CN106565805A - 一种索氟布韦的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种索氟布韦的制备方法，该方法以D-核糖为起始原料，通过酯化反应、羟基保护反应、羟基氧化反应、甲基化反应、氟化反应、对接反应、水解、与磷酸酯侧链相接等一系列反应，最终得到产物索氟布韦。本发明制备索氟布韦的方法以D-核糖为原料，原料易得且成本低，反应中采用一步水解反应步骤少，易于工业化。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种索氟布韦的制备方法。
背景技术
索非布韦(又译为索氟布韦，英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi)是吉利德公司开发用于治疗慢性丙肝的新药，于2013年12月6日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，2014年1月16日经欧洲药品管理局(EMEA)批准在欧盟各国上市。
中国专利申请201410635081.2，公开了一种以尿苷为原料，经醚化、氧化、加成和缩合等步骤制备索非布韦。
中国专利申请201510052214.8，公开了一种制备高纯度索氟布韦的方法，以SF-2位原料，用MeNa进行脱保护，生成中间体SF-1后再与磷酸酯侧链相接，经处理即可得到目标产物。
上述合成方法存在不同程度的原料不易得、反应中对接或水解过程复杂的问题。
发明内容
本发明的目的是：解决现有技术中的不足，提供一种原料更加易得、反应过程特别是水解和对接过程更加容易的索氟布韦的制备方法。
实现本发明目的的技术方案是：一种索氟布韦的制备方法包括如下步骤：(1)以D-核糖为起始原料，将D-核糖进行酯化，生成甲基-β-D-核苷；(2)对甲基-β-D-核苷进行羟基保护，生成甲基-3,5-O-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-β-D-核苷；(3)对前步产物进行羟基氧化反应，生成甲基-3,5-O-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-2-氧代-β-D-核苷；(4)甲基化反应，生成甲基-3,5-O-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-2-甲基-2-羟基-β-D-核苷；(5)氟化反应，生成甲基-3,5-O-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-2-甲基-2-氟-β-D-核苷；(6)对接反应生成产品3,5-O-(1,1,3,3-四异丙基二-1,3-二基)-2-甲基-2-氟-β-D-胞苷；(7)水解再与磷酸酯侧链相接，经处理得到最终产物。
更具体的步骤(1)具体为在反应容器中加入无水甲醇，冰浴冷却到0-5℃，缓慢滴加乙酰氯，保温搅拌，加入D-核糖，升到室温搅拌，浓缩除去溶剂，得到白色固体产品甲基-β-D-核苷。
步骤(2)具体为在反应瓶中加入甲基-β-D-核苷，二氯甲烷和无水吡啶，降温到0℃，慢慢滴加TIPDSCl，滴加完后用二氯甲烷润洗滴液漏斗，然后升到室温搅拌，加入盐酸，分层，水层用二氯甲烷萃取，有机相合并后饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得产品甲基-3,5-O-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-β-D-核苷。
步骤(3)具体为在反应瓶中加入甲基-3,5-O-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-β-D-核苷、甲苯、乙酸乙酯，水以及溴化钠，TEMPO，降温到-5～0℃，开始滴加由碳酸氢钠，水及次氯酸钠配制成的溶液，滴加完后继续搅拌，分层，有机相用硫代硫酸钠水溶液和盐水相继洗涤，硫酸钠干燥，浓缩后得到产品甲基-3,5-O-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-2-氧代-β-D-核苷。
步骤(4)具体为在反应瓶中加入甲基-3,5-O-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-2-氧代-β-D-核苷和无水乙醚，氮气保护下降温到0℃，开始滴加甲基氯化镁溶液，控制温度不超过10℃，滴加结束后，保持10-15℃继续搅拌，TLC显示反应结束，滴加盐酸淬灭反应，调节PH4-7，水相用乙醚再萃取一次，有机相合并后水洗，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到产品甲基-3,5-O-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-2-甲基-2-羟基-β-D-核苷。
步骤(5)具体为在反应瓶中加入甲基-3,5-O-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-2-甲基-2-羟基-β-D-核苷和无水二氯甲烷，氮气保护下滴加DAST和THF的溶液，室温搅拌，降温到5℃，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节PH到中性，分液，有机相盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得产品甲基-3,5-O-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-2-甲基-2-氟-β-D-核苷；
步骤(6)具体为在反应瓶中加入甲基-3,5-O-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-2-甲基-2-氟-β-D-核苷无水乙腈，氮气保护下加入双三甲基硅保护的胞嘧啶，降温到0℃，慢慢滴加无水四氯化锡，室温搅拌，加入碳酸氢钠，慢慢滴加水，搅拌、抽滤、滤液分层，水相用乙酸乙酯萃取，有机相合并后干燥，浓缩得固体产品，重结晶得产品3,5-O-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-2-甲基-2-氟-β-D-胞苷。
步骤(7)
在反应瓶中加入3,5-O-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-2-甲基-2-氟-β-D-胞苷10.2克和DMF，氮气保护下加入冰醋酸和四甲基氟化铵，室温搅拌，TLC显示反应完全，减压浓缩除去溶剂，残余物溶解在乙酸乙酯中，水洗，有机相硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品加入碳酸氢钠，慢慢滴加入水，搅拌，抽滤，滤液分层，水相用乙酸乙酯萃取，有机相合并后干燥，浓缩得产品2-甲基-2-氟-β-D-胞苷。
步骤(8)
室温下，于反应瓶中加入(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷和无水四氢呋喃,搅拌溶解后，滴加叔丁基氯化镁的四氢呋喃溶液。滴毕，搅拌反应。继续滴加硝(2S)-2-(((4-基苯氧基)苯氧基磷酰基)氨基)丙酸异丙酯的四氢呋喃溶液。滴毕后室温搅拌，TLC检测反应完全。将反应液倾入饱和氯化铵溶液中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏所得到的油状物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)和在甲基叔丁基醚/正戊烷中的重结晶，得到白色固体索非布韦。
本发明具有积极的效果：(1)本发明制备索氟布韦的方法，原料易得，成本低；(2)反应步骤少，易于工业化。
具体实施方式
(实施例1)
在500毫升单口瓶中加入300毫升无水甲醇，冰浴冷到0-5℃，缓慢滴加5.2克(20mol％)乙酰氯，保温搅拌20分钟，加入50克D-核糖，升到室温搅拌24小时，浓缩除去溶剂，得到55克白色固体产品甲基-β-D-核苷。
在1升反应瓶中加入50克甲基-β-D-核苷，500毫升二氯甲烷和100毫升无水吡啶，降温到0℃，慢慢滴加97.5毫升TIPDSCl，滴加完后用10毫升二氯甲烷润洗滴液漏斗，然后升到室温搅拌3小时，加入2M的盐酸，分层，水层用200毫升二氯甲烷萃取，有机相合并后饱和食盐水洗涤2次，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得产品甲基-3,5-O-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-β-D-核苷92克。
在2升三口瓶中加入甲基-3,5-O-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-β-D-核苷40.6克(100mmol)，300毫升甲苯，300毫升乙酸乙酯，50毫升水以及10.5克溴化钠，0.78克TEMPO，降温到-5～0℃，开始滴加由24克碳酸氢钠，300毫升水及82克次氯酸钠配制成的溶液，约40分钟滴加完，继续搅拌1小时，分层，有机相用硫代硫酸钠水溶液和盐水相继洗涤，硫酸钠干燥，浓缩后得到产品甲基-3,5-O-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-2-氧代-β-D-核苷31克。
在500毫升三口圆底烧瓶中加入20.2克(50mmol)甲基-3,5-O-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-2-氧代-β-D-核苷和200毫升无水乙醚，氮气保护下降温到0℃左右，开始滴加20毫升3M的甲基氯化镁溶液，控制温度不超过10℃，约40分钟滴加完。滴加结束后，保持10-15℃继续搅拌2小时，TLC显示反应结束，小心滴加1M的盐酸淬灭反应，调节PH4-7，水相用乙醚再萃取一次，有机相合并后水洗，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到产品甲基-3,5-O-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-2-甲基-2-羟基-β-D-核苷20克。
在500毫升反应瓶中加入甲基-3,5-O-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-2-甲基-2-羟基-β-D-核苷16.8克(40mmol)和无水二氯甲烷300毫升，氮气保护下滴加16毫升DAST和20毫升THF的溶液，室温搅拌3小时，降温到5℃左右，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节PH到中性，分液，有机相盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得产品甲基-3,5-O-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-2-甲基-2-氟-β-D-核苷14克。
在250毫升反应瓶中加入甲基-3,5-O-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-2-甲基-2-氟-β-D-核苷12.7克(30mmol)和90毫升无水乙腈，氮气保护下加入双三甲基硅保护的胞嘧啶，降温到0℃，慢慢滴加4.2毫升无水四氯化锡，室温搅拌4小时，加入12克碳酸氢钠，慢慢滴加如15毫升水，搅拌1小时，抽滤，滤液分层，水相用乙酸乙酯萃取，有机相合并后干燥，浓缩得固体产品，重结晶得产品3,5-O-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-2-甲基-2-氟-β-D-胞苷12克。
在250毫升反应瓶中加入3,5-O-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-2-甲基-2-氟-β-D-胞苷10.2克(20mmol)和200毫升DMF，氮气保护下加入冰醋酸6克(100mmol)和四甲基氟化铵9.3克(100mmol)，室温搅拌2小时，TLC显示反应完全，减压浓缩除去溶剂，残余物溶解在乙酸乙酯中，水洗，有机相硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品加入12克碳酸氢钠，慢慢滴加入15毫升水，搅拌1小时，抽滤，滤液分层，水相用乙酸乙酯萃取，有机相合并后干燥，浓缩得产品2-甲基-2-氟-β-D-胞苷4.94克，收率95％。
室温下，于反应瓶中加入(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷(1.30G，5mol)和无水四氢呋喃30ml,搅拌溶解后，滴加叔丁基氯化镁(2.28g,24mol)的四氢呋喃(5ml)溶液。滴毕，搅拌反应1小时。继续滴加硝(2S)-2-(((4-基苯氧基)苯氧基磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(4.90g,12mol)的四氢呋喃(20ml)溶液。滴毕后室温搅拌48小时，TLC检测反应完全。将反应液倾入10ml饱和氯化铵溶液中，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏所得到的油状物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)和在甲基叔丁基醚/正戊烷中的重结晶，得到白色固体索非布韦1.76g,收率67.6％，熔点92-103℃。
(实施例2)
在500毫升单口瓶中加入300毫升无水甲醇，冰浴冷到0-5℃，缓慢滴加5.2克(20mol％)乙酰氯，保温搅拌30分钟，加入50克D-核糖，升到室温搅拌24小时，浓缩除去溶剂，得到55克白色固体产品甲基-β-D-核苷。
在1升反应瓶中加入50克甲基-β-D-核苷，500毫升二氯甲烷和100毫升无水吡啶，降温到0℃，慢慢滴加97.5毫升TIPDSCl，滴加完后用10毫升二氯甲烷润洗滴液漏斗，然后升到室温搅拌3.5小时，加入2M的盐酸，分层，水层用200毫升二氯甲烷萃取，有机相合并后饱和食盐水洗涤2次，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得产品甲基-3,5-O-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-β-D-核苷92克。
在2升三口瓶中加入甲基-3,5-O-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-β-D-核苷40.6克(100mmol)，300毫升甲苯，300毫升乙酸乙酯，50毫升水以及10.5克溴化钠，0.78克TEMPO，降温到-5～0℃，开始滴加由24克碳酸氢钠，300毫升水及82克次氯酸钠配制成的溶液，约50分钟滴加完，继续搅拌1.5小时，分层，有机相用硫代硫酸钠水溶液和盐水相继洗涤，硫酸钠干燥，浓缩后得到产品甲基-3,5-O-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-2-氧代-β-D-核苷31克。
在500毫升三口圆底烧瓶中加入20.2克(50mmol)甲基-3,5-O-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-2-氧代-β-D-核苷和200毫升无水乙醚，氮气保护下降温到0℃左右，开始滴加20毫升3M的甲基氯化镁溶液，控制温度不超过10℃，约40分钟滴加完。滴加结束后，保持10-15℃继续搅拌3小时，TLC显示反应结束，小心滴加1M的盐酸淬灭反应，调节PH4-7，水相用乙醚再萃取一次，有机相合并后水洗，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到产品甲基-3,5-O-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-2-甲基-2-羟基-β-D-核苷20克。
在500毫升反应瓶中加入甲基-3,5-O-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-2-甲基-2-羟基-β-D-核苷16.8克(40mmol)和无水二氯甲烷300毫升，氮气保护下滴加16毫升DAST和20毫升THF的溶液，室温搅拌3小时，降温到5℃左右，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节PH到中性，分液，有机相盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得产品甲基-3,5-O-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-2-甲基-2-氟-β-D-核苷14克。
在250毫升反应瓶中加入甲基-3,5-O-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-2-甲基-2-氟-β-D-核苷12.7克(30mmol)和90毫升无水乙腈，氮气保护下加入双三甲基硅保护的胞嘧啶，降温到0℃，慢慢滴加4.2毫升无水四氯化锡，室温搅拌4.5小时，加入12克碳酸氢钠，慢慢滴加如15毫升水，搅拌1小时，抽滤，滤液分层，水相用乙酸乙酯萃取，有机相合并后干燥，浓缩得固体产品，重结晶得产品3,5-O-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-2-甲基-2-氟-β-D-胞苷12克。
在250毫升反应瓶中加入3,5-O-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-2-甲基-2-氟-β-D-胞苷10.2克(20mmol)和200毫升DMF，氮气保护下加入冰醋酸6克(100mmol)和四甲基氟化铵9.3克(100mmol)，室温搅拌3小时，TLC显示反应完全，减压浓缩除去溶剂，残余物溶解在乙酸乙酯中，水洗，有机相硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品加入12克碳酸氢钠，慢慢滴加入15毫升水，搅拌1.5小时，抽滤，滤液分层，水相用乙酸乙酯萃取，有机相合并后干燥，浓缩得产品2-甲基-2-氟-β-D-胞苷4.94克，收率95％。
室温下，于反应瓶中加入(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷(1.30G，5mol)和无水四氢呋喃30ml,搅拌溶解后，滴加叔丁基氯化镁(2.28g,24mol)的四氢呋喃(5ml)溶液。滴毕，搅拌反应1小时。继续滴加硝(2S)-2-(((4-基苯氧基)苯氧基磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(4.90g,12mol)的四氢呋喃(20ml)溶液。滴毕后室温搅拌48小时，TLC检测反应完全。将反应液倾入10ml饱和氯化铵溶液中，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏所得到的油状物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)和在甲基叔丁基醚/正戊烷中的重结晶，得到白色固体索非布韦1.76g,收率67.6％，熔点92-103℃。
以上所述的具体实施例，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种索氟布韦的制备方法，其特征在于包括如下步骤：(1)以D-核糖为起始原料，将D-核糖进行酯化，生成甲基-β-D-核苷；(2)对甲基-β-D-核苷进行羟基保护，生成甲基-3,5-O-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-β-D-核苷；(3)对前步产物进行羟基氧化反应，生成甲基-3,5-O-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-2-氧代-β-D-核苷；(4)甲基化反应，生成甲基-3,5-O-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-2-甲基-2-羟基-β-D-核苷；(5)氟化反应，生成甲基-3,5-O-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-2-甲基-2-氟-β-D-核苷；(6)对接反应生成产品3,5-O-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-2-甲基-2-氟-β-D-胞苷；(7)水解再与磷酸酯侧链相接，经处理得到最终产物。
2.根据权利要求1所述的索氟布韦的制备方法，其特征在于：所述制备方法反应路线为：
3.根据权利要求1或2所述索氟布韦的制备方法，其特征在于：步骤(1)具体为在反应容器中加入无水甲醇，冰浴冷却到0-5℃，缓慢滴加乙酰氯，保温搅拌、加入D-核糖、升到室温搅拌、浓缩除去溶剂，得到白色固体产品甲基-β-D-核苷。
4.根据权利要求1或2所述索氟布韦的制备方法，其特征在于：步骤(2)具体为在反应瓶中加入甲基-β-D-核苷、二氯甲烷和无水吡啶，降温到0℃，慢慢滴加TIPDSCl，滴加完，然后升到室温搅拌，加入盐酸、分层，水层用二氯甲烷萃取，有机相合并后洗涤、干燥、过 滤、浓缩得产品甲基-3,5-O-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-β-D-核苷。
5.根据权利要求1或2所述索氟布韦的制备方法，其特征在于：步骤(3)具体为在反应瓶中加入甲基-3,5-O-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-β-D-核苷、甲苯、乙酸乙酯，水以及溴化钠、TEMPO，降温到-5～0℃，开始滴加由碳酸氢钠、水及次氯酸钠配制成的溶液，滴加完后继续搅拌，分层，有机相洗涤，干燥，浓缩后得到产品甲基-3,5-O-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-2-氧代-β-D-核苷。
6.根据权利要求1或2所述索氟布韦的制备方法，其特征在于：步骤(4)具体为在反应瓶中加入甲基-3,5-O-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-2-氧代-β-D-核苷和无水乙醚，氮气保护下降温到0℃，开始滴加甲基氯化镁溶液，控制温度不超过10℃，滴加结束后，保持10-15℃继续搅拌，TLC显示反应结束，滴加盐酸淬灭反应，调节PH4-7，水相用乙醚再萃取一次，有机相合并后水洗、干燥，过滤，浓缩得到产品甲基-3,5-O-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-2-甲基-2-羟基-β-D-核苷。
7.根据权利要求1或2所述索氟布韦的制备方法，其特征在于：步骤(5)具体为在反应瓶中加入甲基-3,5-O-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-2-甲基-2-羟基-β-D-核苷和无水二氯甲烷，氮气保护下滴加DAST和THF的溶液，室温搅拌，降温到5℃，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节PH到中性，分液、有机相洗涤、干燥、过滤，浓缩得产品甲基-3,5-O-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-2-甲基-2-氟-β-D-核苷。
8.根据权利要求1或2所述索氟布韦的制备方法，其特征在于：步骤(6)具体为在反应瓶中加入甲基-3,5-O-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-2-甲基-2-氟-β-D-核苷无水乙腈，氮气保护下加入双三甲基硅保护的胞嘧啶，降温到0℃，滴加无水四氯化锡，室温搅拌，加入碳酸氢钠，滴加水，搅拌、抽滤、滤液分层，水相用乙酸乙酯萃取，有机相合并后干燥，浓缩得固体产品，重结晶得产品3,5-O-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-2-甲基-2-氟-β-D-胞苷。
9.根据权利要求2所述索氟布韦的制备方法，其特征在于：步骤(7)具体为在反应瓶中加入3,5-O-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-2-甲基-2-氟-β-D-胞苷和DMF，氮气保护下加入冰醋酸和四甲基氟化铵，室温搅拌，减压浓缩除去溶剂，残余物溶解在乙酸乙酯中，水洗，有机相干燥，减压浓缩得粗品加入碳酸氢钠，慢慢滴加水，搅拌，抽滤，滤液分层，水相萃取，有机相合并后干燥，浓缩得产品2-甲基-2-氟-β-D-胞苷。
10.根据权利要求2所述索氟布韦的制备方法，其特征在于：步骤(8)具体为在室温下，于反应瓶中加入(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷和无水四氢呋喃,搅拌溶解后，滴加叔丁基氯化镁的四氢呋喃溶液，搅拌反应后继续滴加硝(2S)-2-(((4-基苯氧基)苯氧基磷酰基)氨基)丙酸异丙酯的四氢呋喃溶液，滴毕后室温搅拌反应至完全，将反应液倾入饱和氯化铵溶液中，乙酸乙酯萃取、合并有机相、干燥，减压蒸馏所得到的油状物经层析和重结晶，得到白色固体索非布韦。
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