CN111377991B - 一种依碳氯替泼诺的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种依碳氯替泼诺的制备方法，包括以下步骤：1)N‑芳基化反应：化合物I与碘代苯类似物在碱性条件下反应得到式II化合物；2)脱除反应：在甲醇中式II化合物与环氧乙烷类似物在碱性条件下反应得到式III化合物；3)酯化反应：式III化合物与氯甲酸乙酯在有机碱性条件下反应得到式IV化合物；4)氯化反应：式IV化合物在过硫酸钾作用下进行氯化反应，得到依碳氯替泼诺。该反应路线以便宜易得的化合物I为起始原料，工艺条件温和，既简化了合成步骤，又降低了毒性试剂用量，收率较高。

Description

一种依碳氯替泼诺的制备方法

技术领域

本发明涉及甾体药物的制备方法，具体是涉及一种依碳氯替泼诺的制备方法。

背景技术

依碳氯替泼诺结构式：

依碳酸氯替泼诺(LE)是近几年来新研制开发的眼科用甾体药物，它最早由美国Pharmos Corp公司研制成功，并于1997年首次在美国获准上市，2000年又在英国上市。用于治疗对甾体药物有效的各种眼科炎症和白内障切除合并人工晶状体(IOL)植入术后的局部和全身炎症反应以及季节性过敏性结膜炎等。目前主要有以下合成方法：

1991年专利(US4996335A)报道，将泼尼松龙氧化得到17β羧酸，在三乙胺催化下与氯甲酸乙酯进行选择性反应得到17α-乙氧羧基化合物，保留17β羧酸不参加反应。之后在氢氧化钠作用下使17β羧酸成为钠盐，此钠盐溶于六甲磷酰胺与氯碘甲烷反应得到最终产物。

此后的Steroids(1991,vol.38)文献报道表明N.S.Bodor采用氯磺酸氯甲酯在相转移催化剂作用下与17β羧酸-17α-乙氧羰基氧基-11β-羟-3-氧代雄甾-1，4-二烯直接反应得依碳氯替泼诺。

CN106554383(2017)专利报道路线如下：

CN106946965(2017)专利报道路线如下：

在以上制备依碳氯替泼诺的方法中，氯碘甲烷和氯磺酸氯甲酯都不是常规试剂，由于其毒性较高，价格昂贵等原因不适合工业生产，难以达到目前原料药的质量要求。因此，需要提供一种更好的依碳氯替泼诺的制备方法，提高产品质量的同时便于工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的制备依碳氯替泼诺的方法，起始原料便宜易得，反应条件温和，又降低了毒性试剂用量，收率较高，适合于工业化生产。

本发明的具体技术方案是：

一种新的依碳氯替泼诺的方法，包括以下步骤：

(1)N-芳基化反应：化合物I与碘代苯类似物在碱性条件和催化剂的作用下反应得到式II化合物；所述催化剂为一价铜催化剂，选自碘化亚铜，溴化亚铜，(CuOTf)₂PhMe；

(2)脱除反应：在甲醇中，式II化合物与环氧乙烷类似物在碱性条件下反应得到式

III化合物；

(3)酯化反应：式III化合物与氯甲酸乙酯在有机碱性条件下反应得到式IV化合物。

(4)氯化反应：式IV化合物在过硫酸钾存在下与氯化物进行氯化反应，得到依碳氯替泼诺。

所述的一种依碳氯替泼诺的制备方法，步骤1)所述碘代苯类似物选自1-碘代-4-硝基苯，1-碘代-2-硝基苯。

所述的一种依碳氯替泼诺的制备方法，步骤1)碘代苯类似物与化合物I的摩尔比为1.0～1.3:1。

所述的一种依碳氯替泼诺的制备方法，步骤1)所述碱选自氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯中的一种或两种。所述碱与化合物I的摩尔比为0.2～0.8:1。

所述的一种依碳氯替泼诺的制备方法，步骤1)还包括催化剂，所述催化剂选自一价铜催化剂，包括碘化亚铜，溴化亚铜，(CuOTf)₂PhMe，所述催化剂与化合物I的摩尔比为0.01～0.3:1。

所述的一种依碳氯替泼诺的制备方法，步骤1)所述有机溶剂选自四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，甲苯，二甲苯、乙腈，乙醚，四氯化碳、二甲基甲酰胺，优选四氢呋喃。

所述的一种依碳氯替泼诺的制备方法，步骤2)所述碱选自碳酸钾，碳酸钠，醋酸钾，醋酸钠，碳酸氢钾，碳酸氢钠，磷酸钾，磷酸氢钾中的一种或两种。所述碱与化合物II的摩尔比为0.5～2:1。

所述的一种依碳氯替泼诺的制备方法，步骤2)所述环氧乙烷类似物如下：

所述的一种依碳氯替泼诺的制备方法，步骤2)所述环氧乙烷类似物与化合物II的摩尔比为1.0～5.0:1。

所述的一种依碳氯替泼诺的制备方法，步骤3)所述有机碱选自二乙胺，三乙胺，吡啶，4-二甲氨基吡啶。

所述的一种依碳氯替泼诺的制备方法，步骤3)所述有机溶剂选自二氯甲烷或氯仿。

所述的一种依碳氯替泼诺的制备方法，步骤3)所述氯甲酸乙酯的加入量，式III化合物与氯甲酸乙酯的重量体积比(g/ml)为0.2～0.8:1。

所述的一种依碳氯替泼诺的制备方法，步骤4)所述氯化物选自氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁。所述氯化物与式IV化合物的摩尔比为1.0～1.5:1，优选1.1:1。

所述的一种依碳氯替泼诺的制备方法，步骤4)所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲苯，优选乙腈、二氯甲烷、氯仿。

所述的一种依碳氯替泼诺的制备方法，步骤4)所述过硫酸钾与式IV化合物的摩尔比为0.6～6:1。

所述的一种依碳氯替泼诺的制备方法，其特征在于：步骤1)所述反应温度为40℃～120℃；步骤2)所述反应温度为40℃～100℃；步骤3)所述反应温度为-10℃～30℃；步骤4)所述反应温度为40℃～100℃。

所述的一种依碳氯替泼诺的制备方法，其特征在于：步骤1)所述反应温度为40℃～120℃；步骤2)所述反应温度为50℃～60℃；步骤3)所述反应温度为0℃～10℃；步骤4)所述反应温度为40℃～100℃。

本发明以廉价易得的化合物I为起始原料，经过N-芳基化，脱除，酯化，氯化得到依碳氯替泼诺(氯替泼诺)，大大降低了成本。本发明优化了依碳氯替泼诺的制备工艺，缩短了制备路线，采用新的氯化试剂替代了原有的氯碘甲烷等价格高的氯甲基化试剂。该工艺路线起始原料易得，简化了操作步骤，降低的毒性试剂的使用，收率提高且稳定。

具体实施方式

下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

实施例1化合物II的合成实施例1.1

在氮气保护下，向反应瓶中加入15g化合物I、100ml四氢呋喃，2g碳酸钾，0.5g(CuOTf)2PhMe，13g 1-碘代-2硝基苯，升温至回流后反应5小时后，降至5～10度，滴入100ml2％氯化铵水溶液，搅拌30分钟，浓缩，去除溶剂，降至室温，过滤得18.9g化合物II，摩尔产率88.2％，HPLC纯度为89.6％。

实施例1.2

在氮气保护下，向反应瓶中加入15g化合物I、100ml 2-甲基四氢呋喃，4.9g碳酸铯，0.5g CuI，14g 1-碘代-4硝基苯，升温至回流后反应5小时后，降至5～10度，滴入100ml2％氯化铵水溶液，搅拌30分钟，浓缩，去除溶剂，降至室温，过滤得19.6g化合物II，摩尔收率91.5％，HPLC纯度90.7％。

实施例2化合物III的合成

实施例2.1

在氮气保护下，向反应瓶中加入9g化合物II，醋酸钾1g，环氧氯丙烷5g，甲醇30ml，升温至50～60度，保温反应15小时，反应完全后，将反应液降温至0度，稀释至水中，过滤，水洗干燥得6.2g化合物III，摩尔收率89.4％，HPLC纯度88.9％。

实施例2.2

在氮气保护下，向反应瓶中加入9g化合物II，碳酸氢钾1.9g，2-甲氧基环氧丙烷5g，甲醇30ml，升温至50～60度，保温反应15小时，反应完全后，将反应液降温至0度，稀释至水中，过滤，水洗干燥得6.0g化合物III，摩尔收率86.5％，HPLC纯度86.7％。

实施例3化合物IV的合成

实施例3.1

在氮气保护下，向反应瓶中加入10g化合物III、50ml二氯甲烷，加入4ml三乙胺，搅拌，降温至0-5度，滴入氯甲酸乙酯3ml，保温反应2小时，加入水淬灭，搅拌10分钟，分出有机相，水洗，有机相减压浓缩，残余物加入甲醇搅拌，过滤，干燥得11.1g化合物IV，摩尔收率91.4％，HPLC纯度91.8％。

实施例3.2

在氮气保护下，向反应瓶中加入10g化合物III、50ml氯仿，加入5ml吡啶，搅拌，降温至5-10度，滴入氯甲酸乙酯3.5ml，保温反应2小时，加入水淬灭，搅拌10分钟，分出有机相，水洗，有机相减压浓缩，残余物加入乙醇搅拌，过滤，干燥得10.8g化合物IV，摩尔收率90.0％，HPLC纯度92.7％。

实施例3.3

在氮气保护下，向反应瓶中加入10g化合物III、50ml二氯甲烷，加4.5ml二乙胺，搅拌，降温至3-8度，滴入氯甲酸乙酯4.0ml，保温反应2小时，加入水淬灭，搅拌10分钟，分出有机相，水洗，有机相减压浓缩，残余物加入乙醇搅拌，过滤，干燥得10.9g化合物IV，摩尔收率89.7％，HPLC纯度93.3％。

实施例4依碳氯替泼诺的合成

实施例4.1

将5g化合物IV加入20ml乙腈中，加入0.8g氯化钠和1.88g过硫酸钾，回流反应2小时，反应完毕，降至室温，加入水淬灭反应，乙酸乙酯提取，浓缩，过滤，干燥得到4.6g依碳氯替泼诺，摩尔收率86.1％，HPLC纯度98.0％。

实施例4.2

将5g化合物IV加入30ml二氯甲烷中，加入0.9g氯化钾和1.90g过硫酸钾，回流反应3小时，反应完毕，降至室温，加入水淬灭反应，乙酸乙酯提取，浓缩，过滤，干燥得到4.8g依碳氯替泼诺，摩尔收率89.8％，HPLC纯度98.9％。

实施例4.3

将10g化合物IV加入30ml二甲基甲酰胺中，加入2g氯化钾和2g过硫酸钾，回流反应3.5小时，反应完毕，降至室温，加入水淬灭反应，乙酸乙酯提取，浓缩，过滤，干燥得到9.9g依碳氯替泼诺，摩尔收率92.6％，HPLC纯度98.9％。

以上对本发明的一个实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。

Claims (15)

1.一种依碳氯替泼诺的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

(1)N-芳基化反应：化合物I与碘代苯类似物在碱性条件和催化剂的作用下反应得到式II化合物；所述催化剂为一价铜催化剂；所述含碘代苯类似物选自1-碘代-4-硝基苯，1-碘代-2-硝基苯；

(2)脱除反应：在甲醇中，式II化合物与环氧乙烷类似物在碱性条件下反应得到式III化合物；所述环氧乙烷类似物选自以下化合物：

(3)酯化反应：式III化合物与氯甲酸乙酯在有机碱性条件下反应得到式IV化合物；

(4)氯化反应：式IV化合物在过硫酸钾存在下与氯化物进行氯化反应，得到依碳氯替泼诺；所述氯化物选自氯化钠，氯化钾，氯化钙，氯化镁。

2.根据权利要求1所述的一种依碳氯替泼诺的制备方法，其特征在于：所述的一种依碳氯替泼诺的制备方法，步骤1)碘代苯类似物与化合物I的摩尔比为1.0～1.3:1。

3.根据权利要求1或2所述的一种依碳氯替泼诺的制备方法，其特征在于：步骤1)所述碱选自氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯中的一种或两种。

4.根据权利要求3所述的一种依碳氯替泼诺的制备方法，其特征在于：所述碱与化合物I的摩尔比为0.2～0.8:1。

5.根据权利要求1、2或4任一项所述的一种依碳氯替泼诺的制备方法，其特征在于：步骤1)所述一价铜催化剂选自碘化亚铜，溴化亚铜，(CuOTf)₂PhMe。

6.根据权利要求5所述的一种依碳氯替泼诺的制备方法，其特征在于：所述催化剂与化合物I的摩尔比为0.01～0.3:1。

7.根据权利要求1、2、4或6任一项所述的一种依碳氯替泼诺的制备方法，其特征在于：步骤1)在有机溶剂中反应，所述有机溶剂选自四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，甲苯，二甲苯、乙腈，乙醚，四氯化碳、二甲基甲酰胺；步骤3)所述有机碱选自二乙胺，三乙胺，吡啶，4-二甲氨基吡啶；步骤4)所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲苯。

8.根据权利要求7所述的一种依碳氯替泼诺的制备方法，其特征在于：步骤2)所述碱选自碳酸钾，碳酸钠，醋酸钾，醋酸钠，碳酸氢钾，碳酸氢钠，磷酸钾，磷酸氢钾。

9.根据权利要求8所述的一种依碳氯替泼诺的制备方法，其特征在于：所述碱与化合物II的摩尔比为0.5～2:1。

10.根据权利要求9所述的一种依碳氯替泼诺的制备方法，其特征在于：步骤2)所述环氧乙烷类似物与化合物II的摩尔比为1.0～5.0:1。

11.根据权利要求1、2、4、6、8或10任一项所述的一种依碳氯替泼诺的制备方法，其特征在于：步骤3)所述有机碱选自二乙胺，三乙胺，吡啶，4-二甲氨基吡啶。

12.根据权利要求11所述的一种依碳氯替泼诺的制备方法，其特征在于：所述的一种依碳氯替泼诺的制备方法，步骤3)所述氯甲酸乙酯的加入量，式III化合物与氯甲酸乙酯的重量体积比g/ml为0.2～0.8:1。

13.根据权利要求1、2、4、6、8、10或12任一项所述的一种依碳氯替泼诺的制备方法，其特征在于：所述氯化物与式IV化合物的摩尔比为1.0～1.5:1。

14.根据权利要求13所述的一种依碳氯替泼诺的制备方法，其特征在于：所述的一种依碳氯替泼诺的制备方法，步骤4)所述过硫酸钾与式IV化合物的摩尔比为0.6～6:1。

15.根据权利要求1、2、4、6、8、10、12或14任一项所述的一种依碳氯替泼诺的制备方法，其特征在于：步骤1)所述反应温度为40℃～120℃；步骤2)所述反应温度为40℃～100℃；步骤3)所述反应温度为-10℃～30℃；步骤4)所述反应温度为40℃～100℃。