CN110194774B - 5，6-二氢-6-(2-萘基)咪唑并[2，1-b]噻唑草酸盐的制备方法 - Google Patents

5，6-二氢-6-(2-萘基)咪唑并[2，1-b]噻唑草酸盐的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种5，6‑二氢‑6‑(2‑萘基)咪唑并[2，1‑b]噻唑草酸盐的制备方法，包括步骤一：向溶剂中加入2‑乙烯基萘为原料、双氧水以及溴代物，添加催化剂，在‑20℃—200℃的反应温度范围内反应得到溴代中间体，所述双氧水的用量为0.5‑5当量，所述溴代物的用量为1‑10当量；步骤二：向步骤一中得到的溴代中间体中加入2‑氨基噻唑和溶剂，不加催化剂，在‑20℃—200℃的反应温度范围内反应得到噻唑中间体，所述2‑氨基噻唑的用量为0.8‑2当量；步骤三：向步骤二中得到的噻唑中间体中加入二水草酸和无水草酸中的一种或两种和溶剂，在‑20℃—300℃的反应温度范围内反应得到5，6‑二氢‑6‑(2‑萘基)咪唑并[2，1‑b]噻唑草酸盐。其反应路线短，污染较小。

Description

5，6-二氢-6-(2-萘基)咪唑并[2，1-b]噻唑草酸盐的制备方法
技术领域
本发明涉及了生化和分析领域，具体的是一种5，6-二氢-6-(2-萘基)咪唑并[2，1-b]噻唑草酸盐的制备方法。
背景技术
5,6-二氢-6-(2-萘基)咪唑并[2,1-b]噻唑草酸盐是一种高效的碱性磷酸酶的检测底物，主要应用于体外诊断碱性磷酸酶以及其他生化检测领域。该产品目前尚未有国内公司实现商品化生产，主要都是国际生化诊断试剂行业的巨头如赛默飞等对该产品进行垄断经营。另外，国外文献报道的该产品传统生产工艺具有污染大，操作难度大和收率低等显著缺点，让国内公司暂时没能力实现该产品在国内的绿色化生产，阻碍了我国生化诊断试剂行业的健康迅猛发展。
国外报道的5,6-二氢-6-(2-萘基)咪唑并[2,1-b]噻唑草酸盐合成路线采用六步合成法(Journal of Medicinal Chemistry,1977,20(4),563-6)，即以2-萘乙酮为起始原料，经溴代，2-氨基噻唑取代，乙酰基保护，还原，关环和成盐六个步骤。除第一步外，其余各步产物的纯度和收率等数据未见报道，其具体合成路线如下：
Figure BDA0002084925810000011
该路线第一步以2-萘乙酮为原料，用溴素直接进行溴代，会产生大量溴化氢气体，污染性很大，对设备腐蚀性强，并且收率也偏低；第三步以乙酰氯为保护试剂，反应过程中会产生大量氯化氢气体，污染性大，对设备腐蚀性强；第五步以氯化亚砜为缩合剂，反应过程中会生产大量二氧化硫和氯化氢气体，污染性大，对设备腐蚀性强。
该工艺路线并不符合绿色合成的要求，因此，寻找一种绿色合成5，6-二氢-6-(2-萘基)咪唑并[2，1-b]噻唑草酸盐的工业化生产方法具有非常重要的意义。
发明内容
为了克服现有技术中的缺陷，本发明实施例提供了一种5，6-二氢-6-(2-萘基)咪唑并[2，1-b]噻唑草酸盐的制备方法，其反应路线短，污染较小。
为实现上述目的，本申请实施例公开了一种5，6-二氢-6-(2-萘基)咪唑并[2，1-b]噻唑草酸盐的制备方法，包括：
步骤一：向溶剂中加入2-乙烯基萘为原料、双氧水以及卤代物，不加催化剂或添加催化剂，在-20℃—200℃的反应温度范围内反应得到卤代中间体，所述双氧水的用量为0.5-5当量，所述卤代物的用量为1-10当量；
Figure BDA0002084925810000021
步骤二：向步骤一中得到的卤代中间体中加入2-氨基噻唑和溶剂，不加催化剂或添加催化剂，在-20℃—200℃的反应温度范围内反应下得到噻唑中间体，所述2-氨基噻唑的用量为0.8-2当量；
Figure BDA0002084925810000022
步骤三：向步骤二中得到的噻唑中间体中加入草酸类化合物和溶剂，在-20℃—300℃的反应温度范围内反应下得到5，6-二氢-6-(2-萘基)咪唑并[2，1-b]噻唑草酸盐，所述草酸类化合物的用量为1-20当量。
Figure BDA0002084925810000031
优选的，步骤一中的所述卤代物是溴化锂、溴化钠、溴化钾、溴化铵、氯化锂、氯化钠、氯化钾、氯化铵、氟化锂、氟化钠、氟化钾、氟化铵、碘化锂、碘化钠、碘化钾、碘化铵、N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺以及N-碘代琥珀酰亚胺中的一种或多种。
优选的，步骤一中的所述催化剂是724弱酸性阳离子交换树脂和732强酸性阳离子交换树脂中的一种或两种。
优选的，步骤一中的所述溶剂是水、DMSO、乙酸乙酯、DMF、丙酮、甲苯以及二甲苯中的一种或多种。
优选的，步骤二中的所述催化剂是碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂以及DBU中的一种或多种。
优选的，步骤二中的所述溶剂是水、二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、2-丁酮以及NMP中的一种或多种。
优选的，步骤三中的所述草酸类化合物是二水草酸和无水草酸中的一种或两种。
优选的，步骤三中的所述溶剂是水、二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、2-丁酮以及NMP中的一种或多种。
优选的，步骤一中的反应温度为40℃—190℃，步骤二中的反应温度为40℃—200℃，步骤三中反应温度为40℃—200℃。
本发明的有益效果如下：
1、2-乙烯基萘与双氧水反应实时生成环氧化物，再由卤素离子进攻beta位点开环得到卤代中间体，将理论上需要分步操作的2步反应进行了一锅化处理，使该反应的操作更加高效和便利；
2、本发明提供的制备方法反应路线短，将传统路线的6步反应缩短至3步反应，操作简便，适于工业化生产，并能够适合多数相关企业进行生产；
3、三个步骤的产物除了卤代中间体、噻唑中间体以及5，6-二氢-6-(2-萘基)咪唑并[2，1-b]噻唑草酸盐基本上无其他副产物，污染较小，成本较低，收率高，适于工业化生产，并能够适合多数相关企业进行生产。
为让本发明的上述和其他目的、特征和优点能更明显易懂，下文特举较佳实施例，并配合所附图式，作详细说明如下。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明实施例1中5，6-二氢-6-(2-萘基)咪唑并[2，1-b]噻唑草酸盐的核磁共振谱图；
图2是本发明实施例1中5，6-二氢-6-(2-萘基)咪唑并[2，1-b]噻唑草酸盐的HPLC谱图；
图3是本发明实施例2中5，6-二氢-6-(2-萘基)咪唑并[2，1-b]噻唑草酸盐的核磁共振谱图；
图4是本发明实施例2中5，6-二氢-6-(2-萘基)咪唑并[2，1-b]噻唑草酸盐的HPLC谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
为达到上述目的，本发明提供一种5，6-二氢-6-(2-萘基)咪唑并[2，1-b]噻唑草酸盐的制备方法，包括：
步骤一：向溶剂中加入2-乙烯基萘为原料、双氧水以及卤代物，不加催化剂或添加催化剂，在-20℃—200℃的反应温度范围内反应得到卤代中间体，所述双氧水的用量为0.5-5当量，所述卤代物的用量为1-10当量；
Figure BDA0002084925810000051
步骤二：向步骤一中得到的卤代中间体中加入2-氨基噻唑和溶剂，不加催化剂或添加催化剂，在-20℃—200℃的反应温度范围内反应下得到噻唑中间体，所述2-氨基噻唑的用量为0.8-2当量；
Figure BDA0002084925810000052
步骤三：向步骤二中得到的噻唑中间体中加入草酸类化合物和溶剂，在-20℃—300℃的反应温度范围内反应下得到5，6-二氢-6-(2-萘基)咪唑并[2，1-b]噻唑草酸盐，所述草酸类化合物的用量为1-20当量。
Figure BDA0002084925810000053
进一步的，步骤一中的所述卤代物是溴化锂、溴化钠、溴化钾、溴化铵、氯化锂、氯化钠、氯化钾、氯化铵、氟化锂、氟化钠、氟化钾、氟化铵、碘化锂、碘化钠、碘化钾、碘化铵、N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺以及N-碘代琥珀酰亚胺中的一种或多种。
进一步的，步骤一中的所述催化剂是724弱酸性阳离子交换树脂和732强酸性阳离子交换树脂中的一种或两种。
进一步的，步骤一中的所述溶剂是水、DMSO、乙酸乙酯、DMF、丙酮、甲苯以及二甲苯中的一种或多种。
进一步的，步骤二中的所述催化剂是碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂以及DBU中的一种或多种。
进一步的，步骤二中的所述溶剂是水、二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、2-丁酮以及NMP中的一种或多种。
进一步的，步骤三中的所述草酸类化合物是二水草酸和无水草酸中的一种或两种。
进一步的，步骤三中的所述溶剂是水、二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、2-丁酮以及NMP中的一种或多种。
进一步的，步骤一中的反应温度为40℃—190℃，步骤二中的反应温度为40℃—200℃，步骤三中反应温度为40℃—200℃。
实施例1，在室温条件和机械搅拌下，向50L反应釜中依次加入溶剂15L水或者20L乙酸乙酯或者12L DMF或者20L丙酮或者25L甲苯或者22L二甲苯，卤代物2.4kg溴化钠或者3.1kg溴化钾或者2.1kg溴化铵或者1.4kg氯化锂或者1.6kg氯化钠或者2.0kg氯化钾或者1.3kg氯化铵或者0.9kg氟化锂或者1.0kg氟化钠或者1.1kg氟化钾或者1.0kg氟化铵或者2.9kg碘化锂或者3.3kg碘化钠或者3.8kg碘化钾或者3.2kg碘化铵或者3.6kg N-溴代琥珀酰亚胺或者2.9kg N-氯代琥珀酰亚胺或者4.7kg N-碘代琥珀酰亚胺，以及催化剂1kg732强酸性阳离子交换树脂，或者不加催化剂，搅匀溶清，再向其中加入3.08Kg的原料2-乙烯基萘，搅匀，向其中滴加2.3kg 35％双氧水，1h内滴完；室温搅拌反应1h，然后逐渐变温至80℃或100℃或200℃，并保温反应6h得到反应液，同时进行HPLC监控反应，进而确认反应是否完成。
将反应液降温至25℃，向其中加入亚硫酸钠至无气泡冒出和反应液颜色不再继续变化；将反应液继续降温至0℃-5℃，此时反应液析出大量类白色固体；对反应液进行过滤，收集滤饼；滤饼用10L 0-5℃水打浆洗涤2h，过滤再次得到滤饼，将滤饼烘干得4.8Kg白色固体粗品，该白色固体粗品为卤代中间体，该粗品不经进一步纯化，直接进行下一步反应。
在室温条件和机械搅拌下，向50L反应釜中加入溶剂20L异丙醇或25L二氯甲烷或20L氯仿或22L乙腈或15L甲醇或15L乙醇或18L丙酮或20L乙酸乙酯或18L乙酸丁酯或25L甲苯或25L二甲苯或20L四氢呋喃或20L2-甲基四氢呋喃或18L乙二醇二乙醚或18L二乙二醇二甲醚或20L2-丁酮或15LNMP和上一步制备的4.8Kg卤代中间体白色固体粗品，搅匀后，向其中加入1.92kg 2-氨基噻唑，室温搅拌0.5h；然后逐渐变温至80℃或200℃，并保温反应8h得到反应液，同时进行HPLC监控反应，进而确认反应是否完成。
将反应液降温至25℃，反应液析出大量类白色固体；对反应液进行过滤，收集滤饼；将滤饼用2L异丙醇洗涤，抽干，再次得到滤饼；滤饼再用10L 10％碳酸钠水溶液进行中和打浆1h，过滤，抽干，再次得到滤饼；将滤饼再用3L无水乙醇室温打浆0.5h，过滤，收集滤饼，得到4.9kg类白色固体粗品，该类白色固体粗品为噻唑中间体，该粗品不经进一步纯化，直接进行下一步反应。
在室温条件和机械搅拌下，向50L反应釜中加入溶剂20L水或20L二氯甲烷或18L氯仿或20L乙腈或15L甲醇或20L丙酮或22L酸乙酯或20L酸丁酯或25L甲苯或25L二甲苯或20L四氢呋喃或20L2-甲基四氢呋喃或20L乙二醇二甲醚或18L乙二醇二乙醚或18L二乙二醇二甲醚或20L2-丁酮或5LNMP和上一步制备的4.9Kg噻唑中间体类白色固体粗品，搅匀；再向其中加入2.5kg无水草酸，搅匀，变温至80℃或200℃或300℃进行反应；保温反应1h后，连接分水器进行分水，每0.5h将分水器中的溶剂放出，并向反应釜中加入与分水器中所放出溶剂等量的前述溶剂；继续分水反应8h后得到反应液，同时HPLC监控反应，进而确认反应是否完成。
将反应液降温至0-5℃，反应液析出大量类白色固体。对反应液进行过滤，收集滤饼；将滤饼用适量无水甲醇重结晶得到5.6kg类白色固体粉末，该类白色固体粉末为5，6-二氢-6-(2-萘基)咪唑并[2，1-b]噻唑草酸盐，此5，6-二氢-6-(2-萘基)咪唑并[2，1-b]噻唑草酸盐的收率为81.8％，熔点为216-217℃。
如图1所示，使用核磁共振仪对得到的5，6-二氢-6-(2-萘基)咪唑并[2，1-b]噻唑草酸盐进行检测，核磁共振谱图中显示有总共是11组H，其中9组为5，6-二氢-6-(2-萘基)咪唑并[2，1-b]噻唑草酸盐，其余的是水和氘代溶剂的H。
如图2所示，使用高效液相色谱法对得到的5，6-二氢-6-(2-萘基)咪唑并[2，1-b]噻唑草酸盐进行检测。如图2所示，HPLC谱图显示，反应得到的5，6-二氢-6-(2-萘基)咪唑并[2，1-β]噻唑草酸盐中杂峰的峰面积极小，HPLC纯度99.20％。所述5，6-二氢-6-(2-萘基)咪唑并[2，1-β]噻唑草酸盐的使用收率较高，且反应步骤较少。所述5，6-二氢-6-(2-萘基)咪唑并[2，1-β]噻唑草酸盐的HPLC谱图分析结果示于表1。
表1
Detector A Channel 1 254nm
Peak# Ret.Time Area Height Area％
1 1.778 1387 125 0.037
2 2.058 4609 468 0.123
3 2.417 2527 211 0.068
4 2.994 3707391 234162 99.204
5 6.229 6751 387 0.181
6 6.929 14464 746 0.387
Total 3737129 236100 100.000
实施例2，在室温条件和机械搅拌下，向50L反应釜中依次加入12L DMSO，卤代物2.2kg的溴化锂，以及催化剂2kg 724弱酸性阳离子交换树脂，搅匀溶清，再向其中加入3.08Kg的原料2-乙烯基萘，搅匀，向其中滴加2.3kg 35％双氧水，1h内滴完；室温搅拌反应1h，然后逐渐变温至100℃，并保温反应6h得到反应液，同时进行HPLC监控反应，进而确认反应是否完成。
将反应液降温至25℃，向其中加入亚硫酸钠至无气泡冒出和反应液颜色不再继续变化；将反应液继续降温至0℃-5℃，此时反应液析出大量类白色固体；对反应液进行过滤，收集滤饼；滤饼用10L 0-5℃水打浆洗涤2h，过滤再次得到滤饼，将滤饼烘干得4.8Kg白色固体粗品，该白色固体粗品为卤代中间体，该粗品不经进一步纯化，直接进行下一步反应。
在室温条件和机械搅拌下，向50L反应釜中加入溶剂18L乙二醇二甲醚和上一步制备的4.8Kg卤代中间体白色固体粗品，搅匀后，向其中加入1.92kg 2-氨基噻唑，室温搅拌0.5h；然后逐渐变温至82℃，并保温反应8h得到反应液，同时进行HPLC监控反应，进而确认反应是否完成。
将反应液降温至25℃，反应液析出大量类白色固体；对反应液进行过滤，收集滤饼；将滤饼用2L异丙醇洗涤，抽干，再次得到滤饼；滤饼再用10L 10％碳酸钠水溶液进行中和打浆1h，过滤，抽干，再次得到滤饼；将滤饼再用3L无水乙醇室温打浆0.5h，过滤，收集滤饼，得到4.9kg类白色固体粗品，该类白色固体粗品为噻唑中间体，该粗品不经进一步纯化，直接进行下一步反应。
在室温条件和机械搅拌下，向50L反应釜中加入溶剂20L乙醇和上一步制备的4.9Kg噻唑中间体类白色固体粗品，搅匀；再向其中加入3.5水草酸，搅匀，变温至78℃进行反应；保温反应1h后，连接分水器进行分水，每0.5h将分水器中的溶剂放出，并向反应釜中加入与分水器中所放出溶剂等量的无水乙醇；继续回流分水反应8h后得到反应液，同时HPLC监控反应，进而确认反应是否完成。
将反应液降温至0-5℃，反应液析出大量类白色固体。对反应液进行过滤，收集滤饼；将滤饼用适量无水甲醇重结晶得到5.7kg类白色固体粉末，该类白色固体粉末为5，6-二氢-6-(2-萘基)咪唑并[2，1-b]噻唑草酸盐，此5，6-二氢-6-(2-萘基)咪唑并[2，1-b]噻唑草酸盐的收率为83.2％，熔点为216-217℃。
如图3所示，使用核磁共振仪对得到的5，6-二氢-6-(2-萘基)咪唑并[2，1-b]噻唑草酸盐进行检测，核磁共振谱图中显示有总共是11组Η，其中9组为5，6-二氢-6-(2-萘基)咪唑并[2，1-b]噻唑草酸盐，其余的是水和氘代溶剂的Η。
如图4所示，使用高效液相色谱法对得到的5，6-二氢-6-(2-萘基)咪唑并[2，1-b]噻唑草酸盐进行检测。如图4所示，HPLC谱图显示，反应得到的5，6-二氢-6-(2-萘基)咪唑并[2，1-β]噻唑草酸盐中杂峰的峰面积极小，HPLC纯度99.89％。所述5，6-二氢-6-(2-萘基)咪唑并[2，1-β]噻唑草酸盐的使用收率较高，且反应步骤较少。所述5，6-二氢-6-(2-萘基)咪唑并[2，1-β]噻唑草酸盐的HPLC谱图分析结果示于表2。
表2
Detector A Channel 1 254nm
Peak# Ret.Time Area Height Area％
1 2.058 3560 284 0.040
2 2.367 1065 134 0.012
3 2.819 8923365 587150 99.898
4 6.438 4450 227 0.050
Total 8932440 587795 100.000
本发明中应用了具体实施例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。

Claims (4)

1.一种5，6-二氢-6-(2-萘基)咪唑并[2，1-b]噻唑草酸盐的制备方法，其特征在于，包括：
步骤一：向溶剂中加入2-乙烯基萘、双氧水以及溴化锂，添加催化剂，在100℃的反应温度下反应得到溴代中间体，所述双氧水的用量为0.5-5当量，所述溴化锂的用量为1-10当量；
Figure FDA0003333382420000011
步骤二：向步骤一中得到的溴代中间体中加入2-氨基噻唑和溶剂，不加催化剂，在82℃的反应温度下反应得到噻唑中间体，所述2-氨基噻唑的用量为0.8-2当量；
Figure FDA0003333382420000012
步骤三：向步骤二中得到的噻唑中间体中加入二水草酸和无水草酸中的一种或两种和溶剂，在78℃的反应温度下反应得到5，6-二氢-6-(2-萘基)咪唑并[2，1-b]噻唑草酸盐，所述二水草酸和无水草酸中的一种或两种的用量为1-20当量；
Figure FDA0003333382420000013
所述步骤一中的所述催化剂是724弱酸性阳离子交换树脂。
2.如权利要求1所述的5，6-二氢-6-(2-萘基)咪唑并[2，1-b]噻唑草酸盐的制备方法，其特征在于，步骤一中的所述溶剂是水、DMSO、乙酸乙酯、DMF、丙酮、甲苯以及二甲苯中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的5，6-二氢-6-(2-萘基)咪唑并[2，1-b]噻唑草酸盐的制备方法，其特征在于，步骤二中的所述溶剂是水、二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、2-丁酮以及NMP中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的5，6-二氢-6-(2-萘基)咪唑并[2，1-b]噻唑草酸盐的制备方法，其特征在于，步骤三中的所述溶剂是水、二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、2-丁酮以及NMP中的一种或多种。
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Tetramisole Analogues as Inhibitors of Alkaline Phosphatase, an Enzyme Involved in the Resistance of Neoplastic Cells to 6-Thiopurines;Kuldeep K. Bhargava,等;《Journal of Medicinal Chemistry》;19771231;第20卷(第4期);第563-566页 *

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