til 90° i 2 timer, og produktet ble ekstrahert (dietyleter), vasket og renset ved kolonnekromatografi for å gi tittelnitrilet (748 mg). UV (Et20) X^ks ca. 267, Xmin 229; NMR (CC14) 6 5,36-6,13 (ABq, 6,7-H'er), 4,83 (bs, 19-H'er), 4,13-4,46 (rn, 1,3-H'er), 0,53 (s, 18-H'er).

b) la, 3S- Bis- triisopropylsilyloksy- 23- nor- 9, 10- sekokola-5( E), 7, 10( 19)- trienkarboksaldehyd ( blanding av 20- normal- og 2 0- epiisomerer) [ formel ( III) - A= = ( A- 3), R<1 >= a- og S- CH3, R<6> = R<7>= ( i- Pr) 3Si-, L = CHO, W = CH2]

Nitrilet fra trinn (a) ovenfor (480 mg) i heksan (3 ml) ble avkjølt til -78° og behandlet med diisobutylaluminiumhydrid (1,4 ml av en 1M-Iøsning i heptan). Blandingen ble omrørt ved 0° i 1 time, behandlet med eter og mettet ammoniumklo-ridløsning, og produktet ble isolert ved ekstrahering i eter. Det ubehandlede produkt hadde UV (Et20) Xmks 270, Xmin 229 nm; IR (CCl4) Vnaks 1730 cm"<1>; NMR (CCl4) 6 10,6 (bs, CHO), 5,53-6,23 (ABq, 6,7-H'er), 4,76 (bs, 19-H'er), 4,16-4,43 (m, 1,3-H'er), 0,56 (s, 18-H'er).

c) lg, 3S- Bis- triisopropylsilyloksy- 20 ( g, S) - ( 2- hydroksy-etyl)- 9, lO- sekopregna- 5( E), 7, 10( 19)- trien [ formel

( III) - A= = ( A- 3) , R<1> = g- og S- CH3, R<6>=R<7>= ( i-Pr) 3Si, L = OH, W = ( CH2) 2]

Aldehydet fra trinn (b) ovenfor (440 mg) i benzen (10 ml) ble behandlet ved 0° med en løsning av natriumborhydrid (105 mg) i etanol (10 ml) etterfulgt av omrøring ved værelsestemperatur i 45 minutter. Etter opparbeidelse ble produktet renset ved kromatografi for å gi tittelforbindelsen (380 mg). UV (Et20) Ws 269, Xmin 228 nm; IR <CC14) 3500-3700 cm"<1>; NMR (CCl4) 5 5,53-6,3 (ABq, 6,7-H'er), 4,73 (bs, 19-H'er), 4,16-4,43 (m, 1,3-H'er), 0,56 (s, 18-H'er).

Isomerene (ved C-20) ble separert ved forsiktig kromatografi av 1,2 g blanding over kiselgel utviklet med 30% benzen i heksan. 20S- (epi-) isomeren (145 mg) var mindre polar og eluerte først, etterfulgt av en blanding av isomerer og deretter 2 0a- (normal) isomeren (360 mg).

Tilberedning 7

a) 4- Etylheks-2-yn-4-ol

En løsning av metyl-2-butynoat (1,5 g) i eter (50 ml) ble

avkjølt til 0°, behandlet med etylmagnesiumbromid (21 ml 3M-løsning i eter) og omrørt ved værelsestemperatur i 4 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til 0° og behandlet med en mettet ammoniumkloridløsning, hvoretter produktet ble ekstrahert i eter, og tittelforbindelsen (1,2 g) ble isolert ved kromatografi. IR <CC14) v^a 2200 (C=C) , 3450 cm'<1> (OH) ; NMR (CC14) 6 1,83 (s, H3C-Cs), 2,3 (s) , 1,36-1,6 (m, CH2CH3) , 0,93 (t, CH3CH2) .

b) 4- Etylheks- l- yn- 4- ol [ formel ( IV) - Y = CH2, Z' =

- C( R4) ( Rs)- OH, hvor R4 = R5 =C2H5]

Denne isomerisering under anvendelse av "acetylen-glidekje-den" ble adaptert fra fremgangsmåten til Brown et al., J. Chem. Soc. Chem. Comm. (1976), s. 959. Kaliumhydrid (3,42 ml av en 35% suspensjon i mineralolje) ble vasket tre ganger med heksan (porsjoner på 3 ml) for å fjerne oljen, avkjølt til 0° og behandlet med 1,3-diaminopropan (25 ml).

Den erholdte blanding ble omrørt i 1 time ved værelsestemperatur og deretter avkjølt til 0°. Produktet fra trinn (a) ovenfor (600 mg) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 2 timer ved 0° og deretter holdt ved værelsestemperatur i ytterligere 1 time. Produktet ble ekstrahert i eter, vasket flere ganger med vann for å fjerne diaminet, inndampet under vakuum og isolert ved kromatografi for å gi tittelforbindelsen (350 mg). IR (CC14) Vmakg 2200 (OC) , 3310 cm"<1 >(H-Cs); NMR (CCl4) 6 1,9 (vnt, H-C=), 2,23 (t, =C-CH2-), 1,4-1,73 (m, CH2CH3) , 0,82 (t, CH3CH2) .

Forbindelsen 5-metylheks-l-yn-5-ol [formel (IV) - Y=(CH2)2, Z' = -C(R<4>) (R<5>)-OH, hvor R4 = R<5>= CH3] erholdes ved å omsette etyl-2-pentynoat og metylmagnesiumbromid ifølge trinn (a) ovenfor og isomerisere produktet ifølge trinn (b) ovenfor.

Forbindelsen 6-etylokt-l-yn-6-ol [formel (IV) - Y = (CH2)3, Z' = -C{R<4>) (R<5>)-OH, hvor R<4> = R<5> = C2H5] erholdes ved å omsette etyl-2-heksynoat og etylmagnesiumbromid ifølge trinn (a) ovenfor og å isomerisere produktet ifølge trinn (b) ovenfor.

Forbindelsen 4-metylhept-l-yn-4-ol [formel (IV) - Y = CH2, Z' = -C(R<4>) (R<5>)-OH, hvor R<4> = CH3, R5 = n-C3H7] erholdes ved å isomerisere 4-metylhept-2-yn-4-ol ifølge trinn (b) ovenfor.

Eksempel 1

a) 2 0a-( 3- Azidopropyl)- la, 3B- bis- triisopropylsilyloksy-9, 10- sekopregna- 5( E), 7, 10( 19)- trien [ formel ( I) - A= =

( A- 3), R<1> = a- CH3, R<6>=R<7>= ( i- Pr) 3Si, W = ( CH2) 3, X =

En løsning av la,3S-bis-triisopropylsilyloksy-20a-(3-hyd-roksypropyl)-9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)trien [formel (III) - A= = (A-3), R<1> = a-CH3, R<6> = R<7> = (i-Pr)3Si, L = OH, W = (CH2)3] (140 mg) i metylenklorid (2 ml) ble behandlet med 1,8-bis-dimetylaminonaftalen (128 mg), avkjølt til -78° og deretter behandlet med trifluormetansulfonanhydrid (50 pl). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til værelsestemperatur i løpet av 15 minutter og ble deretter behandlet (kraftig omrøring) med en løsning av natriumazid (130 mg) og tetrabutylammoniumbromid (5 mg) i vann (2 ml). Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann, og produktet ble ekstrahert i eter og renset ved kromatografi for å gi tittelforbindelsen (117 mg) . IR (CC14) 2100 cm"<1>; UV (Et20) Xmakfl 269, Xmin 230 nm; NMR (CCl4) 8 5,56-6,3 (2H, ABq, 6,7-H'er), 4,8 (2H, bs, 19-H'er), 4,06-4,46 (2H, m, 1,3-H'er), 0,56 (3H, s, 18-H'er).

b) 20a-( 3- Azidopropyl)- la, 3S- bis- triisopropylsilyloksy-9, 10- sekopregna- 5( Z), 7, 10( 19)- trien [ formel ( I) - A= =

( A- 2), R<1>= g- CH3, R<6> = R<7> = ( i- PrhSi, W = ( CH2) 3, X =

M

En løsning av forbindelsen fra trinn (a) ovenfor (117 mg) i benzen (16,5 ml) inneholdende fenazin (30 mg) og trietylamin (2 dråper) ble bestrålt i 30 minutter. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under vakuum, og produktet ble isolert ved preparativ tynnskiktskrornatografi (PLC) for å gi tittelf orbindelsen (76 mg) . IR (CC14) Vmake 2100 Cm"<1>; UV (Et20) Amaks 263, Amin 227 nm; NMR (CC14) 6 5,73-6,33 (2H, ABq, 6,7-H'er), 4,73, 5,06 (hver 1H, s, 19-H'er), 4,06-4,46 (2H, m, 1,3-H'er), 0,5 (3H, s, 18-H'er).

c) 20a-( 3- Azidopropyl)- la, 3S- dihydroksy- 9, 10- sekopregna-5( Z), 7, 10( 19)- trien [ formel ( I) - A= = ( A- 2), R<1> g-CH3, R<6> = R<7> = H, W = ( CH2) 3, X = N3]

En løsning av silyleteren fra trinn (b) ovenfor (76 mg) i tetrahydrofuran (THF) (0,5 ml) ble behandlet med en løsning av tetrabutylammoniumfluorid i THF (1 ml, 1,0 M) og deretter omrørt ved værelsestemperatur i 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet, produktet ble oppløst i metylenklorid, vasket med vann og renset ved PLC for å gi tittelforbindelsen (36 mg). IR (CDC13) v^ 2100 cm"<1>; UV (EtOH) X^ 264, Xmin 227 nm; NMR (CDC13) 6 5,86-6,3 (2H, ABq, 6,7-H'er), 4,91, 5,25 (hver 1H, s, 19-H'er), 0,93, 0,86 (d, 21-H'er), 0,53 (3H, s, 18-H'er).

Eksempel 2

2Qg- Azidometyl- lg, 36- bis- triisopropylsilyloksy- 9, 10- sekopregna- 5( E), 7, 10( 19)- trien [ formel ( I) - A= = ( A- 3), R<1> = q- CH3, R<6> = R<7> = ( i- Pr) 3Si, W = CH2, X = N3]

En løsning av la,3fi-bis-triisopropylsilyloksy-20a-tosylok-symetyl-9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)-trien [formel (III) - A= = (A-3), R<1> = g<->CH3, R<6> = R<7> = (i-Pr)3Si, L = OTs, W = CH2] (200 mg) i benzen (2,5 ml) ble behandlet med en løs-ning av natriumazid (650 mg) og tetrabutylammoniumbromid (10 mg) i vann (2,5 ml) og deretter oppvarmet under omrø-ring ved 80° i 48 timer. Reaksjonsblåndingen ble deretter avkjølt og fortynnet med vann, og produktet ble ekstrahert i eter. Kolonnekromatografi av eterekstraktet gav tittelforbindelsen (115 mg) . IR (CC14) v^e 2100 cm"<1> (N3) ,- UV (Et20) Xmaks 269 nm (23600); NMR (CC14) 6 6,23, 5,63 (2H, ABq, 6,7'H'er), 4,83 (2H, s, 19-H'er), 4,66-4,0 (2H, m, 1,3-H'er), 0,53 (3H, s, 18-H'er).

Forbindelsen 2 0g-azidometyl-lg,3E-bis-triisopropylsilyloksy-9,10-sekopregna-5(E),7-dien [formel (I) - A= = (A-5), R<1>= g<->CH3, R6 = R<7> = (i-Pr)3Si, W = CH2, X = N3] fremstilles ved lignende omsetning av det tosylerte produkt fra tilberedning 1 (b) .

Forbindelsen 20a-azidometyl-la,36-bis-triisopropylsilyloksy-9,10-sekopregna-5(Z),7-dien [formel (I) - A= = (A-4), R<1>= g<->CH3, R6 = R<7>= {i-Pr)3Si, W = CH2, X = N3] fremstilles ved lignende omsetning av det tosylerte produkt fra til-be-redning 2.

Forbindelsen 20a-azidometyl-la,3S-bis-triisopropylsilyloksy-10-spirocyklopropyl-9,10-sekopregna-5(E),7-dien [formel {I) - A= = (A-7), R<1> = g<->CH3, R6 = R<7> = <i-Pr)3Si, W = CH2, X = N3] fremstilles ved lignende omsetning av det tosylerte produkt fra tilberedning 3(b).

Forbindelsen 20a-azidometyl-la,3S-bis-triisopropylsilyloksy-10-spirocyklopropyl-9,10-sekopregna-5(Z),7-dien [formel (I) - A= = (A-6), R<1> = a-CH3, R<6> = R<7> = (i-Pr)3Si, W = CH2, X = N3J fremstilles ved lignende omsetning av det tosylerte produkt fra tilberedning 4.

Forbindelsen 20S-azidometyl-la,36-bis-t-butyldimetylsilyloksy-19-nor-9,10-sekopregna-5,7-dien [formel (I) - A= =

(A-8), R<1> = Ct-CH3, R<6> = R<7> = t-Bu(Me)2Si, W = CH2, X = N3] fremstilles ved lignende omsetning av det tosylerte produkt fra tilberedning 5.

Eksempel 3

20 ( a, S) - Azidometyl- lcc, 3S- bis- triisopropylsilyloksy- 9, 10- sekopregna- 5( E), 7, 10( 19)- trien [ formel ( I) - A= = ( A- 3), R<1>= g- og S- CH3, R<6> = R<7> = ( i- Pr) 3Si, W = CH2, X = N3]

En blanding av l<g>,3S-bis-triisopropylsilyloksy-20g<-> og 206-tosyloksymetyl-9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)-trien [formel (III) - A= = (A-3), R<1> = <g>,6-CH3, R6 = R<7> = (i-Pr)3Si, L = OTs, W = CH2] (335 mg) i benzen (4 ml) inneholdende tetrabutylammoniumbromid (26 mg) og 1,8-bis-dimetylaminonaftalen

{"protonsvamp" - 20 mg) ble oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer i nærvær av natriumazid (1,09 g) og vann (4 ml), og produktet ble renset ved kromatografi. To slike omsetninger gav tittelforbindelsen (520 mg) . UV (Et20) XmakB 269, Xmin 227 nm; IR (CC14) v^s 2100 cm'<1>; NMR (CCl4) 6 5,53-6,3

(ABq, 6,7-H'er), 4,8 (bs, 19-H'er), 4,06-4,46 (m, 1,3-H'er), 0,56 (s, 18-H'er).

Eksempel 4

a) la- Hydroksy- 2 0- okso- 3 S- tri i sopropyls ilyloksy- 9, 10- sekopregna- 5( E), 7, 10( 19)- trien

En løsning av seleniumdioksyd (112 mg) i metanol (7 ml) ble tilsatt dråpevis til en tilbakeløpende løsning av 20-okso-3S-triisopropylsilyloksy-9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)-trien (525 mg), 4-metylmorfolin-N-oksyd (576 mg) og morfolin (100 ul) i metylenklorid (7 ml) og etylenklorid (7 ml). Oppvarmingen fortsattes i 6 timer, og deretter ble løsnin-gen avkjølt og behandlet med mettet vandig natriumbikarbonat, og produktet ble ekstrahert i metylenklorid, tørket og renset ved kolonnekromatografi for å gi tittelforbindelsen (312 mg). NMR (CC14) 6 6,5-5,5 (2H, ABq, 6,7-H'er), 4,8 (2H, d, 19-H'er), 4,6-3,8 (2H, m, 1,3-H'er), 2,0 (3H, S, 21-H'er), 0,47 (3H, S, 18-H'er); IR (CC14) v^ 3300-3700 (OH) , 1710 (C=0) , 1620 cm"<1>; UV (Et20) Xmak8 270 nm.

b) 20- Okso- la, 3S- bis- triisopropylsilyloksy- 9, 10- sekopregna- 5( E), 7, 10( 19)- trien

Produktet fra trinn (a) ovenfor (680 mg) ble omrørt med klortriisopropylsilan (376 mg) og imidazol (530 mg) i metylenklorid (4 ml) over natten. Reaksjonsblåndingen ble deretter opparbeidet, og produktet ble isolert ved kromatografi for å gi tittelforbindelsen (890 mg). NMR (CC14) 5 6,5-5,5 (2H, ABq, 6,7-H'er), 4,8 (2H, S, 18-H'er), 4,7-4,0 (2H, m, 1,3-H'er), 2,0 (3H, s, 21-H'er), 0,47 (3H, s, 18-H'er); IR (CC14) v»*. 1710 (C=0), 1620 cm"<1>; UV (Et20) Amaks 269 nm.

c) 20S- Hydroksy- la, 3S- bis- triisopropylsilyloksy- 9, lO- sekopregna- 5( E), 7, 10( 19)- trien [ formel ( III) - A= =

( A- 3), R<1> = S- CH3, R<6> = R<7> = ( i- Pr) 3Si, W = valensbinding, L = OH]

En løsning av 20-ketonet fra trinn (b) ovenfor (890 mg) i metanol (100 ml) ble behandlet med natriumborhydrid (100 mg, tilsatt porsjonsvis), omrørt ved værelsestemperatur i 30 minutter og deretter behandlet med eddiksyre (0,5 ml). Metanolen ble fjernet under vakuum, det ble tilsatt vann, og produktet ble ekstrahert i metylenklorid, vasket med vann og deretter med saltvann, tørket og inndampet under vakuum. Isomering ved kolonnekromatografi gav tittelforbindelsen (760 mg). NMR {CC14) 6 6,4-5,4 (2H, ABq, 6,7-H'er), 4,8 (2H, s, 19-H'er), 4,7-4,0 (2H, m, 1,3-H'er), 3,8-3,2 (1H, bm, 20a-H), 0,6 (3H, s, 18-H'er); IR (CC14) vmaks 3300-3700 (OH) , 1620 cm"<1>; UV (Et20) X,^ ka 269 nm. d) 20ct- Azido- la, 3g- bis- triisopropylsilyloksy- 9, 10- sekopregna- 5( E), 7, 10( 19)- trien [ formel ( I) - A= = ( A- 3),

R<1> = a- CH3, R<6> = R<7>= ( i- Pr) 3Si, W = valensbinding, X = N3]

En løsning av 2OS-alkoholen fra trinn (c) ovenfor (288 mg) i metylenklorid (2 ml) ble behandlet med p-toluensulfonyl-klorid (177 mg) og pyridin (l ml) og omrørt ved værelsestemperatur over natten. Det ble deretter tilsatt mettet vandig natriumbikarbonat, og etter ytterligere 3 timer ble produktet ekstrahert i metylenklorid, vasket med etter hverandre vann, 5% vandig saltsyre, vann og saltvann, tør-ket og inndampet under vakuum. Det ubehandlede tosylat ble uten ytterligere rensing behandlet med natriumazid (195 mg) i heksametylfosforamid (6 ml) og omrørt ved 85° i 3,5 timer. Det ble tilsatt vann, produktet ble ekstrahert i metylenklorid, vasket med vann og saltvann, tørket, inndampet under vakuum og renset ved kromatografi for å gi tittelforbindelsen (85 mg). NMR (CC14) 5 6,5-5,57 (2H, ABq, 6,7-H'er), 4,85 (2H, s, 19-H'er), 4,7-4,0 (2H, m, 1,3-H'er), 3,4-3,0 (1H, bm, 20a-H), 1,3 (3H, d, 21-H), 0,57 (3H, s, 18-H'er); IR (C0C13Vn^ks 2100 (N3) , 1620 cm"<1>; UV (Et20) Xmaka 268 nm (30% av det tilsvarende 5,7,10(19), 18(20)-tetraen ble isolert som et biprodukt). e) 20ct- Azido- lct, 3S- bis- triisopropylsilyloksy- 9, 10- sekopregna- 5 ( Z) , 7, 10 ( 19)- trien [ formel ( I) - A= = ( A- 2) ,

R<1>= C1- CH3, R<6> = R<7> = ( i- Pr) 3Si, W = valensbinding, X = N3]

Azidet fra trinn (d) ovenfor (54 mg) i benzen (8 ml) inneholdende fenazin (32 mg) og trietylamin (2 dråper) ble bestrålt i 1 time ved værelsestemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, og produktet ble renset ved preparativ TLC for å gi tittelforbindelsen (46 mg). NMR (CCIJ 5 6,4-5,6 (2H, ABq, 6,7-H'er), 4,77 og 5,1 (hver 1H, bs, 19-H'er), 4,45-4,0 (2H, m, 1,3-H'er), 1,37 (3H, d, 21-H), 0,57 (3H, s, 18-H'er); IR (C0C13 vmaks 2100 (N3) , 1630 cm"<1>; UV (Et20) <X>maks 263 nm.

f) 20a- Azido- la, 3B- dihydroksy- 9, 10- sekopregna-5( Z), 7, 10( 19)- trien [ formel ( I) - A= = ( A- 2), R<1>= a-CH3, R6 = R7 = H, W = valensbinding, X N3]

Silyleteren fra trinn (e) ovenfor (46 mg) ble desilylert ved behandling med tetrabutylammoniumfluorid (0,6 ml 1M-løsning i THF) og THF (0,6 ml). Produktet ble renset ved preparativ TLC for å gi tittelforbindelsen (23 mg). NMR (CDC13) 5 6,4-5,7 (2H, ABq, 6,7-H'er), 4,87 og 5,27 (hver 1H, bs, 19-H'er), 4,5-4,0 (2H, m, 1,3-H'er), 3,4-3,0 (1H, bm, 20-H), 1,3 <3H, d, 21-H), 0,53 (3H, S, 18-H'er); IR (COCI3 vmakB 3100-3650 (OH) , 2100 (N3) , 1640 cm"<1>; UV (Et20) <A>maks 263 nm.

Eksempel 5

a) 20a-( 4- Metoksykarbonyl- l, 2, 3- triazol- l- yl)- la, 3S- bis-triisopropylsilyloksy- 9, 10- sekopregna- 5( E), 7, 10( 19)-trien [ formel ( II) - A= = ( A- 3), R<1>= g- CH3, R<6> = R<7> =

( i- Pr) 3Si, W = valensbinding, Y = valensbinding, Z = 4- CO- OCH3]

En blanding av 20a-azidet fra eksempel 4(d) (67 mg), metylpropiolat [formel (IV) - Y = valensbinding, Z' = C00CH3]

(0,75 ml) og benzen (0,25 ml) ble omrørt ved værelsestemperatur i 30 timer. Løsningsmidlet og overflodig reagensmiddel ble fjernet under redusert trykk, og den ubehandlede

produktblanding ble separert ved TLC for å gi ureagert azid (13 mg), triazolderivatet som er isomert med tittelforbindelsen (med en 5-metoksykarbonylgruppe) (6 mg) og tittelforbindelsen (48 mg) . UV (Et20) Xmaks 269, Xmin 236 nm; IR (CC14) vmaks 1740 cm"<1>; NMR (CC14) 6 7,6 (1H, s, triazol-H) , 5,3-6,4 (2H, ABq, 6,7-H'er), 4,6-4,9 (2H, bs, 19-H'er), 3,9-4,6 (2H, bm, 1,3-H'er), 3,77 (3H, s, 0-CH3) , 0,67 (3H, s, 18-H'er) .

b) 2 0a-[ 4-( 2- Hydroksyprop- 2- yl)- 1, 2, 3- triazol- l- yl]-la, 3fi- bis- triisopropylsilyloksy- 9, 10- sekopregna-5( E), 7, 10( 19)- trien [ formel ( II) - A= = ( A- 3), R<1>= a-CH3, R<6> = R7 = ( i- Pr) 3Si, W = valensbinding, Y = valensbinding, Z = 4- C( CH3) 2QH]

Metylmagnesiumbromid (0,5 ml 3M-løsning i THF) ble tilsatt dråpevis til en løsning av produktet fra trinn (a) ovenfor (86 mg) i THF (1 ml) ved 0°. Blandingen ble deretter omrørt ved væreIsestemperatur i 2 timer, avkjølt og opparbeidet, og produktet ble isolert ved kromatografi for å gi tittelforbindelsen (69 mg) . UV (Et20) XmakH 269, Xmin 230 nm; IR (CC14) vmak8 3200-3640 can"1; NMR (CCl4) 6 7,07 (1H, S, triazol-H), 5,4-6,4 (2H, ABq, 6,7-H'er), 4,6-4,9 (2H, bs, 19-H'er), 3,9-4,6 (2H, bm, 1,3-H'er), 1,5 (6H, s, gem di-Me), 0,67 (3H, s, 18-H'er).

c) 20a-[ 4-( 2- Hydroksyprop- 2- yl)- l, 2, 3- triazol- l- yl]-la, 3S- bis- triisopropylsilyloksy- 9, 10- sekopregna-5( Z), 7, 10( 19)- trien [ formel ( II) - A= = ( A- 2), R<1> = q-CH3, R6 = R<7>= ( i- Pr) 3Si, W = valensbinding, Y = valensbinding, Z = 4- C( CH3) 20H]

En blanding av produktet fra trinn (b) ovenfor (69 mg) og fenazin (36 mg) i benzen (9 ml) ble bestrålt ved værelsestemperatur i 120 minutter. Fjerning av løsningsmidlet og kromatografi gav t it tel f orbindel sen (53 mg) . UV (Et20) Amaks 262, Amin 229 nm; IR (CC14) V^s 3200-3620 cm"<1>; NMR (CC14) 8 7,07 (1H, s, triazol-H), 5,6-6,3 (2H, ABq, 6,7-H'er), 4,5-5,2 (hver 1H, s, 19-H'er), 3,9-4,5 (2H, bm, 1,3-H'er), 1,5 (6H, s, gem di-Me), 0,63 (3H, s, 18-H'er).

d) la- 3S- Dihydroksy- 20a-[ 4-( 2- hydroksyprop- 2- yl)- 1, 2, 3-triazol- l- yl]- 9, 10- sekopregna- 5( Z), 7, 10( 19)- trien

[ formel ( II) - A= = ( A- 2), R<1> = a- CH3, R<6> = R<7> - H, W valensbinding, Y = valensbinding, Z = 4- C( CH3) 2OH]

Produktet fra trinn (c) ovenfor (54 mg) i THF ble behandlet ved værelsestemperatur med tetrabutylammoniumfluorid (0,6 ml 1M-Iøsning i THF). Produktet ble opparbeidet og isolert ved TLC (5% metanol i etylacetat) for å gi tittelforbindelsen (30 mg) . UV (EtOH) Amaks 262, Amin 229 nm; IR (CDC13) v^e 3200-3620 cm"<1>; NMR (CDC13) 6 7,23 (1H, s, triazol-H) , 5,6-6,4 (2H, ABq, 6,7-H'er), 4,8-5,3 (hver 1H, S, 19-H'er), 3,7-4,7 (2H, bm, 1,3-H'er), 1,6 (6H, s, gem di-Me), 0,98 (d, 21-H'er), 0,63 (3H, s, 18-H'er).

Eksempel 6

a) 20a-[ 4-( 3- Hydroksypent- 3- yl)- 1, 2, 3- triazol- l- yl]-la, 36- bis- triisopropylsilyloksy- 9, 10- sekopregna-5( E), 7, 10( 19)- trien [ formel ( II) - A= = ( A- 3), R<1>= a-CH3, R6 =R<7>= ( i- Pr) 3Si, W = valensbinding, Y = valensbinding, Z = 4- C ( C2H5) 2OH]

Etylmagnesiumbromid (1,5 ml IM-løsning i THF) ble tilsatt

dråpevis til en løsning av produktet fra eksempel 5(a) (107 mg) i THF ved 0°. Blandingen ble deretter omrørt ved værel-ses temperatur i 2 timer, avkjølt og opparbeidet, og produktet ble isolert ved kromatografi for å gi tittelforbindelsen (64 mg) . UV (Et20) Amaka 267, Amin 238 nm; IR (CC14) vmak8 3200-3600 cm"<1>; NMR (CC14) 6 7,07 (1H, s, triazol-H), 5,4-6,4 (2H, ABq, 6,7-H'er), 4,6-4,9 (2H, bs, 19-H'er), 3,8-4,6 (2H, bm, 1,3-H'er).

b) 20a-[ 4-( 3- Hydroksypent- 3- yl)- 1, 2, 3- triazol- l- yl]-la, 3S- bis- triisopropylsilyloksy- 9, 10- sekopregna-5( Z), 7, 10( 19)- trien [ formel ( II) - A= = ( A- 2), R<1> = g-CH3, R<6> = R<7> = ( i- Pr) 3Si, W = valensbinding, Y = valensbinding, Z = 4- C ( CaH5) 2OH]

5(E)-isomeren fra trinn (a) ovenfor (64 mg) i benzen (9 ml) ble bestrålt i nærvær av fenazin (29 mg) og opparbeidet som beskrevet i eksempel 5(c) for å gi tittelforbindelsen (45 mg) . UV (Et20) A„,aks 263, Xmin 228 nm; IR (CC14) v^b 3300-3640 cm"<1>; NMR (CC14) 6 6,97 (1H, s, triazol-H), 5,5-6,2 (2H, ABq, 6,7-H'er), 4,5-5,1 (2H, bs, 19-H'er), 3,9-4,5 (2H, bm, 1,3-H'er).

c) lg, 3S- Dihydroksy- 2Qg-[ 4-( 3- hydroksypent- 3- yl)- 1, 2, 3-triazol- l- yl]- 9, 10- sekopregna- 5( Z), 7, 10( 19)- trien

[ formel ( II) - A= = ( A- 2), R<1> = g- CH3, R<6> = R<7> = H, W = valensbinding, Y = valensbinding, Z = 4- C( C2H5) 2OH]

Silyleteren fra trinn (b) ovenfor (45 mg) ble desilylert med tetrabutylammoniumfluorid i THF og opparbeidet som beskrevet i eksempel 5(d). TLC (metanol/etylacetat 1:20) gav tittelf orbindelsen (25 mg) . UV (EtOH) Amaks 262, Amin 229 nm; IR (CDC13) Vmaka 3200-3660 cm"<1>; NMR (CDC13) 6 7,1 (1H,

S, triazol-H), 5,7-6,6 (2H, ABq, 6,7-H'er), 4,8-5,3 (hver 1H, s, 19-H'er), 3,8-4,8 (2H, bm, 1,3-H'er), 0,8 (t, gem di-Et), 0,67 (3H, s, 18-H'er).

Eksempel 7

a) 20a-( 4- Metoksykarbonyl- l, 2, 3- triazol- l- ylmetyl)- Ia, 3S-bis- triisopropylsilyloksy- 9, lO- sekopregna-5( E), 7, 10( 19)- trien [ formel ( II) - A= = ( A- 3), R<1>= a-CH3, R<6> = R<7> = ( i- Pr) 3Si, W = CH2, Y = valensbinding, Z = 4- CO- OCH3]

En blanding av 2Oa-azidet fra eksempel 2 (115 mg), metylpropiolat [formel (IV) - Y = valensbinding, Z' = CO-OCH3]

(1 ml) og benzen (0,25 ml) ble omrørt ved værelsestemperatur i 2 dager og opparbeidet som beskrevet i eksempel 5(a) for å gi tittelf orbindelsen (75 mg) . UV (Et20) A^ks 268,

Amin 236 nm; IR (CC14) v,»^ 1730 cm<-1>; NMR (CC14) 5 7,76 (1H, s, triazol-H), 5,56-6,23 (2H, ABq, 6,7-H'er), 4,76 (2H, bs, 19-H'er), 3,9-4,6 (2H, bm, 1,3-H'er), 3,76 (3H, s, 0-CH3), 0,67 <3H, S, 18-H'er).

b) 20a-[ 4-( 2- Hydroksyprop- 2- yl)- 1, 2, 3- triazol- l- ylmetyl]-la, 3S- bis- triisopropylsilyloksy- 9, 10- sekopregna-5( E), 7, 10( 19)- trien [ formel ( II) - A= = ( A- 3), R<1>= a-CH3, R<6> = R<7> = ( i- Pr) 3Si, W = CH2, Y = valensbinding, Z = 4- C( CH3) 2OH]

Produktet fra trinn (a) ovenfor (75 mg) i eter (1 ml) ble behandlet med metylmagnesiumbromid (0,7 ml 2,1M-Iøsning) og behandlet som beskrevet i eksempel 5(b) for å gi tittelforbindelsen (40 mg) . UV (EtOH) Xmajcs 268, Amin 233 nm; IR (CDC13) Vmaks 3600 cm"<1>; NMR (CDC13) 5 7,33 (1H, S, triazol-H), 5,73-6,46 (2H, ABq, 6,7-H'er), 4,96 (2H, bs, 19-H'er), 3,9-4,6 (2H, bm, 1,3-H'er), 1,5 (s, gem di-Me), 0,6 (3H, s, 18-H'er).

c) 20g-[ 4-( 2- Hydroksyprop- 2- yl)- 1, 2, 3- triazol- l- ylmetyl1 - la, 36- bis- triisopropylsilyloksy- 9, 10- sekopregna-5( Z), 7, 10( 19)- trien [ formel ( II) - A= = ( A- 2), R<1> = a-CH3, R<6> = R<7> = ( i- Pr) 3Si, W = CH2, Y = valensbinding, Z = 4- C( CH3) 2OH]

En løsning av 5(E)-isomeren fra trinn (b) ovenfor (33 mg)

og fenazin (10 mg) i benzen (4,5 ml) ble fotoisomerisert (1 time) og opparbeidet som beskrevet i eksempel 5{c) for å gi tittelf orbindelsen (28 mg) . UV (EtOH) Xmake 261, Xmin 230 nm; IR (CDC13) vmaks 3600 cm"<1>; NMR (CDC13) 5 7,3 (1H, s, triazol-H), 5,7-6,1 (2H, ABq, 6,7-H'er), 4,93, 5,16 (hver 1H, bs, 19-H'er), 3,9-4,6 (2H, bm, 1,3-H'er), 1,5 (s, gem di-Me), 0,6 (3H, s, 18-H'er).

d) la, 36- Dihydroksy- 20a-[ 4-( 2- hydroksyprop- 2- yl)- 1, 2, 3-triazol- l- ylmetyl]- 9, 10- sekopregna- 5( Z), 7, 10( 19)- trien

[ formel ( II) - A= = ( A- 2), R<1> = g- CH3, R<6> = R<7> = H, W = CH2, Y = valensbinding, Z = 4- C( CH3) 2OH]

Silyleteren fra trinn (c) ovenfor (28 mg) ble avbeskyttet med tetrabutylammoniumfluorid (2 ml) i THF (1 ml) som beskrevet i eksempel 5(d) for å gi tittelforbindelsen (12 mg). UV (EtOH) Xmaks 263, Xmin 230 nm; IR (CDCl3) v^a 3580 cm"<1>; NMR (CDC13) 5 7,2 (1H, s, triazol-H), 5,96-6,13 (2H, ABq, 6,7-H'er), 4,86, 5,16 (hver 1H, bs, 19-H'er), 1,73 (s, gem di-Me), 0,81 (d, 21-H'er), 0,52 (3H, s, 18-H'er).

Eksempel 8

a) 20( a, S)-( 4- Metoksykarbonyl- l, 2, 3- triazol- l- ylmetyl)-la, 315- bis- triisopropylsilyloksy- 9, 10- sekopregna-5( E), 7, 10( 19)- trien [ formel ( II) - A= = ( A- 3), R<1> = a-og S- CH3, R<6> = R<7> = ( i- Pr) 3Si, W = CH2, Y = valensbinding, Z = 4- CO- OCH3]

En blanding av 20a- (normal) og 206- (epi-) azidene fremstilt som beskrevet i eksempel 3 (520 mg), metylpropiolat [formel (IV) - Y = valensbinding, Z' = CO-OCH3] (5 ml) og benzen (2 ml) ble omrørt ved værelsestemperatur i 72 timer og opparbeidet som beskrevet i eksempel 5(a) for å gi tittelf orbindelsene (310 mg) . UV (Et20) Xmaka 267, X^ 236 nm; IR (CCI4) Vmaks 1730 cm"<1>; NMR (CC14) 6 7,66 (1H, s, triazol-H), 5,4-6,06 (ABq, 6,7-H'er), 4,66 (bs, 19-H'er), 4,16-4,46

(bm, 1,3-H'er), 3,6 (3H, s, 0-CH3) , 0,5 og 0,56 (hver s, 18-H'er for normale og epi-forbindelser).

b) 2 0( a, 6)-[ 4-( 3- Hydroksypent- 3- yl)- 1, 2, 3- triazol- l- ylmetyl] - la, 3S- bis- triisopropylsilyloksy- 9, 10- sekopregna-5( E), 7, 10( 19)- trien [ formel ( II) - A= = ( A- 3), R<1>= g-og B- CH3, R6 =R<7>= ( i- Pr) 3Si, W = CH2, Y = valensbinding, Z = 4- C ( C2H5) 2OH]

Blandingen av isomerer fra trinn (a) ovenfor (120 mg) i THF (1 ml) ble behandlet ved 0° med etylmagnesiumbromid (0,54 ml 1M-Iøsning i THF). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til værelsestemperatur, omrørt i 2 timer og deretter opparbeidet og renset ved kromatografi for å gi tittelforbindelsene (80 mg) . UV (Et20) X^ 267, X^ 231 nm; IR (CDC13) vwake 3600-3400 cm<1>; NMR (CDC13) 5 7,13 <1H, s, triazol-H), 5,56-6,26 (ABq, 6,7-H'er), 4,8 (bs, 19-H'er), 4,2-4,5 (bm, 1,3-H'er) , 0,6 (s, 18-H'er).

2Og<-> og 2 06-isomerene ble separert ved kromatografi på kiselgel under fremkalning med blandinger av etylacetat og heksan. Epi-forbindelsen var mindre polar (bekreftet ved kromatografisk sammenligning med den autentiske normale forbindelse fremstilt fra den rene 20g<->azidometylforbindel-se) . NMR-, IR- og UV-spektra var ialt vesentlig identiske.

c) 20S-[ 4-( 3- Hydroksypent- 3- yl)- 1, 2, 3- triazol- l- ylmetyl]-lg, 3S- bis- triisopropylsilyloksy- 9, 10- sekopregna-5( Z), 7, 10( 19)- trien [ formel ( II) - A= = ( A- 2), R<1>= S-CH3, R<6> = R<7> = ( i- Pr) 3Si, W = CH2, Y = valensbinding, Z = 4- C( C2H5) 2OH]

2OS- (epi-) forbindelsen fra trinn (b) ovenfor (28 mg) i benzen (4 ml) inneholdende fenazin (20 mg) ble fotoisomerisert og opparbeidet som beskrevet i eksempel 5(c) for å gi tittelf orbindelsen. UV (EtaO) Xmaka 262, X^n 228 nm; IR (CHC13V™]», 3600-3400 cm<-1>; NMR (CC14) 6 7,13 (1H, s, tria-

zol-H), 5,73-6,26 (ABq, 6,7-H'er), 4,53, 4,86 (hver 1H, s, 19-H'er), 0,5 (s, 18-H'er).

d) la, 3S- Dihydroksy- 2 OS- [ 4 - ( 3 - hydroksypent- 3- yl)- l, 2, 3-triazol- l- ylmetyl]- 9, 10- sekopregna- 5( Z), 7, 10( 19)- trien

[ formel ( II) - A= = ( A- 2), R<1> = S- CH3, R<6> = R<7> = H, W = CH2, Y = valensbinding, Z = 4- C ( C2H5) 2OH]

Silyleteren fra trinn (c) ovenfor (14 mg) ble desilylert med tetrabutylammoniumfluorid (0,3 ml) som beskrevet i eksempel 5{d) for å gi tittelforbindelsen (7 mg). UV (EtOH) Amaks 263, Xmin 228 niti; IR (CDCl3) vmaks 3600-3400 cm"<1>; NMR (CDC13) 6 7,3 (1H, S, triazol-H), 5,83-6,4 (ABq, 6,7-H'er), 4,86, 5,26 (hver 1H, s, 19-H'er), 0,66-0,9 (rn, 18-H'er, Et-H'er).

Eksempel 9

a) 2Qg-[ 4-( 3- Hydroksypent- 3- yl)- 1, 2, 3- triazol- l- ylmetyl]-lg, 3S- bis- triisopropylsilyloksy- 9, 10- sekopregna-5( Z), 7, 10( 19)- trien [ formel ( II) - A= = ( A- 2), R<1>= g-CH3, R<6> = R<7> = ( i- Pr) 3Si, W = CH2, Y = valensbinding, Z = 4- C( C2H5) 20H]

20g<-> (normal) forbindelsen fra eksempel 8(b) ovenfor (80 mg) i benzen (11 ml) inneholdende fenazin (40 mg) ble fotoisomerisert og opparbeidet som beskrevet i eksempel 5{c) for å gi tittelf orbindelsen (50 mg) . UV (Et20) 262, Xmin 229 nm; IR (CC14) Vmaks 3600-3400 cm"<1>; NMR (CCl4) 5 7,4 (1H, s, triazol-H), 5,73-6,26 (ABq, 6,7-H'er), 4,33, 5,03 (hver 1H, s, 19-H'er), 0,6 (s, 18-H'er).

b) lg, 36- Dihydroksy- 2Qg-[ 4-( 3- hydroksypent- 3- yl)- 1, 2, 3-triazol- 1- ylmetyl]- 9, 10- sekopregna- 5( Z), 7, 10( 19)- trien

[ formel ( II) - A= = ( A- 2) , R<1> = g- CH3, R<6> = R<7> = H, W = CH2, Y = valensbinding, Z = 4- C ( C2H5) 2OH]

Silyleteren fra trinn (a) ovenfor (50 mg) ble desilylert med tetrabutylammoniumfluorid {0,6 ml) som beskrevet i eksempel 5(d) for å gi tittelforbindelsen (23 mg).UV (EtOH) Xmake 263, Xmin 227 nm; IR (CDCl3) V^ 3600-3450 cm<*1>; NMR (CDCla) 5 7,23 (1H, s, triazol-H), 5,83-6,3 (ABq, 6,7-H'er), 4,86, 5,26 (hver 1H, s, 19-H'er), 0,56-0,86 (m, Et-H'er), 0,56 {s, 18-H'er).

Eksempel 10

a) 20a-{ 4- N, N- Pentametylenkarbamoyl- l, 2, 3- triazol- l- ylmetyl] - la, 3S- bis- triisopropylsilyloksy- 9, lO- sekopregna-5( E), 7, 10( 19)- trien [ formel ( II) - A= = ( A- 3), R<1>= a-CH3, r<6> = r<7> = { i- Pr) 3Si, w = CH2, Y = valensbinding, Z = 4- CONR2R3, hvor R2 + R<3> = ( CH2) 5]

En løsning av 20a-(4-metoksykarbonyl-l,2,3-triazol-l-ylmetyl) -la,3S-bis-triisopropylsilyloksy-9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)-trien fremstilt som beskrevet i eksempel 7(a)

(150 mg) i heksan (1 ml) ble behandlet ved -78° med piper i-din (0,56 ml) og [ (Me3Si) 2N] 2Sn (formodet 0,8 mmol i heksan) og fikk deretter oppvarmes til værelsestemperatur. Etter

1,5 time var kun ca. 60% av utgangsstoffet oppbrukt, slik at reaksjonsblandingen ble avkjølt til -78°, det ble tilsatt ytterligere tinnreagensmiddel og piperidin (ca. 0,2 mmol hver), og blandingen fikk oppvarmes til værelsestemperatur. Etter en time (utgangsstoffet var forsvunnet) ble reaksjonsblandingen opparbeidet, og produktet ble renset ved TLC for å gi tittelforbindelsen (165 mg). UV (Et20) We 267, Xmin 237 nm; IR (CC14) v^ 1630 can"1; NMR (CC14) 5 8,13 (1H, s, triazol-H), 5,66-6,46 (2H, ABq, 6,7-H'er), 4,9 (2H, bs, 19-H'er), 3,6-4,3 (bm, 1,3-H'er), 4,2-4,3 (nm, N-CH2'er), 0,63 (3H, s, 18-H'er).

b) 20a-( 4- N, N- Pentametylenkarbamoyl- l, 2, 3- triazol- l- ylmetyl] - la, 36- bis- triisopropylsilyloksy- 9, 10- sekopregna-5( Z) , 7, 10( 19)- trien [ formel ( II) - A= = ( A- 2), R<1> = a-CH3, R<6> = R<7> = ( i- Pr) 3Si, W = CH2, Y = valensbinding, Z = 4- CONR<2>R<3>, hvor R2 + R<3> = ( CH2) 5

En løsning av 5(E)-isomeren fra trinn (a) ovenfor (165 mg) i benzen (20 ml) inneholdende fenazin (77 mg) ble fotoisomerisert (1,75 time) som beskrevet i eksempel 5{c) for å gi tittelforbindelsen (120 mg, isolert ved kolonnekromatografi etterfulgt av TLC) . IR (CC14) v^*,, 1620 cm"<1>; NMR (CC14) 6 7,86 (1H, s, triazol-H), 5,6-6,2 (2H, ABq, 6,7-H'er), 4,66 og 5,06 (2s, 19-H'er), 3,53-4,2 (bm, 1,3-H'er), 4,1 (nm, N-CH2'er), 0,56 (3H, s, 18-H'er).

c) la, 3S- Dihydroksy- 2 0a-[ 4- N, N- pentametylenkarbamoyl-1, 2, 3- triazol- l- ylmetyl]- 9, 10- sekopregna-5( Z), 7, 10( 19)- trien [ formel ( II) - A= = ( A- 2), R<1> = a-CH3, R6 =R<7>= H, W = CH2, Y = valensbinding, Z = 4-CO- NR2R3, hvor R<2> + R<3> = ( CH2) 5]

Silyleteren fra trinn (b) ovenfor (80 mg) ble desilylert med tetrabutylammoniumfluorid som beskrevet i eksempel 5(d) for (etter kromatografi) å gi tittelforbindelsen (13 mg). IR (CDC13) vmaks 3350-3600, 1610 cm"<1>; NMR (CDC13) 6 7,8 (1H, s, triazolin-H), 5,76-6,3 (2H, ABq, 6,7-H'er), 4,86 og 5,2 (2s, 19-H'er), 3,53-4 (bm, 1,3-H'er), 4-4,23 (nm, N-CH3'er), 0,85 (d, 21-H'er), 0,56 (3H, s, 18-H'er).

Ved å gjenta fremgangsmåtene fra trinn (a) - (c) ovenfor under anvendelse av forskjellige aminer istedenfor piperidin i trinn (a), erholdes de følgende forbindelser: 20a-[4-(N,N-dietylkarbamoyl)-1,2,3-triazol-l-ylmetyl] - la,36-dihydroksy-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)-trien [formel (II) - A= = (A-2), R<1> = a-CH3, R<6> = R<7> = H, W = CH2, Y = valensbinding, Z = 4-CO-NR2R3, hvor R<2> = R<3> = C2H5] under anvendelse av dietylamin som aminet;

20a-[4-(N-cyklopropylkarbamoyl)-1,2,3-triazol-l-ylmetyl]-la,36-dihydroksy-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)-trien [formel (II) - A= = (A-2) , R<1> = a-CH3, R<6> = R7 = H, W = CH2, Y = valensbinding, Z = 4-CO-NR2R3, hvor R<2> = H, R<3>= cyklopropyl] under anvendelse av cyklopropyl som aminet;

20a-[4-(N,N-3-oksapentametylenkarbamoyl)-1,2,3-triazol-l-ylmetyl] -la,36-dihydroksy-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)-trien [formel (II) - A= = (A-2), R<1> = a-CH3, R<6> = R<7> = H, W = CH2, Y = valensbinding, Z = 4-CONR<2>R3, hvor R<2> + R<3> =

(CH2) 2-0- (CH2) 2] under anvendelse av morfolin som aminet og

20a-[4-(N,N-diisopropylkarbamoyl)-1,2,3-triazol-l-ylmetyl]-la,36-dihydroksy-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)-trien [formel (II) - A= = (A-2), R<1>= a-CH3, R<6> = R<7> = H, W = CH2, Y = valensbinding, Z = 4-CO-NR<2>R3, hvor R<2> = R<3> = i-C3H7] under anvendelse av diisopropylamin som aminet.

Ved å gjenta fremgangsmåtene fra trinn (a) - (c) ovenfor utgående fra den tilsvarende 206-diastereomer, erholdes forbindelsen 206-[4-(N,N-pentametylenkarbamoyl)-1,2,3-triazol-l-ylmetyl] -la,36-dihydroksy-9,10-sekopregna-

5(Z) , 7,10(19)-trien [formel (II) - A= = (A-2), R<1> = 6-CH3, R<6> = R<7>= H, W = CH2, Y = valensbinding, Z = 4-CONR2R3, hvor R2 = R<3><=> (CH2)5] .

Utgående fra denne 206-diastereomer og under anvendelse av forskjellige aminer istedenfor piperidin i trinn (a), erholdes de følgende forbindelser: 206-[4-(N,N-dietylkarbamoyl)-1,2,3-triazol-l-ylmetyl]-la,36-dihydroksy-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)-trien [formel (II) - A= = (A-2) , R<1> = 6-CH3/ R<6><=> R<7> = H, W = CH2, Y = valensbinding, Z = 4-CONR3R3, hvor R<2> = R<3> = C2H5] under anvendelse av dietylamin som aminet,-

206-[4-(N-cyklopropylkarbamoyl)-1,2,3-triazol-l-ylmetyl]-la,3E-dihydroksy-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)-trien [formel (II) - A= = (A-2), R<1> = 6-CH3, R<6> = R7 = H, W = CH2, Y = valensbinding, Z = 4-CO-NR<2>R<3>, hvor R<2> = H, R<3>= cyklopropyl] under anvendelse av cyklopropylamin som aminet;

206-[4-(N,N,3-oksapentametylenkarbamoyl)-1,2,3-triazol-l-ylmetyl] -la,36-dihydroksy-9,10-sekopregna-5(Z),7,10{19)-

trien [formel (II) - A= = (A-2), R<1>= B-CH3/R<6>=R<7>= H, W = CH2, Y = valensbinding, Z = 4-C0-NR<2>R3, hvor R<2> + R<3> =

(CH2) 2-0-(CH2) 2] under anvendelse av morfolin som aminet og

206-[4-(N,N-diisopropylkarbamoyl)-1,2,3-triazol-l-ylmetyl]-la,36-dihydroksy-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)-trien [formel (II) - A= = (A-2), R<1>= 6-CH3, R<6> = R<7> = H, W = CH2, Y = valensbinding, Z = 4-CONR2R3, hvor R<2> = R<3> = i-C3H7] under anvendelse av diisopropylamin som aminet.

Ved å gjenta fremgangsmåtene fra trinn (a) - (c) ovenfor utgående fra 20a-[2-(4-metoksykarbonyl-l,2,3-triazol-l-yl) etyl] -la,36-bis-triisopropylsilyloksy-9,10-sekopregna-5(E) , 7,10(19)-trien [formel (II) - A= = (A-3), R<1>= a-CH3, R<6>=R<7>= (i-Pr)3Si, W = (CH2)2, Y = valensbinding, Z = 4-C02CH3] , erholdes forbindelsen 20a-{2-[4-(N,N-pentametylenkarbamoyl)-1,2,3-triazol-l-yl]etyl}-la,36-dihydroksy-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)-trien [formel (II) - A= = (A-2), R<1>= a-CH3, R<6> = R<7>= H, W = (CH2)2, Y = valensbinding, Z = 4-CONR<2>R<3>, hvor R<2> + R<3> = (CH2)5].

Utgående fra denne 20a-triazolyletylforbindelse og under anvendelse av forskjellige aminer istedenfor piperidin i trinn (a), erholdes de følgende forbindelser: 20a-{2-[4-(N,N-dietylkarbamoyl)-1,2,3-triazol-l-yl]etyl}-la,36-dihydroksy-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)-trien [formel (II) - A= = (A-2), R<1> = a-CH3, R<6> = R<7> = H, W = (CH2)2, Y = valensbinding, Z = 4-CONR<2>R<3>, hvor R<2> = R3 = C2H5] under anvendelse av dietylamin som aminet;

20a-{2-[4-(N-cyklopropylkarbamoyl)-1,2,3-triazol-l-yl] - etyl}-la,36-dihydroksy-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)-trien [formel (II) - A= = (A-2), R<1> = a-CH3, R<6> = R<7> = H, W =

(CH2)2, Y = valensbinding, Z = 4-CO-NR<2>R<3>, hvor R<2> = H, R<3>= cyklopropyl] under anvendelse av cyklopropylamin som aminet;

20a-{2-[4-(N,N-3-oksapentametylenkarbamoyl)-1,2,3-triazol-l-yl] etyl}-la,3S-dihydroksy-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)-trien [formel (II) - A= = (A-2), R<1>= a-CH3, R<6>= R<7>= H, W = (CH2)2, Y = valensbinding, Z = 4-CONR<2>R3, hvor R<2> + R<3> =

(CH2) 2-0-(CH2) 2] under anvendelse av morfolin som aminet og

20a-{2-[4-(N,N-diisopropylkarbamoyl)-1,2,3-triazol-l-yl]-etyl}-la,36-dihydroksy-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)-trien [formel (II) - A= = (A-2), R<1> = a-CH3, R<6> = R<7> = H, W =

(CH2)2, Y = valensbinding, Z = 4-C0-NR<2>R<3>, hvor R<2> = R<3> = i-C3H7] under anvendelse av diisopropylamin som aminet.

Eksempel 11

a) 2 0a-[ 4-( 1- Hydroksycykloheks- l- yl)- 1, 2, 3- triazol- l-ylmetyl] - la, 3S- bis- triisopropylsilyloksy- 9, 10- sekopregna- 5( E), 7, 10( 19)- trien [ formel ( II) - A= = ( A- 3), R<1> = a- CH3, R<6> = R<7> = ( i- Pr) 3Si, W = CH2, Y = valensbinding, Z = 4- C( R4) ( Rs)- OH, hvor R<4>+ R<5> = ( CH2) 5]

20a-Azidometylforbindelsen fra eksempel 2 (100 mg), l-ety-nylcykloheksan-l-ol og noen få dråper vann ble oppvarmet ved 95° under omrøring i 15 timer. Det ubehandlede produkt ble oppløst i eter, vasket med vann, inndampet og renset ved kromatografi på kiselgel. Eluering med 10% etylacetat i heksan gav først en blanding av hovedisomeren og den mindre isomer (20 mg), etterfulgt av hovedisomeren, tittelforbindelsen (49 mg) . UV (Et20) Xmaks 267, Amin 232 nm; NMR (CDC13) 6 7,16 (s, triazol-H), 5,6-6,38 (ABq, 6,7-H'er), 4,86 (bs, 19-H'er), 0,6 (s, 18-H'er).

b) 20a-[ 4-( 1- Hydroksycykloheks- l- yl)- 1, 2, 3- triazol- l-ylmetyl] - la, 3S- bis- triisopropylsilyloksy- 9, 10- sekopregna- 5( Z), 7, 10( 19)- trien [ formel ( II) - A= = ( A- 2), R<1>= a- CH3, R<6> = R<7> = ( i- Pr) 3Si, W = CH2, Y = valensbinding, Z = 4- C( R4) ( R5)- OH, hvor R<4> + R<5> = ( CH2) 5]

5(E)-triazolen fra trinn (a) ovenfor (35 mg) ble fotoiso-

merisert som beskrevet i eksempel 1(b) under anvendelse av fenazin {15 mg) i benzen (4 ml). Tittelforbindelsen {25 mg) ble isolert ved kromatografi. UV (Et20) Amaka 262, Xmin 230 nm; NMR (CDC13) 5 7,23 (s, triazol-H), 5,7-6,3 (ABq, 6,7-H'er), 4,8, 5,13 {hver s, 19-H'er), 3,9-4,46 (bm, 1,3-H'er) , 0,56 (s, 18-H'er).

c) 20a-[ 4-( l- Hydroksycykloheks- l- yl)- 1, 2, 3- triazol- l-ylmetyl] - la, 3S- dihydroksy- 9, 10- sekopregna-5( Z) , 7, 10( 19)- trien [ formel ( II) - A= = ( A- 2), R<1>= a-CH3, R6 =R<7>= H, W = CH2, Y = valensbinding, Z = 4-C( R4) ( R5)- OH, hvor R<4> + R<5> = ( CH2) 5]

Silyleteren fra trinn (b) ovenfor (25 mg) i THF (0,2 ml) ble desilylert som beskrevet i eksempel l(c) under anvendelse av en løsning av tetrabutylammoniumfluorid i THF (0,2 ml, 1,0M). Tittelforbindelsen (6,6 mg) ble isolert ved kromatografi. UV (EtOH) A™*,, 263, Amin 230 nm; NMR (CDCl3) 6 7,23 (S, triazol-H), 5,76-6,36 (ABq, 6,7-H'er), 4,9, 5,2 (hver s, 19-H'er), 4,0-4,4 {bm, 1,3-H'er), 1,23 {s, cyk-liske CH2'er), 0,81 (d, 21-H'er), 0,56 (s, 18-H'er).

Eksempel 12

a) 20a-( 2- Azidoetyl)- la, 3S- bis- triisopropylsilyloksy-9, 10- sekopregna- 5( E), 7, 10( 19)- trien [ formel ( I) - A= =

( A- 3), R<1> = a- CH3, R<6> = R<7> = ( i- Pr) 3Si, W = ( CH2) 2, X = N3]

En løsning av den tilsvarende 2Oa-hydroksyetylforbindelse (200 mg), fremstilt som beskrevet i tilberedning 6, og 1,8-bis-dimetylaminonaftalen (185 mg) i metylenklorid (l ml) ble avkjølt til -50°, behandlet med trifluormetansulfonanhydrid (0,072 ml), tilbakeført til værelsestemperaturen og omrørt i 1 time. Blandingen ble deretter behandlet med en løsning av natriumazid (195 mg) og tetrabutylammoniumbromid (8 mg) i vann (4 ml) og deretter omrørt ved værelsestemperatur i 1 time. Etter opparbeidelse ble tittelforbindelsen

(202 mg) isolert ved kolonnekromatografi. UV (Et20) A^ks 267, Amin 228 nm; IR (CCl4) vmakS 2100 cm"<1> (N3)3; NMR (CC14) 6 5,46-6,23 (ABq, 6,7-H'er), 4,76 (bs, 19-H'er), 0,56 (s, 18-H'er).

b) 20a- [ 2- ( 4- Metoksykarbonyl- l, 2, 3- triazol- l- yl) etyl] - lg, 3g- bis- triisopropylsilyloksy- 9, 10- sekopregna-5( E), 7, 10( 19)- trien [ formel ( II) - A= = ( A- 3), R<1>= a-CH3, R<6> = R7 = ( i- Pr) 3Si, W = ( CH2) 2, Y = valensbinding, Z = 4- C02CH3]

En blanding av azidet fra trinn (a) ovenfor (202 mg), metylpropiolat (1,5 ml) og benzen (0,5 ml) ble omrørt ved værelsestemperatur i 48 timer og inndampet under vakuum, og produktet ble renset ved kromatografi for å gi tittelforbindelsen (72 mg, hovedisomer) . UV (Et20) Amaks 266, 267, Amin 237 nm; IR (CDC13) vmaks 1730 cm"<1> (ester) ; NMR (CDC13) 6 7,03 (s, triazol-H), 5,53-6,3 (ABq, 6,7-H'er), 4,83 (bs, 19-H'er), 4,03-4,46 (m, 1,3-H'er), 3,8 (s, C02CH3) , 0,5 (s, 18-H'er).

c) 2 0a- 2-[ 4-( 3- Hydroksypent- 3- yl)- 1, 2, 3- triazol- l- yl]-etyl- la, 3S- bis- triisopropylsilyloksy- 9, 10- sekopregna-5( E), 7, 10( 19)- trien [ formel ( II) - A= = ( A- 3), R<1>= g-CH3, R<6> = R<7> = ( i- Pr) 3Si, W = ( CH2) 2, Y = valensbinding, Z = 4- C( C2H5) 2OH]

En løsning av esteren fra trinn (b) ovenfor (70 mg) i eter (1 ml) ble avkjølt til 0° og behandlet med etylmagnesiumbromid (0,2 ml 3M-løsning). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til værelsestemperatur og holdt ved denne temperatur i 2 timer, avkjølt til 0° og behandlet med et overflod mettet ammoniumkloridløsning. Produktet ble ekstrahert i eter og renset ved kromatografi for å gi tittelforbindelsen (53 mg) . UV (Et20) X^ kB 266, 267, Amill 233 nm; IR (CDC13) vmaks 3600 cm"<1> (OH) ; NMR (CDC13) 5 7,2 (s, triazol-H) , 5,6-6,4 (ABq, 6,7-H'er), 4,86 (bs, 19-H'er), 4,0-4,46 (m, 1,3-H'er) , 0,46 (s, 18-H'er).

d) 20a- 2- [ 4- ( 3- Hydroksypent- 3- yl) - 1, 2, 3- triazol- l- yl] - etyl- lct, 3S- bis- triisopropylsilyloksy- 9, 10- sekopregna-5( Z) , 7, 10( 19)- trien [ formel ( II) - A= = ( A- 2), R<1> - a-CH3, R<6> = R<7> = ( i- Pr) 3Si, W = ( CH2) 2, Y = valensbinding, Z = 4- C( C2H5) 2OH]

En løsning av 5(E)-trienet fra trinn (c) ovenfor (53 mg) ble fotoisomerisert som beskrevet i eksempel l(b) under anvendelse av fenazin (20 mg) i benzen (6 ml). Tittelforbindelsen (22,2 mg) ble isolert ved kromatografi. UV (Et20) X™*;, 260, 261, Amin 228 nm; IR (CDC13) 3550 cm"<1> (OH) ; NMR (CDC13) 5 7,0 (s, triazol-H), 5,6-6,1 (ABq, 6,7-H'er), 4,7, 5,3 (hver s, 19-H'er), 0,5 (s, 18-H'er).

e) 2 0ct- 2- [ 4- ( 3- Hydroksypent- 3- yl) - 1, 2, 3- triazol- l- yl] - etyl- la, 3S- dihydroksy- 9, 10- sekopregna- 5( Z), 7, 10( 19)-trien [ formel ( II) - A= = ( A- 2) , R<1> = a- CH3, R<6> = R<7> = H, W = ( CH2) 2, Y = valensbinding, Z = 4- C ( C2H5) 2OH]

Silyleteren fra trinn (d) ovenfor (22 mg) i THF (0,5 ml) ble desilylert som beskrevet i eksempel l(c) under anvendelse av en løsning av tetrabutylammoniumfluorid i THF (0,4 ml, 1,0M) i 2,5 timer. Tittelforbindelsen (10,8 mg) ble isolert ved kromatografi. UV (EtOH) 262, Amin 228, 229 nm; IR (CDC13) V,*^ 3600 cm"<1> (OH) ; NMR (CDCl3) 5 7,0 (s, triazol-H), 5,6-6,16 (ABq, 6,7-H'er), 4,7, 5,06 (hver s, 19-H'er), 3,83-4,36 (m, 1,3-H'er), 1,6-1,83 (m, CH2CH3) , 0,63-0,96 (m, 21-H'er, CH3CH2) , 0,46 (s, 18-H'er).

Eksempel 13

a) 20S-( 2- Azidoetyl)- la, 3S- bis- triisopropylsilyloksy-9, 10- sekopregna- 5( E), 7, 10( 19)- trien [ formel ( I) - A= =

( A- 3), R<1> ■ S- CH3, R<6> = R<7> = ( i- Pr) 3Si, W = ( CH3) 2, X = N3]

En løsning av den tilsvarende 206-hydroksyetylforbindelse (252 mg), fremstilt som beskrevet i tilberedning 6, og 1,8-bis-dimetylaminonaftalen (260 mg) i metylenklorid (3,75 ml) ble avkjølt til -70°, behandlet med trifluormetansulfonanhydrid (0,1 ml), tilbakeført til værelsestemperatur og om-rørt i 1 time. Blandingen ble deretter avkjølt til 0°, behandlet med en løsning av natriumazid (243 mg) og tetrabutylammoniumbromid (10 mg) i vann (5 ml) og deretter omrørt ved værelsestemperatur i 30 minutter. Etter opp-arbeidelse ble tittelforbindelsen (276 mg) isolert ved kolonnekromatografi. UV (Et20) 268, Amin 228 nm; IR (CC14) v^g 2100 cm"<1> (N3) ; NMR (CC14) 6 5,46-6,23 (ABq, 6,7-H'er), 4,76 (bs, 19-H'er), 0,56 (s, 18-H'er).

b) 20S- 2-[ 4-( 3- Hydroksypent- 3- yl)- 1, 2, 3- triazol- l- yl]-etyl- lct, 3S- bis- triisopropylsilyloksy- 9, 10- sekopregna-5( E), 7, 10( 19)- trien [ formel ( II) - A= = ( A- 3), R<1>= fi-CH3, R<6> = R<7> - ( i- Pr) 3Si, W = ( CH2) 2, Y = valensbinding, Z = 4- C( C2Hs) 2OH]

En blanding av azidet fra trinn (a) ovenfor (120 mg), 3-etylpent-l-yn-3-ol (566 mg) og noen få dråper vann ble oppvarmet til 90° i 20 timer og inndampet under vakuum, og produktet ble renset ved kromatografi for å gi tittelforbindelsen (49 mg, hovedisomer) . UV (Et20) A^s 268, Amin 232 nm; IR (CDC13) v,^ 3600 cm"<1> (OH) ; NMR <CDC13) 6 7,2 (s, triazol-H), 5,6-6,33 (ABq, 6,7-H'er), 4,83 (bs, 19-H'er), 4,0-4,4 (m, 1,3-H'er), 0,5 (s, 18-H'er).

c) 20S- 2-[ 4-( 3- Hydroksypent- 3- yl)- 1, 2, 3- triazol- l- yl]-etyl- lg, 3S- bis- triisopropylsilyloksy- 9, 10- sekopregna-5( Z), 7, 10( 19)- trien [ formel ( II) - A= = ( A- 2), R<1>= 6-CH3, R6 =R<7>= ( i- Pr) 3Si, W = ( CH2) 2, Y = valensbinding, Z = 4- C( C2H5) 2OH]

En løsning av 5(E)-trienet fra trinn (b) ovenfor (52 mg) ble fotoisomerisert som beskrevet i eksempel 1(b) under anvendelse av fenazin (20 mg) i benzen (6 ml). Tittelforbindelsen (42 mg) ble isolert ved kromatografi. UV (Et20) Amake 263, 262, Amin 231 nm; IR (CDCl3) v^ 3550 cm"<1> (OH) ; NMR <CDC13) 5 7,23 <s, triazol-H), 5,76-6,33 (ABq, 6,7-H'er), 4,8, 5,13 {hver s, 19-H'er), 4,13-4,5 (bm, 13-H'er), 0,46 (s, 18-H'er).

d) 20S- 2-[ 4-( 3- Hydroksypent- 3- yl)- 1, 2, 3- triazol- l- yl]-etyl- la, 36- dihydroksy- 9, lO- sekopregna- 5( Z), 7, 10( 19)-trien [ formel ( II) - A= = ( A- 2) , R<1> = 6- CH3, R6 = R<7> = H, W = ( CH2) 2, Y = valensbinding, Z = 4- C ( C2HS) 2OH]

Silyleteren fra trinn (c) ovenfor (42 mg) i THF (1 ml) ble desilylert som beskrevet i eksempel l(c) under anvendelse av en løsning av tetrabutylammoniumfluorid i THF (0,8 ml, 1,0M) i 3 timer. Tittelforbindelsen (22 mg) ble isolert ved kromatografi. UV (EtOH) Amaks 263, 264, Xmin 229 nm; IR (CDC13) Vmaks 3600 cm"<1> (OH) ; NMR (CDCl3) 6 7,13 <S, triazol-H), 5,57-6,26 (ABq, 6,7-H'er), 4,8, 5,13 (hver S, 19-H'er), 0,46 (s, 18-H'er).

Forbindelsen 20a-{3-[4-(3-hydroksypent-3-yl)-1,2,3-triazol-l-yl] propyl} -la, 36-dihydroksy-9,10-sekopregna-5(Z),7, 10(19)-trien [formel (II) - A= = (A-2), R<1> = a-CH3, R<6> = R<7 >= H, W = (CH2)3, Y = valensbinding, Z = 4-C (R4) (R<5>) OH, hvor r<4>= r<5>= C2H5] fremstilles ved å omsette produktet fra eksempel 1(a) ifølge trinnene (b) - (d) ovenfor.

Ved å gjenta denne fremgangsmåte utgående fra produktet fra eksempel l(a), og under anvendelse av forskjellige alkyner i trinn (b), erholdes de følgende forbindelser: 20a-{3-[4-(3-metyl-3-hydroksybutyl)-1,2,3-triazol-l-yl]propyl } -la, 36-dihydroksy- 9 , lO-sekopregna-5(Z),7,10(19)-trien [formel (II) - A= = (A-2), R<1> = a-CH3, R<6> = R<7>= H, W =

(CH2)3, Y = (CH2)2, Z ~ 4-C(R<4>) (R<5>)-OH, hvor R<4>=R<5>=CH3] under anvendelse av 5-metylheks-l-yn-5-ol som alkynet;

20a-{3-[4-(2-metyl-2-hydroksypentyl)-1,2,3-triazol-l-yl]-propyl}-la,36-dihydroksy-9,10-sekopregna-5(Z), 7,10(19)-trien [formel (II) - A= = (A-2), R<1> = a-CH3, R<6> = R<7> = H, W

= (CH2)3, Y = CH2, Z = 4-C (R4) (R<5>)-OH, hvor R4 = n-C3H7, R<5>= CH3] under anvendelse av 4-metylhept-l-yn-4-ol som alkynet;

20a-{3-[4-(4-etyl-4-hydroksyheksyl)-1,2,3-triazol-l-yl]propyl}-la,36-dihydroksy-9,10-sekopregna-5(Z) , 7,10(19)-trien [formel (II) - A= = (A-2), R<1> = a-CH3, R<6> = R<7> = H, W =

(CH2)3, Y = (CH2)3, Z = 4-C(R<4>) (R<5>)-0H, hvor R<4> = R<5>=C2H5] under anvendelse av 6-etylokt-l-yn-6-ol som alkynet;

20a-{3-[4-(2-hydroksybut-2-yl)-1,2,3-triazol-l-yl]propyl}-la,36-dihydroksy-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)-trien [formel (II) - A= = (A-2), R<1> = a-CH3, R<6> = R<7> = H, W = (CH2)3, Y = valensbinding, Z = 4-C (R4) (R<5>)-OH, hvor R<4> = C2H5, R<5> =

CH3] under anvendelse av 3-metylpent-l-yn-3-ol som alkynet;

20a-{3-[4-(4-metyl-2-hydroksypent-2-yl)-1,2,3-triazol-l-yl] propyl}-la,36-dihydroksy-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)-trien [formel (II) - A= = (A-2), R<1> = a-CH3, R<6> = R<7> = H, W = (CH2)3, Y = valensbinding, Z = 4-C (R4) (R<5>)-OH, hvor R<4> = i-C4H9, R<5> = CH3] under anvendelse av 3,5-dimetylheks-l-yn-3-ol som alkynet og

20a-{3-[4-(2,4-dimetyl-3-hydroksypent-3-yl)-1,2,3-triazol-l-yl] propyl} -la, 36-dihydroksy- 9, 10-sekopregna-5(Z),7, 10 (19)-trien [formel (II) - A= = (A-2), R<1>= a-CH3, R6 = R<7 >= H, W = (CH2)3, Y = valensbinding, Z = 4-C (R4) (R5) OH, hvor R<4> = R<5> = i-C3H7] under anvendelse av 2,4-dimetyl-3-etynyl-pentan-3-ol som alkynet.

Eksempel 14

a) 20a-[ 4-( 2- Etyl- 2- hydroksybutyl)- 1, 2, 3- triazol- l- ylmetyl] - la, 36- bis- triisopropylsilyloksy- 9, 10- sekopregna- 5( E), 7, 10( 19)- trien [ formel ( II) - A= = ( A- 3), R<1> = a- CH3, R<6> = R<7> = ( i- Pr) 3Si, W = CH2, Y = CH2, Z = 4- C( R4) ( R5) 0H, hvor R<4> = R5 = C2H5] og 20a-[ 5-( 2- etyl- 2-hydroksybutyl)- 1, 2, 3- triazol- l- ylmetyl]- la, 36- bis-triisopropylsilyloksy- 9, 10- sekopregna- 5( E), 7, 10( 19)-trien [ formel ( II) - A= = ( A- 3), R<1>= a- CH3, R<6>= R<7>=

( i- Pr) 3Si, W = CH2, Y = CH2, Z = 5- C( R4) ( R5) OH, hvor R<4 >= R<5> = C2H5]

2Oa-Azidometylforbindelsen fra eksempel 2 {100 mg), 3-etylheks-5-yn-3-ol [formel (IV), Y = CH2, Z' = -C(R<4>) (R5)■ (OH) , hvor R<4> = R<5> = C2H5] (32 0 mg) og noen få dråper vann ble oppvarmet til 95° under omrøring i 22 timer. Det ubehandlede produkt ble oppløst i eter, vasket med vann, inndampet og renset ved kromatografi på kiselgel. Eluering med 15% etylacetat i heksan gav først hovedisomeren, antatt å være den 4- substituerte tittelforbindelse (49 mg). UV (Et20) Xmajcs 267, Amin 231, 232 nm; NMR (CDCl3) 5 7,26 (s, triazol-H), 5,36-6,46 (ABq, 6,7-H'er), 4,9 (bs, 19-H'er), 4,03-4,33 (m, 1,3-H'er), 2,8 (s, CH2 ved siden av triazolen) , 0,6 (s, 18-H'er). Denne ble etterfulgt av den mindre isomer, antatt å være den 5- substituerte tittelforbindelse (22 mg). UV (Et20) Amaks 272, Amin 229 nm; NMR (CDC13) 5 7,5 (s, triazol-H), 5,66-6,5 (ABq, 6,7-H'er), 4,9 (bs, 19-H'er), 4,13-4,6 {m, 1,3-H'er), 2,76 {s, CH2 ved siden av triazolen), 0,6

(s, 18-H'er).

b) 2 0a-[ 4-( 2- Etyl- 2- hydroksybutyl)- 1, 2, 3- triazol- l- ylmetyl] - la, 3S- bis- triisopropylsilyloksy- 9, 10- sekopregna- 5( Z), 7, 10( 19)- trien [ formel ( II) - A= = ( A- 2), R<1> = a- CH3, R<6> = R<7> = ( i- Pr) 3Si, W = CH2, Y = CH2, Z 4- C ( R4) ( R5) OH, hvor R<4> = R5 = C2H5]

5(E)-Hovedtriazolen fra trinn (a) ovenfor (32 mg) ble fotoisomerisert som beskrevet i eksempel 1(b) under anvendelse av fenazin (17 mg) i benzen (5 ml). Tittelforbindelsen (25 mg) ble isolert ved kromatografi. UV (Et20) Amaks 263, Amin 228 nm; NMR (CDC13) 6 7,23 (s, triazol-H), 5,7-6,4 (ABq, 6,7-H'er), 4,83, 5,13 (hvers, 19-H'er), 3,93-4,4 (bm, 1,3-H'er), 2,8 (s, CH2 ved siden av triazolen), 0,56 (s, 18-H'er) .

c) 20a-[ 4-( 2- Etyl- 2- hydroksybutyl)- 1, 2, 3- triazol- l- ylmetyl] - la, 3S- dihydroksy- 9, 10- sekopregna- 5( Z), 7, 10( 19)-trien [ formel ( II) - A= = ( A- 2), R<1> = a- CH3, R<6> R<7> = H, W = CH2, Y = CH2, Z = 4- C ( R4) ( R5)- OH, hvor R<4> = R<5> = C2H5]

Silyleteren fra trinn (b) ovenfor (26 mg) i THF (0,3 ml) ble desilylert som beskrevet i eksempel l(c) under anvendelse av en løsning av tetrabutylammoniumfluorid i THF (0,3 ml, l,0M) ved værelsestemperatur over natten. Tittelproduk-tet (11,2 mg) ble isolert ved kromatografi. UV (EtOH) Am^s 263, Amln 231 nm; NMR (CDC13) 8 7,26 (s, triazol-H) , 5,86-6,43 (ABq, 6,7-H'er), 4,93, 5,23 (hver s, 19-H'er), 3,8-4,4 (bm, 1,3-H'er), 1,23-1,56 (rn, OH, CH2CH3) , 0,8-0,96 (m, 21-H'er, CH3CH2) , 0,6 (S, 18-H'er).

d) 20a-[ 5-( 2- Etyl- 2- hydroksybutyl)- 1, 2, 3- triazol- l- ylmetyl] - la, 3S- bis- triisopropylsilyloksy- 9, 10- sekopregna- 5( Z), 7, 10( 19)- trien [ formel ( II) - A= = ( A- 2), R<1>= a- CH3, R6 = R<7> = ( i- Pr) 3Si, W = CH2, Y = CH2, Z = 5- C( R4) ( R5)- QH, hvor R<4> = R<5>=C2H5]

Den mindre 5(E)-triazol fra trinn (a) ovenfor (22 mg) ble fotoisomerisert som beskrevet i eksempel l(b) under anvendelse av fenazin (20 mg) i benzen (4,5 ml). Tittelforbindelsen (17,5 mg) ble isolert ved kromatografi. UV (Et20) Amaks 261, Amin 229 nm; NMR (CDC13) 5 7,43 (s, triazol-H) , 5,7-6,36 (ABq, 6,7-H'er), 4,8, 5,2 (hver s, 19-H'er), 3,96-4,56 (bm, 1,3-H'er), 2,7 (d, CH2 ved siden av triazolen), 0,56 (s, 18-H'er).

e) 20a-[ 5-( 2- Etyl- 2- hydroksybutyl)- l, 2, 3- triazol- l- ylmetyl] - la, 3S- dihydroksy- 9, 10- sekopregna- 5( Z), 7, 10( 19)-trien [ formel ( II) - A= = ( A- 2), R<1> = a- CH3, R<6> = R<7> = H, W = CH2, Y = CH2, Z = 5- C( R4) ( R5)- OH, hvor R4 = R5 = C2H5]

Silyleteren fra trinn (d) ovenfor (17 mg) i THF (0,2 ml) ble desilylert som beskrevet i trinn l{c) under anvendelse av en løsning av tetrabutylammoniumfluorid i THF {0,2 ml, 1,0M) ved værelsestemperatur over natten. Tittelforbindelsen (7,2 mg) ble isolert ved kromatografi. UV (EtOH) Amakg 262, Amm 230 nm; NMR (CDCl3) 6 7,4 (s, triazol-H), 5,73-6,5 (ABq, 6,7-H'er), 4,93, 5,23 (hvers, 19-H'er), 3,93-4,44 (bm, l,3-H'er), 2,73 (s, CH2 ved siden av triazolen), 1,4-1,66 (m, CH2CH3) , 1,23 {s, OH) , 0,7-1,0 (m, 21-H'er, CH3CH2) , 0,6 (s, 18-H'er).

Ved å følge ovenfor beskrevne fremgangsmåter:

omdannes forbindelsen 20a-azidometyl-la,36-bis-triisopropylsilyloksy-9,10-sekopregna-5(E),7-dien [formel (I) - A= =

(A-5), R<1> = a-CH3, R<6> = R<7> = {i-Pr)3Si, W = CH2, X = N3] til 20a-4-(3-hydroksypent-3-yl)-1,2,3-triazol-l-ylmetyl-la,36-dihydroksy- 9, 10- sekopregna- 5 (E) , 7-dien [formel (II) - A= =

(A-5), R<1> = a-CH3, R<6> = R<7> = H, W = CH2, Y = valensbinding,

Z = 4-C (R4) (R<5>)-OH, hvor R<4> = R<5> = C2H5] ;

omdannes forbindelsen 20a-azidometyl-la,36-bis-triisopropylsilyloksy-9,10-sekopregna-5(Z),7-dien [formel (I) - A= =

(A-4), R<1> = a-CH3, R<6> = R<7> = (i-Pr)3Si, W = CH2, X = N3] til 20a-4-(3-hydroksypent-3-yl)-1,2,3-triazol-l-ylmetyl-la,36-dihydroksy-9,10-sekopregna-5(Z),7-dien [formel (II) - A= =

(A-4), R<1> = a-CH3, R<6> = R<7> = H, W = CH2, Y = valensbinding,

Z = 4-C (R4) (R<5>)*OH, hvor R<4> = R<5> = C2H5] ;

omdannes forbindelsen 20a-azidometyl-la,36-bis-triisopropylsilyloksy-10-spirocyklopropyl-9,10-sekopregna-5(E),7-dien [formel (I) - A= = (A-7), R<1> = a-CH3, R<6> = R<7> = (i-Pr)3Si, W = CH2, X = N3] til 20a-4-(3-hydroksypent-3-yl)-1,2,3-triazol-l-ylmetyl-la,36-dihydroksy-10-spirocyklopro-pyl-9,10-sekopregna-5(E),7-dien [formel (II) - A= = (A-7), R<1>= a-CH3, R<6> = R<7>= H, W = CH2, Y = valensbinding, Z = 4-C(R<4>) {R<5>)-OH, hvor R<4> = R<5> = C2HS] ;

omdannes forbindelsen 20a-azidometyl-la,36-bis-triisopro-

pylsilyloksy-10-spirocyklopropyl-9,10-sekopregna-5(Z),7-dien [formel (I) - A= = (A-6), R<1> = a-CH3, R<6>= R<7>= (i-Pr)3Si, W = CH2, X = N3] til 20ct-4- (3-hydroksypent-3-yl) - 1,2,3-triazol-l-ylmetyl-la,36-dihydroksy-10-spirocyklopro-pyl-9,10-sekopregna-5(Z),7-dien [formel (II) - A= = (A-6), R<1>= a-CH3, R<6> = R<7> = H, W = CH2, Y = valensbinding, Z = 4-C(R<4>) (R<s>)-0H, hvor R4 = R<5> = C2H5] og

omdannes forbindelsen 206-azidometyl-la,36-bis-t-butyldimetylsilyloksy-19-nor-9,10-sekopregna-5,7-dien [formel (I) - A= = (A-8), R<1> = B-CH3, R<6> = R<7> = t-Bu(Me)2Si, W = CH2, X = N3] til 206-4-(3-hydroksypent-3-yl)-1,2,3-triazol-l-ylmetyl-la, 36-dihydroksy-19-nor-9,10-sekopregna-5,7-dien [formel (II) - A= = (A-8) , R<1> = 6-CH3, R<6> = R7 = H, W = CH2, Y = valensbinding, Z = 4-C (R4) (R<5>)-OH, hvor R4 = R<5> = C2H5] .

Ved å gjenta fremgangsmåtene fra trinn (a) - (c) ovenfor under anvendelse av forskjellige alkyner, erholdes de føl-gende forbindelser: 20a-[4-(3-metyl-3-hydroksybutyl)-1,2,3-triazol-l-ylmetyl]-la,36-dihydroksy-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)-trien [formel (II) - A= = (A-2), R<1> = a-CH3, R<6> = R<7> = H, W = CH2, Y = (CH2)2, Z = 4-C (R4) (R<5>)-0H, hvor R<4> = R<5> = CH3] under anvendelse av 5-metylheks-l-yn-5-ol som alkynet; 20a-[4-(2-metyl-2-hydroksypentyl)-l,2,3-triazol-l-ylmetyl]-la,36-dihydroksy-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)-trien [formel (II) - A= = (A-2), R<1> = a-CH3, R<6> = R<7> = H, W = CH2, Y = CH2, Z = 4-C (R4) (R<5>)-OH, hvor R<4> = n-C3H7, R5 = CH3] under anvendelse av 4-metylhept-l-yn-4-ol som alkynet; 20a-[4-(4-etyl-4-hydroksyheksyl)-1,2,3-triazol-l-ylmetyl]-la,36-dihydroksy-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)-trien [formel (II) - A= = (A-2), R<1> = a-CH3, R<6> = R7 = H, W = CH2, Y = CH2, Z = 4-C (R4) (R<5>)-0H, hvor R<4> = R<5> = C2H5] under anvendelse av 6-etylokt-l-yn-6-ol som alkynet; 20a-[4-(2-hydroksybut-2-yl)-1,2,3-triazol-l-ylmetyl]-la,36-dihydroksy-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)-trien [formel (II) - A= = (A-2), R<1>= a-CH3, R<6> = R7 = H, W = CH2, Y = valensbinding, Z = 4-C (R*) (R5) 0H, hvor R4 = C2H5, Rs = CH3] under anvendelse av 3-metylpent-l-yn-3-ol som alkynet;

20a-[4-(4-metyl-2-hydroksypent-2-yl)-1,2,3-triazol-l-ylmetyl] -la,36-dihydroksy-9,10-sekopregna-5(Z),7,10{19)-trien [formel (II) - A= = (A-2), R<1> = a-CH3, R<6> = R<7> = H, W = CH2, Y = valensbinding, Z = 4-C (R4) (R<5>)-0H, hvor R<4> = i-C4H9, R<5> = CH3] under anvendelse av 3,5-dimetylheks-l-yn-3-ol som alkynet og

20a-[4-(2,4-dimetyl-3-hydroksypent-3-yl)-1,2,3-triazol-l-ylmetyl] -la,36-dihydroksy-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)-trien [formel (II) - A= = A-2), R<1> = a-CH3, R6 = R<7> = H, W = CH2, Y = valensbinding, Z = 4-C (R4) (R<5>) OH, hvor R<4> = R<5>= i-C3H7] under anvendelse av 2,4-dimetyl-3-etynylpentan-3-ol som alkynet.

Eksempel 15

a) 2 0a-[ 4-( 2- Hydroksyfenet- 2- yl)- 1, 2, 3- triazol- l- ylmetyl] - la, 36- bis- triisopropylsilyloksy- 9, 10- sekopregna- 5( E), 7, 10( 19)- trien [ formel ( II) - A= = ( A- 3), R<1> = a- CH3, R6 = R<7>= ( i- Pr) 3Si, W = CH2, Y = valensbinding, Z = 4- C ( R4) ( R5)- OH, hvor R<4> = CH3, R<5> = Ph]

En blanding av 20a-azidet fra eksempel 2 (120 mg), 3-fenyl-but-l-yn-3-ol (920 mg) og noen få dråper vann ble oppvarmet til 90° i 18 timer og inndampet under vakuum, og produktet ble renset ved kromatografi for å gi tittelforbindelsen (55 mg, hovedisomer) . UV (Et20) Amaks 267, Amin 232 nm; IR (CDC13) Vmaks 2310 cm"<1> (OH) ; NMR (CDC13) 5 6,8-7,46 (m, triazol-H, fenyl-H'er), 5,6-6,46 (ABq, 6,7-H'er), 4,93 (bs, 19-H'er), 3,86-4,4 (rn, 1,3-H'er), 1,93 (d, CH3 på fenetyl) , 0,56 (s, 18-H'er).

b) 20a-[ 4-( 2- Hydroksyfenet- 2- yl)- 1, 2, 3- triazol- l- ylmetyl] - la, 3S- bis- triisopropylsilyloksy- 9, 10- sekopregna- 5( Z), 7, 10( 19)- trien [ formel ( II) - A— = ( A- 2), R<1>= a- CH3, R<6> = R<7> = ( i- Pr) 3Si, W = CH2, Y = valensbinding, Z = 4- C ( R4) ( R5)- 0H, hvor R4 = CH3, R5 = Ph]

En løsning av 5(E)-trienet fra trinn (a) ovenfor (55 mg)

ble fotoisomerisert som beskrevet i eksempel 1(b) under anvendelse av fenazin (25 mg) i benzen (6 ml). Tittelforbindelsen (33 mg) ble isolert ved kromatografi. UV (Et20) A^ks 261, 262, Amin 228 nm; IR (CDCl3) v^ 3300-3600 cm"<1> (OH) ; NMR (CDC13) 6 6,96-7,46 (m, triazol-H, Ph-H'er), 5,63-6,43 (ABq, 6,7-H'er), 4,8, 5,16 (hver s, 19-H'er), 3,83-4,5 (bm, 1,3-H'er), 1,9 (d, Me på fenetyl), 0,56 (s, 18-H'er).

c) 2 0a-[ 4-( 2- Hydroksyfenet- 2- yl)- 1, 2, 3- triazol- l- ylmetyl] - la, 3S- dihydroksy- 9, 10- sekopregna- 5( Z), 7, 10( 19)-trien [ formel ( II) - A= = ( A- 2) , R<1> = a- CH3/ R<6> = R<7> = H, W = CH2, Y = valensbinding, Z = 4- C ( R4) ( R5)- OH, hvor R<4> = CH3, R<5> = Ph]

Silyleteren fra trinn (b) ovenfor (33 mg) i THF (0,25 ml) ble desilylert som beskrevet i eksempel l(c) under anvendelse av en løsning av tetrabutylammoniumfluorid i THF (0,25 ml, 1,0M) ved værelsestemperatur over natten. Tittelforbindelsen (19,2 mg) ble isolert ved kromatografi. En porsjon ble gjenkromatografert for å gi 7,8 mg med UV (EtOH) Amaks 262, 263, Amin 228 nm; IR (CDC13) vmakS 3560 cm"<1 >(OH); NMR (CDC13) 5 6,83-7,4 (m, triazol-H, Ph-H'er), 5,76-6,3 (ABq, 6,7-H'er), 4,86, 5,2 (hver s, 19-H'er), 3,8-4,43 (bm, 1,3-H'er), 2,23 (s, OH) , 1,93 (s, CH3 på fenetyl), 0,79 (d, 21H'er), 0,56 (s, 18-H'er).

Eksempel 16

20( 3- 3- [ 4- ( 3- hydroksypent- 3- yl) - 1, 2, 3- triazol- l- yl] propyl-la, 36- dihydroksy- 9, 10- sekopregna- 5( Z), 7, 10( 19)- trien [ formel ( II) - A= = ( A- 2), R<1>= Ct- CH3, R<6> = R<7> = H, W = ( CH2) 3, Y = valensbinding, Z = 4- C ( R4) ( Rs)- 0H, hvor R4 = R<5>=C2H5]

En blanding av la,36-dihydroksy-5(Z)-2 0-azidopropylforbin-delsen fra eksempel l(c) (10 mg), 3-etylpent-l-yn-3-ol (200 mg) og noen få dråper vann ble oppvarmet til 50° i 7 timer og deretter til 70° i 34 timer og inndampet under vakuum, og produktet ble renset ved kromatografi for å gi tittelforbindelsen (5,2 mg). UV (EtOH) Amaks 263, Amin 231-232 nm; IR (CDC13) Vmaka 3560 cm"<1> (OH) ; NMR (CDC13) 6 7,13 (m, triazol-H), 5,73-6,4 (ABq, 6,7-H'er), 4,76, 5,06 (hver s, 19-H'er), 3,86-4,33 (m, 1,3-H'er), 1,63-1,83 (m, OH, CH2CH3) , 0,6-0,83 (m, 21-H'er, CH3CH2) , 0,43 (s, 18-H'er).

Claims

1. Forbindelse av generell formel (I) hvor:R<1> representerer en metylgruppe med a- eller p-konfigurasjon; W representerer en valensbinding eller en Ci.5 alkylengruppe, fortrinnsvis metylen, etylen eller trimetylen; X representerer en azidogruppe eller en triazolylgruppe av formel hvor Y er en valensbinding eller en d-6 alkylengruppe, fortrinnsvis metylen, etylen eller trimetylen, bundet til tri-azolylgruppen ved 4- eller 5-posisjonen, og Z er enten (i) en gruppe -CO.NR2R3 hvor R<2> og R3 kan være like eller forskjellige, og er hver valgt fra Ci-6 alkyl og fenyl, eller danner sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet en 5-7-leddet heterocyklisk ring eventuelt inneholdende et ytterligere heteroatom valgt fra 0, N og S, eller (ii) en gruppe -C(R<4>) (R<s>)OH hvor R4 og R<5> er like eller forskjellige og hver representerer en Ci_6 alkylgruppe eller en fenyl-gruppe, eller R4 og R<5> danner, sammen med karbonatomet de er bundet til, en C3-8 cykloalkylring, eller (iii) en Ci_6 alkoksykarbonylgruppe; og A= representerer en av gruppene hvor R<6> og R<7> er like eller forskjellige, og hver representerer et hydrogenatom eller en tri-(C1...4 alkyl) silyl-gruppe, hvor A= fortrinnsvis er en av gruppene sammen med 20,20-dimetyl, 20-metylen og 20-spirocyklopro-pylanaloger derav.

2. Forbindelser ifølge krav 1, hvor R<2>R<3>N- representerer en piperidino- eller en morfolinogruppe.

3. Forbindelser ifølge krav 1, hvor -C{R<4>) (R<5>)- representerer en cykloheksylidengruppe.

4. Forbindelser ifølge krav 1, hvor forbindelsene er: 20a-(3-azidopropyl)-la,3p-dihydroksy-9,10-secopregna-5(Z),7,10(19)-trien; 20a-azido-la, 3p-dihydroksy-9, l0-secopregna-5 (Z) , 7,10 (19) - trien; la,3p-dihydroksy-20a-[4-(2-hydroksyprop-2-yl)-1,2,3-triazol-l-yl] -9,10-secopregna-5(Z),7,10(19)-trien; la,3p-dihydroksy-2 0a-[4-(3-hydroksypent-3-yl)-1,2, 3-triazol-l-yl] -9,10-secopregna-5(Z),7,10(19)-trien; la,3P-dihydroksy-20a-[4-(2-hydroksyprop-2-yl)-1,2,3-triazol-l-ylmetyl] -9,10-secopregna-5(Z),7,10(19)-trien; la,3p-dihydroksy-20p-[4-(3-hydroksypent-3-yl)-1,2,3-triazol-l-ylmetyl] -9,10-secopregna-5(Z),7,10(19)-trien; la,3p-dihydroksy-20a-[4-(3-hydroksypent-3-yl)-1,2,3-triazol-l-ylmetyl] -9,10-secopregna-5(Z),7,10(19)-trien; la,3p-dihydroksy-20a-[4-piperidinokarbamoyl-1,2,3-triazol-l-ylmetyl] -9,lO-secopregna-5(Z),7,10(19)-trien; la,3p-dihydroksy-20a-[4-morfolinokarbamoyl-l,2,3-triazol-l-ylmetyl] -9,10-secopregna-5(Z),7,10(19)-trien; la,3p-dihydroksy-20p-[4-piperidinokarbamoyl-l,2,3-triazol-1-ylmetyl]-9,10-secopregna-5(Z),7,10(19)-trien; la,3P-dihydroksy-20p-[4-morfolinokarbamoyl-l,2,3-triazol-l-ylmetyl] -9,10-secopregna-5(Z),7,10(19)-trien; la,3p-dihydroksy-20a-[2-(4-piperidinokarbamoyl-l,2,3-triazol-l-yl) etyl]-9,10-secopregna-5(Z),7,10(19)-trien; la,3P~dihydroksy-20a-[2-(4-morfolinokarbamoyl-1,2,3-triazol-l-yl) etyl]-9,lO-secopregna-5(Z),7,10(19)-trien; la,3p-dihydroksy-20a-[4-(1-hydroksycykloheks-l-yl)-1,2,3-triazol-l-ylmetyl]-9,lO-secopregna-5(Z),7,10(19)-trien; la,3p-dihydroksy-2 0a-{2-[4-(3-hydroksypent-3-yl)-1,2,3-triazol-l-yl] etyl}-9,lO-secopregna-5(Z),7,10(19)-trien; la,3p-dihydroksy-20p-{2-[4-(3-hydroksypent-3-yl)-l,2,3-triazol-l-yl] etyl}-9,lO-secopregna-5(Z),7,10(19)-trien; la,3p-dihydroksy-20a-{3-[4-(3-hydroksypent-3-yl)-1,2,3-triazol-l-yl] propyl } -9 , lO-secopregna-5 (Z), 7,10 (19) -trien,-la,3p-dihydroksy-20a-{3-[4-<3-metyl-3-hydroksybutyl)-1,2,3-triazol-l-yl]propyl}-9,lO-secopregna-5(Z),7,10(19)-trien; la,3P-dihydroksy-20a-{3-[4-(2 metyl-2-hydroksypentyl)-1, 2,3-triazol-l-yl]propyl}-9,lO-secopregna-5(Z),7,10(19)-trien; la,3P-dihydroksy-20a-{3-[4-(4-etyl-4-hydroksyheksyl)-1,2,3-triazol-l-yl]propyl}-9,lO-secopregna-5(Z),7,10(19)-trien; la,3P-dihydroksy-2 0a-{3-[4-(2-hydroksybut-2-yl)-1,2,3-triazol-l-yl] propyl}-9,lO-secopregna-5(Z),7,10(19)-trien; la,3P-dihydroksy-20a-{3-[4-(4-metyl-2-hydroksypent-2-yl)-l,2,3-triazol-l-yl]propyl}-9,lO-secopregna-5(Z),7,10(19)-trien; la,3p-dihydroksy-20a-{3- [4-(2,4-dimetyl-3-hydroksypent-3-yl)-1,2,3-triazol-l-yl]propyl}-9,10-secopregna-5(Z),7,10(19)-trien; la,3P-dihydroksy-20a- [4-(2-etyl-2-3-hydroksybutyl)-1,2,3-triazol-l-ylmetyl]-9,lO-secopregna-5(Z),7,10(19)-trien; la,3P~dihydroksy-20a-[5-(2-etyl-2-hydroksybutyl)-1,2,3-triazol-l-ylmetyl] -9,lO-secopregna-5(Z),7,10(19)-trien; la,3P-dihydroksy-2 0a-[4-(3-metyl-3-hydroksybutyl)-1,2,3-triazol-l-ylmetyl]-9,lO-secopregna-5(Z),7,10(19)-trien; la,3p-dihydroksy-20a-[4-(2-metyl-2-hydroksypentyl)-1,2,3-triazol-l-ylmetyl]-9,lO-secopregna-5(Z),7,10(19)-trien; la,3p-dihydroksy-20a-[4-(4-etyl-4-hydroksyheksyl)-1,2,3-triazol-l-ylmetyl]-9,lO-secopregna-5(Z),7,10(19)-trien; la,3p-dihydroksy-20a-[4-(2-hydroksybut-2-yl)-1,2, 3-triazol-l-ylmetyl] -9,lO-secopregna-5(Z),7,10(19)-trien; la,3p-dihydroksy-20a-[4-(4-metyl-2-hydroksypent-2-yl)-1, 2, 3-triazol-l-ylmetyl]-9,lO-secopregna-5(Z),7,10(19)-trien; la,3p-dihydroksy-20a-[4-(2,4-dimetyl-3-hydroksypent-3-yl)-1,2,3-triazol-l-ylmetyl]-9,lO-secopregna-5(Z),7,10(19)-trien; og la,3p-dihydroksy-20a-[4-(2-hydroksyfenet-2-yl)-1,2,3-triazol-l-ylmetyl] -9,lO-secopregna-5(Z),7,10(19)-trien.

5. Anvendelse av en aktiv forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav ved fremstilling av et me-dikament til anvendelse ved leging av sår, fertilitetskon-troll, undertrykkelse av paratyroidhormon, behandling av sykdommer som involverer blodkoagulering eller ved behandling eller profylakse av neoplastiske sykdommer, infeksjon, bensykdom, autoimmun sykdom, reaksjon mellom vert og trans-plantat, avstøtning av transplantater, inflammatorisk sykdom, neoplasia, hyperplasia, myopati, enteropati, spondyli-tisk hjertesykdom, dermatologiske sykdommer, hypertensjon, rheumatiod artritt, psoriatrisk artritt, sekundær hyperpa-ratyroidi, astma, svekkelse av kognisjon eller senil demens hos et menneske eller dyr.

6. Farmasøytisk sammensetning omfattende en aktiv forbin-delse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4 i blanding med et eller flere fysiologisk akseptable bæremid-ler eller eksipienter.