CN104073543A - 一种7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸的合成方法 - Google Patents

一种7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸的合成方法，其技术方案如下：以7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)为原料,与三苯基膦在强碱作用下反应生成7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯(GVNE)，GVNE在苯酚溶液中进行水解反应,脱除其羧基保护基,不经分离，调节PH至碱性，加入固定化青霉素酰化酶进行酶解反应，脱去氨基保护基，制得7-氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸。本发明具有产品转化率高，萃取溶剂毒性低并且容易回收套用，反应温度适中容易控制,并且固定化青霉素酰化酶可以重复利用,生产成本低，环境污染小，对操作者的健康危害小等优点。

Description

一种7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸的合成方法
技术领域
本发明医药化工领域，具体涉及一种7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸的合成方法。
背景技术
7-AVCA(7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸)是合成第三代头孢菌素头孢克肟的关键中间体，目前合成7-AVCA路线比较多，主要以头孢菌素C（DAC）、7-ACA、青霉素G钾盐、GCLE等为起始原料，通过化学裂解法合成，经过酯化、氧化、扩环、还原、witting反应、去氨基和羧基保护基等步骤合成7-AVCA。 
但是，现有的合成技术存在着以下技术缺陷：（1）合成路线长，生产的成本高，原料没有充足的来源等，不适用于工业化生产；（2）使用的试剂毒性大易对环境造成污染，同时也威胁操作者的身体健康；（3）合成的产品纯度不高。
申请号为“201110049652.0”的中国专利中，公开了名称为“一种7-氨基-3- 无-3-头孢烯-4-羧酸(7-ANCA) 的制备方法”的发明专利，其技术方案如下：以7-苯乙酰氨-3-羟基头孢烷酸二苯基甲酯(II-1)或7-苯乙酰氨-3-羟基头孢烷酸对甲氧基苄酯(II-2)为原料，通过以下过程：(1)3-羟基磺酰化、(2) 消除、(3) 脱除4-位保护基和(4)脱除7-位苯乙酰氨基，制备7-ANCA并回收苯乙酸。该条路线所用的原料II-1原料II-2可用已知的方法，从相应的3-羟基头孢烯酸经还原反应制得。虽然，整个路线反应条件温和，收率高，设备投资少，环境污染小，但是，其合成路线长，生产的成本高，选用化学原料毒性较高，容易对操作者的健康造成危害。
申请号为“201110319815.2”的中国专利中，公开了名称为“一种7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的制备方法”其技术方案如下：步骤1，GVNE 在苯酚作用下脱去4位羧基保护物，在青霉素酰化酶存在下脱去7位胺基保护基，得到含有7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸碱性盐的水溶液；步骤2，向步骤1 得到的水溶液，加入酸，使7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸固体析出后又溶解得到含有7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酸性盐的溶液；该溶液经有机萃取溶剂萃取后，向水相中加入碱使7-氨基-3- 乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸析出，得到色泽浅、杂质含量低的7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。该发明技术方案合成路线长，生产的成本高，原料没有充足的来源等，不适用于工业化生产，同时，合成产品的转化率较低。
发明内容
为了解决上述问题，本发明公开了一种7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸的合成方法，具有产品转化率高，萃取溶剂毒性低并且容易回收套用，反应温度适中容易控制,并且固定化青霉素酰化酶可以重复利用,生产成本低，环境污染小，对操作者的健康危害小等优点。
一种7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸的合成方法，包括以下工艺步骤：
（1）合成7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯部分：
a.在反应瓶中加入丙酮及二甲基乙酰胺，在慢速搅拌条件下加入7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯及三苯基膦充分反应；
b.待反应完毕后，加入碘化钾和37%甲醛,维持10-12℃，慢速搅拌反应1小时；
c.反应完毕后，加入1mol/L氢氧化钠溶液，升温,维持溶液温度在33-35℃搅拌反应30分钟；
d.加入硫酸水溶液中和，搅拌，静置；
e.萃取分液，保存有机相，减压蒸馏，蒸馏完毕后，30min内流加二氯甲烷，降温至0-5℃，维持此温度搅拌1小时；
f.抽滤，物料真空干燥至水分小于0.5%，得到7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯中间体。
（2）合成7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸部分：
a.在反应瓶中加入苯酚，在搅拌条件下加入7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯，维持48-50℃搅拌反应3.5小时；
b.水解完毕，加入乙酸乙酯，降温至10℃，搅拌5min，加入5.0%氢氧化钠溶液，搅萃，静置；
c.分液，保留水相，加热升温至30-35℃，加入固定化青霉素酰化酶，调节pH值5.0-5.5，搅拌水解反应1h；
d.抽滤，滤液中加入适量乙二胺四乙酸和保险粉及活性炭脱色；
e.抽滤，维持3-5℃,滴加盐酸溶液调节PH至3.5-4.0，降温至5℃搅拌，抽滤，真空干燥，得到7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸。
进一步的，一种7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸的合成方法，包括以下工艺步骤：
（1）合成7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯部分：
a.在反应瓶中加入160ml丙酮及40ml二甲基乙酰胺，在慢速搅拌条件下加入30g7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯及28.5g三苯基膦充分反应；
b.待反应完毕后，加入7.8g碘化钾和45ml37%甲醛,维持10-12℃，慢速搅拌反应1小时；
c.反应完毕后，加入40ml1mol/L氢氧化钠溶液，升温,维持溶液温度在33-35℃搅拌反应30分钟；
d.加入硫酸水溶液中和，搅拌，静置；
e.萃取分液，保存有机相，减压蒸馏，蒸馏完毕后，30min内流加90ml二氯甲烷，降温至0-5℃，维持此温度搅拌1小时；
f.抽滤，物料真空干燥至水分小于0.5%，得到约27.0g7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯中间体。
（2）合成7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸部分：
a.在反应瓶中加入80ml苯酚，在搅拌条件下加入27.0g7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯，维持48-50℃搅拌反应3.5小时；
b.水解完毕，加入250ml乙酸乙酯，降温至10℃，搅拌5min，加入5.0%的氢氧化钠溶液，搅萃，静置；
c.分液，保留水相，加热升温至30-35℃，加入25g固定化青霉素酰化酶，调节pH值5.0-5.5，搅拌水解反应1h；
d.抽滤，滤液中加入适量乙二胺四乙酸和保险粉及活性炭脱色；
e.抽滤，维持3-5℃,滴加盐酸溶液调节PH至3.5-4.0，降温至5℃搅拌，抽滤，真空干燥，得到7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸。
本发明的优点在于：（1）7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯合成过程采用甲醛作为催化剂,提高产品转化率；（2）7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸合成萃取过程中采用乙酸乙酯作为萃取溶剂其毒性低并容易回收套用；（3）7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸采用活化酶IPA-750进行水解反应,反应温度适中容易控制,并且活化酶IPA-750可以重复利用,生产成本低；（4）7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸采用低温结晶,可以提高产品收率和质量。
具体实施方式
本发明公开了一种7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸的合成方法，具有产品转化率高，萃取溶剂毒性低并且容易回收套用，反应温度适中容易控制,并且固定化青霉素酰化酶可以重复利用,生产成本低，环境污染小，对操作者的健康危害小等优点。
下面将对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明所使用的原料均为市售：
实施例1
   （1）合成7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯（GVNE）部分：
在反应瓶中加入160ml丙酮、40ml二甲基乙酰胺，慢速搅拌下加入30g7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯（GCLE），28.5g三苯基膦，反应完毕后，加入7.8g碘化钾和45ml37%的甲醛,维持12℃，慢速搅拌反应1小时；反应完毕后，加入40.0ml1mol/L的氢氧化钠溶液，升温,维持溶液温度在33℃搅拌反应30分钟；加入5%硫酸水溶液中和，搅拌，静置；萃取分液，保存有机相，减压蒸馏，蒸馏完毕后，30min内流加90ml二氯甲烷，降温至3℃，维持此温度搅拌1小时；抽滤，物料真空干燥至水分小于0.5%，得到约27.0g7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯（GVNE）中间体。
(2)合成7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸（7-AVCA）部分：
在反应瓶中加入80ml苯酚，搅拌下加入27g7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯（GVNE），维持49℃搅拌反应3.5小时；水解完毕，加入250ml乙酸乙酯，降温至10℃，搅拌5min，加入5.0%的氢氧化钠溶液，搅萃，静置；分液，保留水相，加热升温至32℃，加入25g固定化青霉素酰化酶（IPA-750），调节pH值5.3，搅拌水解反应1h；抽滤，滤液中加入适量乙二胺四乙酸（EDTA）和保险粉及活性炭脱色；抽滤，维持4℃,滴加盐酸溶液调节PH至3.7，降温至5℃搅拌，抽滤，真空干燥，得到7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸（7-AVCA）产品。
实施例2
   （1）合成7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯（GVNE）部分：
在反应瓶中加入160ml丙酮、40ml二甲基乙酰胺，慢速搅拌下加入30g7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯（GCLE），28.5g三苯基膦，反应完毕后，加入7.8g碘化钾和45ml37%的甲醛,维持10℃，慢速搅拌反应1小时；反应完毕后，加入40.0ml1mol/L的氢氧化钠溶液，升温,维持溶液温度在34℃搅拌反应30分钟；加入5%硫酸水溶液中和，搅拌，静置；萃取分液，保存有机相，减压蒸馏，蒸馏完毕后，30min内流加90ml二氯甲烷，降温至2℃，维持此温度搅拌1小时；抽滤，物料真空干燥至水分小于0.5%，得到约27.0g7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯（GVNE）中间体。
 (2)合成7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸（7-AVCA）部分：
在反应瓶中加入80ml苯酚，搅拌下加入27g7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯（GVNE），维持50℃搅拌反应3.5小时；水解完毕，加入250ml乙酸乙酯，降温至10℃，搅拌5min，加入5.0%的氢氧化钠溶液，搅萃，静置；分液，保留水相，加热升温至32℃，加入25g固定化青霉素酰化酶（IPA-750），调节pH值5.4，搅拌水解反应1h；抽滤，滤液中加入适量乙二胺四乙酸（EDTA）和保险粉及活性炭脱色；抽滤，维持4℃,滴加盐酸溶液调节PH至3.6，降温至3℃搅拌，抽滤，真空干燥，得到7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸（7-AVCA）产品。
实施例3
   （1）合成7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯（GVNE）部分：
在反应瓶中加入160ml丙酮、40ml二甲基乙酰胺，慢速搅拌下加入30g7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯（GCLE），28.5g三苯基膦，反应完毕后，加入7.8g碘化钾和45ml37%的甲醛,维持10℃，慢速搅拌反应1小时；反应完毕后，加入40.0ml1mol/L的氢氧化钠溶液，升温,维持溶液温度在35℃搅拌反应30分钟；加入5%硫酸水溶液中和，搅拌，静置；萃取分液，保存有机相，减压蒸馏，蒸馏完毕后，30min内流加90ml二氯甲烷，降温至2℃，维持此温度搅拌1小时；抽滤，物料真空干燥至水分小于0.5%，得到约27.0g7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯（GVNE）中间体。
 (2)合成7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸（7-AVCA）部分：
在反应瓶中加入80ml苯酚，搅拌下加入27g7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯（GVNE），维持48℃搅拌反应3.5小时；水解完毕，加入250ml乙酸乙酯，降温至10℃，搅拌5min，加入5.0%的氢氧化钠溶液，搅萃，静置；分液，保留水相，加热升温至32℃，加入25g固定化青霉素酰化酶（IPA-750），调节pH值5.3，搅拌水解反应1h；抽滤，滤液中加入适量乙二胺四乙酸（EDTA）和保险粉及活性炭脱色；抽滤，维持4℃,滴加盐酸溶液调节PH至3.8，降温至2℃搅拌，抽滤，真空干燥，得到7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸（7-AVCA）产品。
通过以上描述可知，本发明的优点在于：（1）7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯合成过程采用甲醛作为催化剂,提高产品转化率；（2）7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸合成萃取过程中采用乙酸乙酯作为萃取溶剂其毒性低并容易回收套用；（3）7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸采用活化酶IPA-750进行水解反应,反应温度适中容易控制,并且活化酶IPA-750可以重复利用,生产成本低；（4）7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸采用低温结晶,可以提高产品收率和质量。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims (2)

1.一种7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸的合成方法，其特征在于，包括以下工艺步骤：
合成7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯部分：
在反应瓶中加入丙酮及二甲基乙酰胺，在慢速搅拌条件下加入7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯及三苯基膦充分反应；
待反应完毕后，加入碘化钾和37%甲醛,维持10-12℃，慢速搅拌反应1小时；
反应完毕后，加入1mol/L氢氧化钠溶液，升温,维持溶液温度在33-35℃搅拌反应30分钟；
加入硫酸水溶液中和，搅拌，静置；
萃取分液，保存有机相，减压蒸馏，蒸馏完毕后，30min内流加二氯甲烷，降温至0-5℃，维持此温度搅拌1小时；
抽滤，物料真空干燥至水分小于0.5%，得到7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯中间体；
合成7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸部分：
在反应瓶中加入苯酚，在搅拌条件下加入7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯，维持48-50℃搅拌反应3.5小时；
水解完毕，加入乙酸乙酯，降温至10℃，搅拌5min，加入5.0%氢氧化钠溶液，搅萃，静置；
分液，保留水相，加热升温至30-35℃，加入固定化青霉素酰化酶，调节pH值5.0-5.5，搅拌水解反应1h；
抽滤，滤液中加入适量乙二胺四乙酸和保险粉及活性炭脱色；
抽滤，维持3-5℃,滴加盐酸溶液调节PH至3.5-4.0，降温至5℃搅拌，抽滤，真空干燥，得到7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸。
2.根据权利要求1所述的一种7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸的合成方法，其特征在于，包括以下工艺步骤：
合成7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯部分：
在反应瓶中加入160ml丙酮及40ml二甲基乙酰胺，在慢速搅拌条件下加入30g7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯及28.5g三苯基膦充分反应；
待反应完毕后，加入7.8g碘化钾和45ml37%甲醛,维持10-12℃，慢速搅拌反应1小时；
反应完毕后，加入40ml1mol/L氢氧化钠溶液，升温,维持溶液温度在33-35℃搅拌反应30分钟；
加入硫酸水溶液中和，搅拌，静置；
萃取分液，保存有机相，减压蒸馏，蒸馏完毕后，30min内流加90ml二氯甲烷，降温至0-5℃，维持此温度搅拌1小时；
抽滤，物料真空干燥至水分小于0.5%，得到约27.0g7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯中间体；
合成7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸部分：
在反应瓶中加入80ml苯酚，在搅拌条件下加入27.0g7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯，维持48-50℃搅拌反应3.5小时；
水解完毕，加入250ml乙酸乙酯，降温至10℃，搅拌5min，加入5.0%的氢氧化钠溶液，搅萃，静置；
分液，保留水相，加热升温至30-35℃，加入25g固定化青霉素酰化酶，调节pH值5.0-5.5，搅拌水解反应1h；
抽滤，滤液中加入适量乙二胺四乙酸和保险粉及活性炭脱色；
抽滤，维持3-5℃,滴加盐酸溶液调节PH至3.5-4.0，降温至5℃搅拌，抽滤，真空干燥，得到7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸。
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