KR100321415B1 - 비타민d유사체 - Google Patents
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Abstract
R1이 α또는 β-구조를 갖는 메틸 그룹을 나타내고 ;
W가 원자가 결합 또는 C1-5알킬렌 그룹을 나타내며 :
X가 아지드 또는 임의로 치환된 트리아졸 그룹을 나타내고 ;
A=가 1α-히드록실화 비타민 D의 A링 또는 그의 유사체의 시클로헥실리덴 잔기 특성을 나타내는 하기 일반식(I)의 화합물을 포함하는 17-위치 측쇄가 아지드 또는 임의로 치환된 1,2,3,-트리아졸 그룹을 수반하는 신규의 1α-히드록시 비타민 D 유도체. 본 발명의 활성 화합물은 칼슘혈증 효과의 결여를 나타내면서 세포조절 활성을 나타낸다,
Description
본 발명은 신규의 비타민 D 유사체, 보다 특히 17 위치에서 변형된 측쇄를 갖고 세포 조절 활성을 나타내는 1α-히드록시 비타민 D3유사체에 관한 것이다.
하기 구조식을 갖는 비타민 D3는 칼슘과 인의 장내 흡수를 조장하고, 칼슘과 인의 적절한 혈청 수준을 유지하며, 파라티로이드 호르몬의 존재하에서 뼈 유체 구획으로부터 칼슘의 이동을 자극하여 칼슘의 대사에 절대로 필요한 역할을 하는 것으로 잘 알려져 있다.
약 20년 전에, D 비타민이 생체내에서 히드록실화를 겪으며, 25 위치에서의 히드록실화는 간에서 일어나고, 1α-위치에서의 히드록실화는 콩팥에서 일어나, 결과적으로 1α,25-히드록시 대사물이 생물학적 활성 물질인 것이 알려졌다. 이 발견은 비타민 D의 많은 유사체의 합성에 이르렀고, 많은 유사체의 평가는 1α-위치 및24R-이나 25-위치에서의 히드록실 그룹이 한 화합물 또는 그의 대사물이 칼슘 대사에서 실질적인 효과를 나타내는데 필수적이라는 것을 나타낸다. 상기 지적된 바와같이, 이러한 히드록실 그룹은 보통 궁극적으로 생체내에 도입되는 한편, 24R 또는 25 위치에서의 히드록실화가 1α-위치에서 보다 쉽게 일어나며, 이렇게 히드록실화된 비타민 D 유사체의 사용은 이들 유사체의 항상된 활성수준 및 작용의 빠름 및 체내로부터 차후 제거에 의해 상당한 잇점이 있는 것으로 증명되었다. 1α-히드록실화된 비타민 D 유사체는 콩팥 쇠약을 겪고 있는 환자에게 특히 이롭다는 것이 인식될 것이다.
현재 사용되고 있는 히드록실화 비타민 B 유사체의 예에는 천연 대사물 1α,25-디히드록시 비타민 D3및 1α-히드록시 비타민 D3(이는 생체내에서 쉽게 25-히드록실화된다)가 있다. 다른 유망한 것으로 보고된 화합물에는 1α,24R-디히드록시 비타민 D3, 상기 화합물의 D2유사체, 및 24-,26-및/또는 27-위치에서 불소원자를 수반하는 1α,25-디히드록시 유사체가 있다(De Luca 및 Schnose의 문헌 [Ann, Rev. Biochem.(1993), 52, PP411-439 및 De Luca] 등의 문헌 [Top. Curr. Chem (1979), 83, PP1-65]참조).
보다 최근에, 천연 대사물 1α,25-디히드록시 비타민 D3는 세포 대사에 추가적인 효과를 갖는다는 것이 알려졌다. 이들 세포 조절 효과는 세포 성숙의 자극 및 분화 (Tanaka 등의 문헌 [Biochem. J.(1182), 204, pp 713-719 ; Amento 등의 문헌 [ J. Clin. Invest. (1984), 73, pp 731-739 ] ; Colsten 등의 문헌 [Endocrinology (1981), 108, pp 103-1086 ] ; Abe 등의 문헌 [Proc, Nat. Acad. Sci. (1981), 78, pp 4990-4994)])와 면역억압 효과 (예, 인터루킨 Ⅱ 생성의 억제) (Rigby,의 문헌 [Immunology Today (1989), 9, pp 54-58] )를 포함한다.
보다, 최근에 1α,25-디히드록시 비타민 D3의 면역효력을 더하는 효과가 관찰되었고, 이 화합물은 살균 산소 대사물의 생성 및 백혈구의 화학구성(chemotactic) 반응을 자극하는 것으로 발견되었다. (예로, Cohen 등의 [ J. Immunol.(1986), 136 pp 1049-1503] 참조). 백혈구가 다양한 감염에 대한 체내의 방어에 있어서, 침입 유기체에 접착 및 이를 삼켜서(화학 주성 반응) 및/또는 슈퍼옥사이드 및/또는 다른 독성의 산소 대사물을 생성하여 주요 역할을 한다는 것이 잘 알려져 있다(예를 들어, Roitt, Brostoff 및 Male의 문헌 [" Immunology" 2ndEd. (1989), C.V. Mosby, St. Louis, sec 16.10-16.13 and 17.4-17.5) 참조). 이 반응은 비타민 D 유도체와 구조적으로 아주 다른 코-카시노겐닉 포르발(phorbal) 에스테르 및 r-인터페론과 같은 미토겐에 의해 또한 자극될 수 있다.
세포대사에 대한 이들 효과에 의해, 주로 1α,25-디히드록시 비타민 D3가 감염 화학치료의 보조제로서 건선, 염증 및 자동면역 질환, 신형성(neoplasias) 및 과형성의 치료와 같은 다양한 영역에서 및 단핵 파고사이트가 포함되는 다른 치료 양식에서 치료 잠재성을 갖는다. 1α,25-디히드록시 비타민 D3와 1α-디히드록시 비타민 D3가 고혈압 (Lind 등, 의 문헌 [Acta Med Scand (1987), 222, pp 423-427] ).및 당뇨 멜리투스(mellitus) (Inomata) 등, 의 문헌 [Bone Mineral (1986), 1, pp 187-192])의 치료에서 사용하는 것이 제안되었다. 1α,25-디히드록시 비타민 D3가 머리 성장을 촉진하고 (Lancet, 의 문헌 [4 March 1989, p 478]), 통증의 치료에 유용할 수 있다는 것 (Malloy 등의 문헌[ Tricontinental Meeting for Investigative Dermatology, Washingto, 1989])과 초로의 환자 및 노인성 치매의 동물 모델에서 신경 형성 인자의 형성을 조장하거나 인식을 개선할 수 있다는 것이 제안되었다. 항-프로게스테론 혈액 응고 방지 활성, 및 피브린 분해활성을 나타내는 비타민 D 유사체가 또한 보고되었다.
그러나, 칼슘 대사에서 1α,25-디히드록시 비타민 D3와 1α-히드록시 비타민 D3의 잠재적 효력은 원하는 세포 조절, 면역억압 또는 면역효력부가를 유도하기에 충분한 수준의 투여량은 허용될 수 없는 과칼슘혈증에 이르게 되기 때문에, 보통은 그러한 사용을 배제한다. 이에 따라, 세포대사에 원하는 효과를 나타내나 칼슘 대사에 감소된 효과를 갖는 새로운 유사체를 합성하려는 시도에 이르게 되었다.
이러한 바람직한 활성의 분리를 적어도 보통정도로 나타내는 새로운 유사체에 관한 보고가 있었다. 그러므로, MC-903 (칼시포트리올)은 콜레스탄 측쇄의 일반적인 C25-C27구조 대신에 24위치에 시클로프로필기를 갖는 22,23-분포화된 1α,24R-디히드록시비타민 D3유사체이며, 건선치료에 선 임상적인 시초를 하고 있는데, 칼슘과잉혈증은 더 적게 나타내는 반면, 1α,25-디히드록시비타민 D3와 비교하였을 때세포 성숙에 대한 효과를 나타냈다(Calverley,Tetrahedron(1987),43, pp 4609 - 4619 ; 및 Holick,Arch. Dermatol.(1989)125,pp 1692 - 1696), 비슷한 주장이 1α,25-디히드록시비타민 D3의 유사체, 즉, 22-옥사(Abe etal.,Endocrinology(1989) 124, pp 2645 - 2647), 24 - 그리고 26-호모(Ostrem etal.,J. Biol. Chem. (1987)262,pp 14164 - 14171), 16-디히드로-23,24-에티닐(Zhou etal.Blood(1989),74, pp 82-93) 그리고 19-노르-10-디히드로(perlman etal.,TetrahedronLett. (1990), pp 1823 - 1824)에 대해 제기되어 있다.
분화유도활성과 칼슘과잉혈증효과를 더 분리할 목적으로 연구된 1α,25-디히드록시비타민 D3의 다른 유사체에는 23-옥사, 23-디아 그리고 23-아자 유도체(Kubodera etal.,Chem. Pharm. Bull. (1991), 39, pp 3221 - 3224), 다른 크기의 측쇄를 갖는 22-옥사 유도체 (Kubodera etal.,Chem. Pharm. Bull.(1992), 40, pp 1494 - 1499), 그리고 20-에피 유사체 (Binderup etal,,Biochemical Phamacology(1991), 42, pp 1569 - 1575)가 있다.
이런 발견에서 어떤 화합물이 세포조절활성 (혹은 그러한 활성의 정도)을 나타낼 것인가 추론하거나, 혹은 세포 조절과 칼슘대사에 있어서 활성을 분리하게 하는 인자를 결정하는 것이 가능한 것으로 보여지지 않는다. 그러므로, 예를들어 분화유도활성과 측쇄의 길이나 친수성간에 엄밀한 관계가 없다는 것이 관찰되었다.
결과의 대부분은 콜레스탄형 측쇄 혹은 그것의 유사체의 말단을 향하는 히드록실 그룹이 존재함으로써 그 화합물이 상당한 세포조절활성을 보여주는데 중요하다는 것을 제안한다. 그러나, Ostrem 등의 발견(op. cit.)은 오직 짧고 치환되지 않은 17-위치의 측쇄 (예를 들어, 호모-혹은 비스-호모-프레그난에서와 같은 이소프로필 혹은 이차부틸)를 갖는 유사체는 상당한 부수적인 분화유도활성을 나타내고 측쇄 히드록실 그룹을 갖는 상응하는 짧은 측쇄 화합물보다 더 효능이 있다는 것을 나타낸다.
제안된 유사체의 몇가지는 1α,25-디히드록시 비타민 D3의 효과와 비슷한 정도에서 세포 조절활성을 나타내지만, 또한 여전히 칼슘대사에 대해 영향을 주는 것을 보였는데, 그러한 활성은 1α,25-디히드록시비타민 D3의 활성과 비교하였을 때 기껏해야 두배정도 약해졌다. 더구나, 전부는 아니라도, MC-903을 포함하는 칼슘의 분리와 세포대사 효과를 나타내는 상기 기술된 새로운 유사체의 많은 경우에, 감쇄된 칼슘 효과는 순환 약제의 양을 감소시키는 비타민의 보다 빠른 대사에 단지 기인하는 것으로 나타난다 (예로, Bouillon etal의 문헌 [ J. Bone Minor Res. (1991), 6, P1051 ] 및 Dusso etal의 문헌 [ Endocrinology (1991), 128, p 1687 ] 참조). 이는 유사하게 생체내에서 세포조절 효과를 감소시킬 수 있어, 시험관내 시험결과에 의해 제안되는 것보다 훨씬 큰 전신 투여량을 요구할 수 있다.
그러므로, 이러한 유사체의 사용은 그러한 화합물이 특히 염증과 자가면역질환, 종양형성이나 과형성과 같은 질환의 치료를 위한 전신성 투약이 필요로 하는 장기치료요법, 혹은 건선을 치료하기 위한 구강투약요법에 이용되었을 때, 축적되는 독성문제를 안게되며, 그러므로 칼슘대사에 대한 효과를 줄이면서 잠재적인 세포조절활성을 나타내는 비타민 D와 유사한 화합물을 계속적으로 필요로 하게 된다.
본 발명은 17-위치의 측쇄가 아지드 또는 1,2,3-트리아졸 그룹(이후 간략히 하기 위해 트리아졸 그룹이라고 한다)을 수반하는 다수의 1α-히드록시 비타민 D 유도체의 놀라운 발견에 기초하고, 상기 유도체는 칼슘대사에 최소한의 영향을 보이지만, 예를들어 세포분화와 성숙 유도, 증식의 억제, 및/또는 단핵구의 활성화 즉, Styrt 등의 방법에 의해 측정했을 때, Blood (1986), 67, pp 334-342 ]에서 보여준 것과 같은 효능있는 세포조절 효과를 갖는다. 본 발명에 따른 화합물은, 1α-히드록시 비타민 D3의 일반적인 1회 복용량보다 100배 많은 양을 투약해도 쥐에게 있어서 혈청 칼슘과 인의 양에 대한 효과가 충분하지 않은 것으로 밝혀졌으며, 따라서 세포조절에 대한 세포조절의 치료대 칼슘혈증적인 활성의 비가 유리한 치료율을 나타낸다.
본 발명 화합물의 또다른 잇점으로는 이것들이 장의 1α-디히드록시콜레칼시페를 수용체에 대한 친화도가 매우 낮다는 것이다.
본 발명은 하기 일반 구조식(I)의 화합물을 포함한다.
(여기에서, R1은 α 또는 β-구조를 갖는 메틸 그룹이고, W는 원자가 또는 Cl-5알킬렌 그룹, 예로, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 데트라메틸렌 또는 펜타 메티렌과 같은 직쇄 그룹을 나타내며, X는 아지드 또는 임의로 치환된 트리아졸 그룹을 나타내고, A는 1α-히드록실화 비타민 D 또는 그의 유사체의 A-링의 시클로헥실리덴 잔기 특성을 나타낸다).
어떤 히드록실 그룹을 수반하지 않는 다양한 크기의 17 위치 측쇄를 소유하는 화합물(I)이 세포 조절 활성을 나타낸다는 사실은 이러한 히드록실 그룹의 필요성을 강하게 제시하는 본 분야의 앞서의 발견의 견지에서 예상되지 않은 것이다.
더구나, 쿠보데라 등(Kubodera etal. ) (CCop. cit. 1991)에 의해 언급된 바와같이 1α-25-디히드록시 비타민 D3의 17 위치 측쇄에 질소원자의 도입은 분화 유도활성과 관련하여 탈활성화 하는 것으로 나타난다. 또한, 트리아졸 그룹과 같은 헤테로시클릭 아릴 그룹의 존재는 측쇄 카보시클릭 아릴 그룹이 감소된 분화 유도활성에 가장 흔히 이룬다는 피가데레 등(Figadere etal., J. Med. chem. (1991), 34, pp 2452 - 2463)의 발견의 견지에서 유사하게 탈 활성화 하는 것이 기대될 수 있다.
일반식 (I)에서의 X가 트리아졸 그룹을 나타내는 경우, 이는 1 - 위치의 질소원자를 통해 W에 연결되고, 예로, 하급 (예로, (Cl-3) 알킬렌 그룹에 의해 트리아졸 링에 임으로 연결될 수 있는 카바모일, 1급, 2급 또는 3급 카비놀 그룹에 의해 4-또는 5-위치에서 치환될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 이러한 한 부류는 하기 일반식(Ⅱ)에 의해 나타내질 수 있다.
(여기에서, R1, W 및 A=는 앞서 정의된 바와같고, Y는 원자가 또는 트리아졸 링의 4-또는 5-위치에 부착되는 저급 알킬렌 그룹이며 ; Z는 i) R2와 R3가 같거나 다르고, 각각이 수소원자 또는 지방족, 시클로지방족, 아르지방족 또는 아릴 그룹이거나 R2와 R3가 그들이 부착된 질소원자와 함께 헤테로시클릭 그룹을 헝성하는 그룹 -CO. NR2R3또는 (ii) R4와 R5가 같거나 상이하고, 각각이 수소원자 또는 지방족, 시클로지방족, 아르지방족 또는 아릴 그룹이거나 R4와 R5가 그들이 부착된 탄소원자와 함께 C3-6카보시클릭 링을 형성하는 그룹-C(R4) (R5)OH 이다).
R2-R5의 어느것이 지방족 그룹을 나타내는 경우, 이들은 예를들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 그룹과 같은 저급 (예 Cl-6) 알킬 그룹일 수 있다. 예를들어, 시클로지방족 그룹은 예를들어 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실 그룹에서와 같이 3-8 탄소원자를 함유하는 저급 시클로알킬 그룹을 포함할 수 있다. 예를들어, 아르지방족 그룹은 벤질 또는 펜에틸과 같은 C6-12아릴 Cl-4알킬 그룹을 포함할 수 있다. 아릴 그룹은 예를들어 할로(예, 클로로 또는 브로모), 메틸, 저급 알콕시 (예, 메톡시), 저급 알카노일(예, 아세틸), 저급 알킬아미노(예, 메틸아미노), 디(저급 알킬)과 같은 저급(예, C1-4)알킬, 아미노(예, 디메틸아미노), 니트로, 카바모일 및 저급 알카노일아미노(예, 아세트아미노)와 같은, 저급(예, Cl-4)알킬, 할로(예, 클로로 또는 브로모)로 부터 예를 들어 선택된 하나이상의 치환체를 임의적으로 수반하는 페닐 또는 나프틸과 같은 C6-12카보시클릭 아릴 그룹을 포함할 수 있다.
그룹 R2R3N-이 헤테로시클릭 그룹을 나타내는 경우, 이는 예를들어 O, N 및 S로 부터 선택된 하나이상의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 예를들어, N-부착된 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 티아졸리디닐, 또는 티아모르폴리노 그룹에서와 같이 각각 5 또는 6 링 부재를 갖는 하나이상의 링을 포함할 수 있다.
그룹 - C(R4) (R5)-가 카보시클릭 링을 나타내는 경우, 이는 시클로프로필리덴, 시클로펜틸리덴, 또는 시클로헥실리덴에서와 같이 치환될 수 있거나 시클로페테닐리덴, 시클로펜타디에닐리덴 또는 시클로 헥세닐리덴에서와 같이 비치환될 수 있다.
W와 Y에 존재하는 탄소원자의 총수는 바람직하게는 4를 넘지 않는다.
식(I)과 (Ⅱ)에서, Rl이 α-구조에서 메틸 그룹인 경우, 화합물은 천연 비타민 D 유도체의 20R 배열특성을 갖고 Rl이 β-구조인 경우, 화합물은 에피-비타민 D 유도체의 20S 구조를 갖는다. 본 발명은 또한 두 이성체의 혼합물을 포함한다는 것이 이해될 것이다.
A= 에 의해서 나타내지는 시클로헥실리덴은 보통 1α- 및 3β- 위치에서 히드록실 그룹 또는 그의 보호된 유도체를 수반하고 항증식 활성을 향상시키고/시키거나 분화를 자극시키는 경향이 있는 추가의 치환체를 수반할 수 있다. 따라서, A= 는 예를들어 하기 일반식(A-1)에 의해 나타내 질 수 있다.
여기에서, 같거나 상이할 수 있는 R6과 R7은 수소원자 또는 O-보호 그룹을 나타내고, 같거나 상이 할 수 있는 R6과 R7는 수소원자 및 적절한 일 또는 이하 치환그룹으로부터 선택된다.
R6 과 R7이 O- 보호 그룹을 나타내는 경우, 이들은 예를들어, 본 분야에서 흔히 알려진 바와 같은 쪼개질 수 있는 O-보호 그룹일 수 있다. 적절한 그룹에는 실릴 그룹 (예, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴 또는 t-부틸디메틸실릴과 같은 트리(저급 알킬) 실릴그룹 ; 트리페닐실릴과 같은 트리(아릴) 실릴 그룹 ; 및 혼합된 알킬-아릴실릴 그룹), 메틸, 메톡시메틸 또는 메톡시에톡시메틸 과 같은 산소 원자에 의해 임의적으로 방해된 저급(예, C1-6) 알릴 그룹 및 테트라히드로피라닐과 같은 시클릭 그룹과 같은 에테르화 그룹이 있다. 에스테르화 O-보호 그룹에는 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴 또는 피발로일과 같은 저급(예 C1-6) 알카노일 ; 벤조일 또는 4-페닐아조벤조일과 같은 아로일 (예, 7-15개 탄소원자를 함유하는) ; (임의로 할로겐화된) 메탄 술포닐과 같은 저급 알칸 술포닐, 및 P-톨루엔 술포닐과 같은 아렌 술포닐이 있다.
O-보호유도체는 R6와 R7이 수소원자인 일반식(I)의 활성 1α,3β-디올을 제조하는데 중간체로써 유용하다. 부가적으로, O-보호기는 생체에서 대사적으로 분해되기 쉽기 때문에 그러한 에스테르들과 일반식(I)의 에스테르들은 치료에 직접 이용할 수 있다. 적어도 R8과 R9의 하나는 바람직하게는 수소원 자이다. R8과 R9으로 나타낸 다른 치환제로는 메틸렌, 메틸, 그리고 스피로와 연결된 시클로프로필 그룹이 포함된다.
위의 일반식 (A-1) 범주에 포함되어 있는 대표적인 A=그룹은 다음의 것을 포함한다 :
각각 10,19-디히드로비타민 D 유사체의 5,6-시스와 5,6-트랜스 이성체이고, 그룹(A-8)을 포함하는 화합물은 19-노르 비타민 D 유사체이다.
발명에 따른 5,6-트랜스 이성체는 하기 더 자세히 설명되어 있는 것과 같이, 상응하는 5,6-시스이성체를 제조하는데 있어서 중간체로서 특히 관심이 있다. 그러나, R6와 R7이 수소원자이거나 대사적으로 분해되기 쉬운 작용기인 5,6-트랜스 이성체는 종종 상응하는 5,6-시스 이성체보다 약 한 배 이하의 세포조절활성을 나타내며, 그러므로 특히 혈청칼슘양을 증가시키는 효과 또한 감소되고 따라서 세포조절과 칼슘혈증적 활성을 적절히 분리하기 때문에 치료에 유용할 수 있다.
본 발명에 따른 활성화합물의 세포조절활성은 상당한 칼슘혈증적 효과의 결여와 함께, 종양질환, 특히 골수성백혈병의 처방에 있어서 (그것 하나로만 그리고 부가물로써) 그것에 관심을 갖게 한다. 이것들은 또한 감염에 대한 화학치료요법 및 골질환 (즉, 골다공증, 골감소증 그리고 구루병에서의 골이영양증, 신성골이영양증), 자가면역질환, 숙주-이식체 반응, 이식거부, 염증질환(면역염증반응의 조절을 포함), 종양형성과 과형성, 근육통, 장질환과 척추염성 심장질환에 대한 처치와 같은, 단핵식세포가 관계되는 다른 치료법에 있어서 단독 또는 부가물로서 사용될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 활성 화합물은 상처치료, 파라티로이드 호르몬의 억제 (예를 들면, 좌창, 탈모증, 습진, 소양증, 건선 그리고 과노화를 포함하는 피부노화를 포함), 고혈압, 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 이차 부갑상성 기능항진증, 그리고 천식에도 유용하다. 본 발명은 그러한 조건의 치료 혹은 예방, 그리고 그러한 처치 혹은 예방을 위한 약물의 제조에 있어서 이들 화합물의 사용을 포함한다.
일반식(I)의 활성 20S 에피-이성체가 자가면역질환, 류마티스성 관절염, 천식 등의 치료와 같은 면역억제효과를 포함하는 적용에 선호되는 반면에, 구조식 (I)의 20R 이성체는 복합치료 요법에 선호된다. 이러한 견해는 예를 들어Biochemical Pharmacology(1991), 42(8), pp 1569 - 1575에 보고된 20-에피-비타민 D3유사체에 관한 Binderup 등의 연구에 의해 보조된다.
종래의 말단 히드록실화 17-위치 측쇄 (23-위치에서 혜테로원자를 함유하는 측쇄를 포함하는)를 갖는 비타민 D 화합물의 경우에, 20, 20-디메틸, 20-메틸렌 또는 20-스피로시클로프로필 그룹을 갖는 유사체는 상응하는 20S 에피-이성체보다 상응하는 20R 메틸-치환된 이성체의 것을 전형적으로 닮은 유용한 생물학적 활성을 나타낼 수 있다. 본 발명은 R1이 디메틸, 메틸렌 및 스피로시클로프로필 그룹으로 부터 선택된 일반식(I)과 (Ⅱ)의 상기 한정된 화합물의 유사체를 포함한다.
본 발명에 따른 활성 화합물은 구강(설하를 포함), 비경구, 직장, 국소 혹은 흡입에 의한 어떠한 간편한 경로로도 투약하기 위한 형태를 할 수 있다 ; 제약학적 조성은 본 발명의 특징을 포함한다.
구강 투여조성은, 바람직하게는, 한개 혹은 그 이상의 생리적으로 적합한 운반체 및/또는 부형제를 포함할 수 있으며, 고체 혹은 액체일 수 있다. 조성은 예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 함당정제, 액상 혹은 유(油)형 현탁액, 용액, 유탁액, 시럽, 엘릭서제, 그리고 사용전 물이나 다른 적절한 액상 매개 물을 가해 재조성하는데 적합한 건조산물을 포함하는, 어떠한 편리한 형태도 취할 수 있다. 그 조성은 편리하게 일회 복용량 형태로 제조될 수 있다. 본 발명에 다른 정제와 캡슐은 바람직하게는 시험, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸스, 혹은 폴리비닐-피롤리돈과 같은 결합약제, 락토오스, 당, 옥수수전분, 인산칼슘, 소르비톨 혹은 글리신과 같은 충전제, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌글리콜 혹은 실리카와 같은 윤활약제, 감자전분과 같은 붕해제, 나트륨라우릴술페이트와 같은 용인할 수 있는 보습제와 같은 편이성분을 포함한다. 정제는 해당 기술분야에서 잘 알려진 방법에 따라 코팅될 수 있다.
액체 조성에는 소르비탈 시럽, 메틸셀룰로오스, 글로코오스/당 시럽, 젤라틴, 히드록시 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 알루미늄스테아레이트 겔, 혹은 히드로겐화된 식용지방과 같은 현탁약물 ; 레시틴, 소르비탄모노올레이트, 아카시아아 같은 유탁약품 ; 식용오일, 예를 들어 아라키스오일, 알몬오일, 분회화된 코코넛오일과 같은 식물오일, 생선간오일, 폴리소르베이트 80, 프로필렌글리콜, 혹은 에틸알코올과 같은 오일에스테르를 포함하는 비수용성 매개물 : 메틸 혹은 프로필 p-히드록시벤조에이트나 소르빈산과 같은 보존제의 일반적인 첨가제를 포함한다. 액제 조성은 간편하게 일회 복용량을 젤라틴과 같은 곳에 캡슐화할 수 있다, 비 경구적 투약을 위해 멸균된 피로젠 없는 물, 멸균된 퍼록시드 없는 에틸올레이트, 탈수된 알코올 혹은 프로필렌글리콜 혹은 탈수된 알코올/프로필렌글리콜 혼합물을 이용하여 조성하며, 혈관, 복강, 혹은 근육에 주사한다.
직장투약을 하기 위한 조성으로 연고, 크림, 겔, 로션, 샴푸, 탐폰, 스프레이, 딥(dips), 에어로졸, 푸어-온스(pour-ons) 및 점적액을 포함할 수 있다. 예를들어, 활성성분은 적절하게 친수성 혹은 소수성 기재에 흡입될 수 있다.
흡입에 의한 복용을 위한 조성은 자가추진 전달, 즉, 계량된 일회 복용량, 예를들어 할로겐화된 히드로카본과 같은 추진제에 현탁되어 계량분배밸브가 달린 에어로졸 용기에 충전된 형태를 위한 일반적인 구성을 한다.
저장 기간을 증가시키기 위해 본 발명의 조성에, 예를들어 아스코빈산, 부틸레이트히드록시아니졸 혹은 히드로퀴논과 같은 항상화제를 흡입하는 것이 바람직하다.
위 조성의 어떠한 것이 일회 복용량으로 조제되었을 때, 이들은 예를 들어 일회 복용량 형태 0.5-25000㎍ 당 본 발명에 따른 활성 화합물 1-500㎍을 포함한다. 그 조성은 바람직하게는 혹은 그 이상의 활성물질을 포함한다.
본 발명에 따른 활성 화합물의 적당한 일일 복용량은 처치상태와 나이, 몸무게 그리고 환자의 상태의 정도와 같은 인자에 따라, 예를 들어 일일 1 - 5000㎍, 즉 2 - 1000㎍이 된다.
본 발명에 따른 화합물은 어떠한 간편한 방법, 예를 들어 다음의 한 방법에 의해서 제조된다 :
A) 일반식(I)의 5,6-시스 화합물은 상응하는 5,6-트랜스 화합물의 이성체화와, 필요하다면 및/또는 바람직하게는 임의의 O-보호기를 제거함으로써 제조된다. 이성체화는 예를 들어 요오드, 디설피드, 혹은 디셀레니드로 처리함으로써, 혹은 선호적으로 삼중감광기 (triplet sinsitizer)의 존재하에서 자외선을 조사함으로써 효과를 얻는다.
B) 일반식(I)의 5,6-트랜스 화합물은 상응하는 1-불포화-5,6-트랜스 화합물,즉 A=기를 갖는 화합물(1)을 히드록실화함으로써 제조될 수 있다.
(R6는 수소 혹은 O-보호기이다). 그러한 히드록실화는 GB-A-2038834에 기술되어 있듯이 셀레니트 에스테르(이것은 셀레늄디옥시드 혹은 셀레너스산과 알코올을 반응시킴으로써 그대로 생성된다)를 이용할 때, 혹은 GB-1-2108506에 기술되어 있듯이 pH3-9정도에서 셀레너스산을 이용하여 효과를 얻는다 ; 이들 두 특허의 내용은 본 명세서에 참조된다. 1-불포화-5,6-트랜스 화합물은 바람직하게는 히드록실화 반응의 조건하에서 그대로 상응하는 5,6-시스 비타민의 이성체를 제조한다. 히드록실화 반응은 다음에 필요하다면 및/또는 바람직하게는 이성체화하고 및/또는 O-보호기를 제거할 수 있다.
C) 하나 혹은 그 이상의 단계에서 원하는 17-위치 측쇄를 위한 전구체를 포함하는 화합물과 원하는 측쇄를 형성하게 하는 하나 또는 그 이상의 반응물의 반응에 의해, 필요하다면 및/또는 바람직하게는 이성체화 및/또는 O-보호기의 제거를 수행한다.
따라서, 예를 들어, 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물이 아지드 이온의 공급원, 예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 아지드와 같은 알칼리 금속 아지드와 반응되어화합물(I) (여기에서, X는 아지드 그룹이다)을 생성할 수 있다 :
여기에서, Rl, W 및 A=는 앞서 정의된 바와같고, A=는 바람직하게는 O-보호된 형태의 그룹(A-2)-(A-8)중 하나이고, L은 이탈 그룹, 예를 들어, 술포네이트 에스테르 그룹, 예로, 메실옥시와 같은 저급 알킬 술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시와 저급 플루오로알킬 술포닐 옥시, 또는 토실옥시와 같은 아릴 술포닐 옥시, 또는 염소, 브롬, 또는 요오드와 같은 할로겐 원자를 나타낸다.
A=가 (A-9)에 대해 정의된 바와같은 화합물(Ⅲ)이 또한 이용될 수 있고, 이후 상기 (B)에서 기술된 바와 같은 1α-히드록실화를 받을 수 있다.
일반식(I)의 결과적인 아지드는 X가 트리아졸 그룹인 화합물(I)을 얻기 위하여 적절히 치환된 아세틸렌 유도체와의 반응으로 1.3 이극성 시클로-첨가를 받을 수 있다. 적절한 아세틸렌 유도체에는 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물이 있다 :
CH = C. Y. Z' (Ⅳ)
(여기에서, Y는 앞서 정의된 바와 같고, Z'는 Z에 대해 정의된 바와 같거나 에스테르화 카복실 그룹, 예로, 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐과 같은 저급 알콕시카보닐 그룹이다).
일반식 (Ⅳ)에서의 Y가 균형 결합을 나타내는 경우, 이러한 시클로-첨가는 5-치환된 이성체의 소량이 단리될 수 있지만 치환체-Y.Z가 4-위치에서 주종인 일반식(Ⅱ)의 화합물에 이르는 경향이 있다. Y가 CH2또는 고급 족체를 나타내는 경우, 4-및 5-치환된 이성체는 대략 동량으로 생성될 수 있다. 이러한 이성체는 예를들어 크로마토그래피와 같은 종래의 방법에 의해 분리될 수 있다.
Z'가 에스테화된 카복실 그룹인 화합물(Ⅳ)이 이용되는 경우, 일반식(I)의 결과적인 트리아졸 화합물에서의 이 그룹은 그룹-CO. NR2R3(여기서, R2및 R3는 앞서 정의된 바와 같다)으로 직접적으로 또는 간적접으로 변환될 수 있다. 간접적 변환은 예를들어 에스테르를 상응하는 산으로 가수분해하고, 이를 디시클로헥실카보디이미드와 같은 연결제의 존재하에서 아민 R2R3NH와 반응시켜 이뤄질 수 있다. 달리는, 상기 산은 아실 할라이드와 같은 반응성 유도체로 변환되고, 그후 아민 R2R3NH와 반응된다. 직접적인 아민 형성은 에스테르와 아민의 반응에 의해 이뤄질 수 있으나, 보다 바람직하게는 그의 활성화된 금속화 유도체, 예로 왕등(Wang etal.) (J. Org. Chem. (1992), 57, pp 6101-6103)에 기술된 바같은 주석(Ⅱ) 아미드를 사용하여 수행된다.
달리는, 에스테르 그룹이 그룹-(CR4)(R5).OH (여기서, R4와 R5는 앞서 정의된 바와 같다)로 변환될 수 있다. R4와 R5가 모두 수소원자를 나타내는 경우, 변환은 예로 에탄올중의 수소화 알루미늄 리튬 또는 나트륨과 같은 환원제를 사용하여 에스테르 그룹을 환원시켜 이뤄질 수 있다. R4와 R5가 동일 그룹인 경우, 변환은 예를들어 적절한 유기금속 화합물 예로, 일반식 R4Li의 유기 리튬 화합물 또는 대응 그리나드 시약의 2몰과 반응시켜 이뤄질 수 있다. R4와 R5가 다른 경우, 에스테르 그룹은 대응산으로 가수분해되고, 이는 다시 아실 할라이드로 변환되어 화합물 R4MX (여기서, 구리, 아연 또는 카드뮴과 같은 이가 금속을 나타내고, X는 예로 할로겐을 나타낸다)과 반응되어 그룹-CO.R4를 생성한다. 그리나드 시약 R5MgX와의 반응은 원하는 C(R4)(R5)OH 그룹핑의 형성에 이르고, 예로, 나트륨 보로히드리드와 같은 환원제로의 환원은 R5가 수소원자를 나타내는 집합화(grouping)의 형성에 이른다.
일반식(Ⅲ)의 상기 화합물용의 유용한 출발물질은 하기 일반식(V), :
(여기서, R6와 R7는 상기에서 정의한 것과 같다)의 화합물, 및/또는 그것의 5,6-트렌스 이성체와, 상응하는 1-데옥시 화합물이 포함된다 ; 그러한 화합물은22,23-이중결합의 비타민 D2, lα-히드록시 비타민 D2혹은 그것의 O-보호 유도체의 산화적 절단(즉, 가오존분해(ozonolysis)와 같은)을 통해 얻을 수 있으며, 전자의 화합물들은 바람직하게는 예를들어 GB-A-2114570 (본문의 내용은 참고문헌으로 포함됨)에 기술되어 있는 것처럼 술포디옥사이드 혹은 디아자시클로 화합물 같은 것들과 딜스알더 디에노파일(dienophile) 부가물(adduct)의 형성에 의해 안정된다.
그러한 20S 화합물(Ⅳ)는 주로 그들의 디에노파일 부가물의 형태로 존재하는데, 예를들어 나트륨 비카보네이트와 같은 무기 염기, 혹은 1,4-디아자비시클로 [2,2,2] 옥탄 ("DABCO") 이나 1,8-디아자시클의 [5,4,0] 언덱-7-엔 ("DBU")과 같은 3차 유기염기로 처리함으로써 이성체화된다. 이것은 20R과 20S 이성체의 집합물을 만들며, 여기서 순수한 20R 에피-이성체가 크로마토그래피법으로 분리된다 ; 원하는 에피-이성질체의 선택적인 분리는 합성의 마지막 단계까지를 포함하는 후기 단계까지 지연될 수 있다.
나트륨디움보로히드리드와 같은 금속 히드리드 환원제를 이용한 화합물(Ⅳ) 혹은 상응하는 에피-이성체의 알데히드 집합화의 환원에 의해 상응하는 히드록시메틸 화합물, 즉 W가 CH2이고 L이 OH인 화합물(Ⅲ)이 만들어진다. 이것은 예를들어 술포네이트 에스테르 (즉, 토실레이트)로의 변환에 의해서 할로겐화물염(알카리금속 브롬화물)과의 반응에 의한 술포네이트 그룹의 친핵성 치환에 의하여, 상술한 바와같이 L이 이탈 그룹 화합물(Ⅲ)로 변환될 수 있다.
화합물(Ⅳ)는 촉매로서 쿠프릭아세테이트, 2,2-비피리딜과 DABCO 및 산소를이용한 WO90/09991에 기술하였듯이 산화적으로 탈카보닐화되어 상응하는 20-케토 화합물을 만든다. 이것은 환원되어 20-히드록시 화합물을 만들어내는데, 이것은 이후 W가 원자가결합이고, L이 이탈 그룹인 화합물(Ⅲ)로 변환된다. 20-케톤이 반응하는 환원제의 특성은 생성물의 입체화학에 영향을 준다 ; 그러므로 예를 들어 리튬알루미늄히드리드 혹은 에탄올에 포함된 나트륨은 21-메틸기가 α 구조를 갖는 생성물을 만들도록 하는 반면, 나트륨보로 히드히드는 21-메틸기가 β 구조를 하는 20-히드록시 화합물을 만들게 한다.
20-히드록시가 혹은 그로부터 유래한 치환기의 친핵성 치환을 포함한 어떠한 계속되는 반응도 C20탄소원자에 대한 조의 전위를 유도하는 것으로 판단된다. 그러므로 반응단계가 홀수번(odd number)의 그러한 C20친핵성 치환을 포함하는, 궁극적으로 원하는 것에 반대되는 구조에서 출발하는 것이 필요하다.
A=가 상기에서 정의되었듯이 그룹(A-9)을 나타내고 W가 CH2또는 원자가결합을 나타내면 L이 O-보호된 히드록실 그룹 (여기서 히드록실 그룹은 예를들어 아세틸과 같은 저급 알카노일기로 에스테르화 되어있다)을 나타내는 일반식(Ⅲ)의 화합물은 쥐의 (B)에 기술된 바와같이 lα-히드록실화하게 되어, R7이 수소를 나타내는 것으로 상기에서 정의되어 있는, A=가 그룹(A-2) 혹은 (A-3)인 화합물(Ⅲ)가 된다. R5가 트리메틸실릴인 그러한 화합물 혹은 그것의 보호된 유도체는 수소화되어 (즉, 트리스-트 리페닐포스페이트로디움클로리드와 같은 귀금속 촉매의 존재하에서) A=가 상기 그룹(A-4) 혹은 (A-5)인 상응하는 화합물을 만들거나, 혹은 시클로프로판화되어 (즉, 아연/구리쌍의 존재하에서 메틸렌이오다이드와 반응하여) A=가 상기 그룹 (A-6) 혹은 (A-7)인 상응하는 화합물을 만든다. 적당한 시기에서 그렇게 얻은 화합물은 R7이 O-보호기인 화합물로 변환(즉, 실릴화)되고, 가수분해(즉, 칼륨히드록시드 혹은 칼륨카보네이트와 같은 염기와 함께)되거나 환원(즉, 리튬알루미늄하이드리드과 함께)되어 측쇄 에스테르기가 제거되고 L이 히드록실 그룹인 유용한 출발물질(Ⅲ)이 만들어진다.
일반식(V)의 화합물이 19-노르 유사체와 상응하는 20-히드록시메틸 화합물(즉, A=가 상기 정의된 것과 같이 그룹(A-8)인 화합물(I)) 용 출발물질은 Perlman 등 (Tetrahedron Letters (1992), 33, pp 2937 - 294O)이 기술한 것과 같이 제조된다. 예로, W가 에틸렌 또는 트리메틸렌인 일반식(Ⅲ)인 고급 동족체는 예를들어, W가 메틸렌 에테르인 화합물(Ⅲ)과, (i) 하나의 탄소단편(애, 금속 시안화물)을 도입하는 기능을 하는 시약과 반응시키고, 카복시 그룹을 얻기 위해서 시아노 그룹을 가수분해시키거나 카복스알데히드 그룹을 얻기 위해서 시아노 그룹을 환원시키고, (예로, 디이소부틸 알루미늄 히드리드와 같은 금속 수소화물로) 히드록시메틸 그룹을 얻기 위해서 카복시 또는 카복스알데히드 그룹을 환원시켜(예로, 나트륨 보로히드리드 또는 리튬알루미늄 히드리를 사용하여) (여기서, 히드록시메틸 그룹은 다시 토실화를 받고, 원하는 경우, 할로메틸 그룹으로의 변환을 하기 위해 앞서 기술된 바와같은 친핵 대체를 받을 수 있다) 그룹-CH2L에 도입되게 그룹을 변환시켜, 얻어질 수 있거나, W가 메틸렌에테르인 화합물(Ⅲ)과 (ii) 아세트산의 에스테르 또는티오에스테르의 금속화 유도체와, 아세트산의 또다른 카르바이온 동등물을 함유하는 유도체(예로, 아세토니트릴의 금속화 유도체), 또는 메틸화 말로네이트 에스테르와 (마지막 경우, 반응 생성물은 카복시레이트 에스테르를 생성하기 위하여 가열에 의해 탈카복실화될 수 있는 모노에스테르를 얻기 위하여 부분적으로 가수분해된다) 반응시키고 결과적인 에스테르 또는 티오에스테르 생성물을 알콜로 환원시키며, 결과적인 히드록실 그룹을 앞서 기술된 바와같이 토실레이트 그룹 또는 할로겐 원자와 같은 이탈 그룹으로 결과적인 히드록실 그룹을 변환시켜 얻어질 수 있다.
상기 과정(i) 및/또는 (ii)는 W가 C4또는 C5알킬렌 그룹인 화합물(Ⅲ)을 얻기 위해서 반복될 수 있다는 것이 인지될 것이다.
유사한 동족체화 기술이 일반식(Ⅱ)의 화합물에서 원하는 Y 그룹화를 발생시키기 위해서 사용될 수 있다. 따라서, 예를들어, Y가 원자가결합을 나타내고, Z가 Z'에 대해 앞서 정의한 바와같이, 에스테르화된 카복실 그룹인 화합물(Ⅱ)이 수수화 알루미늄 리튬과 같은 금속 수소화물 환원제를 사용하여 상응 히드록시메틸 화합물로 환원될 수 있다. 이 화합물은 예로 토실메틸로 변환되고, 그후 할로메틸 유 도체로 변환되며, 시안화 금속과 같은 시약과 반응될 수 있다 ; 카복실 그룹에 도입된 시아노 그룹의 가수분해는 Y가 화합물(Ⅱ) (여기에서, 앞서 정의된 바와같이 Y는 메틸렌 그룹이고, Z는 그룹-CO.NR2R3또는 - C(R4)(R5)OH 이다)를 얻기 위해서 예로 앞서 기술된 바와같이 아미드 형성 또는 에스테르화/그리나드/환원 반응이 이뤄질 수 있다 ; 달리는 카복실 그룹이 에스테르화될 수 있고, Y가 메틸렌 그룹을 나타내고, Z가 에스테르화 카복실그룹인 결과적인 화합물(Ⅱ)가 하나이상의 추가의 동족체화 순서들을 겪을 수 있다.
Rl이 디메틸, 메틸렌 및 스피로 시클로프로필 그룹(예, 니프(Neef)등)에 의해 기술된 것과 유사한 방법으로 제조된)으로 부터 선택된 화합물(Ⅲ)의 유사체가 일반식(I) 및/또는 (Ⅱ)의 화합물의 유사한 유사체를 제조하기 위해서 상기 기술된 방법으로 반응될 수 있다. 반응조건의 약간의 변경이 필요 및/또는 원하는 것에 따라 만들어 질 수 있다. 따라서, 예를들어, Rl이 디메틸을 나타내고, W가 CH2를 나타내는 화합물(Ⅲ)의 유사체에서 그룹 L은 네오펜틸-류 탄소원자에 부착되고, 트리플루오로메탄 술포네이트와 같은 강한 이탈 그룹이 바람직하고, 한편, 물, 알콜 또는 아민과 같은 수소결합을 주는 용매의 사용은 20-위치 탄소원자에서 재배열을 최소화하기 위하여 피해져야 한다. 이러한 변형은 W가(CH2)2또는 고급 동족체를 나타내는 경우 화합물(Ⅲ)의 유사체를 반응시킬 때는 필요하지 않을 수 있다. D) 후속적으로 필요하다면 및/또는 바람직하게는 이성질체화 및/또는 보호그룹의 제거가 이어지는, A=기에 대한 치환형태를 변환하기 위한 일반식(I)의 반응에 의해서,
그러므로 예를들어, A=가 그룹(A-6) 혹은 (A-7)를 나타내는 화합물은 GB-A-1583749의 방법을 이용하여 A=가 (A-2) 혹은 (A-3)를 나타내는 상응하는 화합물의 수소화에 의해 제조된다. 그러한 수소화는 일반식 (Ⅲ)의 출발물질 혹은 중간체에 있어서 반응과정의 초기단계에서 선택적으로 수행된다. A=가 그룹(A-6) 혹은 (A-7)민 화합물(I)은 A=가 (A-2) 혹은 (A-3) (R6는 O-보호기이고 R5는 수소원자 혹은 트리메틸실릴기이다)인 상응하는 화합물로부터 Simmons-Smith 메틸화 (Neef. etal.,Tetrahedron Letters(1991), 33, pp 5073 - 5076)에 의해 제조된다.
A=가 그룹(A-8)을 나타내는 화합물(I)은 예를들어 또는 가오존분해 또는 과망간산칼륨과 나트륨페리오데이트와의 연속적인 반응에 의해 적당한 비타민 D 유도체(즉, A=가, 그룹(A-9)인 전구체 화합물)의 7,8-이중결합을 절단하고, 생성된 8-온 (Ⅵ)과 예로 하기 일반식(Ⅵ)
(R6와 R7는 O-보호기를 나타낸다)과 같은 적절한 링 A 전체와 Witting-Homer 반응에 의해 제조된다 -예를들어 Perlman 등 (Tetrahedron Letters(1992), 33, pp 2937 - 2940)의 문헌참조.
위에 언급한 lα-히드록실화와 22,23-이중결합의 산화적 분해반응에 있어서 5,6-트랜스 이성체가 주로 형성되지만, 일반적으로 5,6-시스 혹은 5,6-트랜스 구조는 위의 (C)와 (D)에 기술되어 있는 많은 단계의 각각에서 존재한다. 그러므로, 5,6-트랜스 구조에서 5,6-시스로 변환하는 것은 1α-히드록시기를 도입한 후 가장바람직하게 수행된다.
또한, 적절한 스테로이드-5,7-디엔(혹은 상응하는 디엔으로 변환할 수 있는 스테로이드-5-엔)을 이용한 후, 스테로이드 산물을 자외선 조사에 의해 원하는 비타민 D 유사체로 전환함으로써, 위에서 설명한 많은 반응과정을 수행할 수 있다.
일반적으로 1α- 및/또는 3β-위치에 존재하는 O-보호기는 예를들어 문헌에 잘 나와있는 것처럼 일반적인 방법에 의해 제거될 수 있다. 그러므로 에스테르화하는 아실기는 알카놀에 염기성 금속 알콕 시드를 이용함으로써 염기성 가수분해에 의해 제거된다. 실릴기와 같은 에스테르화 작용기는 산 가수분해, 혹은 암모늄플로리드와 같은 플로리드 염을 이용한 처리에 의해 제거될 수 있다. 원하는 측쇄를 구성하는데 이용되는 동족체(homologation)에서 일반적으로 이용되는 강염기조건의 관점에서, 그러한 산성에 약하지만 염기성에 강한 보호기의 이용은 일반식(Ⅱ)의 화합물의 반응에 유리하다.
다음의 제한되지 않은 예는 본 발명을 설명하는데 도움을 준다. 모든 온도는 ℃이다.
제조예 1
a) 20α-아세톡시메틸-1α-히드록시-3-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코프레그나-5(E),7-디엔 [식(Ⅲ) -A = (A-5), R
1
= α-CH
3
, R
6
= (i-Pr)
3
Si, R
7
= H, L = O.CO.CH
3
W = CH
2
].
트리스-트리페닐포스핀로디옴클로리드(450mg)의 벤젠(30㎖) 용액(혹은 벤젠과 에탄올의 1:1 혼합물)을 더이상의 용액(qptake)가 관찰되지 않을 때까지 수소조건 하에서 섞어준다. 20α-아세톡시메틸-1α-히드록시-3β-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코프레그나-5(E),7,10(19)-트리엔 [ 식(Ⅲ) -A = (A-3), R3= α-CH3, R4= (i-Pr)3Si, R5= H, L = O.CO.CH3,W = CH2] 선택적으로 상응하는 lα-트리메틸실릴 에스테르를 이용할 수 있다(500mg)의 벤젠(30㎖)용액을 가하고 혼합물을 1당량의 수소(약21㎖)가 흡수 될 때까지 수소조건 하에서 섞어준다.표제의 화합물은크로마토그래피법 [10(R)과 10(S) 이성질체는 이 단계에서 선택적으로 분리된다 ]으로 정제되며, UV λmax 약 243,251 그리고 261nm이고 ε 각각 약 35,000, 40,000 그리고 27,000이다.
b) 1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20α-히드록시메틸-9,10-세코프레그나-5(E),7-디엔 [식(Ⅲ)-A = (A-5), R
1
=α-CH
3
, R
6
= R
7
= (i-Pr)
3
Si, L = OH. W = CH
2
]
위(a)에서 얻은 디엔(약 500mg)의 디클로로메탄(2㎖) 용액을 클로로트리이소프로필실란(250mg)과 이미다졸(350mg) 처리하고 혼합물을 상온에서 하룻밤 방치한다. 그 다음 원료(crude) 비스-실릴 에스테르를 테트라히드로푸란(10㎖)에 녹이고, 리튬알루미늄히드리드(100mg)로 처리한 후, 상온에서 1-2시간 저어준다. 여분의 리튬알루미늄히드리드를 분해(포화된 액상 나트륨서페이트를 조심스럽게 가한다) 한 후, 반응 혼합물에서표제의 알코올이만들어진다.
제조예 2
1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20α-히드록시메틸-9,10-세코프레그나-5(Z),7-디엔 [식(Ⅲ)-A = (A-4), R
1
= α-CH
3
, R
6
= R
7
= (i-Pr)
3
Si, L = OH. W = CH
2
]
제조예 1(a)에서 5(E)-트리엔 출발물질은 벤젠용액상에서 페나진의 존재하에서 1시간 조사에 의해 광이성체화되어, 상응하는 5(Z)-트리엔을 만들어낸다. 이 생성물은 제조예 1(a)에 기술하였듯이 수소화되고, 제조예(1b)에 기술하였듯이 실릴화와 탈아세틸화가 되어표제의 화합물을 만든다. UV λmax 약 243,251 그리고 261nm이고 ε 각각 약35,000, 40,000 그리고 27,000이다.
제조예 1과 2의 생성물에 상응하는 에피(즉 20β-히드록시메틸) 화합물은 20-에피 화합물 20β-아세톡시메틸-lα-히드록시-3β-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코프레그나-5(E), 7,10(19)-트리엔 [식 (Ⅲ-A = (A-3), R3= β-CH3, R6= (i-Pr)3Si, R7 = H, L = O.CO.CH3, W= CH2]로 출발하는 같은 절차에 따라 제조된다. 이것은 그 자체로 비타민 D의 술포디옥시드, 내전물의 가오존분해에 의해 얻은 20-알데히드의 이성질체화, 이어서 20-에피 알데히드의 환원과 1α-히드록실화에 의해 제조된다
제조예 3
a) 20α-아세톡시메틸-1α-히드록시-3β-트리이소프로필실릴옥시-10-스피로시클로프로필-9,10-세코프레그나-5(E),7-디엔 [식(Ⅲ)-A = (A-7), R
1
= α-CH
3
, R
6
= (i-Pr)
3
Si, R
7
= H, L = O.CO.CH
3
, W = CH
2
]
아연/구리쌍(1.08g)과 디이오도메탄(0.9㎖)의 에테르(5㎖) 혼합물을 40분동안 저어 환류시키면서 가열한다. 20α-아세톡시메틸-lα-히드록시-3β-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코프레그나-5(E),7,10(19)-트리엔 [식 (Ⅲ) -A = (A-3), R 1 = α-CH 3 , R 6 = (i-Pr) 3 Si, R 7 = H, L = O.CO.CH 3 , W = CH 2 선택적으로 lα-트리메틸실릴 에스테르가 이용될 수 있다 ] (500mg)의 에스테르용액(9㎖)을 가하고 혼합물을 대부분의 교반물질이 사라질 때까지 (TCL 조건 : 보통 1α-트리메틸실릴 에스테르에서 보통 4시간이고, 1α-히드록시 화합물에서는 더 적다) 환류조건하에서 교반과 가열을 한다. 반응혼합물은 여과되고, 용매가 제거된 후 크로마토그래피하여 남아있는 디이오도메탄을 제거한다.표제의 화합물은 UV λmax약 246, 253 그리고 263nm이고, ε 각각 약 29,000, 36,000 그리고 25,000이다.
b)1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20α-히드록시메틸-10-스피로시클로프로필-9,10-세코프레그나-5(E),7-디엔 [식(Ⅲ) -A = (A-7), R 1 = α-CH 3 , R 6 = R 7 = (i-Pr) 3 Si, L = OH. W = CH 2 ]
위(a)에서 제조한 디엔(약 500mg)의 디클로로메탄(2㎖) 용액을 클로로트리이소프로필실란(250mg)과 이미다졸(350mg) 처리하고, 혼합물은 상온에서 하룻밤 섞어준다. 그 다음 원료 비스-실릴 에스테르를 테트라히드로푸란(10㎖)에 녹인 후, 리튬알루미늄히드리드(100mg) 처리하고, 상온에서 1-2시간동안 섞어준다. 여분의 리튬알루미늄히드리드를 분해(포화된 액상 소디움설페이트를 조심스럽게 가한다)한 후, 반응혼합물에서표제의 알코올이 만들어진다.
제조예 4
1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20α-히드록시메틸-10-스피로시클로프로필-9,10-세코프레그나-5(Z),7-디엔 [식(Ⅲ) -A = (A-6), R
1
= α-CH
3
, R
6
= R
7
= (i-Pr)
3
Si, L= OH. W = CH
2
]
제조예 3(a)의 과정을 제조예 2에 서술된 방법에 따라 5(E)-트리엔의 광이성체화에 의해 제조된 상응하는 5(Z)-트리엔에서 출발하는 것이 반복된다 ; 5(Z)-트리엔의 반응은 5(E)-트리엔의 반응보다 어느정도 늦다. 제조예 3(b)에 기술되어 있는 실릴화와 탈아세틸화에 의해 표제의 화합물이 만들어진 다. UV λmax 약 246, 253 그리고 263nm이며, ε 각각 약 29,000, 36,000, 그리고 25,000이다.
제조예 5
1α,3β-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-20β-히드록시메틸-19-노르-9,10-세코프레그나-5(E),7-디엔 [식(Ⅲ)-A = (A-8), R1= α-CH3, R6= R7= t-Bu (Me)2Si, L = OH. W = CH2]
문헌 [Tetrahedron Lett. (1993), 33. p 2937 ] 에서와 같이 얻어진 lα,3β-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-20α-포밀-19-노르-9,10-세코프레그나-5,7-디엔 [ 식 (Ⅲ)-A = (A-8), Rl= α-CH3, R6= R7= t-Bu (Me)2Si, L = CHO, W =원자가결합 ] (약 1.5g)를 벤젠(15㎖)에 유해시키고, 0℃에서 DBU(400㎕)와 함께 밤새저장하여 이성체화 시킨다. 노말(20α-포밀) 및 에피(20β-포밀) 알데히드의 혼합물을 0℃에서 에탄올(15㎖) 중의 나트륨보로히드리드(400mg)으로 적가 처리하여 벤젠(30㎖)중의 알데히드(약 1g)를 환원하기 전 또는 후에 크로마토그래피(헥산중의 15% 벤젠으로 용출된 실리카)에 의해 재용해시킨다. 이 후, 반응혼합물을 추가로 0.5시간동안 0℃에서 교반한다. 발전시킨 후, 생성물을 크로마토그래피(헥산 중의 벤젠 또는 에테르로 용출하는 실라카겔)로 재용해시켜 표제화합물을 얻는다.
제조예 6
a) lα,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시3-노르-9,10-세코콜라-5(E),7,10(19)-트리엔 산, 니트릴(20-노르말과 20-에피 이성체의 혼합물) [식(Ⅲ)-A = (A-3), R l = α- 및 β-CH 3 , R 6 = R 7 = (i-Pr) 3 Si, L = CN, W=CH 2
시안화 칼륨(390mg)을 함유하는 디메틸설폭시드(5㎖)중의 lα,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20(α,β)-토실옥시메틸-9,10-세코프레그나-5(E),7,10(19)-트리엔 [식(Ⅲ) -A = (A-3), Rl= α,β -CH3, R6= R7= (i-Pr)3Si, L = O. 토실, W =CH2] 1(g) 용액을 90℃에서 2시간 가열하고, 생성물을 추출하며(디에틸에테르) 세척하고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 니트릴을 얻는다(748mg). UV (Et2O) λmax 276, λmax229mm, NMR(CCℓ4) δ5.36-6.13(ABq 6,7-H'S), 4.83 (bs, 19-H'S), 4.13-4.46(m, 1.3-H'S), 0.53 (S, 18- H'S).
b) 1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-23-노르-9,10-세코콜라-5(E),7,10(19)-트리엔, 카복스알데히드 (20-노말과 20-에피 이성체의 혼합물) (식(Ⅲ) -A = (A-3), R l = α- 및 β-CH 3 , R 6 = R 7 = (i-Pr) 3 Si, L=CHO. W=CH 2 ]
헥산(3㎖)중의 상기(a)로부터의 니트릴(480mg)을 -78℃로 냉각시키고, 디이소부틸알루미늄 히드리드(헵탄중의 1M용액의 1.4㎖)로 처리했다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 염화 암모늄으로 처리했다, 그후, 생성물을 에테르로 추출하고, 표제 화합물(1.2g)을 크로마토그래피로 단리시켰다.
b) 4-에틸헥스-1-인-4-올 [식(Ⅳ) -Y=CH
2
, Z' = -C(R
4
)(R
5
) OH(여기에서, R
4
= R
5
= C
2
H
5
]
"에세틸렌 지퍼"를 사용한 상기 이성체화는 브라운 등 [Brown etal., J. Chem. Soc. Chem. Comm.(1976), p959]의 과정으로부터 각색한 것이였다. 수소화 칼륨 (광물성 오일중의 35% 현탁액의 3.42㎖)을 오일로 제거하기 위해서 헥산으로 (3㎖ 부분들) 3회 세척하고, 0℃로 냉각시키며, 1,3 -디아미노프로판(25㎖)로 처리했다. 결과적인 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각했다. 상기(a)로 부터의 생성물(600mg)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, 추가의 시간 동안 실온에서 유지한다. 생성물을 에테르로 추출하고, 디아민을 제거하기 위하여 물로 수회 세척하여, 진공에서 농축시켜, 크로마토그래피로 단리시켜 표제 화합물(350mg)을 얻었다.
화합물 5-메틸헥스-1-인-5-올 [식(Ⅳ)- Y= (CH2)2, Z'= -C(R4)(R5). OH (여기에서, R4= R5=CH3) ]을 상기(a)에 따라 에틸 2-펜티노메이트와 메틸 마그네슘 브로미드를 반응시키고, 상기 (b)에 따라 생성물을 이성체화하여 얻는다.
화합물 6-에틸옥드-1-인-6올 [식(Ⅳ)- Y= (CH2)3, Z'= -C(R4)(R5). OH (여기에서, R4= R5= CH5) 을 상기 (a)에 따라 에틸 2-섹사노에이트와 에틸 마그네슘 브로미드를 반응시키고, 상기(b)에 따라 생성물을 이성체화 하여 얻는다.
화합물 4-메틸헵트-1-인-4 올 [식(Ⅳ) Y= CH2, Z'= C(R4)(R5). OH (여기에서,R4= CH3, R5n-C3H7)이 상기(b)에 따라 4-메틸헵트-2-인-4-올을 이성체화하여 얻는다.)
실시예 1
a) 20α-(3-아지도프로필) 1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-3,10-세코프레그나-5(E), 7,10,(19)-트리엔 [식(Ⅰ) -A = (A-3), R1-α-CH3, R6= R7= (i-Pr) 3 Si, W= (CH 2 ) 3 , X=N 3 ]
메틸렌 클로라이드,(2㎖) 중의 lα-3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20α-(3-히드록시프로필)-9,10-세코프레그나-5(E), 7,10)19)-트리엔 [식(Ⅲ)-A = (A-3), Rl= α-CH3, R6= R7= (i-Pr)3Si, L = OH, W =(CH2)3]의 용액을 1,8-비스-디메틸아미노나프탈렌 (128mg)으로 처리하고, -78℃로 냉각시키며, 이어서, 트리플루오로메탄설폰산 무수물(50㎕)로 처리하였다. 반응 혼합물을 15분에 걸쳐, 실온으로 가온되게 하고, 이어서 물(20㎖) 중의 나트륨 아지드(130mg)와 테트라부틸암모늄 브로믿,(5mg)의 용액으로 처리했다(격렬한 교반). 30분 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 생성물을 에테르로 추출하여, 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(1177mg)을 얻었다.
b) 20α-(3-아지도프로필) lα,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10,(19)-트리엔 [식(Ⅰ) -A = (A-2), R1-α-CH3, R6= R7= (i-Pr) 3 Si, W= (CH 2 ) 3 , X=N 3 ]
페나진(30mg)과 트리에틸아민(2방울)을 함유하는 벤젠(16.5㎖) 중의 상기(a) (117mg)로 부터의 화합물 용액을 30분 동안 조사했다(irradiated). 이어서, 용매를 진공에서 제거하고, 준비된 박층 크로마토그래피(PCL)로 생성물을 단리시켜 표제 화합물(76mg)을 얻었다.
c) 20α-(3-아지도프로필) 1α,3β-디히드록시-9,10-세코프레그나-5(Z), 7,10,(19)-트리엔 [식 (I) - A= (A-2), R1-α-CH3, R6= R7= H, W = (CH2)3, X=N3]
테트라히드로푸란(THF) (0.5㎖) 중의 상기(b)로 부터의 실릴에테르 용액을 THF(1㎖, 1.0M)중의 테트라부틸암모늄 플루오리드 용액으로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고, 메틸렌클로라이드 중에 용해된 생성물을 물로 세척하고 PCL로 정제하여 표제 화합물(36mg)을 얻었다.
벤젠(2.5㎖) 중의 lα,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20α-토시옥시메틸-9,10-세코프레그나-5(E),7,10,(19)-트리엔 [식 (Ⅲ) - A= (A-3), R1-α-CH3, R6= R7= (i-Pr)3Si, L = OTs, N = CH2] (200mg)의 용액을 물(2.5㎖)중의 나트륨 아지드(650mg)과 테트라 부틸 암모늄 브로미드(10mg)의 용액으로 처리하고, 80℃에서 48시간 동안 교반하면서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하며, 생성물을 에테르로 희석시켰다. 에테르 추출물의 컬럼 크로마토그래피로 표제 화합물(115mg)을 얻었다.
화합물, 20α-아지도메틸-lα,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코프레그나-5(E), 7,디엔 [식 (I) - A = (A-5), R1-α-CH3, R6= R7= (i-Pr)3Si, W = CH2, X = N3] 을 제조예(6)의 토실화 생성물의 유사한 반응에 의해 제조한다.
화합물, 20α-아지도메틸-lα,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코프레그나-5(Z), 7,디엔 [식 (I) - A = (A-4), R1-α-CH3, R6= R7= (i-Pr)3Si, W = CH2, X = N3] 을 제조예 2의 토실화 생성물의 유사한 방법으로 제조한다.
화합물, 20α-아지도메틸-lα,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-10-스피로시클로프로필-9,10-세코프레그나-5(E), 7,디엔 [식 (I) - A = (A-7), R1-α-CH3, R6= R7= (i-Pr)3Si, W = CH2, X = N3] 을 제조예3(b)의 토실화 생성물의 유사한 반응으로 제조한다.
화합물, 20α-아지도메틸-lα,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-10-스피로시클로프로필-9,10-세코프레그나-5(Z), 7,디엔 [식'(I) - A = (A-6), R1-α-CH3, R6= R7= (i-Pr)3Si, W = CH2, X = N2] 을 제조예 4의 토실화 생성물의 유사한 반응으로 제조한다.
화합물, 20α-아지도메틸-lα,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-10--스피로시클로프로필-9,10-세코프레그나-5(Z), 7,디엔 [식 (I) - A = (A-6), R1-α-CH3, R6= R7= (i-Pr)3Si, W = CH2, X = N3] 을 제조예 4의 토실화 생성물의 유사한 반응으로 제조한다.
화합물, 20α-아지도메틸-lα,3β-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-19-노르-9,10-세코프레그나-5,7,디엔 [식 (I) - A = (A-8), R1-α-CH3, R6= R7= t-Bu(Me)2Si, W = CH2, X = N3] 을 제조예 5의 토실화 생성물의 유사한 반응으로 제조한다.
실시예 3
20(α,β)-아지도메틸 1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코프레그나-5(E), 7,10(19)-트리엔 [식(I) -A = (A-3), R1-α- 및 β-CH3, R6= R7= (i-Pr) 3 Si, W=CH 2 , X = N 3 ]
테트라부틸 암모늄 브로미드(260mg)과 1,8-비스-디메틸아미노-나프탈렌(양자 스폰지-20mg)을 함유하는 벤젠(4㎖)중의 1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20α- 및 20β-토실옥시메틸-9,10-세코프레그나-5(E),7,10(19)-트리엔 [식 (Ⅲ) - A = (A-3), R1-α-CH3, R6= R7= (i-Pr)3Si, L=OTS, W = CH2,](335mg)을 나트륨 아지드(1,09g)과 물(4㎖) 중의 존재하에서 16시간 동안 환류하에 가열하고, 생성을 크로마토그래피로 정제하였다. 이러한 두 반응으로 표제화합물(520mg)을 얻었다.
실시예 4
a) 1α-히드록시-20-옥소-3β-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코프레그나-5(E), 7,10(19)-트리엔
메탄올(7㎖)중의 이산화 셀레늄(112mg) 용액을 메틸렌 클로라이드(7㎖)와 에틸렌클로라이드(7㎖)중의 20-옥소-3β-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코프레그나-5(E), 7,10-(19)-트리엔(525mg), 4-메틸모르폴린-N-옥시드(576mg)와 모르폴린(100㎕)의 환류용액에 적가하였다. 6시간 동안 가열을 계속하고, 이어서, 용액을 냉각시켜, 포화 수성 이탄산나트륨으로 처리하여 생성물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 건조시켜, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(312mg)을 얻었다.
b) 20-옥소-1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코프레그나-5(E), 7,10-(19)-트리엔
상기 (b)(680mg)으로 부터의 생성물을 메틸렌 클로라이드(4㎖)중의 클로로트리이소프로필실란 (376mg) 및 이미다졸(530mg)과 함께 교반했다. 반응 혼합물을 발전시키고 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(890mg)을 얻었다.
c) 20β-히드록시-lα,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코프레그나-5(E), 7,10(19)-트리엔 [식(Ⅲ)-A = (A-3), R1=β-CH3, R6= R7= (i-Pr)3Si, W = 원자가결합. L = OH]
메탄올(100㎖) 중의 상기 (b)고 부터의 20-케톤(890mg)의 용액을 나트륨 보로히드리드(100mg, 일부분씩 첨가)로 처리하고, 실온에서 30분간 교반하고, 아세트산(0.5㎖)으로 처리했다. 메탄올을 진공에서 제거하고, 물을 첨가하며, 생성물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 물로, 이어서 염수로 세척하며, 건조시켜 진공에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피에 의한 단리에 의해 표제 화합물(760mg)을 얻었다.
d) 20α-아지도-1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코프레그나-5(E),7,10(19)-트리엔[식 (Ⅰ)- A = (A-3), R1=α-CH3, R6= R7= (i-Pr)3Si, W = 원자가결합. X = N 3 ]
메틸렌 클로라이드(2㎖) 중의 상기(c)로 부터의 20β-알콜용액(288mg)을 p-톨루엔술포닐 클로라이드(177mg)과 피리딘(1㎖)로 처리하고, 밤새 교반했다. 이어서, 포화수성이탄산 나트륨을 첨가하고, 추가로 3시간 후, 생성물을 메틸렌클로라이드로 추출하고, 물로, 5% 수성 염산, 물, 및 염수로 연속적으로 세척하고 진공에서 농축했다. 조 토실레이트를 추가정제없이 헥사메틸포스포아미드(6㎖)중의 나트륨 아지드(195)로 처리하고, 3.5시간 동안 85℃에서 교반했다. 물이 첨가되고, 생성물이 메틸렌 클로라이드로 추출되고, 물과 염수로 세척되며, 건조되고, 진공에서 농축되어, 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(85mg)을 얻었다,
(상응 5,7,10(19),17(20)-테트렌의 30%가 생성물에 의해 회수되었다)
e) 20α-아지도-1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코프레그나-5(Z), 7,10(19)-트리엔[식(Ⅰ)- A = (A-2), R1=α-CH3, R6= R7= (i-Pr)3Si, W = 원자가결합. X = N 3 ]
페나진(32mg)과 트리에틸아민(2방울)을 함유하는 벤젠(8㎖)중의 상기(d)로 부터의 아지드가 실온에서 1시간동안 조사되었다. 용매를 진공에서 제거하고, 생성물을 준비된 TLC로 정제하여 표제 화합물(46mg)을 얻었다.
f) 20α-아지도-1α,3β-디히드록시-9,10-세코프레그나-5(Z), 7,10(19)-트리엔 [식 (Ⅰ) - A = (A-2), R 1 =α-CH 3 , R 6 = R 7 = H, W = 원자가결합. X = N 3 ]
상기 (e)로 부터의 실릴에테르(46mg)를 테트라부틸암모늄플루오리드(THF 중의 1M 용액의 0.6㎖)로 처리하여 탈실릴화 시켰다. 생성물을 준비된 TLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다(23mg)
실시예5
a) 20α-(4-메톡시카보닐-1,2,3-트리아졸-1-일)-1α,3β-비스-트리이소프로필실옥시-9,10-세코프레그나-5(E),7,10(19)-트리엔 [식(Ⅱ) -A = (A-3), R1= α-CH 3 , R 6 = R 7 = (i-Pr) 3 Si, Y = 원자가결합, Z = 4-CO.O CH 3 ]
실시예 4(d)로 부터의 20α-아지드(67mg), 메틸 프로피오네이트 [식(Ⅳ) -Y = 원자가결합, Z'=CO.O CH3] (0.75㎖) 및 벤젠(0.25㎖)의 혼합물을 실온에서 30시간 동안 교반했다. 용매와 과잉 시약을 감압하에서 제거하고, 조생성물 혼합물을 TLC로 용해시켜, 비반응된 아지드(13mg), 표제 화합물에 이성체인 트리아졸유도체(6mg) 및 표제 화합물(48mg)을 얻었다.
b) 20α-[4-(2-히드록시프로프-2-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-1α,3β-비스-트리이소프로필실옥시-9,10-세코프레그나-5(E), 7,10(19)-트리엔 [식 (Ⅱ) - A = (A-3), R1= α-CH3, R6= R7= (i-Pr)3Si, W = 원자가결합, Y = 원자가결합, Z = 4-(CH 3 ) 2 OH]
메틸 마그네슘 브로미드 ( THF 중의 3M 용액의 0.5㎖)를 THF(1㎖) 중의 상기(a)로 부터의 생성물 용액에 0℃ 에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서, 2시간동안 교반하고, 냉각하여, 발전시켜, 생성물을 크로마토그래피에 의해 단리시켜 표제 화합물(69mg)을 얻었다.
c) 20α-[4-(2-히드록시프로프-2-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코프레그나-5(Z), 7,10(19)-트리엔 [식 (Ⅱ) - A = (A-2), R1=α-CH3, R6= R7= (i-Pr)3Si, W = 원자가결합, Y = 원자가결합, Z = 4-(CH3)2OH]
벤젠(9㎖)중의 상기 (b)로 부터의 생성물(69mg)과 페나진(36mg)의 혼합물을 실온에서 120분간 조사했다. 용매의 제거와 크로마토그래피로 표제 생성물(53mg)을 얻었다.
b) 1α,3β-디히드록시-20α-[4-(2-히드록시프로프-2-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-9,10-세코프레그나-5(Z), 7,10(19)-트리엔 [식(Ⅱ) -A = (A-2), R1= α-CH3, R6 = R 7 =H, W = 원자가결합, Y = 원자가결합, Z = 4- (CH 3 ) 2 OH]
THF 중의 상기 (c)로 부터의 생성물(54mg)을 실온에서 테트라부틸암모늄 플루오리드 (THF 중의 1M 용액의 0.6㎖)로 실온에서 처리했다. 생성물을 발전시켜, TLC(에틸 아세테이트 중의 5% 메탄올)로 단리시켜 표제 화합물(30mg)을 얻었다.
실시예 6
a) 20α-[4-(3-히드록시펜트-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코프레그나-5(E), 7,10(19)-트리엔 [식 (Ⅱ) - A = (A-3), R1= α-CH3, R6= R7= (i-Pr)3Si, W = 원자가결합, Y = 원자가결합, Z = 4-C(C 2 H 5 ) 2 OH]
에틸 마그네슘 브로미드(THE 1M용액 중의 1.5㎖)를 THF 중의 실시예 5(a)로 부터의 생성물의 용액(107mg)에 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 발달시켜, 생성물을 크로마토그래피로 단리시켜 표제 화합물(64mg)을 얻었다.
b) 20α-[4-(3-히드록시펜트-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코프레그나-5(Z), 7,10(19)-트리엔 [식 (Ⅱ) - A = (A-2), R1= α-CH3, R6= R7= (i-Pr)3Si, W = 원자가결합, Y = 원자가결합, Z = 4-C(C 2 H 5 ) 2 OH]
벤젠 (9㎖) 중의 상기(a)로 부터의 5(E)-이성체(64mg)를 페나진의 존재하에서 조사하여 실시예 5(c)에서 처럼 발달시켜 표제 화합물(45mg)을 얻었다.
c) -1α,3β-디히드록시-20α-[4-(3-히드록시펜트-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-9,10-세코프레그나-5(Z), 7,10(19)-트리엔 [식(Ⅱ) -A = (A-2), R1= α-CH3, R6 = R 7 = H, W = 원자가결합, Y = 원자가결합, Z = 4-C(C 2 H 5 ) 2 OH]
상기(b)로 부터의 실릴 에테르(45mg)를 THF 중의 테트라부틸 암모늄 플루오리드로 탈실릴화 하고 실시예 5(d)에서 처럼 발전시켰다. TLC (메탄올/에틸아세테이트-1:20)에 의해 표제 화합물을 얻었다(25mg).
실시예 7
a) 20α-[4-메독시카보닐-1,2,3-트리아졸-1-일]-1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코프레그나-5(E), 7,10(19)-트리엔 [식 (Ⅱ) - A = (A-3), R1=α-CH3, R6= R7= (i-Pr)3Si, W = 원자가결합, Y = 원자가결합, Z = 4-CO.O CH3]
실시예 그로부터의 20α-아지드(115mg), 메틸 프로피오네이트 [식 (Ⅳ) - Y = 원자가결합, Z'=CO. CH3] (1㎖) 및 벤젠(0.25㎖)를 실온에서 2일 동안 교반시켜 실시예 5(a)에서 처럼 발전시켜, 표제 화합물(75mg)을 얻었다.
b) 20α-[4-(2-히드록시프로프-2-일]1,2,3-트리아졸-1-일메틸]-1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코프레그나-5(E), 7,10(19)-트리엔 [식 (Ⅱ) - A = (A-3), R1=α-CH3, R6= R7= (i-Pr)3Si, W = CH2, Y = 원자가결합, Z = 4-C(CH3)2OH]
에테르(1㎖)중의 상기(a) (75mg)로 부터의 생성물을 메틸 마그네슘 브로미드(2.1M 용액 0.7㎖)로 처리하고 실시예 5(b)에서처럼 처리하여 표제 화합물(40mg)을 얻었다.
c) 20α-[4-(2-히드록시프로프-2-일]1,2,3-트리아졸-1-일메틸]-1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코프레그나-5(Z), 7,10(19)-트리엔 [식 (Ⅱ) - A = (A-2),R 1 =α-CH 3 , R 6 = R 7 = (i-Pr) 3 Si, W = CH 2 , Y = 원자가결합, Z = 4-C(CH 3 ) 2 OH]
벤젠(4.5㎖)중의 상기(b)로 부터의 5(E)-이성체(33mg)와 페나진(l0mg)의 용액을 광이성체화하여 (1시간), 실시예 5(C)에서 처럼 표제 화합물(28mg)을 얻었다.
d) 1α,3β-디히드록시-20α-[4-(2-히드록시프로프-2-일]1,2,3-트리아졸-1-일메틸]-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔[식(Ⅱ)-A=(A-2),R1=α-CH3,R6=R7= H, W = CH 2 , Y = 원자가결합, Z = 4-C(CH 3 ) 2 OH]
상기 (c)로 부터의 실릴에테르(28mg)를 실시예 5(d)에서처럼 THF(1㎖)중의 테트라부틸암모늄 플루오리드(2㎖)로 탈보호시켜 표제 화합물(12mg)을 얻었다.
실시예 8
a) 20(α,β)-[4-메톡시카보닐-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코프레그나-5(E), 7,10(19)-트리엔 [식 (Ⅱ) - A = (A-3), R 1 =α-CH 3 , R 6 = R 7 = (i-Pr) 3 Si, W = CH 2, Y = 원자가결합, Z = 4-CO.O CH 3 ]
실시예 3에서처럼 제조된 20α-(노말)과 20β-(에피), 아지드(520mg), 메틸 프로피오네이트 [구조식 (Ⅳ) - Y= 원자가결합, Z'= CO.OCH3](5㎖) 및 벤젠(2㎖)의 혼합물을 72시간 동안 실온에서 교반하고, 실시예 5(a)에서처럼 발전시켜 표제 화합물(310mg)을 얻었다.
b)20(α,β)-[4-히드록시펜트-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코프레그나-5(E), 7,10(19)-트리엔 [식 (Ⅱ) - A = (A-3),R 1 =α및 β-CH 3 , R 6 = R 7 = (i-Pr) 3 Si, W = CH 2, Y = 원자가결합, Z = 4-C(C 2 H 5 ) 2 OH]
THF(1㎖)중의 상기(a)로부터의 이성체들(120mg)의 혼합물을 에틸 마그네슘 브로이드(THF 1M 용액의 0.54㎖)로 0℃에서 처리했다. 반응 혼합물은 실온에서 가온시키고, 2시간 동안 교반하고, 발전시켜 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(80mg)을 얻었다.
20α- 및 20β-이성체로 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물로 발달하는 실리카겔상에서 크로마토그래피로 분리했다. 에피 화합물은 보다 극성이 적었다(순수한 20α-아지도메틸 화합물로부터 만들어진 진정한 노르말 화합물과 크로마토그래피 비교에 의해 확인). NMR, IR 및 UV 스팩트럼은 본질적으로 같았다.
c) 20β-[4-(3-히드록시펜트-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]-1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코프레그나-5(Z), 7,10(19)-트리엔 [식 (Ⅱ) - A =(A-2),R 1 =β-CH 3 , R 6 = R 7 = (i-Pr) 3 Si, W = CH 2, Y = 원자가결합, Z = 4-C(C 2 H 5 ) 2 OH]
페나진(20mg)을 함유하는 벤젠(4㎖) 중의 상기(b)로부터의 20β-(에피) 화합물(28mg)를 광이성체화시키고, 실시예 5(c)에서처럼 발전시켜 표제 화합물을 얻었다.
d) 1α,3β-디히드록시-20β-[4-(3-히드록시펜트-3-일]1,2,3-트리아졸-1-일메틸]-9,10-세코프레그나-5(Z), 7,10(19)-트리엔[식(Ⅱ)-A=(A-2),R1=β-CH3,R6=R7=H, W = CH 2 , Y = 원자가결합, Z = 4-C(C 2 H 5 ) 2 OH]
상기(c)로 부터의 실릴에테르(14mg)를 실시예 5(d)에서 처럼 테트라부틸암모늄 플루오리드(0.3㎖)로 탈실릴화하여 표제 화합물을 얻었다(7mg).
실시예 9
a) 20α-[4-(3-히드록시펜트-3-일]-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]-1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코프레그나-5(Z), 7,10(19)-트리엔 [식 (Ⅱ) - A = (A-2), R1= α-CH3, R6= R7= (i-Pr)3Si, W = CH2, Y = 원자가결합, Z = 4-C(C 2 H 5 ) 2 OH]
페나진(40mg)을 함유하는 벤젠(1㎖) 중의 상기 실시예 8(b)로 부터의 20α-(노말) 화합물(40mg)을 광이성체화하고, 실시예 5(c)에서처럼 발전시켜 표제 화합물(50mg)을 얻었다.
b) 1α,3β-디히드록시-20α-[4-(3-히드록시펜트-3-일]1,2,3-트리아졸-1-일메틸]-9,10-세코프레그나-5(Z), 7,10(19)-트리엔 [식(Ⅱ) -A = (A-2), R1= α-CH3,R 6 = R 7 = H, W = CH 2 , Y = 원자가결합, Z = 4-C(C 2 H 5 ) 2 OH]
상기 (a)로 부터의 실릴에테롤(50mg)를 실시예 5(d)에서처럼, 테트라부틸암모늄 플루오리드 (0.6㎖)로 탈실릴화하여 표제 화합물(23mg)을 얻었다.
실시예 10
a) 20α-(4-N-N-펜타메틸렌카바모일-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]-1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코프레그나-5(E), 7,10(19)-트리엔 [식 (Ⅱ) - A = (A-3), R1= α-CH3, R6= R7= (i-Pr)3Si, W = CH2, Y = 원자가결합, Z = 4-CO.NR2R3, 여기에서 R 2 +R 3 = (CH 2 ) 5
헥산(1㎖) 중의 실시예 7(a)에서와 같이 제조된 20α-(4-메톡시카보닐-1,2,3,-트리아졸-1-일메틸)-1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코프레그나-5(E),7,10(19)-트리엔의 용액을 -78℃에서 피페리딘 (0.56㎖) 및 [(Me3Si)2N]2Sn (추정상 헥산중 0.8m몰)로 처리하고, 이어서, 실온으로 가온되게 했다. 1.5시간 후, 출발물질의 오직 약60%만이 소모되어, 반응 혼합물은 -78℃로 냉각되고, 추가로 주석 시약과 피페리딘이 첨가되며 (각 약 0.2m 몰), 혼합물은 실온으로 가온되게 하였다. 1시간 후 (출발 물질 사라짐), 반응은 발전되고, 생성물은 TLC에 의해 정제되어, 표제 화합물(165mg)을 얻었다.
b) 20α-(4-N-N-펜타메틸렌카바모일-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]-1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코프레그나-5(Z), 7,10(19)-트리엔 [식 (Ⅱ) - A = (A-3), R1= α-CH3, R6= R7= (i-Pr)3Si, W = CH2, Y = 원자가결합, Z = 4-CO.NR2R3, 여기에서 R 2 +R 3 = (CH 2 ) 5
페나진(77mg)을 함유하는 벤젠(20㎖) 중의 상기(a)로 부터의 5(E)-이성체 (165mg)의 용액을 실시예 5(c)에서 처럼 광이성체화하여 (1.75시간), 표제 화합물, C 120mg, TLC가 이어지는 컬럼 크로마토그래피에 의해 단리)을 얻었다.
c) 1α,3β-디히드록시-20α-[4-N-N-펜타메틸렌카바모일-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔[식(Ⅱ)-A=(A-2),R1=α-CH3,R6=R7=H, W = CH 2 , Y = 원자가결합, Z = 4-CO.NR 2 R 3 , 여기에서 R 2 +R 3 = (CH 2 ) 5
상기 (b)로 부터의 실릴에테르(80mg)을 실시예 5(d)에서와 같이 테트라부틸암모늄 플루오리드로 탈실릴화하여 크로마토그래피후 표제 화합물(13mg)을 얻었다.
단계(a)에서 피페리딘 대신에 상이한 아민을 사용하여 (a)-(c)의 과정을 반복하여, 다음 화합물들이 얻어진다.
아민으로서 디에틸아민을 사용하여 20α-[4-N-N-디메틸카바모일)-1,2,3-트리졸-1-일메틸]-1α,3β-디히드록시-9,10-세코프레그나-5(Z), 7,10(19)-트리엔 [식 (Ⅱ) -A = (A-2), R1= α-CH3, R6= R7= H, W = CH2, Y = 원자가결합, Z = 4-CO.NR 2 R 3 , 여기에서R 2 +R 3 = (CH 2 ) 5
아민으로서 시클로프로필아민을 사용하여 20α[4-(N-시클로프로필카마모일)-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]-1α,3β-디히드록시-9,10-세코프레그나-5(Z), 7,10(19)-트리엔 [구조식(Ⅱ) -A = (A-2), R1= α-CH3, R6= R7= H, W = CH2, Y = 원자가결합, Z = 4-CO.NR 2 R 3 , 여기에서 R 2 +R 3 = 시클로프로필] ;
아민으로서 모르폴린을 사용하여 20α[4-(N,N-3-옥사펜타메틸렌카바모일)-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]-1α,3β-디히드록시-9,10-세코프레그나-5(Z), 7,10(19)-트리엔 [식(Ⅱ) -A = (A-2), R1= α-CH3, R6= R7= H, W = CH2, Y = 원자가결합, Z= 4-CO.NR 2 R 3 , 여기에서 R 2 +R 3 = (CH 2 ) 2 O. (CH 2 ) 2 ]
아민으로서, 디이소프로필 아민을 사용하여 20α[4-(N,N-디이소프로필카바모일)-1,2,3,-트리아졸-1-일메틸]-lα, 3β-디히드록시-9,10-세코프레그나-5(Z) 7,10(19)-트리엔 [식 (Ⅱ) - A = (A-2), R1=α-CH3, R6= R7= H, W = CH2, Y = 원자가결합, Z = 4-CO. NR2R3, 여기에서 R2+R3= i-C3H7]
상응 20β-디아스테레오머로 부터 출발하여 상기(a)-(c)의 과정을 반복하여, 화합물 20β[4-(N,N-펜타메틸렌카보일)-1,2,3,-트리아졸-1-일메틸]-lα,3β-디히드록시-9,10-세코프레그나-5(Z) 7,10(19)-트리엔 [식 (Ⅱ) - A = (A-2), R1=β-CH3, R6= R7= H, W = CH2, Y = 원자가결합, Z = 4-CO. NR2R3, 여기에서 R2+R3= (CH2)5]가 얻어진다.
상기 20β-디아스테레오머로 부터 출발하고, 단계(a)에서 피페리딘 대신에 상이한 아민을 사용하여 다음 화합물이 얻어졌다.
아민으로서 디에틸아민을 사용하여 20β[4-(N-N-디에틸렌카바모일)-1,2,3,-트리아졸-1-일메틸]-lα,3β-디히드록시-9,10-세코프레그나-5(Z) 7,10(19)-트리엔 [식 (Ⅱ) - A = (A-2), R1=β-CH3, R6= R7= H, W = CH2, Y = 원자가결합, Z = 4-CO. NR2R3, 여기에서 R2+R3= (CH2)5]
아민으로서 시클로프로필아민을 사용하여 20β-[4-(N-시클로프로필카바모일)-1,2,3,-트리아졸-1-일메틸]-1α,3β-디히드록시-9,10-세코프레그나-5(Z) 7,10(19)-트리엔 [식 (Ⅱ) - A = (A-2), R1=β-CH3, R6= R7= H, W = CH2, Y = 원자가결합, Z = 4-CO. NR2R3, 여기에서 R2= H, R3= 시클로프로필] ;
아민으로서, 모르폴린을 사용하여 20β-[4-(N-N-3-옥사펜타메틸렌카바모일)-1,2,3,-트리아졸-일메틸]-1α,3β-디히드록시-9,10-세코프레그나-5(Z) 7,10(19)-트리엔 [식 (Ⅱ) - A = (A-2), R1=α-CH3, R6= R7= H, W = CH2, Y = 원자가결합, Z= 4-CO. NR 2 R 3 , 여기에서 R 2 +R 3 = (CH 2 ) 2 O . (CH 2 ) 2 ]
아민으로서 디이소프로필 아민을 사용하여 200β-[4-(N,N-디이소프로필카바모일)-1,2,3,-트리아졸-일메틸]-1α,3β-디히드록시-9,10-세코프레그나-5(Z) 7,10(19)-트리엔 [식 (Ⅱ) - A = (A-2), R1=β-CH3, R6= R7= R7= H, W = CH2, Y =원자가결합, Z = 4-CO. NR 2 R 3 , 여기에서 R 2 +R 3 = i-C 3 H 7 ]
20β-[2-(4-메톡시카보닐-1,2,3,-트리아졸-1-일)에틸]-1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코프레그나-5(E) 7,10(19)-트리엔 [식 (Ⅱ) - A = (A-3), R1=α-CH3, R6= R7= (i-Pr)3Si, W = (CH2)2, Y = 원자가결합, Z = 4-CO2. CH3]로부터 출발하여 상기(a)-(c)의 과정을 반복하여, 화합물 20α-{2-[4-(N,N-펜타메틸렌카바모일)-1,2,3,-트리아졸-1-일]메틸)-lα,3β-디히드록시-9,10-세코프레그나-5(Z) 7,10(19)-트리엔 [식 (Ⅱ) - A = (A-2), R1=α-CH3, R6= R7= R7= H, W = (CH2)2, Y = 원자가결합, Z = 4-CO2. NR2R3, 여기에서 R2+ R3= (CH2)5]가 얻어진다.
단계(a)에서 피페리딘 대신에 상이한 아민을 사용하고 20α-트리아졸릴에틸 화합물로부터 출발하여, 다음 화합물이 얻어진다.
아민으로서 디에틸아민을 사용하여 20α-{2-[4-(N,N-디에티카바모일)-1,2,3,-트리아졸-1-일]에틸}-lα, 3β-디히드록시-9,10-세코프레그나-5(Z) 7,10(19)-트리엔 [식 (Ⅱ) - A = (A-2), R1=α-CH3, R6= R7= H, W = CH2, Y = 원자가결합, Z = 4-CO. NR2R3, 여기에서 R2=R3= C2H5] ;
아민으로서 시클로프로필아민을 사용하여 20α-{2-[4-(N-시클로프로필카바모일)-1,2,3,-트리아졸-1-일]에틸}-lα, 3β-디히드록시-9,10-세코프레그나-5(Z) 7,10(19)-트리엔 [식 (Ⅱ) - A = (A-2), R1=α-CH3, R6= R7= H, W = (CH2)2, Y =원자가결합, Z = 4-CO. NR 2 R 3 , 여기에서 R 2 = H, R 3 = 시클로프로필] ;
아민으로서 모르폴린을 사용하여 20α-{2-[4-(N,N-3-옥사펜타메틸렌카바모일)-1,2,3,-트리아졸-1-일]에틸}-1α,3β-디히드록시-9,10-세코프레그나-5(Z) 7,10(19)-트리엔 [식 (Ⅱ) - A = (A-2), R1=α-CH3, R6= R7= R7= H, W = (CH2)2, Y = 원자가결합, Z = 4-CO. NR2R3, 여기에서 R2+ R3= (CH2)2O.(CH2)2]
아민으로서, 디이소프로필 아민을 사용하여 20α-{2-[4-(N,N-디이소프로필카바모일)-1,2,3,-트리아졸-1-일]에틸}-1α,3β-디히드록시-9,10-세코프레그나-5(Z) 7,10(19)-트리엔 [식 (Ⅱ) - A = (A-2), R1=α-CH3, R6= R7= H, W = (CH2)2, Y = 원자가결합, Z = 4-CO. NR2R3, 여기에서 R2= R3= i-C3H7]
실시예 11
a) 20α-[4-(1-히드록시시클로헥스-1-일)-1,2,3,-트리아졸-1-일메틸}-1,2,3B-비스-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코프레그나-5(E) 7,10(19)-트리엔 [구조식 (Ⅲ) - A = (A-3), R1 =α-CH3, R6 = R7 = (i-Pr3Si, W = CH2, Y = 원자가결합,Z = 4-C(CR 4 )(R 5 ), OH. 여기에서 R4 + R5 = (CH 2 ) 5 ]
실시예 2로부터의 20α-아지도메틸 화합물(100mg), 1-에티닐시 클로헥산-1-올 및 수개의 물방물을 P5℃에서 15시간동안 교반하면서 가열하였다. 조생성물을 에테르에 용해시키고, 물로 세척하여, 농축하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 먼저 헥산중의 10% 에틸 아세테이트로 용출시켜, 주요 이성체와 주요 이성체가 이어지는 소수 이성체(20mg)의 혼합물인 표제 화합물 (49mg)을 얻었다.
b) 20α-[4-(1-히드록시시클로헥스-1-일)-1,2,3,-트리아졸-1-일]메틸}-1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코프레그나-5(Z) 7,10(19)-트리엔 [식 (Ⅱ) - A = (A-2), R1=α-CH3, R6= R7= (i-Pr3Si, W = CH2, Y = 원자가결합, Z = 4-(CR 4 )(R 5 ), OH. 여기에서 R4 + R5 = (CH 2 ) 5 ]
상기(a)로 부터의 5(E) 트리아졸 (35mg)을 벤젠 (4㎖)중의 페나진 (15mg)을 사용하여 실시예 1(b) 에서와 같이 광이성체화했다. 표제화합물(25mg)을 크로마토그래피에 의척 달리시켰다.
c) 20α-[4-(1-히드록시시클로헥스-1-일)-1,2,3,-트리아졸-1-일메틸}-1α,3β-디히드록시-9,10-세코프레그나-5(Z) 7,10(19)-트리엔 [식 (Ⅱ) - A = (A-2), R1=α-CH3, 7, 10(19)-트리엔 [식(Ⅱ)-A=(A-2), R1=αCH3, R6= R7= H, W = CH2, Y =원자가결합, Z =4-C(R 4 )(R 5 ), OH. 여기에서 R 4 + R 5 = (CH 2 ) 5 ]
실시예 12
a) ZOα-(Z-아지도에틸)-1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코프레그나-5(E) 7,10(19)-트리엔 [식 (Ⅰ) - A = (A-3), R1=α-CH3, R6= R7= (i-Pr)3 Si, W = CH 2 ) 2 , X = N 3 ]
메틸렌 클로라이드(1㎖)중의 제조예 6에서와 같이 제조된 상응 20α-히드록시에틸 화합물 (200mg)와 1.8-비스-디메틸아미노산나프탈렌(185mg)의 용액을 -50℃로 냉각시키고, 트리플루오로 메탄설폰산 무수물(0.072㎖)로 처리하여, 실온으로 되돌리고, 1시간 동안 교반했다. 이어서, 혼합물을 물(4㎖)중의 나트륨 아지드(195mg)와 THF(0.2㎖)중의 상기 (6)로 부터의 실릴에테르 (25mg)을 실시예 1(c)에서와 같이 THF중의 테트라부틸 암모늄 플루오리드 용액(0.2㎖, 1.0M)을 사용하여, 탈실릴화 했다. 표제화합물(6,6mg)을 크로 마토그래지에 의해 달리시켰다.
테트라부틸 암모늄 브로미드(8mg)으로 처리하고, 이어서, 1시간동안 실온에서 교반했다. 발전시킨후, 표제 화합물(202mg)이 컬럼크로마토그래피에 의해 얻어졌다.
b) 20α-[2-(4-메톡시카보닐-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸}-1,2,3B-비스-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코프레그나-5(E) 7,10(19)-트리엔 [식 (Ⅱ) - A = (A-3), R1=α-CH3, R6= R7= (i-Pr)3Si, W = (CH2)2, Y = 원자가결합, Z = 4-CO2CH3]
상기 (a)로 부터의 아지드(202mg), 메틸프로피올레이트(1.5㎖) 및 벤젠 (0.5㎖)를 48시간 동안 실온에서 교반하고, 진공에서 농축하여, 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (72mg, 주요이성체)을 얻었다.
C) 20α-2-[4-(3-히드록시펜트-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]에틸-1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코프레그나-5(E) 7,10(19)-트리엔 [식 (Ⅱ) - A = (A-3), R1=α-CH3, R6= R7= (i-Pr)3Si, W = (CH2)2, Y = 원자가결합, Z = 4-C(C 2 H 5 ) 2 OH]
에테르(1㎖)중의 상기(b)로 부터의 에스테르 용액(70mg)을 0℃로 냉각시키고, 에틸 마그네슘 브로미드(3H용액의 0.2㎖)로 처리했다. 반응혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 그온도에서 유지하여 0℃로 냉각시키고, 과잉의 포화 염화 암모늄 용적으로 처리했다.
생성물을 에테르로 추출하고, 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (53mg)을 얻었다.
d) 20α-2-[4-(3-히드록시펜트-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]에틸-1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코프레그나-5(Z) 7,10(19)-트리엔 [식 (Ⅱ) - A = (A-2), R1=α-CH3, R6= R7= (i-Pr)3Si, W = (CH2)2, Y = 원자가결합, Z = 4-C(C 2 H 5 ) 2 OH]
상기 (C)로 부터의 5(E)트리엔의 용액(52mg)을 벤젠 (6㎖)중의 폐나진(20mg)을 사용하는 실시예1(b)에서와 같이 광이성체화 했다. 표제 화합물(22.2mg)을 크로마토그래피에 의해 단리시켰다.
e) 20α-2-[4-(3-히드록시펜트-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-에틸-1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코프레그나-5(E) 7,10(19)-트리엔 [식 (Ⅱ) - A= (A-3), R 1 =α-CH 3 , R 6 = R 7 = H, W = (CH 2 ) 2 , Y = 원자가결합, Z = 4-C(C 2 H 5 ) 2 OH]
THF(0.5㎖)중의 상기 (d)로 부터의 실릴에테르(22mg)를 THF(0.4㎖, 1.0M)중의 테트라부틸암모늄의 용액을 사용하여 실시예1(C) 에서처럼 2:5시간동안 탈실릴화했다.
표제 화합물(10.8mg)을 크로그래피에 의해 탈실릴화했다.
실시예 13
a) 20β-(2-아지도에틸)-1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코프레그나-5(E) 7,10(19)-트리엔 [식 (Ⅰ) - A = (A-3), R1=β-CH3, R6= R7= (i-Pr)3 Si, W = (CH 3 ) 2 , X = N 3 ]
메틸렌 클로라이드(3.75㎖)중의 제조예 6에서 제조된 상응 20β-허드록시에틸 화합물의 용액(252mg)과 1.8-비스-디메틸 아미노프탈렌을 -70℃로 냉각하고, 트리플루오토 메탄 술폰산 무수물(0.1㎖)로 처리하고, 실온으로 복귀시키고, 1시간동안 교반한다. 혼합물을 이어서 0℃로 냉각하고, 물(5㎖)중의 나트륨 아지드 (243mg)와 데트라부틸암모늄 브로미드 (10mg)의 용액으로 처리하고, 실온에서 30분간 교반시켰다. 발전시킨후, 표제화합물 (276mg)을 컬럼 크로마토그래피로 단리 시켰다.
b) 20β-2-[4-(3-히드록시펜트-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-에틸-1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코프레그나-5(E) 7,10(19)-트리엔 [식 (Ⅱ) - A = (A-3), R1=β-CH3, R6= R7= (i-Pr)3Si, W = (CH2)2, Y = 원자가결합, Z = 4-C(C 2 H 5 ) 2 OH]
상기(a)로 모터의 아지드(120mg), 3-에틸펜트-1-인-3-올(566mg) 및 골수방을의 혼합물을 90℃에서 20시간동안 가열되고, 진공에서 농축시키며, 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (149mg, 주요이성체)을 얻었다.
c) 20β-2-[4-(3-히드록시펜트-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-에틸-1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코프레그나-5(Z) 7,10(19)-트리엔 [식 (Ⅱ) - A = (A-2), R1=β-CH3, R6= R7= (i-Pr)3Si, W = (CH2)2, Y = 원자가결합, Z = 4-C(C 2 H 5 ) 2 OH]
상기 (b)로 부터의 5(E)-트리엔 용액(52mg)을 벤젠(6㎖)중의 페나진 (20mg)을 사용하여 실시예 1(b)에서와 같이 광이성체화했다.
표제화합물(42mg)을 크로마토그래피에 의해 단리시켰다.
d) 20β-2-[4-(3-히드록시펜트-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-에틸-1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코프레그나-5(Z) 7,10(19)-트리엔 [식 (Ⅱ) - A= (A-2), R 1 =β-CH 3 , R 6 = R 7 = H, W = (CH 2 ) 2 , Y = 원자가결합, Z = 4-C(C 2 H 5 ) 2 OH]
THF (1㎖)중의 상기 (c)로 부터의 실릴에테르(42mg)을 THF 중의 테트라부틸암모늄 플루오리드 (0.8㎖, 1.0M)의 용액을 사용하여 3시간동안 실시예 1(C)에서와 같이 탈실릴화했다.
표제 화합물 (22mg)을 크로마토그래피에 의해 단리시켰다.
화합물 20α-{3-[4-(3-히드록시펜트-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-프로필}-1α,3β-디히드록시-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔 [식 (Ⅱ) - A = (A-2), R1=α-CH3, R6= R7= H, W = (CH2)3, Y = 원자가결합, Z = 4-C(R6)C(R5),OH, 여기에서 R4= R5= C2H5} 이 상기 (b)-(d)에 따라 실시예 1(a)의 생성물을 반응시켜 제조한다,
실시예1(a)의 생성물로 출발하고, 단계(b)에서의 상이한 알킨을 사용하여 상기 과정을 반목하며, 다음 화합물을 얻었다.
알킨으로서 5-메틸헥스-1-인-5-올을 사용하여 20α-(3-[4-(3-메틸-3-히드록시부틸)-1,2,3-트리아졸-1-일]프로필}-lα,3β-디히드록시-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔 [식(Ⅱ) -A = (A-2), R1=α-CH3, R6= R7= H, W = (CH2)3, Y = (CH2)2, Z = 4-(CR4)(R5),OH, 여기에서, R4= R5= CH3];
알킨으로서 4-메틸 헵트-1-인-4-올을 사용하여 20α-(3-[4-(2-메틸-2-히드록시부틸)-1,2,3-트리아졸-1-일]프로필} lα,3β-디히드록시-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔 [식(Ⅱ) -A = (A-2), R1=α-CH3, R6= R7= H, W = (CH2)3, Y = CH2, Z = 4-C(R4)(R5),OH, 여기에서, R4= n-C3H7, R5= CH3];
알킨으로서 6-에틸옥트-1-인-6-올을 사용하여 20α-(3-[4-(4-에틸-4-히드록시헥실)-1,2,3-트리아졸-1-일]프로필}-lα,3β-디히드록시-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔 [식(Ⅱ) -A = (A-2), R1=α-CH3, R6= R7= H, W = (CH2)3, Y= (CH2)3, Z = 4-C(R4)(R5),OH, 여기에서, R4= R5= C2H5];
알킨으로서 3-메틸펜트-1-인 -3-올을 사용하여 20α-(3-[4-(2-히드록시부트-2-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]프로필}-lα,3β-디히드록시-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔 [식(Ⅱ) -A = (A-2), R1=α-CH3, R6= R7= H, W = (CH2)3, Y = 원자가 결합, Z = 4-C(R4)(R5),OH, 여기에서, R4= C2H5, R5= CH3];
알킨으로서 3,5-디메틸헥스-1-인-올을 사용하여 20α-(3-[4-(4-메틸-4-히드록시펜트-2-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]프로필}-lα,3β-디히드록시-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔 [식(Ⅱ) -A = (A-2), R1=α-CH3, R6= R7= H, W = (CH2)3, Y = 원자가 결합, Z = 4-C(R4)(R5),OH, 여기에서, R4= i-C4H9, R5= CH3]; 및
알킨으로서 2,4-디메틸-에티닐 펜탄-3-올을 사용하여 20α-(3-[4-(2,4-디메틸-3-히두록시펜트-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-1-일]프로필}-lα,3β-디히드록시-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔 [식(Ⅱ) -A = (A-2), R1=α-CH3, R6= R7= H, W = (CH2)3, Y = 원자가결합 Z = 4-C(R4)(R5),OH, 여기에서, R4= R5= i-C3H7]
실시예 14
a) 20α-[4-(2-에틸-2-히드록시부틸)-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]-lα,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔 [식(Ⅱ) -A = (A-3), R1=α-CH3, R6= R7= (i-Pr)3Si, W = CH2, Y = CH2, Z = 4-C(R6)C(R5),OH, 여기에서, R4= R5= C2H5] 및 20α-[5-(2-에틸-2, 히드록시부틸)-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]-lα,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔 [식(Ⅱ) -A = (A-3), R1=α-CH3, R6= R7= (i-Pr)3Si, W = CH2, Y = CH2, Z = 5-C(R4)(R5),OH, 여기에서, R4= R5= C2H5]
실시예 2로부터의 20α-아지도메틸 (l00mg), 3-에틸렉스-5-인-3-올 [식(Ⅳ), Y=CH2, Z'=-C(R4)(R5), OH, 여기에서. R4= R5= (C2H5)(320mg) 및 물수방울 95℃에서 22시간동안 교반하여 가열하였다. 조생성물을 에테르에 용해시키고, 물로 세척하여, 농축하여, 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 핵산중의 15% 에틸 아세트로 먼저 용출시켜 4-치환된 표제 화합물이라 추정되는 주요이성체 (49mg)을 얻었다.
이에 이어 5-치환된 표제화랍술이라 추정되는 이성체를 얻었다.
b) 20α-[4-(2-에틸-2-히드록시부틸)-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]-lα,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔 [식(Ⅱ) -A = (A-2), R1=α-CH3, R6= R7= (i-Pr)3Si, W = CH2, Y = CH2, Z = 4-C(R4)(R5),OH, 여기에서, R4= R5= C2H5]
상기 (a)로부터의 5(E)주요 트리아졸을 벤젠(5㎖)중의 페나진(17mg)을 사용하여 실시예 1(b)에서와 같이 광이성체화 했다. 표제 화합물(25mg)을 크로마토그래피에 의해 단리시켰다.
c) 20α-[4-(2-에틸-2-히드록시부틸)-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]-lα,3β-디히드록시-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔 [식(Ⅱ) -A = (A-2), R1=α-CH3, R6= R7= H, W = CH2, Y = CH2, Z = 4-C(R4)(R5),OH, 여기에서, R4= R5= C2H5]
THF (0.3㎖)중의 상기 (b)로부터의 실릴에테르(26mg)을 THF 중의 테트라 부틸 암모늄 플루오리드의 용액(0.3㎖, 1.0M)의 용액을 사용하여 실시예 1(c)에서와 같이 밤새 실온에서 탈실릴화했다.
d) 20α-[5-(2-에틸-2-히드록시부틸)-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]-lα,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔 [식(Ⅱ) -A = (A-2), R1=α-CH3, R6= R7= (i-Pr)3Si, W = CH2, Y = CH2, Z = 5-C(R4)(R5),OH, 여기에서, R 4 = R 5 = C 2 H 5 ]
상기 (a)로부터의 5(E)주요 트리아졸(22mg)을 벤젠(4.5㎖)중의 페나진(20mg)을 사용하여 실시예1(b)에서와 같이 광이성체화 했다. 표제화합물(17.5mg)을 크로마토그래피에 의해 단리시켰다.
e) 20α-[5-(2-에틸-2-히드록시부틸)-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]-lα,3β-디히드록시-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔 [식(Ⅱ) -A = (A-2), R1=α-CH 3 , R 6 = R 7 = H, W = CH 2 , Y = CH 2 , Z = 5-C(R 4 )(R 5 ), OH, 여기에서, R 4 = R 5 = C 2 H 5 ]
THF (0.2㎖)중의 상기 (d)로부터의 실릴에테르(17mg)가 THF 중의 테트라 부틸 암모늄 플루오리드의 용액(0.2㎖, 1.0M)을 사용하여 실시예 1(c)에서와 같이 실온에서 밤새 교압시켰다. 표제생성물(7.2mg)을 크로마토그래피에 의해 단리시켰다.
상기 과정에 따라, 화합물 20α-아지도메틸-lα,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세크프레그나-5(E),7-디엔 [식(Ⅰ) -A = (A-5), R1=α-CH3, R6= R7= (i-Pr)3Si, W = CH2, X = N3]이 20α-4-(3-히드록시펜트-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일메틸-lα,3β-디히드록시-9,10-세코프레그나-5(E),7-디엔 [식(Ⅱ) -A = (A-5), R1=α-CH3, R6= R7= H, W = CH2, Y = 원자가 결합, Z = 4-C(R4)(R5),OH, 여기에서, R4= R5= C2H5]로 변환된다:
화합물 20α-아지도메틸-lα,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코프레그나-5(Z),7-디엔 [식(Ⅱ) -A = (A-4), R4=α-CH3, R6= R7= (i-Pr)3,Si, W = CH2, X = N3]이 20α-4-(3-히드록시펜트-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일메틸-lα,3β-디히드록시-9,10-세코프레그나-5(Z),7-디엔 [식(Ⅱ) -A = (A-4), R1=α-CH3, R6= R7= H, W = CH2, Y = 원자가 결합, Z = 4-C(R4)(R5),OH, 여기에서, R4= R5= C2H5]로 변환된다.
화합물 20α-아지도메틸-lα,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-10-스피로시클로프로필-9,10-세코프레그나-5(E),7-디엔 [식(Ⅰ) -A = (A-7), R1=α-CH3, R6= R7= (i-Pr)3,Si, W = CH2, X = N3]이 20α-4-(3-히드록시펜트-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일메틸-lα,3β-디히드록시-10-스피로시클로프로필-9,10-세코프레그나-5(E),7-디엔 [식(Ⅱ) -A = (A-7), R1=α-CH3, R6= R7= H, W = CH2, Y = 원자가 결합, Z = 4-C(R4)(R5),OH, 여기에서, R4= R5= C2H5]로 변환된다 ;
화합물 20β-아지도메틸-lα,3β-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-19-노르-9,10-세코프레그나-5,7-디엔 [식(Ⅰ) -A = (A-8), R1=α-CH3, R6= R7= t-Bu(Me)2Si, W = CH2, X = N3]이 20β-4-(3-히드록시펜트-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일메틸-lα,3β-디히드록시-19-노르-9,10-세코프레그나-5,7-디엔 [식(Ⅱ) -A = (A-8), R1=β-CH3, R6= R7= H, W = CH2, Y = 원자가 결합, Z = 4-C(R4)(R5),OH, 여기에서, R4= R5= C2H5]로 변환된다.
상이한 알킨을 사용하여 상기 (a)-(c)의 과정을 반복하여, 다음 화합물이 얻어진다.
알킨으로서 5-메틸헥스-1-인-5-올을 사용하여 20α-[4-3-메틸-3-히드록시부틸)-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]-lα,3β-디히드록시-9,10-세코프레그나-5(E),7,10(19)-일 트리엔 [식(Ⅱ) -A = (A-2), R1=α-CH3, R6= R7= H, W = CH2, Y = (CH2)2,Z = 4-C(R4)(R5). OH, 여기에서, R4= R5= CH3];
알킨으로서 4-메틸헥트-1-인-4-올을 사용하여 20α-[4-2-메틸-2-히드록시펜틸)-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]-lα,3β-디히드록시-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔 [식(Ⅱ) -A = (A-2), R1=α-CH3, R6= R7= H, W = CH2, Y = CH2,Z = 4-C(R4)(R5). OH, 여기에서, R4= n-C3H7, R5= CH3];
알킨으로서 6-에틸옥트-1-인-6-올을 사용하여 20α-[4-(4-에틸-4-히드록시헥실)-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]-lα,3β-디히드록시-9,10-세코프레그나-5(Z),1,10(le)-트리엔 [식(Ⅱ) -A = (A-2), R1=α-CH3, R6= R7= H, W = CH2, Y = CH2,Z = 4-(R4)(R5). OH, 여기에서, R4= R5= C2H5];
알킨으로서 3.5-디메틸헥스-1-인-3-올을 사용하여 20α-[4-(2-히드록시 부트-2-일)-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]-lα,3β-디히드록시-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔 [식(Ⅱ) -A = (A-2), R1=α-CH3, R6= R7= H, W = CH2, Y = 원자가 결합,Z = 4-C(R4)(R5). OH, 여기에서, R4= C2H5, R5= CH3]
알킨으로서 3.5-디메틸헬스-1-인-3-올을 사용하여 20α-[4-메틸-2-히드록시펜트-2-일)-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]-lα,3β-디히드록시-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔 [식(Ⅱ) -A = (A-2), R1=α-CH3, R6= R7= H, W = CH2, Y = 원자가 결합,Z = 4-C(R4)(R5). OH, 여기에서, R4= i-C4He, R5= CH3]
알킨으로서 2,4-디메틸-3-에티닐펜틴-3-올을 사용하여 20α-[4-(2,4-디메틸-3-히드록시펜트-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]-lα,3β-디히드록시-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔 [식(Ⅱ) -A = (A-2), R1=α-CH3, R6= R7= H, W = CH2, Y = 원자가 결합,Z = 4-C(R4)(R5). OH, 여기에서, R4= R5= i-C3H7]
실시예 15
a) 20α-[4-(2-히드록시페네쓰-2-일)-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]-lα,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코프레그나-5(E),7,10(19)-트리엔 [식(Ⅱ) -A = (A-3), R1=α-CH3, R6= R7= (i-Pr)3Si, W = CH2, Y = 원자가 결합,Z = 4-C(R4)(R5). OH, 여기에서, R4= CH3, R5= Ph]
실시예 2로 부터의 20α-아지드(120mg),3-페닐부트-1-인-3-올(920mg)의 밀 물 수방울의 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 가열하고, 진공에서 농축 시켜, 생성물을 농축하여, 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. (55mg, 주요 이성체).
b) 20α-[4-(2-히드록시페네쓰-2-일)-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]-lα,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔 [식(Ⅱ) -A = (A-2), R1=α-CH3, R6= R7= (i-Pr)3Si, W = CH2, Y = 원자가 결합,Z = 4-C(R 4 )(R 5 ). OH, 여기에서, R 4 = CH 3 , R 5 = Ph]
상기(a)로 부터의 5(E)트리엔의 용액을 (55mg) 벤젠(6mg)중의 페나진 (25mg)을 사용하여 실시예1(b)에서와 같이 랑이 선체화 했다. 표제 화합물 (33mg)을 크로마토그래피에 의해 단리시켰다.
c) 20α-[4-(2-히드록시페네쓰-2-일)-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]-lα,3β-디히드록시-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔 [식(Ⅱ) -A = (A-Z), R1=α-CH3, R6= R7= H, W = CH2, Y = 원자가 결합,Z = 4-C(R4)(R5). OH, 여기에서, R4= CH3, R5= Ph]
THE(0.25㎖)중의 상기(b)로 부터의 실릴에테르 (33mg)을 THF 중의 테트라부틸 암모늄 플루오리드 용액(0.25mg, 1.0M)을 사용하여 실시예1(c)에서와 같이 실온에서 밤새 탈실릴화 했다. 표제 화합물(19.2mg)을 크로마토그래피에 의해 단리시켰다. 일부분을 재크로마토그래피 하여 표제화합물을 얻었다.
실시예 16
20α-[4-(3-히드록시펜트-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]프로필-lα,3β-디히드록시-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔 [식(Ⅱ) -A = (A-Z), R1=α-CH3, R6= R7= H, W = (CH2), Y = 원자가 결합,Z = 4-((R4)(R5). OH, 여기에서, R4= R5=C 2 H 5 ]
실시예 1(c)로 부터의 (1α,3β 디히드록시-5(Z)-20-아지로프로필 화합물, 3-에틸펜트-1-인-3-올(200mg), 및 수방울의 물의 혼합물을 50℃에서 7시간 동안 가열하고, 70℃에서 34시간 동안 가열하여, 진공에서 농축시켜 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 (5.2mg)을 얻었다.
Claims (21)
- 하기 일반식 (I)의 화합물상기 식에서 , R1은 α - 또는 β -구조를 갖는 메틸 그룹을 나타내고; W는 원자가 결합 또는 C1-5알킬렌 그룹을 나타내며; X는 아지드 또는 치환된 트리아졸 그룹을 나타내고; A=는 lα -히드록실화 비타민 D 또는 그 유사체의 A-링의 시클로 헥실리텐 잔기를 나타낸다.
- 제 1항에 있어서, 하기 일반식 (Ⅱ)를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 :상기 식에서 , Rl, W 및 A는 제 1 항에서 정의된 바와 같고; Y는 원자가 결합 또는 트리아졸 링의 4 또는 5 위치에 부착된 저급 알킬렌 그룹을 나타내며 ; Z는(i) 그룹-CO.NR2R3(여기에서, R2및 R3는 같거나 상이할 수 있고, 수소원자, 지방족, 시클로지방족 아르지방족, 및 아릴 그룹으로부터 선택되거나, R2와 R3는 그들이 부착된 질소와 함께 헤테로시클릭 그룹을 형성한다)을 나타내거나; (ⅱ) 그룹-C(R4) (R5)-OH(여기에서 R4와 R5는 같거나 상이할 수 있고, 수소원자, 지방족, 시클로지방족, 아르지방족 및 아릴 그룹으로부터 선택되거나, R4와 R5가 그들이 부착된 탄소원자와 함께 C3-8카보시클릭 링을 형성한다)을 나타낸다.
- 제 2항에 있어서,R4와 R5가 수소원자, C1-6알킬그룹, C3-8시클로알킬 그룹, C6-12아릴 C1-4알킬 그룹 및 치환된 C6-12카보시클릭 아릴 그룹으로부터 선택된 일반식 (Ⅱ)의 화합물.
- 제 3항에 있어서,Y가 트리아졸 링의 4-위치에 부착되고, R2-R5가 수소원자, C1-6알킬 그룹 및 C3-8시클로알킬 그룹으로부터 선택된 일반식 (Ⅱ)의 화합물.
- 제 2항에 있어서,R2-R5가 수소원자, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 이소부틸, 시클로프로필 및 페닐 그룹으로부터 선택된 일반식 (Ⅱ)의 화합물.
- 제 2항에 있어서,R2R3N-이 O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 추가로 함유하는 하나 이상의 5개 또는 6개 구성원의 링 또는 5개와 6개 구성원의 링을 포함하는 헤테로시클릭 그룹을 나타내는 일반식 (Ⅱ)의 화합물
- 제 6항에 있어서,R2R3N-이 피페리디노 또는 모르폴리노 그룹을 나타내는 일반식 (Ⅱ)의 화합물.
- 제 2항에 있어서, -C(R4R5)가 시클로헥실리덴 그룹을 나타내는 일반식 (Ⅱ)의 화합물.
- 제 2항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 원자가 결합 또는 메틸렌, 에틸렌 또는 트리메틸렌 그룹을 나타내는 화합물.
- 제 1항 내지 제 8항중 어느 한 항에 있어서,W가 원자가 결합 또는 메틸렌, 에틸렌 또는 트리메틸렌 그룹을 나타내는 화합물.
- 제 1항 내지 제 8항중 어느 한 항에 있어서,A=가 하기 그룹 중 하나를 나타내는 화합물:상기 식에서, R6와 R7은 같거나 상이할 수 있고, 각각은 수소원자 또는 0-보호기를 나타낸다.
- 제 11항에 있어서,R6와 R7이 에테르화 실릴기인 화합물.
- 제 11항에 있어서,R6와 R7이 수소원자 및 대사적으로 불안정한 에테르화 또는 에스테르화 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1항 내지 제 8항중 어느 한 항에 있어서,A=가 하기 그룹중 하나를 나타내는 화합물:
- 제 1항 내지 제 8항중 어느 한 항의 화합물의 20, 20-디메틸, 20-메틸렌 또는 20-스피로시클로프로필 유사체.
- 20α-(3-아지도프로필)-1α,3β-디히드록시-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔;20α-아지도-1α,3β-디히드록시-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔;1α,3β-디히드록시-20α-[4-(2-히드록시프로프-2-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔;1α,3β-디히드록시-20α-[4-(3-히드록시펜트-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔;1α,3β-디히드록시-20α-[4-(2-히드록시프로프-2-일)-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔;1α,3β-디히드록시-20β-[4-(3-히드록시펜트-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔;1α,3β-디히드록시-20α-[4-(3-히드록시펜트-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔;1α,3β-디히드록시-20α-[4-(N,N-펜타메틸렌카바모일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔;1α,3β-디히드록시-20α-[4-(N,N-디에틸카바모일)-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔;1α,3β-디히드록시-20α-[4-(N-시클로프로필카바모일)-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔;1α,3β-디히드록시-20α-[4-(N,N-3-옥사펜타메틸렌카바모일)-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔;1α,3β-디히드록시-20α-[4-(N,N-디이소프로필카바모일)-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔;1α,3β-디히드록시-20β-[4-(N,N-펜타메틸렌카바모일)-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔;1α,3β-디히드록시-20β-[4-(N,N-디에틸카바모일)-1,2,3-트리아졸-1-일]-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔;1α,3β-디히드록시-20β-[4-(N-시클로프로필카바모일)-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔;1α,3β-디히드록시-20β-[4-(N,N-3-옥사펜타메틸렌카바모일)-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔;1α,3β-디히드록시-20β-[4-(N,N-디이소프로필카바모일)-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔;1α,3β-디히드록시-20α-{2-[4-(N,N-펜타메틸렌카바모일)-1,2,3-트리아졸-1-일]에틸}-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔;1α,3β-디히드록시-20α-{2-[4-(N,N-디에틸카바모일)-1,2,3-트리아졸-1-일]에틸}-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔;1α,3β-디히드록시-20α-{2-[4-(N-시클로프로필카바모일)-1,2,3-트리아졸-1-일]에틸}]-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔;1α,3β-디히드록시-20α-{2-[4-(N,N-3-옥사펜타메틸렌카바모일)-1,2,3-트리아졸-1-일]에틸}-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔;1α,3β-디히드록시-20α-{2-[4-(N,N-디이소프로필카바모일)-1,2,3-트리아졸-1-일]에틸}-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔;1α,3β-디히드록시-20α-[4-(1-히드록시시클로헥스-1-일)-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔;1α,3β-디히드록시-20α-{2-[4-(3-히드록시펜트-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]에틸}-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔;1α,3β-디히드록시-20β-{2-[4-(3-히드록시펜트-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]에틸}-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔;1α,3β-디히드록시-20α-{3-[4-(3-히드록시펜트-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]프로필}-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔;1α,3β-디히드록시-20α-{3-[4-(3-메틸-3-히드록시부틸)-1,2,3-트리아졸-1-일]프로필}-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔;1α,3β-디히드록시-20α-{3-[4-(2-메틸-2-히드록시펜틸)-1,2,3-트리아졸-1-일]프로필}-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔;1α,3β-디히드록시-20α-{3-[4-(4-에틸-4-히드록시헥실)-1,2,3-트리아졸-1-일]프로필}-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔;1α,3β-디히드록시-20α-{3-[4-(2-히드록시부트-2-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]프로필}-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔;1α,3β-디히드록시-20α-{3-[4-(4-메틸-2-히드록시펜트-2-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]프로필}-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔;1α,3β-디히드록시-20α-{3-[4-(2,4-디멜틸-3-히드록시펜트-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일]프로필}-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔;1α,3β-디히드록시-20α-[4-(2-에틸-2-히드록시부틸)-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔;1α,3β-디히드록시-20α-[5-(2-에틸-2-히드록시부틸)-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔;1α,3β-디히드록시-20α-[4-(3-히드록시펜트-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]-9,10-세코프레그나-5(Z),7-디엔;1α,3β-디히드록시-20α-[4-(3-히드록시펜트-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]-9,10-세코프레그나-5(Z),7-디엔;1α,3β-디히드록시-20α-[4-(3-히드록시펜트-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]-10-스피로시클로프로필)-9,10-세코프레그나-5(E),7,-디엔;1α,3β-디히드록시-20α-[4-(3-히드록시펜트-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]-10-스피로시클로프로필)-9,10-세코프레그나-5(Z),7-디엔;1α,3β-디히드록시-20β-[4-(3-히드록시펜트-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]-19-노르-9,10-세코프레그나-5,7-디엔;1α,3β-디히드록시-20α-[4-(3-메틸-3-히드록시부틸)-1,2,3-트리아졸-1-일에틸]-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔;1α,3β-디히드록시-20α-[4-(2-메틸-2-히드록시펜틸)-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔;1α,3β-디히드록시-20α-[4-(4-메틸-4-히드록시헥실)-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔;1α,3β-디히드록시-20α-[4-(2-히드록시부트-2-일)-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔;1α,3β-디히드록시-20α-[4-(4-메틸-2-히드록시펜트-2-일)-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔;1α,3β-디히드록시-20α-[4-(2,4-디메틸-3-히드록시펜트-3-일)-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔; 및1α,3β-디히드록시-20α-[4-(2-히드록시페네쓰-2-일)-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]-9,10-세코프레그나-5(Z),7,10(19)-트리엔으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
- 사람 또는 동물의 상처 치료, 피임조절, 파라티로이드 호르몬의 억제, 혈액 응고를 포함하는 질환의 치료, 또는 종양질환, 감염, 벼 질환, 자동면역 질환, 숙주-이식 반응, 이식거부, 염증 질환, 신형성, 과형성, 근병, 장질병, 척추염, 심장질환, 피부질환, 고혈압, 류마티스성 관절염, 건선 관절염, 2차 상피소체 기능항진증, 천식, 인식장애 또는 노인성 치매의 예방에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 따른 활성 화합물.
- 제 1항에 따른 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 제조방법으로서,(A) 일반식 (I)의 5,6-트랜스 이성체를 대응되는 5,6-시스 이성체로 이성질체화시키고, 필요에 따라 모든 0-보호기를 제거하는 단계;(B) 일반식 (I)의 화합물의 1-비치환된-5,6-트랜스 유사체를 히드록실화하여 일반식 (I)의 5,6-트랜스 이성체를 제조하고, 필요에 따라 이성질체화 또는 0-보호기의 제거 또는 이성질체화 및 0-보호기의 제거를 수행하는 단계;(C) 1개 이상의 단계에서, 제 17 위치 측쇄의 전구체를 함유하는 화합물을, 원하는 측쇄를 형성하도록 작용하는 1개 이상의 반응제와 반응시킨 다음, 필요에 따라 이성질체화 또는 0-보호기의 제거 또는 이성질체화 및 0-보호기의 제거를 수행하는 단계; 및(D) 일반식 (I)의 화합물을 반응시켜서 A= 그룹의 치환 패턴을 변형시킨 다음, 필요에 따라 이성질체화 또는 보호기의 제거 또는 이성질체화 및 보호기의 제거를 수행하는 단계로 이루어지는 단계들중 1개 이상의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 일반식 (I)의 화합물의 제조방법.
- 제 18 항에 있어서, 하기 일반식 (Ⅲ)의 화합물 또는 이것의 전구체를 아지드 이온의 공급원과 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식 (I)의 화합물의 제조 방법 :상기 식에서, Rl은 α - 또는 β -구조를 갖는 메틸 그룹을 나타내고; W는 원자가 결합 또는 C1-5알킬렌 그룹을 나타내고; A는 1α -히드록실화 비타민 D 또는 그 유사체의 A-링의 시클로헥실리텐 잔기를 나타내며, L은 이탈기를 나타낸다.
- 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서, X가 아지드를 나타내는 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 전구체를 아세틸렌 유도체와 반응시켜서, X가 치환된 트리아졸 그룹을 나타내는 일반식 (I)의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 일반식 (I)의 화합물의 제조방법.
- 제 18 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 있어서, 출발물질과 생성물이 20,20-디메틸, 20-메틸렌 또는 20-스피로시클로프로필 유사체인 것을 특징으로 하는 일반식 (I)의 화합물의 제조방법.
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