CN108003221B - 匹多莫德缩合杂质的去除工艺 - Google Patents

匹多莫德缩合杂质的去除工艺 Download PDF

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Abstract

本发明涉及匹多莫德，具体涉及一种匹多莫德缩合杂质的去除工艺。本发明所述的匹多莫德缩合杂质的去除工艺，包括匹多莫德制备工艺中制得含有二环己基脲的二氯甲烷母液的步骤，其中，匹多莫德制备工艺以二环己基碳二亚胺为缩合剂，其是将含有二环己基脲的二氯甲烷母液经水解，分液得到水相，水相再经大孔树脂填料柱进行处理，处理完毕，成盐，精制得到匹多莫德。本发明通过将含有二环己基脲的二氯甲烷母液经水解，分液得到水相，水相再经大孔树脂填料柱进行处理，彻底去除匹多莫德产品中的杂质二环己基脲。本发明克服了现有工艺无法彻底去除杂质二环己基脲的缺陷，寻找到一种简单有效、安全环保、适合工业化的方法。

Description

匹多莫德缩合杂质的去除工艺
技术领域
本发明涉及匹多莫德，具体涉及一种匹多莫德缩合杂质的去除工艺。
背景技术
匹多莫德是由意大利公司研发，1992年获得临床的免疫促进剂，对非特异免疫反应和特异免疫反应均有促进作用。匹多莫德能加强巨噬细胞及中性粒细胞的吞噬活性，提高其趋化性；激活自然杀伤细胞，促进有丝分裂原引起的淋巴细胞增殖，使免疫功能低下的辅助性T细胞(CD4+)与抑制性T细胞(CD8+)的比值升高，恢复正常；通过刺激白介素-a和r-干扰素促进细胞免疫反应。事实上，匹多莫德并无直接的抗菌和抗病毒活性，其是通过对机体的免疫功能的促进而发挥显著的抗菌及抗病毒作用。临床主要用于儿童反复发作的呼吸道感染、尿路感染，对慢性支气管炎亦有治疗效果，对病毒、流感及病毒性疱疹有效。还可用于双球菌、大肠杆菌、绿浓杆菌、变形杆菌所致的感染。
缩合剂二环己基碳二亚胺(DCC)是匹多莫德工艺生产过程中常用的物质，如《化学世界》第九期第555页中，编号为0367-6358(2005)-09-555-03的文献中及《齐鲁药事》中编号为1672-7738-(2012)07-0388-02的文献中均有涉及，两者均使用缩合剂DCC，而只要使用DCC，则会生成二环己基脲(DCU)。但是所涉及到的工艺操作过程中均没有去除反应后生成的DCU步骤。并且仅仅是将生成的DCU简单地过滤掉，后续没有彻底去除溶解在母液中的DCU，导致其终产品中含有残留的DCU，影响了匹多莫德产品的质量。制备匹多莫德工艺中所涉及的化学方程式如下：
Figure BDA0001508440570000011
专利CN102952172A和专利CN102167727A中同样也采用DCC为缩合剂，但是同样没有涉及去除溶解在母液中的DCU的方法，从而无法保证产品的质量。
综上，以DCC作为缩合剂生产匹多莫德的现有工艺是产率收率以及质量最好的工艺，也是最环保的工艺，但是现有工艺中，没有DCC缩合后的副产物DCU的去除工艺，只是简单地将母液中的DCU过滤掉，虽然DCU在母液中溶解度很低，但或多或少都会有一定的溶解性，为了使产品质量更加优异，彻底去除溶解在母液中的DCU是十分有必要的。
发明内容
本发明的目的是提供一种匹多莫德缩合杂质的去除工艺，彻底去除溶解在母液中的二环己基脲。
本发明所述的匹多莫德缩合杂质的去除工艺，包括匹多莫德制备工艺中制得含有二环己基脲的二氯甲烷母液的步骤，其中，匹多莫德制备工艺以二环己基碳二亚胺为缩合剂：将含有二环己基脲的二氯甲烷母液经水解、分液，得到水相，水相再经大孔树脂填料柱进行循环处理，处理完毕，成盐，精制得到匹多莫德。
其中：
所述的水解时间为3-10小时。
所述的大孔树脂用量为缩合剂二环己基碳二亚胺投料质量的1-50倍。
所述的大孔树脂的型号为LSI-004、LSI-210、LSI-010或LSD-001。
所述的循环处理温度为0-50℃，优选10-30℃；循环处理时间为10-50小时，优选15-30小时。
循环处理步骤如下：
(1)首先将水相的温度控制在0-20℃，经大孔树脂填料柱循环处理1-2小时；
(2)再将水相的温度控制在25-35℃，经大孔树脂填料柱循环处理1-3小时；
(3)最后将水相的温度控制在40-50℃，经大孔树脂填料柱循环处理1-2小时。
优选循环处理步骤如下：
(1)首先将水相的温度控制在5-15℃，经大孔树脂填料柱循环处理1-1.5小时；
(2)再将水相的温度控制在25-30℃，经大孔树脂填料柱循环处理1-2小时；
(3)最后将水相的温度控制在45-50℃，经大孔树脂填料柱循环处理1-1.5小时。
具体包括以下步骤：
(1)将L-噻唑烷-4-羧酸乙酯盐酸盐加入到二氯甲烷中，加入碱；再加入L-焦谷氨酸；
(2)滴加二环己基碳二亚胺，反应，过滤不溶于二氯甲烷的二环己基脲，得到含有二环己基脲的二氯甲烷母液；
(3)向含有二环己基脲的二氯甲烷母液中加入氢氧化钠水溶液水解，水解完成，分液得到水相；
(4)将水相经过大孔树脂填料柱循环处理，处理完毕，收集得到的水相，加入盐酸得到匹多莫德。
其中：
步骤(2)中，反应温度为0-25℃，反应时间为3-10小时。
本发明的有益效果如下：
本发明通过将含有二环己基脲的二氯甲烷母液经水解，分液得到水相，水相再经大孔树脂填料柱进行处理，彻底去除匹多莫德产品中的杂质二环己基脲。特别是，由于本发明的二环己基脲含量较少，通过采用不同温度下的循环处理，成功将杂质二环己基脲吸附固定于大孔树脂填料柱中，而且缩短了循环时间，保证了匹多莫德产品的质量。本发明克服了现有工艺无法彻底去除杂质二环己基脲的缺陷，寻找到一种简单有效、安全环保、适合工业化的方法。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
称量二氯甲烷100g抽入200mL反应瓶中，搅拌，加入L-噻唑烷-4-羧酸乙酯盐酸盐17g，加入纯化水20g，开始加入碳酸钠固体4.0g，反应30分钟，静置30分钟，分层，二氯甲烷层暂存；搅拌，加入11.3g L-焦谷氨酸，滴加15g DCC，用时4小时，滴加完毕，保温反应10小时，保温结束，开始过滤DCU，抽滤至基本无滤液，再用20g*2二氯甲烷淋洗两次，将上述二氯甲烷溶液加入到500mL反应瓶中，加入纯化水40g，开始滴加氢氧化钠水溶液28g，滴加完毕，保温搅拌3小时，静置30分钟，分层，上层水层为黄色液体，分液，保留水相，得到匹多莫德钠盐水溶液。将匹多莫德钠盐水溶液加入到装有150g型号为LSI-010的大孔树脂填料柱容器中循环，保持温度50℃，循环10小时。
经检测无DCU残留，循环完毕，将匹多莫德钠盐水溶液加入到500mL反应瓶中，滴加浓盐酸约12g，在5℃保温析晶2小时，保温结束，抽滤，干燥，得到匹多莫德，收率为85.2％。
实施例2
称量二氯甲烷100g抽入200mL反应瓶中，搅拌，加入L-噻唑烷-4-羧酸乙酯盐酸盐17g，加入纯化水20g，开始加入碳酸钠固体4.0g，反应30分钟，静置30分钟，分层，二氯甲烷层暂存；搅拌，加入11.3g L-焦谷氨酸，滴加15g DCC，用时4小时，滴加完毕，保温反应10小时，保温结束，开始过滤DCU，抽滤至基本无滤液，再用20g*2二氯甲烷淋洗两次，将上述二氯甲烷溶液加入到500mL反应瓶中，加入纯化水40g，开始滴加氢氧化钠水溶液28g，滴加完毕，保温搅拌3小时，静置30分钟，分层，上层水层为黄色液体，分液，保留水相，得到匹多莫德钠盐水溶液。将匹多莫德钠盐水溶液加入到装有50g型号为LSI-004的大孔树脂填料柱容器中循环，保持温度25℃，循环12小时。
经检测无DCU残留，循环完毕，将匹多莫德钠盐水溶液加入到500mL反应瓶中，滴加浓盐酸约12g，在8℃保温析晶2小时，保温结束，抽滤，干燥，得到匹多莫德，收率约87.6％。
实施例3
称量二氯甲烷100g抽入200mL反应瓶中，搅拌，加入L-噻唑烷-4-羧酸乙酯盐酸盐17g，加入纯化水20g，开始加入碳酸钠固体4.0g，反应30分钟，静置30分钟，分层，二氯甲烷层暂存；搅拌，加入11.3g L-焦谷氨酸，滴加15g DCC，用时4小时，滴加完毕，保温反应10小时，保温结束，开始过滤DCU，抽滤至基本无滤液，再用20g*2二氯甲烷淋洗两次，将上述二氯甲烷溶液加入到500mL反应瓶中，加入纯化水40g，开始滴加氢氧化钠水溶液28g，滴加完毕，保温搅拌3小时，静置30分钟，分层，上层水层为黄色液体，分液，保留水相，得到匹多莫德钠盐水溶液。将匹多莫德钠盐水溶液加入到装有200g型号为LSD-001的大孔树脂填料柱容器中循环，保持温度10℃，循环14小时。
经检测无DCU残留，循环完毕，将匹多莫德钠盐水溶液加入到500mL反应瓶中，滴加浓盐酸约12g，在3℃保温析晶2小时，保温结束，抽滤，干燥，得到匹多莫德，收率约81.3％。
实施例4
称量二氯甲烷100g抽入200mL反应瓶中，搅拌，加入L-噻唑烷-4-羧酸乙酯盐酸盐17g，加入纯化水20g，开始加入碳酸钠固体4.0g，反应30分钟，静置30分钟，分层，二氯甲烷层暂存；搅拌，加入11.3g L-焦谷氨酸，滴加15g DCC，用时4小时，滴加完毕，保温反应10小时，保温结束，开始过滤DCU，抽滤至基本无滤液，再用20g*2二氯甲烷淋洗两次，将上述二氯甲烷溶液加入到500mL反应瓶中，加入纯化水40g，开始滴加氢氧化钠水溶液28g，滴加完毕，保温搅拌3小时，静置30分钟，分层，上层水层为黄色液体，分液，保留水相，得到匹多莫德钠盐水溶液。将匹多莫德钠盐水溶液加入到装有300g型号为LSI-210的大孔树脂填料柱容器中循环，保持温度20℃，循环15小时。
经检测无DCU残留，循环完毕，将匹多莫德钠盐水溶液加入到500mL反应瓶中，滴加浓盐酸约12g，在6℃保温析晶2小时，保温结束，抽滤，干燥，得到匹多莫德，收率约83.3％。
实施例5
按照实施例1步骤进行，不同的是，循环处理步骤如下：
(1)首先将水相的温度控制在15℃，经大孔树脂填料柱循环处理1小时；
(2)再将水相的温度控制在25℃，经大孔树脂填料柱循环处理1小时；
(3)最后将水相的温度控制在50℃，经大孔树脂填料柱循环处理1小时。
经检测无DCU残留，循环完毕，将匹多莫德钠盐水溶液加入到500mL反应瓶中，滴加浓盐酸约12g，在5℃保温析晶2小时，保温结束，抽滤，干燥，得到匹多莫德，收率为85.4％。
实施例6
按照实施例2步骤进行，不同的是，循环处理步骤如下：
(1)首先将水相的温度控制在10℃，经大孔树脂填料柱循环处理1.5小时；
(2)再将水相的温度控制在30℃，经大孔树脂填料柱循环处理1小时；
(3)最后将水相的温度控制在45℃，经大孔树脂填料柱循环处理1小时。
经检测无DCU残留，循环完毕，将匹多莫德钠盐水溶液加入到500mL反应瓶中，滴加浓盐酸约12g，在8℃保温析晶2小时，保温结束，抽滤，干燥，得到匹多莫德，收率约87.9％。
实施例7
按照实施例3步骤进行，不同的是，循环处理步骤如下：
(1)首先将水相的温度控制在5℃，经大孔树脂填料柱循环处理1小时；
(2)再将水相的温度控制在35℃，经大孔树脂填料柱循环处理1小时；
(3)最后将水相的温度控制在40℃，经大孔树脂填料柱循环处理1小时。
经检测无DCU残留，循环完毕，将匹多莫德钠盐水溶液加入到500mL反应瓶中，滴加浓盐酸约12g，在3℃保温析晶2小时，保温结束，抽滤，干燥，得到匹多莫德，收率约81.7％。
实施例8
按照实施例4步骤进行，不同的是，循环处理步骤如下：
(1)首先将水相的温度控制在0℃，经大孔树脂填料柱循环处理1.5小时；
(2)再将水相的温度控制在30℃，经大孔树脂填料柱循环处理1.5小时；
(3)最后将水相的温度控制在50℃，经大孔树脂填料柱循环处理1小时。
经检测无DCU残留，循环完毕，将匹多莫德钠盐水溶液加入到500mL反应瓶中，滴加浓盐酸约12g，在6℃保温析晶2小时，保温结束，抽滤，干燥，得到匹多莫德，收率约83.9％。
实施例5-8与实施例1-4相比，大大缩短了循环时间，循环时间在3-4小时之间，提高了生产效率。

Claims (8)

1.一种匹多莫德缩合杂质的去除工艺，其特征在于包括以下步骤：
（1）将L-噻唑烷-4-羧酸乙酯盐酸盐加入到二氯甲烷中，加入碱；再加入L-焦谷氨酸；
（2）滴加二环己基碳二亚胺，反应，过滤不溶于二氯甲烷的二环己基脲，得到含有二环己基脲的二氯甲烷母液；
（3）向含有二环己基脲的二氯甲烷母液中加入氢氧化钠水溶液水解，水解完成，分液得到水相；
（4）将水相经过大孔树脂填料柱循环处理，处理完毕，收集得到的水相，加入盐酸得到匹多莫德；
循环处理步骤如下：
（1）首先将水相的温度控制在0-20℃，经大孔树脂填料柱循环处理1-2小时；
（2）再将水相的温度控制在25-35℃，经大孔树脂填料柱循环处理1-3小时；
（3）最后将水相的温度控制在40-50℃，经大孔树脂填料柱循环处理1-2小时。
2.根据权利要求1所述的匹多莫德缩合杂质的去除工艺，其特征在于：水解时间为3-10小时。
3.根据权利要求1所述的匹多莫德缩合杂质的去除工艺，其特征在于：大孔树脂用量为缩合剂二环己基碳二亚胺投料质量的1-50倍。
4.根据权利要求1所述的匹多莫德缩合杂质的去除工艺，其特征在于：大孔树脂的型号为LSI-004、LSI-210、LSI-010或LSD-001。
5.根据权利要求1所述的匹多莫德缩合杂质的去除工艺，其特征在于：循环处理温度为0-50℃，循环处理时间为10-50小时。
6.根据权利要求5所述的匹多莫德缩合杂质的去除工艺，其特征在于：循环处理温度为10-30℃，循环处理时间为15-30小时。
7.根据权利要求1所述的匹多莫德缩合杂质的去除工艺，其特征在于：循环处理步骤如下：
（1）首先将水相的温度控制在5-15℃，经大孔树脂填料柱循环处理1-1.5小时；
（2）再将水相的温度控制在25-30℃，经大孔树脂填料柱循环处理1-2小时；
（3）最后将水相的温度控制在45-50℃，经大孔树脂填料柱循环处理1-1.5小时。
8.根据权利要求1所述的匹多莫德缩合杂质的去除工艺，其特征在于：步骤（2）中，反应温度为0-25℃，反应时间为3-10小时。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102167727A (zh) * 2011-01-29 2011-08-31 浙江金立源药业有限公司 一种匹多莫德的合成方法
CN104447947A (zh) * 2014-11-18 2015-03-25 成都医路康医学技术服务有限公司 一种匹多莫德的生产工艺
EP3146966A1 (en) * 2013-09-10 2017-03-29 Polichem S.A. Pidotimod for use in the treatment of inflammation-associated diseases

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102167727A (zh) * 2011-01-29 2011-08-31 浙江金立源药业有限公司 一种匹多莫德的合成方法
EP3146966A1 (en) * 2013-09-10 2017-03-29 Polichem S.A. Pidotimod for use in the treatment of inflammation-associated diseases
CN104447947A (zh) * 2014-11-18 2015-03-25 成都医路康医学技术服务有限公司 一种匹多莫德的生产工艺

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