HU221597B

HU221597B - 17-módosított oldalláncú D3-vitamin-analógok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Info

Publication number: HU221597B
Application number: HU9600136A
Authority: HU
Inventors: Robert Henry Hesse; Malathi Ramgopal; Gaddam Suba Reddy; Sundara Katugam Srinivasasetty Setty
Original assignee: Research Institute For Medicine And Chemistry, Inc.
Priority date: 1993-07-23
Filing date: 1994-07-22
Publication date: 2002-11-28
Also published as: GB9315253D0; DE69414115D1; DE69414115T2; ATE172451T1; US5872140A; US6013814A; FI960303A0; AU690565B2; IL110415A; CN1129441A; CZ20796A3; ES2125466T3; DK0710227T3; NO960251L; EP0710227B1; ZA945427B; EP0710227A1; IL110415A0; NO314453B1; JPH09500637A

Abstract

A találmány szerinti új, 1?-hidroxi-D3-vitamin-származékok, amelyekbena 17-es helyzetű oldallánc azidocsoportot vagy adott esetbenszubsztituált 1,2,3-triazolcsoportot tartalmaz, (I) általánosképlettel jellemezhetők, a képletben R1 jelentése ?- vagy ?-konfigurációjú metilcsoport, W jelentése vegyértékkötés vagy 1–5szénatomos alkiléncsoport, X jelentése azidocsoport, vagy (X–1)általános képletű triazolilcsoport, ahol Y jelentése vegyértékkötésvagy a triazolilcsoporthoz 4- vagy 5-helyzetben kapcsolódó 1–5szénatomos alkiléncsoport, és Z jelentése (i) –CONR2R3 általánosképletű karbamoilcsoport, amelyben R2 és R3 a kapcsolódónitrogénatommal együtt 5–7 tagú telített heterociklusos gyűrűt alkot,amely adott esetben oxigén-, nitrogén- és kénatom közül választott egytovábbi heteroatomot is tartalmazhat a gyűrűben, vagy (ii)–C(R4)(R5)OH általános képletű karbinolcsoport, ahol R4 és R5jelentése egymástól függetlenül 1–6 szénatomos alkilcsoport vagyfenilcsoport, vagy R4 és R5 a kapcsolódó szénatommal együtt 3–8szénatomos cikloalkilcsoportot alkot; és A= jelentése (A–2) vagy (A–3)általános képletű csoport, amelyben R6 és R7 jelentése egymástólfüggetlenül hidro- génatom vagy tri(1–6 szénatomos alkil)-szilil-csoport – sejtmoduláló aktivitással rendelkeznek, ugyanakkorlényegében nem mutatnak kalcémiás hatást. Fenti tulajdonságaikkövetkeztében gyógyászati készítmények hatóanyagaként alkalmazhatók.Ezek a gyógyszerkészítmények szintén a találmány tárgyát képezik, éspéldául daganatos betegségek, immunológiai rendellenességek,felismerési zavarok stb. kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók. ŕ

Description

A találmány új D-vitamin-analógokra, közelebbről lahidroxi-D₃-vitamin-analógokra vonatkozik, amelyek 17-es helyzetben módosított oldallánccal rendelkeznek és sejtmoduláló aktivitást mutatnak.

A (A) képletű D₃-vitamin ismert módon létfontossá- 15 gú szerepet játszik a kalciummetabolizmusban, a kalcium és foszfor bélből való felszívódásának elősegítésében, a kalcium és foszfor adekvát szérumszintiének fenntartásában, és a kalcium a csontfolyadék kompartmentből való mobilizációjának serkentésében a mellékpajzs- 20 mirigy-hormon jelenlétében.

Körülbelül 20 évvel ezelőtt kimutatták hogy a Dvitaminok in vivő hidroxilezésen mennek keresztül, a 25-helyzet hidroxilezése a májban, és az Ια-helyzet hidroxilezése a vesében megy végbe, és az így kapott 25 la,25-dihidroxi-metabolit a biológiailag hatásos anyag.

Ez a felfedezés számos D-vitamin-analóg szintéziséhez vezetett, amelyeknek kiértékelése azt mutatta, hogy az Ια-helyzetü és a 24(R)- vagy 25-helyzetű hidroxilcsoportok jelenléte esszenciális a vegyület vagy metabo- 30 litja számára ahhoz, hogy lényeges hatást fejtsen ki a kalciummetabolizmusra. Noha - amint azt már említettük - a hidroxilcsoportok rendszerint utólag kerülnek be in vivő a molekulába, a 24(R)- vagy 25-helyzet hidroxilezése gyorsabban végbemegy, mint az la-helyze- 35 té, ezért a már eleve Ια-hidroxilezett D-vitamin-analógok alkalmazása alapvetően előnyösebbnek bizonyult nagyobb affinitásuk és gyorsabb hatásuk és ezt követően a szervezetből való gyorsabb eliminációjuk miatt. Magától értetődő, hogy az Ια-hidroxilezett D-vitamin- 40 származékok különösen előnyösek a veseelégtelenségben szenvedő betegek számára.

A jelenleg alkalmazott hidroxilezett D-vitaminanalógok közé tartozik a természetes metabolit la,25dihidroxi-D₃-vitamin és la-hidroxi-D₃-vitamin (amely 45 in vivő könnyen 25-hidroxileződik). Az egyéb, szakirodalom szerint ígéretes vegyületek közé tartozik az la24(R)-dihidroxi-D₃-vitamin, a fenti vegyületek D₂-analógjai, a 24-, 26- és/vagy 27-helyzetben fluoratomot tartalmazó la,25-dihidroxi-analógok [De Luca és Schnoes, 50 Ann. Rév. Biochem., 52,411-439 (1983) és De Luca és munkatársai, Top. Curr. Chem., 83,1-65 (1979)].

Legújabban azt is közölték, hogy a természetes metabolit la-25-dihidroxi-D₃-vitamin a sejtmetabolizmusra is hatást gyakorol. A fenti sejtmoduláló hatások közé 55 tartozik a sejtérés és -differenciálódás serkentése [Tanaka és munkatársai, Biochem. J., 204, 713-719 (1982); Amento és munkatársai, J. Clin. Invest., 73, 731-739 (1984); Colston és munkatársai, Endocrinology, 108, 1083-1086 (1981); Abe és munkatársai, 60

Proc. Nat. Acad. Sci., 78, 4990-4994 (1981)] és az immunszupresszív hatások (például az interleukin-IItermelődés gátlása) [Rigby, Immunology Today, 9,

54-58 (1988)].

Újabban kimutatták az la,25-dihidroxi-D₃-vitamin immunpotencírozó hatását is, azt tapasztalták, hogy a vegyület serkenti a baktericid oxigénmetabolitok termelődését és a leukociták kemotaktikus válaszát [lásd például Cohen és munkatársai, J. Immunoi., 136, 1049-1053 (1986)]. Jól ismert, hogy a leukociták fontos szerepet játszanak a szervezet különféle fertőzések elleni védekezésében [lásd például Roitt, Brostoff és Male, Immunology, 2. kiadás (1989), C. V. Mosby, St. Louis,

16.10-16.13 és 17.4-17.5 fejezet], például oly módon, hogy hozzátapadnak a behatoló organizmusokhoz és elnyelik azokat (kemotaktikus válasz) és/vagy szuperoxidokat és/vagy egyéb toxikus oxigénmetabolitokat termelnek. Ismert az is, hogy ezt a választ is lehet autogénekkel, például kokarcinogén foibol-észterekkel és γ-interferonnal stimulálni, amelyek szerkezetileg teljesen eltérnek a D-vitamin-analógoktól.

A sejtmetabolizmusra kifejtett fenti hatásoknak köszönhetően az la,25-dihidroxi-D₃-vitamin elvileg terá- | piás hatást fejthet ki olyan egészen eltérő területeken is, | mint például a psoriasis, a gyulladásos és autoimmun | betegségek, a kóros szövetképződés és sejtbuijánzás ke- | zelése, a fertőzések kemoterápiájának (többek között a * bakteriális, virális és fungális kemoterápia) kiegészítőjeként, és egyéb terápiás alkalmazásokban, amelyekben mononukleális fagociták szerepet játszanak. Javasolták az la,25-dihidroxi-D₃-vitamin és la-hidroxi-D₃-vitamin alkalmazását magas vérnyomás [Lind és munkatársai, Acta Med. Scand., 222, 423-427 (1987)] és cukorbetegség [Inomata és munkatársai, Boné Mine-ral,

1,187-192 (1986)] kezelésére is. Ezenkívül említették azt is, hogy az l<x,25-dihidroxi-D₃-vitamin elősegítheti a hajnövekedést (Láncét, 478. oldal, 1989. március 4.), alkalmas lehet az akné kezelésére (Malloy és munkatársai, Tricontinental Meeting fór Investigative Dermatology, Washington, 1989), elősegítheti az idegi növekedési faktor képződését, és javíthatja a felismerőképességet idős emberekben, az öregkori elmebaj állatkísérletes modelljeiben. A D-vitamin-analógok antiprogeszteron-aktivitást mutatnak, és kimutatták a véralvadás gátlását és a fibronolitikus aktivitást is.

Az la,25-dihidroxi-D₃-vitamin és az la-hidroxiD₃-vitamin kalciummetabolizmusra kifejtett erős hatá- _f sa azonban rendszerint eleve kizáija az ilyen alkalmazó- ’ sokat, mivel a kívánt sejtmoduláló, immunszupresszív vagy immunpotencírozó hatás kiváltásához szükséges

HU 221 597 BI dózisokban való alkalmazás nemkívánatos hiperkalcémiához vezethet. Ezért megkíséreltek olyan új analógokat előállítani, amelyek kisebb hatást fejtenek ki a kalciummetabolizmusra, de ugyanakkor a sejtmetabolizmusra a kívánt hatást fejtik ki.

Már leírtak olyan új analógokat, amelyekben - legalábbis kismértékben - az aktivitások a kívánt módon elkülönülnek. így például leírták, hogy az MC-903 vegyület (kalcipotriol) - egy 22,23-telítetlen la,24(R)-dihidroxi-D₃-vitamin-analóg, amely 24-helyzetben ciklopropilcsoportot tartalmaz a kolesztánoldallánc szokásos C_2J-C₂₇ konfigurációja helyett, és amelyet jelenleg a psoriasis kezelésére alkalmaznak - nagyságrendileg az la,25-dihidroxi-D₃-vitaminéval összemérhető hatást fejt ki a sejtérésre, ugyanakkor kisebb hiperkalcémiás hatással rendelkezik [Calverley, Tetrahedron, 43, 4609-4619 (1987); és Holick, Arch. Dermatol., 125, 1692-1696 (1989)]. Hasonló igényt támasztottak az la,25-dihidroxi-D₃-vitamin-analógokkal, például a 22-oxa-[Abe és munkatársai, Endocrinology, 124, 2645-2647 (1989], a 24- és 26-homo-[Ostrem és munkatársai, J. Bioi. Chem., 262, 14164-14 171, (1987)], a 16-dehidro-23,24-etiml[Zhou és munkatársai, Blood, 74, 82-93 (1989)] és a 19-nor-10-dihidro- [Perlman és munkatársai, Tetrahedron Lett., 1823-1824 (1990)] analógokkal szemben is.

Az la,25-dihidroxi-D₃-vitamin további analógjai - amelyeket a differenciálódást indukáló aktivitás és a hiperkalcémiás hatás nagyobb mértékű elkülönítése céljából tanulmányoztak - közé tartoznak a 23-oxa-, 23-tia- és 23-aza-származékok [Kubodera és munkatársai, Chem. Pharm. Bull., 39, 3221-3224 (1991)], a különböző méretű oldalláncokat tartalmazó 22-oxa-analógok [Kubodera és munkatársai, Chem. Pharm. Bull., 40, 1494-1499 (1992)], és a 20-epi-analógok [Binderup és munkatársai, Biochemical Pharmacology, 42, 1569-1575 (1991)].

A fenti közlemények ismeretében sem lehetett azonban előre látni azokat a vegyületeket, amelyek sejtmoduláló aktivitással (vagy bármely hasonló aktivitással) rendelkeznek, vagy meghatározni olyan faktorokat, amelyek a sejtmoduláló és kalciummetabolizmus-aktivitások szétválását eredményezik. így például megfigyelték azt, hogy nincsen szoros összefüggés a differenciálódást indukáló aktivitás és az oldallánc hossza, vagy a hidrofibcitás között.

Az eredmények többsége azt sugallja, hogy egy hidroxilcsoport jelenléte a kolesztán típusú oldallánc vagy annak homológja végén szükséges ahhoz, hogy a vegyület jelentős sejtmoduláló aktivitással rendelkezzen. Azonban Ostrem és munkatársai fent idézett munkája arra utal, hogy azok az analógok, amelyek csak egy rövid, szubsztituálatlan 17-helyzetű oldallánccal rendelkeznek (például izopropil- vagy szek-butil-oldallánccal, mint például a homo- vagy bisz-homo-pregnánokban) már jelentős mértékű differenciálódást indukáló aktivitást mutatnak, és hatásosabbak, mint azok a megfelelő rövid oldalláncú vegyületek, amelyek az oldalláncban hidroxilcsoportot tartalmaznak.

Úgy tűnik, hogy a javasolt analógok egy része az la,25-dihidroxi-D₃-vitaminnal azonos szintű sejtmoduláló aktivitást mutat, de az is látszik, hogy ezek még mindig jelentős hatást fejtenek ki a kalciummetabolizmusra, ez az aktivitás legfeljebb két nagyságrenddel kisebb, mint az la,25-dihidroxi-D₃-vitamin aktivitása. Ezenkívül az esetek többségében - ha nem is minden esetben - úgy tűnik, hogy a fenti új analógok - amelyeket olyan analógokként írtak le, mint amelyekben a kalcium- és a sejtmetabolikus hatások elkülönülnek, és amelyek közé az MC-903 is tartozik - a gyengébb kalciummetabolikus hatás pusztán a vitamin gyorsabb metabolizmusának következménye, aminek következtében a keringésben lévő hatóanyag mennyisége csökken [lásd például Bouillon és munkatársai, J. Boné Miner. Rés., 6, 1051 (1991) és Dusso és munkatársai, Endocrinology, 128, 1687 (1991)]. Ez hasonlóképpen a sejtmoduláló hatást is csökkentheti in vivő, ezért nagyobb szisztémás dózisokra lehet szükség, mint amelyek az in vitro vizsgálati eredményekből következnének.

Az ilyen analógok alkalmazása ezért kumulatív toxicitási problémákat okozhat, ha a vegyületeket hosszú távú terápiában alkalmazzák, különösen, ahol szisztémás alkalmazás szükséges, például a gyulladásos és autoimmun betegségek, a kóros szövetképződés és sejtburjánzás kezelésére, valamint orális terápiában psoriasis kezelésére, és így még mindig szükség van olyan D-vitamin-szerű vegyületekre, amelyek jelentős sejtmoduláló aktivitást fejtenek ki; és ugyanakkor kalciummetabolizmusra kifejtett hatásuk kisebb mértékű.

A találmány azon a meglepő felismerésen alapul, hogy számos olyan Ια-hidroxi-D-vitamin-analóg, amelyben a 17-helyzetü oldallánc egy azidocsoportot vagy egy 1,2,3-triazolilcsoportot hordoz (az egyszerűség kedvéért ezt a továbbiakban triazolilcsoportnak nevezzük), minimális hatást fejtenek ki a kalciummetabolizmusra, miközben jelentős sejtmoduláló aktivitással rendelkezik, amelyet például a sejtdifferenciálódás és -érés elősegítése, a proliferáció gátlása, és/vagy a monociták aktiválása [például Styrt és munkatársai módszerével Blood, 67, 334-342 (1986) meghatározva] bizonyít. Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületek vizsgálataink szerint csak elhanyagolható hatást fejtenek ki a szérumkalcium és foszforszintjére patkányban, még akkor is, hogy ha az 1 a,25-dihidroxi-D₃-vitamin hatásos dózisának 100szorosát adagoljuk, és ennek megfelelően a sejtmoduláló aktivitás/kalcémiás aktivitás terápiás idexük előnyös.

A találmány szerinti vegyületek további előnye, hogy igen kis affinitást mutatnak az intesztinális la,25dihidroxi-kolekalciferon-receptorhoz.

A találmány az (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik - a képletben

R¹ jelentése a- vagy β-konfigurációjú metilcsoport,

W jelentése vegyértékkötés vagy 1-5 szénatomos alkiléncsoport, például egy egyenes szénláncú csoport, mint a metilén-, etilén-, propilén-, butilénvagy pentiléncsoport,

X jelentése azidocsoport, vagy (X-1) általános képletű triazolilcsoport, ahol

Y jelentése vegyértékkötés vagy a triazolilcsoporthoz 4- vagy 5-helyzetben kapcsolódó 1-5 szénatomos alkiléncsoport, és

HU 221 597 Bl

Z jelentése (i) -CONR²R³ általános képletű karbamolilcsoport, amelyben R² és R³ a kapcsolódó nitrogénatommal együtt 5-7 tagú heterociklusos gyűrűt alkot, amely adott esetben oxigén-, nitrogén- és kénatom közül választott egy további heteroatomot is tartalmazhat a gyűrűben, vagy (ii) -C(R⁴)(R^S)OH általános képletű karbinolcsoport, ahol R⁴ és R⁵ jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, vagy R⁴ és R⁵ a kapcsolódó szénatommal együtt 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot alkot; és

A= jelentése (A-2) vagy (A-3) általános képletű csoport, amelyben R⁶ és R⁷ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy tri(l -6 szénatomos alkil)szilil-csoport.

Az a tény, hogy azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek hidroxilcsoportot nem tartalmazó, különböző méretű oldalláncokat tartalmaznak 17-helyzetben, sejtmoduláló aktivitással rendelkeznek, meglepő az e szakterületen korábban tapasztaltak fényében, amelyekből az ilyen hidroxilcsoportok szükségszerű jelenlétére lehetett következtetni.

Ezenkívül Kubodera és munkatársai [fent idézett közlemény (1991)], megjegyezték, hogy egy nitrogénatom bevezetése az la,25-dihidroxi-D₃-vitamin 17-helyzetű oldalláncába deaktiválja a molekulát a differenciálódást indukáló aktivitás tekintetében. Figadere és munkatársai [J. Med. Chem., 34,2452-2463 (1991)] munkája ismeretében - amely szerint az oldalláncban lévő karbociklusos arilcsoportok gyakran a differenciálódást indukáló aktivitás csökkenéséhez vezetnek - szintén az lett volna válható, hogy egy heterociklusos arilcsoport - amint amilyen például a triazolilcsoport - jelenléte hasonló módon dezaktiváló lehet

Ha az (I) általános képletben X jelentése triazolilcsoport, az rendszerint 1-helyzetű nitrogénatomján keresztül kapcsolódik W-hez, és például 4- vagy 5-helyzetben szubsztituálva lehet karbamoilcsoporttal vagy egy primer, szekunder vagy tercier karbinolcsoporttal, amely szubsztituens adott esetben egy rövid szénláncú (például 1-3 szénatomos) alkiléncsoporttal kapcsolódhat a triazolgyűrűhöz.

A találmány szerinti vegyületek fenti csoportját a (II) általános képlettel írhatjuk le - a képletben R¹, W és A jelentése a fent megadott,

Y jelentése vegyértékkötés, vagy a triazolgyűrű 4-es vagy 5-ös helyzetéhez kapcsolódó rövid szénláncú alkiléncsoport, és

Z jelentése (i) -CONR²R³ általános képletű karbamolilcsoport, amelyben R² és R³ a kapcsolódó nitrogénatommal együtt 5-7 tagú heterociklusos gyűrűt alkot, amely adót esetben oxigén-, nitrogén- és kénatom közül választott egy további heteroatomot is tartalmazhat a gyűrűben, vagy (ii) -C(R⁴XR^S)OH általános képletű karbinolcsoport, ahol R⁴ és R⁵ jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, vagy R⁴ és R⁵ a kapcsolódó szénatommal együtt 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot alkot.

Ha az R²-R5 szubsztituensek bármelyike rövid szénláncú (1-6 szénatomos) alkilcsoportot jelent, ez például metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport lehet. A rövid szénláncú cikloalkilcsoportokra példaként említjük a 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportokat, például a ciklopropil-, ciklopentil- és ciklohexilcsoportot.

Az NR²R³ maradék telített heterociklusos csoportot jelent, ez például oxigén-, nitrogén- és kénatom közül választott további egy heteroatomot tartalmazhat, és 5-7 tagú lehet, ilyenek például a nitrogénatomon keresztül kapcsolódó pirrolidinil-, imidazolidinil-, pirazolidinil-, piperidinil-, morfolino-, tiazolidinil- vagy tiomorfolinocsoport.

Ha a -C(R⁴)(R⁵) maradék karbociklusos gyűrűt jelent, ez telített, mint például a ciklopropilidén-, ciklopentilidén- vagy ciklohexilidéngyűrű.

A W és Y szubsztituensben lévő szénatomok száma előnyösen nem több mint 4.

Ha az (I) és (II) általános képletben R¹ a-konfigurációjú metilcsoportot jelent, a vegyület 20(R)-konfigurációban van, amely a természetes D-vitamin-származékok jellemzője, ha R¹ β-konfigurációban van, a vegyület az epi-D-vitamin-származékokra jellemző 20(S)konfígurációban van. A találmány magától értetődően a két izomer elegyeire is vonatkozik

Az A=jelentésére megadott ciklohexilidéngyűrű: rendszerint hidroxilcsoportot vagy annak védett származékát tartalmazza la- és 3p-helyzetben.

A= jelentése (A-2) vagy (A-3) általános képletű csoport, ahol

R⁶ és R⁷ jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy O-védőcsoportként tri(l—6 szénatomos alkil)-szilil-csoport.

Az R⁶ és R⁷ jelentésére megadott O-védőcsoport lehasítható O-védőcsoport lehet, megfelelő csoportok például az éterezőcsoportok, így például a szililcsoportok [például tri(rövid szénláncújalkil-szilil-csoportok, mint a trimetil-szilil-, trietil-szilil-, triizopropil-szilil- vagy (terc-butil)-dimetil-szilil-csoport].

Az O-védett származékok a biológiailag aktív (I) általános képletű la-3P-diolok (ahol R⁶ és R⁷ jelentése hidrogénatom) előállításának köztitermékeként alkalmazhatók. Ezenkívül abban az esetben, ha az O-védőcsoportok metabolikusan labilisak in vivő, az (I) általános képletű vegyületek fenti éterei közvetlenül is alkalmazhatók gyógyászati célokra.

Magától értetődően azok a vegyületek, amelyek (A-2) és (A-3) csoportokat tartalmaznak, a D-vitamin-analógok 5,6-cisz (azaz 5Z) vagy 5,6-transz (azaz 5E)-izomerjei.

A találmány szerinti 5,6-transz-izomerek különösen érdekesek, mint köztitermékek a megfelelő 5,6-cisz-izomerek előállításában, például az alább részletesen ismertetett módon. Azonban azok az 5,6-transz-izomerek, amelyekben R⁶ és R⁷ jelentése hidrogénatom vagy metabolikusan labilis csoport, gyakran körülbelül egy nagyságrenddel kisebb sejtmoduláló aktivitást mutatnak, mint a megfelelő 5,6-cisz-izomerek, és ezért gyógyászati célokra is alkalmazhatók, különösen mivel szérumkalciumszintet emelő hatásuk is kisebb lehet, így a

HU 221 597 Bl sejtmoduláló és kalcémiás aktivitások megfelelő módon szétválasztódnak.

A találmány szerinti hatóanyagok sejtmoduláló aktivitása a kalcémiás hatás alapvető hiányával kombinálva alkalmassá teszi ezeket a vegyületeket (önmagukban 5 vagy más vegyületekkel együtt) rákos betegségek, különösen csontvelői leukémiák kezelésére. Ezek a vegyületek önmagukban vagy más vegyületekkel együtt fertőzések kemoterápiájában is valamint minden olyan gyógyászati eljárásban alkalmazhatók, amelyben mononuk- 10 leális fagociták részt vesznek, például csontbetegségek (például csontritkulás, osteopenia és csontképzési zavarok, például angolkór vagy renális rachitis), autoimmun betegségek, gazdatranszplantátum-reakció, transzplantátumkilökődés, gyulladásos betegségek (beleértve a 15 gyulladásos reakciók módosítását), kóros szövetképződések, és szövetbinjánzások, izombántalom, bélbántalom és csigolyagyulladásos szívbetegség kezelésére és megelőzésére. A találmány szerinti hatóanyagok sebgyógyulás elősegítésére, a mellékpajzsmirigy-hormon 20 szupresszálására (például a szérumkalcium-homeostasisban), bőrbetegségek (például akné, kopaszság, ekcéma, viszketés, psoriasis) és bőröregedés (beleértve a fény általi öregedést is), magas vérnyomás, reumás izületi gyulladás, psoriasisos ízületi gyulladás, szekunder 25 mellékpajzsmirigy-túlműködés, asztma, felismerési zavarok, és szenilis elmebaj (például Alzheimer-betegség) kezelésére és termékenység szabályozására alkalmazhatók mind emberben, mind állatban, továbbá a véralvadással kapcsolatos rendellenességek gyógyítására, 30 például a már kialakult vérrögök oldására és/vagy a véralvadás meggátlására alkalmazhatók. A találmány a fenti vegyületek alkalmazására is vonatkozik a fenti betegségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállításában. 35

Véleményünk szerint az (I) általános képletű vegyületek aktív 20(R)-izomeijei előnyösek lehetnek a fertőzések kezelésére, például kombinációs terápiában, míg az aktív 20(S)-epi-izomerek előnyösek lehetnek olyan alkalmazásokban, amelyekben az immunszupresszív 40 hatás szerepet játszik, igy például autoimmun és gyulladásos betegségek, reumás izületi gyulladás, asztma stb. kezelésére. Ezt az elképzelést alátámasztják például Binderup és munkatársai 20-epi-D₃-vitamin-analógokkal végzett munkái is [Biochemical Pharmacology, 45 42(8), 1569-1575 (1991)].

A találmány szerinti hatóanyagokat bármely szokásos adagolási formává átalakíthatjuk, például orálisan (beleértve a szublinguális adagolást is), parenterálisan, rektálisan, helyileg vagy inhalálással adagolható fór- 50 mákká; az így előállított gyógyászati készítmények szintén a találmány tárgykörébe tartoznak.

Az orálisan adagolható készítmények kívánt esetben egy vagy több fiziológiásán elfogadható hordozóanyagot és/vagy segédanyagot tartalmazhatnak, és szi- 55 lárdak vagy cseppfolyósak lehetnek. A készítmények formája lehet például tabletta, bevonatos tabletta, kapszula, pasztilla, vizes vagy olajos szuszpenzió, emulzió, szirup, elixir vagy száraz termék, amely vízzel vagy egyéb megfelelő cseppfolyós hordozóanyaggal al- 60 kalmazás előtt rekonstituálható. A készítményeket előnyösen dózisegység formában állítjuk elő. A találmány szerinti tabletták és kapszulák kívánt esetben szokásos komponenseket, például kötőanyagokat, így például szirupot, akácmézgát, zselatint, szorbitot, tragantgyantát vagy poli(vinil-pirrolidon)-t; töltőanyagokat, például laktózt, cukrot, kukoricakeményítőt, kalcium-foszfátot, szorbitot vagy glicint; csúsztatóanyagokat, például magnézium-sztearátot, talkumot, polietilénglikolt vagy szilícium-dioxidot; dezintegrálószereket, például burgonyakeményítőt; vagy elfogadható nedvesítőszereket, például nátrium-lauril-szulfátot tartalmazhatnak. A tablettákat ismert módon bevonattal is elláthatjuk.

A cseppfolyós készítmények szokásos adalék anyagokat, például szuszpendálószereket, így például szorbitszirupot, metil-cellulózt, glükózt vagy cukorszirupot, zselatint, hidroxi-metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt, aluminium-sztearát-gélt vagy hidrogénezett, emészthető zsírokat; emulgeálószereket, például lecithrt, szorbitánmonooleátot vagy akácmézgát; nemvizes hordozóanyagokat, például emészthető olajokak így például növényi olajokat, mint például földimogyoró-olajat, mandulaolajat, frakcionált kókuszolajat, halmájolajokat, olajos észtereket, például poliszorbát 80-at, propilénglikolt vagy etil-alkoholt; és konzerválószereket, például metil- vagy propil-p-hidroxi-benzoátakat vagy szorbinsavat tartalmazhatnak. A cseppfolyós készítményeket szokásos módon kapszulázhatjuk is, például zselatinnal, dózisegység- · tformák előállítása céljából.

A parenterális adagolásra alkalmas készítményeket j injektálható cseppfolyós hordozóanyagokkal, például f steril, pirogénmentes vízzel, steril, peroxidmentes etil- j oleáttal, dehidratált alkohollal vagy propilénglikollal, ί vagy dehidratált alkohol/propilénglikol eleggyel formál- t hatjuk, és intravénásán, intraperitoneálisan vagy intra- | muszkulárisan injektálhatjuk. |

A rektális adagolásra alkalmas készítményeket szó- f kásos kúpalapanyagokkal, például kakaóvajjal vagy más gliceriddel formálhatjuk.

A helyi adagolásra alkalmas készítmények közé tartoznak a kenőcsök, krémek, gélek, lemosószerek, samponok, festékek, porok (beleértve a spray-porokat is), pesszáriumok, tamponok, spray-k, mártófiirdők, aeroszolok, ráöntéses készítmények és cseppek. A hatóanyagot hidrofil vagy hidrofób alappal formálhatjuk.

Az inhalálással adagolható készítményeket célszerűen például mért dózisok kibocsátására alkalmas önhajtós adagolási formákká alakíthatjuk, például egy hajtóanyaggal, például halogénezett szénhidrogénnel szuszpenziókká, amelyeket adagolószeleppel ellátott aeroszoltartályba töltünk.

A találmány szerinti készítmények tárolási élettartamát fokozhatjuk, ha azokba előnyösen egy antioxidánst, például aszkorhinsavat, butilezett hidroxi-anizolt vagy hidrokinont is keverünk.

Ha a fenti készítményeket dózisegységfonnában állítjuk elő, ezek például 0,5-2500 pg, például 1-500 pg g hatóanyagot tartalmazhatnak egységdózisformánként.

A készítmények tartalmazhatnak kívánt esetben egy vagy több egyéb hatóanyagot is.

HU 221 597 Β1

A találmány szerinti hatóanyag megfelelő napi dózisa például 1 -5000 pg, például 2-1000 pg/nap, különféle faktoroktól, például a kezelendő betegség súlyosságától és a kezelendő alany korától, testtömegétől és állapotától függően.

A találmány szerinti vegyületeket bármely célszerű eljárással előállíthatjuk, például az alábbiak egyikével :

A) Az (I) általános képletű 5,6-cisz-vegyületeket a megfelelő 5,6-transz-vegyületek izomerizálásával, majd szükséges és/vagy kívánt esetben az O-védőcsoportok eltávolításával állíthatjuk elő. Az izomerizálást például jóddal, egy diszulfiddal vagy diszeleniddel végzett kezeléssel, vagy ultraibolya fénnyel történő besugárzással végezhetjük, előnyösen egy triplett-szenzibilizátor jelenlétében.

B) Az (I) általános képletű 5,6-transz-vegyületeket a megfelelő, 1-es helyzetben szubsztituálatlan 5,6-transzvegyületek - például egy olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben A=jelentése (A-9) általános képletű csoport, ahol R⁶ jelentése hidrogénatom vagy O-védőcsoport - hidroxilezésével állíthatjuk elő. A hidroxilezést egy szelenit-észter alkalmazásával hajthatjuk végre (amelyet in situ állíthatunk elő oly módon, hogy szelén-dioxidot vagy szelénessavat és egy alkoholt reagáltatunk), például a GB-A2038834 szabadalmi leírásban ismertetett módon, vagy szelénessav alkalmazásával 3 és 9 közötti pH-tartományban, például a GB-A2108506 számú szabadalmi leírásban ismertetett módon. Az 1-es helyzetben szubsztituálatlan 5,6transz-vegyületet kívánt esetben a megfelelő 5,6-ciszvitamin izomerizálásával állíthatjuk elő in situ, a hidroxilezési reakció körülményei között, amelyet izomerizálás és/vagy az O-védőcsoportok eltávolítása követhet szükséges és/vagy kívánt esetben.

C) A kívánt 17-helyzetű oldallánc prekurzorát tartalmazó vegyületet egy vagy több lépésben, egy vagy több olyan reaktánssal reagáltatjuk, amellyel a kívánt oldallánc kialakítható, majd kívánt és/vagy szükséges esetben elvégezzük az izomerizálást és/vagy az O-védőcsoport eltávolítását.

így például egy (III) általános képletű vegyületet a képletben

R¹, W és A jelentése a fent megadott,

A= jelentése előnyösen (A-2) vagy (A-3) általános képletű csoportok O-védett formában, és

L jelentése kilépőcsoport, például szulfonát-észtercsoport, így például rövid szénláncú alkil-szulfoniloxi-csoport, például mezil-oxi-csoport, rövid szénláncú fluor-alkil-szulfonil-oxi-csoport, például trifluor-metánszulfonil-oxi-csoport, vagy aril-szulfonil-oxi-csoport, például tozil-oxi-csoport vagy halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom egy azidionforrással, például alkálifém-aziddal, így például nátrium- vagy kálium-aziddal reagáltatunk, és így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben X jelentése azidocsoport. Megjegyezzük, hogy kiindulási anyagként olyan vegyületeket is alkalmazhatunk, amelyekben A=jelentése (A-9) általános képletű csoport, ekkor befejezésül Ια-hidroxilezést hajtunk végre a fenti B) eljárásban ismertetett módon.

A kapott (I) általános képletű azidot megfelelően szubsztituált acetilénszármazékkal reagáltatva 1,3-dipoláros cikloaddiciónak vethetjük alá, így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben X jelentése triazolilcsoport. Megfelelő acetilénszármazékok például a (IV) általános képletű vegyületek - a képletben

Y jelentése a fent megadott, és

Z’ jelentése egy, a Z jelentésére fent megadott csoport, vagy egy észterezett karboxilcsoport, például egy rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoport, így például metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport.

Ha a (IV) általános képletben Y vegyértékkötést jelent, a cikloaddíció olyan (II) általános képletű vegyületet eredményez, amelyben az -Y-Z szubsztituens túlnyomórészt 4-helyzetben van, noha kis mennyiségben 5szubsztituált izomer is izolálható. Abban az esetben, ha

Y jelentése CH₂ vagy egy magasabb homológ, közelítőleg azonos mennyiségben keletkeznek a 4- és 5-szubsztituált izomerek. Ezeket az izomereket például szokásos módszerekkel, így például kromatográfiásan választhatjuk szét.

Abban az esetben, ha olyan (IV) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben Z’ jelentése észterezett karboxilcsoport, ezt a csoportot a kapott (1) általános képletű triazolvegyűletben közvetlenül vagy közvetve -CO-NR²R³ csoporttá alakíthatjuk (ahol R² és R³ jelentése a fent megadott). A közvetett konverziót például úgy hajthatjuk végre, hogy az észtert megfelelő savvá hidrolizáljuk, és a kapott savat egy R²R³NH általános képletű aminnal reagáltatjuk például egy kapcso- lószer, igy például diciklohexil-karbodiimid jelenlétében; alternatív módon a savat reakcióképes származékká, például savhalogeniddé is átalakíthatjuk, és ezután reagáltathatjuk az R²R³NH általános képletű aminnal. A közvetlen amidképzést úgy hajthatjuk végre, hogy az észtert egy R²R³NH általános képletű aminnal reagáltatjuk, de előnyösebben egy aktivált metallált származékát, például egy ón(II)-amidját alkalmazzuk Wang és munkatársai módszere szerint [J. Org. Chem., 57, 6101-6103 (1992)].

Alternatív módon az észtercsoportot -C(R⁴XR⁵)-OH általános képletű csoporttá is átalakíthatjuk, ahol R⁴ és R⁵ jelentése a fent megadott. Abban az esetben, ha R⁴ és R⁵ jelentése hidrogénatom, a konverziót úgy hajthatjuk végre, hogy az észtercsoportot redukáljuk, például redukálószer, így például lítium-alumínium-hidrid vagy nátrium/etanol alkalmazásával. Abban az esetben, ha R⁴ és R^s azonos csoportokat jelentenek, a konverziót például 2 mól megfelelő szerves fémvegyülettel, például R⁴Li általános képletű szerves lítiumvegyülettel vagy egy megfelelő Grignard-reagenssel végzett reakcióval hajthatjuk végre. Abban az esetben, ha R⁴ és R⁵ eltérő csoportokat jelentenek, az észtercsoportot a megfelelő savvá hidrolizálhatjuk, majd azt savhalogeniddé alakítjuk, és egy R⁴MX általános képletű vegyülettel - ahol

M jelentése kétértékű fémion, például réz-, cink- vagy kadmiumion, és

X jelentése például halogénatom 6

HU 221 597 Bl reagáltatva -C(O)-R⁴ csoportot képezünk; egy R⁵MgX általános képletű Grignard-reagenssel reagáltatva kialakítunk egy kívánt C(R⁴)(R⁵)-OH csoportot; redukálószerrel, például nátrium-bór-hidriddel végzett redukcióval olyan csoportot kapunk, amelyben R⁵jelentése hidrogénatom.

A fenti (III) általános képletű kiindulási anyagok közé tartoznak az (V) általános képletű vegyületek - a képletben

R⁶ és R⁷ jelentése a fent megadott és/vagy azok 5,6-transz-izomeqei, és a megfelelő 1-dezoxivegyületek; ezeket a vegyületeket a 22,23-helyzetben kettős kötést tartalmazó D₂-vitamin vagy az la-hidroxi-D₂-vitamin, vagy ezeket O-védett származékai oxidatív hasításával (például ozonolízisével) állíthatjuk elő, ezeket előnyösen egy Diels-Alder dienofil adduktum, például egy kén-dioxiddal vagy egy diaza-ciklovegyülettel képezett adduktum kialakításával stabilizáljuk, például a GB-A-2114570 számú szabadalmi leírásban ismertetett módon.

A fenti (V) általános képletű 20(S)-vegyületeket, előnyösen még dienofil adduktumuk formájukban például enyhe bázissal, például egy szervetlen bázissal, így nátrium-hidrogén-karbonáttal vagy egy tercier szerves bázissal, például l,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktánnal (DABCO), vagy l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-énnel (DBU) végzett kezeléssel izomerizálhatjuk. Az izomerizáció eredményeként 20(R)- és 20(S)-izomerek elegyét kapjuk, amelyekből a tiszta 20R-epi-izomer kromatográfiásan izolálható; alternatív módon a kívánt epi-izomer elválasztása elhalasztható a szintézis egy későbbi fázisáig, egészen az utolsó lépésig. Az (V) általános képletű vegyület megfelelő epi-izomer aldehidcsoportjának redukálása például egy fémhidrid redukálószer, például nátrium-bór-hidrid alkalmazásával a megfelelő hidroxi-metíl-vegyűletet eredményezi, azaz olyan (III) általános képletű vegyületet, amelyben W jelentése CH₂ & L jelentése OH. Ezt a vegyületet olyan (III) általános képletű vegyületté alakíthatjuk, amelyben L jelentése kilépőcsoport, például szulfonát-észterré, (például toziláttá), majd kívánt esetben a szulfonátcsoportot nukleofilszubsztitúcióban egy halogenidsóval (például alkálifém-bromiddal) reagáltathatjuk.

Az (V) általános képletű vegyületeket oxidatív módon is dekarbonilezhetjük, például a WO 90/09991 számon publikált szabadalmi leírásban ismertetett módon, oxigén és réz(II)-acetát, 2,2’-bipiridil és DABCO mint katalizátor alkalmazásával, a reakció a megfelelő 20keto-vegyületet eredményezi. Ezt a vegyületet redukálással 20-hidroxivegyületté alakíthatjuk, amelyet viszont például tozilezéssel olyan (ΠΙ) általános képletű vegyületté alakíthatunk, ahol W jelentése vegyértékkötés, és L jelentése kilépőcsoport. A 20-keton redukálására alkalmazott redukálószer természete befolyásolhatja a termék sztereokémiáját; igy például nátrium-bór-hidriddel általában olyan 20-hidroxivegyületet kapunk, amelyben a 21-metilcsoport β-konfigurációban van, mig lítium-aluminium-hidrid vagy nátrium/etanol redukálószer olyan termék keletkezésének kedvez, amelyben a 21-metilcsoport a-konfigurációjú.

Magától értetődő, hogy bármely ezt követő reakció

- beleértve a 20-hidroxilcsoport vagy egy abból származó kilépőcsoport nukleofil helyettesítését is - elősegíti a konfiguráció inverzióját a 20-helyzetű szénatomon. Ezért a kívánt végső konfigurációval ellentétes konfigurációjú vegyületből kell kiindulni, ha a reakciósorban páratlan számú ilyen nukleofilhelyettesítés szerepel C₂₀-helyzetben.

Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben

A= jelentése (A-9) általános képletű csoport,

W jelentése CH₂ vagy vegyértékkötés, és L jelentése O-védett hidroxilcsoport (például egy rövid szénláncú alkanoilcsoporttal, például acetilcsoporttal észterezett hidroxilcsoport),

Ια-helyzetben hidroxilezhetjük a fenti B) eljárásban ismertetett módon, igy olyan (III) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben

A= jelentése (A-2) vagy (A-3) általános képletű csoport, ahol

R⁷ jelentése hidrogénatom.

Az ilyen vegyületeket, vagy ezek védett származékait

- például amelyekben R⁷ jelentése trimetil-szilil-csoport - hidrogénezhetjük (például egy nemesfém katalizátor, például trisz-trifenil-foszfin-ródium-klorid jelenlétében), így olyan megfelelő vegyületeket kapunk, amelyekben A=jelentése (A-4) vagy (A-5) általános képletű csoport; vagy ciklopropánozhatjuk (például metilén-jodiddal reagáltatva cink/réz jelenlétében), így olyan vegyületeket kapunk, amelyekben A = jelentése (A-6) vagy (A-7) általános képletű csoport. Kívánt esetben az így kapott vegyületeket olyan vegyületekké alakíthatjuk, amelyekben R⁷ jelentése O-védőcsoport (például szililezéssel) és hidrolizálhatjuk (például bázissal, így például kálium-hidroxiddal vagy kálium-karbonáttal), vagy redukálhatjuk (például litíum-aluminiumhidriddel), hogy az oldallánc észtercsoportját eltávolítsuk, és így olyan (III) általános képletű kiindulási anyagot kapunk, amelyben L jelentése hidroxilcsoport.

Az (V) általános képletű vegyületek 19-nor-analógjait és a megfelelő 20-hidroxi-metil-származékokat [azaz olyan (I) általános képletű vegyületek kiindulásai anyagait, amelyben A=jelentése (A-8) általános képletű csoport] Perlman és munkatársai módszerével állíthatjuk elő [Tetrahedron Letters, 33, 2937-2940 (1992)].

A (ΠΙ) általános képletű magasabb homológokat például azokat, amelyekben W jelentése etilén- vagy propiléncsoport - például úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan (ΠΙ) általános képletű vegyületet, amelyben W jelentése metiléncsoport (i) egy szénatomos fragmens bevezetésére szolgáló reagenssel (például fém-cianiddal) reagáltatunk, és az így bevitt csoportot -CH₂L általános képletű csoporttá alakítjuk, például a cianocsoportot karboxilcsoporttá hidrolizáljuk, vagy a cianocsoportot karbaldehiddé redukáljuk (fém-hidrid redukálószer, például diizobutil-alumínium-hidrid alkalmazásával), és a karboxil- vagy karbaldehidcsoportot hidroxi-metil-csoporttá redukáljuk (például nátriumbór-hidrid vagy lítium- alumínium-hidrid alkalma7

HU 221 597 Bl zásával), amelyet viszont tozilezhetünk kívánt esetben nukleofilhelyettesitéssel halogén-metil-csoporttá alakíthatunk; vagy (ii) egy ecetsav-észter vagy tioészter valamely metallált származékával, egy, az ecetsavval ekvivalens kar- 5 baniont tartalmazó származékkal (például egy metallált acetonitrilszármazékkal) vagy egy metallált malon-észterrel reagáltatjuk (mely utóbbi esetben a reakcióterméket részlegesen monoészterré hidrolizáljuk, amelyet melegítéssel dekarboxilezhe- 10 tünk karboxilát-észter képződése közben), a kapott észter- vagy tioészterteiméket alkohollá redukáljuk (például lítium-alumínium-hidrid alkalmazásával), és a kapott hidroxilcsoportot kilépőcsoporttá, például tozilátcsoporttá vagy halogénatommá alakít- 15 juk, például a fent ismertetett módon.

Magától értetődően a fenti (i) és/vagy (ii) eljárásokat megismételve olyan (Hl) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, amelyekben W jelentése 4 vagy 5 szénatomos alkiléncsoport. 20

Hasonló homologizálási módszerek alkalmazhatók a kívánt Y csoport előállítására a (II) általános képletű vegyületekben is. így például azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben Y jelentése vegyértékkötés és Z jelentése a Z’ jelentésére fent definiált 25 észterezett karboxilcsoport, megfelelő hidroxi-metilvegyületté redukálhatjuk, például fém-hidrid-redukálószer, így például lítium-alumínium-hidrid alkalmazásával. Ezt a vegyületet tozil-oxi-metil-származékká, majd halogén-metil-származékká alakíthatjuk, és egy 30 megfelelő reaktánssal, például fém-cianíddal reagáltatjuk; az így bevezetett cianocsoportot karboxilcsoporttá hidrolizálhatjuk, amelyet amiddá alakíthatunk, vagy észterezhetünk, vagy Grignard-reakcióba vihetünk, vagy redukálhatunk, például a fent ismertetett módon, 35 így olyan (H) általános képletű vegyületet kapunk, amelyekben Y jelentése metiléncsoport, és Z jelentése -CO-NR²R³ vagy -C(R⁴XR⁵)-OH; alternatív módon a karboxilcsoportot észterezhetjük, és a kapott (H) általános képletű vegyületet, amelyben Y jelentése me- 40 tiléncsoport, és Z jelentése észterezett karboxilcsoport, egy vagy több további homologizálási reakciónak vethetjük alá.

D) Egy (I) általános képletű vegyületben az A=csoportot módosíthatjuk, majd kívánt és/vagy szükséges 45 esetben izomerizálást végezhetünk, és/vagy a védőcsoportokat eltávolíthatjuk.

A fenti C) és D) eljárások bármely lépésében általában vagy 5,6-cisz- vagy 5,6-transz-izomerek vehetnek részt, általában előnyös, ha a fenti Ια-hidroxilezési és 50 22,23-kettős kötés oxidatív hasítási reakciókban 5,6transz-izomereket alkalmazunk. Az 5,6-transz-izomerek konverzióját 5,6-cisz-izomerekké legelőnyösebben az Ια-hidroxilcsoport bevezetése után hajtjuk végre.

Magától értetődően a fenti reakciósorok többségét 55 megfelelő szteroid-5,7-diének (vagy ilyen diénekké alakítható szteroid-5-ének) alkalmazásával is lejátszathatjuk, majd a kapott szteroid termékeket a kívánt D-vitamin-analógokká alakíthatjuk, például ultraibolya fénnyel végzett besugárzással. 60

Általában az la- és/vagy 3P-helyzetben lévő O-védőcsoportokat szokásos eljárásokkal távolíthatjuk el, amelyek a szakirodalomban jól dokumentáltak így az észterező acilcsoportokat lúgos hidrolízissel (például alkálifém-alkoxidok alkalmazásával alkanolban) távolíthatjuk el. Az éterezőcsoportokat, például szililcsoportot savas hidrolízissel vagy fluoridsóval (például tetraalkil-ammónium-fluoriddal) végzett kezeléssel távolíthatjuk el. Ilyen savlabilis vagy bázisstabil védőcsoportok alkalmazása előnyös lehet a (II) általános képletű vegyületek reagáltatásakor, tekintettel a homologizálási lépésekben a kivánt oldallánc felépítésére normális esetben alkalmazott, erősen bázikus körülményekre.

A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni. Az összes hőmérsékleteket °C-ban adtuk meg.

1. referenciapélda

a) 2(kt.-(Acetoxi-metil)-la.-hidroxi-3fi-(triizopropil-szilil-oxi)-9,10-szekopregna-5(E),7-dién [(III) általános képletben: A = (A-5), R¹=0.-01^ R⁶=(i-Pr)₃Si, R?=H,I=O-CO-CH₃,W=CHJ

450 mg trisz(trifenil-foszfín)-ródium-klorid 30 ml benzollal (vagy benzol és etanol 1:1 arányú elegyével) készült oldatát hidrogénatmoszférában a hidrogénfel- í vétel befejeződéséig keverjük. Hozzáadjuk 500 mg' 20a-(acetoxi-metil)-la-hidroxi-3p-(triizopropil-szilil- j oxi)-9,10-szekopregna-5(E),7,10(19)-trién [(Hl) általá- f nos képletben: A=(A-3), R*=a-CH₃, R⁶=(i-Pr)₃Si, f

R⁷=H, L=O-CO-CH₃, W=CH₂, alternatív megoldás- í ként a megfelelő la-(trimetil-szilil)-éter is alkalmazha- | tó] 30 ml benzollal készült oldatát, és az elegyet hidro- f génatmoszférában 1 ekvivalens hidrogéngáz (körülbelül 21 ml) felvételéig keverjük. A cím szerinti vegyületet kromatográfiásan tisztítjuk [a 10(R)- és 10(S)- * izomereket adott esetben ebben a szakaszban rezolválhatjuk].

UV körülbelül 243,251, illetve 261 nm (e=körül- * belül 35 000,40 000, illetve 27 000).

b) la.,3$-Bisz(triizopropil-szilil-oxi)-20a.-(hidroxi-metil)-9,10-szekopregna-5(E),7-dién [(Hl) általános képletben: A=(A-5), R^a-CHj, R?=R?=fli-Pr)£i,

L=OH, W^CHJ

Körülbelül 500 mg fenti a) lépésben kapott diént ml diklór-metánban 250 mg klór-triizopropil-szilánnal és 350 mg imidazollal kezelünk, és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keveijük. A feldolgozás után a nyers bisz(szilil-éter)-t 10 ml tetrahidrofuránban oldjuk, 100 mg lítium-alumínium-hidriddel » kezeljük, és szobahőmérsékleten 1-2 órán keresztül keverjük. A lítium-alumínium-hidrid feleslegének lebontása után (telített, vizes nátrium-szulfát-oldat óvatos hozzáadásával) a reakcióelegyet feldolgozva cim szerinti alkoholt kapunk.

2. referenciapélda la.,3$-Bisz(triizopropil-szilil-oxi)-2(k).-(hidroxi-me- fi til)-9,10-szekopregna-5(Z),7-dién [(III) általános képletben: A = (A-4), R¹=a-CH₃, í~

R6=R7=(i-P_r)₃Si, L = OH, W=CHJ

HU 221 597 Bl

Az 1. referenciapélda a) lépésének 5(E)-trién kiindulási anyagát benzolban, fenazin jelenlétében, besugárzással 1 óra alatt fotoizomerizáljuk, így kapjuk a megfelelő 5(Z)-triént. Ezt a terméket az 1. referenciapélda a) lépésében leírtak szerint hidrogénezzük, és az 1. refe- 5 renciapélda b) lépésében leírtak szerint szililezzük és dezacetilezzük. Cím szerinti vegyületet kapunk.

UV körülbelül 243,251 és 261 nm (e=körülbelül

000,40 000, illetve 27 000).

Az 1. és 2. referenciapélda szerint előállított vegyüle- 10 teknek megfelelő epi- [azaz 20p-(hidroxi-metil)] vegyületeket azonos eljárásokkal állítjuk elő, a 20-epi-vegyületből, 20P-(acetoxi-metil)-la-hidroxi-3p-(triizopropilszilil-oxi)-9,10-szekopregna-5(E),7,10(19)-triénből [(Hl) általános képletben: A=(A-3), Ri=3~CH₃, 15 R⁶=(i-Pr)₃Si, R7=H, L=O-CO-CH₃, W=CH₂] kiindulva. A kiindulási vegyületet magát úgy állítjuk elő, hogy a D₂-vitamin kén-dioxiddal képezett adduktumának ozonolízisével kapott 20-aldehidet izomerizáljuk, majd a 20-epialdehidet redukáljuk, és Ια-helyzetben hid- 20 roxilezzük.

3. referenciapélda

a) 20a-(Acetoxi-metil)-la-hidroxi-3^-(triizopropil-szilil-oxi)-10-spirociklopropil-9,10-szekopregna- 25 5(E),7-dién [(111) általános képletben: A = (A-7),

R¹ = a-CH}, R⁶=(i-Pr)3Si, R?=H, L = OH, W^CHJ

1,08 cink/réz pár és 0,9 ml dijód-metán elegyét 6 ml dietil-éterben keverjük és közben 40 percen keresztül 30 visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Hozzáadjuk körülbelül 500 mg 20a-(acetoxi-metil)-la-hidroxi-3p-(triizopropil-szilil-oxi)-9,10-szekopregna-5(E),7,10(19)-trién [(III) általános képletben: A=(A-3), R^a-CHj, R«=(i-Pr)₃Si, R⁷=H, L=O-CO-CH₃, W=CH₂], vagy 35 a megfelelő la-(trimetil-szilil)-éter 9 ml dietil-éterrel készült oldatát, és az elegyet keverés közben visszafolyató hűtő alatt addig forraljuk, amíg a kiindulási anyag elfogy [TLC-kontroll: rendszerint körülbelül 4 óra az la-(trimetil-szilil)-éter esetén, és kevesebb az la-hid- 40 roxi-vegyület esetén]. A reakcióelegyet szüljük, az oldószert eltávolítjuk, és a terméket kromatografáljuk a maradék dijód-metán eltávolítása céljából. Cím szerinti vegyületet kapunk. UV körülbelül 246, 253 és 263 nm (ε=körülbelül 29 000, 36 000 és 25 000). 45

b) la.,3$-Bisz(triizopropil-szilil-oxi)-20a.-(hidroxi-metil)-10-spirociklopropil-9,10-szekopregna-5(E), 7dién [(III) általános képletben: A = (A-7),

Rí=a-CHj, R6=R7=(i-Pr)₃Si, L=OH, W= CHJ

Körülbelül 500 mg fenti a) lépésben kapott diént 50 ml diklór-metánban 250 mg klór-triizopropil-szilánnal és 350 mg imidazollal kezelünk, és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keveqük. A feldolgozás után a nyers bisz(szilil-éter)-t 10 ml tetrahidrofuránban oldjuk, 100 mg lítium-aluminium-hidriddel 55 kezeljük, és szobahőmérsékleten 1-2 órán keresztül keverjük. A lítium-alumínium-hidrid feleslegének lebontása után (telített, vizes nátrium-szulfát-oldat óvatos hozzáadásával) a reakcióelegyet feldolgozva cím szerinti alkoholt kapunk. 60

4. referenciapélda la,3fi-Bisz(triizopropil-szilil-oxi)-20a-(hidroxi-metil)-10-spirociklopropil-9,10-szekopregna-5(Z),7dién [(III) általános képletben: A=(A-6), Ri=a-CH₃, R6=R7=(i-Pr)₃Si, L=OH, W=CHJ A 3. referenciapélda a) lépésében leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként a megfelelő 5(Z)-triént alkalmazzuk, amelyet az 5(E)-triénből a 2. referenciapélda szerinti fotoizomerizációval állítunk elő; az 5(Z)-trién reakciója valamivel lassabb, mint az 5(E)triéné. A 3. referenciapélda b) lépésében leírtak szerint szililezve és dezacetilezve cím szerinti vegyületet kapunk. UV λ^, körülbelül 246, 253 és 263 nm ^körülbelül 29 000, 36 000 és 25 000).

5. referenciapélda la.,3$-Bisz[(terc-butil)-dimetil-szilil-oxi]-20$-(hidroxi-metil)-19-nor-9,10-szekopregna-5(E),7-dién [(III) általános képletben: A = (A-8), R^t=^-CH₃, R6~R7=t-Bu(Me)2Si, L=OH, W=CHJ Körülbelül 1,5 g Ia,3p-bisz[(terc-butil)-dimetil-szilil-oxi]-20a-formil-19-nor-9,10-szekopregna-5,7-diént [(III) általános képletben: A=(A-8), Ri=a-CH₃, R6=R7_=t-Bu(Me)₂Si, L=COH, W=vegyértékkötés] amelyet a Tetrahedron Lett., 33, 2937 (1992) irodalmi helyen leírtak szerint állítunk elő - 15 ml benzolban és** 15 ml metanolban oldunk, és 400 μΐ DBU-val 0 °C-on, egy éjszakán keresztül tárolva izomerizáljuk. A normál-(20a-fonnil) és βρϊ-(20β-ίοπηί1) aldehidek elegyét kromatográfiásan rezolválhatjuk (szilikagélen, 15% benzolt tartalmazó hexánnal eluálva) az aldehidek redukálása előtt vagy után. A redukálást úgy végezzük, hogy körülbelül 1 g aldehidhez 30 mi benzolban cseppenként hozzáadunk 400 mg nátrium-bór-hidridet* 15 ml etanolban 0 °C-on, majd a reakcióelegyet 0 °C-on 0,5 órán keresztül tovább keverjük. A reakcióelegy feldolgozása után a terméket kromatográfiásan rezolváljuk (szilikagélen, az eluálást benzollal vagy dieil-éter/hexán eleggyel végezve). Cím szerinti vegyületet kapunk.

6. referenciapélda

a) la.,3$-Bisz(triizopropil-szilil-oxi)-23-nor-9,10-szekokola-5(E),7,10(19)-triénsav-nitril (20-normál- és 20-epi-izomerek elegye) [(III) általános képletben: A = (A-3), R!=a-, és fi-Cff, R6=R7=(i-Pr)₃Si, L=CN, W=CHJ g la,3P-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-20(a,3)-(tozil-oxi-metil)-9,10-szekopregna-5(E),7,10(19)-trién [(III) általános képletben: A=(A-3), R'=a,p-CH₃, R6=R7₌(i_p_r)₃Si, L=O-tozil, W=CH₂] 390 mg kálium-cianidot tartalmazó 5 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát 90 °C-on 2 órán keresztül melegítjük, és a terméket dietil-éterrel extraháljuk, mossuk, és oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. 748 mg cím szerinti nitrilt kapunk.

UV (Et₂O) , λ^,. 229 nm;

NMR-spektrum (CC1₄) δ: 5,38-6,13 (ABq, 6,7-H),

4,83 (széles s, 19-H), 4,13-4,46 (m, 1,3-H), 0,53 (s,

18-H).

HU 221 597 Bl

b) la,3$-Bisz(triizopropil-szilil-oxi)-23-nor-9,10-szekokola-5(E),7,10(19)-trién-karbaldehid (20-normál és 20-epi-izomerek elegye) [(III) általános képiéiben:

A = (A-3), R‘=a- és $-CH₃, R<>=R7=(i-Pr)_}Si, L=CHO, W=CHJ 5

480 mg fenti a) lépésben előállított nitrilt 3 ml hexánban -78 °C-on 1,4 ml 1 mol/1 koncentrációjú, heptános diizobutil-alumínium-hidrid-oldattal kezelünk.

Az elegyet 0 °C-on 1 órán keresztül keverjük, dietiléterrel és telített ammónium-klorid-oldattal kezeljük, 10 és a terméket dietil-éterrel extrahálva izoláljuk. A nyerstermék fizikai állandói az alábbiak :

UV (Et₂O) 270, X_min 229 nm;

IR-spektrum (CC1₄) v_mM : 1731 cm-¹;

NMR-spektrum (CC1₄) δ: 10,6 (széles s, CHO), 15 5,53-6,23 (ABq, 6,7-H), 4,76 (széles s, 19-H), 4,16-4,43 (m, 1,3-H), 0,56 (s, 18-H).

c) la., 3§-Bisz(triizopropil-szilil-oxi)-20(a, $)-(2-hidroxi-etil)-9,10,szekopregna-5(E), 7,10(19)-trién [(III) általános képletben: A = (A-3), R^l=a- és β- 20 CH,, R^R7=(i-Pr)^i, L=OH, W^CHfJ

440 mg fenti b) lépésben kapott aldehidet 10 ml benzolban, 0 °C-on 105 mg nátrium-bór-hidrid 10 ml etanollal készült oldatával kezelünk, majd szobahőmérsékleten 45 percen keresztül keverjük. A reakcióelegy fel- 25 dolgozása után a terméket kromatográfiásan tisztítjuk.

380 mg cim szerinti vegyületet kapunk.

UV (Et₂O) λ^. 269, λ™. 228 nm;

IR-spektrum (CC1₄) v_max : 3500-3700 cm-*;

NMR-spektrum (CC1₄) δ: 5,53-6,3 (ABq, 6,7-H), 4,73 30 (széles s, 19-H), 4,16-4,43 (m, 1,3-H), 0,56 (s,

18-H).

Az izomereket (C-20-helyzetben) kromatográfiásan rezolváljuk oly módon, hogy 1,2 g elegyet szilikagélen kromatografálunk, a kifejlesztést 30% benzolt tártál- 35 mazó hexánnal végezzük. Először 145 mg kevésbé poláros 20β- (epi) izomert eluálunk, majd az izomerek elegyét, és ezután 360 mg 20a-(normál) izomert.

7. referenciapélda 40

a) 4-Etil-hex-2-in-4-ol

1,5 g metil-2-butinoát 50 ml dietil-éterrel készült oldatát 20 °C-ra hűtjük, 21 ml 3 mol/1 koncentrációjú, dietil-éteres etil-magnézium-bromid-oldattal kezeljük, és szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük. Ezután 45 az elegyet lehűtjük 0 °C-ra, és telített ammónium-klorid-oldattal kezeljük, majd a terméket dietil-éterrel extraháljuk. 1,2 g cím szerinti vegyületet izolálunk kromatográfiásan.

IR-spektrum (CC1₄) v_max : 2200 (C=C), 3450 (OH) 50 cm-¹;

NMR-spektrum (CC1₄) δ: 1,83 (s, H₃C-C=), 2,3 (s),

1,36-1,6 (m, CH₂CH₃), 0,93 (t, CH,CH₂).

b) 4-Etil-hex-l-in-4-ol [(IV) általános képletben:

Y=CH2, Z’=-C(R<)(R’)-OH, ahol R*=RS=C#J 55

Ezt az izomerizálást .Acetilén Zipper” alkalmazásával Brown és munkatársai módszerének adaptálásával [J. Chem. Soc. Chem. Comm., 959 (1976)] végezzük. 3,42 ml 35%-os ásványolajos kálium-hidridszuszpenziót 3 x 3 ml hexánnal mosva eltávolítjuk az 60 olajat, 0 °C-ra hűtjük, és 25 ml 1,3-diamino-propánnal kezeljük. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd 0 °C-ra hűtjük. Az a) lépésben kapott 600 mg terméket az elegyhez adjuk, és °C-on 2 órán keresztül keverjük, majd további 1 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk. A terméket dietil-éterrel extrabáljuk, vízzel többször kimosva eltávolítjuk a diamint, vákuumban koncentráljuk, és kromatográfiásan izoláljuk. 350 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

IR-spektrum (CC1₄) v_raax.: 2200 (C=C), 3310 (H-C=) cm^-1;

NMR-spektrum (CC1₄) δ: 1,9 (vnt, H-Cs), 2,23 (t, =C-CH₂-), 1,4-1,73 (m, CH₂CH₃), 0,82 (t,

CHjCH₂).

Az 5-metil-hex-l-in-5-oh [(IV) általános képletben:

Y=(CH₂)₂, Z’=-C(R“)(R5)-OH, ahol R⁴=R5=CH₃] úgy állítjuk elő, hogy etil-2-pentinoátot és metil-magnézium-bromidot a fenti a) lépésben leírtak szerint reagáltatunk, és a terméket a b) lépésben leírtak szerint izomerizáljuk.

A 6-etil-okt-l-in-6-oR [(IV) általános képletben:

Y=(CH₂)₃, Z’=-C(R⁴)(R⁵)-OH, ahol R⁴=R⁵=C₂H₅] úgy állítjuk elő, hogy etil-2-hexinoánot és etil-magnézium-bromidot a fenti a) lépésben leírtak szerint reagáltatunk, és a terméket a fenti b) lépésben leírtak szerint izomerizáljuk.

A 4-metil-hept-l-in-4-oh [(IV) általános képletben:

Y=CH₂, Z’ = -C(R⁴)(R5)-OH, ahol R⁴=CH3 R^s=n-C3H₇) úgy állítjuk elő, hogy 4-metil-hept-2-in4-olt a b) lépésben leírtak szerint izomerizáljuk.

1. példa »

a) 20a-(3-Azido-propil)-la,3$-bisz(triizopropil-szilil- | oxi)-9,10-szekopregna-5(E),7,10(19)-trién [(I) álfa- | lános képletben: A~(A-3), R^a-CPfi, I

R6=R7=(i-Pr)fSi,W=(CH₂)₃,X=Nf] T

140 mg la,3p-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-20a-(3hidroxi-propil)-9,10-szekopregna-5(E)-7,10(19)-trién [(III) általános képletben: A=(A-3), RJ=a-CH₃,

R«=R7=(i-Pr)₃Si, L=OH, W=(CH₂)₃] 2 ml metilénkloriddal készült oldatát 128 mg l,8-bisz(dimetil-amino)-naftalinnal kezeljük -78 °C-on, majd 50 μΐ trifluor-metánszulfonsavanhidriddel kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni 15 perc alatt, majd intenzív keverés közben 130 mg nátriumazid és 5 mg tetrabutil-ammónium-bromid 2 ml vízzel készült oldatával kezeljük. 30 perc elteltével a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, a terméket dietil-éterrel extrabáljuk, és kromatográfiásan tisztítjuk. 117 mg cim szerinti vegyületet kapunk.

IR-spektrum (CC1₄) v_max : 2100 cm-¹;

UV (Et₂O) X_max 269, λ^η 230 nm;

NMR-spektrum (CC1₄) δ: 5,56-6,3 (2H, ABq, 6,7-H),

4,8 (2H, széles s, 19-H), 4,06-4,46 (2H, m, 1,3-H),

0,56 (3H, s, 18-H).

b) 20a-(3-Azido-propil)-la,3$-bisz(triizopropil-szilil- fg oxi)-9,10-szekopregna-5(Z),7,10(19)-trién [(I) általános képletben: A = (A-2), R¹ = a-CH₃, ~

R6=R7=(i-Pr)₃Si, W=(CH₂)₃,X=N₃[

HU 221 597 Bl

117 mg fenti a) lépésben kapott vegyület 30 mg fenazint és 2 csepp trietil-amint tartalmazó 16,5 ml benzollal készült oldatát 30 percen keresztül besugározzuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a terméket preparatív vékonyréteg-kromatográfiás eljárással (PLC) izoláljuk. 76 mg cím szerinti vegyületet kapunk. IR-spektrum (CC1₄) : 2100 cm¹;

UV (Et₂O) λ^. 263, λ^. 227 nm;

NMR-spektrum (CCI4) δ: 5,73-6,33 (2H, ABq, 6,7H), 4,73, 5,06 (mindegyik IH, s, 19-H), 4,06-4,46 (2H, m, 1,3-H), 0,5 (3H, s, 18-H).

c) 20a-(3-Azido-propil)-1 a,3$-dihidroxi-9,10szekopregna-5(Z), 7,10(19)-trién [(I) általános képletben: A=(A-2), R>=a-CH_}, R⁶=R⁷=H, W=(CH^3, X=NJ mg fenti b) lépésben kapott szilil-éter 0,5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 1 ml 1,0 mol/1 koncentrációjú, tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldattal kezeljük, majd szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a terméket metilén-kloridban oldjuk, vízzel mossuk, és PLC-eljárással tisztítjuk. 36 mg cím szerinti vegyületet kapunk. IR-spektrum (CDC1₃) v_m„ : 2100 cm-';

UV (EtOH) λ^. 264, λ^. 227 nm;

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 5,86-6,3 (2H, ABq, 6,7H), 4,91, 5,25 (mindegyik IH, s, 19-H), 0,93, 0,86 (d, 21-H), 0,53 (3H, s, 18-H).

2. példa

20a-(3-Azido-metil)-la,3$-bisz(triizopropil-szililoxi)-9,10-szekopregna-5(E),7,10(19)-trién [(I) általános képletben: A = (A-3), R¹=a-CH_},

R6=R7=(i-PrjfSi, W= CH₂, X=NJ

200 mg la,3p-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-20a-(tozil-oxi-metil)-9,10-szekopregna-5(E),7,10(19)-trién [(III) általános képletben: A=(A-3), R>=a-CH₃, R6=R7₌(i_Pr)₃Si, L=OTs, W=CH₂] 2,5 ml benzollal készült oldatát 650 mg nátrium-azid és 10 mg tetrabutil-ammónium-bromid 2,5 ml vízzel készült oldatával kezeljük, majd 80 °C-on 48 órán keresztül keveijük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, vízzel hígítjuk, és a terméket dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot oszlopkromatográfiásan tisztítva 115 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

IR-spektrum (CCI4) v_max : 2100 cm-¹ (N₃);

UV (Et₂O) 269 nm (23 600);

NMR-spektrum(CCL,)δ: 6,23,5,63 (2H, ABq, 6,7-H),

4,83 (2H, s, 19-H), 4,66-4,0 (2H, m, 1,3-H), 0,53 (3H, s, 18-H).

Az 1. referenciapélda b) lépése szerinti tozilezett terméket hasonló módon reagáltatva állítjuk elő a 20a(azido-metil)-la,3fi-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10szekopregna-5(E),7-diént [(I) általános képletben: A=(A-5), R¹⁼a-CH₃, R6=R7=(i-Pr)₃Si, W=CH₂, X=N₃],

A 2. referenciapélda szerinti tozilezett terméket hasonló módon reagáltatva állítjuk elő a 20a-(azido-metil)-l a,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10-szekopregna-5(Z),7-diént [(I) általános képletben: A=(A-4), Ri=a-CH₃, R6=R7=(i_Pr)₃Si, W=CH₂, X=N₃],

A 3. referenciapélda b) lépése szerinti tozilezett terméket hasonló módon reagáltatva állítjuk elő a 20a-(azido-metil)-la,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-10-spirociklopropil-9,10-szekopregna-5(E), 7-diént [(I) általános képletben: A=(A-7), R'=a-CH₃, R6=R7=(i_p_r)₃Si, W=CH₂,X=N₃].

A 4. referenciapélda szerinti tozilezett terméket hasonló módon reagáltatva állítjuk elő a 20a-(azido-metil)-la, 3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-l 0-spirociklopropil-9,10-szekopregna-5(Z), 7-diént [(I) általános képletben: A=(A-6), R»=a-CH₃, R6=R7=(i-P_r)₃Si, W=CH₂, X=N₃],

Az 5. referenciapélda b) lépése szerinti tozilezett terméket hasonló módon reagáltatva állítjuk elő a 20β(azido-metil)-la,3$-bisz(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)19-nor-9,10-szekopregna-5,7-diént [(I) általános képletben: A=(A-8), R^a-CHj, R6=R7=t-Bu(Me)₂Si, W=CH₂, X=N₃].

3. példa

20(a.$)-Azido-metil)-la,3$-bisz(triizopropil-szililoxi)-9,10-szekopregna-5(E),7,10(19)-trién [(I) általános képletben: A = (A-3), R^] =a-and β-C/fj, R6=R7=(i-Pr)₃Si, W=CH₂, X=N₃]

335 mg 1α,3β-ΐΗ8ζ(ίΓπζορΓορί1-3ζί1ί1-οχί)-20α- és

20β-(tozil-oxi-metil)-9,10-szekopregna-5(E),7,10(19)trién [(III) általános képletben: A=(A-3), R¹⁼a,(íCH₃,R6=R7=(i-Pr)₃Si,

L=OTs, W=CH₂] elegyét 4 ml benzolban - amely 26 mg tetrabutil-ammónium-bromídot és 20 mg protonmegkötő l,8-bisz(dimetil-amino)-naftalint tartalmaz 1,09 g nátium-azid és 4 ml víz jelenlétében 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és a terméket kromatográfiásan tisztítjuk. Két ilyen reakcióval 520 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

UV (Et₂O) k^_ 269, 227 nm;

IR-spektrum (CCI4) v_ma,: 2100 cm-*;

NMR-spektrum (CC1₄) δ: 5,53-6,3 (ABq, 6,7-H), 4,8 (széles s, 19-H), 4,06-4,46 (m, 1,3-H), 0,56 (s,

18-H).

4. példa

a) la-Hidroxi-20-oxo-3fi-(triizopropil-szilil-oxi)9,10-szekopregna-5(E), 7,10(19)-trién

525 mg 20-oxo-(triizopropil-szilil-oxi)-9,10-szekopregna-5(E),7,10(19)-trién, 576 mg 4-metíl-morfolinN-oxid és 100 μΐ morfolin 7 ml metilén-kloriddal és 7 ml etilén-kloriddal készült, visszafolyató hűtő alatt forralt oldatához cseppenként hozzáadjuk 112 mg szelén-dioxid 7 ml metanollal készült oldatát. A reakcióelegyet 6 órán keresztül tovább forraljuk, majd az oldatot lehűtjük, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük, a terméket metilén-kloriddal extraháljuk, szárítjuk, és oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. 312 mg cím szerinti vegyületet kapunk. NMR-spektrum (CC1₄) δ: 6,5-5,5 (ABq, 6,7-H), 4,8 (2H, d, 19-H), 4,6-3,8 (2H, m, 1,3-H), 2,0 (3H, s,

21-H), 0,47 (3H, s, 18-H);

IR-spektrum (CC1₄) v_max : 3300-3700 (OH), 1710 (C=O), 1620 cm-¹;

HU 221 597 Bl

UV(Et₂O)X_max 270nm.

b) 20-Oxo-la.,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10szekopregna-5(E), 7,10(19)-trién

680 mg fenti a) lépésben kapott vegyületet 376 mg klór-triizopropil-szilánnal és 530 mg imidazollal 4 ml 5 metilén-kloridban egy éjszakán keresztül keverünk.

A reakcióelegyet ezután feldolgozzuk, és a terméket kromatográfiásan izoláljuk. 890 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

NMR-spektrum (CCL,) δ: 6,5-5,5 (2H, ABq, 6,7-H), 10

4,8 (2H, s, 18-H), 4,7-4,0 (2H, m, 1,3-H), 2,0 (3H, s, 21-H), 0,47 (3H, s, 18-H);

IR-spektrum (CC1₄) v_max: 1710 (C=O), 1620 cm-¹;

UV (EtjO) 269 nm.

c) 20$-Hidroxi-ld,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10- 15 szekopregna-5(E),7,10(19)-trién [(III) általános képletben: A = (A-3), R’^-CHj, R^fi=R⁷=(i-Pr)₃Si,

W= vegyértékkötés, L=OH]

890 mg fenti b) lépésben kapott 20-keton 100 ml metanollal készült oldatát részletekben 100 mg nát- 20 rium-bór-hidriddel kezeljük, szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keveijük, majd 0,5 ml ecetsavval kezeljük. A metanolt vákuumban eltávolítjuk, a maradékhoz vizet adunk, és a terméket metilén-kloriddal extraháljuk, vízzel, majd sóoldattal mossuk, szárítjuk, és 25 vákuumban koncentráljuk. Az izolálást oszlopkromatográfiásan végezzük. 760 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

NMR-spektrum (CCL,) δ: 6,4-5,4 (2H, ABq, 6,7-H),

4,8 (2H, s, 19-H), 4,7-4,0 (2H, m, 1,3-H), 3,8-3,2 30 (1H, széles m, 20a-H), 0,6 (3H, s, 18-H);

IR-spektrum (CC1₄) v_max : 3300-3700 (OH),

1620 cm-¹;

UV(Et₂O)X_max 269nm.

d) 20a.-Azido-la.,3§-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10- 35 szekopregna-5(E),7,10(19)-trién [(I) általános képletben: A=(A-3), R^!=ct-CH3, R<>=R⁷=(i-Pr)3Si,

W= vegyértékkötés, X=NJ

288 mg fenti c) lépésben kapott 20-alkohol 2 ml metilén-kloriddal készült oldatát 177 mg p-toluolszulfo- 40 nil-kloriddal kezeljük 1 ml piridinben, és szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keveijük. Ezután telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, és további 3 óra elteltével a terméket metilénkloriddal extraháljuk, vízzel, 5%-os vizes sósavoldat- 45 tál, vízzel, majd sóoldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. A nyers tozilátot további tisztítás nélkül 195 mg nátrium-aziddal kezeljük 6 ml hexametil-foszfor-amidban, és 85 °C-on 3,5 órán keresztül keveijük. Víz hozzáadása után a terméket meti- 50 lén-kloriddal extraháljuk, vízzel és sóoldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk, majd kromatográfiásan tisztítjuk. 85 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

NMR-spektrum (CC1₄) δ: 6,5-5,57 (2H, ABq, 6,7-H), 55

4,85 (2H, s, 19-H), 4,7-4,0 (2H, m, 1,3-H),

3,4-3,0 (1H, széles m, 20<x-H), 1,3 (3H, d, 21-H),

0,57 (3H, s, 18-H);

IR-spektrum (CC1₄) v_m„ : 2100 (N₃), 1620 cm-¹;

UV (EtjO) λ^.268 nm.’ 60 [30% megfelelő 5,7,10(19),17(20)-tetraént melléktermékként visszanyerünk.]

e) 20a-Azido-la.,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10szekopregna-5(Z),7,10(19)-trién [(I) általános képletben: A = (A-2), R! = a-CH₃, R⁶=R⁷=(i-Pr)₃Si,

W= vegyértékkötés, X=NJ mg fenti d) lépésben kapott azidot 32 mg fenazint és 2 csepp trietil-amint tartalmazó 8 ml benzolban, amely szobahőmérsékleten 1 órán keresztül besugározzuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a terméket preparatív TLC-vel tisztítjuk. 46 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

NMR-spektrum (CC1₄) δ: 6,4-5,6 (2H, ABq, 6,7-H),

4,77 és 5,1 (mindegyik 1H, széles s, 19-H),

4,45-4,0 (2H, m, 1,3-H), 1,37 (3H, d, 21-H), 0,57 (3H, s, 18-H);

IR-spektrum (CC1₄) v^.: 2100 (N₃), 1630 cm-¹;

UV (Et₂O) λ„,„ 263 nm.

f) 20o.-Azido-la.,3$-dihidroxi-9,10-szekopregna5(Z),7,10(19)-trién [(I) általános képletben:

A = (A-2), R^!=a-CH3, R?~R⁷=H, W=vegyértékkötés, X=N3] mg fenti e) lépésben kapott szilil-étert 0,6 ml 1 mol/1 koncentrációjú, tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldattal és 0,6 ml tetrahidrofuránnal végzett kezeléssel deszililezünk. A terméket preparatív TLC-vel tisztítva 23 mg cím szerinti vegyületet kapunk. f

NMR-spektrum (CCL,) δ: 6,4-5,7 (2H, ABq, 6,7-H), *

4,87 és 5,27 (mindegyik 1H, széles s, 19-H), |

4,5-4,0 (2H, m, 1,3-H), 3,4-3,0 (1H, széles m, 20- £

H), 1,3 (3H, d, 21-H), 0,53 (3H, s, 18-H); }

IR-spektrum (CC1₄) _Vmax.: 3100-3650 (OH), 2100 fc (N₃), 1640 cm^-1; |

UV (Et₂O) 263 nm. |

1=

5.példa T

a) 20a-[4-(Metoxi-karbonil)-l,2,3-triazol-l-il]-la,3^bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10-szekopregna5(E),7,10(19)-trién [(11) általános képletben:

A=(A-3), Rí =a-CH₃, R⁶=R⁷= (i-PrjjSi, vegyértékkötés, Y= vegyértékkötés, Z=4-CO-OCHJ mg 4. példa d) lépésében kapott 20a-azid,

0,75 ml metil-propiolát [(IV) általános képletben:

Y=vegyértékkötés, Z’=CO~OCH₃] és 0,25 ml benzol elegyét szobahőmérsékleten 30 órán keresztül keverjük. Az oldószert és a reagens feleslegét vákuumban eltávolítjuk, és a nyersterméket TLC-vel rezolváljuk.

mg reagálatlan azidot, 6 mg cím szerinti triazol- = származékkal izomer, 5-(metoxi-karbonil)-csoportot tartalmazó vegyületet, és 48 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

UV (Et₂O) X_max 269, 236 nm;

IR-spektrum (CC1_A) v_m„ : 1740 cm^-1;

NMR-spektrum (CC1₄) δ: 7,6 (1H, s, triazol-H),

5,3-6,4 (2H, ABq, 6,7-H), 4,6-4,9 (2H, széles s,

19-H), 3,9-4,6 (2H, széles m, 1,3-H), 3,77 (3H, s, g

O-CH fi, 0,67 (3H, s, 18-H).

b) 20a.-[4-(2-Hidroxi-prop-2-il)-l,2,3-triazol-l-il]- Γ la.,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10-szekopregna12

HU 221 597 Bl

5(E),7,10(19)-trién [(11) általános képletben: A=(A-3), R'=a-CH₃, R6=R?=(i-Pr)₃Si, Wvegyértékkötés, Y= vegyértékkötés, Z=4-C(CHjfiH] mg fenti a) lépésben kapott vegyület 1 ml tetahidrofuránnal készült oldatához 0 °C-on, cseppenként 5 0,5 ml 3 mol/1 koncentrációjú, tetrahidrofúrános metilmagnézium-bromid-oldatot adunk. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keveijük, lehűtjük, feldolgozzuk, és a terméket kromatográfiásan izoláljuk. 69 mg cím szerinti vegyületet kapunk. 10

UV (Et₂O) 269, λ,^ 230 nm;

IR-spektrum (CC1₄) v_m„ : 3200-3640 cm-*;

NMR-spektrum (CC1₄) δ; 7,07 (1H, s, triazol-H), 5,4-6,4 (2H, ABq, 6,7-H), 4,6-4,9 (2H, széles s, 19-H), 3,9-4,6 (2H, széles m, 1,3-H), 1,5 (6H, s, 15 gém di-Me), 0,67 (3H, s, 18-H).

c) 20a.-[4-(2-Hidroxi-prop-2-ií)-l,2,3-triazol-l-ilJla,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10-szekopregna5(Z),7,10(19)-trién [(II) általános képletben: A=(A-2), R¹=<x-CH3, R⁶=R⁷=(i-Pr)3Si, W=vegy- 20 értékkötés, Y= vegyértékkötés, Z=4-C(CH₃)yOH] mg fenti b) lépés szerint előállított vegyület és mg fenazin elegyét 9 ml benzolban, szobahőmérsékleten 120 percen keresztül besugározzuk. Az oldószer eltávolítása és kromatográfiás tisztítás után 53 mg cim 25 szerinti vegyületet kapunk.

UV (EtjO) A^. 262, A^jj, 229 nm;

IR-spektrum (CCL,) v_max: 3200-3620 cm-¹;

NMR-spektrum (CC1₄) δ: 7,07 (1H, s, triazol-H),

5.6- 6,3 (2H, ABq, 6,7-H), 4,5-5,2 (mind 1H, s, 30 19-H), 3,9-4,5 (2H, széles m, 1,3-H), 1,5 (6H, s, gém di-Me), 0,63 (3H, s, 18-H).

d) la,3$-Dihidroxi-20a.-[4-(2-hidroxi-prop-2-il)l,2,3-triazol~l-il]-9,10-szekopregna-5(Z),7,10(19)trién [(II) általános képletben: A = (A-2), R> = a- 35 CHj, R⁶=R⁷=H, W vegyértékkötés, Yvegyértékkötés, Z=4-C(CH3)₂OH] mg fenti c) lépésben előállított terméket tetrahidrofiuánban, szobahőmérsékleten 0,6 ml 1 mol/1 koncentrációjú, tetrahidrofúrános tetrabutil-ammónium- 40 fluorid-oldattal kezelünk. A reakcióelegyet feldolgozzuk, és a terméket TLC-vel izoláljuk (5% metanol etilacetátban). 30 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

UV (EtjO) A^. 262, A^ 229 nm;

IR-spektrum (CDC1₃) v„,„ : 3200-3620 cm^-1; 45

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 7,23 (1H, s, triazol-H),

5.6- 6,4 (2H, ABq, 6,7-H), 4,8-5,3 (mind 1H, s,

19-H), 3,7-4,7 (2H, széles m, 1,3-H), 1,6 (6H, s, gém di-Me), 0,98 (d, 21-H), 0,63 (3H, s, 18-H).

6. példa

a) 20a.-[4-(3-Hidroxi-pent-3-il)-l,2,3-triazol-l-il]la.,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10-szekopregna5(E),7,10(19)-trién [(II) általános képletben: A=(A-3), R^a-CHj, R6=R7=(i-Pr)_íSi, W=vegy- 55 értékkötés, Yvegyértékkötés, Z- 4-C(Cfllfl/)H]

107 mg 5. példa a) lépése szerint előállított vegyület tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 °C-on, cseppenként 1,5 ml 1 mol/1 koncentrációjú, tetrahidrofúrános etil-magnézium-bromid-oldatot adunk. Az elegyet 60 ezután szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, majd lehűtjük, feldolgozzuk, és a terméket kromatográfiásan izoláljuk. 64 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

UV (Et₂O) A_max 267, 238 nm;

IR-spektrum (CC1₄) v_mt: 3200-3600 cm-¹;

NMR-spektrum (CC1₄) δ: 7,07 (IH, s, triazol-H),

5,4-6,4 (2H, ABq, 6,7-H), 4,6-4,9 (2H, széles s,

19-H), 3,8-4,6 (2H, széles m, 1,3-H).

b) 20a-[(4-(3-Hidroxi-pent-3-il)-l,2,3-triazol-l-il]la.,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10-szekopregna5(Z),7,10(19)-trién [(II) általános képletben:

A=(A-2), R'=a-CH₃, R6-S?=(i-Pr)&, W= vegyértékkötés, Y= vegyértékkötés, Z=4-C(C₂H₅)₂OH] mg fenti a) lépés szerint előállított 5(E)-izomert ml benzolban 29 mg fenazin jelenlétében besugárzunk, és az 5. példa c) lépésében leírtak szerint feldolgozzuk a reakcióelegyet. 45 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

UV (Et₂O) Ama. 263, Amin. 228 nm;

IR-spektrum (CCl₄) VmaJ 3300-3640 cm^-1;

NMR-spektrum (CC1₄) δ: 6,97 (IH, s, triazol-H),

5,5^6,2 (2H, ABq, 6,7-H), 4,5-5,1 (2H, széles s,

19-H), 3,9-4,5 (2H, széles m, 1,3-H).

c) la.,3$-Dihidroxi-20a.-[4-(3-hidroxi-pent-3-il)1,2,3-triazol-l-UJ-9,10-szekopregna-5(Z), 7,10(19)trién [(II) általános képletben: A=(A-2), R>=aCH₃, R⁶=R⁷=H, W= vegyértékkötés, Yvegyértékkötés, Z=4-C(C₂H₅)₂OH] mg fenti b) lépés szerinti szilil-étert tetrabutilammónium-fluoriddal, tetrahidrofúránban deszilile- · zünk, és az 5. példa d) lépésében leírtak szerint feldől- E gozzuk. TLC (metanol/etil-acetát = 1/20) tisztítás után { mg cim szerinti vegyületet kapunk. t

UV(EtOH)A_max.262,A_mm 229nm; |

IR-spektrum (CDC1₃) v_m,_T : 3200-3660 cm¹; í

NMR-spektrum (CDC1₃) Ö: 7,1 (IH, s, triazol-H), j

5,7-6,6 (2H, ABq, 6,7-H), 4,8-5,3 (mind IH, s, ?

19-H), 3,8-4,8 (2H, széles m, 1,3-H), 0,8 (t, gém di-Et), 0,67 (3H, s, 18-H).

7. példa

a) 20a.-[4-(Metoxi-karbonil)-l,2,3-triazol-l-il-metil]la.,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10-szekopregna-5(E),7,10(19)-trién [(II) általános képletben:

A=(A-3), Rt=a-CH₃, R⁶=R⁷=(i-Pr)^i, Y= vegyértékkötés, W=CH₂, Z=4-CO OCH_i]

115 mg 2. példa szerint előállított 20a-azid, 1 ml metil-propiolát [(IV) általános képletben: Y=vegyértékkötés, Z’ =CO-OCH₃] és 0,25 ml benzol elegyét szó- i bahőmérsékleten 2 napon keresztül keveijük, és az 5. példa a) lépésében leírtak szerint feldolgozzuk, 75 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

UV (Et₂O) Am„ 268, Amin. 236 nm;

IR-spektrum (CC1₄) Vma/. 1730 cm-¹;

NMR-spektrum (CC1₄) δ: 7,76 (IH, s, triazol-H),

5,56-6,23 (2H, ABq, 6,7-H), 4,76 (2H, széles s,

19-H), 3,9-4,6 (2H, széles m, 1,3-H), 3,76 (3H, s, h

O-CHfi 0,67 (3H, s, 18-H).

b) 20a.-[4-(2-Hidroxi-prop-2-il)-l,2,3-triazol-l-il-metil]-la,3 P-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,1013

HU 221 597 Bl szekopregna-5(E),7,10(19)-trién [(II) általános képletben: A=(A-3), R³=a-CH}, R6=R⁷=(i-Pr)3$i, W=CH₃, Y= vegyértékkötés, Z=4-C(CHf₂OHJ 75 mg fenti a) lépés szerint előállított terméket 1 ml dietil-éterben 0,7 ml 2,1 mol/1 koncentrációjú metil- 5 magnézium-bromid-oldattal kezelünk, és az 5. példa b) lépésében leírtak szerint feldolgozzuk. 40 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

UV (EtOH) λη^. 268, λη,_ίη 233 nm;

IR-spektrum (CDClj v_m„ : 3600 cm-¹; 10

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 7,33 (1H, s, triazol-H),

5,73-6,46 (2H, ABq, 6,7-H), 4,96 (2H, széles s, 19-H), 3,9-4,6 (2H, széles m, 1,3-H), 1,5 (s, gém di-Me), 0,6 (3H, s, 18-H).

c) 2(ki-[4-(2-Hidroxi-prop-2~il)-l,2,3-triazol-l-il-me- 15 til]-la,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10-szekopregna-5(Z),7,10(19)-trién [(II) általános képletben:

A = (A-2), Rt=0.-013, R⁶=R⁷=(i-Pr)^i, W=OÍ2,

Y= vegyértékkötés, Z=4-C(CH3)fiH] mg fenti b) lépés szerinti 5(E)-izomer és 10 mg 20 fenazin 4,5 ml benzollal készült oldatát 1 órán keresztül fotoizomerizáljuk, és az 5. példa c) lépésében leírtak szerint feldolgozva 28 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő.

UV (EtOH) 261, 230 nm; 25

IR-spektrum (CDClj v_m„ : 3600 cm-¹;

NMR-spektrum (CDClj δ: 7,3 (1H, s, triazol-H),

5,7-6,1 (2H, ABq, 6,7-H), 4,93, 5,16 (mind 1H, széles s, 19-H), 3,9-4,6 (2H, széles m, 1,3-H), 1,5 (s, gém di-Me), 0,6 (3H, s, 18-H). 30

d) la,3$-Dihidroxi-20a-[4-(2-hidroxi-prop-2-il)-l,2,3triazol-l-il-metil]-9,10-szekopregna-5(Z),7,10(19)trién [(II) általános képletben: A = (A-2), R^aCHj, R⁶=R⁷=H, W=CH₂, Y= vegyértékkötés, Z=4-C(CH3)₂OH] 35 mg fenti c) lépés szerinti szilil-éterből 2 ml tetrabutil-alumínium-fluoriddal 1 ml tetrahidrofuránban az 5. példa d) lépésében leírtak szerint eltávolítjuk a védőcsoportot. 12 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

UV (EtOH) _Vinax 263, 230 nm; 40

IR-spektrum (CDClj v_maT: 3580 cm^-1;

NMR-spektrum (CDClj δ: 7,2 (1H, s, triazol-H), 5,96-6,13 (2H, ABq, 6,7-H), 4,86, 5,16 (mind 1H, széles s, 19-H), 1,73 (s, gém di-Me), 0,81 (d, 21-H),

0,52 (3H,s, 18-H). 45

8. példa

a) 20(o,$)-[4-(Metoxi-karbonil)-l,2,3-triazol-l-il-metil]-la,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10-szekopregna-5(E),7,10(19)-trién [(II) általános képletben: 50 A=(A-3), R'=a- and β-CHj, R⁶=R⁷=(i-Pr)₃Si, W=CH₂, Y=vegyértékJcötés,Z=4-CO-OCHJ 520 mg 3. példa szerint előállított 20a- (normál) és

20β- (epi) azid izomerelegy, 5 ml metil-propiolát [(IV) általános képletben: Y=vegyértékkötés, Z’=CO-OCH₃] 55 és 2 ml benzol elegyét szobahőmérsékleten 72 órán keresztül keverjük, és az 5. példa a) lépésében leírtak szerint feldolgozzuk. 310 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

UV (£^0)^.267,^. 236 nm; 60

IR-spektrum (CCU v_m«» : 1730 cm-¹;

NMR-spektrum (CC1₄) δ: 7,66 (1Η, s, triazol-H),

5,4-6,06 (ABq, 6,7-H), 4,66 (széles s, 19-H),

4,16-4,46 (széles m, 1,3-H), 3,6 (3H, s, O-CtfJ,

0,5 és 0,56 (mind s, 18-H normál- és epivegyületekre).

b) 20(a,$)-[4-(3-Hidroxi-pent-3-il)-l,2,3-triazol-l-ilmetil]-la,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10szekopregna-5(E),7,10(19)-trién [(II) általános képletben: A = (A-3), R^! = a- and $-CH3, R⁶=R⁷=(i-Pr)3Si, W=CH₂, Y=vegyértékkötés, Z=4-C(C₂H_s)₂OH]

120 mg fenti a) lépésben kapott izomerelegyet 1 ml tetrahidrofuránban, 0 °C-on 0,54 ml 1 mol/1 koncentrációjú, tetrahidrofurános etil-magnézium-bromid-oldattal kezelünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, 2 órán keresztül keveijük, majd feldolgozzuk, és kromatográfiásan tisztítjuk. 80 mg cím szerinti izomerelegyet kapunk.

UV (Et₂O) ^.267,^. 231 nm;

IR-spektrum (CDClj v^: 3600-3400 cm-¹;

NMR-spektrum (CDClj δ: 7,13 (1H, s, triazol-H),

5,56-6,26 (ABq, 6,7-H), 4,8 (széles s, 19-H),

4,2-4,5 (széles m, 1,3-H), 0,6 (s, 18-H).

A 20a- és 20P-izomereket szilikagélen kromatográ- ?

fiásan választjuk szét, a kifejlesztést etil-acetát és hexán elegyeivel végezzük. Az epivegyület a kevésbé poláros (amelyet a tiszta 20a-(azido-metil)-vegyületből J előállított autentikus normálvegyülettel való kromatog- f ráfiás összehasonlítással erősítettünk meg). Az NMR-, j

IR- és UV-spektrumok alapvetően azonosak. f

c) 20$-[4-(3-Hidroxi-pent-3-il)-l,2,3-triazol-l-il-me- j til]-la.,3fi-bisz(triizopropil-szilil-axi)-9,10-szekopreg- t na-5(Z),7,10(19)-trién [(II) általános képletben: |

A=(A-2), Ri=$-OIi, R⁶=R⁷=(i-Pr)₃Si, W=OÍ2, |

Y= vegyértékkötés, Z=4-C(C₂H₅)₂OH] | mg fenti b) lépés szerint előállított 20β- (epi) ve- t gyületet 4 ml benzolban, 20 mg fenazin jelenlétében fotoizomerizálunk, és az 5. példa c) lépésében leírtak szerint feldolgozzuk a reakcióelegyet. Cím szerinti vegyületet kapunk.

UV (Et₂O) λ^. 262, λ^». 228 nm;

IR-spektrum (CHC1J : 3600-3400 cm-¹;

NMR-spektrum (CC1₄) δ: 7,13 (1H, s, triazol-H),

5,73-6,26 (ABq, 6,7-H), 4,53, 4,86 (mind 1H, s,

19-H), 0,5 (s, 18-H).

d) la,20$-Dihidroxi-20$-[4-(3-hidroxi-pent-3-il)1,2,3-triazol-l-il-metil]-9,10-szekopregna5(Z),7,10(19)-trién [(II) általános képletben:

A = (A-2), R> = $-CH₃, R⁶=R⁷=H, W=CH₂, Y=vegyértékkötés, Z=4-C(C₂H₃)₂OH] ^t mg fenti c) lépés szerint előállított szilil-étert

0,3 ml tetrabutil-ammónium-fluoriddal deszililezünk az 5. példa d) lépésében leírtak szerint. 7 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

UV (EtOH) λ»«. 263, λ™,. 228 nm;

IR-spektrum (CDClj : 3600-3400 cm-¹; g

NMR-spektrum (CDClj δ: 7,3 (1H, s, triazol-H),

5,83-6,4 (ABq, 6,7-H), 4,86, 5,26 (mind 1H, s, 19- r

H), 0,66-0,9 (m, 18-H, Et-H).

HU 221 597 Bl

9. példa

a) 20a.-[4-(3-Hidroxi-pent-3-il)-l,2,3-triazol-l-il-metil]-la.,l$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10-szekopregna-5(Z),7,10(19)-trién [(II) általános képletben: A=(A-2), R¹=a-CH3, R6=R⁷=(i-Pr)gi, W=CH2, Y= vegyértékkötés, 2=4-0(0^1^^011] mg 8. példa b) lépése szerint előállított 20a- (normál) vegyületet 11 ml benzolban 40 mg fenazin jelenlétében fotoizomerizálunk, és az 5. példa c) lépésében leírtak szerint feldolgozzuk a reakcióelegyet. 50 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

UV (Et₂O) 262, 229 nm;

IR-spektrum (CC1₄) v_m„ : 3600-3400 cm-¹; NMR-spektrum (CC1₄) δ: 7,4 (1H, s, triazol-H),

5,73-6,26 (ABq, 6,7-H), 4,33, 5,03 (mind 1H, s,

19-H), 0,6 (s, 18-H).

b) la,3$-Dihidroxi-20tt-[4-(3-hidroxi-pent-3-il)-l,2,3triazol-l-il-metil]-9,10-szekopregna-5(Z), 7,10(19)trién [(H) általános képletben: A = (A-2), R³=aCH3, R⁶=R⁷=H, W=CH2, Y= vegyértékkötés, Z=4-C(C^fiH] mg fenti a) lépés szerint előállított szilil-étert

0,6 ml tetrabutil-ammónium-fluoriddal deszililezünk az 5. példa d) lépésében leírtak szerint. 23 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

UV (EtOH) λ^. 263, λ^, 227 nm;

IR-spektrum (CDC1₃) v_max : 3600-3450 cm-¹; NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 7,23 (1H, s, triazol-H),

5,83-6,3 (ABq, 6,7-H), 4,86, 5,26 (mind 1H, s, 19H), 0,56-0,86 (m, Et-H), 0,56 (s, 18-H).

10. példa

a) 20a.-[4-(Piperidino-karbamoil)-l,2,3-triazol-l-ilmetil]-la,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10szekopregna-S(E),7,10(19)-trién [(II) általános képletben: A=(A-3), R^!=a-CH3, R«=R⁷=(i-Pr)fli, W=CH2, Y= vegyértékkötés, Z=4-CO-NR²R³, aholR²+R³=(CH₂)_i]

150 mg 7. példa a) lépése szerint előállított 20a-[4(metoxi-karbonil)-l,2,3-triazol-l-il-metil]-la,3p-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10-szekopregna-5(E),7,10(19)triént 1 ml hexánban, -78 °C-on 0,56 ml piperidinnel és körülbelül 0,8 mmol [(Me^i^Sn-t tartalmazó hexánnal kezelünk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. 1,5 óra elteltével a kiindulási anyagnak csak körülbelül 60%-a fogy el, ezért a reakcióelegyet -78 °C-ra hűtjük, további ónreagenst és piperidint adunk hozzá (körülbelül 0,2 mmol-t mindkettőből), és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. 1 óra elteltével (kiindulási anyag elfogy) a reakcióelegyet feldolgozzuk, és a terméket TLC-vel tisztítjuk. 165 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

UV (Et₂O) λ^. 267, λ,^. 237 nm;

IR-spektrum (CC1₄) v_max : 1630 cm-*;

NMR-spektrum (CC1₄) δ: 8,13 (1H, s, triazol-H), 5,66-6,46 (ABq, 6,7-H), 4,9 (2H, széles s, 19-H),

3,6-4,3 (széles m, 1,3-H), 4,2-4,3 (keskeny m, N-C/ή,), 0,63 (3H, s, 18-H).

b) 20a-[4-(Piperidino-karbamoil)-l,2,3-triazol-l-ilmetil]-la.,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10szekopregna-5(Z), 7,10(19)-trién [(II) általános képletben: A = (A-2), R³=a.-CH3, R⁶=R⁷=(i-Pr)}Si,

W=CH₂, Y= vegyértékkötés, Z=4-CO-NR²R³, aholR²+R³=(CH₂)₅]

165 mg fenti a) lépés szerint előállított 5(E)-izomer 20 ml benzollal készült oldatát 77 mg fenazin jelenlétében 1,75 órán keresztül fotoizomerizáljuk az 5. példa c) lépésében leírtak szerint. 120 mg cím szerinti vegyületet kapunk oszlopkromatográfiás, majd TLC tisztítás után.

IR-spektrum (CC1₄) v_max : 1620 cm^-1;

NMR-spektrum (CC1₄) δ: 7,86 (1H, s, triazol-H),

5,6-6,2 (2H, ABq, 6,7-H), 4,66 és 5,06 (2s, 19-H),

3.53- 4,2 (széles m, 1,3-H), 4,1 (keskeny m,

N-C/L), 0,56 (3H, s, 18-H).

c) la.,3$-Dihidroxi-20a.-[4-(piperidino-karbamoil)l,2,3-triazol-l-il-metil]-9,10-szekopregna5(Z),7,10(19)-trién [(II) általános képletben: A = (A-2), R^! = a-CH3, R«=R⁷=H, W=CH2, Y= vegyértékkötés, Z=4-CO-NR²R³, ahol R²+R³=(CH₂)₅] mg fenti b) lépés szerint előállított szilil-étert tetrabutil-alumínium-fluoriddal deszililezünk az 5. példa

d) lépésében leírtak szerint. Kromatográfiás tisztítás után 13 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

IR-spektrum (CDC1₃) v_m„,: 3350-3600,1610 cm-¹; NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 7,8 (1H, s, triazolin-H),

5,76-6,3 (2H, ABq, 6,7-H), 4,86 és 5(2 (2s, 19-H),

3.53- 4 (széles m, 1,3-H), 4-4,23 (keskeny m, N-C/fj), 0,85 (d, 21-H), 0,56 (3H, s, 18-H).

A fenti a)-c) lépésben leírtak szerint eljárva, az a) lépésben piperidin helyett különféle aminokat alkalmazva állítjuk elő az alábbi vegyületet:

20a.-[4-(morfolino-karbamoil)-l,2,3-triazol-l-il-metil]-la.,3$-dihidroxi-9,10-szekopregna-5(Z), 7,10(19)triént ([(II) általános képletben: A = (A-2), R³ = aCH₃, R6=R7=H, W=CH₂, Y= vegyértékkötés, Z=4-CO-NR²R³, ahol R^RMCH^-O-fCHflJ, aminként morfolint alkalmazva.

A fenti a)-c) lépésben leírtak szerint eljárva, a megfelelő 20p-diasztereomerből állítjuk elő a 20$-[4(piperidino-karbamoil)-l,2,3-triazol-l -il-metilj-l α,3βdihidroxi-9,10-szekopregna-5(Z), 7,10(19)-triént[(II) általános képletben: A = (A-2), R³=$-CH3, R⁶=R⁷=H, W=CH2, Y= vegyértékkötés, Z=4-CO-NR²R³, ahol R^R^CHJJ.

Ebből a 20P-diasztereomerből kiindulva, és az a) lépésben piperidin helyett a különböző aminokat alkalmazva állítjuk elő az alábbi vegyületet:

20$-[4-(morfolino-karbamoil)-l,2,3-triazol-l-il-metil]-la.,3$-dihidroxi-9,10-szekopregna-5(Z), 7,10(19)triént [(II) általános képletben: A = (A-2), R¹=[i-CH3, R⁶=R⁷=H, W=CH2, Y=vegyértékkőtés, Z=4-CO-NR²R³, ahol R²+R³=(CH₂)₂-O-(CH₂)g, aminként morfolint alkalmazva.

A fenti a)-c) lépésben leírtak szerint eljárva, kiindulási anyagként 20a-{2-[4-(metoxi-karbonil)-l,2,3-triazol-1 -il]-etil} -1 a,3 P-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10szekopregna-5(E),7,10(19)-triént [(II) általános képletben: A=(A-3), R!=a-CH₃, R6=R7=(i-P_r)₃Si,

HU 221 597 BI

W=(CH₂)₂, Y=vegyértékkötés, Z=4-CO₂CH₃] alkalmazva állítjuk elő a 20a.-{2-[4-(piperidino-karbamoil)1,2,3-triazol-l-il]-etil}-l a, 3$-dihidroxi-9,1O-szkopregna-5(Z),7,10(19)-triént [(II) általános képletben: A=(A-2), R¹=a.-CH_}, R⁶=R⁷=H, Y=vegyértékkötés, Z~4-CO-NRW, ahol R⁷+R³=(CHJ J.

Ebből a 20<x-(triazolil-etil)-vegyületből kiindulva, és az a) lépésben piperidin helyett különböző aminokat alkalmazva állítjuk elő az alábbi vegyületet:

20a-[2-[4-(mo>folino-karbamoil)-l,2,3-triazol-l-ilJetil}-la,3$-dihidroxi-9,10-szekopregna-5(Z),7,10(19)triént [(II) általános képletben: A-(A-2), R¹=(1-(¾ R⁶=R⁷-H, fY=(CH₂)₂, Y= vegyértékkötés,

Z=4-CO-NR²R³, ahol R²+R³=(CHJj-O-fCHfiJ, aminként morfolint alkalmazva.

11. példa

a) 20a-[4-(l-Hidroxi-ciklohex-l-il)-l,2,3-triazol-l-ilmetil]-la,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10szekopregna-5(E),7,10(19)-trién [(U) általános képletben: A=(A-3), Ri=a-CH₃, R⁶=R⁷=(i-Pr)₃Si, W=CH₂. Y= vegyértékkötés. Z=4-C(R⁴)(R³)-OH, ahol R⁴+R⁵=(CHJ J

100 mg 2. példa szerint előállított 20a-(azido-metil)-vegyület, 1-etinil-ciklohexán-l-ol és néhány csepp víz elegyét 95 °C-on, keverés közben 15 órán keresztül melegítjük. A nyersterméket dietil-éterben oldjuk, vízzel mossuk, koncentráljuk, és szilikagélen, kromatográfiásan tisztítjuk. Az eluálást 10% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezve először 20 mg izomerelegyet kapunk, majd 49 mg cím szerinti fő izomert.

UV (^Et2°) ^max. 267, λ^. 232 nm;

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 7,16 (s, triazol H),

5,6-6,38 (ABq, 6,7-H), 4,86 (széles s, 19-H), 0,6 (s, 18-H).

b)20a-[4-(l-Hidroxi-ciklohex-l-il)-l,2,3-triazol-lil-metil]-la,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10szekopregna-5(E),7,10(19)-trién [(II) általános képletben: A = (A-2), R⁷ = cl-CH3, R⁶=R⁷=(i-Pr)3Si, W=CH₂, Y = vegyértékkötés, Z=4-C(R⁴)(R*)-OH, ahol R⁴+R³=(CHJJ mg fenti a) lépés szerint előállított 5(E)-triazolt az 1. példa b) lépésében leírtak szerint 15 mg fenazint tartalmazó 4 ml benzolban fotoizomerizálunk. 25 mg cím szerinti vegyületet izolálunk kromatográfiásan.

UV (Et₂O) λ^. 262, 230 nm;

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 7,23 (triazol H), 5,7-6,3 (ABq, 6,7-H), 4,8, 5,13 (mind s, 19-H), 3,9-4,46 (széles m, 1,3-H), 0,56 (s, 18-H).

c) 20a-[4-(l-Hidroxi-ciklohex-l-il)-l,2,3-triazol-l-ilmetil] -1 a, 3$-dihidroxi-9,10-szekopregna5(Z),7,10(19)-trién [(II) általános képletben:

A = (A-2), Rt = a-CH₃, R⁶=R⁷=H, W=CH₂,

Y= vegyértékkötés, Z=4-C(R⁴)(R⁵)-OH, ahol

R⁴+R³=(CHJJ mg fenti b) lépés szerint előállított szilil-étert 0,2 ml tetrahidrofüránban az 1. példa c) lépésében leírtak szerint deszililezünk 0,2 ml, 1,0 mol/1 koncentrációjú, tetrahidrofúrános tetrabutil-aluminium-fluorid-oldat alkalmazásával. Kromatográfiás elválasztás után 6,6 mg cím szerinti vegyületet izolálunk.

UV (EtOH) 263, λ™,. 230 nm;

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 7,23 (s, triazol H),

5,76-6,36 (ABq, 6,7-H), 4,9, 5,2 (ea s, 19-H), 4,0-4,4 (széles m, 1,3-H), 1,23 (s, ciklusos CH₂), 0,81 (d,21-H), 0,56 (s, 18-H).

12. példa

a) 20a-(2-Azido-etil)-la,3$-bisz(triizopropil-szililoxi)-9,10-szekopregna-5(E),7,10(19)-trién [(I) általános képletben: A = (A-3), R¹ = a-CH3, R«=R⁷=(i-Pr)3Si, W=(CH₂)₂, X=N₃]

200 mg 6. referenciapélda szerint előállított megfelelő 20a-(hidroxi-etil)-vegyület és 185 mg 1,8-bisz(dimetil-amino)-naftalin 1 ml metilén-kloriddal készült oldatát -50 °C-ra hűtjük, 0,072 ml trifluor-metánszulfonsavanbidriddel kezeljük, szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 1 órán keresztül keveijük. Az elegyet ezután 195 mg nátrium-azid és 8 mg tetrabutil-ammónium-bromid 4 ml vízzel készült oldatával kezeljük, majd szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keveijük. A reakcióelegy feldolgozása után 202 mg cím szerinti vegyületet izolálunk oszlopkromatográfiásan.

UV (Et₂O) λ^. 267, λπ,ί,, 228 nm;

IR-spektrum (CCI4) v,^ : 2100 cm-¹ (N₃); NMR-spektrum (CC1₄) δ: 5,46-6,23 (ABq, 6,7-H),

4,76 (széles s, 19-H), 0,56 (s, 18-H).

b) 20<x-{2-[4-(Metoxi-karbonil)-l,2,3-triazol-l-il]etil}-la.,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10-szekopregna-5(E),7,10(19)-trién [(II) általános képletben: A-(A-3), RJ=a-CH_}, R^R⁷=(i-Pr)₃Si, W=(CHJ₂, Y= vegyértékkötés, Z=4-CO₂CHJ 202 mg fenti a) lépés szerint előállított azid, 1,5 ml metil-propiolát és 0,5 ml benzol elegyét szobahőmérsékleten 48 órán keresztül keverjük, vákuumban koncentráljuk, és a terméket kromatográfiásan tisztítjuk. 72 mg cím szerinti fő izomer tennéket kapunk.

UV (Et₂O) 266,267, λ,^ 237 nm;

IR-spektrum (CDC1₃) Vm,,: 1730 cm-¹ (észter); NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 7,03 (s, triazol H), 5,53-6,3 (ABq, 6,7-H), 4,83 (széles s, 19-H), 4,03-4,46 (m,

1,3-H), 3,8 (s, CO₂CHJ, 0,5 (s, 18-H).

c) 20a-[2-[4-(3-Hidroxi-pent-3-il)-l,2,3-triazol-l-ilJetil}-la.,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10szekopregna-5(E), 7,10(19)-trién- [(II) általános képletben: A=(A-3), R⁷=a-CH3, R*=R⁷=(i-Pr)3Si, W=(CHJ₂, Y= vegyértékkötés, Z=4-C(C₂HJJ0H] 70 mg fenti b) lépés szerint előállított észter 1 ml dietil-éterrel készült oldatát 0 °C-ra hűtjük, és 0,2 ml mol/1 koncentrációjú etil-magnézium-bromid-oldattal kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, 2 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk, 0 °C-ra bűtjük, és telített ammónium-klorid-oldat feleslegével kezeljük. A terméket dietil-éterrel extraháljuk, és kromatográfiásan tisztítjuk. 53 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

UV (Et₂O) 266,267, λ,,^ 233 nm;

IR-spektrum (CDC1₃) v,^ : 3600 cm-¹ (OH);

HU 221 597 Bl

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 7,2 (s, triazol H), 5,6-6,4 (ABq, 6,7-H), 4,86 (széles s, 19-H), 4,0-4,46 (m,

1,3-H), 0,46 (s, 18-H).

d) 20a- [2-[4-(3-Hidroxi-pent-3-il)-l, 2,3-triazol-l-il]etil}-la,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10- 5 szekopregna-5(Z), 7,10(19)-trién [(Il)általános képletben: A = (A-2), Rⁱ = a-CH3, R⁶=R⁷= (i-Pr)3Si,

Y= vegyértékkötés, Z=4-C(C^s)fiH] mg fenti c) lépés szerint előállított 5(E)-trién és mg fenazin 6 ml benzollal készült oldatát az 1. példa 10 b) lépésében leírtak szerint fotoizomerizáljuk. Kromatográfiás tisztítás után 22,2 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

UV (Et₂O) λ^. 260,261, λ^. 228 nm;

IR-spektrum (CDC1₃) v_max : 3550 cm~¹ (OH); 15

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 7,0 (s, triazol H), 5,6-6,1 (ABq, 6,7-H), 4,7,5,3 (mind s, 19-H), 0,5 (s, 18-H).

e) 20a-[2-[4-(3-Hidroxi-pent-3-il)-l,2,3-triazol-l-il]etil}-la,3$-dihidroxi-9,10-szekopregna5(Z),7,10(19)-trién [(11) általános képletben: 20 A = (A-2), Ri = a-CH₃, R«=R?=H, W =(01^2,

Y= vegyértékkötés, Z= 4-0^^^^011] mg fenti d) lépés szerint előállított szilil-étert

0,5 ml tetrahidrofuránban az 1. példa c) lépésében leírtak szerint deszililezünk 0,4 ml 1,0 mol/1 koncentrá- 25 ciójú tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldat alkalmazásával, 2,5 óra alatt. 10,8 mg cím szerinti vegyületet izolálunk kromatográfiás elválasztással.

UV (EtOH) 262, λ,η». 228,229 nm;

IR-spektrum (CDC1₃) : 3600 cm-¹ (OH); 30

NMR-spektrum(CDC1₃) δ: 7,0(s, triazolH), 5,6-6,16 (ABq, 6,7-H), 4,7, 5,06 (mind s, 19-H), 3,83-4,36 (m, 1,3-H), 1,6-1,83 (m, CHfCRf), 0,63-0,96 (m, 21-H, C//jCH₂), 0,46 (s, 18-H).

13. példa

a) 20$-(2-Azido-etil)-la,3$-bisz(triizopropil-szililoxi)-9,10-szekopregna-5(E),7,10(19)-trién [(I) általános képletben: A = (A-3), R7 = fl-CH₃, R6=R7=(i-Pr)₃$i,W=(CH₂)₂,X=N₃] 40

242 mg 6. referenciapélda szerint előállított 20β(hidroxi-etil)-vegyület és 260 mg l,8-bisz(dimetil-amino)-naftalin 3,75 ml metilén-kloriddal készült oldatát -70 °C-ra hűtjük, 0,1 ml trifluor-metánszulfonsavanhidriddel kezeljük, szobahőmérsékletre hagyjuk 45 melegedni, és 1 órán keresztül keveijük. Az elegyet ezután 0 °C-ra hűtjük, 243 mg nátrium-azid és 10 mg tetrabutil-ammónium-hromid 5 ml vízzel készült oldatával kezeljük, majd szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keveijük. Feldolgozás után 276 mg cím szerinti 50 vegyületet izolálunk oszlopkromatográfiásan.

UV (Et₂O) v^ 268, λπ,ύ,. 228 nm;

IR-spektrum (CC1₄) v_míBt.: 2100 cm-¹ (N₃);

NMR-spektrum (CC1₄) δ: 5,46-6,23 (ABq, 6,7-H),

4,76 (széles s, 19-H), 0,56 (s, 18-H). 55

b) 20β- (2-[4-(3-Hidroxi-pent-3-il)-l,2,3-triazol-l-il]etil}-la,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10szekopregna-5(E),7,10(19)-trién [(II) általános képletben: A = (A-3), Ri=$-CH₃, R⁶=R⁷=(i-Pr)_}Si, W=(CH3)₂, Y=vegyértékkötés, Z=4-C(C₂H_s)₂OHJ 60

120 mg fenti a) lépés szerint előállított azid, 566 mg 3-etil-pent-l-in-3-ol és néhány csepp víz elegyét 90 °Con 20 órán keresztül melegítjük, majd vákuumban koncentráljuk, és a terméket kromatográfiásan tisztítjuk. Fő izomerként 49 mg cím szerinti vegyületet kapunk. UV (Et₂O) λ^. 268, 232 nm;

IR-spektrum (CDC1₃) v_m„ : 3600 cm*¹ (OH); NMR-spektrum (CDC1₄) δ: 7,2 (s, triazol H), 5,6-6,33 (ABq, 6,7-H), 4,83 (széles s, 19-H), 4,0-4,4 (m,

1,3-H), 0,5 (s, 18-H).

c) 20$-{2-[4-(3-Hidroxi-pent-3-il)-l,2,3-triazol-l-il[etil}-la,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10szekopregna-5(Z),7,10(19)-trién [(II) általános képletben: A = (A-2), R7 = ^-CH₃, R⁶=R⁷ =(i-Pr)₃Si, W=(CH₂)₂, Y= vegyértékkötés, mg fenti b) lépés szerint előállított 5(E)-trién oldatát 20 mg fenazint tartalmazó 6 ml benzol alkalmazásával az 1. példa b) lépésében leírtak szerint fotoizomerizáljuk. 42 mg cím szerinti vegyületet izolálunk kromatográfiásan.

UV (Et₂O) λ,^. 263,262, 231 nm;

IR-spektrum (CDC1₃) v^ : 3550 cm^-1 (OH); NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 7,23 (s, triazol H),

5,76-6,33 (ABq, 6,7-H), 4,8, 5,13 (mind s, 19-H),

4,13-4,5 (széles m, 1,3-H), 0,46 (s, 18-H).

d) 20β-[2-[4-(3-Hidroxi-pent-3-il)-l,2,3-triazol-l-il]etil}-la,3$-dihidroxi-9,10-szekopregna5(Z),7,10(19)-trién [(II) általános képletben: A = (A-2), Ri = ^-Cfí₃, R6=R⁷=H, W=(CH2)₂, Y = vegyértékkötés, Z-4- C(CJ1t)₂OH] mg fenti c) lépés szerint előállított szilil-étert ml tetrahidrofuránban az 1. példa c) lépésében leírtak szerint deszililezünk, 0,8 ml 1,0 mol/1 koncentrációjú, tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldat alkalmazásával 3 órán keresztül. 22 mg cím szerinti vegyületet izolálunk kromatográfiásan.

UV (EtOH) λ^. 263,264, λ^. 229 nm;

IR-spektrum (CDC1₃) v,^ : 3600 cm^-1 (OH); NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 7,13 (s, triazol H),

5,57-6,26 (AB q, 6,7-H), 4,8, 5,13 (mind s, 19-H), 0,46 (s, 18-H).

Az 1. példa a) lépése szerint előállított terméket a fenti b)-d) lépésekben leírtak szerint reagáltatva állítjuk elő a 20a-(3-[4-(3-hidroxi-pent-3-il)-l,2,3-triazol-l-il]-propil}-la,3$-dihidroxi-9,10-szekopregna-5(Z), 7,10(19)triént [(II) általános képletben: A-(A-2), R^I=a-CH3, R6=R7=H, W=(CH2)3, Y= vegyértékkötés, Z=4C(R⁴)(R⁵)-OH, által R⁴=R⁵=C/1S].

Az 1. példa a) lépésében előállított termékből kiindulva, a fenti eljárást megismételve, és a b) lépésben különféle alkineket alkalmazva állítjuk elő az alábbi vegyületeket:

20a-{3-[4-(3-metil-3-hidroxi-butil)-l,2,3-triazol-lil]-propil}-la,3$-dihidroxi-9,10-szekopregna5(Z),7,10(19)-triént [(II) általános képletben: A-(A-2), Ri = a-CH₃, R⁶=R⁷=H, Y=(CHf)₂,

Z=4-C(R⁴)(R⁵)-OH, ahol R⁴=R⁵=CHJ, alkuiként 5metil-hex-l-in-5-olt alkalmazva;

20a- [3-[4-(2-metil-2-hidroxi-pentil)-l,2,3-triazol-lil] -propil}-la, 3$-dihidroxi-9,10-szekopregna17

HU 221 597 Bl

5(Z), 7,10(19)-triént [(II) általános képletben: A=(A-2), Ri = a-CH₃, R⁶=R⁷=H, W^CH^, Y=CH2, Z=4-C(RA)(R⁵)-OH, ahol R⁴=n-C3H₇, R^CHfi, állónként 4-metil-hept-l-in-4-olt alkalmazva;

20a- [3-[4-(4-etil-4-hidroxi-hexil)-l, 2,3-triazol-l il]-propil}-la,3$-dihidroxi-9,10-szekopregna5(Z),7,10(19)-triént [(11) általános képletben: A = (A-2), R^] = a-CH3, R<>=R⁷=H W=(CH2)3,

Z=4-C(RA)(R^S)-OH, ahol R⁴ állónként 6-etíl-okt-l-in-6-olt alkalmazva;

20a-[3-[4-(2-hidroxi-but-2-il)-l,2,3-triazol-l-il]-propil}-1 a, 3$-dihidroxi-9,10-szekopregna-5 (Z),7,10(19)triént [(II) általános képletben: A = (A-2), R¹=0.-01^ R⁶=R⁷-H, W=(CH2)₃, Y= vegyértékkötés,

Z=4-C(R⁴)(Rⁱ)-OH, ahol R⁴=C2HS, R⁵=CH3], állónként 3-metil-pent-l-in-3-olt alkalmazva;

20a-{3-[4-(4-metil-2-hidroxi-pent-2-il)-l,2,3-triazol-l-il]-propil}-la,3$-dihidroxi-9,10-szekopregna5(Z),7,10(19)-triént [(II) általános képletben: A = (A-2), Ri = u-CH₃, R«=R⁷=H, W=(CH2)3, Y= vegyértékkötés, Z=4-C(R⁴)(R^S)-OH, ahol R⁴=i-C4H₉, R⁵=CH₃], állónként 3,5-dimetil-hex-lin-3-olt alkalmazva; és

20a-{3-[4-(2,4-dimetil-3-hidroxi-pent-3-il)-l,2,3triazol-l-il]-propil}-la,3$-dihidroxi-9,10-szekopregna-5(Z),7,10(19)-triént [(II) általános képletben: A = (A-2), Ri = a-CH₃, R«=R⁷=H IT^CH^, Y= vegyértékkötés, Z=4-C(R⁴)(R⁵)-OH, ahol R⁴=R^s=i-C₃H₇], állónként 2,4-dimetil-3-etinil-pentán-3-olt alkalmazva.

14. példa

a) 20a-[4-(2-Etil-2-hidroxi-butil)-l,2,3-triazol-l-ilmetil]-la,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10szekopregna-5(E), 7,10(19)-trién [(II) általános képletben: A=(A-3), Ri=a-CH_}, RA=R⁷=(i-Pr)£i, W=CH2, Y=CH2, Z=4-C(R⁴)(R^S)-OH, ahol R⁴=R5=C2Hfi és 20a-[5-(2-etil-2-hidroxi-butil)l,2,3-triazol-l-il-metil]-la,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10-szekopregna-5(E), 7,10(19)-trién [(II) általános képletben: A = (A-3), R¹ = a-CH3, R0=R⁷=(i-Pr)3Si, W=CH₂, Y=CH₂, Z=(5C(R⁴)(R^S)-OH, aholR⁴=RS=C₂H<J

100 mg 2. példa szerint előállított 20a-(azido-metil)-vegyületet, 320 mg 3-etil-hex-5-in-3-olt [(IV) általános képletben: Y=CH₂, Z’=-C(R⁴)(R5)-OH, ahol R⁴=R⁵=C₂H_s] és néhány csepp vizet 95 °C-on, 22 órán keresztül keverünk. A nyersterméket dietiléterben oldjuk, vízzel mossuk, koncentráljuk, és szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást 15% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezve elsőként 49 mg fő izomert kapunk, amely feltételezhetően a cím szerinti 4szubsztituált vegyület.

UV (Et₂O) λ»». 267, λ^. 231,232 nm;

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 7,26 (s, triazol H),

5,36-6,46 (ABq, 6,7-H), 4,9 (széles s, 19-H),

4,03-4,33 (m, 1,3-H), 2,8 (s, triazollal szomszédos (CH₂), 0,6 (s, 18-H).

Ezután eluálódik a mellék izomer (22 mg), amely feltételezhetően a cím szerinti 5-szubsztituált vegyület.

UV (Et₂O) λ^. 272, ^_in 229 nm;

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 7,5 (s, triazol H), 5,66-6,5 (AB q, 6,7-H), 4,9 (széles s, 19-H), 4,13-4,6 (m, 1,3H), 2,76 (s, triazollal szomszédos CH₂), 0,6 (s, 18-H).

b) 20a-[4-(2-Etil-2-hidroxi-butil)-l, 2,3-triazol-l-ilmetil]-la,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10szekopregna-5(Z),7,10(19)-trién [(II) általános képletben: A = (A-2), R^I=a-CH_}, R«=R7=(i-Pr)₃Si, W=CH₂, Y=CH₂, Z=4-C(R⁴)(R^S)-OH, ahol RA-RS=C#J mg fenti a) lépésben fő izomerként kapott 5(E)triazolt 17 mg fenazint tartalmazó 5 ml benzol alkalmazásával az 1. példa b) lépésében leírtak szerint fotoizomerizáljuk. 25 mg cím szerinti vegyületet izolálunk kromatográfiásan.

UV (Et₂O) X_max 263, λ^,,, 228 nm;

NMR-spektrum(CDC1₃)δ: 7,23 (s, triazolH), 5,7-6,4 (ABq, 6,7-H), 4,83, 5,13 (mind s, 19-H), 3,93-4,4 (széles m, 1,3-H), 2,8 (s, triazollal szomszédos

CH₂), 0,56 (s, 18-H).

c) 20a-[4-(2-Etil-2-hidroxi-butíl)-l,2,3-triazol-l-il-metil] -la.Sfy-dihidroxi^.lO-szekopregnaSfZjJ.lOfWj-trién [(II) általános képletben: A = (A-2), Ri=a-CH₃, R⁶=R⁷=H, W=CH2, Y=CH2, Z=4-C(RA)(R⁵)-OH, ahol R⁴=R⁵=Cfí3] 26 mg fenti b) lépésben kapott szilil-étert 0,3 ml tetrahidrofuránban az 1. példa c) lépésében leírtak szerint deszililezünk 0,3 ml 1,0 mol/1 koncentrációjú, tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldat alkalmazásával, szobahőmérsékleten, egy éjszakán keresztül. 11,2 mg cím szerinti terméket izolálunk kromatográfiásan.

UV (EtOH) 263, λ^. 231 nm;

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 7,26 (s, triazol H), 5,86-6,43 (AB q, 6,7-H), 4,93, 5,23 (mind s, 19H), 3,8-4,4 (széles m, 1,3-H), 1,23-1,56 (m, OH, CH₂CH₃), 0,8-0,96 (m, 21-H, C7/₃CH₂), 0,6 (s, 18-H).

d) 20a-[5-(2-Etil-2-hidroxi-butil)-l,2,3-triazol-l-ilmetilj-la, 3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10szekopregna-5(Z),7,10(19)-trién [(11) általános képletben: A=(A-2), R⁷=a-CH₃, R6=R7=(i-Pr)£i, W=CH₂, Y=CH₂, Z=5-C(R⁴)(R⁵)-OH, ahol RA^RS-CM mg fenti a) lépésben mellék izomerként kapott

5(E)-triazolt 20 mg fenazint tartalmazó 4,5 ml benzol alkalmazásával az 1. példa b) lépésében leírtak szerint fotoizomerizálunk. 17,5 mg cím szerinti vegyületet izolálunk kromatográfiásan.

UV (Et₂O) k^ 261, 229 nm;

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 7,43 (s, triazol H),

5,7-6,36 (AB q, 6,7-H), 4,8, 5,2 (mind s, 19-H), 3,96-4,56 (széles m, 1,3-H), 2,7 (d, triazollal szomszédos CHj), 0,56 (s, 18-H).

e) 20a-[5-(2-Etil-2-hidroxi-butil)-l,2,3-triazol-l-il-metil]-la,3fl-dihidroxi-9,10-szekopregna5(Z),7,10(19)-trién [(II) általános képletben: A = (A-2), Ri = a-CH₃, R⁶=R⁷=H, W=CH2, Y=CH2, Z=5-C(RA)(R⁵)-OH, aholR⁴=R⁵=C2Hs] 17 mg fenti d) lépésben kapott szilil-étert 0,2 ml tetrahidrofuránban az 1. példa c) lépésében leírtak szerint

HU 221 597 BI deszililezünk 0,2 ml, 1,0 mol/1 koncentrációjú, tetrahidrofúrános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldat alkalmazásával szobahőmérsékleten, egy éjszakán keresztül. 7,2 mg cím szerinti vegyületet izolálunk kromatográfiásan.

UV (EtOH) λ^. 262, λ^. 230 nm; 5

NMR-spektrum(CDCJ) δ: 7,4 (s, triazolH), 5,73-6,5 (ABq, 6,7-H), 4,93,5,23 (mind s, 19-H), 3,93-4,44 (széles m, 1,3-H), 2,73 (s, triazollal szomszédos CH₂), 1,4-1,66 (m, C7/₂CH₃), 1,23 (s, OH), 0,7-1,0 (m, 21-H, C/JCH₂), 0,6 (s, 18-H). 10

A fenti a)-c) lépésekben leírtak szerint eljárva, különböző alkineket alkalmazva állítjuk elő az alábbi vegyületeket:

20a.-[4-(3-metil-3-hidroxi-butil)-l,2,3-triazol-l-ilmetil]-la.,3$-dihidroxi-9,10-szekopregna-5(Z), 7,10(19)- 15 triént [(II) általános képletben: A=(A-2), Ri^a-CH* ró_=R7_=h W=CH2, Y^tCHJj, Z=4-C(R⁴)(R⁵)-OH, ahol R⁴=R⁵=CH₃] alkinként 5-metil-hex-l-in-5-olt alkalmazva;

20a.-[4-(2-metil-2-hidroxi-pentil)-l,2,3-triazol-l-il- 20 metil]-la.,3$-dihidroxi-9,10-szekopregna5(Z),7,10(19)-triént [(11) általános képletben: A=(A-2), R^a-CHj, R⁶=R⁷=H, W=CH2, Y=CH2, Z=4-C(R⁴)(R^S)-OH, ahol R⁴=n-C3H₇, R^CHfi alkinként 4-metil-hept-l-in-4-olt alkalmazva; 25

20a.-[4-(4-etil-4-hidroxi-butil)-l,2,3-triazol-l-il-metil]-la.,3$-dihidroxi-9,10-szekopregna-5(Z),7,10(19)triént[(II) általános képletben: A=(A-2), R¹=a-CH3, R«=R7~H, W=CH2, Y-CH2, Z=4-C(R⁴)(R⁵)-OH, ahol R⁴=R⁵=C2H₅] alkinként 6-etil-okt-l-in-5-olt al- 30 kalmazva;

20a-[4-(2-hidroxi-but-2-il)-l,2,3-triazol-l-il-metilj-l a, 3$-dihidroxi-9,10-szekopregna-5(Z), 7,10(19)triént [(II) általános képletben: A = (A-2), R^!=aCH}, R⁶=R⁷=H, W=CH2, Y= vegyértékkötés, 35 Z=4-C(R⁴)(R^S)-OH, ahol R⁴ = C2H5, R³ = CH3] alkinként 3-metil-pent-l-in-3-olt alkalmazva;

20v.-[4-(4-metil-2-hidroxi-pent-2-il)-l,2,3-triazol-lil-metil]-la,3$-dihidroxi-9,10-szekopregna5(Z),7,10(19)-triént [(II) általános képletben: A=(A-2), 40 RJ^a-CHj, R⁶=R?=H, W=CH2, Y=vegyértékkötés, Z=4-C(R⁴)(R^S)-OH, ahol R⁴-i-C4H₉, R⁵=CH₃] alkinként 3,5-díinetil-hex-l-ín-3-olt alkalmazva; és

20a.-[4-(2,4-dimetil-3-hidroxi-pent-3-il)-l,2,3-triazol-l-il-metil]-la,3$-dihidroxi-9,10-szekopregna- 45 5(Z),7,10(19)-triént[(II) általános képletben: A=(A-2), R‘=a-CHj, R⁶=R?=H, W=CH2, Y= vegyértékkötés, Z=4-C(R⁴)(R⁵)-OH, ahol R⁴=R⁵=i-C3H₇J alkinként

2,4-dimetil-3-etinil-pentán-3-olt alkalmazva.

75. példa

a) 20a.-[4-(2-Hidroxi-fenet-2-il)-l,2,3-triazol-l-il-metil]-la.,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10-szekopregna-5(E),7,10(19)-trién [(II) általános képletben: A = (A-3), R'=o.-CH₃, R⁶=R⁷ =(i-Pr)3Si, 55 W=CH2, Y=vegyértékkötés, Z=4-C(R⁴)(R⁵)-OH, ahol R⁴=CH} R^s=Ph]

120 mg 2. példa szerint előállított 20a-azid, 920 mg

3-fenil-but-l-in-3-ol és néhány csepp víz elegyét 90 °Con néhány órán keresztül melegítjük, vákuumban kon- 60 centráljuk, és a terméket kromatográfiásan tisztítjuk. Fő izomerként 55 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

UV (EjO) λ^. 267, 232 nm;

IR-spektrum (CDCJ) v,^ : 3610 cm¹ (OH);

NMR-spektrum (CDCJ) δ; 6,8-7,46 (m, triazol H, fenil-H), 5,6-6,46 (AB q, 6,7-H), 4,93 (széles s, 19H), 3,86-4,4 (m, 1,3-H), 1,93 (d, CH₃ fenetilen),

0,56 (s, 18-H).

b) 20a-[4-(2-Hidroxi-fenet-2-il)-l,2,3-1riazol-l-il-metil]-l a,3$-bisz(triizopropil-szilil-oxi)-9,10szekopregna-5(Z), 7,10(19)-trién [(II) általános képletben: A=(A-2), R>=a-CH_}, R⁶=R⁷=(i-Pr)₃Si,

W=CH₂, Y= vegyértékkötés, Z=4-C(R⁴)(R*)-OH, ahol R⁴=CH₃R⁵=Ph] mg fenti a) lépés szerint előállított 5(E)-trién ml benzollal készült oldatét 25 mg fenazin alkalmazásával az 1. példa b) lépésében leírtak szerint fotoizomerizáljuk. 33 mg cím szerinti vegyületet izolálunk kromatográfiásan.

UV (Et₂O) λ^. 261,262, 228 nm;

IR-spektrum (CDCJ) v_m, : 3300-3600 cm*¹ (OH);

NMR-spektrum (CDCJ) δ: 6,96-7,46 (m, triazol, H, ⁴

Ph-H), 5,63-6,43 (AB q, 6,7-H), 4,8, 5,16 (mind s,

19-H), 3,83-4,5 (széles m, 1,3-H), 1,9 (d, Me fenetilen), 0,56 (s, 18-H). ;

c) 20v.-[4-(2-Hidroxi-fenet-2-il)-l,2,3-triazol-l-il-metil]-la, 3$-dihidroxi-9,10-szekopregna- [

5(Z),7,10(19)-trién [(II) általános képletben: ΐ

A = (A-2), Ri = a-CH₃, R«=R⁷=H, W=CH₂, |

Y= vegyértékkötés, Z=4-C(R⁴)(R⁵)-OH, ahol *

R⁴=CH₃R^s=Ph] | mg fenti b) lépés szerint előállított szilil-étert ;

0,25 ml tetrahidrofúránban az 1. példáé) lépésében leír- f tak szerint deszililezünk, 0,25 ml 1,0 mol/1 koncentrá- | ciójú, tetrahidrofúrános tetrabutil-ammónium-fluorid- | oldat alkalmazásával, szobahőmérsékleten, egy éjsza- f kán keresztül. 19,2 mg cím szerinti vegyületet izolá- t lünk kromatográfiásan. Ennek egy részét újra kromatografálva 7,8 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek fizikai állandói:

UV (EtOH) 262,263, 228 nm;

IR-spektrum (CDCJ) v_m,. : 3560 cm*¹ (OH);

NMR-spektrum (CDCJ) δ: 6,83-7,4 (m, triazol H, PhH), 5,76-6,3 (AB q, 6,7-H), 4,86,5,2 (mind s, 19-H),

3,8-4,43 (széles m, 1,3-H), 2,23 (s, OH), 1,93 (s,

CH₃ fenetilen), 0,79 (d, 21 H), 0,56 (s, 18-H).

16. példa

20a-f3-[4-(3-Hidroxi-pent-3-il)-l,2,3-triazol-l-ilJ- j propil}-la, 3$-dihidroxi-9,10-szekopregna5(Z), 7,10(19)-trién [(II) általános képletben:

A = (A-2), Rí=a-CH₃, R6=R7=H, W= (CH^,

Y-vegyértékkötés, Z=4-C(R⁴)(R^S)-OH, ahol R⁴=RS=C₂H_s] mg 1. példa c) lépése szerint előállított la,3p-dihidroxi-5(Z)-20-(azido-propil)-vegyület, 200 mg 3-etil-pentl-in-3-ol és néhány csepp víz elegyét 50 °C-on 7 órán ke- g resztül, majd 70 °C-on 34 órán keresztül melegítjük, ezután vákuumban koncentráljuk, és a terméket kromatográ- ™ fiásan tisztítjuk. 5,2 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

HU 221 597 Bl

UV (EtOH) 263, X_min 232-232 nm;

IR-spektrum (CDC1₃) v_mix: 3560 cm'¹ (OH); NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 7,13 (m, triazol H),

5,73-6,4 (AB q, 6,7-H), 4,76, 5,06 (mind s, 19-H), 3,86-4,33 (m, 1,3-H), 1,63-1,83 (m, OH, C7T,CH₃), 0,6-0,83 (m, 21-H, Cff₃CH₂), 0,43 (s, 18-H).

17. példa

Találmány szerinti vegyületek farmakológiai tulajdonságai

A találmány szerinti vegyületek sejtproliferációt gátló hatását MCF-7 sejteken vizsgáltuk standard szövettenyésztési módszerekkel [Cell Culture Methods fór Molecular and Cell Biology, D. W. Barnes, D. H. Sirbasky, and G. H. Sato szerk., Alán R. Liss (1984); Cell Biology (A Laboratory Handbook), Julio C. Celis szerk., Acedemic Press, London (1998) 3-43 és 313-319 oldal; Binderup et al., Biochem. Pharmacol., 37, 889 (1989) and ibid 42,1569-75 (1991)].

A sejteket 6 rezervoáros lemezeken tenyésztettük, a

4. napon a tápközeget tiszta tápközegre cseréltük, és 10 hozzáadtuk a tesztvegyületet. A 7. napon a sejteket tripszinnel összegyűjtöttük, tripánkékkel megfestettük, és az élő sejtszámot rácsos mikroszkópfeltéttel meghatároztuk.

Táblázat

Találmány szerinti (Π) általános képletű vegyületek antiproliferatív aktivitása

R¹	W	Y	Z	A	R«, R⁷	Aktivitás (IC₅₀)
β-Me	-ch₂-	4-vk	C(OH)Et₂	A-2	H,H	1,7x10-* (5,7x10-*)
a-Me	-(CHjfe-	4-vk	-C(OH)Et2	A-2	Η, H	1,7x10-* (1,13x10-*)
β-Me		4-vk	-C(OH)Et2	A-2	H.H	4,8x10-’ (2x10-7)
a-Me	-ch₂-	4-CH₂-	-C(OH)Et₂	A-2	H,H	3,6x10-’ (1,3x10-7)
β-Me	-(CH₂)₂	4-CH₂-	-C(OH)Et₂	A-2	H,H	2,1x10-’ (2,2x10-*)
a-Me	-(CH,),-	4-vk	-C(OH)Et₂	A-2	H,H	1,1x10-’ (2,2x10-*)
a-Me	-CH₂-	5-CH₂-	-C(OH)Et2	A-2	Η, H	l,6xl0-⁷ (2,2x10-*)
a-Me	1 g 1	4-vk	-C(OH)PhMe	A-2	H,H	l,5xl0-⁷ (2,2x10-*)
a-Me	-ch₂-	5-vk	-C(OH)PhMe	A-2	H,H	1,4x10-« (2,2x10-*)
a-Me	-ch₂-	4-vk	-C(OH)Et2	A-2	H,H	2,9x10-7 (A-3,5) (3,2x10-7)
a-Me	-ch₂-	4-vk	-C(OHXCH₂)₅	A-2	Η, H	7,0x10-* (4,7x10-*)
a-Me	vk	4-k	-C(OH)Et₂	A-2	H,H	4,2x10-7 (8,1x10-*)

Megjegyzések:

(1) IC₅₀ a sejtproliferáció 50%-os gátlásához szükséges vegyületkoncentráció mol/l-ben. A zárójelben megadott értékek az la,25-dihidroxi-kolekalciferolra (azaz la,25-dihidroxi-D₃-vitaminra) kapott összehasonlító értékek (2) vk jelentése vegyértékkötés (3) minden esetben MCF-7 mellrák-sejtvonalat alkalmaztunk kivéve, az utolsó előtti 3. vegyületet, amelyet A-3.5 csontrák-sejtvonalon vizsgáltunk

Claims

1. (I) általános képletű vegyületek, a képletben R¹ jelentése a- vagy β-konfigurációjú metilcsoport,

W jelentése vegyértékkötés vagy 1-5 szénatomos alkiléncsoport,

X jelentése azidocsoport, vagy (X-l) általános képletű triazolilcsoport, ahol

Z jelentése (i) -CONR²R³ általános képletű karbamoilcsoport, amelyben R² és R³ a kapcsolódó nitrogénatommal együtt 5-7 tagú heterociklusos gyűrűt alkot, amely adott esetben oxigén-, nitrogén- és kénatom közül választott egy további heteroatomot is tartalmazhat a gyűrűben, vagy (ii) -C(R⁴)(R⁵)OH általános képletű karbinolcsoport, ahol R⁴ és R⁵ jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, vagy R⁴ és R⁵ a kapcsolódó szénatommal együtt 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot alkot; és

2. Az 1. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyületek, amelyekben R²R³N- jelentése piperidinocsoport vagy morfolinocsoport.

3. Az 1. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyületek, amelyekben -C(R⁴XR⁵) jelentése cildohexilidéncsoport.

4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben Y jelentése vegyértékkötés, vagy metiléncsoport, etiléncsoport vagy trimetiléncsoport.

5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben W jelentése vegyértékkötés, vagy metiléncsoport, etiléncsoport vagy trimetiléncsoport.

6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben A=jelentése (A-2a) vagy (A-3a) képletű csoport.

7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül :

20a-(3-azido-propil)-la,3p-dihidroxi-9,10szekopregna-5(Z),7,10(19)-trién;

20a-azido-1 a,3 p-dihidroxi-9,10-szekopregna5(Z),7,10(19>trién;

la,33-dihidroxi-20a-[4-(2-hidroxi-prop-2-il)1,2,3-triazol-1 -il]-9,10-szekopregna-5(Z),7,10( 19)trién;

la,3p-dihidroxi-20a-[4-(3-hidroxi-pent-3-il)-l,2,3triazol-l-il]-9,10-szekopregna-5(Z),7,10(19)-trién;

la,3fi-dihidroxi-20a-[4-(2-hidroxi-prop-2-il)-l,2,3triazol-l-il-metil]-9,10-szekopregna-5(Z),7,10(19)-trién;

la,3p-dihidroxi-20p-[4-(3-hidroxi-pent-3-il)-l,2,3triazol-l-il-metil]-9,10-szekopregna-5(Z),7,10(19)-trién;

la,3p-dihidroxi-20a-[4-(3-hidroxi-pent-3-il)-l,2,3triazol-1 -il-metil]-9,10-szekopregna-5(Z),7,10(19)trién;

la,3P-dihidroxi-20a-[4-(piperidino-karbamoil)l,2,3-triazol-l-il-metil]-9,10-szekopregna-5(Z),7,10(19)trién;

la,3p-dihidroxi-20a-[4-(morfolino-karbamoil)l,2,3-triazol-l-il-metil]-9,10-szekopregna-5(Z),7,10(19)trién;

la,3p-dihidroxi-20p-[4-(piperidino-karbamoil)l,2,3-triazol-l-il-metil]-9,10-szekopregna-5(Z),7,10(19)trién;

1 a,3P-dihidroxi-20p-[4-(morfolino-karbamoil]1.2.3- triazol-l-il-metil]-9,10-szekopregna-5(Z),7,10(19)trién;

la,3p-dihidroxi-20a-{2-[4-(piperidino-karbamoil)1.2.3- triazol-l-il]-etil}-9,10-szekopregna-5(Z),7,10(19)trién;

la,3P-dihidroxi-20a-{2-[4-(morfolino-kaibamoil)1.2.3- triazol-1 -il]-etil} -9,10-szekopregna-5(Z),7,l 0(19)trién;

la,3P-dihidroxi-20a-[4-(l-hidroxi-ciklohex-l-il)1.2.3- triazol-l-il-metil]-9,10-szekopregna-5(Z),7,10(19)trién;

la,3p-dihidroxi-20a-{2-[4-(3-hidroxi-pent-3-il)1.2.3- triazol-l-il]-etil}-9,10-szekopregna-5(Z),7,10(19)trién;

la,3p-dihidroxi-20p-{2-[4-(3-hidroxi-pent-3-il)- f

1.2.3- triazol-l-il]-etil}-9,10-szekopregna-5(Z),7,10(19)trién;

la,3P-dihidroxi-20a-{3-[4-(3-hidroxi-pent-3-il)- ~

1.2.3- triazol-1 -il]-propil} -9,10-szekopregna5(Z),7,10(19)-trién; ’ la,3p-dihidroxi-20a-{3-[4-(3-metil-3-hidroxi-bu- 4 ti 1)-1,2,3-triazol-1 -il]-propil} -9,10-szekopregna- í

5(Z),7,10(19)-trién;

1 a,3 P-dihidroxi-20a- {3-[4-(2-metil-2-hidroxipentil)-1,2,3-triazol-1 -il]-propil} -9,10-szekopregna5(Z),7,10(19)-trién;

1 a,3 P-dihidroxi-20a- {3-[4-(4-etil-4-hidroxi-hexil)1.2.3- triazol-l-il]-propil}-9,10-szekopregna5(Z),7,10(19)-trién;

la,3p-dihidroxi-20a-{3-[4-(2-hidroxi-but-2-il)-l,2,3triazol-1 -il]-propil} -9,10-szekopregna-5(Z),7,10( 19)trién;

la,3p-dihidroxi-20a-{3-[4-(4-metil-2-hidroxipent-2-il)-l,2,3-triazol-l-il]-propil}-9,10-szekopregna5(Z),7,10(19)-trién;

la,3p-dihidroxi-20a-{3-[4-(2,4-dimetil-3-hidroxipent-3-il)-l,2,3-triazol-l-il]-propil}-9,10-szekopregna5(Z),7,10(19)-trién;

1 a,3 P-dihidroxi-20a- [4-(2-etil-2-hidroxi-butil)- ⁵

1.2.3- triazol-l-il-metil]-9,10-szekopregna-5(Z),7,10(19)trién;

1 a,3 p-dihidroxi-20a-[5-(2-etil-2-hidroxi-butil)1.2.3- triazol-l-il-metil]-9,10-szekopregna5(Z),7,10(19)-trién; ' la,3p-dihidroxi-20a-[4-(3-metil-3-hidroxi-butil)1.2.3- triazol-l-il-metil]-9,10-szekopregna-5(Z),7,10(19)trién; f

1 a,3 P-dihidroxi-20a-[4-(2-metil-2-hidroxi-pentil)1.2.3- triazol-l-il-metil]-9,10-szekopregna- ^r5(Z),7,10(19)-trién;

HU 221 597 Bl la,3P-dihidroxi-20a-[4-(4-etil-4-hidroxi-hexil)l,2,3-triazol-l-il-metil]-9,10-szekopregna-5(Z),7,10(19)trién;

la,3p-dihidroxi-20a-[4-(2-hidroxi-but-2-il)-l,2,3triazol-1 -il-metil]-9,10-szekopregna-5(Z),7,10(19)trién;

la,3P-dihidroxi-20a-[4-(4-metil-2-hidroxi-pent-2il)-1,2,3-triazol-1 -il-metil]-9,10-szekopregna5(Z),7,10(19>trién;

1 a,3 P-dihidroxi-20a- [4-(2,4-dimetil-3-hidroxi- 10 pent-3-il)-l,2,3-triazol-l-il-metil]-9,10-szekopregna5(Z),7,10(19>trién; és la,3P-dihidroxi-20a-[4-(2-hidroxi-fenet-2-il)-l,2,3triazol-l-il-metil]-9,10-szekopregna-5(Z),7,10(19)trién.

8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti hatóanyagok alkalmazása sebgyógyításra, termékenység szabályozására, mellékpajzsmirigy-hormon szupressziójára, véralvadással kapcsolatos rendellenességek gyógyítására vagy daganatos betegségek, fertőzések, csontbetegségek, autoimmun betegség, gazdatransz5 plantátum-reakció, transzplantátumkilökődés, gyulladásos betegségek, kóros szövetképződés, sejtburjánzás, izombetegség, bélbántalom, csigolyagyulladásos szívbetegség, bőrbetegségek, magas vérnyomás, reumás izületi gyulladás, psoriazisos izületi gyulladás, szekunder mellékpajzsmirigy-túlműködés, asztma, felismerési zavarok vagy szenilis elmebaj kezelésére vagy megelőzésére emberben, vagy állatban alkalmazható gyógyszer előállítására.

9. Gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyag15 ként egy, az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaznak egy vagy több fiziológiásán elfogadható hordozóanyaggal vagy segédanyaggal.