CN104447947A - 一种匹多莫德的生产工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种匹多莫德的生产工艺，属于医药技术领域，该工艺采用一锅法制备匹多莫德粗品，主要包括以下步骤：（1）在缩合剂催化下，L-焦谷氨酸与L-4-噻唑烷甲酸酯发生缩合反应生成匹多莫德酯，反应结束后，过滤固体；（2）母液加入适量酸水水解酯，反应结束后分液，保留水相，并在冰浴中析出固体，过滤后得到匹多莫德。所得收率得到较大提高，且操作简单，无需特殊设备，适合生产放大。本发明的匹多莫德制备工艺，优选了工艺参数，收率及纯度得到极大的改善。与现有技术相比，药用级匹多莫德纯品的收率提高10~20%。

Description

一种匹多莫德的生产工艺

技术领域

本发明涉及一种药物合成方法，特别涉及一种免疫功能促进剂匹多莫德的生产工艺。

背景技术

匹多莫德(Pidotimod)，是20世纪80年代由意大利Poli industria chimicaS.P.A公司研发，于1993年获准上市用于临床，是一种人工合成的免疫促进剂，其结构类似于二肽，化学名为(4R)-3-[[(2S)-5-氧代-2-吡咯烷基]羰基]-4-噻唑烷羧酸；具有抗毒性、抗刺激性、抗感染性、抗氧化性、抗衰老等特点，既能促进非特异性免疫反应，又能促进特异性免疫反应；主要用于预防和治疗儿童反复性呼吸道感染、泌尿系统感染、过敏性鼻炎和哮喘，治疗和预防慢支急性发作、上呼吸道感染，还可用于多种病毒感染、恶性肿瘤和其它慢性疾病造成有机体免疫功能低下。目前，已在亚洲、欧洲、美洲等诸多个国家上市。

匹多莫德的合成方法主要有：(1)用L-半胱氨酸或其盐酸盐与甲醛反应生成L-噻唑烷-4-羧酸，然后与L-焦谷氨酸的反应活性的酯或L-焦谷氨酸的酰氯反应制得。制备反应活性的酯时可用五氯苯酚、五氟苯酚、2，4，5-三氯苯酚、N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基邻苯二甲酰亚胺，但制得的反应活性的酯毒性较大，且氮取代的反应活性的酯的稳定性很差；

(2)以L-焦谷氨酰氯和L-噻唑烷-4-羧酸为原料，在酸束缚存在条件下，发生酰胺化制备匹多莫德；而制备酰氯时通常采用氯化亚砜、五氯化磷或草酰氯等，但氯化亚砜、五氯化磷和草酰氯等均具有毒性和腐蚀性，能严重刺激眼睛、皮肤和呼吸道，应用于生产中设备腐蚀严重，污染问题严重，环境问题突出，且它们作为氯化试剂的工艺还存在产品收率和纯度较低等问题。

发明内容

本发明的主要目的是针对上述现有技术中存在问题，通过该方法工艺简便、生产成本低、产品收率及纯度较高，产生的三废少，易于工业化生产。

为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：

一种匹多莫德合成方法，包括以下步骤：

(1)在缩合剂催化下，L-焦谷氨酸与L-4-噻唑烷甲酸酯在有机溶剂中发生缩合反应生成匹多莫德酯，反应结束后，过滤固体；

(2)向过滤后的母液中加入无机酸，水解，反应结束后分液，保留水相，并在冰浴中析出固体，过滤后得到匹多莫德；

所述综合剂为：DCC(Dicyclohexylcarbodiimide,即二环己基碳二亚胺)常见缩合剂做催化。其中，反应式中-R为脂肪烃基。优选为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、叔丁基，其中最优选甲基；所选有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷，其中优选乙酸乙酯。

所述无机酸为稀盐酸，优选浓度为0.5～4N的稀盐酸，更优选1-2N的稀盐酸，(释义：1N的盐酸即1mol/L的盐酸)。加入盐酸的体积为，起始物料质量体积比(g/ml)的1～5倍，其中优选1.5倍的体积量。

本发明以L-焦谷氨酸和L-4-噻唑烷甲酸酯为原料，以乙酸乙酯、二氯甲烷等常规溶剂为有机相，室温反应制备中间体匹多莫德酯，反应结束后直接过滤除去固体，然后向所得母液中加入适量稀盐酸在适宜的温度下水解中间体，反应结束后分液除去杂质，保留水相，并在冰浴中析出固体，过滤后得到匹多莫德。该方法所用试剂及设备，均为常规试剂和设备，操作简单易行，且收率高，工艺稳定。综上所述，本发明为“一锅法”制备匹多莫德，简单高效，只产生极少的废液，对环境保护十分有利。

在所述步骤(1)中，投加原辅料需在冰浴下操作，反应过程中随着温度的升高，进程会加快，但当温度大于40℃时，杂质会显著增多，因此步骤(1)反应温度应该控制在0～40℃范围内。用DCC作为缩合剂时，可以加入适量的DMAP(4-dimethylaminopyridine，4-二甲氨基吡啶，也作DMAPY)。因为反应的同时会产生大量DCU固体，需注意对此固体的洗涤，尤其需要对反应温度精确控制，优选反应温度为5-18℃，降低副反应生成DCU的量，提高反应的成品纯度，减少后续洗涤工作的压力，最优选10-14℃。

在所述步骤(2)中，需注意控制酸的浓度和体积用量，过多会不易析出固体；同时控制水解反应的温度，水解温度为20-50℃，过低反应太慢，优选水解温度为25-40℃。如果水解温度过高会产生较多杂质，不利于产品的析出，更优选水解温度为25-30℃。水解后匹多莫德析晶过程需耗时2～8小时，故水解后将水解液静置2-8小时等待产物析出晶体。

与现有技术相比，本发明的有益效果：

本发明方法不仅避免了制备酰氯时，使用氯化亚砜等强腐蚀、挥发性试剂，或者活化焦谷氨酸所使用的有毒试剂，也减少了工艺操作的复杂性，工人的劳动强度等。此法具有降低了成本、合成工艺使用试剂环境友好、适合于工业化生产等优点。

本发明与现有的技术相比，本方法中间产物一步分离或者不进行分离，仅仅处理最后一步产物，都大大地减少了中间环节、简化了生产工艺流程、降低了劳动强度、收率提高10～20％，降低了生产成本，从而为市场提供优质价廉的一种免疫功能促进剂匹多莫德。

具体实施方式

下面结合试验例及具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明内容所实现的技术均属于本发明的范围。

本发明所述各种原料均为符合中国药典规定的相关原料/辅料/助剂，本领域技术人员可以理解其使用限制应符合药典相关规定，不得理解为其它与药典相冲突的释义。

对于本发明中：“加入盐酸的体积为，起始物料质量体积比(g/ml)的1～5倍，其中优选1.5倍的体积量。”释义如下：当起始物料为1g时，加入1-5倍的盐酸，即加入1-5ml的盐酸；当起始物料为5g时，加入3倍的盐酸，即加入15ml盐酸。

本发明以L-焦谷氨酸和L-4-噻唑烷甲酸酯为原料，以乙酸乙酯、二氯甲烷等常规溶剂为有机相，DCC等常见缩合剂做催化，反应结束后直接过滤产生的固体；随后未经进一步处理，向所得母液中加入适量稀盐酸在适宜的温度下水解中间体，反应结束后分液除去杂质，保留水相，并在冰浴中析出固体，过滤后得到匹多莫德。

实施例1

在冰浴条件下，将L-焦谷氨酸(1.29g，0.01mol)、DCC(2.47g，0.012mol)和L-4-噻唑烷甲酸甲酯(1.33g，0.01mol)分别加入到25mL乙酸乙酯中，搅拌0.5小时后慢慢升温至室温，继续维持搅拌4小时；加入1ml水终止反应，搅拌15分钟后过滤固体，并用适量乙酸乙酯洗涤固体，滤液乙酸乙酯未经进一步处理备用。

向有机相中加入5ml1N的稀盐酸，室温维持搅拌2小时后，反应液有大量固体析出，分液保留水相；并将水相转入冰浴继续搅拌，4小时候过滤所析出的固体，得到白色晶体粉末(1.46g，收率：59％，纯度：99.81％)。

实施例2

在冰浴条件下，将L-焦谷氨酸(1.29g，0.01mol)、DCC(3.09g，0.015mol)和L-4-噻唑烷甲酸甲酯(1.33g，0.01mol)分别加入到25mL乙酸乙酯中，搅拌0.5小时后慢慢升温至室温，继续维持搅拌4小时；加入1ml水终止反应，搅拌15分钟后过滤固体，并用适量乙酸乙酯洗涤固体，滤液乙酸乙酯未经进一步处理备用。

向有机相中加入5ml1N的稀盐酸，室温维持搅拌2小时后，反应液有大量固体析出，分液保留水相；并将水相转入冰浴继续搅拌，4小时候过滤所析出的固体，得到白色晶体粉末(1.51g，收率：61％，纯度：99.83％)。

实施例3

在冰浴条件下，将L-焦谷氨酸(1.29g，0.01mol)、DCC(3.09g，0.015mol)、DMAP(0.006g)和L-4-噻唑烷甲酸甲酯(1.33g，0.01mol)分别加入到25mL乙酸乙酯中，搅拌0.5小时后慢慢升温至室温，继续维持搅拌2小时；加入1ml水终止反应，搅拌15分钟后过滤固体，并用适量乙酸乙酯洗涤固体，滤液乙酸乙酯未经进一步处理备用。

向有机相中加入5ml1N的稀盐酸，室温维持搅拌2小时后，反应液有大量固体析出，分液保留水相；并将水相转入冰浴继续搅拌，4小时候过滤所析出的固体，得到白色晶体粉末(1.63g，收率：67％，纯度：99.75％)。

实施例4

在冰浴条件下，将L-焦谷氨酸(1.29g，0.01mol)、DCC(2.47g，0.012mol)、DMAP(0.006g)和L-4-噻唑烷甲酸甲酯(1.33g，0.01mol)分别加入到25mL乙酸乙酯中，搅拌0.5小时后慢慢升温至室温，继续维持搅拌4小时；加入1ml水终止反应，搅拌15分钟后过滤固体，并用适量乙酸乙酯洗涤固体，滤液乙酸乙酯未经进一步处理备用。

向有机相中加入5ml1N的稀盐酸，室温维持搅拌2小时后，反应液有大量固体析出，分液保留水相；并将水相转入冰浴继续搅拌，4小时候过滤所析出的固体，得到白色晶体粉末1.65g，收率：68％，纯度：99.68％)。

实施例5

在冰浴条件下，将L-焦谷氨酸(1.29g，0.01mol)、DCC(2.47g，0.015mol)、DMAP(0.006g)和L-4-噻唑烷甲酸甲酯(1.33g，0.01mol)分别加入到25mL乙酸乙酯中，搅拌0.5小时后慢慢升温至室温，继续维持搅拌4小时；加入1ml水终止反应，搅拌15分钟后过滤固体，并用适量乙酸乙酯洗涤固体，滤液乙酸乙酯未经进一步处理备用。

向有机相中加入5ml1N的稀盐酸，40℃维持搅拌2小时后，反应液有大量固体析出，分液保留水相；并将水相转入冰浴继续搅拌，4小时候过滤所析出的固体，得到白色晶体粉末1.50g，收率：60％，纯度：99.32％)。

实施例6

在冰浴条件下，将L-焦谷氨酸(100g，0.78mol)、DCC(191g，0.94mol)、DMAP(5g)和L-4-噻唑烷甲酸甲酯(103g，0.78mol)分别加入到500mL乙酸乙酯中，搅拌0.5小时后慢慢升温至室温，继续维持搅拌4小时；加入10ml水终止反应，搅拌30分钟后过滤固体，并用适量乙酸乙酯洗涤固体，滤液乙酸乙酯未经进一步处理备用。

向有机相中加入250ml1N的稀盐酸，室温维持搅拌2小时后，反应液有大量固体析出，分液保留水相；并将水相转入冰浴继续搅拌，6小时候过滤所析出的固体，得到白色晶体粉末135.1g，收率：71％，纯度：99.82％)。

实施例7

在冰浴条件下，将L-焦谷氨酸(1000g，7.8mol)、DCC(1910g，9.4mol)、DMAP(50g)和L-4-噻唑烷甲酸甲酯(1030g，7.8mol)分别加入到5000mL乙酸乙酯中，搅拌0.5小时后慢慢升温至室温，继续维持搅拌5小时；加入100ml水终止反应，搅拌30分钟后过滤固体，并用适量乙酸乙酯洗涤固体，滤液乙酸乙酯未经进一步处理备用。

向有机相中加入2000ml1N的稀盐酸，室温维持搅拌4小时后，反应液有大量固体析出，分液保留水相；并将水相转入冰浴继续搅拌，6小时候过滤所析出的固体，得到白色晶体粉末1389g，收率：73％，纯度：99.61％)。

实施例8

在30L反应釜中加入15L乙酸乙酯，并降温至5℃左右，再分别加入L-焦谷氨酸(3kg，23.4mol)、DCC(5.7kg，28.2mol)、DMAP(150g)和L-4-噻唑烷甲酸甲酯(3.1kg，23.4mol)，并维持该温度条件下，200r/min的转速搅1小时后升温至室温，继续维持搅拌反应6小时；加入300ml水终止反应后，继续搅拌45分钟，过滤并洗涤固体，滤液备用。

向有机相中加入6000ml1N的稀盐酸，室温维持搅拌4小时后，反应液有大量固体析出，分液保留水相；并将水相转入冰浴继续搅拌，6小时候过滤所析出的固体，得到白色晶体粉末3996g，收率：70％，纯度：99.26％)。

从上述各实施例的产品收率得知，采用本发明的制备匹多莫德的工艺方法，匹多莫德的最终收率均在70％左右。而经发明人进一步优化反应和后处理条件，按实施例的条件反应、析晶，匹多莫德的最终收率可以提高到75％，产品纯度均高于99.82％。可见本发明的匹多莫德的生产工艺相对于一般的匹多莫德制备工艺，最终收率显著提高，产品纯度高、易生产操作，成本低廉。

Claims (7)

1.一种匹多莫德的生产工艺方法，其特征在于该方法包括以下步骤：

(1)在缩合剂催化下，L-焦谷氨酸与L-4-噻唑烷甲酸酯有机溶剂中发生缩合反应生成匹多莫德酯，反应结束后，过滤除去固体；

(2)向所得母液中加入无机酸，水解，反应结束后分液，保留水相，并在冰浴中析出固体，过滤后得到匹多莫德。

2.根据权利要求1所述的制备匹多莫德的生产工艺方法，其特征在于：步骤(1)所述的缩合剂为DCC。

3.根据权利要求1所述的制备匹多莫德的生产工艺方法，其特征在于：步骤(1)所述的L-4-焦谷氨酸酯为：L-4-焦谷氨酸甲酯、L-4-焦谷氨酸乙酯、L-4-焦谷氨酸异丙酯和L-4-焦谷氨酸叔丁酯中的任意一种。

4.根据权利要求1所述的制备匹多莫德的生产工艺方法，其特征在于：步骤(1)所述的有机相为，乙酸乙酯和/或二氯甲烷。

5.根据权利要求1所述的制备匹多莫德的生产工艺方法，其特征在于：步骤(2)所述的稀盐酸为，0.5～4N的稀盐酸。

6.根据权利要求1所述的制备匹多莫德的生产工艺方法，其特征在于：步骤(2)所述的水解温度为20～50℃。

7.根据权利要求1所述的制备匹多莫德的生产工艺方法，其特征在于：步骤(2)所述的稀盐酸体积为，起始物料质量体积(g/ml)的1～5倍。