CN101698669A

CN101698669A - 一种7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-对甲氧基苄基头孢菌素的合成方法

Info

Publication number: CN101698669A
Application number: CN200910193292A
Authority: CN
Inventors: 傅海燕
Original assignee: BAIYUANSHAN PHARMACEUTICAL CO LTD GUANGZHOU
Current assignee: Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2009-10-26
Filing date: 2009-10-26
Publication date: 2010-04-28
Anticipated expiration: 2029-10-26
Also published as: CN101698669B

Abstract

本发明涉及一种7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-对甲氧基苄基头孢菌素的合成方法，它是化学药中间体的合成领域，本发明是GCLE在仅有一种有机溶剂存在条件下，接常规方法通过加入碘化钾与三苯基膦而生成相应的膦盐，尔后加入氢氧化钠与甲醛反应，经减压蒸馏，通过加入甲醇，使产品纯化除去有机杂质，经离心甩滤，再用大量的水冲洗去除水溶性杂质，甩干后用5℃的50％甲醇水溶液泡洗，甩干。本发明是一种工艺简便，适合工业化生产，能有效回收溶剂，低污染，收得率高，成本低的合成方法。

Description

一种7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-对甲氧基苄基头孢菌素的合成方法

技术领域

本发明涉及化学药中间体的一种合成方法。

背景技术

7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-对甲氧基苄基头孢菌素(简称GVNE)是合成头孢克肟、头孢地尼等的其中一个中间体。头孢克肟与头孢地尼均是第三代口服头孢菌素，具有广谱、高效、低毒等特点。GVNE其结构式如下：

制备GVNE一般采用Wittig法，用GCLE(7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-对甲氧基苄基头孢菌素酸)为原料，先与三苯基膦和碘化钾(或碘化钠)反应生成膦盐，再与甲醛反应即生成GVNE。通过萃取，将有机相与水相分离后，蒸馏出有机溶剂，用甲醇纯化即得GVNE产品。

目前制备GVNE，因所用溶剂不同，工艺略有差异。传统工艺都采用混合有机溶剂法，所用溶剂一般为：丙酮+二氯甲烷、丙酮+三氯甲烷、丙酮+DMA(N，N-二甲基乙酰胺)+氯代甲烷、丙酮+DMF(N，N-二甲基甲酰胺)+氯代甲烷、DMA(或DMF)+氯代甲烷等。

制备GVNE 分两步：(但现在都使用一锅法，将两步反应合为一步反应)

第一步：GCLE+碘化物+三苯基膦，生成膦盐。这步反应所用溶剂一般为丙酮、DMF(DMA)、丙酮+DMF(DMA)、氯代甲烷+DMF(DMA)或氯代甲烷+丙酮。选丙酮或DMF，是因为碘化物为无机盐，只有这两种溶剂能较好将其溶解，选氯代甲烷做溶剂，也须同时加入DMF或丙酮，达到溶解碘化物的目的。

第二步：膦盐与甲醛和氢氧化钠水溶液反应，生成GVNE，若上步反应采取丙酮或DMF(DMA)作为溶剂，这步即必须加入氯代甲烷，因为只有如此，才可在后处理时，使溶于有机相中的GVNE与大量水溶性副产物分离，达到纯化作用。若上步反应采用的是氯代甲烷作为主溶剂，则这步须补加丙酮等，因为单是氯代甲烷，无法与水溶液的甲醛相混溶，为两相反应，因此收率低。若加入丙酮或DMA等，由于它们即能溶于氯代甲烷，也能溶于甲醛水溶液，使反应成为均相反应，收率提高。因此以往此类反应，无论怎样变换溶剂，都摆脱不了须使用混合溶剂的路线。

混合溶剂的回收有一定难度：如易产生共沸，须进行预处理，回收率低等，致使成本难以下降，环保问题突出。

具文献报道，一般制备GVNE采用以下工艺：

GCLE+KI(或N_aI)+PPh₃+第一种有机溶剂(1)→生成膦盐，加入氢氧化钠、甲醛、第二种有机溶剂，再反应，经分层萃取→减压蒸馏→甲醇纯化→制得GVNE。

发明内容

本发明的目的在于提供一种7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-对甲氧基苄基头孢菌素的合成方法，它是一种工艺简便，适合工业化生产，能有效回收溶剂，低污染，收得率高，成本低的制备GVNE的合成法。

本发明的技术解决方案是：

A：GCLE在仅有一种有机溶剂存在条件下，所指有机溶剂是丙酮、丁酮-2、DMA、DMF、戊酮-2、己酮-2、庚酮、辛酮、壬酮、乙酸乙酯、乙腈或者四氢呋喃，其溶剂用量为GCLE与溶剂重量比是1∶1至1∶50，通过加入碘化钾与三苯基膦，使GCLE生成相应的膦盐，以及而后加入氢氧化钠与甲醛进行反应，经减压蒸馏，通过加入甲醇，使产品纯化除去有机杂质；

B：产品经离心甩滤即可去除有机杂质，用原料GCLE与洗涤产品的水的重量比为1∶2至1∶100的室温水冲洗去除水溶性杂质，甩干后再用不少于2倍GCLE投料量的5℃的50％甲醇水溶液泡洗甩干除去残留有机杂质并使产品易于烘干。

以上所述仅有一种有机溶剂是丙酮、丁酮-2、DMA、DMF、二氯甲烷、三氯甲烷或者是乙腈。

本发明所述仅有一种有机溶剂是丙酮、丁酮-2、DMA或者是DMF。

以上所述仅有一种有机溶济是丙酮。

本发明所述的溶剂用量为GCLE与溶剂重量比是1∶3至1∶25。

以上所述的溶剂用量为GCLE与溶剂重量比是1∶4.7。

本发明所述的原料GCLE与洗涤产品用水量的重量比是1∶10至1∶60。

以上所述的原料GCLE与洗涤产品的用水量的重量比是1∶30。

本发明将此工艺简化为：

GCLE+KI+PPh₃+丙酮→膦盐，在氢氧化钠、甲醛存在条件下进行反应，再经减压蒸馏，及经甲醇纯化，制得GVNE，即：在丙酮存在下，通过加入碘化钾与三苯基膦，使GCLE生成相应的膦盐，而后加入氢氧化钠与甲醛反应，反应完成，减压蒸馏除去丙酮，通过加入甲醇，使产品纯化除去有机杂质，离心后用大量水冲洗除去水溶性杂质。

本发明整个反应只使用单一有机溶剂-丙酮，此方法不存在与水互溶问题，但丙酮无法与水相分离，不能通过分层、萃取达到去除水相中的杂质之目的。本发明在后处理方面进行了相应的改造，克服由于改换成单一溶剂而产生的一系列问题，如将产品的去杂步骤改在离心之后，使用大量的水进行冲洗(无需打浆洗涤，不增加操作难度)，即可达到分层萃取之同等效果，在产品质量不受影响的情况下，收率还有所提高，稳定在80％以上，达80-82％(重量收率)。本发明与使用混合有机溶剂技术相比。

方法	产品纯度％	产品收率％	溶剂回收问题
方法	产品纯度％	产品收率％	溶剂回收问题	传统方法(二种以上混合有机溶剂技术方法)	98	79	首先，用水萃取产品的过程，已损失了一部分的丙酮或DMF，因它们的水溶性较大，水体积较大，这部分的有机溶剂难以回收。其次，待回收的有机溶剂分两部分：第一部分一般为氯代甲烷与丙酮或DMF的混合溶剂，由于易产生共沸现象，须进行预处理，损失较大，回收率低。第二部分为三相混合溶剂，除以上两种溶剂，还增加了甲醇，使回收过程更复杂，回收率更低。综合整个过程，总回收率只有45％左右。
本发明方法	98	82	待回收的有机溶剂只有单一种，易于回收，因而总回收率高，可达90％以上	传统方法(二种以上混合有机溶剂技术方法)	98	79

本发明：由于蒸馏过程可控性强，操作简便，因此在生产上失误少，收率、质量易于稳定在较优水平上。

传统方法：蒸馏浓缩的操作步骤的可控性较差，终点难于准确判断，生产上难以避免产生失误，导致收率与质量不易稳定。

本发明具有以下优势：

1、有机溶剂单一化，利于溶剂的回收套用，回收率与纯度均高，降低原料成本。

2、减少了有机溶剂的总使用量，降低原料成本。

3、省去分层萃取步骤，生产上可极大缩短了生产周期与反应罐的使用，降低制造成本。

4、反应总体积减少，利于扩大生产的批投料量，降低制造成本。

5、无须进行多次蒸馏；无须为防结块预加甲醇，致使蒸出液不单含有丙酮与二氯甲烷等混合溶液，还含有一定量的甲醇，造成甲醇不必要的损耗，蒸出液为多种混合体，极大地增加了回收套用的技术难度与成本。传统方法的蒸馏终点难以准确控制，若蒸出液不足，收率低、若蒸出液过多，质量差。本发明可将丙酮一次性全部蒸出(蒸出液为单一丙酮液)，因反应的水液仍保留在体系中，故不存在产品结块之隐患，可一次性将丙酮全蒸出，避免蒸馏过程须加入甲醇造成不必要的甲醇损失与增加回收溶剂的难度，如此使得蒸馏终点易于控制，使收率与质量的稳定性增加，降低了产品的质量和收率波动大的风险。总蒸馏时间缩短了三分之一，操作简化，提高了生产效率。

具体实施方式

实施例1

在反应罐内加入470公斤丙酮、100公斤GCLE、12公斤碘化钾、33公斤三苯基膦，于20℃反应1.5小时，同温下加入110升37％的甲醛水溶液，在1小时内慢慢加入6％(g/g)的氢氧化钠水溶液90升，反应1小时。于25-30℃下进行减压蒸馏至无丙酮蒸出为止。加入甲醇500升，室温搅拌1小时，降温至5℃再搅拌1小时，离心甩干，用3000升室温水冲洗，甩干后再用5℃的50％(v/v)甲醇水溶液200升泡洗，甩干.45℃真空干燥得白色GVNE 82公斤，重量收率为82％，纯度98％。

实施例2

在反应瓶内加入300g丙酮、100g GCLE、12g碘化钾、33g三苯基膦，于20℃反应1.5小时，同温下加入110ml 37％的甲醛水溶液，在1小时内慢慢加入6％(g/g)的氢氧化钠水溶液90ml，反应1小时。于25-30℃下进行减压蒸馏至无丙酮蒸出为止。加入甲醇500ml，室温搅拌1小时，降温至5℃再搅拌1小时，离心甩干，用3000ml室温水冲洗，甩干后再用5℃的50％(v/v)甲醇水溶液200ml泡洗，甩干，45℃真空干燥得白色GVNE 77g，重量收率为77％，纯度92％。

实施例3

在反应瓶内加入2500g丙酮、100g GCLE、12g碘化钾、33g三苯基膦，于20℃反应1.5小时，同温下加入110ml 37％的甲醛水溶液，在1小时内慢慢加入6％(g/g)的氢氧化钠水溶液90ml，反应1小时。于25-30℃下进行减压蒸馏至无丙酮蒸出为止。加入甲醇500ml，室温搅拌1小时，降温至5℃再搅拌1小时，离心甩干，用3000ml室温水冲洗，甩干后再用5℃的50％(v/v)甲醇水溶液200ml泡洗，甩干，45℃真空干燥得白色GVNE 82g，重量收率为82％，纯度98％。

实施例4

在反应瓶内加入100g丙酮、100g GCLE、12g碘化钾、33g三苯基膦，于20℃反应1.5小时，同温下加入110ml 37％的甲醛水溶液，在1小时内慢慢加入6％(g/g)的氢氧化钠水溶液90ml，反应2小时。于25-30℃下进行减压蒸馏至无丙酮蒸出为止。加入甲醇500ml，室温搅拌1小时，降温至5℃再搅拌1小时，离心甩干，用3000ml室温水冲洗，甩干后再用5℃的50％(v/v)甲醇水溶液200ml泡洗，甩干，45℃真空干燥得白色GVNE 65g，重量收率为65％，纯度89％。

实施例5

在反应瓶内加入5000g丙酮、100g GCLE、12g碘化钾、33g三苯基膦，于20℃反应2.0小时，同温下加入110ml 37％的甲醛水溶液，在1小时内慢慢加入6％(g/g)的氢氧化钠水溶液90ml，反应3小时。于25-30℃下进行减压蒸馏至无丙酮蒸出为止。加入甲醇500ml，室温搅拌1小时，降温至5℃再搅拌1小时，离心甩干，用3000ml室温水冲洗，甩干后再用5℃的50％(v/v)甲醇水溶液200ml泡洗，甩干，45℃真空干燥得白色GVNE 80g，重量收率为80％，纯度98％。

实施例6

在反应瓶内加入470g丙酮、100g GCLE、12g碘化钾、33g三苯基膦，于20℃反应1.5小时，同温下加入110ml 37％的甲醛水溶液，在1小时内慢慢加入6％(g/g)的氢氧化钠水溶液90ml，反应1小时。于25-30℃下进行减压蒸馏至无丙酮蒸出为止。加入甲醇500ml，室温搅拌1小时，降温至5℃再搅拌1小时，离心甩干，用1000ml室温水冲洗，甩干后再用5℃的50％(v/v)甲醇水溶液200ml泡洗，甩干，45℃真空干燥得白色GVNE 83g，重量收率为83％，纯度89％。

实施例7

在反应瓶内加入470g丙酮、100g GCLE、12g碘化钾、33g三苯基膦，于20℃反应1.5小时，同温下加入110ml 37％的甲醛水溶液，在1小时内慢慢加入6％(g/g)的氢氧化钠水溶液90ml，反应1小时。于25-30℃下进行减压蒸馏至无丙酮蒸出为止。加入甲醇500ml，室温搅拌1小时，降温至5℃再搅拌1小时，离心甩干，用6000ml室温水冲洗，甩干后再用5℃的50％(v/v)甲醇水溶液200ml泡洗，甩干，45℃真空干燥得白色GVNE 82g，重量收率为82％，纯度98％。

实施例8

在反应瓶内加入470g丙酮、100g GCLE、12g碘化钾、33g三苯基膦，于20℃反应1.5小时，同温下加入110ml 37％的甲醛水溶液，在1小时内慢慢加入6％(g/g)的氢氧化钠水溶液90ml，反应1小时。于25-30℃下进行减压蒸馏至无丙酮蒸出为止。加入甲醇500ml，室温搅拌1小时，降温至5℃再搅拌1小时，离心甩干，用200ml室温水冲洗，甩干后再用5℃的50％(v/v)甲醇水溶液200ml泡洗，甩干，45℃真空干燥得白色GVNE 85g，重量收率为85％，纯度85％。

实施例9

在反应瓶内加入470g丙酮、100g GCLE、12g碘化钾、33g三苯基膦，于20℃反应1.5小时，同温下加入110ml 37％的甲醛水溶液，在1小时内慢慢加入6％(g/g)的氢氧化钠水溶液90ml，反应1小时。于25-30℃下进行减压蒸馏至无丙酮蒸出为止。加入甲醇500ml，室温搅拌1小时，降温至5℃再搅拌1小时，离心甩干，用10000ml室温水冲洗，甩干后再用5℃的50％(v/v)甲醇水溶液200ml泡洗，甩干，45℃真空干燥得白色GVNE 82g，重量收率为82％，纯度98％。

实施例10GVNE的制备

在反应瓶内加入900ml丁酮-2、100g GCLE、12g碘化钾、33g三苯基膦，于20℃反应2小时，同温下加入110ml 37％的甲醛水溶液，在1小时内，慢慢加入6％(g/g)的氢氧化钠水溶液90ml，反应1小时。于25-30℃下进行减压蒸馏至无丁酮-2蒸出为止。加入甲醇500ml，室温搅拌1小时，降温至5℃再搅拌1小时，离心甩干，用3000ml室温水冲洗，甩干后再用5℃的50％(v/v)甲醇水溶液200ml泡洗，甩干，45℃真空干燥得白色GVNE 78g，重量收率为78％，纯度96％。

实施例11 GVNE的制备

在反应瓶内加入800ml二氯甲烷、100g GCLE、12g碘化钾、33g三苯基膦，于20℃反应1.5小时，同温下加入110ml 37％的甲醛水溶液，在1小时内慢慢加入6％(g/g)的氢氧化钠水溶液90ml，反应1小时。于25-30℃下进行减压蒸馏至无二氯甲烷蒸出为止。加入甲醇500ml，室温搅拌1小时，降温至5℃再搅拌1小时，离心甩干，用3000ml室温水冲洗，甩干后再用5℃的50％(v/v)甲醇水溶液200ml泡洗，甩干，45℃真空干燥得白色GVNE 65g，重量收率为65％，纯度89％。

实施例12GVNE的制备

在反应瓶内加入1000ml三氯甲烷、100g GCLE、12g碘化钾、33g三苯基膦，于20℃反应2.5小时，同温下加入110ml 37％的甲醛水溶液，在1小时内慢慢加入6％(g/g)的氢氧化钠水溶液90ml，反应3小时。于25-30℃下进行减压蒸馏至无三氯甲烷蒸出为止。加入甲醇500ml，室温搅拌1小时，降温至5℃再搅拌1小时，离心甩干，用3000ml室温水冲洗，甩干后再用5℃的50％(v/v)甲醇水溶液200ml泡洗，离心，甩干，45℃真空干燥得白色GVNE 62g，重量收率为62％，纯度88％。

实施例13GVNE的制备

在反应瓶内加入800ml乙腈、100g GCLE、12g碘化钾、33g三苯基膦，于20℃反应1.5小时，同温下加入110ml 37％的甲醛水溶液，在1小时内慢慢加入6％(g/g)的氢氧化钠水溶液90ml，反应1小时。于25-30℃下进行减压蒸馏至无乙腈蒸出为止。加入甲醇500ml，室温搅拌1小时，降温至5℃再搅拌1小时，离心甩干，用3000ml室温水冲洗，甩干后再用5℃的50％(v/v)甲醇水溶液200ml泡洗，离心，甩干，45℃真空干燥得白色GVNE66g，重量收率为66％，纯度80％。

实施例14GVNE的制备

在反应瓶内加入800ml二氯甲烷、100gGCLE、12g碘化钾、33g三苯基膦，于20℃反应1.5小时，同温下加入110ml 37％的甲醛水溶液，在1小时内慢慢加入6％(g/g)的氢氧化钠水溶液90ml，反应1小时。加水1000ml，搅拌20分钟，静止30分钟，分出水液，用500ml的二氯甲烷萃取后，合并二氯甲烷液，于25-30℃下进行减压蒸馏至总体积为700ml时，加入2000ml甲醇，搅拌1小时，继续减压蒸馏至总体积为1500ml时，停止蒸馏，降温至5℃再搅拌2小时，离心，甩干，用5℃的50％(v/v)甲醇水溶液100ml泡洗，甩干.45℃真空干燥得白色GVNE 65g，重量收率为65％，纯度89％。

实施例15GVNE的制备

在反应瓶内加入1000ml三氯甲烷、100g GCLE、12g碘化钾、33g三苯基膦，于20℃反应1.5小时，同温下加入110ml 37％的甲醛水溶液，在1小时内慢慢加入6％(g/g)的氢氧化钠水溶液90ml，反应1小时。加水1000ml，搅拌20分钟，静止30分钟，分出水液，用500ml的三氯甲烷萃取后，合并三氯甲烷液，于25-30℃下进行减压蒸馏至总体积为700ml时，加入2000ml甲醇，搅拌1小时，继续减压蒸馏至总体积为1500ml时，停止蒸馏，降温至5℃再搅拌2小时，离心，甩干，用5℃的50％(v/v)甲醇水溶液100ml泡洗，甩干.45℃真空干燥得白色GVNE 62g，重量收率为62％，纯度88％。

Claims

1.一种7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-对甲氧基苄基头孢菌素的合成方法，其特征是：

A：GCLE在仅有一种有机溶剂存在条件下，所指有机溶剂是丙酮、丁酮-2、DMA、DMF、戊酮-2、己酮-2、庚酮、辛酮、壬酮、乙酸乙酯、乙腈或者四氢呋喃，其溶剂用量为GCLE与溶剂重量比是1∶1至1∶50，按常规方法，通过加入碘化钾或碘化钠与三苯基膦，使GCLE生成相应的膦盐，以及而后加入氢氧化钠与甲醛进行反应，经减压蒸馏，通过加入甲醇，使产品纯化除去有机杂质；

2.根据权利要求1所述合成方法，其特征是所述仅有一种有机溶剂是丙酮、丁酮-2、DMA、DMF、二氯甲烷、三氯甲烷或者是乙腈。

3.根据权利要求2所述合成方法，其特征是所述仅有一种有机溶剂是丙酮、丁酮-2、DMA或者是DMF。

4.根据权利要求3所述合成方法，其特征是所述仅有一种有机溶济是丙酮。

5.根据权利要求1所述合成方法，其特征是溶剂用量为GCLE与溶剂重量比是1∶3至1∶25。

6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征是溶剂用量为GCLE与溶剂重量比是1∶4.7。

7.根据权利要求1所述合成方法，其特征是原料GCLE与洗涤产品用水量的重量比是1∶10至1∶60。

8.根据权利要求7所述合成方法，其特征是原料GCLE与洗涤产品的用水量的重量比是1∶30。