JPH09500637A

JPH09500637A - ビタミンｄ類似体

Info

Publication number: JPH09500637A
Application number: JP7505021A
Authority: JP
Inventors: ヘツシ，ロバート・ヘンリー; ラームゴーパル，マラーテイ; レツデイ，ガツダム・スツバ; セツテイ，スンダラ・カトウガム・スリーニバーサセツテイ
Original assignee: リサーチ・インステイテユート・フオア・メデイシン・アンド・ケミストリー・インコーポレイテツド
Priority date: 1993-07-23
Filing date: 1994-07-22
Publication date: 1997-01-21
Also published as: CN1129441A; FI113535B; NO960251L; FI960303A; EP0710227A1; DE69414115D1; ZA945427B; AU7193994A; HU9600136D0; NZ268659A; IL110415A0; ATE172451T1; KR100321415B1; CN1043883C; US5872140A; NO314453B1; DE69414115T2; HU221597B; WO1995003273A1; HUT73846A

Abstract

(57)【要約】 17−位側鎖がアジド基または場合により置換された1,2,3−トリアゾール基を担持している新規１α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体であって、例えば式(Ｉ) （式中、R¹はα−またはβ−配置を有するメチル基を示し；Ｗは原子価結合またはC_1〜5アルキレン基を示し；Ｘはアジド基または場合により置換されたトリアゾール基を示し；そしてＡ＝は１α−ヒドロキシル化ビタミンＤのＡ環の特性を有するシクロヘキシリデン部分を示す）の化合物またはその類似体を提供する。本発明の活性化合物はカルシウム血症作用の実質的欠如を示すと同時に細胞調節活性を示す。

Description

【発明の詳細な説明】ビタミンＤ類似体本発明は新規なビタミンＤ類似体、さらに詳しく云えば17−位に修飾された側鎖を有しかつ細胞調節活性を示す１α−ヒドロキシビタミンＤ₃類似体に関する。式を有するビタミンＤ₃がカルシウム代謝において、カルシウムおよびリンの腸吸収を促進し、カルシウムおよびリンの適切な血清レベルを維持しそして甲状腺ホルモンの存在下で骨液画分化からのカルシウムの動員を刺激することにより重要な役割を果たすことはよく知られている。約20年前に、ビタミンＤ類が生体内でのヒドロキシル化、すなわち肝臓で起こる25−位でのヒドロキシル化および腎臓で起こる１α−位でのヒドロキシル化を受け、その生成する1α,25−ジヒドロキシ代謝産物が生物学的に活性な物質であるということは知られていた。この発見によりビタミンＤの多くの類似体の合成が始まり、その評価によればカルシウム代謝に及ぼす実質的な効果を発揮するには、１α−位のヒドロキシル基と24Ｒ−もしくは25−位のいずれかのヒドロキシル基とが１つの化合物またはその代謝産物にとって必須であるということが指摘された。上で指摘したように、このようなヒドロキシル基は通常、最終的には生体内で導入され、24Ｒ−または25−位のヒドロキシル化は１α−位の場合よりもむしろ容易に起こるけれども、既にそのようにヒドロキシル化されたビタミンＤ類似体の使用が、それらの高められた活性レベル、それらの作用の迅速性およびその後の身体からの排出のために実質的に有利であることは判明している。１α−ヒドロキシル化ビタミンＤ誘導体が腎不全患者にとって特に役立つことは認められるであろう。現在使用されているヒドロキシル化ビタミンＤ類似体の例としては天然代謝産物の1α,25−ジヒドロキシビタミンＤ₃および１α−ヒドロキシビタミンＤ₃(これは生体内で容易に25−ヒドロキシル化される)を挙げることができる。その他の報告されている有望な化合物には例えば1α,24Ｒ−ジヒドロキシビタミンＤ₃ 、前記化合物のＤ₂類似体および24−、26−および／または27−位にフッ素原子を有する1α,25−ジヒドロキシ類似体がある(De Luca and Schnoes,Ann．Rev．B iochem ．(1983)，52，pp 411-439およびDe Luca etal.，Top．Curr．Chem．(197 9)，83，pp 1-65参照)。比較的最近では、天然代謝産物の1α,25−ジヒドロキシビタミンＤ₃は細胞代謝に対するさらに別の作用を有することが知られている。これらの細胞調節作用としては例えば細胞の成熟および分化の刺激(Tanaka et al.，Biochem．J．(198 2)，204，pp 713-719;Amento et al.，J．Clin．Invest．(1984)，73，pp 731-7 39;Colston et al.，Endocrinology (1981)，108，pp 1083-1086;Abeet al.，Pr oc．Nat．Acad．Sci .(1981)，78，pp4990-4994)および免疫抑制作用（例えばインターロイキンII生産の阻害）(Rigby, Immunology Today (1988)，9，pp 54-58)を挙げることができる。さらにもっと最近では、１α,25−ジヒドロキシビタミンＤ₃の免疫相乗作用が認められており、その化合物は殺菌性酸素代謝産物の産生および白血球の走化性反応を刺激することが見いだされている（例えば、Cohen et al.，J．Immunol． (1986)，136，pp 1049-1053参照）。白血球が、例えば、侵入する微生物に付着しそして吸い込むことにより（走化性反応）および／または超酸化物および／またはその他の有毒酸素代謝産物を産生することにより、種々の感染症に対する生体防御において重要な役割を果たすことはよく知られている（例えば、Roitt，B rostoff and Male，“Immunology”2^ndEd．(1989)，C.V．Mosby，St．Louis，se c 16．10-16．13 and 17.4-17.5）。この反応はまた、例えば、ビタミンＤ類似体とは構造的に極めて異なっている発癌補助性のホルバルエステルおよびγ−インターフェロンのようなミトゲンにより刺激されることもあるということも知られている。細胞代謝に及ぼすこれらの作用により、1α,25−ジヒドロキシビタミンＤ₃は原則として例えば乾癬症、炎症性および自己免疫性疾患、新生物形成および過形成の治療、感染症（とりわけ細菌性、ウイルス性および真菌性）の化学療法における補助剤および単核食細胞が関与するその他の治療様相におけるような種々の領域での治療の可能性を有する。1α,25−ジヒドロキシビタミンＤ₃および1α− ヒドロキシビタミンＤ₃はまた高血圧症の治療（Lind et al.，ActaMed．Scand． (1987)，222，pp 423-427）および真性糖尿病の治療(Inomata et al.，“Bone M inerai”（1986）1，pp 187-192)への使用が提案されている。さらに１α,25− ジヒドロキシビタミンＤ₃が毛髪成長を促進すること(Lancet，4 March 1989，p 478)およびアクネの治療に有用であること（Malloy et al.，TricontinentalMeeting for Investigative D ermatology，Washington，1989)、神経生長因子の形成を促進することおよび老人性痴呆症の高齢患者および動物モデルの認識力を改善することも示唆されている。しかし、カルシウム代謝に及ぼす1α,25−ジヒドロキシビタミンＤ₃および１ α−ヒドロキシビタミンＤ₃の強力な作用は、例えば所望の細胞調節、免疫抑制または免疫相乗作用を惹起させるに十分なレベルでの投与量が許容しがたい過カルシウム血症を招く傾向があるために、通常上記のような使用は除外される。このことから、カルシウム代謝への作用は少ないが細胞代謝等への望ましい作用を示す新規な類似体を合成する試みがなされてきた。この所望の活性の分離を少なくとも中程度には示す新規類似体についての報告書は存在している。例えば、コレスタン側鎖の通常のC₂₅〜C₂₇配置の代わりに24 −位にシクロプロピル基を有する22,23−不飽和1α,24Ｒ−ジヒドロキシビタミンＤ₃類似体であって、乾癬症治療用に今日使用されている化合物MC-903（カルシポトリオール）は、過カルシウム血症作用がより低く1α,25−ジヒドロキシビタミンＤ₃に匹敵しうる程度の細胞成熟への作用を示すことが報告されている(Ca lverley，Tetrahedron (1987)，43，pp 4609-4619;およびHolick，Arch．Dermat ol ．(1989)，125，pp 1692-1696)。同様の主張が1α,25−ジヒドロキシビタミンＤ₃の類似体例えば22−オキサ(Abe et al.，Endocrinology (1989)，124，pp 26 45-2647)、並びに24−および26−ホモ(Ostrem et al.，J．Biol．Chem.(1987),2 62 ，pp 14164-14171)、16−デヒドロ−23,24−エチニル(Zhou et al.，Blood (1989)，74，pp 82-93)および19−ノル−10−ジヒドロ（Perlman et al.，Tetrahedron Lett. (1990),pp 1823-1824）についてなされている。分化を惹起する活性と過カルシウム血症作用との分離の促進を達成するために研究された1α，25−ジヒドロキシビタミンＤ₃のその他の類似体としては、例えば23−オキサ、23−チアおよび23−アザ誘導体(Kubodera et al.，Chem．Pharm ．Bull ．(1991)，39，pp3221-3224)、種々の大きさの側鎖を有している22−オキサ類似体(Kubodera et al.，Chem．Pharm．Bull．(1992)，40，pp 1494-1499)および20−エピ類似体(Binderup et al.，BiochemicalPharmacology (1991)，42， pp 1569-1575)を挙げることができる。これらの開示からどの化合物が細胞調節活性（またはかかる活性のレベル）を示すかを推理すること、または細胞調節およびカルシウム代謝に関するこれら活性の分離を導く因子を決定するのは不可能のように思われる。すなわち、例えば、分化を惹起する活性と側鎖の長さまたは親水性との厳密な関係はないことが認められている。これら多数の結果からは、コレスタン型の側鎖またはその同族体の端の１個のヒドロキシル基の存在は化合物が有意の細胞調節活性を示すのに必要であることが示唆される。しかし、Ostrem氏等（前掲引用文献）の調査結果は、短い不飽和の17−位側鎖(例えば、ホモ−またはビス−ホモ−プレグナンにおけるようなイソプロピルまたはsec−ブチル)のみを有する類似体が、分化を惹起する極めて実質的な活性を示しかつ側鎖ヒドロキシル基を有する対応する短い側鎖の化合物よりもより強力であるということを指摘している。多数の提案されている類似体は1α，25−ジヒドロキシビタミンＤ₃と同様のレベルで細胞調節活性を示すようであるが、しかしまた依然としてカルシウム代謝への相当な作用をも示すようであり、該活性は1α，25−ジヒドロキシビタミンＤ₃の場合に比較してせいぜい活性の程度において２けた低減しているにすぎない。さらに、カルシウム代謝作用と細胞代謝作用との分離を示すものとして前述された新規類似体（MC-903を含む）の必ずしも全てではないが多くの場合においては今日、その低減されたカルシウム作用は、単に循環する薬物の量を減少させるより迅速なビタミン代謝によるためと思われている(例えばBouillon et al.， J．Bone Miner．Res.(1991)，6，P 1051およびDusso et al.，Endocrinology (1 991),128，p 1687参照)。これは同様に生体内での細胞調節作用を低減させることがあり、そのために生体外試験結果により示唆されるよりも多い全身性投与量を必要とする。従って、このような類似体の使用はそれらの化合物が特に全身的適用で必要とされる場合、例えば炎症性および自己免疫性疾患、新生物形成および過形成の治療のような長期治療において、または乾癬症治療のための経口治療において使用される場合には、累積する毒性の問題を生ずることがある。それ故にカルシウム代謝に及ぼす作用が低減されていて、強力な細胞調節活性を有するビタミンＤ様化合物の要望がひき続き存在している。本発明は17−位の側鎖がアジド基または1,2,3−トリアゾール基（以下、簡略化のために単にトリアゾール基と称する）を有する多数の１α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体の意外な発見に基づくものであり、このような誘導体は、カルシウム代謝に最小の作用を示す一方、例えば細胞の分化および成熟を顕在化させ、増殖を阻害しそして／または単球を活性化することにより証明されるように（例えばStyrt et al.，Blood (1 986)，67，pp 334-342に記載の方法により評価されて）強力な細胞調節作用を有する。すなわち本発明化合物はラットの血清カルシウムおよびリンレベルに対しては、たとえ1α，25−ジヒドロキシビタミンＤ₃についての慣用の投与量の100 倍の量で投与しても有意な作用を示さないことが見いだされており、従って該化合物は細胞調節活性対カルシウム血症活性の有利な治療比を示す。本発明の化合物のさらに別の利点は、それらが腸の1α，25−ジヒドロキシコレカルシフェロールレセプターに対して非常に低いアフィニティを有するという点にある。本発明は式(Ｉ) （式中、R¹はα−またはβ−配置を有するメチル基を示し；Ｗは原子価結合またはC₁−C₅アルキレン基例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンまたはペンタメチレンのような直鎖基を示し；Ｘはアジド基または場合により置換されたトリアゾール基を示し；そしてＡ＝は１α−ヒドロキシル化ビタミンＤのＡ環の特性を有するシクロヘキシリデン部分を示す）を有する化合物またはその類似体からなる。ヒドロキシル基を有しないで種々の大きさの17−位側鎖を有する化合物(Ｉ)が細胞調節活性を示すという事実は、ヒドロキシル基の必要性を強く示唆しているこの技術分野での従来の知見から考えて予想外である。さらにKubodera氏等（前掲引用文献、1991）により指摘されているように、1 α，25−ジヒドロキシビタミンＤ₃の17−位の側鎖への窒素原子の導入は分化誘発活性の点では不活性化であると思われている。また、側鎖炭素環式アリール基の存在が最も一般的には分化誘発活性を減少させるというFigadere et al.，J． Med．Chem.(1991)，34，pp 2452-2463に記載の知見を考慮すれば、例えばトリアゾール基のような複素環式アリール基の存在は同様に不活性化するであろうということも予想されたかもしれない。式(Ｉ)のＸがトリアゾール基を示す場合には、それは通常１−位の窒素原子を介してＷに結合しておりそして例えば４−または５−位で例えばカルバモイル基または第１級、第２級もしくは第３級カルビノール基によって置換されてもよく、その際その置換基は場合により低級（例えばC₁〜C₃）アルキレン基によってトリアゾール環に結合されうる。このような本発明の１種の化合物は式(II) 〔式中、R¹、ＷおよびＡ＝は前述の定義を有し；Ｙはトリアゾール環の４−または５−位に結合した原子価結合または低級アルキレン基を示し、そしてＺは(ｉ) 基-CONR²R³（ここでR²およびR³は同一であるかまたは相異なることができ、各々は水素原子、脂肪族基、環状脂肪族基、芳香脂肪族基またはアリール基であるか、またはR²およびR³はそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式基を形成する）または(ii)基-C(R⁴)(R⁵)OH（ここでR⁴およびR⁵は同一または相異なることができ、各々は水素原子、脂肪族基、環状脂肪族基、芳香脂肪族基またはアリール基であるか、またはR⁴およびR⁵はそれらが結合している炭素原子と一緒になってC₃〜C₈炭素環式環を形成する）である〕によって表すことができる。 R²〜R⁵のいずれかが脂肪族基を示す場合には、これらは例えば低級（例えばC₁ 〜C₆）アルキル基例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチル基であってよい。環状脂肪族基は例えば３〜８個の炭素原子を有する低級シクロアルキル基例えばシクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基であることができる。芳香脂肪族基としては例えばC₆〜C₁₂アリールC₁〜C₄アルキル基は例えばベンジルまたはフェネチルを挙げることができる。アリール基としては例えば、ハロ（例えばクロロまたはブロモ）、低級（例えばC₁〜C₄）アルキル基例えばメチル、低級アルコキシ（例えばメトキシ）、低級アルカノイル（例えばアセチル）、低級アルキルアミノ（例えばメチルアミノ）、ジ（低級アルキル）アミノ（例えばジメチルアミノ）、ニトロ、カルバモイルおよび低級アルカノイルアミノ（例えばアセトアミド）から選択される１個以上の置換基を場合により有している、フェニルまたはナフチルのようなC₆〜C₁₂炭素環式アリール基を挙げることができる。基R²R³N-が複素環式基を示す場合にはこれは例えば、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個以上のさらに別のヘテロ原子を含有しかつ例えばそれそれ５員環または６員環を有する１個以上の環を含むことができ、その例としてはＮ−結合のピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チアゾリジニルまたはチアモルホリノ基を挙げることができる。基-C(R⁴)(R⁵)-が炭素環式環を示す場合には、これは例えばシクロプロピリデン、シクロペンチリデンもしくはシクロヘキシリデンの場合のように飽和であるかまたはシクロペンテニリデン、シクロペンタジエニリデンもしくはシクロヘキセニリデンの場合のように不飽和であってよい。ＷおよびＹに存在する炭素原子の総数は４を越えないのが好ましい。式(Ｉ)および(II)におけるR¹がα−配置のメチル基である場合には、それらの化合物は天然ビタミンＤ誘導体の特性である20Ｒ配置を有し、R¹がβ−配置である場合にはそれらの化合物はエピ−ビタミンＤ誘導体の20Ｓ配置を有する。本発明はまたこれら２種の異性体の混合物を包含することが認められるであろう。Ａ＝で表されるシクロヘキシリデン環は通常、１α−および３β−位にヒドロキシル基またはその保護された誘導体を有しており、かつ例えば抗増殖活性を高めそして／または分化を刺激する傾向のあるさらに別の置換基を有することができる。すなわち、Ａ＝は例えば式（Ａ−１）（式中、R⁶およびR⁷は同一であるかまたは相異なることができ、それぞれ水素原子またはＯ−保護基を示し、そしてR⁸およびR⁹は同一であるかまたは相異なることができて、水素原子および適当な１価または２価の置換基から選択される）で表すことができる。 R⁶およびR⁷がＯ−保護基を示す場合には、これらは例えば本技術分野で普通に知られているような開裂しうるＯ−保護基であってよい。適当な基としはエーテル化基例えばシリル基〔例えばトリ（低級アルキル）シリル基例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリル；トリ（アリール）シリル基例えばトリフェニルシリル；および混合アルキル−アリールシリル基〕；場合により酸素原子により中断された低級（例えば C₁〜C₆）アルキル基例えばメチル、メトキシメチルまたはメトキシエトキシメチル；および環状基例えばテトラヒドロピラニルであってよい。エステル化Ｏ−保護基の例としては低級（例えばC₁〜C₆）アルカノイル例えばアセチル、プロピオニル、イソブチリルまたはピバロイル；アロイル（例えば７〜15個の炭素原子を有する）例えばベンゾイルまたは４−フェニルアゾベンゾイル；低級アルカンスルホニル例えば（場合によりハロゲン化された）メタンスルホニル；およびアレンスルホニル例えばｐ−トルエンスルホニルを挙げることができる。Ｏ−保護された誘導体は式(Ｉ)(式中、R⁶およびR⁷は水素原子を示す)の活性1 α，3β−ジオール類の製造における中間体として有用である。さらに、Ｏ−保護基が生体内で代謝上不安定である場合には、式(Ｉ)で表されるそのようなエーテルおよびエステルは直接、治療に有用である。 R⁸およびR⁹のうちの少なくとも１つは水素原子であるのが有利である。R⁸およびR⁹のうちの他の一方として存在しうる置換基の例としてはメチレン、メチルおよびスピロ−結合したシクロプロピル基を挙げることができる。前記式(Ａ−１)に包含される代表的なＡ＝基としては以下の基を挙げることができる。基（Ａ−２）および（Ａ−３）を有する化合物はビタミンＤ類似体のそれぞれ 5,6−シス（すなわち５Ｚ）および5,6−トランス（すなわち５Ｅ）異性体であることが分かるであろう。同様に、基（Ａ−４）および(Ａ−５)を有する化合物は 10,19−ジヒドロビタミンＤ類似体のそれぞれ5,6−シスおよび5,6−トランス異性体であり、そして基（Ａ−８）を有する化合物は19−ノルビタミンＤ類似体である。本発明による5,6−トランス異性体は例えば後で詳述するような対応する5,6− シス異性体の製造における中間体として特に重要である。しかし、R⁶およびR⁷が水素原子であるかまたは代謝上不安定な基である5,6−トランス異性体は、対応する5,6−シス異性体よりも例えばその活性において約１けた低い細胞調節活性を示すことが多く、従って、特に血清カルシウムレベルを高めるそれらの作用もまた低減され、細胞調節活性とカルシウム血症活性との評価しうる分離を維持するので治療に有用となりうる。本発明の活性化合物の細胞調節活性は該化合物のカルシウム血症作用の実質的欠如と合わせて、新生物形成疾患特に骨髄性白血病の治療技術において本発明化合物を（単独または補助剤としての両方で）重要なものにしている。それらはまた感染症の化学療法および単核食細胞が関与するその他の全ての治療様相において、例えば骨疾患（例えば骨粗鬆症、骨欠乏症および佝僂病または腎性骨ジストロフィーにおけるような骨ジストロフィー）、自己免疫疾患、宿主−移植片反応、移植拒絶反応、炎症性疾患（免疫炎症性反応の調節を含む）、新生物形成および過形成、筋障害、腸症および脊椎炎性心疾患の治療において単独でまたは補助剤としてのいずれかで使用することができる。本発明による活性化合物はまた創傷治癒の促進、甲状腺ホルモンの抑制（例えば血清カルシウムホメオスタシスにおけるような）および皮膚科疾患（例えばアクネ、脱毛症、温疹、かゆみ症、乾癬症および皮膚老化例えば光線による老化）、高血圧症、リウマチ様関節炎、乾癬性関節炎、第２次上皮小体機能冗進症、喘息、認識障害および老人性痴呆症（例えばアルツハイマー病）、疾患を有するヒトおよび動物の両方における受精抑制および例えば存在する血餅の溶解および／または凝血の予防のような、凝血が関与する疾患の治療に有用である。本発明はこのような状態の治療および予防並びにこのような治療および予防用医薬の製造におけるこれら化合物の使用を包含する。式(Ｉ)の活性20Ｒ異性体は例えば併用療法で感染症の治療に好ましいが、一方、活性20Ｓエピー異性体は免疫抑制作用が関与する疾患への適用例えば自己免疫性および炎症性疾患、リウマチ様関節炎、喘息等の治療に好ましい。この見解は例えばBiochemical Pharma-cology (1991)，42(8)，pp 1569-1575で報告された2 0−エピ−ビタミンＤ₃類似体に関するBinderup氏等の研究により支持されている。末端がヒドロキシル化された通常の17−位の側鎖（23−位に１個のヘテロ原子を有する側鎖を包含する）を有するビタミンＤ化合物の場合には20,20−ジメチル、20−メチレンまたは20−スピロシクロプロピル基を有する類似体は有用な生物学的活性、典型的には対応する20Ｓエピー異性体よりもむしろ対応する20Ｒメチル置換異性体の活性に似た活性を示しうることが報告されている(Neef et al. , 9th Workshop on Vitamin D (1994)）。本発明はR¹がジメチル、メチレンおよびスピロシクロプロピル基から選択される前述の定義を有する式(Ｉ)および式(II) の類似体を包含する。本発明による活性化合物は任意の都合のよい経路例えば経口的（例えば舌下）、非経口的、直腸、局所的または吸入による投与用に処方することができ、そのように処方された医薬組成物は本発明の１つの特徴を構成する。経口的に投与しうる組成物は、所望により、１種以上の生理学的に相容性の担体および／または賦形剤を含有しそして固形物または液体であってよい。この組成物は任意の都合のよい形態例えば錠剤、コーティング錠剤、カプセル剤、糖衣錠、水性または油性の懸濁液、溶液、乳液、シロップ剤、エリキシル剤および使用の前に水または別の適当な液体ビヒクルで再調製するのに適当な乾燥製剤とすることができる。この組成物は単位剤形で調製するのが有利である。本発明による錠剤およびカプセル剤は所望により、慣用の成分例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニル−ピロリドンのような結合剤；例えばラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシンのような充填剤；例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカのような潤滑剤；例えば馬鈴薯デンプンのような崩壊剤；または例えばラウリル硫酸ナトリウムのような許容しうる湿潤剤を含有することができる。錠剤は本技術分野でよく知られた手法に従ってコーティングされうる。液体組成物は慣用の添加剤例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／砂糖のシロップ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水添食用脂肪のような懸濁剤；例えばレシチン、ソルビタンモノオレアートまたはアカシアのような乳化剤；食用油例えばアラキス油(arachis oil)、アーモンド油、分溜したココナッツ油のような植物性油、魚肝油、例えばポリソルベート80、プロピレングリコールまたはエチルアルコールのような油状エステルを包含しうる非水性ビヒクル；および例えばメチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸のような保存剤を含有することができる。液体組成物は例えばゼラチンでカプセル化して単位剤形の製剤にするのが好都合である。非経口投与用組成物は注射用液体担体例えば発熱性物質不含の滅菌水、過酸化物不含の滅菌性オレイン酸エチル、脱水アルコールもしくはプロピレングリコールまたは脱水アルコール／プロピレングリコールの混合物を用いて処方され、静脈内、腹腔内または筋肉内に投与されうる。直腸投与用組成物は慣用の坐薬基剤例えばココアバターまたは別のグリセリドを用いて処方されうる。局所投与用組成物は軟膏、クリーム、ゲル、ローション、シャンプー、ペイント、粉末（スプレーパウダーを含む）、ペッサリー、タンポン、スプレー、浸漬剤、エアロゾル、ポア−オン(pour-on)および滴剤が包含される。活性成分は所望により例えば親水性または疎水性基剤中で処方することができる。吸入投与用組成物は例えば計量された投与量の形態で、計量分配バルブを具備したエアロゾル容器に充填された、例えばハロゲン化炭化水素のような噴射剤中の懸濁剤として自己噴射性デリバリー用に処方するのが好都合である。貯蔵寿命を高めるために例えばアスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはヒドロキノンのような抗酸化剤を混入させることが有利であることもある。前記組成物のいずれかを投与量単位形態で調製する場合には、これらは例えば単位剤形当たり本発明の活性化合物0.5〜2500μg例えば１〜50μgを含有することができる。所望により、組成物に１種以上のさらに別の活性成分を混入させることができる。本発明の活性化合物の１日当たりの適当な投与量は例えば治療中の病状の重篤度、患者の年齢、体重および健康状態のような因子によるが、１日当たり１〜50 00μg例えば２〜1000μgであってよい。本発明化合物は任意の好都合な方法例えば以下の方法の１つで製造することができる。 A）式(Ｉ)の5,6−シス化合物は対応する5,6−トランス化合物を異性化し、次いで必要および／または所望により任意のＯ−保護基を除去することにより製造することができる。異性化は例えばヨウ素で、またはジスルフィドもしくはジセレニドで処理することにより、または好ましくはトリプレット感光剤の存在下で紫外線照射することにより行なうことができる。 B）式(Ｉ)の5,6−トランス化合物は対応する１−非置換−5,6−トランス化合物例えば式（式中、R⁶は水素またはＯ−保護基である）で表されるＡ＝基を有する式(Ｉ)の化合物をヒドロキシル化することにより製造することができる。このようなヒドロキシル化は例えばGB-A-2038834号に記載のようなセレナイトエステル（これは二酸化セレンまたは第一セレン酸とアルコールの反応により反応系中で生成されうる）を使用するか、または例えばGB-A-2108506号に記載のような第一セレン酸をpH３〜９で使用することにより行なうことができる。これら双方の特許明細書の内容は参照によりここに組み入れられる。所望により、前記１−非置換−5,6 −トランス化合物は対応する5,6−シスビタミンを反応系中においてヒドロキシル化反応条件下で異性化し、次に必要および／または所望により、異性化および／またはＯ−保護基を除去することにより製造することができる。 C）所望の17−位側鎖用のプレカーサを含有する化合物を所望の側鎖を形成するための１種以上の反応成分と１つ以上の工程で反応させ、次いで必要および／または所望により異性化および／またはＯ−保護基の除去を行うことにより製造される。すなわち、例えば一般式(III) 〔式中、R¹、ＷおよびＡ＝は前述の定義を有し、Ａ＝はＯ−保護された形態の基 (Ａ−２)〜(Ａ−８)のうちの１つであるのが好ましく、Ｌは脱離基例えばスルホン酸エステル基例えば低級アルキルスルホニルオキシ基例えばメシルオキシ基、低級フルオロアルキルスルホニルオキシ基例えばトリフルオロメタンスルホニルオキシ基もしくはアリールスルホニルオキシ基例えばトシルオキシ基またはハロゲン原子例えば塩素、臭素もしくはヨウ素を示す〕を有する化合物をアジドイオン源、例えばアルカリ金属アジド例えばナトリウムアジドまたはカリウムアジドと反応させてＸがアジド基である化合物(Ｉ)を得ることができる。Ａ＝が（Ａ−９）の定義を有する化合物(III)もまた用いることができ、次いで前記(Ｂ)に記載のように１α−ヒドロキシル化に付されることも注目されるべきである。得られる式(Ｉ)のアジドを適当に置換されたアセチレン誘導体との反応により 1,3双極性シクロ−付加に付すと、Ｘがトリアゾール基である化合物(Ｉ)を得ることができる。適当なアセチレン誘導体との例としては式(IV) CH≡C.Y.Z′ (IV) （式中、Ｙは前述の定義を有しそしてZ′はＺについて定義したとおりであるかまたはエステル化されたカルボキシル基例えば低級アルコキシカルボニル基例えばメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルである）の化合物を挙げることができる。式(IV)のＹが原子価結合を示す場合には前記のシクロ−付加は置換基 -Y.Zが主として４−位にある式(II)の化合物に導く傾向があるが、しかし少量の５−置換異性体も単離されうる。ＹがCH₂またはより高級同族基を示す場合には４−および５−置換異性体がほぼ等量で製造することができる。このような異性体は例えばクロマトグラフィーのような慣用の手法で分離されうる。 Z′がエステル化されたカルボキシル基である化合物(IV)を用いる場合には、式(Ｉ)の得られるトリアゾール化合物中のこの基は直接的または間接的に基-CON R²R³（ここでR²およびR³は前述の定義を有する）に変換することができる。間接的変換はエステルを加水分解して対応する酸にし、これを例えばジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカップリング剤の存在下でアミンR²R³NHと反応させることによって実施するか、あるいはまたその酸を例えばアシルハライドのような反応性誘導体に変換し、その後アミンR²R³NHと反応させることもできる。直接的アミド形成はエステルとアミンR²R³NHとの反応により実施されうるが、しかしアミンの金属化された活性誘導体例えばWang氏等（J．Org．Chem. (1992)，57，pp 6101-6103）により記載されたスズ(II)アミドを使用して行う方が好ましい。別法としてこのエステル基は基-C(R⁴)(R⁵)OH（ここでR⁴およびR⁵は前述の定義を有する）に変換されうる。R⁴およびR⁵が両方とも水素原子を示す場合には、その変換は例えば還元剤例えば水素化アルミニウムリチウムまたはエタノール中のナトリウムを使用してエステル基を還元することにより実施されうる。R⁴および R⁵が同一の基である場合には、その変換は例えば２モルの適当な有機金属化合物例えば式R⁴Liで表される有機リチウム化合物または対応するグリニヤール試薬との反応によって実施されうる。R⁴およびR⁵が相異なる場合には、エステル基を加水分解して対応する酸にし、次いでそれをアシルハライドに変換しそして化合物 R⁴MX(ここでＭは２価の金属例えば銅、亜鉛またはカドミウムを示しそしてＸは例えばハロゲンを示す)と反応させて基-COR⁴を生成することができ；グリニヤール試薬R⁵MgXとの反応では所望の-C(R⁴)(R⁵)OH基が生成され；例えば水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤による還元ではR⁵が水素を示す基が得られる。前記式(III)の化合物のための有用な出発物質としては式(Ｖ) （式中、R⁶およびR⁷は前述の定義を有する）の化合物および／またはその5,6− トランス異性体および対応する１−デオキシ化合物があり、それらの化合物はビタミンＤ₂、１α−ヒドロキシビタミンＤ₂またはそのＯ−保護された誘導体の22 ,23−二重結合の酸化開裂により（例えばオゾン分解）により得られ、これらは例えばGB-A-2114570号（これの内容は参照によりここに組み入れられる）に記載のようにして、例えば二酸化硫黄またはジアザシクロ化合物を用いてディールスアルダージエノフィル付加物を形成することにより安定化するのが好ましい。好ましくはジエノフィル付加物の形態であるこのような20Ｓ化合物(Ｖ)は例えば穏和な塩基例えば炭酸水素ナトリウムのような無機塩基または1,4−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクタン(“DABCO”)または1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ−７−エン(“DBU”)のような第３級有機塩基で処理することにより異性化することができる。これにより20Ｒおよび20Ｓ異性体の混合物を得、それより純粋な 20Ｒエピ−異性体がクロマトグラフィーで単離するか、あるいはまた所望のエピ −異性体の分離は最終工程を含む合成での後の方の段階まで延期することもできる。例えば水素化ホウ素ナトリウムのような金属水素化物還元剤を用いて行う化合物(Ｖ)または対応するエピ−異性体のアルデヒド基の還元により、対応するヒドロキシメチル化合物すなわちＷがCH₂でありそしてＬがOHである化合物(III)が得られる。これは、例えばスルホン酸エステル（例えばトシレート）への変換、次いで所望により、そのスルホン酸エステル基のハロゲン化物塩（例えばアルカリ金属臭化物）との反応によるヌクレオフィル置換により、Ｌが脱離基である化合物(III)に変換することができる。化合物(Ｖ)はまた触媒として酢酸第２銅、2,2′−ビピリジルおよびDABCOを用いて酸素により、WO90／09991号に記載のように酸化的に脱カルボニル化することにより対応する20−ケト化合物を得ることもできる。これを還元して20−ヒドロキシ化合物を得、それを次いで例えばトシル化により化合物(III)〔ここでＷは原子価結合でありそしてＬは脱離基ある〕に変換することができる。20−ケトンと反応する還元剤の性質は生成物の立体化学に影響することがあり、従って例えば水素化ホウ素ナトリウムはその21−メチル基がβ−配置である20−ヒドロキシ化合物になる傾向があり、一方水素化アルミニウムリチウムまたはエタノール中ナトリウムはその21−メチル基がα−配置である生成物の形成を助成する。 20−ヒドロキシ基またはそれから誘導される脱離基のヌクレオフィル置換が関与するいずれかのその後の反応は、Ｃ₂₀炭素原子のまわりの配置の反転を促進することが認められる。従って、反応工程がＣ₂₀でのこのようなヌクレオフィル置換を奇数回包含する際には最終的に所望されるのとは反対の配置から出発することが必要であろう。式(III)の化合物〔ここでＡ＝は前述の定義を有する基（Ａ−９）を示し、ＷはCH₂または原子価結合を示しそしてＬはＯ−保護されたヒドロキシル基（ここではヒドロキシル基は例えばアセチルのような低級アルカノイル基でエステル化されている）を示す〕を前記(Ｂ)に記載のように１α−ヒドロキシル化に付して化合物(III)〔ここでＡ＝は前述の定義を有する基（Ａ−２）または（Ａ−３）を示し、R⁷は水素を示す〕を生成することができる。このような化合物または例えば式中R⁷がトリメチルシリルであるようなその保護された誘導体を水素化して（例えばトリス−トリフェニルホスフィンロジウムクロリドのような貴金属触媒の存在下で）Ａ＝が前述の定義を有する基（Ａ−４）または（Ａ−５）を示す対応する化合物を得るか、またはシクロプロパン化して（例えば亜鉛／銅の組み合わせの存在下におけるヨウ化メチレンとの反応による）Ａ＝が前述の定義を有する基（Ａ−６）または（Ａ−７）を示す対応する化合物を得ることができる。適切な場合には、このようにして得られた化合物はR⁷はＯ−保護基である化合物に変換し（例えばシリル化による）そして加水分解（例えば水酸化カリウムまたは炭酸カリウムのような塩基を用いて）または還元（例えば水素化アルミニウムリチウムを用いて）して側鎖エステル基を除去して有用な出発物質(III)（ここでＬはヒドロキシル基である）を生成することができる。式(Ｖ)の化合物および対応する20−ヒドロキシメチル化合物の19−ノル類似体〔すなわちＡ＝が前述の定義を有する基(Ａ−８)を示す〕はPerlman et al.，Tetrahedron Letters（1992）33，pp 2937-2940に記載のようにして製造されうる。例えばＷがエチレンまたはトリメチレンである式(III)の高級同族体は、Ｗがメチレンである化合物(III)を(ｉ)１−炭素フラグメントを導入するのに適当な試薬（例えば金属シアン化物）と反応させ、このようにして導入した基を、例えばシアノ基を加水分解してカルボキシ基にするかまたはかかるシアノ基を（例えば金属水素化物還元剤例えばジイソブチルアルミニウムヒドリドを用いて）還元してカルボキシアルデヒド基にし、次いでそのカルボキシ基またはカルボキシアルデヒド基を（例えば水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウムを用いて）還元してヒドロキシメチル基を得、それをトシル化および所望により前述のヌクレオフィル性置換に付してハロメチル基への変換を行うことにより、基−CH₂Lに変換して得るか、または(ii)前記化合物(III)を酢酸のエステルまたはチオエステルの金属化誘導体、酢酸の別のカルボアニオン同等物を含有する誘導体（例えばアセトニトリルの金属化誘導体）または金属化マロン酸エステル（ここで最後の場合にはその反応生成物は部分的に加水分解されてモノエステルを生成し、それは加熱により脱カルボキシル化されてカルボキシレートエステルを生成することができる）と反応させ、得られたエステルまたはチオエステルの生成物を還元（例えば水素化アルミニウムリチウムを使用）してアルコールにし、得られたヒドロキシル基を例えば前述のように変換して脱離基例えばトシレート基またはハロゲン原子にすることによって得られる。前記の方法(ｉ)および／または(ii)を繰り返すことによりＷがC₄ またはC₅アルキレン基である化合物(III)が得られることは分かるであろう。同様のホモロゲーション技法(homologation techniques)を使用することにより式(II)の化合物中に所望のＹ基を生成させることができる。すなわち、例えばＹが原子価結合を示し、ＺがZ′について前記で定義したエステル化されたカルボキシル基である化合物(II)は、例えば水素化アルミニウムリチウムのような金属水素化物還元剤を用いて対応するヒドロキシメチル化合物に還元することができる。この化合物は例えばトシルオキシメチル誘導体次いでハロメチル誘導体に変換され、そして金属シアン化物のような試薬と反応させることができる。導入されたシアノ基をカルボキシル基に加水分解した後に、前述のようなアミド形成またはエステル化／グリニヤール／還元の各反応を行いＹがメチレン基を示しそしてＺが前述の定義を有する基-CONR²R³または-C(R⁴)(R⁵)OHである化合物(II)を得ることができる。あるいはまた、このカルボキシル基をエステル化し、Ｙがメチレン基でありそしてＺがエステル化されたカルボキシル基である得られた化合物(II)を１種以上のさらに別のホモロゲーション反応工程に付すこともできる。 R¹がジメチル、メチレンおよびスピロシクロプロピル基から選択される化合物 (III)の類似体(例えばNeef et al.，前掲引用文献に記載のと同様の手法で製造される)を前述のようにして反応させることにより式(Ｉ)および／または(II)を有する化合物の同様な類似体を製造することができる。反応条件の若干の調整は、必要および／または所望により、行うことができる。例えばR¹がジメチルを示しそしてＷがCH₂を示す化合物(III)の類似体において、基Ｌはネオペンチル様炭素原子に結合しそしてトリフルオロメタンスルホネートのような強い脱離基が好ましいが、同時に20−位炭素原子における転位を最小にするために水素結合供与溶媒例えば水、アルコール類またはアミン類の使用は避けるべきである。Ｗが(CH₂)₂または高級同族体を示す化合物(III)の類似体を反応させる場合にはこのような調整は必要でないかもしれない。 D) 式(Ｉ)の化合物を反応させて基Ａ＝についての置換パターンを変更し、次いで必要および／または所望により異性化および／または保護基の除去を行うことにより製造されうる。例えば、Ａ＝が基（Ａ−４）または（Ａ−５）を示す化合物(Ｉ)は、Ａ＝が（Ａ−２）または（Ａ−３）を示す対応する化合物を例えばGB-A-1583749号に記載の方法を使用して水素化することにより製造することができる。このような水素化は別法として反応工程のより初期の段階で、例えば式(III)の出発物質または中間体について実施されうる。Ａ＝が基（Ａ−６）または（Ａ−７）を示す化合物(Ｉ)は、Ａ＝が（Ａ−２）または（Ａ−３）（ここでR⁶はＯ−保護基でありそしてR⁷は水素原子またはトリメチルシリル基である）を示す対応する化合物からSimmons-Smithのメチレン化により製造することができる〔例えばNeef et al.，Tetrahedron Letters (1991 )，32，pp5073-5076参照〕。Ａ＝が基（Ａ−８）を示す化合物(Ｉ)は、例えば適当なビタミンＤ誘導体〔例えばＡ＝が基（Ａ−９）であるプレカーサ化合物(Ｉ)〕の7,8−二重結合を例えばオゾン分解によりまたは過マンガン酸カリウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムとの逐次反応により分裂させ、次いで得られた８−オンを例えば式(VI) （式中、R⁶およびR⁷はＯ−保護基を示す）で表される適当な環Ａプレカーサとウィッチヒ−ホルナー（Wittig-Horner）反応（例えばPerlman et al.，Tetrahedr on Letters (1992)，33，pp 2937-2940参照）を行うことにより製造することができる。一般に、5,6−シスまたは5,6−トランスのいずれか一方の幾何異性は前記(Ｃ) および(Ｄ)に記載の種々の工程のいずれかにおいて存在しうるが、しかし前記１ α−ヒドロキシル化および22,23−二重結合酸化開裂反応では5,6−トランス異性体を用いる方が好ましい。すなわち、5,6-シスへの5,6−トランスの幾何異性の変換は１α−ヒドロキシル基の導入後に行うのが最も有利である。前記反応工程の多くはまた適当なステロイド−5,7−ジエン（またはこのようなジエンに変換しうるステロイド−５−エン）を用いて実施され、その後ステロイド生成物は例えばUV光線での照射により所望のビタミンＤ類似体に変換されうる。一般に、１α−および／または３β−位に存在するＯ−保護基は例えば文献に十分記載されている慣用方法により除去されうる。すなわち、エステル化アシル基は例えばアルカノール中でアルカリ金属アルコキシドを用いる塩基加水分解により除去されうる。例えばシリル基のようなエーテル化基は酸加水分解またはフッ素化物塩例えばテトラアルキルアンモニウムフルオリドでの処理により除去されうる。酸に不安定であるが、塩基には安定であるこのような保護基の使用は、所望の側鎖を得るのに使用する、ホモロゲーション工程で通常用いられる強塩基性条件を考慮すると、式(II)の化合物を反応させる際には有利である。以下に、本発明を実施例により説明するが、本発明はそれに限定されるものではない。温度は全て℃で示されている。製造例１ａ）20α−アセトキシメチル−１α−ヒドロキシ−３β−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｅ)，７−ジエン〔式(III)-A＝(A-5)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝(i-Pr)₃Si，R⁷＝H，L＝O・CO・CH₃，W＝CH₂ 〕ベンゼン（またはベンゼンとエタノールの１：１混合物）(30ml)中のトリスートリフェニルホスフィンロジウムクロリド(450mg)の溶液を、水素下においてもはや水素の取り込みが認められなくなるまで撹拌する。ベンゼン(30ml)中の20α −アセトキシメチル−１α−ヒドロキシ−３β−トリイソプロピルシリルオキシ −9,10−セコプレグナ−５(Ｅ),7,10(19)−トリエン〔式(III)−A＝(A-3)，R¹＝ α-CH₃，R⁶＝(i-Pr)₃Si，R⁷＝H，L＝O・CO・CH₃，W＝CH₂(代替として対応する１α −トリメトキシシリルエーテルを使用することができる)〕(500mg)の溶液を添加し、そして混合物を水素の１当量(約21ml)が吸収されるまで水素下で撹拌する。標記化合物をクロマトグラフィーの精製により得る〔この段階において10(Ｒ)および10(Ｓ)異性体を場合により分離してもよい〕。標記化合物はε＝約35,000;4 0,000および27,000のそれぞれにおいてUV λ_max約243,251および261nmを有する。ｂ）１α,３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20αヒドロキシメチル −9,10−セコプレグナ−５(Ｅ),７−ジエン〔式(III)-A＝(A-5)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝(i-Pr)₃Si，L＝OH W＝CH₂〕ジクロロメタン(２ml)中の上記(ａ)からのジエン(約500mg)をクロロトリイソプロピルシラン(250mg)およびイミダゾール(350mg)で処理し、そして混合物を室温において一晩撹拌した。撹拌後粗製ビス−リルエーテルをテトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、リチウムアルミニウムヒドリド(100mg)で処理し、そして１〜２時間室温で撹拌した。過剰のリチウムアルミニウムヒドリドを分解（硫酸ナトリウム飽和水溶液を注意深く添加）後、反応混合物を熟成して標記アルコールを得る。製造例２１α,３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20α−ヒドロキシメチル−9 ,10−セコプレグナ−５(Ｚ),７−ジエン〔式(III)-A＝(A-4)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝(i-Pr)₃Si，L＝OH，W＝CH₂〕製造例１(ａ)における出発物質５(Ｅ)−トリエンをベンゼン中においてフェナジンの存在下に１時間の照射により光学異性化し、対応する５(Ｚ)−トリエンを得る。この生成物を製造例１(ａ)で述べたように水素添加し、そして製造例１( ｂ)で述べたようにシリル化および脱アセチル化して標記化合物を得る。 ε＝約35,000; 40,000および27,000のそれぞれにおいてUV λ_max約243，251および261nm。製造例１および２の生成物に対応するエピ化合物（たとえば、20β−ヒドロキシメチル）を、20−エピ化合物20β−アセトキシメチル−１α−ヒドロキシ−３ β−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｅ),7,10(19)− トリエン〔式(III)-A＝(A-3)，R¹＝β-CH₃，R⁶＝(i-Pr)₃Si，R⁷＝H，L＝O・CO・CH₃ ，W＝CH₂〕で出発する同一方法で製造する。これはそれ自身、ビタミンＤ₂の二酸化硫黄付加物のオゾン分解、それに続く還元および20−エピアルデヒドの１α−ヒドロキシル化により得られた20−アルデヒドの異性化により製造される。製造例３ａ）20α−アセトキシメチル−１α−ヒドロキシ−３β−トリイソプロピルシリルオキシ−10−スピロシクロプロピル−9,10−セコプレグナ−５(Ｅ),７−ジエン〔式(III)-A＝(A-7)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝(i-Pr)₃Si，R⁷＝H，L＝O・CO・CH₃，W＝CH₂ 〕エーテル（６ml）中の亜鉛／銅カップル（1.08ｇ）およびジヨードメタン(0.9 ml)の混合物を還流下に40分間撹拌加熱した。エーテル(９ml)中の20α−アセトキシメチル−１α−ヒドロキシ−３β−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10− セコプレグナ−５(Ｅ)，7,10(19)−トリエン〔式(III)-A＝(A-3)，R¹＝α-CH₃， R⁶＝(i-Pr)₃Si，R⁷＝H，L＝O・CO・CH₃，W＝CH₂(代替として対応する１α−トリメチルシリルエーテルを使用することもできる〕(約500mg)溶液を添加し、そして混合物を出発物質の殆どが消失するまで還流下に撹拌しそして加熱する(TLCコントロール：通常１α−トリメチルシリルエーテルの場合は約４時間、１α−ヒドロキシ化合物の場合はそれ以下)。反応混合物を濾過し、溶剤を除去しそして生成物をクロマトグラフ精製して残留ジヨードメタンを除去する。標記化合物は、 ε＝約29,000: 36,000および25,000のそれぞれにおいてUVλ_max約246，253および263nmを有する。ｂ）１α,３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20α−ヒドロキシメチル−10−スピロシクロプロピル−9,10−セコプレグナ− ５(Ｅ),７−ジエン〔式(III)-A＝(A-7)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝(i-Pr)₃Si，L＝OH,W＝CH₂〕ジクロロメタン(２ml)中の上記(ａ)からのジエン(約500mg)をクロロトリイソプロピルシラン(250mg)およびイミダゾール(350mg)で処理し、そして混合物を室温において一晩撹拌した。その後、粗製ビス−シリルエーテルをテトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、リチウムアルミニウムヒドリド(100mg)で処理し、そして室温において１〜２時間撹拌する。過剰のリチウムアルミニウムヒドリドの分解（硫酸ナトリウムの飽和水溶液を注意深く添加）後、反応混合物を熟成し標記のアルコールを得る。製造例４ 1α,3β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20α−ヒドロキシメチル−10 −スピロシクロプロピル−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ),７−ジエン〔式(III)-A＝(A-6)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝(i-Pr)₃Si，L＝OH，W＝CH₂〕製造例３の手順を製造例２で述べたように５(Ｅ)−トリエンの光学異性化により製造した対応する５(Ｚ)−トリエンから出発して繰り返す；５(Ｚ)−トリエンの反応は５(Ｅ)−トリエンのそれより幾分遅い。製造例３(ｂ)に述べたようなシリル化および脱アセチル化により標記化合物を得る。 ε＝約29,000: 36,000および25,000のそれぞれにおいてUV λ_max約246，253および263nm。製造例５ 1α,3β−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−20β−ヒドロキシメチル−1 9−ノル−9,10−セコプレグナ−５(Ｅ),７−ジエン〔式(III)-A＝(A-8)，R¹＝β-CH₃，R⁶＝R⁷＝t-Bu(Me)₂Si，L=OH，W＝CH₂〕 Tetrahedron Lett．(1992)，33，P2937に記載のようにして得た1α,3β−ビス −ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−20α−ホルミル−19−ノル−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ),７−ジエン〔式(III)-A＝(A-8)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝t-Bu(Me )₂Si，L＝CHO，W＝原子価結合〕(約1.5ｇ)をベンゼン(15ml)およびメタノール(1 5ml)に溶解し、そして０℃でDBU(400μl)と共に一晩貯蔵して異性化する。ノルマル(20α−ホルミル)およびエピ(20β−ホルミル)アルデヒドの混合物を、０℃ におけるエタノール(15ml)中のナトリウムボロヒドリド(400mg)の滴下処理、その後の反応混合物の０℃においてさらに0.5時間撹拌することによるベンゼン(30 ml)中のアルデヒド(約１ｇ)の還元の前または後に、クロマトグラフィー（シリカ−ヘキサン中15％ベンゼンで溶出）により分離できる。熟成後生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル−ヘキサン中のベンゼンまたはエーテルで溶出）により分離し標記化合物を得る。製造例６ａ）1α,3β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−23−ノル−9,10−セココラ−5(E),7,10(19)−トリエン酸，ニトリル(20−ノルマルおよび20−エピ異性体の混合物) 〔式(III)-A＝(A-3)，R¹＝α-およびβ-CH₃，R⁶＝R⁷＝(i-Pr)₃Si,L＝CN，W＝CH₂ 〕シアン化カリウム(390mg)を含有するジメチルスルホキサイド(５ ml)中の1α,3β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20(α,β)−トシルオキシメチル−9,10−セコプレグナ−5(E),7,10(19)−トリエン〔式(III)-A＝(A-3 )，R¹＝α,β-CH₃，R⁶＝R⁷＝(i-Pr)₃Si,L＝O．トシル，W＝CH₂〕（１ｇ）の溶液を90℃において２時間加熱し、そして生成物を抽出し(ジメチルエーテル)、洗浄しそしてカラムクロマトグラフィーにより精製し表題のニトリル(748mg)を得た。 UV(Et₂O)λ_max 267，λ_min 229 nm; NMR(CCl₄)δ 5.36〜6.13(ABq 6,7-H′s) ，4.83(bs，19-H′s)，4.13〜4.46(m，1,3-H′s),0.53(s，18-H′s)。ｂ）１α,３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−23−ノル−9,10−セココラ−５(Ｅ),7,10(19)−トリエンカルボキシアルデヒド（20−ノルマルおよび2 0−エピ異性体の混合物）〔式(III)-A＝(A-3)，R¹＝α−およびβ-CH₃，R⁶＝R⁷＝(i-Pr)₃Si,L＝CHO，W＝C H₂〕ヘキサン(30ml)中の上記(ａ)からのニトリル(480mg)を−78℃に冷却し、ジイソブチルアルミニウムヒドリド(ヘプタン中1M溶液の1.4ml)で処理した。混合物を０℃で１時間撹拌し、エーテルおよび飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、そして精製物をエーテル中に抽出して異性化した。粗製生成物は、UV(Et₂O)λ_max 270，λ_min 229 nm; IR(CCl₄)νmax 1730 cm^-1; NMR(CCｌ₄)δ 10.6(bs，CHO),5 .53-6.23(ABq，6,7-H′s)，4.76(bs，19-H′s)，4.16-4.43(m，1,3-H′s)，0.56 (s，18-H′s)を有した。ｃ）１α,３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20(α,β)−（２−ヒドロキシエチル）−9,10−セコプレグナ−５(Ｅ),7,10(19)−トリエン〔式(III)−A＝(A−3)，R¹＝α-およびβ-CH₃，R⁶＝R⁷＝(i-Pr)₃Si，L＝OH，W＝ (CH₂)₂〕ベンゼン(10ml)中の上記(ｂ)からのアルデヒド(440mg)を0℃においてエタノール(10ml)中のナトリウムボロヒドリド(105mg)の溶液で処理し、次いで室温において45分間撹拌した。熟成後生成物をクロマトグラフィーにより精製し標記化合物(380mg)を得た。 UV(Et₂O)λ_max 269，λ_min 228 nm; IR(CCl₄)ν_max 3500〜3700cm^-1; NMR(CCl₄ )δ 5.53〜6.3(ABq，6,7-H′s)，4.73(bs，19-H′s)，4.16〜4.43(m，1,3-H′s )，0.56(s，18-H′s) クロマトグラフィーによりシリカゲル上にヘキサン中30％のベンゼンで混合物 1.2gを慎重に展開して異性体(C-20における)を分離した。20β−(エピ)異性体(1 45mg)は極性がなく、そして最初に異性体の混合物およびそれに続き20α−(ノルマル)異性体(360mg)を抽出した。製造例７ａ）４−エチルヘキサ−２−イン−４−オールエーテル(50ml)中のメチル２−ブチノエート(1.5g)を０℃に冷却し、エチルマグネシウムブロミド(エーテル中３Ｍ溶液21ml)で処理しそして室温において４時間撹拌した。次いで混合物を０℃に冷却しそして飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、処理後生成物をエーテル中に抽出し、そして標記化合物をクロマトグラフィーにより単離した。 IR(CCl₄)ν_max 2200 cm^-1(C≡C)，3450 cm^-1(OH); NMR(CCl₄) δ1.83(s，H3C- C≡)，2.3(s)，1.36-1.6(m，CH₂CH₃),0.93(t,CH₃CH₂) ｂ）４−エチルヘキサ−１−イン−４−オール〔式(IV)-Y=CH₂，Z′＝-C(R⁴)(R⁵)・OH、ここでR⁴=R⁵=C₂H₅〕 “アセチレンジッパー”を用いるこの異性化はブラウン(Brown)等の方法(J．C hem．Soc．Chem．Comm．(1976)，P．959)から採用した。水酸化カリウム(ミネラルオイル中の35％懸濁液、3.42ml)をヘキサン(３mlづつ)で３回洗浄し、オイルを除去し、０℃に冷却しそして1,3−ジアミノプロパン(25ml)で処理した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し次いで０℃に冷却した。上記(ａ)からの生成物( 600mg)を添加しそして混合物を０℃で２時間撹拌し次いで室温にさらに１時間保持した。生成物をエーテル中に抽出し、水で何回も洗浄しジアミンを除去し、真空中で濃縮しそしてクロマトグラフィーで単離して標記化合物(350mg)を得た。 IR(CCl₄)ν_max 2200 cm^-1(C≡C)，3310 cm^-1(H-C≡); NMR(CCl₄)δ 1.9(vnt， H-C≡)，2.23(t，≡C-CH₂-)，1.4-1.73(m,CH₂CH₃),0.82(t，CH₃CH₂)。化合物５−メチルヘキサ−１−イン−５−オール〔式(IV)-Y＝(CH₂)₂，Z′＝- C(R⁴)(R⁵)・OH、ここでR⁴＝R⁵＝CH₃〕を、エチル２−ペンチノエートおよびメチルマグネシウムブロミドとを上記(ａ)にしたがって反応させ、そして生成物を上記(ｂ)にしたがって異性化して得た。化合物６−エチルオクタ−１−イン−６−オール〔式(IV)-Y＝(CH₂)₃，Z′=-C (R⁴)(R⁵)・OH、ここでR⁴＝R⁵＝C₂H₅〕をエチル２−ヘキサノエートおよびエチルマグネシウムブロミドとを上記(ａ)にしたがって反応させ、そして生成物を上記 (ｂ)にしたがって異性化して得た。化合物４−メチルヘプタ−１−イン−４−オール〔式(IV)-Y＝CH₂，Z′=-C(R⁴ )(R⁵)・OH、ここでR⁴＝CH₃，R⁵＝n-C₃H₇〕を４−メチルヘプタ−２−イン−４− オールを上記(ｂ)にしたがって異性化して得た。実施例１ａ）20α−(３−アジドプロピル)−1α,3β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｅ)，7,10(19)−トリエン〔式(Ｉ)-A＝(A-3)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝(i-Pr)₃Si，W＝(CH₂)₃，X＝N₃〕メチレンクロリド(２ml）中の1α,3β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ −20α−(３−ヒドロキシプロピル)−9,10−セコプレグナ−５(Ｅ),7,10(19)− トリエン〔式(III)−A=(A-3)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝(i-Pr)₃Si，L＝OH，W＝(CH₂ )₃〕（140mg）の溶液を1,8−ビス−ジメチルアミノナフタレン(128mg)で処理し、−78℃に冷却し、次いで無水トリフルオロメタンスルホン酸(50μl)で処理した。反応混合物を15分以上掛けて室温に加温し、次いで水(２ml)中のナトリウムアジド(130mg)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(５mg)の溶液で(激しく撹拌しながら)処理した。30分後反応混合物を水で希釈し、生成物をエーテル中に抽出しそしてクロマトグラフィーにより精製して標記化合物(117mg)を得た。 IR(CCl₄)ν_max 2100 cm^-1; UV(Et₂O)λ_max 269，λ_min 230nm；NMR(CCl₄)δ 5 .56-6.3(2H，ABq，6,7-H′s)，4.8(2H，bs,19-H′s)，4.06-4.46(2H，m，1,3-H ′s)，0.56(3H，s，18-H′s)。ｂ）20α−(３−アジドプロピル)−1α,3β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ),7,10(19)−トリエン〔式(Ｉ)-A=(A-2)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝(i-Pr)₃Si，W＝(CH₂)₃，X＝N₃〕フェナジン(30mg)およびトリエチルアミン(２滴)を含有するベンゼン(16.5ml) 中上記(ａ)からの化合物(117mg)の溶液を30分間照射した。次いで真空で溶剤を除去しそして生成物を分取用薄層クロマトグラフィー(PLC)により単離して標記化合物(76mg)を得た。 IR(CCl₄)ν_max 2100 cm^-1; UV(Et₂O)λ_max 263，λ_min 227nm; NMR(CCl₄)δ 5 .73-6.33(2H，ABq，6,7-H's)，4.73，5.06(各1H，s，19-H's)，4.06-4.46(2H，m ，1,3-H's)，0.5(3H，s，18-H's)。ｃ）20α−(３−アジドプロピル)−1α,3β−ジヒドロキシ−9,10−セコプレグナ−5(Z),7,10(19)−トリエン〔式(Ｉ)-A=(A-2)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝H，W＝(CH₂)₃，X=N₃〕テトラヒドロフラン(THF)(0.5ml)中の上記(ｂ)からのシリルエーテル(76mg)の溶液をテトラブチルアンモニウムフロリドのTHF溶液(1.0Ｍ，１ml)で処理し次いで室温で２時間撹拌した。溶剤を除去しそして生成物をメチレンクロリドに溶解し、水で洗浄しPLCで精製して標記化合物(36mg)を得た。 IR(CDCl₃)ν_max 2100 cm^-1; UV(EtOH)λ_max 264，λ_min 227nm; NMR(CDCl₃)δ 5.86-6.3(2H，ABq，6,7-H′s)，4.91，5.25(各1H,s，19-H′s)，0.93，0.86(d， 21-H′s)，0.53(3H，s，18-H′s)。実施例２ 20α−アジドメチル−1α,3β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｅ),7,10(19)−トリエン〔式(Ｉ)-A=(A-3)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝(i-Pr)₃Si，W＝CH₂，X＝N₃〕 1α,3β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20α−トシルオキシメチル −9,10−セコプレグナ−５(Ｅ)，7,10(19)−トリエン〔式(III)-A＝(A-3)，R¹＝ α-CH₃，R⁶＝R⁷＝(i-Pr)₃Si，L＝OTs，W＝CH₂〕(200mg)のベンゼン溶液(2.5ml) をナトリウムアジド(650mg)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(10mg)の水溶液(2.5ml)で処理し、次いで80℃で48時間撹拌加熱した。次いで反応混合物を冷却し、水で希釈しそして生成物をエーテル中に抽出した。エーテル抽出物のカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物(115mg)を得た。 IR(CCl₄)ν_max2100 cm^-1(N₃); UV(Et₂O)λ_max269 nm(23600)；NMR(CCl₄)δ 6. 23，5.63(2H，ABq，6,7-H′s)，4.83(2H，s，19-H′s)，4.66-4.0(2H，m，1,3-H ′s)，0.53(3H，s，18-H′s)。化合物20α−アジドメチル−1α,3β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ −9,10−セコプレグナ−５(Ｅ),７−ジエン〔式(Ｉ)-A＝(A-5)，R¹＝α-CH₃，R⁶ ＝R⁷＝(i-Pr)₃Si，W＝CH₂，X＝N₃〕を製造例１(ｂ)のトシル化生成物と類似の反応により製造した。化合物20α−アジドメチル−1α,3β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ),７−ジエン〔式(Ｉ)-A＝(A-4) ，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝(i-Pr)₃Si，W＝CH₂，X＝N₃〕を製造例２のトシル化生成物と類似の反応により製造した。化合物20α−アジドメチル−1α,3β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ −10−スピロシクロプロピル−9,10−セコプレグナ− ５(Ｅ),７−ジエン〔式(Ｉ)-A＝(A-7)，R¹=α-CH₃，R⁶＝R⁷＝(i-Pr)₃Si，W＝CH₂ ，X＝N₃〕を製造例３(ｂ)のトシル化生成物と類似の反応により製造した。化合物20α−アジドメチル−1α,3β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ −10−スピロシクロプロピル−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ),７−ジエン〔式(Ｉ )-A＝(A-6)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝(i-Pr)₃Si，W＝CH₂，X＝N₃〕を製造例４のトシル化生成物と類似の反応により製造した。化合物20β−アジドメチル−１α,３β−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−19−ノル−9,10−セコプレグナ−5,7−ジエン〔式(Ｉ)-A＝(A-8)，R¹＝α -CH₃，R⁶＝R⁷＝t-Bu(Me)₂Si，W＝CH₂，X＝N₃〕を製造例５のトシル化生成物と類似の反応により製造した。実施例３ 20(α,β)−アジドメチル−1α,3β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−9, 10−セコプレグナ−５(Ｅ)，7,10(19)−トリエン〔式(Ｉ)-A=(A-3)，R¹＝α-CH₃およびβ-CH₃，R⁶＝R⁷＝(i-Pr)₃Si，W＝CH₂，X＝ N₃〕テトラブチルアンモニウムブロミド(26mg)および1,8−ビス−ジメチルアミノ −ナフタレン(「プロトンスポンジ」20ml)を含有するベンゼン(４ml)中の1α,3 β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20α−および20β−トシルオキシメチル−9,10−セコプレグナ−５(Ｅ),7,10(19)−トリエン〔式(III)−A＝(A-3),R¹ ＝α,β-CH₃，R⁶＝R⁷＝(i-Pr)₃Si，L＝OTs，W＝CH₂〕(335mg)の混合物を、ナトリウムアジド(1.09ｇ)および水(４ml)の存在下に16時間還流下で加熱し、そして生成物をクロマトグラフィーにより精製した。このような２種の反応で標記化合物（520mg）を得た。 UV(Et₂O)λ_max 269，λ_min 227 nm; IR(CCl₄)ν_max 2100cm^-1; NMR(CCl₄)δ 5 .53-6.3(ABq，6,7-H′s)，4.8(bs，19-H′s)，4.06-4.46(m，1,3-H′s)，0.56(s ，18-H′s)。実施例４ａ）１α−ヒドロキシ−20−オキソ−３β−トリイソプロピルシリルオキシ−9, 10−セコプレグナ−５(Ｅ),7,10(19)−トリエンメタノール(７ml)中の二酸化セレニウム(112mg)の溶液を、メチレンクロリド( ７ml)およびエチレンクロリド(７ml)中の20−オキソ−３β−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｅ),7,10(19)−トリエン(525mg)、４− メチルモルホリン−Ｎ−オキシド(576mg)およびモルホリン(100μl)の還流溶液に滴加した。加熱を６時間継続し、次に溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理し、生成物をメチレンクロリド中に抽出し、乾燥しそしてカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物(312mg)を得た。 NMR(CCl₄)δ 6.5-5.5(2H，ABq，6,7-H′s)，4.8(2H，d，19-H′s)，4.6-3.8(2 H，m，1,3-H′s)，2.0(3H，s，21-H′s)，0.47(3H，s，18-H′s)；IR(CCl₄)ν_ma _x 3300-3700(OH)，1710(C=O)，1620 cm^-1；UV（Et₂O）λ_max 270 nm。ｂ）20−オキソ−1α,3β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｅ),7,10(19)−トリエン上記(ａ)からの生成物(680mg)を、クロロトリイソプロピルシラン(376mg)およびイミダゾール(530mg)と共にメチレンクロリド(４ml)中で一晩撹拌した。次いで反応混合物を熟成しそして生成物をクロマトグラフィーで単離して標記化合物 (890mg)を得た。 NMR(CCl₄)δ 6.5-5.5(2H，ABq，6,7-H′s)，4.6(2H，s，18-H′s)，4.7-4.0(2 H，m，1,3-H′s)，2.0(3H，s，21-H′s)，0.47(3H，s，18-H′s); IR(CCl₄)ν_ma _x 1710(C=O)，1620 cm^-1; UV(Et₂O)λ_max269 nm。ｃ）20β−ヒドロキシ−1α,3β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10 −セコプレグナ−５(Ｅ),7,10(19)−トリエン〔式(III)-A＝(A-3)，R¹＝β-CH₃，R⁶=R⁷＝(i-Pr)₃Si，W＝原子価結合，L＝OH〕メタノール(100ml)中の上記(ｂ)からの20−ケトン(890mg)の溶液をナトリウムボロヒドリド(100mg，滴加による)で処理し、室温で30分間撹拌し、次いで酢酸( 0.5ml)で処理した。真空でメタノールを除去し、水を添加し、そして生成物をメチレンクロリド中に抽出し、水次いでブラインで洗浄し、乾燥しそして真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる単離により標記化合物(760mg)を得た。 NMR(CCl₄)δ 6.4-5.4(2H，ABq，6,7-H′s)，4.8(2H，s，19-H′s)，4.7-4.0(2 H，m，1,3-H′s)，3.8-3.2(1H，bm，20α-H)，0.6(3H，s，18-H′s); IR(CCl₄) ν_max 3300-3700(OH)，1620 cm^-1; UV(Et₂O)λ_max 269nm。ｄ）20α−アジド−1α,3β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｅ),7,10(19)−トリエン〔式(Ｉ)-A＝(A-3)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝(i-Pr)₃Si，W＝原子価結合，X=N₃〕メチレンクロリド(２ml)中の上記(ｃ)からの20β−アルコール(288mg)の溶液をｐ−トルエンスルホニルクロリド(177mg)およびピリジン(１ml)で処理し、そして室温で一晩撹拌した。次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、そしてさらに３時間後生成物をメチレンクロリド中に抽出し、水、５％塩酸、水、およびブラインで順に洗浄し、乾燥しそして真空中で濃縮した。粗製トシレートをさらなる精製なしにヘキサメチルホスホルアミド(６ml) 中のナトリウムアジド(195mg)で処理しそして85℃で3.5時間撹拌した。水を添加し、生成物をメチレンクロリド中に抽出し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮しそしてクロマトグラフィーで精製して標記化合物(85mg)を得た。 NMR(CCl₄)δ 6.5-5.57(2H，ABq，6,7-H′s)，4.85(2H，s，19-H′s)，4.7-4.0 (2H，m，1,3-H′s)，3.4-3.0(1H，bm，20α-H)，1.3(3H，d，21-H)，0.57(3H，s ，18-H′s); IR(CCl₄)νmax 2100(N₃),1620 cm^-1; UV(Et₂O)λ_max 268nm。（対応する5,7,10(19),17(20)−テトラエンの30％を副生成物として回収した）。ｅ）20α−アジド−1α,3β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ),7,10(19)−トリエン〔式(Ｉ)-A＝(A-2)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝(i-Pr)₃Si，W＝原子価結合，X＝N₃〕フェナジン(32mg)およびトリエチルアミン(２滴)を含有するベンゼン(８ml)中の上記(ｄ)からのアジド(54mg)を室温において１時間照射した。真空中で溶剤を除去しそして生成物を分取用TLCで精製して標記化合物(46mg)を得た。 NMR(CCl₄)δ 6.4-5.6(2H，ABq，6,7-H′s)，4.77および5.1(各1H，bs，19-H′ s)，4.45-4.0(2H，m，1,3-H′s)，1.37(3H，d，21-H)， 0.57(3H，s，18-H′s); IR(CCl₄)ν_max 2100(N₃)，1630 cm^-1; UV(Et₂O)λ_max 2 63 nm。ｆ）20α−アジド−1α,3β−ジヒドロキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ),7,10 (19)−トリエン〔式(Ｉ)-A＝(A-2)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝H，W＝原子価結合，X＝N₃〕上記(ｅ)からのシリルエーテル(46mg)をテトラブチルアンモニウムフルオリド (THF中1M溶液，0.6ml)およびTHF(0.6ml)の処理により脱シリル化した。生成物を分取用TLCで精製して標記化合物を得た。 NMR(CDCl₃)δ 6.4-5.7(2H，ABq，6,7-H′s)，4.87および5.27(各1H，bs，19-H ′s)，4.5-4.0(2H，m，1,3-H′s)，3.4-3.0(1H，bm，20-H)，1.3(3H，d，21-H) ，0.53(3H，s，18-H′s); IR(CDCl₃)ν_max 3100-3650(OH)，2100(N₃)，1640 cm^- ¹ ; UV(Et₂O)λ_max 263 nm。実施例５ａ）20α−(４−メトキシカルボニル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−1α,3 β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｅ),7,10( 19)−トリエン〔式(II)-A＝(A-3)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝(i-Pr)₃Si，W＝原子価結合，Y＝原子価結合，Z＝CO・OCH₃〕実施例４(ｄ)からの20α−アジド(67mg)、メチルプロピオラート〔式(IV)-Y＝原子価結合，Z′＝CO・OCH₃〕(0.75ml)およびベンゼン(0.25ml)の混合物を室温において30時間撹拌した。溶剤および過剰の試薬を減圧下で除去し、そして粗製生成物混合物をTLCで分離して未反応アジド(13mg)、標記化合物の異性体トリアゾール誘導体 (５−メトキシカルボニル基を有する)(６mg)および標記化合物(48mg)を得た。 UV(Et₂O)λ_max 263，λ_min 236 nm; IR(CCl₄)ν_max 1740cm^-1；NMR(CCl₄)δ 7 .6(1H，s，トリアゾール-H)，5.3-6.4(2H，ABq，6,7-H′s)，4.6-4.9(2H，bs，1 9-H′s)，3.9-4.6(2H，bm，1,3-H′s),3.77(3H，s，O-CH₃)，0.67(3H，s，18-H ′s)。ｂ）20α−〔４−(２−ヒドロキシプロパ−２−イル)−1,2,3−トリアゾール− １−イル〕−1α,3β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｅ)，7,10(19)−トリエン〔式(II)-A=(A-3)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝(i-Pr)₃Si，W＝原子価結合，Y＝原子価結合，Z＝4-C(CH₃)₂OH〕メチルマグネシウムブロミド（THF中３Ｍ溶液，0.5ml）を、上記(ａ)からの生成物(86mg)のTHF溶液(１ml)に０℃で滴加した。次いで混合物を室温で２時間撹拌し、冷却し、熟成しそして生成物をクロマトグラフィーで単離して標記化合物 (69mg)を得た。 UV(Et₂O)λ_max 269，λ_min 230 nm; IR(CCl₄)ν_max 3200-3640cm^-1: NMR(CCl₄ )δ7.07(1H，s，トリアゾール-H)，5.4-6.4(2HABq,6,7-H′s)，4.6-4.9(2H，bs ，19-H′s)，3.9-4.6(2H，bm，1,3-H′s),1.5(6H，s，gem di-Me)，0.67(3H，s ，18-H′s)。ｃ）20α−〔４−(２−ヒドロキシプロパ−２−イル)−1,2,3−トリアゾール− １−イル〕−1α,3β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ)，7,10(19)−トリエン〔式(II) -A=(A-2)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝(i-Pr)₃Si，W=原子価結合，Y=原子価結合，Z=4-C(CH₃)₂OH〕ベンゼン(９ml)中の上記(ｂ)からの生成物(69mg)およびフェナジン(36mg)の混合物を室温で120分間照射した。溶剤の除去およびクロマトグラフィーで標記化合物(53mg)を得た。 UV(Et₂O)λ_max 262，λ_min 229 nm; IR(CCl₄)ν_max 3200-3620cm^-1; NMR(CCl₄ )δ7.07(1H，s，トリアゾール-H)，5.6-6.3(2H,ABq，6,7-H′s)，4.5-5.2(各1H ，s，19-H′s)，3.9-4.5(2H，bm，1,3-H′s)，1.5(6H，s，gem di-Me)，0.63(3H ，s，18-H′s)。ｄ）1α,3β−ジヒドロキシ−20α−〔４−(２−ヒドロキシプロパ−２−イル) −1,2,3−トリアゾール−１−イル〕−9,10-セコプレグナ−５(Ｚ),7,10(19)− トリエン〔式(II) -A＝(A-2)，R¹＝α-CH₃，R⁶=R⁷＝H，W＝原子価結合，Y＝原子価結合， Z＝4-C(CH₃)₂OH〕 THF中の上記(ｃ)からの生成物(54mg)を室温においてテトラブチルアンモニウムフロリド(THF中１Ｍ溶液，0.6ml)で処理した。生成物を熟成しそしてTLC(エチルアセテート中５％メタノール)で単離して標記化合物(30mg)を得た。 UV(EtOH)λ_max 262，λ_min 229 nm; IR(CDCl₃)ν_max 3200-3620 cm^-1; NMR(CD Cl₃)δ7.23(1H，s，トリアゾール-H），5.6-6.4(2H，ABq，6,7-H′s)，4.8-5.3( 各 1H，s，19-H′s)，3.7-4.7(2H，bm，1,3-H′s)，1.6(6H，s，gem di-Me)，0. 98(d，21-H′s)，0.63(3H，s，18-H′s)。実施例６ａ）20α−〔４−(３−ヒドロキシペンタ−３−イル)−1,2,3−トリアゾール− １−イル〕−1α,3β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｅ)，7,10(19)−トリエン〔式(II)-A=(A-3)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝(i-Pr)₃Si，W＝原子価結合，Y＝原子価結合，Z＝4-C(C₂H₅)₂OH〕エチルマグネシウムブロミド(THF中１Ｍ溶液、1.5ml)を０°において実施例５ (ａ)からの生成物のTHF溶液に滴加した。次いで混合物を室温で２時間撹拌し、冷却し、熟成しそして生成物をクロマトグラフィーで単離して標記化合物(64mg) を得た。 UV(Et₂O)λ_max 267，λ_min 238 nm; IR(CCl₄)ν_max 3200-3600cm^-1; NMR(CCl₄ )δ7.07(1H，s，トリアゾール-H)，5.4-6.4(2H，ABq，6,7-H′s)，4.6-4.9(2H， bs，19-H′s)，3.8-4.6(2H，bm，1,3-H′s)。ｂ）20α−〔４−(３−ヒドロキシペンタ−３−イル)−1,2,3−トリアゾール− １−イル〕−1α,3β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ)，7,10(19)−トリエン〔式(II)-A＝(A-2)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝(i-Pr)₃Si，W＝原子価結合，Y＝原子価結合，Z＝4-C(C₂H₅)₂OH〕ベンゼン(９ml)中の上記(ａ)からの５(Ｅ)−異性体(64mg)を、実施例５(ｃ)のようにフェナジン(29mg)の存在下に照射しそして熟成して標記化合物(45mg)を得た。 UV(Et₂O)λ_max 263，λ_min 228 nm;IR(CCl₄)ν_max 3300-3640cm^-1; NMR(CCl₄) δ6.97(1H，s，トリアゾール-H)，5.5-6.2(2H,ABq，6,7-H′s)，4.5-5.1(2H，bs ，19-H′s)，3.9-4.5(2H，bm，1,3- H′s)。ｃ）1α,3β−ジヒドロキシ−20α−〔４−(３−ヒドロキシペンタ−３−イル) −1,2,3−トリアゾール−１−イル〕−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ),7,10(19)− トリエン〔式(II)-A＝(A-2)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝H，W＝原子価結合，Y＝原子価結合， Z＝4-C(C₂H₅)₂OH〕上記(ｂ)からのシリルエーテル(45mg)を、実施例５(ｄ)のようにTHF中のテトラブチルアンモニウムフロリドで脱シリル化し、そして熟成した。TLC(メタノール／エチルアセテート＝１：２)で標記化合物(25mg)を得た。 UV(EtOH)λ_max 262，λ_min 229nm; IR(CDCl₃)ν_max 3200-3660 cm^-1; NMR(CDC l₃)δ7.1(1H，s，トリアゾール-H)，5.7-6.6(2H，ABq，6,7-H′s)，4.8-5.3(各 1H，s，19-H′s)，3.8-4.8(2H，bm，1,3-H′s)，0.8(t，gem di-Et)，0.67(3H， s，18-H′s)。実施例７ａ）20α−（４−メトキシカルボニル−1,2,3−トリアゾール−１−イルメチル）−1α,3β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10−セコプレグナ−５( Ｅ),7,10(19)−トリエン〔式(II)-A＝(A-3)，R¹＝α-CH₃，R⁶=R⁷=(i-Pr)₃Si，W=CH₂，Y＝原子価結合，Z ＝4-CO・OCH₃〕実施例２からの20α−アジド(115mg)、メチルプロピオラート〔式(IV)-Y＝原子価結合，Z′＝CO・OCH₃〕（１ml）およびベンゼン(0.25ml）の混合物を、実施例５(ａ)のように室温で２日間撹拌し、そして熟成して標記化合物(75mg)を得た。 UV（Et₂O）λ_max 268，λ_min 236nm; IR(CCl₄)ν_max 1730 cm^-1; NMR(CCl₄)δ7.76(1H，s，トリアゾール-H)，5.56-6.3(2H，ABq，6,7-H′s )，4.76(2H，bs，19-H′s)，3.9-4.6(2H，bm，1,3-H′s)，3.76(3H，s，O-CH₃) ，0.67(3H，s，18-H′s)。ｂ）20α−〔４−(２−ヒドロキシプロパ−２−イル)−1,2,3−トリアゾール− １−イルメチル〕−1α,3β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｅ)，7,10(19)−トリエン〔式(II)-A＝(A-3)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝(i-Pr)₃Si，W=CH₂，Y＝原子価結合， Z＝4-C(CH₃)₂OH〕エーテル(１ml)中の上記(ａ)からの生成物(75mg)を、実施例５(ｂ)のようにメチルマグネシウムブロミド(2.1M溶液，0.7ml)で処理し、そして手順を踏んで標記化合物(40mg)を得た。 UV(EtOH)λ_max 268，λ_min 233 nm；IR(CDCl₃)ν_max 3600cm^-1; NMR(CDCl3)δ 7.33(1H，s，トリアゾール-H)，5.73-6.46(2H，ABq，6,7-H′s)，4.96(2H，bs， 19-H′s)，3.9-4.6(2H，bm，1,3-H′s)，1.5(s，gem di-Me)，0.6(3H，s，18-H ′s)。ｃ）20α−〔４−(２−ヒドロキシプロパ−２−イル)−1,2,3−トリアゾール− １−イルメチル〕−1α,3β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ),7,10(19)−トリエン〔式(II)-A＝(A-2)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝(i-Pr)₃Si，W=CH₂，Y＝原子価結合， Z＝4-C(CH₃)₂OH〕ベンゼン(4.5ml)中の上記(ｂ)からの５(Ｅ)−異性体(33mg)およびフェナジン( 10mg)溶液を、実施例５(ｃ)のように光学異性化しそして熟成して標記化合物(28 mg)を得た。 UV(EtOH)λ_max 261，λ_min 230nm; IR(CDCl₃)ν_max 3600 cm^-1; NMR(CDCl₃)δ7.3(1H，s，トリアゾール-H)，5.7-6.1(2H，ABq，6,7-H′s) ，4.93，5.16(各 1H，bs，19-H′s)，3.9-4.6(2H，bm，1,3-H′s)，1.5(s，gem di-Me)，0.6(3H，s，18-H′s)。ｄ）1α,3β−ジヒドロキシ−20α−〔４−(２−ヒドロキシプロパ−２−イル) −1,2,3−トリアゾール−１−イルメチル〕−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ),7,10 (19)−トリエン〔式(II)-A=(A-2)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝H，W＝CH₂，Y=原子価結合，Z＝4-C(CH₃ )₂OH〕上記（ｃ）からのシリルエーテル(28mg)を、実施例５(ｄ)のようにTHF(１ml) 中のテトラブチルアンモニウムフルオリド(２ml)で脱保護して標記化合物(12mg) を得た。 UV(EtOH)λ_max 263，λ_min 230nm; IR(CDCl₃)ν_max 3580cm^-1; NMR(CDCl₃)δ7 .2(1H，s，トリアゾール-H)，5.96-6.13(2H，ABq，6,7-H′s)，4.86，5.16(各 1 H，bs，19-H′s)，1.73(s，gem di-Me)，0.81(d，21-H′s)，0.52(3H，s，18-H ′s)。実施例８ａ）20(α,β)−(４−メトキシカルボニル−1,2,3−トリアゾール−１−イルメチル)−1α,3β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10−セコプレグナ− ５(Ｅ),7,10(19)−トリエン〔式(II)-A＝(A-3)，R¹＝α−およびβ-CH₃，R⁶＝R⁷＝(i-Pr)₃Si,W＝CH₂，Y＝原子価結合，Z＝4-CO・OCH₃〕実施例３のように調製した20α−(ノルマル)および20β−(エピ)アジド(520mg )、メチルプロピオラート〔式(IV) -Y＝原子価結合，Z′＝CO・OCH₃〕(５ml)およびベンゼン(２ml)の混合物を、実施例５(ａ)のように室温で72時間撹拌し、そして熟成して標記化合物(310 mg)を得た。 UV(Et₂O)λ_max 267，λ_min 236 nm; IR(CCl₄)ν_max 1730cm^-1; NMR(CCl₄)δ7. 66(1H，s，トリアゾール-H)，5.4-6.06(ABq，6,7-H′s)，4.66(bs，19-H′s)，4 .16-4.46(bm，1,3-H′s)，3.6(3H，s，O-CH₃)，0.5および0.56(ノルマルおよびエピ化合物の各s，18-H′s)。ｂ）20(α,β)−〔４−(２−ヒドロキシペンタ−２−イル)−1,2,3−トリアゾール−１−イルメチル〕−1α,3β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10 −セコプレグナ−５(Ｅ),7,10(19)−トリエン〔式(II)-A＝(A-3)，R¹＝α-およびβ-CH₃，R⁶＝R⁷＝(i-Pr)₃Si,W＝CH₂，Y＝原子価結合，Z＝4-C(C₂H₅)₂OH〕 THF(１ml)中の上記(ａ)からの異性体混合物(120mg)を、０℃においてエチルマグネシウムブロミド(THF中１Ｍ溶液，0.54ml)で処理した。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌し次いで熟成し、そしてクロマトグラフィーで精製して標記化合物(80mg)を得た。 UV（Et₂O）λ_max 267，λ_min 231nm; IR(CDCl₃)ν_max 3600-3400cm^-1; NMR(CD Cl₃)δ7.13(1H，s，トリアゾール-H)，5.56-6.26(ABq，6,7-H′s)，4.8(bs，19- H′s)，4.2-4.5(bm，1,3-H′s),0.6(3H，s，18-H′s)。 20α−および20β−異性体をエチルアセテートとヘキサンとの混合物でシリカゲル上で展開するクロマトグラフィーにより分離した。エピ化合物は極性がなかった(純粋な20α−アジドメチル化合物から製造した標準ノルマル化合物とのクロマトグラフによる比較により確認した)。NMR、IRおよびUVスペクトルは基本的に一致する。ｃ）20β−〔４−(３−ヒドロキシペンタ−２−イル)−1,2,3−トリアゾール− １−イルメチル〕−1α,3β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ),7,10(19)−トリエン〔式(II)-A＝(A-2)，R¹＝β-CH₃，R⁶＝R⁷＝(i-Pr)₃Si，W＝CH₂，Y＝原子価結合，Z＝4-C(C₂H₅)₂OH〕フェナジン(20mg)を含有するベンゼン(４ml)中の上記(ｂ)からの20β−(エピ) 化合物(28mg)を、実施例５(ｃ)のように光学異性化しそして熟成して標記化合物を得た。 UV（Et₂O）λ_max 262，λ_min 228nm; IR(CHCl₃)ν_max 3600-3400 cm^-1; NMR(C Cl₄)δ7.13(1H，s，トリアゾール-H），5.73-6.26(ABq，6,7-H′s)，4.53，4.86 (各 1H，s，19-H′s)，0.5(s，18-H′s)。ｄ）1α,3β−ジヒドロキシ−20β−〔４−(３−ヒドロキシペンタ−３−イル) −1,2,3−トリアゾール−１−イルメチル〕−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ),7,10 (19)-トリエン〔式(II)-A＝(A-2)，R¹＝β-CH₃，R⁶＝R⁷＝H，W=CH₂，Y＝原子価結合，Z＝4-C(C₂ H₅)₂OH〕上記（ｃ）からのシリルエーテル(14mg)を、実施例５(ｄ)のようにテトラブチルアンモニウムフロリド(0.3ml)で脱シリル化して標記化合物(7mg)を得た。 UV(EtOH)λ_max 263，λ_min 228 nm; IR(CDCl₃)ν_max 3600-3400 cm^-1; NMR(C DCl₃)δ7.3(1H，s，トリアゾール-H)，5.83-6.4(ABq，6,7-H′s)，4.86，5.26( 各 1H，s，19-H′s)，0.66-0.9(m,18-H′s，Et-H′s)。実施例９ａ）20α−〔４−(３−ヒドロキシペンタ−３−イル)−1,2,3−トリアゾール− １−イルメチル〕−1α,3β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ),7,10(19)−トリエン〔式(II)-A＝(A-2)，R¹＝α-CH₃，R⁶=R⁷＝(i-Pr)₃Si，W＝CH₂,Y＝原子価結合，Z ＝4-C(C₂H₅)₂OH〕フェナジン(40mg)を含有するベンゼン(11ml)中の実施例８(ｂ)からの20α−( ノルマル)化合物(80mg)を、実施例５(Ｃ)のように光学異性化しそして熟成し標記化合物(50mg)を得た。 UV(Et₂O)λ_max 262，λ_min 229 nm; IR(CCl₄)ν_max3600-3400cm^-1; NMR(CCl₄) δ7.4(1H，s，トリアゾール-H)，5.73-6.26(ABq,6,7-H′s)，4.33，5.03(各1H， s，19-H′s)，0.6(s，18-H′s)。ｂ）1α,3β−ジヒドロキシ−20α−〔４−(３−ヒドロキシペンタ−３−イル) −1,2,3−トリアゾール−１−イルメチル〕−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ)，7,1 0(19)−トリエン〔式(II)-A＝(A-2)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝H，W＝CH₂，Y＝原子価結合，Z＝4-C( C₂H₅)₂OH〕上記(ａ)からのシリルエーテル(50mg)を、実施例５(ｄ)のようにテトラブチルアンモニウムフロリド(0.6ml)で脱シリル化して標記化合物(23mg)を得た。 UV(EtOH)λ_max 263，λ_min 227nm; IR(CDCl₃)ν_max3600-3400cm^-1; NMR(CDCl₃ )δ7.23（1H，s，トリアゾール-H），5.83-6.3(ABq，6,7-H′s)，4.86，5.26(各 1H，s，19-H′s)，0.56-0.86(m，Et-H′s),0.56(s，18-H′s)。実施例10 ａ）20α−(４−N,N-ペンタメチレンカーバモイル−1,2,3−トリアゾール−１−イルメチル)−1α,3β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ− 9,10−セコプレグナ−５(Ｅ),7,10(19)−トリエン〔式(II)-A＝(A-3)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝(i-Pr)₃Si，W=CH₂，Y＝原子価結合， Z＝4-CO・NR²R³、ここでR²＋R³＝(CH₂)₅〕ヘキサン(１ml)中の実施例７(ａ)のように調製した20α−（４−メトキシカルボニル−1,2,3−トリアゾール−１−イルメチル）−1α,3β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｅ),7,10(19)−トリエン(150mg) を−78℃においてピペリジン(0.56ml)および〔(Me₃Si)₂N〕₂Sn(推定ヘキサン中0 .8ミリモル)で処理し、次いで室温にまで昇温させた。1.5時間後出発物質の約60 ％のみが消費されたので反応混合物を−78℃に冷却し、さらにスズ試薬およびピペリジン(各約0.2ミリモル)を添加し、そして混合物を室温に昇温した。１時間後(出発物質がなくなった)反応を熟成しそして生成物をTLCで精製して標記化合物(165mg)を得た。 UV(Et₂O)λ_max 267，λ_min 237 nm；IR(CCl₄)ν_max1630cm^-1; NMR(CCl₄)δ8.1 3(1H，s，トリアゾール-H)，5.66-6.446(2H，ABq，6,7-H′s)，4.9(2H，bs，19- H′s)，3.6-4.3(bm，1,3-H′s)，4.2-4.3(nm，N-CH₂′s)，0.63(3H，s，18-H′s )。ｂ）20α−(４−N,N-ペンタメチレンカーバモイル−1,2,3−トリアゾール−１− イルメチル)−1α,3β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ),7,10(19)−トリエン〔式(II)-A＝(A-2)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝(i-Pr)₃Si，W＝CH₂，Y＝原子価結合，Z＝4-CO・NR²R³、ここでR²＋R³＝(CH₂)₅〕フェナジン(77mg)を含有するベンゼン(20ml)中の上記(ａ)からの５(Ｅ)異性体 (165mg)の溶液を、実施例５(Ｃ)のように光学異性化 (1.75時間)し標記化合物(120mg、カラムクロマトグラフィーそれに続いてTLCで単離)を得た。 IR(CCl₄)ν_max 1620 cm^-l; NMR(CCl₄)δ7.86(1H，s，トリアゾール-H)，5.6-6 .2(2H，ABq,6,7-H′s)，4.66および5.06(2s，19-H′s)，3.53-4.2(bm，1,3-H′s )，4.1(nm，N-CH₂′s)，0.56(3H s,18-H′s)。ｃ）1α,3β−ジヒドロキシ−20α−(４−Ｎ，Ｎ−ペンタメチレンカーバモイル −1,2,3−トリアゾール−１−イルメチル)−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ),7,10( 19)−トリエン〔式(II)-A＝(A-2)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R₇＝H，W＝CH₂，Y＝原子価結合，Z＝4-CO・ NR²R³、ここでR²＋R³＝(CH₂)₅〕上記(ｂ)からのシリルエーテル(80mg)を、実施例５(ｄ)のようにテトラブチルアンモニウムフロリドで脱シリル化して（クロマトグラフィー処理後）標記化合物(13mg)を得た。 IR(CDCl₃)ν_max 3350-3600，1610 cm^-1; NMR(CDCl₃)δ7.8(1H，s，トリアゾリン-H)，5.76-6.3(2H，ABq,6,7-H′s)，4.86および5.2(2s，19-H′s)，3.53-4(bm ，1,3-H′s)，4-4.23(nm，N-CH₃′s)，0.85(d，21-H′s)，0.56(3H，s，18-H′s )。（ａ）工程のピペリジンの代りに種々のアミンを用いて上記(ａ)〜(ｃ)の手順を繰り返して下記の化合物を得た： 20α−〔４−(N,N−ジエチルカーバモイル)−1,2,3−トリアゾール−１−イルメチル〕−1α,3β−ジヒドロキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ),7,10(19)−トリエン〔式(II)-A＝(A-2)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝H，W＝CH₂，Y＝原子価結合，Z ＝4-CO・NR²R³、ここでR²＝R³＝C₂H₅〕、アミンとしてジエチルアミンを使用； 20α−〔４−(Ｎ−シクロプロピルカーバモイル)−1,2,3−トリアゾール−１ −イルメチル〕−1α,3β−ジヒドロキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ),7,10(1 9)−トリエン〔式(II)-A＝(A-2)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝H，W=CH₂，Y=原子価結合，Z=4-CO・NR²R³、ここでR²＝H，R³＝シクロプロピル〕、アミンとしてシクロプロピルアミンを使用； 20α−〔４−(N,N-３−オキサペンタメチレンカーバモイル)−1,2,3−トリアゾール−１−イルメチル〕−1α,3β−ジヒドロキシ−9,10−セコプレグナ−５( Ｚ),7,10(19)−トリエン〔式(II)-A＝(A-2)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝H，W＝CH₂， Y＝原子価結合，Z＝4-CO・NR²R³、ここでR²＋R³＝(CH₂)₂・O・(CH₂)₂〕、アミンとしてモルホリンを使用；および 20α−〔４−(N,N−ジイソプロピルカーバモイル)−1,2,3−トリアゾール−１ −イルメチル〕−1α,3β−ジヒドロキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ),7,10(1 9)−トリエン〔式(II)-A＝(A-2)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝H，W＝CH₂，Y＝原子価結合，Z＝4-CO・NR²R³、ここでR²＝R³＝i-C₃H₇〕、アミンとしてジイソプロピルアミンを使用。対応する20β−ジアステレオマーから出発して上記の(ａ)〜(ｃ)の手順を繰り返すことにより、化合物20α−〔４−(N,N−ペンタメチレンカーバモイル)−1,2 ,3−トリアゾール−１−イルメチル〕−1α,3β−ジヒドロキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ),7,10(19)−トリエン〔式(II)-A＝(A-2)，R¹＝β-CH₃，R⁶＝R⁷＝ H，W＝CH₂，Y＝原子価結合，Z＝4-CO・NR²R³、ここでR²＝R³＝(CH₂)₅〕を得た。この20β−ジアステレオマーから出発しそして(ａ)工程のピペリジンの代りに種々のアミンを使用し下記の化合物を得た： 20β−〔４−(N,N−ジエチルカーバモイル)−1,2,3−トリアゾール−１−イルメチル〕−1α,3β−ジヒドロキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ),7,10(19)−トリエン〔式(II)-A＝(A-2)，R¹＝β-CH₃，R⁶＝R⁷＝H，W＝CH₂，Y＝原子価結合，Z ＝4-CO・NR²R³、ここでR²＝R³＝C₂H₅〕、アミンとしてジエチルアミンを使用； 20β−〔４−(Ｎ−シクロプロピルカーバモイル)−1,2,3−トリアゾール−１ −イルメチル〕−1α,3β−ジヒドロキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ),7,10(1 9)−トリエン〔式(II)-A＝(A-2)，R¹＝β-CH₃，R⁶＝R⁷＝H，W=CH₂，Y=原子価結合，Z=4-CO・NR²R³、ここでR²＝H，R³＝シクロプロピル〕、アミンとしてシクロプロピルアミンを使用； 20β−〔４−(N,N−３−オキサペンタメチレンカーバモイル)−1,2,3−トリアゾール−１−イルメチル〕−1α,3β−ジヒドロキシ−9,10−セコプレグナ−５( Ｚ),7,10(19)−トリエン〔式(II)-A＝(A-2)，R¹＝β-CH₃，R⁶＝R⁷＝H，W＝CH₂， Y＝原子価結合，Z＝4-CO・NR²R³、ここでR²＋R³＝(CH₂)₂・O・(CH₂)₂〕、アミンとしてモルホリンを使用；および 20α−〔４−(N,N−ジイソプロピルカーバモイル)−1,2,3−トリアゾール−１ −イルメチル〕−1α,3β−ジヒドロキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ),7,10(1 9)−トリエン〔式(II)-A＝(A-2)，R¹＝β-CH₃，R⁶＝R⁷＝H，W＝CH₂，Y＝原子価結合，Z=4-CO・NR²R³、ここでR²＝R³＝i-C₃H₇〕、アミンとしてジイソプロピルアミンを使用。 20α−〔２−(４−メトキシカルボニル−1,2,3−トリアゾール−１−イル)エチル〕−1α,3β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｅ),7,10(19)−トリエン〔式(II)-A＝(A-3)，R¹＝ α-CH₃，R⁶＝R⁷＝(i-Pr)₃Si，W=(CH₂)₂，Y=原子価結合，Z＝4-CO₂CH₃〕から出発して上記の(ａ)〜(ｃ)の手順を繰り返すことにより、化合物20α−｛２−〔４− (N,N−ペンタメチレンカーバモイル)−1,2,3−トリアゾール−１−イル〕エチル｝−1α,3β−ジヒドロキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ),7,10(19)−トリエン〔式(II)-A＝(A-2)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝H，W＝(CH₂)₂，Y＝原子価結合，Z＝4 -CO.NR²R³、ここでR²＋R³＝(CH₂)₅〕を得た。この20α−トリアゾリルイルエチル化合物から出発しそして(ａ)工程のピペリジンの代りに種々のアミンを使用し下記の化合物を得た： 20α−｛２−〔４−(N,N−ジエチルカーバモイル)−1,2,3−トリアゾール−１ −イル〕エチル｝−1α,3β−ジヒドロキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ),7,10 (19)−トリエン〔式(II)-A＝(A-2)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝H，W＝(CH₂)₂，Y＝原子価結合，Z＝4-CO・NR²R³、ここでR²＝R³＝C₂H₅〕、アミンとしてジエチルアミンを使用； 20α−｛２−〔４−(Ｎ−シクロプロピルカーバモイル)−1,2,3−トリアゾール−１−イル〕エチル｝−1α,3β−ジヒドロキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ ),7,10(19)−トリエン〔式(II)-A＝(A-2)，R¹＝α-CH₃，R⁶=R⁷＝H，W＝(CH₂)₂， Y＝原子価結合，Z＝4-CO・NR²R³、ここでR²＝H，R³＝シクロプロピル〕、アミンとしてシクロプロピルアミンを使用； 20α−｛２−〔４−(N,N−３−オキサペンタメチレンカーバモイル)−1,2,3− トリアゾール−１−イル〕エチル｝−1α,3β−ジヒドロキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ),7,10(19)−トリエン〔式 (II) -A＝(A-2)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝H，W＝(CH₂)₂，Y＝原子価結合，Z＝4-CO・ NR²R³、ここでR²＋R³＝(CH₂)₂・O・(CH₂)₂〕、アミンとしてモルホリンを使用；および 20α−｛２−〔４−(N,N−ジイソプロピルカーバモイル)−1,2,3−トリアゾール−１−イル〕エチル｝−1α,3β−ジヒドロキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ ),7,10(19)−トリエン〔式(II)-A＝(A-2)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝H，W＝(CH₂)₂ ，Y＝原子価結合，Z＝4-CO・NR²R³、ここでR²＝R³＝i-C₃H₇〕、アミンとしてジイソプロピルアミンを使用。実施例11 ａ）20α−〔４−(１−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イル)−1,2,3−トリアゾール−１−イルメチル〕−1α,3β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−9,1 0−セコプレグナ−５(Ｅ),7,10(19)−トリエン〔式(II)-A＝(A-3)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝(i-Pr)₃Si，W=CH₂，Y＝原子価結合， Z＝4-C(R⁴)(R⁵)・OH、ここでR⁴＋R⁵＝(CH₂)₅〕実施例２からの20α−アジドメチル化合物(100mg)、１−エチニルシクロヘキサン−１−オールおよび水の数滴を95℃において15時間撹拌しながら加熱した。粗製生成物をエーテルに溶解し、水で洗浄し、濃縮しそしてクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した。ヘキサン中10％のエチルアセテートによる溶離で最初に主および副異性体の混合物(20mg)を続いて主異性体である標記化合物(4 9mg)を得た。 UV(Et₂O)λ_max 267，λ_min 232 nm；NMR(CDCl₃)δ7.16(s，トリアゾール-H)， 5.6-6.38(ABq，6,7-H′s)，4.86(bs，19-H′s)，0.6 (s，18-H′s)。ｂ）20α−〔４−(１−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イル)−1,2,3−トリアゾール−１−イルメチル〕−1α,3β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−9,1 0−セコプレグナ−５(Ｚ),7,10(19)−トリエン〔式(II)-A＝(A-2)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝(i-Pr)₃Si，W＝CH₂，Y＝原子価結合，Z＝4-C(R⁴)(R⁵)・OH、ここでR⁴＋R⁵＝(CH₂)₅〕上記(ａ)からの５(Ｅ)トリアゾール(35mg)を実施例１(ｂ)のようにベンゼン( ４ml)中のフェナジン(15mg)を用いて光学異性化した。標記化合物(25mg)をクロマトグラフィーにより単離した。 UV(Et₂O)λ_max 262，λ_min 230 nm; NMR(CDCl₃)δ7.23(s，トリアゾール-H)， 5.7-6.3(ABq，6,7-H′s)，4.8，5.13(各s，19-H′s)，3.9-4.46(bm，1,3-H′s) ，0.56(s,18-H′s)。ｃ）20α−〔４−(１−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イル)−1,2,3−トリアゾール−１−イルメチル〕−1α,3β−ジヒドロキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ ),7,10(19)−トリエン〔式(II)-A＝(A-2)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝H，W＝CH₂，Y＝原子価結合，Z＝4-C( R⁴)(R⁵)・OH、ここでR⁴＋R⁵＝(CH₂)₅〕 THF(0.2ml)中の上記(ｂ)からのシリルエーテル(25mg)を、実施例１(ｃ)のようにTHF中のテトラブチルアンモニウムフロリド(1.0Ｍ，0.2ml）で脱シリル化した。標記化合物(6.6mg)をクロマトグラフィーにより単離した。 UV(Et₂O)λ_max 263，λ_min 230nm; NMR(CDCl₃)δ7.23(s，トリアゾール-H)，5 .76-6.36(ABq，6,7-H′s)，4.9，5.2(各s，19-H′s)，4.0-4.4(bm，1,3-H′s)， 1.23(s，環状CH₂′s)，0.81(d，21- H′s)，0.56(s，18-H′s)。実施例12 ａ）20α−(１−アジドエチル)−1α,3β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｅ),7,10(19)−トリエン〔式(I)-A＝(A-3)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝(i-Pr)₃Si，W=(CH₂)₂，X＝N₃〕製造例６におけるように製造した対応する20α−ヒドロキシエチル化合物(200 mg)およびメチレンクロリド(１ml)中の1,8−ビス−ジメチルアミノナフタレン(1 85mg)の溶液を−50℃に冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.072ml)で処理して、室温に戻しそして１時間撹拌した。次いで混合物を水(４ml)中ナトリウムアジド(195mg)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(８mg)の溶液で処理し、次いで室温において１時間撹拌した。熟成に続き、標記化合物(202mg)をカラムクロマトグラフィーにより単離した。 UV(Et₂O)λ_max 267，λ_min 228 nm；IR(CCl₄)ν_max 2100 cm^-1(N₃); NMR(CCl₄ )δ5.46-6.23(ABq，6,7-H′s)，4.76(bs，19-H′s)，0.56(s，18-H′s)。ｂ）20α−〔２−(４−メトキシカルボニル−1,2,3−トリアゾール−１−イル) エチル〕−1α,3β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｅ),7,10(19)−トリエン〔式(II)-A＝(A-3)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝(i-Pr)₃Si，W＝(CH₂)₂，Y＝原子価結合，Z＝4-CO₂CH₃〕上記(ａ)からのアジド(202mg)、メチルプロピオレート(1.5ml)およびベンゼン (0.5ml)の混合物を室温において48時間撹拌し、真空で濃縮し、そして生成物をクロマトグラフィーにより精製して標記化合物(主異性体、72mg)を得た。 UV(Et₂O)λ_ma _x266，267，λ_min 237 nm; IR(CDCl₃)ν_max 1730cm^-1（エステル）; NMR(CDCl₃)δ7.03(s，トリアゾール H)，5.53-6.3(ABq，6,7-H′s)，4.83 (bs，19-H′s)，4.03-4.46(m，1,3-H′s)，3.8(s，CO₂CH₃)，0.5(s，18-H′s)。ｃ）20α−２−〔４−(３−ヒドロキシペンタ−３−イル)−1,2,3−トリアゾール−１−イル〕エチル−1α,3β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10 −セコプレグナ−５(Ｅ),7,10(19)−トリエン〔式(II)-A＝(A-3)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝(i-Pr)₃Si，W＝(CH₂)₂，Y＝原子価結合，Z＝4-C(C₂H₅)₂OH〕エーテル(１ml)中の上記(ｂ)からのエステル(76mg)の溶液を０℃に冷却しそしてエチルマグネシウムブロミド(３Ｍ溶液0.2ml)で処理した。反応混合物を室温にまで昇温させその温度に２時間保持し、０℃に冷却しそして過剰の塩化アンモニウム飽和溶液で処理した。生成物をエーテル中に抽出しそしてクロマトグラフィーにより精製して標記化合物(53mg)を得た。 UV(Et₂O)λ_max 266，267，λ_min 233 nm；IR(CDCl₃)ν_max 3600cm^-1(OH); NMR (CDCl₃)δ7.2(s，トリアゾール H)，5.6-6.4(ABq，6,7-H′s)，4.86(bs，19-H′ s)，4.0-4.46(m，1,3-H′s)，0.46(s，18-H′s)。ｄ）20α−２−〔４−(３−ヒドロキシペンタ−３−イル)−1,2,3−トリアゾール−１−イル〕エチル−1α,3β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10 −セコプレグナ−５(Ｚ),7,10(19)−トリエン〔式(II)-A＝(A-2)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝(i-Pr)₃Si，W＝(CH₂)₂，Y＝原子価結合，Z＝4-C(C₂H₅)₂OH〕上記(ｃ)からの５(Ｅ)トリエン(53mg)の溶液を、実施例１(ｂ)のようにベンゼン(６ml)中のフェナジン(20mg)を用いて光学異性化した。標記化合物(22.2mg)をクロマトグラフィーにより単離した。 UV(Et₂O)λ_max 260，261，λ_min 228 nm；IR(CDCl₃)ν_max 3550cm^-1(OH); NMR (CDCl₃)δ7.0(ｓ，トリアゾール H)，5.6-6.1(ABq，6,7-H′s)，4.7，5.3(各s， 19-H′s)，0.5(s，18-H′s)。ｅ）20α−２−〔４−(３−ヒドロキシペンタ−３−イル)−1,2,3−トリアゾール−１−イル〕エチル−1α,3β−ジヒドロキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ), 7,10(19)−トリエン〔式(II)-A＝(A-2)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝H，W＝(CH₂)₂，Y＝原子価結合，Z＝4 -C(C₂H₅)₂OH〕 THE(0.5ml)中の上記(ｄ)からのシリルエーテル(22mg)を実施例１(ｃ)のようにテトラブチルアンモニウムフロリドのTHE溶液(1.0Ｍ，0.4ml)を用いて25時間脱シリル化した。標記化合物(10.8mg)をクロマトグラフィーにより単離した。 UV(EtOH)λ_max 262，λ_min 228，229 nm；IR(CDCl₃)ν_max 3600cm^-1(OH); NMR (CDCl₃)δ7.0(s，トリアゾール H)，5.6-6.16(ABq，6,7-H′s)，4.7，5.06(各s ，19-H′s)，3.83-4.366(m，1,3-H′s)，1.6-1.83(m，CH₂CH₃)，0.63-0.96(m，2 1-H′s，CH₃CH₂)，0.46(s，18-H′s)。実施例13 ａ）20β−(２−アジドエチル)−1α,3β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｅ),7,10(19)−トリエン〔式(I)-A＝(A-3)，R¹＝β-CH₃，R⁶＝R⁷＝(i-Pr)₃Si，W＝(CH₂)₂，X＝N₃〕製造例６のように製造した対応する20β−ヒドロキシエチル化合物(252mg)メチレンクロリド(3.75ml)中のおよび1,8−ビス−ジメチルアミノナフタレン(260m g)の溶液を−70℃に冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.1ml)で処理し、室温に戻しそして１時間撹拌した。次いで混合物を０℃に冷却し、水(５ml) 中ナトリウムアジド(243mg)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(10mg)の溶液で処理し、次いで室温において30分間撹拌した。熟成に続き、標記化合物(2 76mg)をカラムクロマトグラフィーにより単離した。 UV(Et₂O)λ_max 268，λ_min 228 nm; IR(CCl₄)ν_max2100 cm^-1(N₃); MR(CCl₄ )δ5.46-6.23(ABq，6,7-H′s)，4.76(bs，19-H′s)，0.56(s，18-H′s)。ｂ）20β−２−〔４−(３−ヒドロキシペンタ−３−イル)−1,2,3−トリアゾール−１−イル〕エチル−1α,3β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10 −セコプレグナ−５(Ｅ),7,10(19)−トリエン〔式(II)-A＝(A-3)，R¹＝β-CH₃，R⁶＝R⁷＝(i-Pr)₃Si，W＝(CH₂)₂，Y＝原子価結合，Z＝4-C(C₂H₅)₂OH〕上記(ａ)からのアジド(120mg)、３−エチルペンタ−１−イン−３−オール(56 6mg)および数滴の水の混合物を90℃に20時間加熱し、真空で濃縮し、そして生成物をクロマトグラフィーにより精製して標記化合物(主異性体、49mg)を得た。 UV(Et₂O)λ_max 268，λ_min 232 nm；IR(CDCl₃)ν_max 3600 cm^-1(OH); NMR(CDC l₃)δ7.2(ｓ，トリアゾール H)，5.6-6.33(ABq，6,7-H′s)，4.83(bs，19-H′s) ，4.0-4.4(m，1,3-H′s)，0.5(s，18-H′s)。ｃ）20β−２−〔４−(３−ヒドロキシペンタ−３−イル)−1,2,3−トリアゾール−１−イル〕エチル−1α,3β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10 −セコプレグナ−５(Ｚ),7,10(19)−トリエン〔式(II)-A＝(A-2)，R¹＝β-CH₃，R⁶＝R⁷＝(i-Pr)₃Si，W＝(CH₂)₂，Y＝原子価結合，Z＝4-C(C₂H₅)₂OH〕上記(ｂ)からの５(Ｅ)トリエン(52mg)の溶液を、実施例１(ｂ)のようにベンゼン(６ml)中のフェナジン(20mg)を用いて光学異性化した。標記化合物(42mg)をクロマトグラフィーにより単離した。 UV(Et₂O)λ_max 263，262，λ_min 231 nm；IR(CDCl₃)ν_max 3550cm^-1(OH); NMR (CDCl₃)δ7.23(s，トリアゾール H)，5.76-6.33(ABq，6,7-H′s)，4.8，5.13(各 s，19-H′s)，4.13-4.5(bm，1,3-H′s)，0.46(s,18-H′s)。ｄ）20β−２−〔４−(３−ヒドロキシペンタ−３−イル)−1,2,3−トリアゾール−１−イル〕エチル−1α,3β−ジヒドロキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ), 7,10(19)−トリエン〔式(II)-A＝(A-2)，R¹＝β-CH₃，R⁶＝R⁷＝H，W=(CH₂)₂，Y＝原子価結合，Z＝4- C(C₂H₅)₂OH〕 THF(1ml)中の上記(ｃ)からのシリルエーテル(42mg)を実施例１(ｃ)のようにテトラブチルアンモニウムフロリドのTHF溶液(1.0Ｍ，0.8ml)を用いて３時間脱シリル化した。標記化合物(22mg)をクロマトグラフィーにより単離した。 UV(EtOH)λ_max 263，264，λ_min229 nm; IR(CDCl₃)ν_max 3600cm^-1(OH); NMR( CDCl₃)δ7.13(ｓ，トリアゾール H)，5.57-6.26(ABq，6,7-H′s)，4.8，5.13(各 s，19-H′s)，0.46(s，18-H′s)。化合物20α−｛３−〔４−（３−ヒドロキシペンタ−３−イル）−1,2,3−トリアゾール−１−イル〕プロピル｝−1α,3β−ジヒドロキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ),7,10(19)−トリエン〔式(II)-A＝(A-2)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝H ，W＝(CH₂)₃，Y＝原子価結合，Z＝4-C(R⁴)(R⁵)OH、ここでR⁴＝R⁵＝C₂H₅〕を上記 (ｂ)〜(ｄ)にしたがって実施例１(ａ)の生成物の反応により製造した。実施例１(ａ)の生成物から出発するこの手順を繰り返しそして工程(ｂ)にことなるアルキンを使用して下記の化合物を得た： 20α−｛３−〔４−（３−メチル−３−ヒドロキシブチル）−1,2,3−トリアゾール−１−イル〕プロピル｝−1α,3β−ジヒドロキシ−9,10−セコプレグナ −５(Ｚ),7,10(19)−トリエン〔式(II)-A＝(A-2)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝H，W＝ (CH₂)₃，Y＝(CH₂)₂，Z＝4-C(R⁴)(R⁵)OH、ここでR⁴＝R⁵＝CH₃〕、アルキンとして５−メチルヘキサ−１−イン−５−オールを使用； 20α−｛３−〔４−（２−メチル−２−ヒドロキシペンチル）−1,2,3−トリアゾール−１−イル〕プロピル｝−1α,3β−ジヒドロキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ),7,10(19)−トリエン〔式(II)-A＝(A-2)，R^l＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝H，W ＝(CH₂)₃，Y＝CH₂，Z＝4-C(R⁴)(R⁵)OH、ここでR⁴＝n-C₃C₇，R⁵＝CH₃〕、アルキンとして５−メチルヘプタ−１−イン−５−オールを使用； 20α−｛３−〔４−（４−エチル−４−ヒドロキシヘキシル）− 1,2,3−トリアゾール−１−イル〕プロピル｝−1α,3β−ジヒドロキシ−9,10− セコプレグナ−５(Ｚ),7,10(19)−トリエン〔式(II)-A＝(A-2)，R¹＝α-CH₃，R⁶ ＝R⁷＝H，W＝(CH₂)₃，Y＝(CH₂)₃，Z＝4-C(R⁴)(R⁵)OH、ここでR⁴＝R⁵＝C₂H₅〕、アルキンとして６−エチルオクタ−１−イン−６−オールを使用； 20α−｛３−〔４−(２−ヒドロキシブタ−２−イル)−1,2,3−トリアゾール −１−イル〕プロピル｝−1α,3β−ジヒドロキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ ),7,10(19)−トリエン〔式(II)-A＝(A-2)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝H，W＝(CH₂)₃ ，Y＝原子価結合，Z＝4-C(R⁴)(R⁵)OH、ここでR⁴＝C₂H₅，R⁵＝CH₃〕、アルキンとして３−メチルペンタ−１−イン−３−オールを使用； 20α−｛３−〔４−(４−メチル−２−ヒドロキシペンタ−２−イル)−1,2,3 −トリアゾール−１−イル〕プロピル｝−1α,3β−ジヒドロキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ),7,10(19)−トリエン〔式(II)-A＝(A-2)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷ ＝H，W＝(CH₂)₃，Y＝原子価結合，Z＝4-C(R⁴)(R⁵)OH、ここでR⁴＝i-C₄H₉，R⁵＝C H₃〕、アルキンとして3,5−ジメチルヘキサ−１−イン−３−オールを使用；および 20α−｛３−〔４−(２，４−ジメチル−３−ヒドロキシペンタ−３−イル)− 1,2,3−トリアゾール−１−イル〕プロピル｝−1α,3β−ジヒドロキシ−9,10− セコプレグナ−５(Ｚ),7,10(19)−トリエン〔式(II)-A＝(A-2)，R¹＝α-CH₃，R⁶ ＝R⁷＝H，W＝(CH₂)₃，Y＝原子価結合，Z＝4-C(R⁴)(R⁵)OH、ここでR⁴＝R⁵＝i-C₃H₇ 〕、アルキンとして2,4−ジメチル−３−エチニルペンタン−３−オールを使用。実施例14 ａ）20α−〔４−(２−エチル−２−ヒドロキシブチル)−1,2,3−トリアゾール −１−イルメチル〕−1α,3β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10− セコプレグナ−５(Ｅ),7,10(19)−トリエン〔式(II)-A＝(A-3)，R¹＝α-CH₃，R⁶ =R⁷＝(i-Pr)₃Si，W＝CH₂，Y＝CH₂，Z＝4-C(R⁴)(R⁵)OH、ここでR⁴＝R⁵＝C₂H₅〕および 20α−〔５−(２−エチル−２−ヒドロキシブチル)−1,2,3−トリアゾール−１ −イルメチル〕−1α,3β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｅ),7,10(19)−トリエン〔式(II)-A＝(A-3)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷ ＝(i-Pr)₃Si，W＝CH₂，Y＝CH₂，Z＝5-C(R⁴)(R⁵)OH、ここでR⁴＝R⁵＝C₂H₅〕実施例２からの20α−アジドメチル化合物(100mg)、３−エチルヘキサ−５− イン−３−オール〔式(IV)、Y＝CH₂，Z′＝-C(R⁴)(R⁵)OH、ここでR⁴＝R⁵＝C₂H₅ 〕(320mg)および数滴の水を95℃で22時間撹拌加熱した。粗製生成物をエーテルに溶解し、水で洗浄し、濃縮しそしてシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中15％エチルアセテートの溶離により最初に標記の４−置換された化合物と推定される主異性体(49mg)を得た。 UV(Et₂O)λ_max 267，λ_min 231，232 nm；NMR(CDCl₃)δ7.26(s，トリアゾール H)，5.36-6.46(ABq，6,7-H′s)，4.9(bs，19−H′s)，4.03-4.33(m，1,3-H′s) ，2.8(ｓ，トリアゾールの次のCH₂)，0.6(s，18-H′s)。これに続いて標記の５−置換された化合物と推定される副異性体(22mg)を得た。 UV(Et₂O)λ_max 272，λ_min 229nm; NMR(CDCl₃)δ7.5(s，トリアゾール H)，5.66-6.5(ABq，6,7-H′s)，4.9(bs，19-H′s)，4.13-4.6(m，1, 3-H′s)，2.76(ｓ，トリアゾールの次のCH₂)，0.6(s，18-H′s)。ｂ）20α−〔４−(２−エチル−２−ヒドロキシブチル)−1,2,3−トリアゾール −１−イルメチル〕−1α,3β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10− セコプレグナ−５(Ｚ),7,10(19)−トリエン〔式(II)-A＝(A-2)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝(i-Pr)₃Si，W＝CH₂，Y＝CH₂，Z＝4-C (R⁴)(R⁵)OH、ここでR⁴＝R⁵＝C₂H₅〕上記(ａ)からの主５(Ｅ)トリアゾール(32mg)を実施例１(ｂ)のようにベンゼン (５ml)中のフェナジン(17mg)を用いて光学異性化した。標記化合物(25mg)をクロマトグラフィーで単離した。 UV(Et₂O)λ_max 263，λ_min 228 nm; NMR(CDCl₃)δ7.23(s，トリアゾール H)， 5.7-6.4(ABq，6,7-H′s)，4.83，5.13(各 s，19-H′s)，3.93-4.4(bm，1,3-H′s )，2.8(ｓ,トリアゾールの次のCH₂)，0.56(s，18-H′s)。ｃ）20α−〔４−(２−エチル−２−ヒドロキシブチル)−1,2,3−トリアゾール −１−イルメチル〕−1α,3β−ジヒドロキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ),7, 10(19)−トリエン〔式(H)-A＝(A-2)，R¹＝α-CH₃，R⁶=R⁷=H，W＝CH₂，Y＝CH₂，Z＝4-C(R⁴)(R⁵)OH 、ここでR⁴＝R⁵＝C₂H₅〕 THF(0.3ml)中の上記(ｂ)からのシリルエーテル(26mg)を実施例１(ｃ)のようにテトラブチルアンモニウムフロリドのTHF溶液(1.0Ｍ，0.3ml)を用いて室温で一晩掛けて脱シリル化した。標記化合物(11.2mg)をクロマトグラフィーにより単離した。 UV(EtOH)λ_max 263，λ_min 231 nm; NMR(CDCl₃)δ7.26(s，トリアゾール H)， 5.86-6.43(ABq，6,7-H′s)，4.93，5.23(各 s，19-H′s)，3.8-4.4(bm，1,3-H′ s)，1.23-1.56(m，OH，CH₂CH₃)，0.8-0.96(m，21-H′s，CH₃CH₂)，0.6(s，18-H ′s)。ｄ）20α−〔５−(２−エチル−２−ヒドロキシブチル)−1,2,3−トリアゾール −１−イルメチル〕−1α,3β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10− セコプレグナ−５(Ｚ),7,10(19)−トリエン〔式(II)-A＝(A-2)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝(i-Pr)₃Si，W＝CH₂，Y＝CH₂，Z＝5-C (R⁴)(R⁵)OH)ここでR⁴＝R⁵＝C₂H₅〕上記(ａ)からの副５(Ｅ)トリアゾール(22mg)を実施例１(ｂ)のようにベンゼン (4.5ml)中のフェナジン(20mg)を用いて光学異性化した。標記化合物(17.5mg)をクロマトグラフィーで単離した。 UV(Et₂O)λ_max 261，λ_min 229 nm; NMR(CDCl₃)δ7.43(s，トリアゾール H)， 5.7-6.36(ABq，6,7-H′s)，4.8，5.2(各 s，19-H′s)，3.96-4.56(bm，1,3-H′s )，2.7(d,トリアゾールの次のCH₂)，0.56(s，18-H′s)。ｅ）20α−〔５−(２−エチル−２−ヒドロキシブチル)−1,2,3−トリアゾール −１−イルメチル〕−1α,3β−ジヒドロキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ),7, 10(19)−トリエン〔式(II)-A＝(A-2)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝H，W=CH₂，Y=CH₂，Z＝5-C(R⁴)(R⁵)OH 、ここでR⁴＝R⁵＝C₂H₅〕 THF(0.2ml)中の上記(ｄ)からのシリルエーテルを実施例１(ｃ)のようにテトラブチルアンモニウムフロリドのTHF溶液(1.0Ｍ，0.2ml)を用いて室温で一晩掛けて脱シリル化した。標記化合物(7.2mg)をクロマトグラフィーにより単離した。 UV(EtOH)λ_max 262，λ_min 230 nm; NMR(CDCl₃)δ7.4(s，トリアゾール H)，5 .73-6.5(ABq，6,7-H′s)，4.93，5.23(各 s，19−H′s)，3.93-4.44(bm，1,3-H ′s)，2.73(ｓ，トリアゾールの次のCH₂)，1.4-1.66(m，CH₂CH₃)，1.23(s，OH), 0.7-1.0(m，21-H′s，CH₃CH₂)，0.6(s，18-H′s)。下記のものを上記手順により調製：化合物20α−アジドメチル−1α,3β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ −9,10−セコプレグナ−５(Ｅ),７−ジエン〔式(Ｉ)-A＝(A-5)，R¹＝α-CH₃，R⁶ ＝R⁷＝(i-Pr)₃Si，W＝CH₂，X＝N₃〕を、20α−４−(３−ヒドロキシペンタ−３ −イル)−1,2,3−トリアゾール−１−イルメチル−1α,3β−ジヒドロキシ−9,1 0−セコプレグナ−５(Ｅ),７−ジエン〔式(II)-A＝(A-5)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷ ＝H，W＝CH₂，Y=原子価結合，Z＝4-C(R⁴)(R⁵)OH、ここでR⁴＝R⁵＝C₂H₅〕に変換する；化合物20α−アジドメチル−1α,3β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ −9,10−セコプレグナ−５(Ｚ),７−ジエン〔式(Ｉ)-A＝(A-4)，R¹＝α-CH₃，R⁶ ＝R⁷＝(i-Pr)₃Si，W=CH₂，X=N₃〕を、20α−４−(３−ヒドロキシペンタ−３− イル)−1,2,3−トリアゾール−１−イルメチル−1α,3β−ジヒドロキシ−9,10 −セコプレグナ−５(Ｚ),７−ジエン〔式(II)-A＝(A-4)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝ H，W=CH₂，Y=原子価結合，Z=4-C(R⁴)(R⁵)OH、ここでR⁴＝R⁵＝C₂H₅〕に変換する；化合物20α−アジドメチル−１α,３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−10−スピロシクロプロピル−9,10−セコプレグナ−５(Ｅ),７−ジエン〔式( Ｉ)-A＝(A-7)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝ (i-Pr)₃Si，W＝CH₂，X＝N₃〕を、20α−４−(３−ヒドロキシペンタ−３−イル) −1,2,3−トリアゾール−１−イルメチル−1α,3β−ジヒドロキシ−10−スピロシクロプロピル−9,10−セコプレグナ−５(Ｅ),７−ジエン〔式(II)-A＝(A-7)， R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝H，W＝CH₂，Y=原子価結合，Z=4-C(R⁴)(R⁵)OH、ここでR⁴＝ R⁵＝C₂H₅〕に変換する；化合物20α−アジドメチル−1α,3β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ −10−スピロシクロプロピル−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ),７−ジエン〔式(Ｉ )-A＝(A-6)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝(i-Pr)₃Si，W＝CH₂，X＝N₃〕を、20α−４− (３−ヒドロキシペンタ−３−イル)−1,2,3−トリアゾール−１−イルメチル−1 α,3β−ジヒドロキシ−10−スピロシクロプロピル−9,10−セコプレグナ−５( Ｚ),７−ジエン〔式(II)-A＝(A-6)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝H，W=CH₂，Y=原子価結合，Z=4-C(R⁴)(R⁵)OH、ここでR⁴＝R⁵＝C₂H₅〕に変換する；および化合物20β−アジドメチル−1α,3β−ビス−t−ブチルジメチルシリルオキシ −19−ノル−9,10−セコプレグナ−5,7−ジエン〔式(Ｉ)-A＝(A-8)，R¹＝β-CH₃ ，R⁶＝R⁷＝t-Bu(Me)₂Si，W＝CH₂，X＝N₃〕を、20β−４−(３−ヒドロキシペンタ−３−イル)−1,2,3−トリアゾール−１−イルメチル−1α,3β−ジヒドロキシ−19−ノル−9,10−セコプレグナ−5,7−ジエン〔式(II)-A＝(A-8)，R¹＝β-C H₃，R⁶＝R⁷＝H，W=CH₂，Y=原子価結合，Z＝4-C(R⁴)(R⁵)OH、ここでR⁴＝R⁵＝C₂H₅ 〕に変換する。上記(ａ)〜(ｃ)の手順を繰り返し種々のアルキンを用いて下記の化合物を得る： 20α−〔４−(３−メチル−３−ヒドロキシブチル)−1,2,3−トリアゾール− １−イルメチル〕−1α,3β−ジヒドロキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ),7,10 (19)−トリエン〔式(II)-A＝(A-2)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝H，W＝CH₂，Y＝(CH₂)₂ ，Z＝4-C(R⁴)(R⁵)OH、ここでR⁴＝R⁵＝CH₃〕、アルキンとして５−メチルヘキサ −１−イン−５−オールを使用； 20α−〔４−(２−メチル−２−ヒドロキシペンチル)−1,2,3−トリアゾール −１−イルメチル〕−1α,3β−ジヒドロキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ),7, 10(19)−トリエン〔式(II)-A＝(A-2)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝H，W=CH₂，Y=CH₂， Z＝4-C(R⁴)(R⁵)OH、ここでR⁴＝n-C₃H₇，R⁵＝CH₃〕、アルキンとして４−メチルヘプタ−１−イン−４−オールを使用； 20α−〔４−(４−エチル−４−ヒドロキシヘキシル)−1,2,3−トリアゾール −１−イルメチル〕−1α,3β−ジヒドロキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ),7, 10(19)−トリエン〔式(II)-A＝(A-2)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝H，W＝CH₂，Y＝CH₂ ，Z＝4-C(R⁴)(R⁵)OH、ここでR⁴＝R⁵＝C₂H₅〕、アルキンとして６−エチルオクタ −１−イン−６−オールを使用； 20α−〔４−(２−ヒドロキシブタ−２−イル)−1,2,3−トリアゾール−１− イルメチル〕−1α,3β−ジヒドロキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ),7,10(19) −トリエン〔式(II)-A＝(A-2)，R¹＝α-CH₃,R⁶＝R⁷＝H，W＝CH₂，Y＝原子価結合，Z=4-C(R⁴)(R⁵)OH、ここでR⁴＝C₂H₅，R⁵＝CH₃〕、アルキンとして３−メチルペンタ−１−イン−３−オールを使用； 20α−〔４−（４−メチル−２−ヒドロキシペンタ−２−イル） −1,2,3−トリアゾール−１−イルメチル〕−1α,3β−ジヒドロキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ),7,10(19)−トリエン〔式(II)-A＝(A-2)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝ R⁷＝H，W=CH₂，Y=原子価結合，Z=4-C(R⁴)(R⁵)OH、ここでR⁴＝i-C₄H₉，R⁵＝CH₃〕、アルキンとして3,5−ジメチルヘキサ−１−イン−３−オールを使用；および 20α−〔４−（2,4−ジメチル−３−ヒドロキシペンタ−３−イル）−1,2,3− トリアゾール−１−イルメチル〕−1α,3β−ジヒドロキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ),7,10(19)−トリエン〔式(II)-A＝(A-2)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝H，W ＝CH₂，Y＝原子価結合，Z=4-C(R⁴)(R⁵)OH、ここでR⁴＝R⁵＝i-C₃H₇〕、アルキンとして2,4−ジメチル−３−エチルペンタン−３−オールを使用。実施例15 ａ）20α−〔４−(２−ヒドロキシフェネチ−２−イル)−1,2,3−トリアゾール −１−イルメチル〕−1α,3β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10− セコプレグナ−５(Ｅ),7,10(19)−トリエン〔式(II)-A=(A-3)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝(i-Pr)₃Si，W＝CH₂，Y＝原子価結合， Z＝4-C(R⁴)(R⁵)OH、ここでR⁴＝CH₃，R⁵＝Ph〕実施例２からの20α−アジド(120mg)、３−フェニルブタ−１−イン−３−オール(920mg)および数滴の水を90℃で18時間撹拌加熱し、真空で濃縮しそして生成物をクロマトグラフィーで精製して標記の化合物(主異性体、55mg)を得た。 UV(Et₂O)λ_max 267，λ_min 232 nm; IR(CDCl₃)ν_max 3610 cm^-1(OH); NMR(CDC l₃) δ 6.8-7.46(m，トリアゾール H，フェニル-H′s)，5.6-6.46(ABq，6,7-H ′s)，4.93(bs，19-H′s)，3.86-4.4(m， 1,3-H′s)，1.93(d，フェネチル上のCH₃），0.56(s，18-H′s)。ｂ）20α−〔４−(２−ヒドロキシフェネチ−２−イル)−1,2,3−トリアゾール −１−イルメチル〕−1α,3β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10− セコプレグナ−５(Ｚ),7,10(19)−トリエン〔式(II)-A＝(A-2)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝(i-Pr)₃Si，W＝CH₂，Y＝原子価結合，Z＝4-C(R⁴)(R⁵)OH、ここでR⁴＝CH₃，R⁵＝Ph〕上記(ａ)からの５(Ｅ)トリエン(55mg)の溶液を実施例１(ｂ)のようにベンゼン (６ml)中のフェナジン(25mg)を用いて光学異性化した。標記化合物(33mg)をクロマトグラフィーで単離した。 UV(Et₂O)λ_max 261，262，λ_min228 nm; IR(CDCl₃)ν_max 3300-3600 cm^-1(OH) ; NMR(CDCl₃)δ6.96-7.46(m，トリアゾール H，Ph-H′s)，5.63-6.43(ABq，6,7- H′s)，4.8，5.16(各 s，19-H′s)，3.83-4.5(bm，1,3-H′s),1.9(d，フェネチル上のMe)，0.56(s，18-H′s)。ｃ）20α−〔４−(２−ヒドロキシフェネチ−２−イル)−1,2,3−トリアゾール −１−イルメチル〕−1α,3β−ジヒドロキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ),7, 10(19)−トリエン〔式(II)-A＝(A-2)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝H，W＝CH₂，Y=原子価結合，Z＝4-C(R⁴ )(R⁵)OH、ここでR⁴＝CH₃，R⁵＝Ph〕 THF(0.25ml)中の上記(ｂ)からのシリルエーテル(33mg)を実施例１(ｃ)のようにテトラブチルアンモニウムフロリドのTHF溶液（1.0Ｍ，0.25ml）を用いて室温で一晩掛けて脱シリル化した。標記化合物(19.2mg)をクロマトグラフィーにより単離した。一部を再クロマトグラフィー処理して得た標記化合物7.8mgは、UV(Et oH)λ_max 262，263，λ_min228 nm; IR(CDCl₃) ν_max 3560 cm^-1(OH); NMR(CDCl₃ ) δ6.83-7.4(m，トリアゾール H，Ph-H′s)，5.76-6.3(ABq，6,7-H′s)，4.86，5 .2(各 s，19-H′s)，3.8-4.43(bm，1,3-H′s)，2.23(s，OH)，1.93(s，フェネチル上のCH₃)，0.79(d，21-H′s)，0.56(s，18-H′s)を有した。実施例16 20α−３−〔４−(３−ヒドロキシペンタ−３−イル)−1,2,3−トリアゾール −１−イル〕プロピル−1α,3β−ジヒドロキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ), 7,10(19)−トリエン〔式(II)-A＝(A-2)，R¹＝α-CH₃，R⁶＝R⁷＝H，W＝(CH₂)₃，Y＝原子価結合，Z＝4 -C(R⁴)(R⁵)OH，ここでR⁴＝R⁵＝C₂H₅〕実施例１(ｃ)からの1α,3β−ジヒドロキシ−５(Ｚ)−20−アジドプロピル化合物(10mg)、３−エチルペンタ−１−イン−３−オール(200mg)および数滴の水の混合物を50℃で７時間、次いで70℃で34時間加熱し、真空で濃縮しそして生成物をクロマトグラフィーで精製して標記化合物(5.2mg)を得た。 Uv(EtOH)λ_max 263，λ_min232−232 nm; IR(CDCl₃)ν_max 3560cm^-1(OH); NMR( CDCl₃)δ7.13(m，トリアゾール H)，5.73-6.4(ABq，6,7-H′s)，4.76，5.06(各 s，19-H′s)，3.86-4.33(m，1,3-H′s)，1.63-1.83(m，OH，CH₂CH₃)，0.6-0.83( m，21-H′s，CH₃CH₂)，0.43(s，18-H′s)。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/41 ＡＢＧＡ６１Ｋ 31/41 ＡＢＧＡＢＵＡＢＵＡＣＤＡＣＤＡＤＡ 9454−4ＣＡＤＡ 31/445 ＡＣＺ 9454−4Ｃ 31/445 ＡＣＺ 31/535 ＡＤＶ 9454−4Ｃ 31/535 ＡＤＶＣ０７Ｃ 401/00 7419−4ＨＣ０７Ｃ 401/00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ラームゴーパル，マラーテイアメリカ合衆国マサチユーセツツ州01810. アンドーバー．ガーフイールドイーストレイン８ (72)発明者レツデイ，ガツダム・スツバアメリカ合衆国マサチユーセツツ州02173. レキシントン．カターデインドライブ510 (72)発明者セツテイ，スンダラ・カトウガム・スリーニバーサセツテイアメリカ合衆国マサチユーセツツ州02140. ケンブリツジ．リンジアベニユー402

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式(Ｉ) （式中、R¹はα−またはβ−配置を有するメチル基を示し；Ｗは原子価結合またはC₁〜C₅アルキレン基を示し；Ｘはアジド基または場合により置換されたトリアゾール基を示し；そしてＡ＝は１α−ヒドロキシル化ビタミンＤのＡ環の特性を有するシクロヘキシリデン部分を示す）の化合物またはその類似体。２．一般式(II) 〔式中、R¹、ＷおよびＡ＝は請求項１に記載の定義を有し；Ｙはトリアゾール環の４−または５−位に結合した原子価結合または低級アルキレン基を示しそしてＺは(ｉ)基-CONR²R³（ここでR²およびR³は同一であるかまたは相異なることができ、各々は水素原子、脂肪族基、環状脂肪族基、芳香脂肪族基またはアリール基から選択されるか、またはR²およびR³はそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式基を形成する）または(ii)基-C(R⁴)(R⁵)OH（ここでR⁴およびR⁵は同一であるかまたは相異なることができ、各々は水素原子、脂肪族基、環状脂肪族基、芳香脂肪族基またはアリール基から選択されるか、またはR⁴およびR⁵はそれらが結合している炭素原子と一緒になってC₃〜C₈炭素環式環を形成する）である〕を有する請求項１記載の化合物。３．R²〜R⁵が水素原子、C₁〜C₆アルキル基、C₃〜C₈シクロアルキル基、C₆〜C₁₂ アリールC₁〜C₄アルキル基および場合により置換されたC₆〜C₁₂炭素環式アリール基から選択される請求項２記載の一般式(II)の化合物。４．Ｙがトリアゾール環の４−位に結合し、そしてR²〜R⁵が水素原子、C₁〜C₆アルキル基およびC₃〜C₈シクロアルキル基から選択される請求項３記載の一般式(I I)の化合物。５．R²〜R⁵が水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、シクロプロピル基およびフェニル基から選択される請求項２記載の一般式(II)の化合物。６．R²R³N-がＯ、ＮおよびＳから選択されるさらに別の１個以上のヘテロ原子を場合により含有している１個以上の５−および／または６−員環からなる複素環式基を示す請求項２記載の一般式(II)の化合物。７．R²R³N-がピペリジノ基またはモルホリノ基を示す請求項６記載の一般式(II) の化合物。８．-C(R⁴)(R⁵)-がシクロヘキシリデン基を示す請求項２記載の一般式(II)の化合物。９．Ｙが原子価結合またはメチレン基、エチレン基もしくはトリメチレン基を示す請求項２〜８のいずれか１項に記載の化合物。 10．Ｗが原子価結合またはメチレン基、エチレン基もしくはトリメチレン基を示す請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。 11．Ａ＝が下記の基（式中R⁶およびR⁷は同一であるかまたは相異なることができ、それぞれは水素原子またはＯ−保護基を示す）のうちの１つを示す請求項１〜10のいずれか１項に記載の化合物。 12．R⁶およびR⁷がエーテル化シリル基を示す請求項11記載の化合物。 13．R⁶およびR⁷が水素原子および代謝上不安定なエーテル化もしくはエステル化基から選択される請求項11記載の化合物。 14．Ａ＝が以下の基のうちの１つを示す請求項１〜10のいずれか１項に記載の化合物。 15．請求項１〜14のいずれか１項に記載の化合物の20,20−ジメチル、20−メチレンおよび20−スピロシクロプロピル類似体。 16．化合物 20α−(３−アジドプロピル)−1α,３β−ジヒドロキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ)，7,10(19)−トリエン； 20α−アジド−1α,3β−ジヒドロキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ)，7,1 0(19)−トリエン； 1α,3β−ジヒドロキシ−20α−〔４−(２−ヒドロキシプロプ−２−イル) −1,2,3−トリアゾール−１−イル〕−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ)，7,10(19) −トリエン； 1α,3β−ジヒドロキシ−20α−〔４−(３−ヒドロキシペント−３−イル) −1,2,3−トリアゾール−１−イル〕−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ)，7,10(19) −トリエン； 1α,3β−ジヒドロキシ−20α−〔４−(２−ヒドロキシプロプ −２−イル)−1,2,3−トリアゾール−１−イルメチル〕−9,10−セコプレグナ− ５(Ｚ)，7,10(19)−トリエン； 1α,3β−ジヒドロキシ−20β−〔４−(３−ヒドロキシペント−３−イル) −1,2,3−トリアゾール−１−イルメチル〕−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ)，7,1 0(19)−トリエン； 1α,3β−ジヒドロキシ−20α−〔４−(３−ヒドロキシペント−３−イル〕 −1,2,3−トリアゾール−１−イルメチル〕−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ)，7,1 0(19)−トリエン； 1α,3β−ジヒドロキシ−20α−〔４−（N,N−ペンタメチレンカルバモイル）−1,2,3−トリアゾール−１−イルメチル〕−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ)，7 ,10(19)−トリエン； 1α,3β−ジヒドロキシ−20α−〔４−(N,N−ジエチルカルバモイル)−1,2, 3−トリアゾール−１−イルメチル〕−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ)，7,10(19) −トリエン； 1α,3β−ジヒドロキシ−20α−〔４−（Ｎ−シクロプロピルカルバモイル）−1,2,3−トリアゾール−１−イルメチル〕−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ)，7 ,10(19)−トリエン； 1α,3β−ジヒドロキシ−20α−〔４−(N,N−３−オキサペンタメチレンカルバモイル)−1,2,3−トリアゾール−１−イルメチル〕−9,10−セコプレグナ− ５(Ｚ)，7,10(19)−トリエン； 1α,3β−ジヒドロキシ−20α−〔４−（N,N−ジイソプロピルカルバモイル）−1,2,3−トリアゾール−１−イルメチル〕−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ)，7 ,10(19)−トリエン； 1α,3β−ジヒドロキシ−20β−〔４−（N,N−ペンタメチレンカルバモイル）−1,2,3−トリアゾール−１−イルメチル〕−9,10 −セコプレグナ−５(Ｚ)，7,10(19)−トリエン； 1α,3β−ジヒドロキシ−20β−〔４−（N,N−ジエチルカルバモイル）−1, 2,3−トリアゾール−１−イルメチル〕−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ)，7,10(19 )−トリエン； 1α,3β−ジヒドロキシ−20β−〔４−（Ｎ−シクロプロピルカルバモイル）−1,2,3−トリアゾール−１−イルメチル〕−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ)，7 ,10(19)−トリエン； 1α,3β−ジヒドロキシ−20β−〔４−(N,N−３−オキサペンタメチレンカルバモイル)−1,2,3−トリアゾール−１−イルメチル〕−9,10−セコプレグナ− ５(Ｚ)，7,10(19)−トリエン； 1α,3β−ジヒドロキシ−20β−〔４−(Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルバモイル)−1,2,3−トリアゾール−１−イルメチル〕−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ)， 7,10(19)−トリエン； 1α,3β−ジヒドロキシ−20α−｛２−〔４−（N,N−ペンタメチレンカルバモイル）−1,2,3−トリアゾール−１−イル〕エチル｝−9,10−セコプレグナ− ５(Ｚ)，7,10(19)−トリエン； 1α,3β−ジヒドロキシ−20α−｛２−〔４−（N,N−ジエチルカルバモイル）−1,2,3−トリアゾール−１−イル〕エチル｝−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ) ，7,10(19)−トリエン； 1α,3β−ジヒドロキシ−20α−｛２−〔４−(Ｎ−シクロプロピルカルバモイル)−1,2,3−トリアゾール−１−イル〕エチル｝−9,10−セコプレグナ−５( Ｚ)，7,10(19)−トリエン； 1α,3β−ジヒドロキシ−20α−｛２−〔４−（N,N−３−オキサペンタメチレンカルバモイル）−1,2,3−トリアゾール−１−イル〕エチル｝−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ)，7,10(19)−トリエン； 1α,3β−ジヒドロキシ−20α−｛２−〔４−(N,N−ジイソプロピルカルバモイル)−1,2,3−トリアゾール−１−イル〕エチル｝−9,10−セコプレグナ−５ (Ｚ)，7,10(19)−トリエン； 1α,3β−ジヒドロキシ−20α−〔４−（１−ヒドロキシシクロヘキサ−１ −イル）−1,2,3−トリアゾール−１−イルメチル〕−9,10−セコプレグナ−５( Ｚ)，7,10(19)−トリエン； 1α,3β−ジヒドロキシ−20α−｛２−〔４−(３−ヒドロキシペント−３− イル)−1,2,3−トリアゾール−１−イル〕エチル｝−9,10−セコプレグナ−５( Ｚ)，7,10(19)−トリエン； 1α,3β−ジヒドロキシ−20β−｛２−〔４−(３−ヒドロキシペント−３− イル)−1,2,3−トリアゾール−１−イル〕エチル｝−9,10−セコプレグナ−５( Ｚ)，7,10(19)−トリエン； 1α,3β−ジヒドロキシ−20α−｛３−〔４−(３−ヒドロキシペント−３− イル）−1,2,3−トリアゾール−１−イル〕プロピル｝−9,10−セコプレグナ− ５(Ｚ)，7,10(19)−トリエン； 1α,3β−ジヒドロキシ−20α−｛３−〔４−（３−メチル−３−ヒドロキシブチル）−1,2,3−トリアゾール−１−イル〕プロピル｝−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ)，7,10(19)−トリエン； 1α,3β−ジヒドロキシ−20α−｛３−〔４−(２−メチル−２−ヒドロキシペンチル)−1,2,3−トリアゾール−１−イル〕プロピル｝−9,10−セコプレグナ −５(Ｚ)，7,10(19)−トリエン： 1α,3β−ジヒドロキシ−20α−｛３−〔４−(４−エチル−４−ヒドロキシヘキシル)−1,2,3−トリアゾール−１−イル〕プロピル｝−9,10−セコプレグナ −５(Ｚ)，7,10(19)−トリエン； 1α,3β−ジヒドロキシ−20α−｛３−〔４−(２−ヒドロキシブト−２−イル)−1,2,3−トリアゾール−１−イル〕プロピル｝−9,10−セコプレグナ−５( Ｚ)，7,10(19)−トリエン； 1α,3β−ジヒドロキシ−20α−｛３−〔４−(４−メチル−２−ヒドロキシペント−２−イル)−1,2,3−トリアゾール−１−イル〕プロピル｝−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ)，7,10(19)−トリエン； 1α,3β−ジヒドロキシ−20α−｛３−〔４−(2,4−ジメチル−３−ヒドロキシペント−３−イル)−1,2,3−トリアゾール−１−イル〕プロピル｝−9,10− セコプレグナ−５(Ｚ)，7,10(19)−トリエン； 1α,3β−ジヒドロキシ−20α−〔４−(２−エチル−２−ヒドロキシブチル )−1,2,3−トリアゾール−１−イルメチル〕−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ)，7, 10(19)−トリエン； 1α,3β−ジヒドロキシ−20α−〔５−(２−エチル−２−ヒドロキシブチル )−1,2,3−トリアゾール−１−イルメチル〕−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ)，7, 10(19)−トリエン； 1α,3β−ジヒドロキシ−20α−〔４−(３−ヒドロキシペント−３−イル) −1,2,3−トリアゾール−１−イルメチル〕−9,10−セコプレグナ−５(Ｅ)，７ −ジエン： 1α,3β−ジヒドロキシ−20α−〔４−(３−ヒドロキシペント−３−イル) −1,2,3−トリアゾール−１−イルメチル〕−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ)，７ −ジエン； 1α,3β−ジヒドロキシ−20α−〔４−(３−ヒドロキシペント−３−イル) −1,2,3−トリアゾール−１−イルメチル〕−10− スピロシクロプロピル−9,10−セコプレグナ−５(Ｅ)，７−ジエン； 1α,3β−ジヒドロキシ−20α−〔４−(３−ヒドロキシペント−３−イル) −1,2,3−トリアゾール−１−イルメチル〕−10−スピロシクロプロピル−9,10 −セコプレグナ−５(Ｚ)，７−ジエン； 1α,3β−ジヒドロキシ−20β−〔４−(３−ヒドロキシペント−３−イル) −1,2,3−トリアゾール−１−イルメチル〕−19−ノル−9,10−セコプレグナ−5 ,7−ジエン； 1α,3β−ジヒドロキシ−20α−〔４−(３−メチル−３−ヒドロキシブチル )−1,2,3−トリアゾール−１−イルメチル〕−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ)，7, 10(19)−トリエン； 1α,3β−ジヒドロキシ−20α−〔４−(２−メチル−２−ヒドロキシペンチル)−1,2,3−トリアゾール−１−イルメチル〕−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ)， 7,10(19)−トリエン； 1α,3β−ジヒドロキシ−20α−〔４−(４−エチル−４−ヒドロキシヘキシル)−1,2,3−トリアゾール−１−イルメチル〕−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ)， 7,10(19)−トリエン； 1α,3β−ジヒドロキシ−20α−〔４−(２−ヒドロキシブト−２−イル)−1 ,2,3−トリアゾール−１−イルメチル〕−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ)，7,10(1 9)−トリエン； 1α,3β−ジヒドロキシ−20α−〔４−(４−メチル−２−ヒドロキシペント −２−イル)−1,2,3−トリアゾール−１−イルメチル〕−9,10−セコプレグナ− ５(Ｚ)，7,10(19)−トリエン； 1α,3β−ジヒドロキシ−20α−〔４−(２，４−ジメチル−３− ヒドロキシペント−３−イル)−1,2,3−トリアゾール−１−イルメチル〕−9,10 −セコプレグナ−５(Ｚ)，7,10(19)−トリエン；および 1α,3β−ジヒドロキシ−20α−〔４−(２−ヒドロキシフェネチ−２−イル )−1,2,3−トリアゾール−１−イルメチル〕−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ)，7, 10(19)−トリエンから選択される化合物。 17．ヒトまたは動物における創傷の治療、受精抑制、甲状腺ホルモンの抑制、凝血が関与する障害の治療または新生物形成性疾患、感染症、骨疾患、自己免疫疾患、宿主−移植片反応、移植拒絶反応、炎症性疾患、新生物形成、過形成、筋障害、腸症、脊椎炎性心疾患、皮膚科の疾患、高血圧症、リウマチ様関節炎、乾癬性関節炎、第２次性上皮小体機能亢進症、喘息、認識障害または老人性痴呆症の治療または予防に使用するための請求項１〜16のいずれか１項に記載の活性化合物。 18．ヒトまたは動物における創傷の治療、受精抑制、甲状腺ホルモンの抑制、凝血が関与する障害の治療または新生物形成性疾患、感染症、骨疾患、自己免疫疾患、宿主−移植片反応、移植拒絶反応、炎症性疾患、新生物形成、過形成、筋障害、腸症、脊椎炎性心疾患、皮膚科の疾患、高血圧症、リウマチ様関節炎、乾癬性関節炎、第２次性上皮小体機能亢進症、喘息、認識障害または老人性痴呆症の治療または予防に使用する医薬を製造するための請求項１〜16のいずれか１項に記載の活性化合物の使用。 19．請求項１〜16のいずれか１項に記載の活性化合物を１種以上の生理学的に許容しうる担体または賦形剤との混合物で含有する医薬組成物。 20．ヒトまたは動物における創傷の治療、受精抑制、甲状腺ホルモンの抑制、凝血が関与する障害の治療を促進するためまたは新生物形成性疾患、感染症、骨疾患、自己免疫疾患、宿主−移植片反応、移植拒絶反応、炎症性疾患、新生物形成、過形成、筋障害、腸症、脊椎炎性心疾患、皮膚科の疾患、高血圧症、リウマチ様関節炎、乾癬性関節炎、第２次性上皮小体機能亢進症、喘息、認識障害または老人性痴呆症を抑制するために請求項１〜16のいずれか１項に記載の活性化合物の有効量を前記のヒトまたは動物に投与することからなる治療方法。 21．A）一般式(Ｉ)の5,6−トランス異性体を異性化して対応する5,6−シス異性体にし、次いで必要および／または所望によりいずれかのＯ−保護基を除去すること： B）一般式(Ｉ)の化合物の１−非置換−5,6−トランス類似体をヒドロキシル化して一般式(Ｉ)の5,6−トランス異性体を製造し、次いで必要および／または所望により異性化および／またはいずれかのＯ−保護基の除去を行うこと： C）所望の17−位側鎖用のプレカーサを含有する化合物を所望の側鎖を形成するための１種以上の反応成分と１個以上の工程で反応させ、次いで必要および／または所望により異性化および／またはいずれかのＯ−保護基の除去を行うこと；および D）式(Ｉ)の化合物を反応させて基Ａ＝についての置換パターンを変更し、次いで必要および／または所望により異性化および／または保護基の除去を行うこと；の上記１種以上の操作からなる請求項１記載の一般式(Ｉ)の化合物の製造方法。 22．一般式(III) （式中、R¹、ＷおよびＡは請求項１記載の定義を有しそしてＬは脱離基を示す）の化合物またはそのためのプレカーサをアジドイオン源と反応させる請求項21 記載の方法。 23．Ｘがアジド基を示す一般式(Ｉ)の化合物またはそのためのプレカーサをアセチレン誘導体と反応させてＸが置換トリアゾール基を示す一般式(Ｉ)の化合物を得る請求項21記載のまたは22に記載の方法。 24．出発物質および生成物が請求項21〜23のいずれか１項に定義された出発物質および生成物の20,20−ジメチル、20−メチレンまたは20−スピロシクロプロピル類似体である該請求項21〜23のいずれか１項記載の変法。