HU221597B - 17-módosított oldalláncú D3-vitamin-analógok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents
17-módosított oldalláncú D3-vitamin-analógok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HU221597B HU221597B HU9600136A HU9600136A HU221597B HU 221597 B HU221597 B HU 221597B HU 9600136 A HU9600136 A HU 9600136A HU 9600136 A HU9600136 A HU 9600136A HU 221597 B HU221597 B HU 221597B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- triene
- dihydroxy
- triazol
- secopregna
- ylmethyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 4
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 title description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 61
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims abstract description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 161
- -1 cyclohexylidene group Chemical group 0.000 claims description 122
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 claims description 37
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000001607 1,2,3-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 2
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 2
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 claims description 2
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims description 2
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 2
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 claims 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 claims 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 claims 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 claims 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 28
- 230000000125 calcaemic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 abstract description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N alfacalcidol Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N 0.000 abstract 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 53
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 45
- 239000000047 product Substances 0.000 description 44
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 34
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 15
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 15
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 15
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 15
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 14
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 14
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 13
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- IMAKHNTVDGLIRY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-ynoate Chemical compound COC(=O)C#C IMAKHNTVDGLIRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 10
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 10
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 10
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 10
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 10
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 10
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 10
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 9
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 9
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 7
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 7
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 7
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 6
- KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N chloro-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 6
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 5
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 5
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 1,8-bis(dimethylamino)naphthalene Chemical compound C1=CC(N(C)C)=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1 GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 4
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 230000000668 effect on calcium Effects 0.000 description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 4
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 4
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical class CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N calcipotriol Chemical compound C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N 0.000 description 3
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 3
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000009772 tissue formation Effects 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- HBDIAYVNLDXHSZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylhex-5-yn-2-ol Chemical compound CC(C)(O)CCC#C HBDIAYVNLDXHSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDASCWVJDDKPPB-UHFFFAOYSA-N 3-ethylhex-5-yn-3-ol Chemical compound CCC(O)(CC)CC#C QDASCWVJDDKPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIFXCBNNWBBNCA-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-propan-2-ylpent-1-yn-3-ol Chemical compound CC(C)C(O)(C#C)C(C)C DIFXCBNNWBBNCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPZSISAWBIQWLF-UHFFFAOYSA-N 4-methylhept-1-yn-4-ol Chemical compound CCCC(C)(O)CC#C DPZSISAWBIQWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 5-(5-carboxythiophen-2-yl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)S1 DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical group C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 2
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 2
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007163 homologation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 230000000121 hypercalcemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 210000002864 mononuclear phagocyte Anatomy 0.000 description 2
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 description 2
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- QYHFIVBSNOWOCQ-UHFFFAOYSA-N selenic acid Chemical compound O[Se](O)(=O)=O QYHFIVBSNOWOCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 2
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1NCCN2CCCC21 FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 1
- QYLFHLNFIHBCPR-UHFFFAOYSA-N 1-ethynylcyclohexan-1-ol Chemical compound C#CC1(O)CCCCC1 QYLFHLNFIHBCPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- KSLSOBUAIFEGLT-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbut-3-yn-2-ol Chemical compound C#CC(O)(C)C1=CC=CC=C1 KSLSOBUAIFEGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NECRQCBKTGZNMH-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylhex-1-yn-3-ol Chemical compound CC(C)CC(C)(O)C#C NECRQCBKTGZNMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCIKRKJGBHVUTK-UHFFFAOYSA-N 3-ethylhex-4-yn-3-ol Chemical compound CCC(O)(CC)C#CC ZCIKRKJGBHVUTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBUDAYLARDQLFW-UHFFFAOYSA-N 3-ethyloct-7-yn-3-ol Chemical compound CCC(O)(CC)CCCC#C HBUDAYLARDQLFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUNRPAWKFTXZIW-UHFFFAOYSA-N 3-ethylpent-1-yn-3-ol Chemical compound CCC(O)(CC)C#C PUNRPAWKFTXZIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGPJPUGCDODKKH-UHFFFAOYSA-N 4-methylhept-2-yn-4-ol Chemical compound CCCC(C)(O)C#CC ZGPJPUGCDODKKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N Azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- FLAKGKCBSLMHQU-UHFFFAOYSA-N CC[Mg] Chemical compound CC[Mg] FLAKGKCBSLMHQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013725 Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102100029140 Cyclic nucleotide-gated cation channel beta-3 Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 101000771083 Homo sapiens Cyclic nucleotide-gated cation channel beta-3 Proteins 0.000 description 1
- 238000006736 Huisgen cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038519 Renal rickets Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical class [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- YQIKKEHBBGVHOV-UHFFFAOYSA-N [Cr+3].C(CCC)[N+](CCCC)(CCCC)CCCC Chemical compound [Cr+3].C(CCC)[N+](CCCC)(CCCC)CCCC YQIKKEHBBGVHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000004479 aerosol dispenser Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001513 alkali metal bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002882 calcipotriol Drugs 0.000 description 1
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 1
- 230000004094 calcium homeostasis Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000011748 cell maturation Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 231100000670 co-carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000012136 culture method Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidene Chemical group [C]1CCCCC1 FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005888 cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- XIMIGUBYDJDCKI-UHFFFAOYSA-N diselenium Chemical compound [Se]=[Se] XIMIGUBYDJDCKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000011918 double bond oxidative cleavage Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 150000004673 fluoride salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- KARLLBDFLHNKBO-UHFFFAOYSA-N hex-4-yn-3-ol Chemical compound CCC(O)C#CC KARLLBDFLHNKBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011905 homologation Methods 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004337 hydroquinone Drugs 0.000 description 1
- 230000000640 hydroxylating effect Effects 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002434 immunopotentiative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- QXLPXWSKPNOQLE-UHFFFAOYSA-N methylpentynol Chemical compound CCC(C)(O)C#C QXLPXWSKPNOQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007699 photoisomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N potassium azide Chemical compound [K+].[N-]=[N+]=[N-] TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003623 progesteronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Chemical group CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006409 renal osteodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007442 rickets Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940082569 selenite Drugs 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- BJYLYJCXYAMOFT-RSFVBTMBSA-N tacalcitol Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CC[C@@H](O)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C BJYLYJCXYAMOFT-RSFVBTMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- FEQPHYCEZKWPNE-UHFFFAOYSA-K trichlororhodium;triphenylphosphane Chemical compound Cl[Rh](Cl)Cl.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FEQPHYCEZKWPNE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
A találmány szerinti új, 1?-hidroxi-D3-vitamin-származékok, amelyekbena 17-es helyzetű oldallánc azidocsoportot vagy adott esetbenszubsztituált 1,2,3-triazolcsoportot tartalmaz, (I) általánosképlettel jellemezhetők, a képletben R1 jelentése ?- vagy ?-konfigurációjú metilcsoport, W jelentése vegyértékkötés vagy 1–5szénatomos alkiléncsoport, X jelentése azidocsoport, vagy (X–1)általános képletű triazolilcsoport, ahol Y jelentése vegyértékkötésvagy a triazolilcsoporthoz 4- vagy 5-helyzetben kapcsolódó 1–5szénatomos alkiléncsoport, és Z jelentése (i) –CONR2R3 általánosképletű karbamoilcsoport, amelyben R2 és R3 a kapcsolódónitrogénatommal együtt 5–7 tagú telített heterociklusos gyűrűt alkot,amely adott esetben oxigén-, nitrogén- és kénatom közül választott egytovábbi heteroatomot is tartalmazhat a gyűrűben, vagy (ii)–C(R4)(R5)OH általános képletű karbinolcsoport, ahol R4 és R5jelentése egymástól függetlenül 1–6 szénatomos alkilcsoport vagyfenilcsoport, vagy R4 és R5 a kapcsolódó szénatommal együtt 3–8szénatomos cikloalkilcsoportot alkot; és A= jelentése (A–2) vagy (A–3)általános képletű csoport, amelyben R6 és R7 jelentése egymástólfüggetlenül hidro- génatom vagy tri(1–6 szénatomos alkil)-szilil-csoport – sejtmoduláló aktivitással rendelkeznek, ugyanakkorlényegében nem mutatnak kalcémiás hatást. Fenti tulajdonságaikkövetkeztében gyógyászati készítmények hatóanyagaként alkalmazhatók.Ezek a gyógyszerkészítmények szintén a találmány tárgyát képezik, éspéldául daganatos betegségek, immunológiai rendellenességek,felismerési zavarok stb. kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók. ŕ
Description
A találmány új D-vitamin-analógokra, közelebbről lahidroxi-D3-vitamin-analógokra vonatkozik, amelyek 17-es helyzetben módosított oldallánccal rendelkeznek és sejtmoduláló aktivitást mutatnak.
A (A) képletű D3-vitamin ismert módon létfontossá- 15 gú szerepet játszik a kalciummetabolizmusban, a kalcium és foszfor bélből való felszívódásának elősegítésében, a kalcium és foszfor adekvát szérumszintiének fenntartásában, és a kalcium a csontfolyadék kompartmentből való mobilizációjának serkentésében a mellékpajzs- 20 mirigy-hormon jelenlétében.
Körülbelül 20 évvel ezelőtt kimutatták hogy a Dvitaminok in vivő hidroxilezésen mennek keresztül, a 25-helyzet hidroxilezése a májban, és az Ια-helyzet hidroxilezése a vesében megy végbe, és az így kapott 25 la,25-dihidroxi-metabolit a biológiailag hatásos anyag.
Ez a felfedezés számos D-vitamin-analóg szintéziséhez vezetett, amelyeknek kiértékelése azt mutatta, hogy az Ια-helyzetü és a 24(R)- vagy 25-helyzetű hidroxilcsoportok jelenléte esszenciális a vegyület vagy metabo- 30 litja számára ahhoz, hogy lényeges hatást fejtsen ki a kalciummetabolizmusra. Noha - amint azt már említettük - a hidroxilcsoportok rendszerint utólag kerülnek be in vivő a molekulába, a 24(R)- vagy 25-helyzet hidroxilezése gyorsabban végbemegy, mint az la-helyze- 35 té, ezért a már eleve Ια-hidroxilezett D-vitamin-analógok alkalmazása alapvetően előnyösebbnek bizonyult nagyobb affinitásuk és gyorsabb hatásuk és ezt követően a szervezetből való gyorsabb eliminációjuk miatt. Magától értetődő, hogy az Ια-hidroxilezett D-vitamin- 40 származékok különösen előnyösek a veseelégtelenségben szenvedő betegek számára.
A jelenleg alkalmazott hidroxilezett D-vitaminanalógok közé tartozik a természetes metabolit la,25dihidroxi-D3-vitamin és la-hidroxi-D3-vitamin (amely 45 in vivő könnyen 25-hidroxileződik). Az egyéb, szakirodalom szerint ígéretes vegyületek közé tartozik az la24(R)-dihidroxi-D3-vitamin, a fenti vegyületek D2-analógjai, a 24-, 26- és/vagy 27-helyzetben fluoratomot tartalmazó la,25-dihidroxi-analógok [De Luca és Schnoes, 50 Ann. Rév. Biochem., 52,411-439 (1983) és De Luca és munkatársai, Top. Curr. Chem., 83,1-65 (1979)].
Legújabban azt is közölték, hogy a természetes metabolit la-25-dihidroxi-D3-vitamin a sejtmetabolizmusra is hatást gyakorol. A fenti sejtmoduláló hatások közé 55 tartozik a sejtérés és -differenciálódás serkentése [Tanaka és munkatársai, Biochem. J., 204, 713-719 (1982); Amento és munkatársai, J. Clin. Invest., 73, 731-739 (1984); Colston és munkatársai, Endocrinology, 108, 1083-1086 (1981); Abe és munkatársai, 60
Proc. Nat. Acad. Sci., 78, 4990-4994 (1981)] és az immunszupresszív hatások (például az interleukin-IItermelődés gátlása) [Rigby, Immunology Today, 9,
54-58 (1988)].
Újabban kimutatták az la,25-dihidroxi-D3-vitamin immunpotencírozó hatását is, azt tapasztalták, hogy a vegyület serkenti a baktericid oxigénmetabolitok termelődését és a leukociták kemotaktikus válaszát [lásd például Cohen és munkatársai, J. Immunoi., 136, 1049-1053 (1986)]. Jól ismert, hogy a leukociták fontos szerepet játszanak a szervezet különféle fertőzések elleni védekezésében [lásd például Roitt, Brostoff és Male, Immunology, 2. kiadás (1989), C. V. Mosby, St. Louis,
16.10-16.13 és 17.4-17.5 fejezet], például oly módon, hogy hozzátapadnak a behatoló organizmusokhoz és elnyelik azokat (kemotaktikus válasz) és/vagy szuperoxidokat és/vagy egyéb toxikus oxigénmetabolitokat termelnek. Ismert az is, hogy ezt a választ is lehet autogénekkel, például kokarcinogén foibol-észterekkel és γ-interferonnal stimulálni, amelyek szerkezetileg teljesen eltérnek a D-vitamin-analógoktól.
A sejtmetabolizmusra kifejtett fenti hatásoknak köszönhetően az la,25-dihidroxi-D3-vitamin elvileg terá- | piás hatást fejthet ki olyan egészen eltérő területeken is, | mint például a psoriasis, a gyulladásos és autoimmun | betegségek, a kóros szövetképződés és sejtbuijánzás ke- | zelése, a fertőzések kemoterápiájának (többek között a * bakteriális, virális és fungális kemoterápia) kiegészítőjeként, és egyéb terápiás alkalmazásokban, amelyekben mononukleális fagociták szerepet játszanak. Javasolták az la,25-dihidroxi-D3-vitamin és la-hidroxi-D3-vitamin alkalmazását magas vérnyomás [Lind és munkatársai, Acta Med. Scand., 222, 423-427 (1987)] és cukorbetegség [Inomata és munkatársai, Boné Mine-ral,
1,187-192 (1986)] kezelésére is. Ezenkívül említették azt is, hogy az l<x,25-dihidroxi-D3-vitamin elősegítheti a hajnövekedést (Láncét, 478. oldal, 1989. március 4.), alkalmas lehet az akné kezelésére (Malloy és munkatársai, Tricontinental Meeting fór Investigative Dermatology, Washington, 1989), elősegítheti az idegi növekedési faktor képződését, és javíthatja a felismerőképességet idős emberekben, az öregkori elmebaj állatkísérletes modelljeiben. A D-vitamin-analógok antiprogeszteron-aktivitást mutatnak, és kimutatták a véralvadás gátlását és a fibronolitikus aktivitást is.
Az la,25-dihidroxi-D3-vitamin és az la-hidroxiD3-vitamin kalciummetabolizmusra kifejtett erős hatá- f sa azonban rendszerint eleve kizáija az ilyen alkalmazó- ’ sokat, mivel a kívánt sejtmoduláló, immunszupresszív vagy immunpotencírozó hatás kiváltásához szükséges
HU 221 597 BI dózisokban való alkalmazás nemkívánatos hiperkalcémiához vezethet. Ezért megkíséreltek olyan új analógokat előállítani, amelyek kisebb hatást fejtenek ki a kalciummetabolizmusra, de ugyanakkor a sejtmetabolizmusra a kívánt hatást fejtik ki.
Már leírtak olyan új analógokat, amelyekben - legalábbis kismértékben - az aktivitások a kívánt módon elkülönülnek. így például leírták, hogy az MC-903 vegyület (kalcipotriol) - egy 22,23-telítetlen la,24(R)-dihidroxi-D3-vitamin-analóg, amely 24-helyzetben ciklopropilcsoportot tartalmaz a kolesztánoldallánc szokásos C2J-C27 konfigurációja helyett, és amelyet jelenleg a psoriasis kezelésére alkalmaznak - nagyságrendileg az la,25-dihidroxi-D3-vitaminéval összemérhető hatást fejt ki a sejtérésre, ugyanakkor kisebb hiperkalcémiás hatással rendelkezik [Calverley, Tetrahedron, 43, 4609-4619 (1987); és Holick, Arch. Dermatol., 125, 1692-1696 (1989)]. Hasonló igényt támasztottak az la,25-dihidroxi-D3-vitamin-analógokkal, például a 22-oxa-[Abe és munkatársai, Endocrinology, 124, 2645-2647 (1989], a 24- és 26-homo-[Ostrem és munkatársai, J. Bioi. Chem., 262, 14164-14 171, (1987)], a 16-dehidro-23,24-etiml[Zhou és munkatársai, Blood, 74, 82-93 (1989)] és a 19-nor-10-dihidro- [Perlman és munkatársai, Tetrahedron Lett., 1823-1824 (1990)] analógokkal szemben is.
Az la,25-dihidroxi-D3-vitamin további analógjai - amelyeket a differenciálódást indukáló aktivitás és a hiperkalcémiás hatás nagyobb mértékű elkülönítése céljából tanulmányoztak - közé tartoznak a 23-oxa-, 23-tia- és 23-aza-származékok [Kubodera és munkatársai, Chem. Pharm. Bull., 39, 3221-3224 (1991)], a különböző méretű oldalláncokat tartalmazó 22-oxa-analógok [Kubodera és munkatársai, Chem. Pharm. Bull., 40, 1494-1499 (1992)], és a 20-epi-analógok [Binderup és munkatársai, Biochemical Pharmacology, 42, 1569-1575 (1991)].
A fenti közlemények ismeretében sem lehetett azonban előre látni azokat a vegyületeket, amelyek sejtmoduláló aktivitással (vagy bármely hasonló aktivitással) rendelkeznek, vagy meghatározni olyan faktorokat, amelyek a sejtmoduláló és kalciummetabolizmus-aktivitások szétválását eredményezik. így például megfigyelték azt, hogy nincsen szoros összefüggés a differenciálódást indukáló aktivitás és az oldallánc hossza, vagy a hidrofibcitás között.
Az eredmények többsége azt sugallja, hogy egy hidroxilcsoport jelenléte a kolesztán típusú oldallánc vagy annak homológja végén szükséges ahhoz, hogy a vegyület jelentős sejtmoduláló aktivitással rendelkezzen. Azonban Ostrem és munkatársai fent idézett munkája arra utal, hogy azok az analógok, amelyek csak egy rövid, szubsztituálatlan 17-helyzetű oldallánccal rendelkeznek (például izopropil- vagy szek-butil-oldallánccal, mint például a homo- vagy bisz-homo-pregnánokban) már jelentős mértékű differenciálódást indukáló aktivitást mutatnak, és hatásosabbak, mint azok a megfelelő rövid oldalláncú vegyületek, amelyek az oldalláncban hidroxilcsoportot tartalmaznak.
Úgy tűnik, hogy a javasolt analógok egy része az la,25-dihidroxi-D3-vitaminnal azonos szintű sejtmoduláló aktivitást mutat, de az is látszik, hogy ezek még mindig jelentős hatást fejtenek ki a kalciummetabolizmusra, ez az aktivitás legfeljebb két nagyságrenddel kisebb, mint az la,25-dihidroxi-D3-vitamin aktivitása. Ezenkívül az esetek többségében - ha nem is minden esetben - úgy tűnik, hogy a fenti új analógok - amelyeket olyan analógokként írtak le, mint amelyekben a kalcium- és a sejtmetabolikus hatások elkülönülnek, és amelyek közé az MC-903 is tartozik - a gyengébb kalciummetabolikus hatás pusztán a vitamin gyorsabb metabolizmusának következménye, aminek következtében a keringésben lévő hatóanyag mennyisége csökken [lásd például Bouillon és munkatársai, J. Boné Miner. Rés., 6, 1051 (1991) és Dusso és munkatársai, Endocrinology, 128, 1687 (1991)]. Ez hasonlóképpen a sejtmoduláló hatást is csökkentheti in vivő, ezért nagyobb szisztémás dózisokra lehet szükség, mint amelyek az in vitro vizsgálati eredményekből következnének.
Az ilyen analógok alkalmazása ezért kumulatív toxicitási problémákat okozhat, ha a vegyületeket hosszú távú terápiában alkalmazzák, különösen, ahol szisztémás alkalmazás szükséges, például a gyulladásos és autoimmun betegségek, a kóros szövetképződés és sejtburjánzás kezelésére, valamint orális terápiában psoriasis kezelésére, és így még mindig szükség van olyan D-vitamin-szerű vegyületekre, amelyek jelentős sejtmoduláló aktivitást fejtenek ki; és ugyanakkor kalciummetabolizmusra kifejtett hatásuk kisebb mértékű.
A találmány azon a meglepő felismerésen alapul, hogy számos olyan Ια-hidroxi-D-vitamin-analóg, amelyben a 17-helyzetü oldallánc egy azidocsoportot vagy egy 1,2,3-triazolilcsoportot hordoz (az egyszerűség kedvéért ezt a továbbiakban triazolilcsoportnak nevezzük), minimális hatást fejtenek ki a kalciummetabolizmusra, miközben jelentős sejtmoduláló aktivitással rendelkezik, amelyet például a sejtdifferenciálódás és -érés elősegítése, a proliferáció gátlása, és/vagy a monociták aktiválása [például Styrt és munkatársai módszerével Blood, 67, 334-342 (1986) meghatározva] bizonyít. Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületek vizsgálataink szerint csak elhanyagolható hatást fejtenek ki a szérumkalcium és foszforszintjére patkányban, még akkor is, hogy ha az 1 a,25-dihidroxi-D3-vitamin hatásos dózisának 100szorosát adagoljuk, és ennek megfelelően a sejtmoduláló aktivitás/kalcémiás aktivitás terápiás idexük előnyös.
A találmány szerinti vegyületek további előnye, hogy igen kis affinitást mutatnak az intesztinális la,25dihidroxi-kolekalciferon-receptorhoz.
A találmány az (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik - a képletben
R1 jelentése a- vagy β-konfigurációjú metilcsoport,
W jelentése vegyértékkötés vagy 1-5 szénatomos alkiléncsoport, például egy egyenes szénláncú csoport, mint a metilén-, etilén-, propilén-, butilénvagy pentiléncsoport,
X jelentése azidocsoport, vagy (X-1) általános képletű triazolilcsoport, ahol
Y jelentése vegyértékkötés vagy a triazolilcsoporthoz 4- vagy 5-helyzetben kapcsolódó 1-5 szénatomos alkiléncsoport, és
HU 221 597 Bl
Z jelentése (i) -CONR2R3 általános képletű karbamolilcsoport, amelyben R2 és R3 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt 5-7 tagú heterociklusos gyűrűt alkot, amely adott esetben oxigén-, nitrogén- és kénatom közül választott egy további heteroatomot is tartalmazhat a gyűrűben, vagy (ii) -C(R4)(RS)OH általános képletű karbinolcsoport, ahol R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, vagy R4 és R5 a kapcsolódó szénatommal együtt 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot alkot; és
A= jelentése (A-2) vagy (A-3) általános képletű csoport, amelyben R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy tri(l -6 szénatomos alkil)szilil-csoport.
Az a tény, hogy azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek hidroxilcsoportot nem tartalmazó, különböző méretű oldalláncokat tartalmaznak 17-helyzetben, sejtmoduláló aktivitással rendelkeznek, meglepő az e szakterületen korábban tapasztaltak fényében, amelyekből az ilyen hidroxilcsoportok szükségszerű jelenlétére lehetett következtetni.
Ezenkívül Kubodera és munkatársai [fent idézett közlemény (1991)], megjegyezték, hogy egy nitrogénatom bevezetése az la,25-dihidroxi-D3-vitamin 17-helyzetű oldalláncába deaktiválja a molekulát a differenciálódást indukáló aktivitás tekintetében. Figadere és munkatársai [J. Med. Chem., 34,2452-2463 (1991)] munkája ismeretében - amely szerint az oldalláncban lévő karbociklusos arilcsoportok gyakran a differenciálódást indukáló aktivitás csökkenéséhez vezetnek - szintén az lett volna válható, hogy egy heterociklusos arilcsoport - amint amilyen például a triazolilcsoport - jelenléte hasonló módon dezaktiváló lehet
Ha az (I) általános képletben X jelentése triazolilcsoport, az rendszerint 1-helyzetű nitrogénatomján keresztül kapcsolódik W-hez, és például 4- vagy 5-helyzetben szubsztituálva lehet karbamoilcsoporttal vagy egy primer, szekunder vagy tercier karbinolcsoporttal, amely szubsztituens adott esetben egy rövid szénláncú (például 1-3 szénatomos) alkiléncsoporttal kapcsolódhat a triazolgyűrűhöz.
A találmány szerinti vegyületek fenti csoportját a (II) általános képlettel írhatjuk le - a képletben R1, W és A jelentése a fent megadott,
Y jelentése vegyértékkötés, vagy a triazolgyűrű 4-es vagy 5-ös helyzetéhez kapcsolódó rövid szénláncú alkiléncsoport, és
Z jelentése (i) -CONR2R3 általános képletű karbamolilcsoport, amelyben R2 és R3 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt 5-7 tagú heterociklusos gyűrűt alkot, amely adót esetben oxigén-, nitrogén- és kénatom közül választott egy további heteroatomot is tartalmazhat a gyűrűben, vagy (ii) -C(R4XRS)OH általános képletű karbinolcsoport, ahol R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, vagy R4 és R5 a kapcsolódó szénatommal együtt 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot alkot.
Ha az R2-R5 szubsztituensek bármelyike rövid szénláncú (1-6 szénatomos) alkilcsoportot jelent, ez például metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport lehet. A rövid szénláncú cikloalkilcsoportokra példaként említjük a 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportokat, például a ciklopropil-, ciklopentil- és ciklohexilcsoportot.
Az NR2R3 maradék telített heterociklusos csoportot jelent, ez például oxigén-, nitrogén- és kénatom közül választott további egy heteroatomot tartalmazhat, és 5-7 tagú lehet, ilyenek például a nitrogénatomon keresztül kapcsolódó pirrolidinil-, imidazolidinil-, pirazolidinil-, piperidinil-, morfolino-, tiazolidinil- vagy tiomorfolinocsoport.
Ha a -C(R4)(R5) maradék karbociklusos gyűrűt jelent, ez telített, mint például a ciklopropilidén-, ciklopentilidén- vagy ciklohexilidéngyűrű.
A W és Y szubsztituensben lévő szénatomok száma előnyösen nem több mint 4.
Ha az (I) és (II) általános képletben R1 a-konfigurációjú metilcsoportot jelent, a vegyület 20(R)-konfigurációban van, amely a természetes D-vitamin-származékok jellemzője, ha R1 β-konfigurációban van, a vegyület az epi-D-vitamin-származékokra jellemző 20(S)konfígurációban van. A találmány magától értetődően a két izomer elegyeire is vonatkozik
Az A=jelentésére megadott ciklohexilidéngyűrű: rendszerint hidroxilcsoportot vagy annak védett származékát tartalmazza la- és 3p-helyzetben.
A= jelentése (A-2) vagy (A-3) általános képletű csoport, ahol
R6 és R7 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy O-védőcsoportként tri(l—6 szénatomos alkil)-szilil-csoport.
Az R6 és R7 jelentésére megadott O-védőcsoport lehasítható O-védőcsoport lehet, megfelelő csoportok például az éterezőcsoportok, így például a szililcsoportok [például tri(rövid szénláncújalkil-szilil-csoportok, mint a trimetil-szilil-, trietil-szilil-, triizopropil-szilil- vagy (terc-butil)-dimetil-szilil-csoport].
Az O-védett származékok a biológiailag aktív (I) általános képletű la-3P-diolok (ahol R6 és R7 jelentése hidrogénatom) előállításának köztitermékeként alkalmazhatók. Ezenkívül abban az esetben, ha az O-védőcsoportok metabolikusan labilisak in vivő, az (I) általános képletű vegyületek fenti éterei közvetlenül is alkalmazhatók gyógyászati célokra.
Magától értetődően azok a vegyületek, amelyek (A-2) és (A-3) csoportokat tartalmaznak, a D-vitamin-analógok 5,6-cisz (azaz 5Z) vagy 5,6-transz (azaz 5E)-izomerjei.
A találmány szerinti 5,6-transz-izomerek különösen érdekesek, mint köztitermékek a megfelelő 5,6-cisz-izomerek előállításában, például az alább részletesen ismertetett módon. Azonban azok az 5,6-transz-izomerek, amelyekben R6 és R7 jelentése hidrogénatom vagy metabolikusan labilis csoport, gyakran körülbelül egy nagyságrenddel kisebb sejtmoduláló aktivitást mutatnak, mint a megfelelő 5,6-cisz-izomerek, és ezért gyógyászati célokra is alkalmazhatók, különösen mivel szérumkalciumszintet emelő hatásuk is kisebb lehet, így a
HU 221 597 Bl sejtmoduláló és kalcémiás aktivitások megfelelő módon szétválasztódnak.
A találmány szerinti hatóanyagok sejtmoduláló aktivitása a kalcémiás hatás alapvető hiányával kombinálva alkalmassá teszi ezeket a vegyületeket (önmagukban 5 vagy más vegyületekkel együtt) rákos betegségek, különösen csontvelői leukémiák kezelésére. Ezek a vegyületek önmagukban vagy más vegyületekkel együtt fertőzések kemoterápiájában is valamint minden olyan gyógyászati eljárásban alkalmazhatók, amelyben mononuk- 10 leális fagociták részt vesznek, például csontbetegségek (például csontritkulás, osteopenia és csontképzési zavarok, például angolkór vagy renális rachitis), autoimmun betegségek, gazdatranszplantátum-reakció, transzplantátumkilökődés, gyulladásos betegségek (beleértve a 15 gyulladásos reakciók módosítását), kóros szövetképződések, és szövetbinjánzások, izombántalom, bélbántalom és csigolyagyulladásos szívbetegség kezelésére és megelőzésére. A találmány szerinti hatóanyagok sebgyógyulás elősegítésére, a mellékpajzsmirigy-hormon 20 szupresszálására (például a szérumkalcium-homeostasisban), bőrbetegségek (például akné, kopaszság, ekcéma, viszketés, psoriasis) és bőröregedés (beleértve a fény általi öregedést is), magas vérnyomás, reumás izületi gyulladás, psoriasisos ízületi gyulladás, szekunder 25 mellékpajzsmirigy-túlműködés, asztma, felismerési zavarok, és szenilis elmebaj (például Alzheimer-betegség) kezelésére és termékenység szabályozására alkalmazhatók mind emberben, mind állatban, továbbá a véralvadással kapcsolatos rendellenességek gyógyítására, 30 például a már kialakult vérrögök oldására és/vagy a véralvadás meggátlására alkalmazhatók. A találmány a fenti vegyületek alkalmazására is vonatkozik a fenti betegségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállításában. 35
Véleményünk szerint az (I) általános képletű vegyületek aktív 20(R)-izomeijei előnyösek lehetnek a fertőzések kezelésére, például kombinációs terápiában, míg az aktív 20(S)-epi-izomerek előnyösek lehetnek olyan alkalmazásokban, amelyekben az immunszupresszív 40 hatás szerepet játszik, igy például autoimmun és gyulladásos betegségek, reumás izületi gyulladás, asztma stb. kezelésére. Ezt az elképzelést alátámasztják például Binderup és munkatársai 20-epi-D3-vitamin-analógokkal végzett munkái is [Biochemical Pharmacology, 45 42(8), 1569-1575 (1991)].
A találmány szerinti hatóanyagokat bármely szokásos adagolási formává átalakíthatjuk, például orálisan (beleértve a szublinguális adagolást is), parenterálisan, rektálisan, helyileg vagy inhalálással adagolható fór- 50 mákká; az így előállított gyógyászati készítmények szintén a találmány tárgykörébe tartoznak.
Az orálisan adagolható készítmények kívánt esetben egy vagy több fiziológiásán elfogadható hordozóanyagot és/vagy segédanyagot tartalmazhatnak, és szi- 55 lárdak vagy cseppfolyósak lehetnek. A készítmények formája lehet például tabletta, bevonatos tabletta, kapszula, pasztilla, vizes vagy olajos szuszpenzió, emulzió, szirup, elixir vagy száraz termék, amely vízzel vagy egyéb megfelelő cseppfolyós hordozóanyaggal al- 60 kalmazás előtt rekonstituálható. A készítményeket előnyösen dózisegység formában állítjuk elő. A találmány szerinti tabletták és kapszulák kívánt esetben szokásos komponenseket, például kötőanyagokat, így például szirupot, akácmézgát, zselatint, szorbitot, tragantgyantát vagy poli(vinil-pirrolidon)-t; töltőanyagokat, például laktózt, cukrot, kukoricakeményítőt, kalcium-foszfátot, szorbitot vagy glicint; csúsztatóanyagokat, például magnézium-sztearátot, talkumot, polietilénglikolt vagy szilícium-dioxidot; dezintegrálószereket, például burgonyakeményítőt; vagy elfogadható nedvesítőszereket, például nátrium-lauril-szulfátot tartalmazhatnak. A tablettákat ismert módon bevonattal is elláthatjuk.
A cseppfolyós készítmények szokásos adalék anyagokat, például szuszpendálószereket, így például szorbitszirupot, metil-cellulózt, glükózt vagy cukorszirupot, zselatint, hidroxi-metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt, aluminium-sztearát-gélt vagy hidrogénezett, emészthető zsírokat; emulgeálószereket, például lecithrt, szorbitánmonooleátot vagy akácmézgát; nemvizes hordozóanyagokat, például emészthető olajokak így például növényi olajokat, mint például földimogyoró-olajat, mandulaolajat, frakcionált kókuszolajat, halmájolajokat, olajos észtereket, például poliszorbát 80-at, propilénglikolt vagy etil-alkoholt; és konzerválószereket, például metil- vagy propil-p-hidroxi-benzoátakat vagy szorbinsavat tartalmazhatnak. A cseppfolyós készítményeket szokásos módon kapszulázhatjuk is, például zselatinnal, dózisegység- · tformák előállítása céljából.
A parenterális adagolásra alkalmas készítményeket j injektálható cseppfolyós hordozóanyagokkal, például f steril, pirogénmentes vízzel, steril, peroxidmentes etil- j oleáttal, dehidratált alkohollal vagy propilénglikollal, ί vagy dehidratált alkohol/propilénglikol eleggyel formál- t hatjuk, és intravénásán, intraperitoneálisan vagy intra- | muszkulárisan injektálhatjuk. |
A rektális adagolásra alkalmas készítményeket szó- f kásos kúpalapanyagokkal, például kakaóvajjal vagy más gliceriddel formálhatjuk.
A helyi adagolásra alkalmas készítmények közé tartoznak a kenőcsök, krémek, gélek, lemosószerek, samponok, festékek, porok (beleértve a spray-porokat is), pesszáriumok, tamponok, spray-k, mártófiirdők, aeroszolok, ráöntéses készítmények és cseppek. A hatóanyagot hidrofil vagy hidrofób alappal formálhatjuk.
Az inhalálással adagolható készítményeket célszerűen például mért dózisok kibocsátására alkalmas önhajtós adagolási formákká alakíthatjuk, például egy hajtóanyaggal, például halogénezett szénhidrogénnel szuszpenziókká, amelyeket adagolószeleppel ellátott aeroszoltartályba töltünk.
A találmány szerinti készítmények tárolási élettartamát fokozhatjuk, ha azokba előnyösen egy antioxidánst, például aszkorhinsavat, butilezett hidroxi-anizolt vagy hidrokinont is keverünk.
Ha a fenti készítményeket dózisegységfonnában állítjuk elő, ezek például 0,5-2500 pg, például 1-500 pg g hatóanyagot tartalmazhatnak egységdózisformánként.
A készítmények tartalmazhatnak kívánt esetben egy vagy több egyéb hatóanyagot is.
HU 221 597 Β1
A találmány szerinti hatóanyag megfelelő napi dózisa például 1 -5000 pg, például 2-1000 pg/nap, különféle faktoroktól, például a kezelendő betegség súlyosságától és a kezelendő alany korától, testtömegétől és állapotától függően.
A találmány szerinti vegyületeket bármely célszerű eljárással előállíthatjuk, például az alábbiak egyikével :
A) Az (I) általános képletű 5,6-cisz-vegyületeket a megfelelő 5,6-transz-vegyületek izomerizálásával, majd szükséges és/vagy kívánt esetben az O-védőcsoportok eltávolításával állíthatjuk elő. Az izomerizálást például jóddal, egy diszulfiddal vagy diszeleniddel végzett kezeléssel, vagy ultraibolya fénnyel történő besugárzással végezhetjük, előnyösen egy triplett-szenzibilizátor jelenlétében.
B) Az (I) általános képletű 5,6-transz-vegyületeket a megfelelő, 1-es helyzetben szubsztituálatlan 5,6-transzvegyületek - például egy olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben A=jelentése (A-9) általános képletű csoport, ahol R6 jelentése hidrogénatom vagy O-védőcsoport - hidroxilezésével állíthatjuk elő. A hidroxilezést egy szelenit-észter alkalmazásával hajthatjuk végre (amelyet in situ állíthatunk elő oly módon, hogy szelén-dioxidot vagy szelénessavat és egy alkoholt reagáltatunk), például a GB-A2038834 szabadalmi leírásban ismertetett módon, vagy szelénessav alkalmazásával 3 és 9 közötti pH-tartományban, például a GB-A2108506 számú szabadalmi leírásban ismertetett módon. Az 1-es helyzetben szubsztituálatlan 5,6transz-vegyületet kívánt esetben a megfelelő 5,6-ciszvitamin izomerizálásával állíthatjuk elő in situ, a hidroxilezési reakció körülményei között, amelyet izomerizálás és/vagy az O-védőcsoportok eltávolítása követhet szükséges és/vagy kívánt esetben.
C) A kívánt 17-helyzetű oldallánc prekurzorát tartalmazó vegyületet egy vagy több lépésben, egy vagy több olyan reaktánssal reagáltatjuk, amellyel a kívánt oldallánc kialakítható, majd kívánt és/vagy szükséges esetben elvégezzük az izomerizálást és/vagy az O-védőcsoport eltávolítását.
így például egy (III) általános képletű vegyületet a képletben
R1, W és A jelentése a fent megadott,
A= jelentése előnyösen (A-2) vagy (A-3) általános képletű csoportok O-védett formában, és
L jelentése kilépőcsoport, például szulfonát-észtercsoport, így például rövid szénláncú alkil-szulfoniloxi-csoport, például mezil-oxi-csoport, rövid szénláncú fluor-alkil-szulfonil-oxi-csoport, például trifluor-metánszulfonil-oxi-csoport, vagy aril-szulfonil-oxi-csoport, például tozil-oxi-csoport vagy halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom egy azidionforrással, például alkálifém-aziddal, így például nátrium- vagy kálium-aziddal reagáltatunk, és így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben X jelentése azidocsoport. Megjegyezzük, hogy kiindulási anyagként olyan vegyületeket is alkalmazhatunk, amelyekben A=jelentése (A-9) általános képletű csoport, ekkor befejezésül Ια-hidroxilezést hajtunk végre a fenti B) eljárásban ismertetett módon.
A kapott (I) általános képletű azidot megfelelően szubsztituált acetilénszármazékkal reagáltatva 1,3-dipoláros cikloaddiciónak vethetjük alá, így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben X jelentése triazolilcsoport. Megfelelő acetilénszármazékok például a (IV) általános képletű vegyületek - a képletben
Y jelentése a fent megadott, és
Z’ jelentése egy, a Z jelentésére fent megadott csoport, vagy egy észterezett karboxilcsoport, például egy rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoport, így például metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport.
Ha a (IV) általános képletben Y vegyértékkötést jelent, a cikloaddíció olyan (II) általános képletű vegyületet eredményez, amelyben az -Y-Z szubsztituens túlnyomórészt 4-helyzetben van, noha kis mennyiségben 5szubsztituált izomer is izolálható. Abban az esetben, ha
Y jelentése CH2 vagy egy magasabb homológ, közelítőleg azonos mennyiségben keletkeznek a 4- és 5-szubsztituált izomerek. Ezeket az izomereket például szokásos módszerekkel, így például kromatográfiásan választhatjuk szét.
Abban az esetben, ha olyan (IV) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben Z’ jelentése észterezett karboxilcsoport, ezt a csoportot a kapott (1) általános képletű triazolvegyűletben közvetlenül vagy közvetve -CO-NR2R3 csoporttá alakíthatjuk (ahol R2 és R3 jelentése a fent megadott). A közvetett konverziót például úgy hajthatjuk végre, hogy az észtert megfelelő savvá hidrolizáljuk, és a kapott savat egy R2R3NH általános képletű aminnal reagáltatjuk például egy kapcso- lószer, igy például diciklohexil-karbodiimid jelenlétében; alternatív módon a savat reakcióképes származékká, például savhalogeniddé is átalakíthatjuk, és ezután reagáltathatjuk az R2R3NH általános képletű aminnal. A közvetlen amidképzést úgy hajthatjuk végre, hogy az észtert egy R2R3NH általános képletű aminnal reagáltatjuk, de előnyösebben egy aktivált metallált származékát, például egy ón(II)-amidját alkalmazzuk Wang és munkatársai módszere szerint [J. Org. Chem., 57, 6101-6103 (1992)].
Alternatív módon az észtercsoportot -C(R4XR5)-OH általános képletű csoporttá is átalakíthatjuk, ahol R4 és R5 jelentése a fent megadott. Abban az esetben, ha R4 és R5 jelentése hidrogénatom, a konverziót úgy hajthatjuk végre, hogy az észtercsoportot redukáljuk, például redukálószer, így például lítium-alumínium-hidrid vagy nátrium/etanol alkalmazásával. Abban az esetben, ha R4 és Rs azonos csoportokat jelentenek, a konverziót például 2 mól megfelelő szerves fémvegyülettel, például R4Li általános képletű szerves lítiumvegyülettel vagy egy megfelelő Grignard-reagenssel végzett reakcióval hajthatjuk végre. Abban az esetben, ha R4 és R5 eltérő csoportokat jelentenek, az észtercsoportot a megfelelő savvá hidrolizálhatjuk, majd azt savhalogeniddé alakítjuk, és egy R4MX általános képletű vegyülettel - ahol
M jelentése kétértékű fémion, például réz-, cink- vagy kadmiumion, és
X jelentése például halogénatom 6
HU 221 597 Bl reagáltatva -C(O)-R4 csoportot képezünk; egy R5MgX általános képletű Grignard-reagenssel reagáltatva kialakítunk egy kívánt C(R4)(R5)-OH csoportot; redukálószerrel, például nátrium-bór-hidriddel végzett redukcióval olyan csoportot kapunk, amelyben R5 jelentése hidrogénatom.
A fenti (III) általános képletű kiindulási anyagok közé tartoznak az (V) általános képletű vegyületek - a képletben
R6 és R7 jelentése a fent megadott és/vagy azok 5,6-transz-izomeqei, és a megfelelő 1-dezoxivegyületek; ezeket a vegyületeket a 22,23-helyzetben kettős kötést tartalmazó D2-vitamin vagy az la-hidroxi-D2-vitamin, vagy ezeket O-védett származékai oxidatív hasításával (például ozonolízisével) állíthatjuk elő, ezeket előnyösen egy Diels-Alder dienofil adduktum, például egy kén-dioxiddal vagy egy diaza-ciklovegyülettel képezett adduktum kialakításával stabilizáljuk, például a GB-A-2114570 számú szabadalmi leírásban ismertetett módon.
A fenti (V) általános képletű 20(S)-vegyületeket, előnyösen még dienofil adduktumuk formájukban például enyhe bázissal, például egy szervetlen bázissal, így nátrium-hidrogén-karbonáttal vagy egy tercier szerves bázissal, például l,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktánnal (DABCO), vagy l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-énnel (DBU) végzett kezeléssel izomerizálhatjuk. Az izomerizáció eredményeként 20(R)- és 20(S)-izomerek elegyét kapjuk, amelyekből a tiszta 20R-epi-izomer kromatográfiásan izolálható; alternatív módon a kívánt epi-izomer elválasztása elhalasztható a szintézis egy későbbi fázisáig, egészen az utolsó lépésig. Az (V) általános képletű vegyület megfelelő epi-izomer aldehidcsoportjának redukálása például egy fémhidrid redukálószer, például nátrium-bór-hidrid alkalmazásával a megfelelő hidroxi-metíl-vegyűletet eredményezi, azaz olyan (III) általános képletű vegyületet, amelyben W jelentése CH2 & L jelentése OH. Ezt a vegyületet olyan (III) általános képletű vegyületté alakíthatjuk, amelyben L jelentése kilépőcsoport, például szulfonát-észterré, (például toziláttá), majd kívánt esetben a szulfonátcsoportot nukleofilszubsztitúcióban egy halogenidsóval (például alkálifém-bromiddal) reagáltathatjuk.
Az (V) általános képletű vegyületeket oxidatív módon is dekarbonilezhetjük, például a WO 90/09991 számon publikált szabadalmi leírásban ismertetett módon, oxigén és réz(II)-acetát, 2,2’-bipiridil és DABCO mint katalizátor alkalmazásával, a reakció a megfelelő 20keto-vegyületet eredményezi. Ezt a vegyületet redukálással 20-hidroxivegyületté alakíthatjuk, amelyet viszont például tozilezéssel olyan (ΠΙ) általános képletű vegyületté alakíthatunk, ahol W jelentése vegyértékkötés, és L jelentése kilépőcsoport. A 20-keton redukálására alkalmazott redukálószer természete befolyásolhatja a termék sztereokémiáját; igy például nátrium-bór-hidriddel általában olyan 20-hidroxivegyületet kapunk, amelyben a 21-metilcsoport β-konfigurációban van, mig lítium-aluminium-hidrid vagy nátrium/etanol redukálószer olyan termék keletkezésének kedvez, amelyben a 21-metilcsoport a-konfigurációjú.
Magától értetődő, hogy bármely ezt követő reakció
- beleértve a 20-hidroxilcsoport vagy egy abból származó kilépőcsoport nukleofil helyettesítését is - elősegíti a konfiguráció inverzióját a 20-helyzetű szénatomon. Ezért a kívánt végső konfigurációval ellentétes konfigurációjú vegyületből kell kiindulni, ha a reakciósorban páratlan számú ilyen nukleofilhelyettesítés szerepel C20-helyzetben.
Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben
A= jelentése (A-9) általános képletű csoport,
W jelentése CH2 vagy vegyértékkötés, és L jelentése O-védett hidroxilcsoport (például egy rövid szénláncú alkanoilcsoporttal, például acetilcsoporttal észterezett hidroxilcsoport),
Ια-helyzetben hidroxilezhetjük a fenti B) eljárásban ismertetett módon, igy olyan (III) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben
A= jelentése (A-2) vagy (A-3) általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése hidrogénatom.
Az ilyen vegyületeket, vagy ezek védett származékait
- például amelyekben R7 jelentése trimetil-szilil-csoport - hidrogénezhetjük (például egy nemesfém katalizátor, például trisz-trifenil-foszfin-ródium-klorid jelenlétében), így olyan megfelelő vegyületeket kapunk, amelyekben A=jelentése (A-4) vagy (A-5) általános képletű csoport; vagy ciklopropánozhatjuk (például metilén-jodiddal reagáltatva cink/réz jelenlétében), így olyan vegyületeket kapunk, amelyekben A = jelentése (A-6) vagy (A-7) általános képletű csoport. Kívánt esetben az így kapott vegyületeket olyan vegyületekké alakíthatjuk, amelyekben R7 jelentése O-védőcsoport (például szililezéssel) és hidrolizálhatjuk (például bázissal, így például kálium-hidroxiddal vagy kálium-karbonáttal), vagy redukálhatjuk (például litíum-aluminiumhidriddel), hogy az oldallánc észtercsoportját eltávolítsuk, és így olyan (III) általános képletű kiindulási anyagot kapunk, amelyben L jelentése hidroxilcsoport.
Az (V) általános képletű vegyületek 19-nor-analógjait és a megfelelő 20-hidroxi-metil-származékokat [azaz olyan (I) általános képletű vegyületek kiindulásai anyagait, amelyben A=jelentése (A-8) általános képletű csoport] Perlman és munkatársai módszerével állíthatjuk elő [Tetrahedron Letters, 33, 2937-2940 (1992)].
A (ΠΙ) általános képletű magasabb homológokat például azokat, amelyekben W jelentése etilén- vagy propiléncsoport - például úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan (ΠΙ) általános képletű vegyületet, amelyben W jelentése metiléncsoport (i) egy szénatomos fragmens bevezetésére szolgáló reagenssel (például fém-cianiddal) reagáltatunk, és az így bevitt csoportot -CH2L általános képletű csoporttá alakítjuk, például a cianocsoportot karboxilcsoporttá hidrolizáljuk, vagy a cianocsoportot karbaldehiddé redukáljuk (fém-hidrid redukálószer, például diizobutil-alumínium-hidrid alkalmazásával), és a karboxil- vagy karbaldehidcsoportot hidroxi-metil-csoporttá redukáljuk (például nátriumbór-hidrid vagy lítium- alumínium-hidrid alkalma7
HU 221 597 Bl zásával), amelyet viszont tozilezhetünk kívánt esetben nukleofilhelyettesitéssel halogén-metil-csoporttá alakíthatunk; vagy (ii) egy ecetsav-észter vagy tioészter valamely metallált származékával, egy, az ecetsavval ekvivalens kar- 5 baniont tartalmazó származékkal (például egy metallált acetonitrilszármazékkal) vagy egy metallált malon-észterrel reagáltatjuk (mely utóbbi esetben a reakcióterméket részlegesen monoészterré hidrolizáljuk, amelyet melegítéssel dekarboxilezhe- 10 tünk karboxilát-észter képződése közben), a kapott észter- vagy tioészterteiméket alkohollá redukáljuk (például lítium-alumínium-hidrid alkalmazásával), és a kapott hidroxilcsoportot kilépőcsoporttá, például tozilátcsoporttá vagy halogénatommá alakít- 15 juk, például a fent ismertetett módon.
Magától értetődően a fenti (i) és/vagy (ii) eljárásokat megismételve olyan (Hl) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, amelyekben W jelentése 4 vagy 5 szénatomos alkiléncsoport. 20
Hasonló homologizálási módszerek alkalmazhatók a kívánt Y csoport előállítására a (II) általános képletű vegyületekben is. így például azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben Y jelentése vegyértékkötés és Z jelentése a Z’ jelentésére fent definiált 25 észterezett karboxilcsoport, megfelelő hidroxi-metilvegyületté redukálhatjuk, például fém-hidrid-redukálószer, így például lítium-alumínium-hidrid alkalmazásával. Ezt a vegyületet tozil-oxi-metil-származékká, majd halogén-metil-származékká alakíthatjuk, és egy 30 megfelelő reaktánssal, például fém-cianíddal reagáltatjuk; az így bevezetett cianocsoportot karboxilcsoporttá hidrolizálhatjuk, amelyet amiddá alakíthatunk, vagy észterezhetünk, vagy Grignard-reakcióba vihetünk, vagy redukálhatunk, például a fent ismertetett módon, 35 így olyan (H) általános képletű vegyületet kapunk, amelyekben Y jelentése metiléncsoport, és Z jelentése -CO-NR2R3 vagy -C(R4XR5)-OH; alternatív módon a karboxilcsoportot észterezhetjük, és a kapott (H) általános képletű vegyületet, amelyben Y jelentése me- 40 tiléncsoport, és Z jelentése észterezett karboxilcsoport, egy vagy több további homologizálási reakciónak vethetjük alá.
D) Egy (I) általános képletű vegyületben az A=csoportot módosíthatjuk, majd kívánt és/vagy szükséges 45 esetben izomerizálást végezhetünk, és/vagy a védőcsoportokat eltávolíthatjuk.
A fenti C) és D) eljárások bármely lépésében általában vagy 5,6-cisz- vagy 5,6-transz-izomerek vehetnek részt, általában előnyös, ha a fenti Ια-hidroxilezési és 50 22,23-kettős kötés oxidatív hasítási reakciókban 5,6transz-izomereket alkalmazunk. Az 5,6-transz-izomerek konverzióját 5,6-cisz-izomerekké legelőnyösebben az Ια-hidroxilcsoport bevezetése után hajtjuk végre.
Magától értetődően a fenti reakciósorok többségét 55 megfelelő szteroid-5,7-diének (vagy ilyen diénekké alakítható szteroid-5-ének) alkalmazásával is lejátszathatjuk, majd a kapott szteroid termékeket a kívánt D-vitamin-analógokká alakíthatjuk, például ultraibolya fénnyel végzett besugárzással. 60
Általában az la- és/vagy 3P-helyzetben lévő O-védőcsoportokat szokásos eljárásokkal távolíthatjuk el, amelyek a szakirodalomban jól dokumentáltak így az észterező acilcsoportokat lúgos hidrolízissel (például alkálifém-alkoxidok alkalmazásával alkanolban) távolíthatjuk el. Az éterezőcsoportokat, például szililcsoportot savas hidrolízissel vagy fluoridsóval (például tetraalkil-ammónium-fluoriddal) végzett kezeléssel távolíthatjuk el. Ilyen savlabilis vagy bázisstabil védőcsoportok alkalmazása előnyös lehet a (II) általános képletű vegyületek reagáltatásakor, tekintettel a homologizálási lépésekben a kivánt oldallánc felépítésére normális esetben alkalmazott, erősen bázikus körülményekre.
A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni. Az összes hőmérsékleteket °C-ban adtuk meg.
1. referenciapélda
a) 2(kt.-(Acetoxi-metil)-la.-hidroxi-3fi-(triizopropil-szilil-oxi)-9,10-szekopregna-5(E),7-dién [(III) általános képletben: A = (A-5), R1=0.-01^ R6=(i-Pr)3Si, R?=H,I=O-CO-CH3,W=CHJ
450 mg trisz(trifenil-foszfín)-ródium-klorid 30 ml benzollal (vagy benzol és etanol 1:1 arányú elegyével) készült oldatát hidrogénatmoszférában a hidrogénfel- í vétel befejeződéséig keverjük. Hozzáadjuk 500 mg' 20a-(acetoxi-metil)-la-hidroxi-3p-(triizopropil-szilil- j oxi)-9,10-szekopregna-5(E),7,10(19)-trién [(Hl) általá- f nos képletben: A=(A-3), R*=a-CH3, R6=(i-Pr)3Si, f
R7=H, L=O-CO-CH3, W=CH2, alternatív megoldás- í ként a megfelelő la-(trimetil-szilil)-éter is alkalmazha- | tó] 30 ml benzollal készült oldatát, és az elegyet hidro- f génatmoszférában 1 ekvivalens hidrogéngáz (körülbelül 21 ml) felvételéig keverjük. A cím szerinti vegyületet kromatográfiásan tisztítjuk [a 10(R)- és 10(S)- * izomereket adott esetben ebben a szakaszban rezolválhatjuk].
UV körülbelül 243,251, illetve 261 nm (e=körül- * belül 35 000,40 000, illetve 27 000).
b) la.,3$-Bisz(triizopropil-szilil-oxi)-20a.-(hidroxi-metil)-9,10-szekopregna-5(E),7-dién [(Hl) általános képletben: A=(A-5), R^a-CHj, R?=R?=fli-Pr)£i,
L=OH, W^CHJ
Körülbelül 500 mg fenti a) lépésben kapott diént ml diklór-metánban 250 mg klór-triizopropil-szilánnal és 350 mg imidazollal kezelünk, és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keveijük. A feldolgozás után a nyers bisz(szilil-éter)-t 10 ml tetrahidrofuránban oldjuk, 100 mg lítium-alumínium-hidriddel » kezeljük, és szobahőmérsékleten 1-2 órán keresztül keverjük. A lítium-alumínium-hidrid feleslegének lebontása után (telített, vizes nátrium-szulfát-oldat óvatos hozzáadásával) a reakcióelegyet feldolgozva cim szerinti alkoholt kapunk.
2. referenciapélda la.,3$-Bisz(triizopropil-szilil-oxi)-2(k).-(hidroxi-me- fi til)-9,10-szekopregna-5(Z),7-dién [(III) általános képletben: A = (A-4), R1=a-CH3, í~
R6=R7=(i-Pr)3Si, L = OH, W=CHJ
HU 221 597 Bl
Az 1. referenciapélda a) lépésének 5(E)-trién kiindulási anyagát benzolban, fenazin jelenlétében, besugárzással 1 óra alatt fotoizomerizáljuk, így kapjuk a megfelelő 5(Z)-triént. Ezt a terméket az 1. referenciapélda a) lépésében leírtak szerint hidrogénezzük, és az 1. refe- 5 renciapélda b) lépésében leírtak szerint szililezzük és dezacetilezzük. Cím szerinti vegyületet kapunk.
UV körülbelül 243,251 és 261 nm (e=körülbelül
000,40 000, illetve 27 000).
Az 1. és 2. referenciapélda szerint előállított vegyüle- 10 teknek megfelelő epi- [azaz 20p-(hidroxi-metil)] vegyületeket azonos eljárásokkal állítjuk elő, a 20-epi-vegyületből, 20P-(acetoxi-metil)-la-hidroxi-3p-(triizopropilszilil-oxi)-9,10-szekopregna-5(E),7,10(19)-triénből [(Hl) általános képletben: A=(A-3), Ri=3~CH3, 15 R6=(i-Pr)3Si, R7=H, L=O-CO-CH3, W=CH2] kiindulva. A kiindulási vegyületet magát úgy állítjuk elő, hogy a D2-vitamin kén-dioxiddal képezett adduktumának ozonolízisével kapott 20-aldehidet izomerizáljuk, majd a 20-epialdehidet redukáljuk, és Ια-helyzetben hid- 20 roxilezzük.
3. referenciapélda
a) 20a-(Acetoxi-metil)-la-hidroxi-3^-(triizopropil-szilil-oxi)-10-spirociklopropil-9,10-szekopregna- 25 5(E),7-dién [(111) általános képletben: A = (A-7),
R1 = a-CH}, R6=(i-Pr)3Si, R?=H, L = OH, W^CHJ
1,08 cink/réz pár és 0,9 ml dijód-metán elegyét 6 ml dietil-éterben keverjük és közben 40 percen keresztül 30 visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Hozzáadjuk körülbelül 500 mg 20a-(acetoxi-metil)-la-hidroxi-3p-(triizopropil-szilil-oxi)-9,10-szekopregna-5(E),7,10(19)-trién [(III) általános képletben: A=(A-3), R^a-CHj, R«=(i-Pr)3Si, R7=H, L=O-CO-CH3, W=CH2], vagy 35 a megfelelő la-(trimetil-szilil)-éter 9 ml dietil-éterrel készült oldatát, és az elegyet keverés közben visszafolyató hűtő alatt addig forraljuk, amíg a kiindulási anyag elfogy [TLC-kontroll: rendszerint körülbelül 4 óra az la-(trimetil-szilil)-éter esetén, és kevesebb az la-hid- 40 roxi-vegyület esetén]. A reakcióelegyet szüljük, az oldószert eltávolítjuk, és a terméket kromatografáljuk a maradék dijód-metán eltávolítása céljából. Cím szerinti vegyületet kapunk. UV körülbelül 246, 253 és 263 nm (ε=körülbelül 29 000, 36 000 és 25 000). 45
b) la.,3$-Bisz(triizopropil-szilil-oxi)-20a.-(hidroxi-metil)-10-spirociklopropil-9,10-szekopregna-5(E), 7dién [(III) általános képletben: A = (A-7),
Rí=a-CHj, R6=R7=(i-Pr)3Si, L=OH, W= CHJ
Körülbelül 500 mg fenti a) lépésben kapott diént 50 ml diklór-metánban 250 mg klór-triizopropil-szilánnal és 350 mg imidazollal kezelünk, és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keveqük. A feldolgozás után a nyers bisz(szilil-éter)-t 10 ml tetrahidrofuránban oldjuk, 100 mg lítium-aluminium-hidriddel 55 kezeljük, és szobahőmérsékleten 1-2 órán keresztül keverjük. A lítium-alumínium-hidrid feleslegének lebontása után (telített, vizes nátrium-szulfát-oldat óvatos hozzáadásával) a reakcióelegyet feldolgozva cím szerinti alkoholt kapunk. 60
4. referenciapélda la,3fi-Bisz(triizopropil-szilil-oxi)-20a-(hidroxi-metil)-10-spirociklopropil-9,10-szekopregna-5(Z),7dién [(III) általános képletben: A=(A-6), Ri=a-CH3, R6=R7=(i-Pr)3Si, L=OH, W=CHJ A 3. referenciapélda a) lépésében leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként a megfelelő 5(Z)-triént alkalmazzuk, amelyet az 5(E)-triénből a 2. referenciapélda szerinti fotoizomerizációval állítunk elő; az 5(Z)-trién reakciója valamivel lassabb, mint az 5(E)triéné. A 3. referenciapélda b) lépésében leírtak szerint szililezve és dezacetilezve cím szerinti vegyületet kapunk. UV λ^, körülbelül 246, 253 és 263 nm ^körülbelül 29 000, 36 000 és 25 000).
5. referenciapélda la.,3$-Bisz[(terc-butil)-dimetil-szilil-oxi]-20$-(hidroxi-metil)-19-nor-9,10-szekopregna-5(E),7-dién [(III) általános képletben: A = (A-8), Rt=^-CH3, R6~R7=t-Bu(Me)2Si, L=OH, W=CHJ Körülbelül 1,5 g Ia,3p-bisz[(terc-butil)-dimetil-szilil-oxi]-20a-formil-19-nor-9,10-szekopregna-5,7-diént [(III) általános képletben: A=(A-8), Ri=a-CH3, R6=R7=t-Bu(Me)2Si, L=COH, W=vegyértékkötés] amelyet a Tetrahedron Lett., 33, 2937 (1992) irodalmi helyen leírtak szerint állítunk elő - 15 ml benzolban és** 15 ml metanolban oldunk, és 400 μΐ DBU-val 0 °C-on, egy éjszakán keresztül tárolva izomerizáljuk. A normál-(20a-fonnil) és βρϊ-(20β-ίοπηί1) aldehidek elegyét kromatográfiásan rezolválhatjuk (szilikagélen, 15% benzolt tartalmazó hexánnal eluálva) az aldehidek redukálása előtt vagy után. A redukálást úgy végezzük, hogy körülbelül 1 g aldehidhez 30 mi benzolban cseppenként hozzáadunk 400 mg nátrium-bór-hidridet* 15 ml etanolban 0 °C-on, majd a reakcióelegyet 0 °C-on 0,5 órán keresztül tovább keverjük. A reakcióelegy feldolgozása után a terméket kromatográfiásan rezolváljuk (szilikagélen, az eluálást benzollal vagy dieil-éter/hexán eleggyel végezve). Cím szerinti vegyületet kapunk.
6. referenciapélda
a) la.,3$-Bisz(triizopropil-szilil-oxi)-23-nor-9,10-szekokola-5(E),7,10(19)-triénsav-nitril (20-normál- és 20-epi-izomerek elegye) [(III) általános képletben: A = (A-3), R!=a-, és fi-Cff, R6=R7=(i-Pr)3Si, L=CN, W=CHJ g la,3P-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-20(a,3)-(tozil-oxi-metil)-9,10-szekopregna-5(E),7,10(19)-trién [(III) általános képletben: A=(A-3), R'=a,p-CH3, R6=R7=(i_pr)3Si, L=O-tozil, W=CH2] 390 mg kálium-cianidot tartalmazó 5 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát 90 °C-on 2 órán keresztül melegítjük, és a terméket dietil-éterrel extraháljuk, mossuk, és oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. 748 mg cím szerinti nitrilt kapunk.
UV (Et2O) , λ^,. 229 nm;
NMR-spektrum (CC14) δ: 5,38-6,13 (ABq, 6,7-H),
4,83 (széles s, 19-H), 4,13-4,46 (m, 1,3-H), 0,53 (s,
18-H).
HU 221 597 Bl
b) la,3$-Bisz(triizopropil-szilil-oxi)-23-nor-9,10-szekokola-5(E),7,10(19)-trién-karbaldehid (20-normál és 20-epi-izomerek elegye) [(III) általános képiéiben:
A = (A-3), R‘=a- és $-CH3, R<>=R7=(i-Pr)}Si, L=CHO, W=CHJ 5
480 mg fenti a) lépésben előállított nitrilt 3 ml hexánban -78 °C-on 1,4 ml 1 mol/1 koncentrációjú, heptános diizobutil-alumínium-hidrid-oldattal kezelünk.
Az elegyet 0 °C-on 1 órán keresztül keverjük, dietiléterrel és telített ammónium-klorid-oldattal kezeljük, 10 és a terméket dietil-éterrel extrahálva izoláljuk. A nyerstermék fizikai állandói az alábbiak :
UV (Et2O) 270, Xmin 229 nm;
IR-spektrum (CC14) vmM : 1731 cm-1;
NMR-spektrum (CC14) δ: 10,6 (széles s, CHO), 15 5,53-6,23 (ABq, 6,7-H), 4,76 (széles s, 19-H), 4,16-4,43 (m, 1,3-H), 0,56 (s, 18-H).
c) la., 3§-Bisz(triizopropil-szilil-oxi)-20(a, $)-(2-hidroxi-etil)-9,10,szekopregna-5(E), 7,10(19)-trién [(III) általános képletben: A = (A-3), Rl=a- és β- 20 CH,, R^R7=(i-Pr)^i, L=OH, W^CHfJ
440 mg fenti b) lépésben kapott aldehidet 10 ml benzolban, 0 °C-on 105 mg nátrium-bór-hidrid 10 ml etanollal készült oldatával kezelünk, majd szobahőmérsékleten 45 percen keresztül keverjük. A reakcióelegy fel- 25 dolgozása után a terméket kromatográfiásan tisztítjuk.
380 mg cim szerinti vegyületet kapunk.
UV (Et2O) λ^. 269, λ™. 228 nm;
IR-spektrum (CC14) vmax : 3500-3700 cm-*;
NMR-spektrum (CC14) δ: 5,53-6,3 (ABq, 6,7-H), 4,73 30 (széles s, 19-H), 4,16-4,43 (m, 1,3-H), 0,56 (s,
18-H).
Az izomereket (C-20-helyzetben) kromatográfiásan rezolváljuk oly módon, hogy 1,2 g elegyet szilikagélen kromatografálunk, a kifejlesztést 30% benzolt tártál- 35 mazó hexánnal végezzük. Először 145 mg kevésbé poláros 20β- (epi) izomert eluálunk, majd az izomerek elegyét, és ezután 360 mg 20a-(normál) izomert.
7. referenciapélda 40
a) 4-Etil-hex-2-in-4-ol
1,5 g metil-2-butinoát 50 ml dietil-éterrel készült oldatát 20 °C-ra hűtjük, 21 ml 3 mol/1 koncentrációjú, dietil-éteres etil-magnézium-bromid-oldattal kezeljük, és szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük. Ezután 45 az elegyet lehűtjük 0 °C-ra, és telített ammónium-klorid-oldattal kezeljük, majd a terméket dietil-éterrel extraháljuk. 1,2 g cím szerinti vegyületet izolálunk kromatográfiásan.
IR-spektrum (CC14) vmax : 2200 (C=C), 3450 (OH) 50 cm-1;
NMR-spektrum (CC14) δ: 1,83 (s, H3C-C=), 2,3 (s),
1,36-1,6 (m, CH2CH3), 0,93 (t, CH,CH2).
b) 4-Etil-hex-l-in-4-ol [(IV) általános képletben:
Y=CH2, Z’=-C(R<)(R’)-OH, ahol R*=RS=C#J 55
Ezt az izomerizálást .Acetilén Zipper” alkalmazásával Brown és munkatársai módszerének adaptálásával [J. Chem. Soc. Chem. Comm., 959 (1976)] végezzük. 3,42 ml 35%-os ásványolajos kálium-hidridszuszpenziót 3 x 3 ml hexánnal mosva eltávolítjuk az 60 olajat, 0 °C-ra hűtjük, és 25 ml 1,3-diamino-propánnal kezeljük. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd 0 °C-ra hűtjük. Az a) lépésben kapott 600 mg terméket az elegyhez adjuk, és °C-on 2 órán keresztül keverjük, majd további 1 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk. A terméket dietil-éterrel extrabáljuk, vízzel többször kimosva eltávolítjuk a diamint, vákuumban koncentráljuk, és kromatográfiásan izoláljuk. 350 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum (CC14) vraax.: 2200 (C=C), 3310 (H-C=) cm-1;
NMR-spektrum (CC14) δ: 1,9 (vnt, H-Cs), 2,23 (t, =C-CH2-), 1,4-1,73 (m, CH2CH3), 0,82 (t,
CHjCH2).
Az 5-metil-hex-l-in-5-oh [(IV) általános képletben:
Y=(CH2)2, Z’=-C(R“)(R5)-OH, ahol R4=R5=CH3] úgy állítjuk elő, hogy etil-2-pentinoátot és metil-magnézium-bromidot a fenti a) lépésben leírtak szerint reagáltatunk, és a terméket a b) lépésben leírtak szerint izomerizáljuk.
A 6-etil-okt-l-in-6-oR [(IV) általános képletben:
Y=(CH2)3, Z’=-C(R4)(R5)-OH, ahol R4=R5=C2H5] úgy állítjuk elő, hogy etil-2-hexinoánot és etil-magnézium-bromidot a fenti a) lépésben leírtak szerint reagáltatunk, és a terméket a fenti b) lépésben leírtak szerint izomerizáljuk.
A 4-metil-hept-l-in-4-oh [(IV) általános képletben:
Y=CH2, Z’ = -C(R4)(R5)-OH, ahol R4=CH3 Rs=n-C3H7) úgy állítjuk elő, hogy 4-metil-hept-2-in4-olt a b) lépésben leírtak szerint izomerizáljuk.
1. példa »
a) 20a-(3-Azido-propil)-la,3$-bisz(triizopropil-szilil- | oxi)-9,10-szekopregna-5(E),7,10(19)-trién [(I) álfa- | lános képletben: A~(A-3), R^a-CPfi, I
R6=R7=(i-Pr)fSi,W=(CH2)3,X=Nf] T
140 mg la,3p-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-20a-(3hidroxi-propil)-9,10-szekopregna-5(E)-7,10(19)-trién [(III) általános képletben: A=(A-3), RJ=a-CH3,
R«=R7=(i-Pr)3Si, L=OH, W=(CH2)3] 2 ml metilénkloriddal készült oldatát 128 mg l,8-bisz(dimetil-amino)-naftalinnal kezeljük -78 °C-on, majd 50 μΐ trifluor-metánszulfonsavanhidriddel kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni 15 perc alatt, majd intenzív keverés közben 130 mg nátriumazid és 5 mg tetrabutil-ammónium-bromid 2 ml vízzel készült oldatával kezeljük. 30 perc elteltével a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, a terméket dietil-éterrel extrabáljuk, és kromatográfiásan tisztítjuk. 117 mg cim szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum (CC14) vmax : 2100 cm-1;
UV (Et2O) Xmax 269, λ^η 230 nm;
NMR-spektrum (CC14) δ: 5,56-6,3 (2H, ABq, 6,7-H),
4,8 (2H, széles s, 19-H), 4,06-4,46 (2H, m, 1,3-H),
0,56 (3H, s, 18-H).
b) 20a-(3-Azido-propil)-la,3$-bisz(triizopropil-szilil- fg oxi)-9,10-szekopregna-5(Z),7,10(19)-trién [(I) általános képletben: A = (A-2), R1 = a-CH3, ~
R6=R7=(i-Pr)3Si, W=(CH2)3,X=N3[
HU 221 597 Bl
117 mg fenti a) lépésben kapott vegyület 30 mg fenazint és 2 csepp trietil-amint tartalmazó 16,5 ml benzollal készült oldatát 30 percen keresztül besugározzuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a terméket preparatív vékonyréteg-kromatográfiás eljárással (PLC) izoláljuk. 76 mg cím szerinti vegyületet kapunk. IR-spektrum (CC14) : 2100 cm1;
UV (Et2O) λ^. 263, λ^. 227 nm;
NMR-spektrum (CCI4) δ: 5,73-6,33 (2H, ABq, 6,7H), 4,73, 5,06 (mindegyik IH, s, 19-H), 4,06-4,46 (2H, m, 1,3-H), 0,5 (3H, s, 18-H).
c) 20a-(3-Azido-propil)-1 a,3$-dihidroxi-9,10szekopregna-5(Z), 7,10(19)-trién [(I) általános képletben: A=(A-2), R>=a-CH}, R6=R7=H, W=(CH^3, X=NJ mg fenti b) lépésben kapott szilil-éter 0,5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 1 ml 1,0 mol/1 koncentrációjú, tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldattal kezeljük, majd szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a terméket metilén-kloridban oldjuk, vízzel mossuk, és PLC-eljárással tisztítjuk. 36 mg cím szerinti vegyületet kapunk. IR-spektrum (CDC13) vm„ : 2100 cm-';
UV (EtOH) λ^. 264, λ^. 227 nm;
NMR-spektrum (CDC13) δ: 5,86-6,3 (2H, ABq, 6,7H), 4,91, 5,25 (mindegyik IH, s, 19-H), 0,93, 0,86 (d, 21-H), 0,53 (3H, s, 18-H).
2. példa
20a-(3-Azido-metil)-la,3$-bisz(triizopropil-szililoxi)-9,10-szekopregna-5(E),7,10(19)-trién [(I) általános képletben: A = (A-3), R1=a-CH},
R6=R7=(i-PrjfSi, W= CH2, X=NJ
200 mg la,3p-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-20a-(tozil-oxi-metil)-9,10-szekopregna-5(E),7,10(19)-trién [(III) általános képletben: A=(A-3), R>=a-CH3, R6=R7=(i_Pr)3Si, L=OTs, W=CH2] 2,5 ml benzollal készült oldatát 650 mg nátrium-azid és 10 mg tetrabutil-ammónium-bromid 2,5 ml vízzel készült oldatával kezeljük, majd 80 °C-on 48 órán keresztül keveijük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, vízzel hígítjuk, és a terméket dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot oszlopkromatográfiásan tisztítva 115 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum (CCI4) vmax : 2100 cm-1 (N3);
UV (Et2O) 269 nm (23 600);
NMR-spektrum(CCL,)δ: 6,23,5,63 (2H, ABq, 6,7-H),
4,83 (2H, s, 19-H), 4,66-4,0 (2H, m, 1,3-H), 0,53 (3H, s, 18-H).
Az 1. referenciapélda b) lépése szerinti tozilezett terméket hasonló módon reagáltatva állítjuk elő a 20a(azido-metil)-la,3fi-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10szekopregna-5(E),7-diént [(I) általános képletben: A=(A-5), R1=a-CH3, R6=R7=(i-Pr)3Si, W=CH2, X=N3],
A 2. referenciapélda szerinti tozilezett terméket hasonló módon reagáltatva állítjuk elő a 20a-(azido-metil)-l a,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10-szekopregna-5(Z),7-diént [(I) általános képletben: A=(A-4), Ri=a-CH3, R6=R7=(i_Pr)3Si, W=CH2, X=N3],
A 3. referenciapélda b) lépése szerinti tozilezett terméket hasonló módon reagáltatva állítjuk elő a 20a-(azido-metil)-la,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-10-spirociklopropil-9,10-szekopregna-5(E), 7-diént [(I) általános képletben: A=(A-7), R'=a-CH3, R6=R7=(i_pr)3Si, W=CH2,X=N3].
A 4. referenciapélda szerinti tozilezett terméket hasonló módon reagáltatva állítjuk elő a 20a-(azido-metil)-la, 3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-l 0-spirociklopropil-9,10-szekopregna-5(Z), 7-diént [(I) általános képletben: A=(A-6), R»=a-CH3, R6=R7=(i-Pr)3Si, W=CH2, X=N3],
Az 5. referenciapélda b) lépése szerinti tozilezett terméket hasonló módon reagáltatva állítjuk elő a 20β(azido-metil)-la,3$-bisz(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)19-nor-9,10-szekopregna-5,7-diént [(I) általános képletben: A=(A-8), R^a-CHj, R6=R7=t-Bu(Me)2Si, W=CH2, X=N3].
3. példa
20(a.$)-Azido-metil)-la,3$-bisz(triizopropil-szililoxi)-9,10-szekopregna-5(E),7,10(19)-trién [(I) általános képletben: A = (A-3), R] =a-and β-C/fj, R6=R7=(i-Pr)3Si, W=CH2, X=N3]
335 mg 1α,3β-ΐΗ8ζ(ίΓπζορΓορί1-3ζί1ί1-οχί)-20α- és
20β-(tozil-oxi-metil)-9,10-szekopregna-5(E),7,10(19)trién [(III) általános képletben: A=(A-3), R1=a,(íCH3,R6=R7=(i-Pr)3Si,
L=OTs, W=CH2] elegyét 4 ml benzolban - amely 26 mg tetrabutil-ammónium-bromídot és 20 mg protonmegkötő l,8-bisz(dimetil-amino)-naftalint tartalmaz 1,09 g nátium-azid és 4 ml víz jelenlétében 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és a terméket kromatográfiásan tisztítjuk. Két ilyen reakcióval 520 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
UV (Et2O) k^_ 269, 227 nm;
IR-spektrum (CCI4) vma,: 2100 cm-*;
NMR-spektrum (CC14) δ: 5,53-6,3 (ABq, 6,7-H), 4,8 (széles s, 19-H), 4,06-4,46 (m, 1,3-H), 0,56 (s,
18-H).
4. példa
a) la-Hidroxi-20-oxo-3fi-(triizopropil-szilil-oxi)9,10-szekopregna-5(E), 7,10(19)-trién
525 mg 20-oxo-(triizopropil-szilil-oxi)-9,10-szekopregna-5(E),7,10(19)-trién, 576 mg 4-metíl-morfolinN-oxid és 100 μΐ morfolin 7 ml metilén-kloriddal és 7 ml etilén-kloriddal készült, visszafolyató hűtő alatt forralt oldatához cseppenként hozzáadjuk 112 mg szelén-dioxid 7 ml metanollal készült oldatát. A reakcióelegyet 6 órán keresztül tovább forraljuk, majd az oldatot lehűtjük, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük, a terméket metilén-kloriddal extraháljuk, szárítjuk, és oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. 312 mg cím szerinti vegyületet kapunk. NMR-spektrum (CC14) δ: 6,5-5,5 (ABq, 6,7-H), 4,8 (2H, d, 19-H), 4,6-3,8 (2H, m, 1,3-H), 2,0 (3H, s,
21-H), 0,47 (3H, s, 18-H);
IR-spektrum (CC14) vmax : 3300-3700 (OH), 1710 (C=O), 1620 cm-1;
HU 221 597 Bl
UV(Et2O)Xmax 270nm.
b) 20-Oxo-la.,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10szekopregna-5(E), 7,10(19)-trién
680 mg fenti a) lépésben kapott vegyületet 376 mg klór-triizopropil-szilánnal és 530 mg imidazollal 4 ml 5 metilén-kloridban egy éjszakán keresztül keverünk.
A reakcióelegyet ezután feldolgozzuk, és a terméket kromatográfiásan izoláljuk. 890 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR-spektrum (CCL,) δ: 6,5-5,5 (2H, ABq, 6,7-H), 10
4,8 (2H, s, 18-H), 4,7-4,0 (2H, m, 1,3-H), 2,0 (3H, s, 21-H), 0,47 (3H, s, 18-H);
IR-spektrum (CC14) vmax: 1710 (C=O), 1620 cm-1;
UV (EtjO) 269 nm.
c) 20$-Hidroxi-ld,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10- 15 szekopregna-5(E),7,10(19)-trién [(III) általános képletben: A = (A-3), R’^-CHj, Rfi=R7=(i-Pr)3Si,
W= vegyértékkötés, L=OH]
890 mg fenti b) lépésben kapott 20-keton 100 ml metanollal készült oldatát részletekben 100 mg nát- 20 rium-bór-hidriddel kezeljük, szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keveijük, majd 0,5 ml ecetsavval kezeljük. A metanolt vákuumban eltávolítjuk, a maradékhoz vizet adunk, és a terméket metilén-kloriddal extraháljuk, vízzel, majd sóoldattal mossuk, szárítjuk, és 25 vákuumban koncentráljuk. Az izolálást oszlopkromatográfiásan végezzük. 760 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR-spektrum (CCL,) δ: 6,4-5,4 (2H, ABq, 6,7-H),
4,8 (2H, s, 19-H), 4,7-4,0 (2H, m, 1,3-H), 3,8-3,2 30 (1H, széles m, 20a-H), 0,6 (3H, s, 18-H);
IR-spektrum (CC14) vmax : 3300-3700 (OH),
1620 cm-1;
UV(Et2O)Xmax 269nm.
d) 20a.-Azido-la.,3§-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10- 35 szekopregna-5(E),7,10(19)-trién [(I) általános képletben: A=(A-3), R!=ct-CH3, R<>=R7=(i-Pr)3Si,
W= vegyértékkötés, X=NJ
288 mg fenti c) lépésben kapott 20-alkohol 2 ml metilén-kloriddal készült oldatát 177 mg p-toluolszulfo- 40 nil-kloriddal kezeljük 1 ml piridinben, és szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keveijük. Ezután telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, és további 3 óra elteltével a terméket metilénkloriddal extraháljuk, vízzel, 5%-os vizes sósavoldat- 45 tál, vízzel, majd sóoldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. A nyers tozilátot további tisztítás nélkül 195 mg nátrium-aziddal kezeljük 6 ml hexametil-foszfor-amidban, és 85 °C-on 3,5 órán keresztül keveijük. Víz hozzáadása után a terméket meti- 50 lén-kloriddal extraháljuk, vízzel és sóoldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk, majd kromatográfiásan tisztítjuk. 85 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR-spektrum (CC14) δ: 6,5-5,57 (2H, ABq, 6,7-H), 55
4,85 (2H, s, 19-H), 4,7-4,0 (2H, m, 1,3-H),
3,4-3,0 (1H, széles m, 20<x-H), 1,3 (3H, d, 21-H),
0,57 (3H, s, 18-H);
IR-spektrum (CC14) vm„ : 2100 (N3), 1620 cm-1;
UV (EtjO) λ^.268 nm.’ 60 [30% megfelelő 5,7,10(19),17(20)-tetraént melléktermékként visszanyerünk.]
e) 20a-Azido-la.,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10szekopregna-5(Z),7,10(19)-trién [(I) általános képletben: A = (A-2), R! = a-CH3, R6=R7=(i-Pr)3Si,
W= vegyértékkötés, X=NJ mg fenti d) lépésben kapott azidot 32 mg fenazint és 2 csepp trietil-amint tartalmazó 8 ml benzolban, amely szobahőmérsékleten 1 órán keresztül besugározzuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a terméket preparatív TLC-vel tisztítjuk. 46 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR-spektrum (CC14) δ: 6,4-5,6 (2H, ABq, 6,7-H),
4,77 és 5,1 (mindegyik 1H, széles s, 19-H),
4,45-4,0 (2H, m, 1,3-H), 1,37 (3H, d, 21-H), 0,57 (3H, s, 18-H);
IR-spektrum (CC14) v^.: 2100 (N3), 1630 cm-1;
UV (Et2O) λ„,„ 263 nm.
f) 20o.-Azido-la.,3$-dihidroxi-9,10-szekopregna5(Z),7,10(19)-trién [(I) általános képletben:
A = (A-2), R!=a-CH3, R?~R7=H, W=vegyértékkötés, X=N3] mg fenti e) lépésben kapott szilil-étert 0,6 ml 1 mol/1 koncentrációjú, tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldattal és 0,6 ml tetrahidrofuránnal végzett kezeléssel deszililezünk. A terméket preparatív TLC-vel tisztítva 23 mg cím szerinti vegyületet kapunk. f
NMR-spektrum (CCL,) δ: 6,4-5,7 (2H, ABq, 6,7-H), *
4,87 és 5,27 (mindegyik 1H, széles s, 19-H), |
4,5-4,0 (2H, m, 1,3-H), 3,4-3,0 (1H, széles m, 20- £
H), 1,3 (3H, d, 21-H), 0,53 (3H, s, 18-H); }
IR-spektrum (CC14) Vmax.: 3100-3650 (OH), 2100 fc (N3), 1640 cm-1; |
UV (Et2O) 263 nm. |
1=
5.példa T
a) 20a-[4-(Metoxi-karbonil)-l,2,3-triazol-l-il]-la,3^bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10-szekopregna5(E),7,10(19)-trién [(11) általános képletben:
A=(A-3), Rí =a-CH3, R6=R7= (i-PrjjSi, vegyértékkötés, Y= vegyértékkötés, Z=4-CO-OCHJ mg 4. példa d) lépésében kapott 20a-azid,
0,75 ml metil-propiolát [(IV) általános képletben:
Y=vegyértékkötés, Z’=CO~OCH3] és 0,25 ml benzol elegyét szobahőmérsékleten 30 órán keresztül keverjük. Az oldószert és a reagens feleslegét vákuumban eltávolítjuk, és a nyersterméket TLC-vel rezolváljuk.
mg reagálatlan azidot, 6 mg cím szerinti triazol- = származékkal izomer, 5-(metoxi-karbonil)-csoportot tartalmazó vegyületet, és 48 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
UV (Et2O) Xmax 269, 236 nm;
IR-spektrum (CC1A) vm„ : 1740 cm-1;
NMR-spektrum (CC14) δ: 7,6 (1H, s, triazol-H),
5,3-6,4 (2H, ABq, 6,7-H), 4,6-4,9 (2H, széles s,
19-H), 3,9-4,6 (2H, széles m, 1,3-H), 3,77 (3H, s, g
O-CH fi, 0,67 (3H, s, 18-H).
b) 20a.-[4-(2-Hidroxi-prop-2-il)-l,2,3-triazol-l-il]- Γ la.,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10-szekopregna12
HU 221 597 Bl
5(E),7,10(19)-trién [(11) általános képletben: A=(A-3), R'=a-CH3, R6=R?=(i-Pr)3Si, Wvegyértékkötés, Y= vegyértékkötés, Z=4-C(CHjfiH] mg fenti a) lépésben kapott vegyület 1 ml tetahidrofuránnal készült oldatához 0 °C-on, cseppenként 5 0,5 ml 3 mol/1 koncentrációjú, tetrahidrofúrános metilmagnézium-bromid-oldatot adunk. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keveijük, lehűtjük, feldolgozzuk, és a terméket kromatográfiásan izoláljuk. 69 mg cím szerinti vegyületet kapunk. 10
UV (Et2O) 269, λ,^ 230 nm;
IR-spektrum (CC14) vm„ : 3200-3640 cm-*;
NMR-spektrum (CC14) δ; 7,07 (1H, s, triazol-H), 5,4-6,4 (2H, ABq, 6,7-H), 4,6-4,9 (2H, széles s, 19-H), 3,9-4,6 (2H, széles m, 1,3-H), 1,5 (6H, s, 15 gém di-Me), 0,67 (3H, s, 18-H).
c) 20a.-[4-(2-Hidroxi-prop-2-ií)-l,2,3-triazol-l-ilJla,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10-szekopregna5(Z),7,10(19)-trién [(II) általános képletben: A=(A-2), R1=<x-CH3, R6=R7=(i-Pr)3Si, W=vegy- 20 értékkötés, Y= vegyértékkötés, Z=4-C(CH3)yOH] mg fenti b) lépés szerint előállított vegyület és mg fenazin elegyét 9 ml benzolban, szobahőmérsékleten 120 percen keresztül besugározzuk. Az oldószer eltávolítása és kromatográfiás tisztítás után 53 mg cim 25 szerinti vegyületet kapunk.
UV (EtjO) A^. 262, A^jj, 229 nm;
IR-spektrum (CCL,) vmax: 3200-3620 cm-1;
NMR-spektrum (CC14) δ: 7,07 (1H, s, triazol-H),
5.6- 6,3 (2H, ABq, 6,7-H), 4,5-5,2 (mind 1H, s, 30 19-H), 3,9-4,5 (2H, széles m, 1,3-H), 1,5 (6H, s, gém di-Me), 0,63 (3H, s, 18-H).
d) la,3$-Dihidroxi-20a.-[4-(2-hidroxi-prop-2-il)l,2,3-triazol~l-il]-9,10-szekopregna-5(Z),7,10(19)trién [(II) általános képletben: A = (A-2), R> = a- 35 CHj, R6=R7=H, W vegyértékkötés, Yvegyértékkötés, Z=4-C(CH3)2OH] mg fenti c) lépésben előállított terméket tetrahidrofiuánban, szobahőmérsékleten 0,6 ml 1 mol/1 koncentrációjú, tetrahidrofúrános tetrabutil-ammónium- 40 fluorid-oldattal kezelünk. A reakcióelegyet feldolgozzuk, és a terméket TLC-vel izoláljuk (5% metanol etilacetátban). 30 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
UV (EtjO) A^. 262, A^ 229 nm;
IR-spektrum (CDC13) v„,„ : 3200-3620 cm-1; 45
NMR-spektrum (CDC13) δ: 7,23 (1H, s, triazol-H),
5.6- 6,4 (2H, ABq, 6,7-H), 4,8-5,3 (mind 1H, s,
19-H), 3,7-4,7 (2H, széles m, 1,3-H), 1,6 (6H, s, gém di-Me), 0,98 (d, 21-H), 0,63 (3H, s, 18-H).
6. példa
a) 20a.-[4-(3-Hidroxi-pent-3-il)-l,2,3-triazol-l-il]la.,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10-szekopregna5(E),7,10(19)-trién [(II) általános képletben: A=(A-3), R^a-CHj, R6=R7=(i-Pr)íSi, W=vegy- 55 értékkötés, Yvegyértékkötés, Z- 4-C(Cfllfl/)H]
107 mg 5. példa a) lépése szerint előállított vegyület tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 °C-on, cseppenként 1,5 ml 1 mol/1 koncentrációjú, tetrahidrofúrános etil-magnézium-bromid-oldatot adunk. Az elegyet 60 ezután szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, majd lehűtjük, feldolgozzuk, és a terméket kromatográfiásan izoláljuk. 64 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
UV (Et2O) Amax 267, 238 nm;
IR-spektrum (CC14) vmt: 3200-3600 cm-1;
NMR-spektrum (CC14) δ: 7,07 (IH, s, triazol-H),
5,4-6,4 (2H, ABq, 6,7-H), 4,6-4,9 (2H, széles s,
19-H), 3,8-4,6 (2H, széles m, 1,3-H).
b) 20a-[(4-(3-Hidroxi-pent-3-il)-l,2,3-triazol-l-il]la.,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10-szekopregna5(Z),7,10(19)-trién [(II) általános képletben:
A=(A-2), R'=a-CH3, R6-S?=(i-Pr)&, W= vegyértékkötés, Y= vegyértékkötés, Z=4-C(C2H5)2OH] mg fenti a) lépés szerint előállított 5(E)-izomert ml benzolban 29 mg fenazin jelenlétében besugárzunk, és az 5. példa c) lépésében leírtak szerint feldolgozzuk a reakcióelegyet. 45 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
UV (Et2O) Ama. 263, Amin. 228 nm;
IR-spektrum (CCl4) VmaJ 3300-3640 cm-1;
NMR-spektrum (CC14) δ: 6,97 (IH, s, triazol-H),
5,5^6,2 (2H, ABq, 6,7-H), 4,5-5,1 (2H, széles s,
19-H), 3,9-4,5 (2H, széles m, 1,3-H).
c) la.,3$-Dihidroxi-20a.-[4-(3-hidroxi-pent-3-il)1,2,3-triazol-l-UJ-9,10-szekopregna-5(Z), 7,10(19)trién [(II) általános képletben: A=(A-2), R>=aCH3, R6=R7=H, W= vegyértékkötés, Yvegyértékkötés, Z=4-C(C2H5)2OH] mg fenti b) lépés szerinti szilil-étert tetrabutilammónium-fluoriddal, tetrahidrofúránban deszilile- · zünk, és az 5. példa d) lépésében leírtak szerint feldől- E gozzuk. TLC (metanol/etil-acetát = 1/20) tisztítás után { mg cim szerinti vegyületet kapunk. t
UV(EtOH)Amax.262,Amm 229nm; |
IR-spektrum (CDC13) vm,T : 3200-3660 cm1; í
NMR-spektrum (CDC13) Ö: 7,1 (IH, s, triazol-H), j
5,7-6,6 (2H, ABq, 6,7-H), 4,8-5,3 (mind IH, s, ?
19-H), 3,8-4,8 (2H, széles m, 1,3-H), 0,8 (t, gém di-Et), 0,67 (3H, s, 18-H).
7. példa
a) 20a.-[4-(Metoxi-karbonil)-l,2,3-triazol-l-il-metil]la.,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10-szekopregna-5(E),7,10(19)-trién [(II) általános képletben:
A=(A-3), Rt=a-CH3, R6=R7=(i-Pr)^i, Y= vegyértékkötés, W=CH2, Z=4-CO OCHi]
115 mg 2. példa szerint előállított 20a-azid, 1 ml metil-propiolát [(IV) általános képletben: Y=vegyértékkötés, Z’ =CO-OCH3] és 0,25 ml benzol elegyét szó- i bahőmérsékleten 2 napon keresztül keveijük, és az 5. példa a) lépésében leírtak szerint feldolgozzuk, 75 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
UV (Et2O) Am„ 268, Amin. 236 nm;
IR-spektrum (CC14) Vma/. 1730 cm-1;
NMR-spektrum (CC14) δ: 7,76 (IH, s, triazol-H),
5,56-6,23 (2H, ABq, 6,7-H), 4,76 (2H, széles s,
19-H), 3,9-4,6 (2H, széles m, 1,3-H), 3,76 (3H, s, h
O-CHfi 0,67 (3H, s, 18-H).
b) 20a.-[4-(2-Hidroxi-prop-2-il)-l,2,3-triazol-l-il-metil]-la,3 P-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,1013
HU 221 597 Bl szekopregna-5(E),7,10(19)-trién [(II) általános képletben: A=(A-3), R3=a-CH}, R6=R7=(i-Pr)3$i, W=CH3, Y= vegyértékkötés, Z=4-C(CHf2OHJ 75 mg fenti a) lépés szerint előállított terméket 1 ml dietil-éterben 0,7 ml 2,1 mol/1 koncentrációjú metil- 5 magnézium-bromid-oldattal kezelünk, és az 5. példa b) lépésében leírtak szerint feldolgozzuk. 40 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
UV (EtOH) λη^. 268, λη,ίη 233 nm;
IR-spektrum (CDClj vm„ : 3600 cm-1; 10
NMR-spektrum (CDC13) δ: 7,33 (1H, s, triazol-H),
5,73-6,46 (2H, ABq, 6,7-H), 4,96 (2H, széles s, 19-H), 3,9-4,6 (2H, széles m, 1,3-H), 1,5 (s, gém di-Me), 0,6 (3H, s, 18-H).
c) 2(ki-[4-(2-Hidroxi-prop-2~il)-l,2,3-triazol-l-il-me- 15 til]-la,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10-szekopregna-5(Z),7,10(19)-trién [(II) általános képletben:
A = (A-2), Rt=0.-013, R6=R7=(i-Pr)^i, W=OÍ2,
Y= vegyértékkötés, Z=4-C(CH3)fiH] mg fenti b) lépés szerinti 5(E)-izomer és 10 mg 20 fenazin 4,5 ml benzollal készült oldatát 1 órán keresztül fotoizomerizáljuk, és az 5. példa c) lépésében leírtak szerint feldolgozva 28 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő.
UV (EtOH) 261, 230 nm; 25
IR-spektrum (CDClj vm„ : 3600 cm-1;
NMR-spektrum (CDClj δ: 7,3 (1H, s, triazol-H),
5,7-6,1 (2H, ABq, 6,7-H), 4,93, 5,16 (mind 1H, széles s, 19-H), 3,9-4,6 (2H, széles m, 1,3-H), 1,5 (s, gém di-Me), 0,6 (3H, s, 18-H). 30
d) la,3$-Dihidroxi-20a-[4-(2-hidroxi-prop-2-il)-l,2,3triazol-l-il-metil]-9,10-szekopregna-5(Z),7,10(19)trién [(II) általános képletben: A = (A-2), R^aCHj, R6=R7=H, W=CH2, Y= vegyértékkötés, Z=4-C(CH3)2OH] 35 mg fenti c) lépés szerinti szilil-éterből 2 ml tetrabutil-alumínium-fluoriddal 1 ml tetrahidrofuránban az 5. példa d) lépésében leírtak szerint eltávolítjuk a védőcsoportot. 12 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
UV (EtOH) Vinax 263, 230 nm; 40
IR-spektrum (CDClj vmaT: 3580 cm-1;
NMR-spektrum (CDClj δ: 7,2 (1H, s, triazol-H), 5,96-6,13 (2H, ABq, 6,7-H), 4,86, 5,16 (mind 1H, széles s, 19-H), 1,73 (s, gém di-Me), 0,81 (d, 21-H),
0,52 (3H,s, 18-H). 45
8. példa
a) 20(o,$)-[4-(Metoxi-karbonil)-l,2,3-triazol-l-il-metil]-la,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10-szekopregna-5(E),7,10(19)-trién [(II) általános képletben: 50 A=(A-3), R'=a- and β-CHj, R6=R7=(i-Pr)3Si, W=CH2, Y=vegyértékJcötés,Z=4-CO-OCHJ 520 mg 3. példa szerint előállított 20a- (normál) és
20β- (epi) azid izomerelegy, 5 ml metil-propiolát [(IV) általános képletben: Y=vegyértékkötés, Z’=CO-OCH3] 55 és 2 ml benzol elegyét szobahőmérsékleten 72 órán keresztül keverjük, és az 5. példa a) lépésében leírtak szerint feldolgozzuk. 310 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
UV (£^0)^.267,^. 236 nm; 60
IR-spektrum (CCU vm«» : 1730 cm-1;
NMR-spektrum (CC14) δ: 7,66 (1Η, s, triazol-H),
5,4-6,06 (ABq, 6,7-H), 4,66 (széles s, 19-H),
4,16-4,46 (széles m, 1,3-H), 3,6 (3H, s, O-CtfJ,
0,5 és 0,56 (mind s, 18-H normál- és epivegyületekre).
b) 20(a,$)-[4-(3-Hidroxi-pent-3-il)-l,2,3-triazol-l-ilmetil]-la,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10szekopregna-5(E),7,10(19)-trién [(II) általános képletben: A = (A-3), R! = a- and $-CH3, R6=R7=(i-Pr)3Si, W=CH2, Y=vegyértékkötés, Z=4-C(C2Hs)2OH]
120 mg fenti a) lépésben kapott izomerelegyet 1 ml tetrahidrofuránban, 0 °C-on 0,54 ml 1 mol/1 koncentrációjú, tetrahidrofurános etil-magnézium-bromid-oldattal kezelünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, 2 órán keresztül keveijük, majd feldolgozzuk, és kromatográfiásan tisztítjuk. 80 mg cím szerinti izomerelegyet kapunk.
UV (Et2O) ^.267,^. 231 nm;
IR-spektrum (CDClj v^: 3600-3400 cm-1;
NMR-spektrum (CDClj δ: 7,13 (1H, s, triazol-H),
5,56-6,26 (ABq, 6,7-H), 4,8 (széles s, 19-H),
4,2-4,5 (széles m, 1,3-H), 0,6 (s, 18-H).
A 20a- és 20P-izomereket szilikagélen kromatográ- ?
fiásan választjuk szét, a kifejlesztést etil-acetát és hexán elegyeivel végezzük. Az epivegyület a kevésbé poláros (amelyet a tiszta 20a-(azido-metil)-vegyületből J előállított autentikus normálvegyülettel való kromatog- f ráfiás összehasonlítással erősítettünk meg). Az NMR-, j
IR- és UV-spektrumok alapvetően azonosak. f
c) 20$-[4-(3-Hidroxi-pent-3-il)-l,2,3-triazol-l-il-me- j til]-la.,3fi-bisz(triizopropil-szilil-axi)-9,10-szekopreg- t na-5(Z),7,10(19)-trién [(II) általános képletben: |
A=(A-2), Ri=$-OIi, R6=R7=(i-Pr)3Si, W=OÍ2, |
Y= vegyértékkötés, Z=4-C(C2H5)2OH] | mg fenti b) lépés szerint előállított 20β- (epi) ve- t gyületet 4 ml benzolban, 20 mg fenazin jelenlétében fotoizomerizálunk, és az 5. példa c) lépésében leírtak szerint feldolgozzuk a reakcióelegyet. Cím szerinti vegyületet kapunk.
UV (Et2O) λ^. 262, λ^». 228 nm;
IR-spektrum (CHC1J : 3600-3400 cm-1;
NMR-spektrum (CC14) δ: 7,13 (1H, s, triazol-H),
5,73-6,26 (ABq, 6,7-H), 4,53, 4,86 (mind 1H, s,
19-H), 0,5 (s, 18-H).
d) la,20$-Dihidroxi-20$-[4-(3-hidroxi-pent-3-il)1,2,3-triazol-l-il-metil]-9,10-szekopregna5(Z),7,10(19)-trién [(II) általános képletben:
A = (A-2), R> = $-CH3, R6=R7=H, W=CH2, Y=vegyértékkötés, Z=4-C(C2H3)2OH] t mg fenti c) lépés szerint előállított szilil-étert
0,3 ml tetrabutil-ammónium-fluoriddal deszililezünk az 5. példa d) lépésében leírtak szerint. 7 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
UV (EtOH) λ»«. 263, λ™,. 228 nm;
IR-spektrum (CDClj : 3600-3400 cm-1; g
NMR-spektrum (CDClj δ: 7,3 (1H, s, triazol-H),
5,83-6,4 (ABq, 6,7-H), 4,86, 5,26 (mind 1H, s, 19- r
H), 0,66-0,9 (m, 18-H, Et-H).
HU 221 597 Bl
9. példa
a) 20a.-[4-(3-Hidroxi-pent-3-il)-l,2,3-triazol-l-il-metil]-la.,l$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10-szekopregna-5(Z),7,10(19)-trién [(II) általános képletben: A=(A-2), R1=a-CH3, R6=R7=(i-Pr)gi, W=CH2, Y= vegyértékkötés, 2=4-0(0^1^^011] mg 8. példa b) lépése szerint előállított 20a- (normál) vegyületet 11 ml benzolban 40 mg fenazin jelenlétében fotoizomerizálunk, és az 5. példa c) lépésében leírtak szerint feldolgozzuk a reakcióelegyet. 50 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
UV (Et2O) 262, 229 nm;
IR-spektrum (CC14) vm„ : 3600-3400 cm-1; NMR-spektrum (CC14) δ: 7,4 (1H, s, triazol-H),
5,73-6,26 (ABq, 6,7-H), 4,33, 5,03 (mind 1H, s,
19-H), 0,6 (s, 18-H).
b) la,3$-Dihidroxi-20tt-[4-(3-hidroxi-pent-3-il)-l,2,3triazol-l-il-metil]-9,10-szekopregna-5(Z), 7,10(19)trién [(H) általános képletben: A = (A-2), R3=aCH3, R6=R7=H, W=CH2, Y= vegyértékkötés, Z=4-C(C^fiH] mg fenti a) lépés szerint előállított szilil-étert
0,6 ml tetrabutil-ammónium-fluoriddal deszililezünk az 5. példa d) lépésében leírtak szerint. 23 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
UV (EtOH) λ^. 263, λ^, 227 nm;
IR-spektrum (CDC13) vmax : 3600-3450 cm-1; NMR-spektrum (CDC13) δ: 7,23 (1H, s, triazol-H),
5,83-6,3 (ABq, 6,7-H), 4,86, 5,26 (mind 1H, s, 19H), 0,56-0,86 (m, Et-H), 0,56 (s, 18-H).
10. példa
a) 20a.-[4-(Piperidino-karbamoil)-l,2,3-triazol-l-ilmetil]-la,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10szekopregna-S(E),7,10(19)-trién [(II) általános képletben: A=(A-3), R!=a-CH3, R«=R7=(i-Pr)fli, W=CH2, Y= vegyértékkötés, Z=4-CO-NR2R3, aholR2+R3=(CH2)i]
150 mg 7. példa a) lépése szerint előállított 20a-[4(metoxi-karbonil)-l,2,3-triazol-l-il-metil]-la,3p-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10-szekopregna-5(E),7,10(19)triént 1 ml hexánban, -78 °C-on 0,56 ml piperidinnel és körülbelül 0,8 mmol [(Me^i^Sn-t tartalmazó hexánnal kezelünk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. 1,5 óra elteltével a kiindulási anyagnak csak körülbelül 60%-a fogy el, ezért a reakcióelegyet -78 °C-ra hűtjük, további ónreagenst és piperidint adunk hozzá (körülbelül 0,2 mmol-t mindkettőből), és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. 1 óra elteltével (kiindulási anyag elfogy) a reakcióelegyet feldolgozzuk, és a terméket TLC-vel tisztítjuk. 165 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
UV (Et2O) λ^. 267, λ,^. 237 nm;
IR-spektrum (CC14) vmax : 1630 cm-*;
NMR-spektrum (CC14) δ: 8,13 (1H, s, triazol-H), 5,66-6,46 (ABq, 6,7-H), 4,9 (2H, széles s, 19-H),
3,6-4,3 (széles m, 1,3-H), 4,2-4,3 (keskeny m, N-C/ή,), 0,63 (3H, s, 18-H).
b) 20a-[4-(Piperidino-karbamoil)-l,2,3-triazol-l-ilmetil]-la.,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10szekopregna-5(Z), 7,10(19)-trién [(II) általános képletben: A = (A-2), R3=a.-CH3, R6=R7=(i-Pr)}Si,
W=CH2, Y= vegyértékkötés, Z=4-CO-NR2R3, aholR2+R3=(CH2)5]
165 mg fenti a) lépés szerint előállított 5(E)-izomer 20 ml benzollal készült oldatát 77 mg fenazin jelenlétében 1,75 órán keresztül fotoizomerizáljuk az 5. példa c) lépésében leírtak szerint. 120 mg cím szerinti vegyületet kapunk oszlopkromatográfiás, majd TLC tisztítás után.
IR-spektrum (CC14) vmax : 1620 cm-1;
NMR-spektrum (CC14) δ: 7,86 (1H, s, triazol-H),
5,6-6,2 (2H, ABq, 6,7-H), 4,66 és 5,06 (2s, 19-H),
3.53- 4,2 (széles m, 1,3-H), 4,1 (keskeny m,
N-C/L), 0,56 (3H, s, 18-H).
c) la.,3$-Dihidroxi-20a.-[4-(piperidino-karbamoil)l,2,3-triazol-l-il-metil]-9,10-szekopregna5(Z),7,10(19)-trién [(II) általános képletben: A = (A-2), R! = a-CH3, R«=R7=H, W=CH2, Y= vegyértékkötés, Z=4-CO-NR2R3, ahol R2+R3=(CH2)5] mg fenti b) lépés szerint előállított szilil-étert tetrabutil-alumínium-fluoriddal deszililezünk az 5. példa
d) lépésében leírtak szerint. Kromatográfiás tisztítás után 13 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum (CDC13) vm„,: 3350-3600,1610 cm-1; NMR-spektrum (CDC13) δ: 7,8 (1H, s, triazolin-H),
5,76-6,3 (2H, ABq, 6,7-H), 4,86 és 5(2 (2s, 19-H),
3.53- 4 (széles m, 1,3-H), 4-4,23 (keskeny m, N-C/fj), 0,85 (d, 21-H), 0,56 (3H, s, 18-H).
A fenti a)-c) lépésben leírtak szerint eljárva, az a) lépésben piperidin helyett különféle aminokat alkalmazva állítjuk elő az alábbi vegyületet:
20a.-[4-(morfolino-karbamoil)-l,2,3-triazol-l-il-metil]-la.,3$-dihidroxi-9,10-szekopregna-5(Z), 7,10(19)triént ([(II) általános képletben: A = (A-2), R3 = aCH3, R6=R7=H, W=CH2, Y= vegyértékkötés, Z=4-CO-NR2R3, ahol R^RMCH^-O-fCHflJ, aminként morfolint alkalmazva.
A fenti a)-c) lépésben leírtak szerint eljárva, a megfelelő 20p-diasztereomerből állítjuk elő a 20$-[4(piperidino-karbamoil)-l,2,3-triazol-l -il-metilj-l α,3βdihidroxi-9,10-szekopregna-5(Z), 7,10(19)-triént[(II) általános képletben: A = (A-2), R3=$-CH3, R6=R7=H, W=CH2, Y= vegyértékkötés, Z=4-CO-NR2R3, ahol R^R^CHJJ.
Ebből a 20P-diasztereomerből kiindulva, és az a) lépésben piperidin helyett a különböző aminokat alkalmazva állítjuk elő az alábbi vegyületet:
20$-[4-(morfolino-karbamoil)-l,2,3-triazol-l-il-metil]-la.,3$-dihidroxi-9,10-szekopregna-5(Z), 7,10(19)triént [(II) általános képletben: A = (A-2), R1=[i-CH3, R6=R7=H, W=CH2, Y=vegyértékkőtés, Z=4-CO-NR2R3, ahol R2+R3=(CH2)2-O-(CH2)g, aminként morfolint alkalmazva.
A fenti a)-c) lépésben leírtak szerint eljárva, kiindulási anyagként 20a-{2-[4-(metoxi-karbonil)-l,2,3-triazol-1 -il]-etil} -1 a,3 P-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10szekopregna-5(E),7,10(19)-triént [(II) általános képletben: A=(A-3), R!=a-CH3, R6=R7=(i-Pr)3Si,
HU 221 597 BI
W=(CH2)2, Y=vegyértékkötés, Z=4-CO2CH3] alkalmazva állítjuk elő a 20a.-{2-[4-(piperidino-karbamoil)1,2,3-triazol-l-il]-etil}-l a, 3$-dihidroxi-9,1O-szkopregna-5(Z),7,10(19)-triént [(II) általános képletben: A=(A-2), R1=a.-CH}, R6=R7=H, Y=vegyértékkötés, Z~4-CO-NRW, ahol R7+R3=(CHJ J.
Ebből a 20<x-(triazolil-etil)-vegyületből kiindulva, és az a) lépésben piperidin helyett különböző aminokat alkalmazva állítjuk elő az alábbi vegyületet:
20a-[2-[4-(mo>folino-karbamoil)-l,2,3-triazol-l-ilJetil}-la,3$-dihidroxi-9,10-szekopregna-5(Z),7,10(19)triént [(II) általános képletben: A-(A-2), R1=(1-(¾ R6=R7-H, fY=(CH2)2, Y= vegyértékkötés,
Z=4-CO-NR2R3, ahol R2+R3=(CHJj-O-fCHfiJ, aminként morfolint alkalmazva.
11. példa
a) 20a-[4-(l-Hidroxi-ciklohex-l-il)-l,2,3-triazol-l-ilmetil]-la,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10szekopregna-5(E),7,10(19)-trién [(U) általános képletben: A=(A-3), Ri=a-CH3, R6=R7=(i-Pr)3Si, W=CH2. Y= vegyértékkötés. Z=4-C(R4)(R3)-OH, ahol R4+R5=(CHJ J
100 mg 2. példa szerint előállított 20a-(azido-metil)-vegyület, 1-etinil-ciklohexán-l-ol és néhány csepp víz elegyét 95 °C-on, keverés közben 15 órán keresztül melegítjük. A nyersterméket dietil-éterben oldjuk, vízzel mossuk, koncentráljuk, és szilikagélen, kromatográfiásan tisztítjuk. Az eluálást 10% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezve először 20 mg izomerelegyet kapunk, majd 49 mg cím szerinti fő izomert.
UV (Et2°) ^max. 267, λ^. 232 nm;
NMR-spektrum (CDC13) δ: 7,16 (s, triazol H),
5,6-6,38 (ABq, 6,7-H), 4,86 (széles s, 19-H), 0,6 (s, 18-H).
b)20a-[4-(l-Hidroxi-ciklohex-l-il)-l,2,3-triazol-lil-metil]-la,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10szekopregna-5(E),7,10(19)-trién [(II) általános képletben: A = (A-2), R7 = cl-CH3, R6=R7=(i-Pr)3Si, W=CH2, Y = vegyértékkötés, Z=4-C(R4)(R*)-OH, ahol R4+R3=(CHJJ mg fenti a) lépés szerint előállított 5(E)-triazolt az 1. példa b) lépésében leírtak szerint 15 mg fenazint tartalmazó 4 ml benzolban fotoizomerizálunk. 25 mg cím szerinti vegyületet izolálunk kromatográfiásan.
UV (Et2O) λ^. 262, 230 nm;
NMR-spektrum (CDC13) δ: 7,23 (triazol H), 5,7-6,3 (ABq, 6,7-H), 4,8, 5,13 (mind s, 19-H), 3,9-4,46 (széles m, 1,3-H), 0,56 (s, 18-H).
c) 20a-[4-(l-Hidroxi-ciklohex-l-il)-l,2,3-triazol-l-ilmetil] -1 a, 3$-dihidroxi-9,10-szekopregna5(Z),7,10(19)-trién [(II) általános képletben:
A = (A-2), Rt = a-CH3, R6=R7=H, W=CH2,
Y= vegyértékkötés, Z=4-C(R4)(R5)-OH, ahol
R4+R3=(CHJJ mg fenti b) lépés szerint előállított szilil-étert 0,2 ml tetrahidrofüránban az 1. példa c) lépésében leírtak szerint deszililezünk 0,2 ml, 1,0 mol/1 koncentrációjú, tetrahidrofúrános tetrabutil-aluminium-fluorid-oldat alkalmazásával. Kromatográfiás elválasztás után 6,6 mg cím szerinti vegyületet izolálunk.
UV (EtOH) 263, λ™,. 230 nm;
NMR-spektrum (CDC13) δ: 7,23 (s, triazol H),
5,76-6,36 (ABq, 6,7-H), 4,9, 5,2 (ea s, 19-H), 4,0-4,4 (széles m, 1,3-H), 1,23 (s, ciklusos CH2), 0,81 (d,21-H), 0,56 (s, 18-H).
12. példa
a) 20a-(2-Azido-etil)-la,3$-bisz(triizopropil-szililoxi)-9,10-szekopregna-5(E),7,10(19)-trién [(I) általános képletben: A = (A-3), R1 = a-CH3, R«=R7=(i-Pr)3Si, W=(CH2)2, X=N3]
200 mg 6. referenciapélda szerint előállított megfelelő 20a-(hidroxi-etil)-vegyület és 185 mg 1,8-bisz(dimetil-amino)-naftalin 1 ml metilén-kloriddal készült oldatát -50 °C-ra hűtjük, 0,072 ml trifluor-metánszulfonsavanbidriddel kezeljük, szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 1 órán keresztül keveijük. Az elegyet ezután 195 mg nátrium-azid és 8 mg tetrabutil-ammónium-bromid 4 ml vízzel készült oldatával kezeljük, majd szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keveijük. A reakcióelegy feldolgozása után 202 mg cím szerinti vegyületet izolálunk oszlopkromatográfiásan.
UV (Et2O) λ^. 267, λπ,ί,, 228 nm;
IR-spektrum (CCI4) v,^ : 2100 cm-1 (N3); NMR-spektrum (CC14) δ: 5,46-6,23 (ABq, 6,7-H),
4,76 (széles s, 19-H), 0,56 (s, 18-H).
b) 20<x-{2-[4-(Metoxi-karbonil)-l,2,3-triazol-l-il]etil}-la.,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10-szekopregna-5(E),7,10(19)-trién [(II) általános képletben: A-(A-3), RJ=a-CH}, R^R7=(i-Pr)3Si, W=(CHJ2, Y= vegyértékkötés, Z=4-CO2CHJ 202 mg fenti a) lépés szerint előállított azid, 1,5 ml metil-propiolát és 0,5 ml benzol elegyét szobahőmérsékleten 48 órán keresztül keverjük, vákuumban koncentráljuk, és a terméket kromatográfiásan tisztítjuk. 72 mg cím szerinti fő izomer tennéket kapunk.
UV (Et2O) 266,267, λ,^ 237 nm;
IR-spektrum (CDC13) Vm,,: 1730 cm-1 (észter); NMR-spektrum (CDC13) δ: 7,03 (s, triazol H), 5,53-6,3 (ABq, 6,7-H), 4,83 (széles s, 19-H), 4,03-4,46 (m,
1,3-H), 3,8 (s, CO2CHJ, 0,5 (s, 18-H).
c) 20a-[2-[4-(3-Hidroxi-pent-3-il)-l,2,3-triazol-l-ilJetil}-la.,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10szekopregna-5(E), 7,10(19)-trién- [(II) általános képletben: A=(A-3), R7=a-CH3, R*=R7=(i-Pr)3Si, W=(CHJ2, Y= vegyértékkötés, Z=4-C(C2HJJ0H] 70 mg fenti b) lépés szerint előállított észter 1 ml dietil-éterrel készült oldatát 0 °C-ra hűtjük, és 0,2 ml mol/1 koncentrációjú etil-magnézium-bromid-oldattal kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, 2 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk, 0 °C-ra bűtjük, és telített ammónium-klorid-oldat feleslegével kezeljük. A terméket dietil-éterrel extraháljuk, és kromatográfiásan tisztítjuk. 53 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
UV (Et2O) 266,267, λ,,^ 233 nm;
IR-spektrum (CDC13) v,^ : 3600 cm-1 (OH);
HU 221 597 Bl
NMR-spektrum (CDC13) δ: 7,2 (s, triazol H), 5,6-6,4 (ABq, 6,7-H), 4,86 (széles s, 19-H), 4,0-4,46 (m,
1,3-H), 0,46 (s, 18-H).
d) 20a- [2-[4-(3-Hidroxi-pent-3-il)-l, 2,3-triazol-l-il]etil}-la,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10- 5 szekopregna-5(Z), 7,10(19)-trién [(Il)általános képletben: A = (A-2), Ri = a-CH3, R6=R7= (i-Pr)3Si,
Y= vegyértékkötés, Z=4-C(C^s)fiH] mg fenti c) lépés szerint előállított 5(E)-trién és mg fenazin 6 ml benzollal készült oldatát az 1. példa 10 b) lépésében leírtak szerint fotoizomerizáljuk. Kromatográfiás tisztítás után 22,2 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
UV (Et2O) λ^. 260,261, λ^. 228 nm;
IR-spektrum (CDC13) vmax : 3550 cm~1 (OH); 15
NMR-spektrum (CDC13) δ: 7,0 (s, triazol H), 5,6-6,1 (ABq, 6,7-H), 4,7,5,3 (mind s, 19-H), 0,5 (s, 18-H).
e) 20a-[2-[4-(3-Hidroxi-pent-3-il)-l,2,3-triazol-l-il]etil}-la,3$-dihidroxi-9,10-szekopregna5(Z),7,10(19)-trién [(11) általános képletben: 20 A = (A-2), Ri = a-CH3, R«=R?=H, W =(01^2,
Y= vegyértékkötés, Z= 4-0^^^^011] mg fenti d) lépés szerint előállított szilil-étert
0,5 ml tetrahidrofuránban az 1. példa c) lépésében leírtak szerint deszililezünk 0,4 ml 1,0 mol/1 koncentrá- 25 ciójú tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldat alkalmazásával, 2,5 óra alatt. 10,8 mg cím szerinti vegyületet izolálunk kromatográfiás elválasztással.
UV (EtOH) 262, λ,η». 228,229 nm;
IR-spektrum (CDC13) : 3600 cm-1 (OH); 30
NMR-spektrum(CDC13) δ: 7,0(s, triazolH), 5,6-6,16 (ABq, 6,7-H), 4,7, 5,06 (mind s, 19-H), 3,83-4,36 (m, 1,3-H), 1,6-1,83 (m, CHfCRf), 0,63-0,96 (m, 21-H, C//jCH2), 0,46 (s, 18-H).
13. példa
a) 20$-(2-Azido-etil)-la,3$-bisz(triizopropil-szililoxi)-9,10-szekopregna-5(E),7,10(19)-trién [(I) általános képletben: A = (A-3), R7 = fl-CH3, R6=R7=(i-Pr)3$i,W=(CH2)2,X=N3] 40
242 mg 6. referenciapélda szerint előállított 20β(hidroxi-etil)-vegyület és 260 mg l,8-bisz(dimetil-amino)-naftalin 3,75 ml metilén-kloriddal készült oldatát -70 °C-ra hűtjük, 0,1 ml trifluor-metánszulfonsavanhidriddel kezeljük, szobahőmérsékletre hagyjuk 45 melegedni, és 1 órán keresztül keveijük. Az elegyet ezután 0 °C-ra hűtjük, 243 mg nátrium-azid és 10 mg tetrabutil-ammónium-hromid 5 ml vízzel készült oldatával kezeljük, majd szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keveijük. Feldolgozás után 276 mg cím szerinti 50 vegyületet izolálunk oszlopkromatográfiásan.
UV (Et2O) v^ 268, λπ,ύ,. 228 nm;
IR-spektrum (CC14) vmíBt.: 2100 cm-1 (N3);
NMR-spektrum (CC14) δ: 5,46-6,23 (ABq, 6,7-H),
4,76 (széles s, 19-H), 0,56 (s, 18-H). 55
b) 20β- (2-[4-(3-Hidroxi-pent-3-il)-l,2,3-triazol-l-il]etil}-la,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10szekopregna-5(E),7,10(19)-trién [(II) általános képletben: A = (A-3), Ri=$-CH3, R6=R7=(i-Pr)}Si, W=(CH3)2, Y=vegyértékkötés, Z=4-C(C2Hs)2OHJ 60
120 mg fenti a) lépés szerint előállított azid, 566 mg 3-etil-pent-l-in-3-ol és néhány csepp víz elegyét 90 °Con 20 órán keresztül melegítjük, majd vákuumban koncentráljuk, és a terméket kromatográfiásan tisztítjuk. Fő izomerként 49 mg cím szerinti vegyületet kapunk. UV (Et2O) λ^. 268, 232 nm;
IR-spektrum (CDC13) vm„ : 3600 cm*1 (OH); NMR-spektrum (CDC14) δ: 7,2 (s, triazol H), 5,6-6,33 (ABq, 6,7-H), 4,83 (széles s, 19-H), 4,0-4,4 (m,
1,3-H), 0,5 (s, 18-H).
c) 20$-{2-[4-(3-Hidroxi-pent-3-il)-l,2,3-triazol-l-il[etil}-la,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10szekopregna-5(Z),7,10(19)-trién [(II) általános képletben: A = (A-2), R7 = ^-CH3, R6=R7 =(i-Pr)3Si, W=(CH2)2, Y= vegyértékkötés, mg fenti b) lépés szerint előállított 5(E)-trién oldatát 20 mg fenazint tartalmazó 6 ml benzol alkalmazásával az 1. példa b) lépésében leírtak szerint fotoizomerizáljuk. 42 mg cím szerinti vegyületet izolálunk kromatográfiásan.
UV (Et2O) λ,^. 263,262, 231 nm;
IR-spektrum (CDC13) v^ : 3550 cm-1 (OH); NMR-spektrum (CDC13) δ: 7,23 (s, triazol H),
5,76-6,33 (ABq, 6,7-H), 4,8, 5,13 (mind s, 19-H),
4,13-4,5 (széles m, 1,3-H), 0,46 (s, 18-H).
d) 20β-[2-[4-(3-Hidroxi-pent-3-il)-l,2,3-triazol-l-il]etil}-la,3$-dihidroxi-9,10-szekopregna5(Z),7,10(19)-trién [(II) általános képletben: A = (A-2), Ri = ^-Cfí3, R6=R7=H, W=(CH2)2, Y = vegyértékkötés, Z-4- C(CJ1t)2OH] mg fenti c) lépés szerint előállított szilil-étert ml tetrahidrofuránban az 1. példa c) lépésében leírtak szerint deszililezünk, 0,8 ml 1,0 mol/1 koncentrációjú, tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldat alkalmazásával 3 órán keresztül. 22 mg cím szerinti vegyületet izolálunk kromatográfiásan.
UV (EtOH) λ^. 263,264, λ^. 229 nm;
IR-spektrum (CDC13) v,^ : 3600 cm-1 (OH); NMR-spektrum (CDC13) δ: 7,13 (s, triazol H),
5,57-6,26 (AB q, 6,7-H), 4,8, 5,13 (mind s, 19-H), 0,46 (s, 18-H).
Az 1. példa a) lépése szerint előállított terméket a fenti b)-d) lépésekben leírtak szerint reagáltatva állítjuk elő a 20a-(3-[4-(3-hidroxi-pent-3-il)-l,2,3-triazol-l-il]-propil}-la,3$-dihidroxi-9,10-szekopregna-5(Z), 7,10(19)triént [(II) általános képletben: A-(A-2), RI=a-CH3, R6=R7=H, W=(CH2)3, Y= vegyértékkötés, Z=4C(R4)(R5)-OH, által R4=R5=C/1S].
Az 1. példa a) lépésében előállított termékből kiindulva, a fenti eljárást megismételve, és a b) lépésben különféle alkineket alkalmazva állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
20a-{3-[4-(3-metil-3-hidroxi-butil)-l,2,3-triazol-lil]-propil}-la,3$-dihidroxi-9,10-szekopregna5(Z),7,10(19)-triént [(II) általános képletben: A-(A-2), Ri = a-CH3, R6=R7=H, Y=(CHf)2,
Z=4-C(R4)(R5)-OH, ahol R4=R5=CHJ, alkuiként 5metil-hex-l-in-5-olt alkalmazva;
20a- [3-[4-(2-metil-2-hidroxi-pentil)-l,2,3-triazol-lil] -propil}-la, 3$-dihidroxi-9,10-szekopregna17
HU 221 597 Bl
5(Z), 7,10(19)-triént [(II) általános képletben: A=(A-2), Ri = a-CH3, R6=R7=H, W^CH^, Y=CH2, Z=4-C(RA)(R5)-OH, ahol R4=n-C3H7, R^CHfi, állónként 4-metil-hept-l-in-4-olt alkalmazva;
20a- [3-[4-(4-etil-4-hidroxi-hexil)-l, 2,3-triazol-l il]-propil}-la,3$-dihidroxi-9,10-szekopregna5(Z),7,10(19)-triént [(11) általános képletben: A = (A-2), R] = a-CH3, R<>=R7=H W=(CH2)3,
Z=4-C(RA)(RS)-OH, ahol R4 állónként 6-etíl-okt-l-in-6-olt alkalmazva;
20a-[3-[4-(2-hidroxi-but-2-il)-l,2,3-triazol-l-il]-propil}-1 a, 3$-dihidroxi-9,10-szekopregna-5 (Z),7,10(19)triént [(II) általános képletben: A = (A-2), R1=0.-01^ R6=R7-H, W=(CH2)3, Y= vegyértékkötés,
Z=4-C(R4)(Ri)-OH, ahol R4=C2HS, R5=CH3], állónként 3-metil-pent-l-in-3-olt alkalmazva;
20a-{3-[4-(4-metil-2-hidroxi-pent-2-il)-l,2,3-triazol-l-il]-propil}-la,3$-dihidroxi-9,10-szekopregna5(Z),7,10(19)-triént [(II) általános képletben: A = (A-2), Ri = u-CH3, R«=R7=H, W=(CH2)3, Y= vegyértékkötés, Z=4-C(R4)(RS)-OH, ahol R4=i-C4H9, R5=CH3], állónként 3,5-dimetil-hex-lin-3-olt alkalmazva; és
20a-{3-[4-(2,4-dimetil-3-hidroxi-pent-3-il)-l,2,3triazol-l-il]-propil}-la,3$-dihidroxi-9,10-szekopregna-5(Z),7,10(19)-triént [(II) általános képletben: A = (A-2), Ri = a-CH3, R«=R7=H IT^CH^, Y= vegyértékkötés, Z=4-C(R4)(R5)-OH, ahol R4=Rs=i-C3H7], állónként 2,4-dimetil-3-etinil-pentán-3-olt alkalmazva.
14. példa
a) 20a-[4-(2-Etil-2-hidroxi-butil)-l,2,3-triazol-l-ilmetil]-la,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10szekopregna-5(E), 7,10(19)-trién [(II) általános képletben: A=(A-3), Ri=a-CH}, RA=R7=(i-Pr)£i, W=CH2, Y=CH2, Z=4-C(R4)(RS)-OH, ahol R4=R5=C2Hfi és 20a-[5-(2-etil-2-hidroxi-butil)l,2,3-triazol-l-il-metil]-la,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10-szekopregna-5(E), 7,10(19)-trién [(II) általános képletben: A = (A-3), R1 = a-CH3, R0=R7=(i-Pr)3Si, W=CH2, Y=CH2, Z=(5C(R4)(RS)-OH, aholR4=RS=C2H<J
100 mg 2. példa szerint előállított 20a-(azido-metil)-vegyületet, 320 mg 3-etil-hex-5-in-3-olt [(IV) általános képletben: Y=CH2, Z’=-C(R4)(R5)-OH, ahol R4=R5=C2Hs] és néhány csepp vizet 95 °C-on, 22 órán keresztül keverünk. A nyersterméket dietiléterben oldjuk, vízzel mossuk, koncentráljuk, és szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást 15% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezve elsőként 49 mg fő izomert kapunk, amely feltételezhetően a cím szerinti 4szubsztituált vegyület.
UV (Et2O) λ»». 267, λ^. 231,232 nm;
NMR-spektrum (CDC13) δ: 7,26 (s, triazol H),
5,36-6,46 (ABq, 6,7-H), 4,9 (széles s, 19-H),
4,03-4,33 (m, 1,3-H), 2,8 (s, triazollal szomszédos (CH2), 0,6 (s, 18-H).
Ezután eluálódik a mellék izomer (22 mg), amely feltételezhetően a cím szerinti 5-szubsztituált vegyület.
UV (Et2O) λ^. 272, ^in 229 nm;
NMR-spektrum (CDC13) δ: 7,5 (s, triazol H), 5,66-6,5 (AB q, 6,7-H), 4,9 (széles s, 19-H), 4,13-4,6 (m, 1,3H), 2,76 (s, triazollal szomszédos CH2), 0,6 (s, 18-H).
b) 20a-[4-(2-Etil-2-hidroxi-butil)-l, 2,3-triazol-l-ilmetil]-la,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10szekopregna-5(Z),7,10(19)-trién [(II) általános képletben: A = (A-2), RI=a-CH}, R«=R7=(i-Pr)3Si, W=CH2, Y=CH2, Z=4-C(R4)(RS)-OH, ahol RA-RS=C#J mg fenti a) lépésben fő izomerként kapott 5(E)triazolt 17 mg fenazint tartalmazó 5 ml benzol alkalmazásával az 1. példa b) lépésében leírtak szerint fotoizomerizáljuk. 25 mg cím szerinti vegyületet izolálunk kromatográfiásan.
UV (Et2O) Xmax 263, λ^,,, 228 nm;
NMR-spektrum(CDC13)δ: 7,23 (s, triazolH), 5,7-6,4 (ABq, 6,7-H), 4,83, 5,13 (mind s, 19-H), 3,93-4,4 (széles m, 1,3-H), 2,8 (s, triazollal szomszédos
CH2), 0,56 (s, 18-H).
c) 20a-[4-(2-Etil-2-hidroxi-butíl)-l,2,3-triazol-l-il-metil] -la.Sfy-dihidroxi^.lO-szekopregnaSfZjJ.lOfWj-trién [(II) általános képletben: A = (A-2), Ri=a-CH3, R6=R7=H, W=CH2, Y=CH2, Z=4-C(RA)(R5)-OH, ahol R4=R5=Cfí3] 26 mg fenti b) lépésben kapott szilil-étert 0,3 ml tetrahidrofuránban az 1. példa c) lépésében leírtak szerint deszililezünk 0,3 ml 1,0 mol/1 koncentrációjú, tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldat alkalmazásával, szobahőmérsékleten, egy éjszakán keresztül. 11,2 mg cím szerinti terméket izolálunk kromatográfiásan.
UV (EtOH) 263, λ^. 231 nm;
NMR-spektrum (CDC13) δ: 7,26 (s, triazol H), 5,86-6,43 (AB q, 6,7-H), 4,93, 5,23 (mind s, 19H), 3,8-4,4 (széles m, 1,3-H), 1,23-1,56 (m, OH, CH2CH3), 0,8-0,96 (m, 21-H, C7/3CH2), 0,6 (s, 18-H).
d) 20a-[5-(2-Etil-2-hidroxi-butil)-l,2,3-triazol-l-ilmetilj-la, 3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10szekopregna-5(Z),7,10(19)-trién [(11) általános képletben: A=(A-2), R7=a-CH3, R6=R7=(i-Pr)£i, W=CH2, Y=CH2, Z=5-C(R4)(R5)-OH, ahol RA^RS-CM mg fenti a) lépésben mellék izomerként kapott
5(E)-triazolt 20 mg fenazint tartalmazó 4,5 ml benzol alkalmazásával az 1. példa b) lépésében leírtak szerint fotoizomerizálunk. 17,5 mg cím szerinti vegyületet izolálunk kromatográfiásan.
UV (Et2O) k^ 261, 229 nm;
NMR-spektrum (CDC13) δ: 7,43 (s, triazol H),
5,7-6,36 (AB q, 6,7-H), 4,8, 5,2 (mind s, 19-H), 3,96-4,56 (széles m, 1,3-H), 2,7 (d, triazollal szomszédos CHj), 0,56 (s, 18-H).
e) 20a-[5-(2-Etil-2-hidroxi-butil)-l,2,3-triazol-l-il-metil]-la,3fl-dihidroxi-9,10-szekopregna5(Z),7,10(19)-trién [(II) általános képletben: A = (A-2), Ri = a-CH3, R6=R7=H, W=CH2, Y=CH2, Z=5-C(RA)(R5)-OH, aholR4=R5=C2Hs] 17 mg fenti d) lépésben kapott szilil-étert 0,2 ml tetrahidrofuránban az 1. példa c) lépésében leírtak szerint
HU 221 597 BI deszililezünk 0,2 ml, 1,0 mol/1 koncentrációjú, tetrahidrofúrános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldat alkalmazásával szobahőmérsékleten, egy éjszakán keresztül. 7,2 mg cím szerinti vegyületet izolálunk kromatográfiásan.
UV (EtOH) λ^. 262, λ^. 230 nm; 5
NMR-spektrum(CDCJ) δ: 7,4 (s, triazolH), 5,73-6,5 (ABq, 6,7-H), 4,93,5,23 (mind s, 19-H), 3,93-4,44 (széles m, 1,3-H), 2,73 (s, triazollal szomszédos CH2), 1,4-1,66 (m, C7/2CH3), 1,23 (s, OH), 0,7-1,0 (m, 21-H, C/JCH2), 0,6 (s, 18-H). 10
A fenti a)-c) lépésekben leírtak szerint eljárva, különböző alkineket alkalmazva állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
20a.-[4-(3-metil-3-hidroxi-butil)-l,2,3-triazol-l-ilmetil]-la.,3$-dihidroxi-9,10-szekopregna-5(Z), 7,10(19)- 15 triént [(II) általános képletben: A=(A-2), Ri^a-CH* ró=R7=h W=CH2, Y^tCHJj, Z=4-C(R4)(R5)-OH, ahol R4=R5=CH3] alkinként 5-metil-hex-l-in-5-olt alkalmazva;
20a.-[4-(2-metil-2-hidroxi-pentil)-l,2,3-triazol-l-il- 20 metil]-la.,3$-dihidroxi-9,10-szekopregna5(Z),7,10(19)-triént [(11) általános képletben: A=(A-2), R^a-CHj, R6=R7=H, W=CH2, Y=CH2, Z=4-C(R4)(RS)-OH, ahol R4=n-C3H7, R^CHfi alkinként 4-metil-hept-l-in-4-olt alkalmazva; 25
20a.-[4-(4-etil-4-hidroxi-butil)-l,2,3-triazol-l-il-metil]-la.,3$-dihidroxi-9,10-szekopregna-5(Z),7,10(19)triént[(II) általános képletben: A=(A-2), R1=a-CH3, R«=R7~H, W=CH2, Y-CH2, Z=4-C(R4)(R5)-OH, ahol R4=R5=C2H5] alkinként 6-etil-okt-l-in-5-olt al- 30 kalmazva;
20a-[4-(2-hidroxi-but-2-il)-l,2,3-triazol-l-il-metilj-l a, 3$-dihidroxi-9,10-szekopregna-5(Z), 7,10(19)triént [(II) általános képletben: A = (A-2), R!=aCH}, R6=R7=H, W=CH2, Y= vegyértékkötés, 35 Z=4-C(R4)(RS)-OH, ahol R4 = C2H5, R3 = CH3] alkinként 3-metil-pent-l-in-3-olt alkalmazva;
20v.-[4-(4-metil-2-hidroxi-pent-2-il)-l,2,3-triazol-lil-metil]-la,3$-dihidroxi-9,10-szekopregna5(Z),7,10(19)-triént [(II) általános képletben: A=(A-2), 40 RJ^a-CHj, R6=R?=H, W=CH2, Y=vegyértékkötés, Z=4-C(R4)(RS)-OH, ahol R4-i-C4H9, R5=CH3] alkinként 3,5-díinetil-hex-l-ín-3-olt alkalmazva; és
20a.-[4-(2,4-dimetil-3-hidroxi-pent-3-il)-l,2,3-triazol-l-il-metil]-la,3$-dihidroxi-9,10-szekopregna- 45 5(Z),7,10(19)-triént[(II) általános képletben: A=(A-2), R‘=a-CHj, R6=R?=H, W=CH2, Y= vegyértékkötés, Z=4-C(R4)(R5)-OH, ahol R4=R5=i-C3H7J alkinként
2,4-dimetil-3-etinil-pentán-3-olt alkalmazva.
75. példa
a) 20a.-[4-(2-Hidroxi-fenet-2-il)-l,2,3-triazol-l-il-metil]-la.,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10-szekopregna-5(E),7,10(19)-trién [(II) általános képletben: A = (A-3), R'=o.-CH3, R6=R7 =(i-Pr)3Si, 55 W=CH2, Y=vegyértékkötés, Z=4-C(R4)(R5)-OH, ahol R4=CH} Rs=Ph]
120 mg 2. példa szerint előállított 20a-azid, 920 mg
3-fenil-but-l-in-3-ol és néhány csepp víz elegyét 90 °Con néhány órán keresztül melegítjük, vákuumban kon- 60 centráljuk, és a terméket kromatográfiásan tisztítjuk. Fő izomerként 55 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
UV (EjO) λ^. 267, 232 nm;
IR-spektrum (CDCJ) v,^ : 3610 cm1 (OH);
NMR-spektrum (CDCJ) δ; 6,8-7,46 (m, triazol H, fenil-H), 5,6-6,46 (AB q, 6,7-H), 4,93 (széles s, 19H), 3,86-4,4 (m, 1,3-H), 1,93 (d, CH3 fenetilen),
0,56 (s, 18-H).
b) 20a-[4-(2-Hidroxi-fenet-2-il)-l,2,3-1riazol-l-il-metil]-l a,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10szekopregna-5(Z), 7,10(19)-trién [(II) általános képletben: A=(A-2), R>=a-CH}, R6=R7=(i-Pr)3Si,
W=CH2, Y= vegyértékkötés, Z=4-C(R4)(R*)-OH, ahol R4=CH3R5=Ph] mg fenti a) lépés szerint előállított 5(E)-trién ml benzollal készült oldatét 25 mg fenazin alkalmazásával az 1. példa b) lépésében leírtak szerint fotoizomerizáljuk. 33 mg cím szerinti vegyületet izolálunk kromatográfiásan.
UV (Et2O) λ^. 261,262, 228 nm;
IR-spektrum (CDCJ) vm, : 3300-3600 cm*1 (OH);
NMR-spektrum (CDCJ) δ: 6,96-7,46 (m, triazol, H, 4
Ph-H), 5,63-6,43 (AB q, 6,7-H), 4,8, 5,16 (mind s,
19-H), 3,83-4,5 (széles m, 1,3-H), 1,9 (d, Me fenetilen), 0,56 (s, 18-H). ;
c) 20v.-[4-(2-Hidroxi-fenet-2-il)-l,2,3-triazol-l-il-metil]-la, 3$-dihidroxi-9,10-szekopregna- [
5(Z),7,10(19)-trién [(II) általános képletben: ΐ
A = (A-2), Ri = a-CH3, R«=R7=H, W=CH2, |
Y= vegyértékkötés, Z=4-C(R4)(R5)-OH, ahol *
R4=CH3Rs=Ph] | mg fenti b) lépés szerint előállított szilil-étert ;
0,25 ml tetrahidrofúránban az 1. példáé) lépésében leír- f tak szerint deszililezünk, 0,25 ml 1,0 mol/1 koncentrá- | ciójú, tetrahidrofúrános tetrabutil-ammónium-fluorid- | oldat alkalmazásával, szobahőmérsékleten, egy éjsza- f kán keresztül. 19,2 mg cím szerinti vegyületet izolá- t lünk kromatográfiásan. Ennek egy részét újra kromatografálva 7,8 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek fizikai állandói:
UV (EtOH) 262,263, 228 nm;
IR-spektrum (CDCJ) vm,. : 3560 cm*1 (OH);
NMR-spektrum (CDCJ) δ: 6,83-7,4 (m, triazol H, PhH), 5,76-6,3 (AB q, 6,7-H), 4,86,5,2 (mind s, 19-H),
3,8-4,43 (széles m, 1,3-H), 2,23 (s, OH), 1,93 (s,
CH3 fenetilen), 0,79 (d, 21 H), 0,56 (s, 18-H).
16. példa
20a-f3-[4-(3-Hidroxi-pent-3-il)-l,2,3-triazol-l-ilJ- j propil}-la, 3$-dihidroxi-9,10-szekopregna5(Z), 7,10(19)-trién [(II) általános képletben:
A = (A-2), Rí=a-CH3, R6=R7=H, W= (CH^,
Y-vegyértékkötés, Z=4-C(R4)(RS)-OH, ahol R4=RS=C2Hs] mg 1. példa c) lépése szerint előállított la,3p-dihidroxi-5(Z)-20-(azido-propil)-vegyület, 200 mg 3-etil-pentl-in-3-ol és néhány csepp víz elegyét 50 °C-on 7 órán ke- g resztül, majd 70 °C-on 34 órán keresztül melegítjük, ezután vákuumban koncentráljuk, és a terméket kromatográ- ™ fiásan tisztítjuk. 5,2 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
HU 221 597 Bl
UV (EtOH) 263, Xmin 232-232 nm;
IR-spektrum (CDC13) vmix: 3560 cm'1 (OH); NMR-spektrum (CDC13) δ: 7,13 (m, triazol H),
5,73-6,4 (AB q, 6,7-H), 4,76, 5,06 (mind s, 19-H), 3,86-4,33 (m, 1,3-H), 1,63-1,83 (m, OH, C7T,CH3), 0,6-0,83 (m, 21-H, Cff3CH2), 0,43 (s, 18-H).
17. példa
Találmány szerinti vegyületek farmakológiai tulajdonságai
A találmány szerinti vegyületek sejtproliferációt gátló hatását MCF-7 sejteken vizsgáltuk standard szövettenyésztési módszerekkel [Cell Culture Methods fór Molecular and Cell Biology, D. W. Barnes, D. H. Sirbasky, and G. H. Sato szerk., Alán R. Liss (1984); Cell Biology (A Laboratory Handbook), Julio C. Celis szerk., Acedemic Press, London (1998) 3-43 és 313-319 oldal; Binderup et al., Biochem. Pharmacol., 37, 889 (1989) and ibid 42,1569-75 (1991)].
A sejteket 6 rezervoáros lemezeken tenyésztettük, a
4. napon a tápközeget tiszta tápközegre cseréltük, és 10 hozzáadtuk a tesztvegyületet. A 7. napon a sejteket tripszinnel összegyűjtöttük, tripánkékkel megfestettük, és az élő sejtszámot rácsos mikroszkópfeltéttel meghatároztuk.
Táblázat
Találmány szerinti (Π) általános képletű vegyületek antiproliferatív aktivitása
R1 | W | Y | Z | A | R«, R7 | Aktivitás (IC50) |
β-Me | -ch2- | 4-vk | C(OH)Et2 | A-2 | H,H | 1,7x10-* (5,7x10-*) |
a-Me | -(CHjfe- | 4-vk | -C(OH)Et2 | A-2 | Η, H | 1,7x10-* (1,13x10-*) |
β-Me | 4-vk | -C(OH)Et2 | A-2 | H.H | 4,8x10-’ (2x10-7) | |
a-Me | -ch2- | 4-CH2- | -C(OH)Et2 | A-2 | H,H | 3,6x10-’ (1,3x10-7) |
β-Me | -(CH2)2 | 4-CH2- | -C(OH)Et2 | A-2 | H,H | 2,1x10-’ (2,2x10-*) |
a-Me | -(CH,),- | 4-vk | -C(OH)Et2 | A-2 | H,H | 1,1x10-’ (2,2x10-*) |
a-Me | -CH2- | 5-CH2- | -C(OH)Et2 | A-2 | Η, H | l,6xl0-7 (2,2x10-*) |
a-Me | 1 g 1 | 4-vk | -C(OH)PhMe | A-2 | H,H | l,5xl0-7 (2,2x10-*) |
a-Me | -ch2- | 5-vk | -C(OH)PhMe | A-2 | H,H | 1,4x10-« (2,2x10-*) |
a-Me | -ch2- | 4-vk | -C(OH)Et2 | A-2 | H,H | 2,9x10-7 (A-3,5) (3,2x10-7) |
a-Me | -ch2- | 4-vk | -C(OHXCH2)5 | A-2 | Η, H | 7,0x10-* (4,7x10-*) |
a-Me | vk | 4-k | -C(OH)Et2 | A-2 | H,H | 4,2x10-7 (8,1x10-*) |
Megjegyzések:
(1) IC50 a sejtproliferáció 50%-os gátlásához szükséges vegyületkoncentráció mol/l-ben. A zárójelben megadott értékek az la,25-dihidroxi-kolekalciferolra (azaz la,25-dihidroxi-D3-vitaminra) kapott összehasonlító értékek (2) vk jelentése vegyértékkötés (3) minden esetben MCF-7 mellrák-sejtvonalat alkalmaztunk kivéve, az utolsó előtti 3. vegyületet, amelyet A-3.5 csontrák-sejtvonalon vizsgáltunk
Claims (9)
1. (I) általános képletű vegyületek, a képletben R1 jelentése a- vagy β-konfigurációjú metilcsoport,
W jelentése vegyértékkötés vagy 1-5 szénatomos alkiléncsoport,
X jelentése azidocsoport, vagy (X-l) általános képletű triazolilcsoport, ahol
Y jelentése vegyértékkötés vagy a triazolilcsoporthoz 4- vagy 5-helyzetben kapcsolódó 1-5 szénatomos alkiléncsoport, és
Z jelentése (i) -CONR2R3 általános képletű karbamoilcsoport, amelyben R2 és R3 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt 5-7 tagú heterociklusos gyűrűt alkot, amely adott esetben oxigén-, nitrogén- és kénatom közül választott egy további heteroatomot is tartalmazhat a gyűrűben, vagy (ii) -C(R4)(R5)OH általános képletű karbinolcsoport, ahol R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, vagy R4 és R5 a kapcsolódó szénatommal együtt 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot alkot; és
A= jelentése (A-2) vagy (A-3) általános képletű csoport, amelyben R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy tri(l -6 szénatomos alkil)szilil-csoport.
2. Az 1. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyületek, amelyekben R2R3N- jelentése piperidinocsoport vagy morfolinocsoport.
3. Az 1. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyületek, amelyekben -C(R4XR5) jelentése cildohexilidéncsoport.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben Y jelentése vegyértékkötés, vagy metiléncsoport, etiléncsoport vagy trimetiléncsoport.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben W jelentése vegyértékkötés, vagy metiléncsoport, etiléncsoport vagy trimetiléncsoport.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben A=jelentése (A-2a) vagy (A-3a) képletű csoport.
7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül :
20a-(3-azido-propil)-la,3p-dihidroxi-9,10szekopregna-5(Z),7,10(19)-trién;
20a-azido-1 a,3 p-dihidroxi-9,10-szekopregna5(Z),7,10(19>trién;
la,33-dihidroxi-20a-[4-(2-hidroxi-prop-2-il)1,2,3-triazol-1 -il]-9,10-szekopregna-5(Z),7,10( 19)trién;
la,3p-dihidroxi-20a-[4-(3-hidroxi-pent-3-il)-l,2,3triazol-l-il]-9,10-szekopregna-5(Z),7,10(19)-trién;
la,3fi-dihidroxi-20a-[4-(2-hidroxi-prop-2-il)-l,2,3triazol-l-il-metil]-9,10-szekopregna-5(Z),7,10(19)-trién;
la,3p-dihidroxi-20p-[4-(3-hidroxi-pent-3-il)-l,2,3triazol-l-il-metil]-9,10-szekopregna-5(Z),7,10(19)-trién;
la,3p-dihidroxi-20a-[4-(3-hidroxi-pent-3-il)-l,2,3triazol-1 -il-metil]-9,10-szekopregna-5(Z),7,10(19)trién;
la,3P-dihidroxi-20a-[4-(piperidino-karbamoil)l,2,3-triazol-l-il-metil]-9,10-szekopregna-5(Z),7,10(19)trién;
la,3p-dihidroxi-20a-[4-(morfolino-karbamoil)l,2,3-triazol-l-il-metil]-9,10-szekopregna-5(Z),7,10(19)trién;
la,3p-dihidroxi-20p-[4-(piperidino-karbamoil)l,2,3-triazol-l-il-metil]-9,10-szekopregna-5(Z),7,10(19)trién;
1 a,3P-dihidroxi-20p-[4-(morfolino-karbamoil]1.2.3- triazol-l-il-metil]-9,10-szekopregna-5(Z),7,10(19)trién;
la,3p-dihidroxi-20a-{2-[4-(piperidino-karbamoil)1.2.3- triazol-l-il]-etil}-9,10-szekopregna-5(Z),7,10(19)trién;
la,3P-dihidroxi-20a-{2-[4-(morfolino-kaibamoil)1.2.3- triazol-1 -il]-etil} -9,10-szekopregna-5(Z),7,l 0(19)trién;
la,3P-dihidroxi-20a-[4-(l-hidroxi-ciklohex-l-il)1.2.3- triazol-l-il-metil]-9,10-szekopregna-5(Z),7,10(19)trién;
la,3p-dihidroxi-20a-{2-[4-(3-hidroxi-pent-3-il)1.2.3- triazol-l-il]-etil}-9,10-szekopregna-5(Z),7,10(19)trién;
la,3p-dihidroxi-20p-{2-[4-(3-hidroxi-pent-3-il)- f
1.2.3- triazol-l-il]-etil}-9,10-szekopregna-5(Z),7,10(19)trién;
la,3P-dihidroxi-20a-{3-[4-(3-hidroxi-pent-3-il)- ~
1.2.3- triazol-1 -il]-propil} -9,10-szekopregna5(Z),7,10(19)-trién; ’ la,3p-dihidroxi-20a-{3-[4-(3-metil-3-hidroxi-bu- 4 ti 1)-1,2,3-triazol-1 -il]-propil} -9,10-szekopregna- í
5(Z),7,10(19)-trién;
1 a,3 P-dihidroxi-20a- {3-[4-(2-metil-2-hidroxipentil)-1,2,3-triazol-1 -il]-propil} -9,10-szekopregna5(Z),7,10(19)-trién;
1 a,3 P-dihidroxi-20a- {3-[4-(4-etil-4-hidroxi-hexil)1.2.3- triazol-l-il]-propil}-9,10-szekopregna5(Z),7,10(19)-trién;
la,3p-dihidroxi-20a-{3-[4-(2-hidroxi-but-2-il)-l,2,3triazol-1 -il]-propil} -9,10-szekopregna-5(Z),7,10( 19)trién;
la,3p-dihidroxi-20a-{3-[4-(4-metil-2-hidroxipent-2-il)-l,2,3-triazol-l-il]-propil}-9,10-szekopregna5(Z),7,10(19)-trién;
la,3p-dihidroxi-20a-{3-[4-(2,4-dimetil-3-hidroxipent-3-il)-l,2,3-triazol-l-il]-propil}-9,10-szekopregna5(Z),7,10(19)-trién;
1 a,3 P-dihidroxi-20a- [4-(2-etil-2-hidroxi-butil)- 5
1.2.3- triazol-l-il-metil]-9,10-szekopregna-5(Z),7,10(19)trién;
1 a,3 p-dihidroxi-20a-[5-(2-etil-2-hidroxi-butil)1.2.3- triazol-l-il-metil]-9,10-szekopregna5(Z),7,10(19)-trién; ' la,3p-dihidroxi-20a-[4-(3-metil-3-hidroxi-butil)1.2.3- triazol-l-il-metil]-9,10-szekopregna-5(Z),7,10(19)trién; f
1 a,3 P-dihidroxi-20a-[4-(2-metil-2-hidroxi-pentil)1.2.3- triazol-l-il-metil]-9,10-szekopregna- r 5(Z),7,10(19)-trién;
HU 221 597 Bl la,3P-dihidroxi-20a-[4-(4-etil-4-hidroxi-hexil)l,2,3-triazol-l-il-metil]-9,10-szekopregna-5(Z),7,10(19)trién;
la,3p-dihidroxi-20a-[4-(2-hidroxi-but-2-il)-l,2,3triazol-1 -il-metil]-9,10-szekopregna-5(Z),7,10(19)trién;
la,3P-dihidroxi-20a-[4-(4-metil-2-hidroxi-pent-2il)-1,2,3-triazol-1 -il-metil]-9,10-szekopregna5(Z),7,10(19>trién;
1 a,3 P-dihidroxi-20a- [4-(2,4-dimetil-3-hidroxi- 10 pent-3-il)-l,2,3-triazol-l-il-metil]-9,10-szekopregna5(Z),7,10(19>trién; és la,3P-dihidroxi-20a-[4-(2-hidroxi-fenet-2-il)-l,2,3triazol-l-il-metil]-9,10-szekopregna-5(Z),7,10(19)trién.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti hatóanyagok alkalmazása sebgyógyításra, termékenység szabályozására, mellékpajzsmirigy-hormon szupressziójára, véralvadással kapcsolatos rendellenességek gyógyítására vagy daganatos betegségek, fertőzések, csontbetegségek, autoimmun betegség, gazdatransz5 plantátum-reakció, transzplantátumkilökődés, gyulladásos betegségek, kóros szövetképződés, sejtburjánzás, izombetegség, bélbántalom, csigolyagyulladásos szívbetegség, bőrbetegségek, magas vérnyomás, reumás izületi gyulladás, psoriazisos izületi gyulladás, szekunder mellékpajzsmirigy-túlműködés, asztma, felismerési zavarok vagy szenilis elmebaj kezelésére vagy megelőzésére emberben, vagy állatban alkalmazható gyógyszer előállítására.
9. Gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyag15 ként egy, az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaznak egy vagy több fiziológiásán elfogadható hordozóanyaggal vagy segédanyaggal.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB939315253A GB9315253D0 (en) | 1993-07-23 | 1993-07-23 | Chemical compounds |
PCT/GB1994/001587 WO1995003273A1 (en) | 1993-07-23 | 1994-07-22 | Vitamin d analogues |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9600136D0 HU9600136D0 (en) | 1996-03-28 |
HUT73846A HUT73846A (en) | 1996-09-30 |
HU221597B true HU221597B (hu) | 2002-11-28 |
Family
ID=10739292
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9600136A HU221597B (hu) | 1993-07-23 | 1994-07-22 | 17-módosított oldalláncú D3-vitamin-analógok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5872140A (hu) |
EP (1) | EP0710227B1 (hu) |
JP (1) | JPH09500637A (hu) |
KR (1) | KR100321415B1 (hu) |
CN (1) | CN1043883C (hu) |
AT (1) | ATE172451T1 (hu) |
AU (1) | AU690565B2 (hu) |
CA (1) | CA2167837A1 (hu) |
CZ (1) | CZ20796A3 (hu) |
DE (1) | DE69414115T2 (hu) |
DK (1) | DK0710227T3 (hu) |
ES (1) | ES2125466T3 (hu) |
FI (1) | FI113535B (hu) |
GB (1) | GB9315253D0 (hu) |
HU (1) | HU221597B (hu) |
IL (1) | IL110415A (hu) |
NO (1) | NO314453B1 (hu) |
NZ (1) | NZ268659A (hu) |
WO (1) | WO1995003273A1 (hu) |
ZA (1) | ZA945427B (hu) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19619036A1 (de) | 1996-04-30 | 1997-11-13 | Schering Ag | Neue Vitamin D-Derivate mit carbo- oder heterocyclischen Substituenten an C-25, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
DE19935771A1 (de) * | 1999-07-23 | 2001-02-01 | Schering Ag | Neue Vitamin D-Derivate mit cyclischen Substrukturen in den Seitenketten, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
US6703380B2 (en) | 1999-09-29 | 2004-03-09 | Colotech A/S | Prevention of cancer |
DK1220676T3 (da) | 1999-09-29 | 2005-09-05 | Colotech As | Forebyggelse af colorektal cancer |
US6989377B2 (en) | 1999-12-21 | 2006-01-24 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Treating vitamin D responsive diseases |
US6358939B1 (en) | 1999-12-21 | 2002-03-19 | Northern Lights Pharmaceuticals, Llc | Use of biologically active vitamin D compounds for the prevention and treatment of inflammatory bowel disease |
US6555573B2 (en) * | 2000-12-21 | 2003-04-29 | The Quigley Corporation | Method and composition for the topical treatment of diabetic neuropathy |
US20030105027A1 (en) * | 2001-11-06 | 2003-06-05 | Rosenbloom Richard A. | Nutritional supplements and methods for prevention, reduction and treatment of radiation injury |
US20030105031A1 (en) * | 2001-11-06 | 2003-06-05 | Rosenbloom Richard A. | Methods for the treatment of skin disorders |
US7435725B2 (en) * | 2001-11-06 | 2008-10-14 | The Quigly Corporation | Oral compositions and methods for prevention, reduction and treatment of radiation injury |
US20030118536A1 (en) * | 2001-11-06 | 2003-06-26 | Rosenbloom Richard A. | Topical compositions and methods for treatment of adverse effects of ionizing radiation |
US6974592B2 (en) * | 2002-04-11 | 2005-12-13 | Ocean Nutrition Canada Limited | Encapsulated agglomeration of microcapsules and method for the preparation thereof |
DK1575561T3 (da) * | 2002-11-04 | 2010-09-20 | Ocean Nutrition Canada Ltd | Mikrokapsel med flere kapper og fremgangsmåde til fremstilling heraf |
US7083813B2 (en) * | 2002-11-06 | 2006-08-01 | The Quigley Corporation | Methods for the treatment of peripheral neural and vascular ailments |
US8034450B2 (en) * | 2005-01-21 | 2011-10-11 | Ocean Nutrition Canada Limited | Microcapsules and emulsions containing low bloom gelatin and methods of making and using thereof |
DE602006011127D1 (de) * | 2005-01-27 | 2010-01-28 | Ocean Nutrition Canada Ltd | Fettsäure-benzenediol-derivate sowie herstellungs- und verwendungsverfahren dafür |
EP1848729A2 (en) * | 2005-01-27 | 2007-10-31 | Ocean Nutrition Canada Limited | Chromium-fatty acid compounds and methods of making and using thereof |
US9968120B2 (en) * | 2006-05-17 | 2018-05-15 | Dsm Nutritional Products Ag | Homogenized formulations containing microcapsules and methods of making and using thereof |
JP2009533490A (ja) * | 2006-04-07 | 2009-09-17 | オーシャン ニュートリッション カナダ リミテッド | 低い界面張力を有する物質を含む乳濁液およびマイクロカプセル、ならびにそれらを作製および使用する方法 |
KR101994513B1 (ko) * | 2006-06-05 | 2019-06-28 | 디에스엠 뉴트리셔널 프라덕츠 아게 | 개선된 쉘을 가지는 마이크로캡슐 |
AU2008205325B2 (en) | 2007-01-10 | 2013-09-12 | Dsm Nutritional Products Ag | Vegetarian microcapsules |
US20090018151A1 (en) * | 2007-02-23 | 2009-01-15 | Ezekiel Fink | Topical Treatment of Peripheral diabetic complications |
SG173119A1 (en) * | 2009-01-27 | 2011-08-29 | Berg Biosystems Llc | Vitamin d3 and analogs thereof for alleviating side effects associated with chemotherapy |
BR112012003372A2 (pt) | 2009-08-14 | 2019-09-24 | Berg Biosystems Llc | vitamina d3 e análogos da mesma para o tratamento de alopecia. |
WO2012158794A1 (en) | 2011-05-17 | 2012-11-22 | Wisconsin Alumni Research Foundation | N-cyclopropyl-(20r)-2-methylene-19,26,27-trinor-25-aza-vitamin d analogs and their uses |
EP3003497B1 (en) | 2013-05-29 | 2024-02-14 | BPGbio, Inc. | Preventing or mitigating chemotherapy induced alopecia using vitamin d |
CN104926739B (zh) * | 2015-06-09 | 2017-06-27 | 南京理工大学 | 基于氮杂环修饰的维生素d2衍生物、合成及应用 |
US10548908B2 (en) | 2016-09-15 | 2020-02-04 | Nostopharma, LLC | Compositions and methods for preventing and treating heterotopic ossification and pathologic calcification |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2114570B (en) * | 1981-11-02 | 1985-08-07 | Res Inst Medicine Chem | Chemical compounds |
DE4141746A1 (de) * | 1991-12-13 | 1993-06-17 | Schering Ag | 20-methyl-substituierte vitamin d-derivate |
IL107185A (en) * | 1992-10-06 | 1998-02-22 | Schering Ag | History of 52-carboxylic acid, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
US5446635A (en) * | 1993-06-24 | 1995-08-29 | Quarton, Inc. | Laser assembly for marking a line on a workpiece for guiding a cutting tool |
-
1993
- 1993-07-23 GB GB939315253A patent/GB9315253D0/en active Pending
-
1994
- 1994-07-22 IL IL11041594A patent/IL110415A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-07-22 CA CA002167837A patent/CA2167837A1/en not_active Abandoned
- 1994-07-22 ZA ZA945427A patent/ZA945427B/xx unknown
- 1994-07-22 DK DK94921070T patent/DK0710227T3/da active
- 1994-07-22 CZ CZ96207A patent/CZ20796A3/cs unknown
- 1994-07-22 DE DE69414115T patent/DE69414115T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-22 HU HU9600136A patent/HU221597B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-07-22 NZ NZ268659A patent/NZ268659A/en unknown
- 1994-07-22 AU AU71939/94A patent/AU690565B2/en not_active Ceased
- 1994-07-22 US US08/537,869 patent/US5872140A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-22 AT AT94921070T patent/ATE172451T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-07-22 JP JP7505021A patent/JPH09500637A/ja not_active Ceased
- 1994-07-22 EP EP94921070A patent/EP0710227B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-22 WO PCT/GB1994/001587 patent/WO1995003273A1/en not_active Application Discontinuation
- 1994-07-22 KR KR1019960700344A patent/KR100321415B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-07-22 CN CN94193108A patent/CN1043883C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-22 ES ES94921070T patent/ES2125466T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-01-22 FI FI960303A patent/FI113535B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-01-22 NO NO19960251A patent/NO314453B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-10-20 US US09/175,311 patent/US6013814A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB9315253D0 (en) | 1993-09-08 |
US6013814A (en) | 2000-01-11 |
DE69414115T2 (de) | 1999-04-08 |
KR100321415B1 (ko) | 2002-11-13 |
US5872140A (en) | 1999-02-16 |
ATE172451T1 (de) | 1998-11-15 |
NO960251D0 (no) | 1996-01-22 |
JPH09500637A (ja) | 1997-01-21 |
CN1043883C (zh) | 1999-06-30 |
NO960251L (no) | 1996-03-22 |
AU690565B2 (en) | 1998-04-30 |
ES2125466T3 (es) | 1999-03-01 |
IL110415A (en) | 2000-01-31 |
CA2167837A1 (en) | 1995-02-02 |
AU7193994A (en) | 1995-02-20 |
CN1129441A (zh) | 1996-08-21 |
NO314453B1 (no) | 2003-03-24 |
IL110415A0 (en) | 1996-03-31 |
CZ20796A3 (en) | 1996-10-16 |
FI113535B (fi) | 2004-05-14 |
FI960303A (fi) | 1996-03-22 |
FI960303A0 (fi) | 1996-01-22 |
ZA945427B (en) | 1995-08-24 |
DK0710227T3 (da) | 1999-06-28 |
NZ268659A (en) | 1996-09-25 |
EP0710227A1 (en) | 1996-05-08 |
HU9600136D0 (en) | 1996-03-28 |
DE69414115D1 (de) | 1998-11-26 |
HUT73846A (en) | 1996-09-30 |
EP0710227B1 (en) | 1998-10-21 |
WO1995003273A1 (en) | 1995-02-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU221597B (hu) | 17-módosított oldalláncú D3-vitamin-analógok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
EP0633245B1 (en) | Vitamin D compounds and method of preparing these compounds | |
DE69412476T2 (de) | Vitamin-d-amid-derivate | |
EP0614455B1 (en) | Vitamin d amide derivatives | |
US5786347A (en) | Vitamin D amine and amide derivatives | |
US5811562A (en) | Vitamin-D amide derivatives | |
US20020010163A1 (en) | 17-side chain alkynl-and 20-oxopregna-derivatives of vitamin d, methods for their production and pharmaceutical compositions thereof | |
EP1219599B1 (en) | Vitamin d derivatives having substituents at the 2 alpha-position |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |