CN107325028A - 氟维司群侧链中间体合成方法 - Google Patents

氟维司群侧链中间体合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种氟维司群侧链中间体的制备方法，具体是五氟戊醇与负载在分子筛上的对甲苯磺酸反应制得五氟戊醇对甲苯磺酸酯，五氟戊醇对甲苯磺酸酯在乙醇中与硫脲反应制得4,4,5,5,5‑五氟戊基异硫脲甲磺酸盐。本发明避免了使用酰氯，优化了生产工艺，提高了反应收率，减少了环境污染。

Description

氟维司群侧链中间体合成方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种氟维司群侧链中间体的合成方法。
背景技术
氟维司群，分子式为C32H47F5O3S，化学名称为7-α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊亚磺酰基)壬烷基]雌甾-1,3,5-(10)-三烯-3，17-β-二醇，结构式如下：
氟维司群的结构可以分为雌二醇和7α-烷基基团两部分，其制备方法目前可总结成两个大方向：一是以价格较贵的脱氢诺龙醋酸酯为母核进行一系列的反应得到氟维司群；二是以雌二醇作为起始原料的衍生物为母核来制备氟维司群。合成的难点和重点在于如何在母核结构连接7α-烷基基团，即：9-溴壬基-4,4,5,5,5-五氟戊基硫醚的合成。
7α-烷基基团由九碳脂肪链和五碳脂肪链两部分组成，其合成方法主要有两种，一是由甾体先接九碳链，再与五碳链相连；二则是九碳链与五碳链相接后再与甾体母盒反应。这两个方向都必须用到价格较高的4，4，5，5，5-五氟戊醇。
专利WO2006015081描述了氟维司群的制备，该工艺以诺龙为原料，通过乙酰化反应、NBS溴化反应、LiBr/Li2CO3消除反应、格氏试剂加成反应、LiBr/CuBr2芳构化反应、水解反应、NaIO4氧化反应实现氟维司群的制备。该方法的关键是需要提前制备好硫醚溴化物C2F5(CH2)3S(CH2)9Br用于格氏试剂加成反应。该工艺的合成路线如下：
专利US4659516提供的合成方法同样采用诺龙作为起始物料，通过Br(CH2)8CH2OTBDMS的格氏试剂加成反应后，再进行芳构化反应、硫脲盐的取代反应、氧化反应实现氟维司群的制备。该方法的关键在于需要提前制备用于格氏加成反应的Br(CH2)8CH2OTBDMS和用于硫脲取代反应的C2F5(CH2)3SCH(＝NH2 +)NH2·OMs－。该工艺的合成路线如下：
专利WO2005077968则是以雌二醇为反应起始原料完成了氟维司群的制备。该工艺首先在对甲苯磺酸催化下将雌二醇和3，4-二氢吡喃反应，产物随后在硼酸三甲酯/H2O2作用下使甾体6位产生醇羟基,然后用氯铬酸吡啶盐氧化生成酮羰基化合物。然后酮羰基化合物以叔丁醇钾做碱和C2F5(CH2)3S(CH2)9Br发生亲核取代反应,产物进一步在BF3.Et2O/Et3SiH作用下将6位羰基脱除，使用K2CO3水解脱除吡喃保护基，最后氧化硫醚为亚砜即完成氟维司群的制备。该工艺的合成路线如下：
C2F5(CH2)3SCH(＝NH2 +)NH2·OMs－或C2F5(CH2)3SCH(＝NH2 +)NH2·OTs－是合成氟维司群的重要中间体。CN104447447A报道了五氟戊醇在二氯甲烷中，在三乙胺存在下与甲磺酰氯反应制得五氟戊醇甲磺酸酯，然后在乙醇中与硫脲回流反应制得C2F5(CH2)3SCH(＝NH2 +)NH2·OMs－。WO2008044033报道了五氟戊醇在二氯甲烷中，在三乙胺存在下与对甲苯磺酰氯反应制得五氟戊醇对甲苯磺酸酯，然后在乙醇中与硫脲回流反应制得C2F5(CH2)3SCH(＝NH2 +)NH2·OTs－，并用乙醚和乙醇混合溶液重结晶纯化，收率90％。
现有技术中使用甲磺酸酰氯或对甲苯磺酰氯为酯化试剂，由于酰氯极易水解，有刺鼻性气味，反应剧烈，不利于工业化生产，并且对环境的影响较大。
发明内容
本发明的目的在于解决上述技术问题，提供一种可工业应用，且环境友好的氟维司群侧链中间体合成方法。本发明所采用的技术方案为：
式Ⅰ五氟戊醇与对甲苯磺酸反应得式Ⅱ五氟戊醇对甲苯磺酸酯，其中对甲苯磺酸是负载在分子筛上的。反应溶剂是五氟戊醇，即五氟戊醇即作为反应试剂也作为反应溶剂，节省了有机溶剂使用。反应温度选自50-80℃，也可以是60-70℃。反应温度还可以是五氟戊醇的回流温度。
优选的，上述反应还可以用微波辐射催化，微波辐射的功率选自80-140瓦，还可以是110瓦。
反应溶剂是五氟戊醇，即五氟戊醇即作为反应试剂也作为反应溶剂，节省了有机溶剂使用。
本发明的目的还在于提供一种式Ⅲ所示氟维司群中间体的合成方法，具体包括以下步骤：
在以上述方法制得式Ⅱ五氟戊醇对甲苯磺酸酯后，进一步将其在乙醇中与硫脲反应得式Ⅲ4,4,5,5,5-五氟戊基异硫脲对甲苯磺酸盐。
任选的，还包括将上述方法制备的式Ⅲ化合物用乙醚和乙醇混合溶液重结晶纯化的步骤。
本发明提供的一种较优合成方法，具体包括以下步骤：过量五氟戊醇与分子筛负载对甲苯磺酸反应，可以采用普通加热方式，也可以采用微波辐射催化。反应完毕，趁热过滤回收分子筛，回收的分子筛用高浓度对甲苯磺酸水溶液浸泡、干燥重新负载对甲苯磺酸后循环使用。滤液冷却析晶后，过滤回收五氟戊醇，回收的五氟戊醇可以直接用于下次反应。
本发明采用分子筛负载对甲苯磺酸作为反应试剂与催化试剂与五氟戊醇反应，高收率的制得了五氟戊醇对甲苯磺酸酯，避免了使用酰氯和其他有机溶剂。另外，本发明生产工艺操作简单，回收的五氟戊醇和分子筛还可以循环使用，提高了试剂使用效率，节省了生产成本，避免了环境污染。
具体实施例
实施例1
分子筛负载对甲苯磺酸的制备
称取100g的4A分子筛在25％对甲苯磺酸水溶液1L中浸泡30小时，抽滤。在烘箱中105℃下干燥8小时，冷却后放入干燥器中备用。用重量法测得对甲苯磺酸的负载量为35.6％。
实施例2
五氟戊醇20ml加入反应瓶中，加入按实施例1制备得分子筛负载对甲苯磺酸10g，65℃反应4小时，过滤回收分子筛，滤液自然冷却析晶，过滤回收五氟戊醇，滤饼干燥得五氟戊醇对甲苯磺酸酯5.6g，以对甲苯磺酸计收率为85％。
实施例3
五氟戊醇30ml加入反应瓶中，加入按实施例1制备得分子筛负载对甲苯磺酸10g，50℃反应6小时，过滤回收分子筛，滤液自然冷却析晶，过滤回收五氟戊醇，滤饼干燥得五氟戊醇对甲苯磺酸酯4.9g，以对甲苯磺酸计收率为74％。
实施例4
五氟戊醇25ml加入反应瓶中，加入按实施例1制备得分子筛负载对甲苯磺酸10g，70℃反应2小时，过滤回收分子筛，滤液自然冷却析晶，过滤回收五氟戊醇，滤饼干燥得五氟戊醇对甲苯磺酸酯5.3g，以对甲苯磺酸计收率为81％。
实施例5
五氟戊醇20ml加入反应瓶中，加入按实施例1制备得分子筛负载对甲苯磺酸10g，微波辐射下65℃反应1小时，辐射功率110W，过滤回收分子筛，滤液自然冷却析晶，过滤回收五氟戊醇，滤饼干燥得五氟戊醇对甲苯磺酸酯6.0g，以对甲苯磺酸计收率为91％。
实施例6
五氟戊醇20ml加入反应瓶中，加入按实施例1制备得分子筛负载对甲苯磺酸10g，微波辐射下60℃反应1.5小时，辐射功率80W，过滤回收分子筛，滤液自然冷却析晶，过滤回收五氟戊醇，滤饼干燥得五氟戊醇对甲苯磺酸酯5.9g，以对甲苯磺酸计收率为90％。
实施例7
五氟戊醇20ml加入反应瓶中，加入按实施例1制备得分子筛负载对甲苯磺酸10g，微波辐射下70℃反应1.5小时，辐射功率140W，过滤回收分子筛，滤液自然冷却析晶，过滤回收五氟戊醇，滤饼干燥得五氟戊醇对甲苯磺酸酯5.8g，以对甲苯磺酸计收率为88％。
实施例8
将按实施例2制备的五氟戊醇对甲苯磺酸酯12g加入反应瓶中，加入乙醇50ml，搅拌溶解，加入硫脲3g，加热回流反应2小时，减压浓缩得油状物，加入乙醇20ml，加热溶解后，加入乙醚90ml，有固体析出，降温后搅拌析晶1小时，过滤，固体40-50℃真空干燥8小时得4,4,5,5,5-五氟戊基异硫脲对甲苯磺酸盐13.2g，收率90％，液相检测纯度为99.5％。
实施例9
将按实施例5制备的五氟戊醇对甲苯磺酸酯12g加入反应瓶中，加入乙醇50ml，搅拌溶解，加入硫脲3g，加热回流反应2小时，减压浓缩得油状物，加入乙醇20ml，加热溶解后，加入乙醚90ml，有固体析出，降温后搅拌析晶1小时，过滤，固体40-50℃真空干燥8小时得4,4,5,5,5-五氟戊基异硫脲对甲苯磺酸盐13.1g，收率90％，液相检测纯度为99.4％。
实施例10
回收分子筛重新负载对甲苯磺酸
将回收的4A分子筛100g在25％对甲苯磺酸水溶液1L中浸泡30小时，抽滤。在烘箱中105℃下干燥8小时，冷却后放入干燥器中备用。用重量法测得对甲苯磺酸的负载量为35.4％。
实施例11
五氟戊醇20ml加入反应瓶中，加入按实施例9制备得分子筛负载对甲苯磺酸10g，微波辐射下65℃反应1小时，辐射功率110W，过滤回收分子筛，滤液自然冷却析晶，过滤回收五氟戊醇，滤饼干燥得五氟戊醇对甲苯磺酸酯6.0g，以对甲苯磺酸计收率为91％。
实施例12
回收的五氟戊醇20ml加入反应瓶中，加入按实施例9制备得分子筛负载对甲苯磺酸10g，微波辐射下65℃反应1小时，辐射功率110W，过滤回收分子筛，滤液自然冷却析晶，过滤回收五氟戊醇，滤饼干燥得五氟戊醇对甲苯磺酸酯6.1g，以对甲苯磺酸计收率为92％。
实施例13
将按实施例12制备的五氟戊醇对甲苯磺酸酯12g加入反应瓶中，加入乙醇50ml，搅拌溶解，加入硫脲3g，加热回流反应2小时，减压浓缩得油状物，加入乙醇20ml，加热溶解后，加入乙醚90ml，有固体析出，降温后搅拌析晶1小时，过滤，固体40-50℃真空干燥8小时得4,4,5,5,5-五氟戊基异硫脲对甲苯磺酸盐13.0g，收率90％，液相检测纯度为99.5％。

Claims (8)

1.式Ⅱ所示氟维司群中间体的合成方法，具体包括以下步骤：
式Ⅰ五氟戊醇与对甲苯磺酸反应得式Ⅱ五氟戊醇对甲苯磺酸酯，其特征在于，对甲苯磺酸是负载在分子筛上的。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，反应溶剂是五氟戊醇。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，反应温度选自50-80℃。
4.根据权利要求3所述方法，其特征在于，反应温度选自60-70℃。
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于，用微波辐射催化反应。
6.根据权利要求5所述方法，其特征在于，微波辐射功率选自80-140瓦。
7.式Ⅲ所示氟维司群中间体的合成方法，具体包括以下步骤：
在权利要求1反应步骤的基础上，进一步地包括将式Ⅱ五氟戊醇对甲苯磺酸酯在乙醇中与硫脲反应得式Ⅲ 4,4,5,5,5-五氟戊基异硫脲对甲苯磺酸盐。
8.根据权利要求7所述方法，其特征在于，任选的，还包括用乙醚和乙醇混合溶液重结晶纯化式Ⅲ 4,4,5,5,5-五氟戊基异硫脲对甲苯磺酸盐的步骤。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110128310A (zh) * 2018-02-09 2019-08-16 鲁南制药集团股份有限公司 一种氟维司群中间体
CN110938107A (zh) * 2018-09-25 2020-03-31 江苏豪森药业集团有限公司 制备氟维司群的方法及中间体
CN112341427A (zh) * 2020-10-30 2021-02-09 湖北吉和昌化工科技有限公司 1,4-丁烷磺酸内酯的合成工艺

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000078724A2 (en) * 1999-06-18 2000-12-28 Eli Lilly And Company Imidazolinderivatives their preparation and their pharmaceutical use
CN103080080A (zh) * 2010-06-25 2013-05-01 拜耳知识产权有限责任公司 6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯衍生物、其制备方法、包含其的药物制剂以及其用于制备药物的用途
CN103980336A (zh) * 2014-05-21 2014-08-13 天津孚音生物科技发展有限公司 一种新的氟维司群的合成方法
CN104185622A (zh) * 2011-12-08 2014-12-03 拜耳知识产权有限责任公司 6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯衍生物、其制备方法、包含所述6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯衍生物的药物制剂及其用于制备药物的用途
CN107033210A (zh) * 2016-02-03 2017-08-11 正大天晴药业集团股份有限公司 一种氟维司群及其中间体的制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000078724A2 (en) * 1999-06-18 2000-12-28 Eli Lilly And Company Imidazolinderivatives their preparation and their pharmaceutical use
CN103080080A (zh) * 2010-06-25 2013-05-01 拜耳知识产权有限责任公司 6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯衍生物、其制备方法、包含其的药物制剂以及其用于制备药物的用途
CN104185622A (zh) * 2011-12-08 2014-12-03 拜耳知识产权有限责任公司 6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯衍生物、其制备方法、包含所述6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯衍生物的药物制剂及其用于制备药物的用途
CN103980336A (zh) * 2014-05-21 2014-08-13 天津孚音生物科技发展有限公司 一种新的氟维司群的合成方法
CN107033210A (zh) * 2016-02-03 2017-08-11 正大天晴药业集团股份有限公司 一种氟维司群及其中间体的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BISWANATH DAS等: ""An efficient and selective tosylation of alcohols with p-toluenesulfonic acid"", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *
王婷等: ""9-溴壬基-4" ,4" ,5" ,5" ,5"-五氟戊基硫醚的合成方法研究"", 《中国海洋大学学报》 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110128310A (zh) * 2018-02-09 2019-08-16 鲁南制药集团股份有限公司 一种氟维司群中间体
CN110938107A (zh) * 2018-09-25 2020-03-31 江苏豪森药业集团有限公司 制备氟维司群的方法及中间体
CN110938107B (zh) * 2018-09-25 2021-12-21 江苏豪森药业集团有限公司 制备氟维司群的方法及中间体
CN112341427A (zh) * 2020-10-30 2021-02-09 湖北吉和昌化工科技有限公司 1,4-丁烷磺酸内酯的合成工艺
CN112341427B (zh) * 2020-10-30 2023-01-13 湖北吉和昌化工科技有限公司 1,4-丁烷磺酸内酯的合成工艺

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