CN107033210A - 一种氟维司群及其中间体的制备方法 - Google Patents

一种氟维司群及其中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及氟维司群及中间体的制备，包括利用新的异硫脲磺酸盐制备氟维司群的方法。其路线简短，操作简单，原料易得，条件温和，整体反应时间大大缩短，降低了生产成本，总产率高，且在3，17位羟基没有引入保护基，适合大规模工业化生产。

Description

一种氟维司群及其中间体的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体而言涉及抗癌药物氟维司群及中间体的制备方法。
背景技术
氟维司群(Faslodex、ICI182780、ZD182780、ZD9238、ZM182780)是一种雌激素受体拮抗剂，其化学名为(7α，17β)-7-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊亚磺酰基)壬烷基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17-二醇，CAS号为129453-61-8，具有如下的结构式：
2002年，氟维司群获美国FDA批准由阿斯利康上市，商品名为Faslodex，用于抗雌激素疗法治疗无效、病情进展、雌激素受体(ER)呈阳性的绝经后转移性晚期乳腺癌治疗。
氟维司群分子由两部分组成：甾族骨架以及连接于该骨架7-位的长侧链。氟维司群的合成难度较大，为此现有技术中研究了多种合成路线。其中专利申请WO2009013310、CN103980336A、CN103788164A等公开了利用异硫脲磺酸盐制备氟维司群的方法，其中异硫脲磺酸盐的制备存在产率不高、反应温度高、时间长且不完全、后处理操作复杂等缺点，异硫脲磺酸盐制备氟维司群硫醚的反应需要加热或时间较长，在氟维司群的3,17位需要引入保护基，后续脱去保护基，增加了反应步骤。
本发明在现有技术的基础上进行了改进和优化，提供了一种新的制备方法，路线简短，目标产物的收率高，反应时间大大缩短，条件温和，所得化合物液相纯度高，降低了生产成本，适合大规模工业化生产。
发明内容
本发明提供一种氟维司群的制备方法，其特征在于按如下的步骤进行：
(1)在溶剂和碱的存在下，式V化合物与式IV化合物反应，生成式VI化合物，
(2)氧化化合物VI得氟维司群，
其中R为硝基、氰基、甲磺酰基或三氟甲磺酰基，X为氯、溴、碘、-OMs、-OTs。
上述步骤(1)中，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种的混合，优选为氢氧化钠。
上述步骤(1)中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合，优选为N,N-二甲基甲酰胺。
上述步骤(2)中，所述氧化反应在溶剂和氧化剂的存在下进行，所述氧化剂选自双氧水、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、高碘酸钠、高碘酸钾中的一种或几种的混合，优选为双氧水；所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、二甲苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酮、水中的一种或几种的混合，优选为乙酸乙酯。
可选的，本发明的一种氟维司群的制备方法，还包括如下的步骤：
(a)在非质子性溶剂和碱存在下，式I化合物与式II化合物反应，生成式III化合物，
(b)在溶剂存在下，将式III化合物与硫脲反应，生成式IV化合物，
其中R为硝基、氰基、甲磺酰基或三氟甲磺酰基。
上述步骤(a)中，所述非质子性溶剂选自甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、丙酮、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚中的一种或几种的混合，优选为二氯甲烷；
上述步骤(a)中，所述碱选自三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、吡啶、4-二甲氨基吡啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或N-甲基吗啉中的一种或几种的混合，优选为三乙胺和4-二甲氨基吡啶的混合。
上述步骤(b)中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、水中的一种或几种的混合，优选为乙醇。
作为本发明的一种实施方式，以上制备方法中，R为硝基。
作为本发明的一种实施方式，以上制备方法中，X为溴。
本发明包括中间体化合物III：
其中R为硝基、氰基、甲磺酰基或三氟甲磺酰基，优选为硝基。
本发明还包括中间体化合物IV：
其中R为硝基、氰基、甲磺酰基或三氟甲磺酰基，优选为硝基。
本发明氟维司群的合成路线简短，利用新的异硫脲磺酸盐制备氟维司群硫醚，且3，17位羟基没有引入保护基，操作简单，原料易得，条件温和，整体反应时间大大缩短，降低了生产成本，放大实验中反应稳定，总产率高，适合大规模工业化生产。
具体实施方式
下面的具体实施例，其目的是使本领域的技术人员能更清楚地理解和实施本发明。它们不应被认为是对本发明保护范围的限制，而只是本发明的示例性说明和典型代表。
色谱柱：Waters SunFire C18(5μm，4.6*250mm)
溶剂：样品用甲醇溶解；流动相A为10mmol/L磷酸二氢钾水溶液(磷酸调pH3.5)，流动相B为乙腈。
实施例1
将化合物I(5.3g,30mmol)、三乙胺(6.3mL，45mmol)、4-二甲氨基吡啶(73mg,0.60mmol)溶于50mL二氯甲烷。降温至-10℃，分批加入化合物II-1(6.6g,30mmol)。加毕，1小时后反应结束，加入5％的酒石酸水溶液(100mL)猝灭反应，有机层分别用饱和碳酸氢钠水溶液(50mLx2)和饱和氯化钠水溶液(50mLx2)洗涤，无水硫酸钠干燥过夜。过滤得有机层，减压蒸干即得浅灰白色化合物III-1(9.2g)，产率为84％，液相纯度95.4％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.48–8.39(m,2H),8.17–8.09(m,2H),4.23(t,J＝6.0Hz,2H),2.21–2.09(m,2H),2.07–2.00(m,2H).
实施例2
将化合物I(53g,300mmol)、三乙胺(63mL，450mmol)、4-二甲氨基吡啶(733mg,6.0mmol)溶于500mL二氯甲烷。降温至-10℃，分批加入化合物II-1(66g,300mmol)。加毕，1小时后反应结束，加入5％的酒石酸水溶液(1L)猝灭反应，有机层分别用饱和碳酸氢钠(500mLx2)和饱和氯化钠水溶液(500mLx2)洗涤，无水硫酸钠干燥过夜。过滤得有机层，减压蒸干得到的固体用异丙醚(800mL)重结晶得白色固体化合物III-1(88.7g)，产率为81％，液相纯度100％。
实施例3
将化合物I(30g,168mmol)、三乙胺(35.7mL，253mmol)、4-二甲氨基吡啶(415mg,3.4mmol)溶于450mL二氯甲烷。降温至-10℃，分批加入化合物II-1(37.2g,168mmol)。加毕，1小时后反应结束，加入5％的酒石酸水溶液(500mL)猝灭反应，有机层分别用饱和碳酸氢钠水溶液(400mLx2)和饱和氯化钠水溶液(400mLx2)洗涤，无水硫酸钠干燥过夜。过滤得有机层，减压蒸干得到的固体用异丙醚(800L)重结晶得白色固体化合物III-1(52g)，产率为85％，液相纯度100％。
实施例4
将化合物III-1(50g,138mmol)、硫脲(10.5g,138mmol)溶于280mL乙醇，65℃条件下反应6小时，TLC监测，反应体系中的化合物III-1消失。冷至室温，减压浓缩得浅黄色固体。乙酸乙酯(400mL)重结晶得白色固体化合物IV-1(53.4g)，产率为88％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ:9.10(s,2H),8.96(s,2H),8.22(d,J＝8.5Hz,2H),7.87(d,J＝8.5Hz,2H),3.23(t,J＝7.0Hz,2H),2.41–2.22(m,2H),1.94–1.78(m,2H).
实施例5
将化合物V-1(10.0g,20.9mmol)、化合物IV-1(9.2g,20.9mmol)溶于80mL N,N二甲基甲酰胺，室温条件下，搅拌至澄清。将40％的氢氧化钠水溶液(2.5g氢氧化钠溶于6.3mL纯化水)慢慢滴加至反应瓶中，约5分钟滴毕，5小时后反应完毕，用乙酸调节体系呈弱酸性，加入乙酸乙酯(300mL)。有机层分别用饱和碳酸氢钠水溶液(200mLx1)和饱和食盐水溶液(200mLx3)洗涤。无水硫酸钠干燥。过滤得有机层，减压旋蒸得浅黄色粘稠液体(12.8g)。柱层析：54g 200-300目硅胶装柱，石油醚/乙酸乙酯＝5:1洗脱，得化合物VI(11.5g)，产率为93％，液相纯度96.7％。
实施例6
氟维司群的制备：
将化合物VI(11.0g,18.6mmol)溶于乙酸乙酯(88mL)，加入乙酸(5.6g,93.1mmol)，搅拌溶清。将30％双氧水(6.3g,55.9mmol)慢慢滴加至反应瓶中。加毕，过夜反应完毕后，慢慢加入亚硫酸钠水溶液(11.7g亚硫酸钠溶于20mL水)猝灭反应，有机层分别用饱和碳酸氢钠水溶液(100mLx1)和饱和食盐水溶液(100mLx2)洗涤，无水硫酸钠干燥过夜。过滤得有机层，减压浓缩得浅黄色粗产物氟维司群(11.0g)。粗产物用乙酸乙酯(22mL)重结晶得白色氟维司群(9.3g)，产率为82％，液相纯度98.9％。

Claims (10)

1.一种氟维司群的制备方法，其特征在于按如下的步骤进行：
(1)在溶剂和碱的存在下，式V化合物与式IV化合物反应，生成式VI化合物，
(2)氧化化合物VI得氟维司群，
其中R为硝基、氰基、甲磺酰基或三氟甲磺酰基，X为氯、溴、碘、-OMs、-OTs。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种的混合，优选为氢氧化钠。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合，优选为N,N-二甲基甲酰胺。
4.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征是，R为硝基。
5.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征是，X为溴。
6.如权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征是，还包括如下的步骤：
(a)在非质子性溶剂和碱存在下，式I化合物与式II化合物反应，生成式III化合物，
(b)在溶剂存在下，将式III化合物与硫脲反应，生成式IV化合物，
其中R为硝基、氰基、甲磺酰基或三氟甲磺酰基。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征是，步骤(a)中，所述非质子性溶剂选自甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、丙酮、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚中的一种或几种的混合，优选为二氯甲烷；所述碱选自三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、吡啶、4-二甲氨基吡啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或N-甲基吗啉中的一种或几种的混合，优选为三乙胺和4-二甲氨基吡啶的混合。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征是，步骤(b)中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、水中的一种或几种的混合，优选为乙醇。
9.中间体化合物III：
其中R为硝基、氰基、甲磺酰基或三氟甲磺酰基，优选为硝基。
10.中间体化合物IV：
其中R为硝基、氰基、甲磺酰基或三氟甲磺酰基，优选为硝基。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107325028A (zh) * 2017-08-16 2017-11-07 连云港恒运药业有限公司 氟维司群侧链中间体合成方法
CN109467523A (zh) * 2018-12-17 2019-03-15 苏州华道生物药业股份有限公司 一种3-氯丙磺酰氯的绿色合成方法
CN110128497A (zh) * 2018-02-09 2019-08-16 鲁南制药集团股份有限公司 一种氟维司群制备方法
CN115974953A (zh) * 2022-12-30 2023-04-18 江苏诺泰澳赛诺生物制药股份有限公司 一种氟维斯群的回收方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060030552A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-09 Macdonald Peter L Process for the preparation of 7alpha-alkylated 19-norsteroids
CN103788164A (zh) * 2012-10-31 2014-05-14 正大天晴药业集团股份有限公司 一种氟维司群的制备方法
CN103980336A (zh) * 2014-05-21 2014-08-13 天津孚音生物科技发展有限公司 一种新的氟维司群的合成方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060030552A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-09 Macdonald Peter L Process for the preparation of 7alpha-alkylated 19-norsteroids
WO2006015081A2 (en) * 2004-07-27 2006-02-09 Sicor, Inc. A PROCESS FOR THE PREPARATION OF 7α-ALKYLATED 19-NORSTEROIDS
CN103788164A (zh) * 2012-10-31 2014-05-14 正大天晴药业集团股份有限公司 一种氟维司群的制备方法
CN103980336A (zh) * 2014-05-21 2014-08-13 天津孚音生物科技发展有限公司 一种新的氟维司群的合成方法

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107325028A (zh) * 2017-08-16 2017-11-07 连云港恒运药业有限公司 氟维司群侧链中间体合成方法
CN110128497A (zh) * 2018-02-09 2019-08-16 鲁南制药集团股份有限公司 一种氟维司群制备方法
CN109467523A (zh) * 2018-12-17 2019-03-15 苏州华道生物药业股份有限公司 一种3-氯丙磺酰氯的绿色合成方法
CN115974953A (zh) * 2022-12-30 2023-04-18 江苏诺泰澳赛诺生物制药股份有限公司 一种氟维斯群的回收方法
CN115974953B (zh) * 2022-12-30 2023-11-10 江苏诺泰澳赛诺生物制药股份有限公司 一种氟维司群的回收方法

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