CN103421023B - 一种替西罗莫司的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种替西罗莫司的合成工艺所述合成工艺的步骤如下：第一步：2，2，5-三甲基-5-羧基-1,3-二氧六环的制备；第二步：酸酐的制备；第三步：成酯反应；第四步：水解反应，最后获得目标产物替西罗莫司。本发明在第二步反应中通过选择DIPEA做碱，二氯甲烷做溶剂使其可直接用于第三步反应，减少了工艺操作；通过降低温度，控制DMAP用量和酸酐的用量来实现直接酯化反应的选择性，减少31-酯化的副产物；酯化选择性大幅提高，简化了反应路线；通过选择乙二醇、对甲苯磺酸、四氢呋喃脱保护体系，使反应时间大幅降低，且产率提高。
Description
【技术领域】
本发明涉及一种替西罗莫司的合成工艺。
【背景技术】
现有的替西罗莫司的合成方法有以下几种：
方法一：US5362718A公开的方法，以西罗莫司为起始原料，与酸酐compound 1反应得酯化产物，再经盐酸水解得替西罗莫司。
该方法制备方法存在的问题是：(1)compound 1的制备中，以三乙胺作碱，该碱对于下一步的反应酯化反应有影响，因此需对该步反应进行纯化后处理，除去三乙胺，该步骤操作容易使不稳定的compound 1变质。(2)二酯化副产物多，水解反应时间长。(3)收率较低。
方法二：US6277983B1公开的方法，将西罗莫司在乙酸乙酯中以咪唑做碱对29,43-羟基进行硅醚保护，再经选择性脱保护，酯化，水解后得到替西罗莫司。
该文献制备方法存在的问题是：1、反应中用到硅醚的保护、选择性脱保护增加了反应步骤，使反应更为的冗长，增加了生产成本。
【发明内容】
本发明要解决的技术问题，在于提供一种替西罗莫司的合成工艺，该合成工艺简单、易操作，且反应收率高、副产物少。
本发明是这样实现的：
一种替西罗莫司的合成工艺，所述合成工艺的步骤如下：
第一步：2，2，5-三甲基-5-羧基-1,3-二氧六环的制备
将2,2-二甲羟基-丙酸、2,2-二甲氧基丙烷和对甲苯磺酸于无水丙酮中搅拌反应，然后加入DIPEA后，减压旋蒸浓缩至干，得到白色固体；将所得白色固体倒入二氯甲烷中用机械搅拌，然后减压抽滤，将所得滤液减压浓缩得目标产物；
第二步：酸酐的制备
将2，2，5-三甲基-5-羧基-1,3-二氧六环、二氯甲烷在通氮气保护下，降温至0-5℃，搅拌溶解，溶清后加入DIPEA，以及滴加入2,4,6-三氯苯甲酰氯，滴加时间为50-70分钟，搅拌4小时后加热升温继续搅拌，反应完全后反应液不经任何后处理得酸酐反应液直接用于下一步反应；
第三步：成酯反应
将西罗莫司、干燥二氯甲烷混合，降温至-15℃以下，搅拌至澄清，加入DMAP，再分两批滴加酸酐反应液，每批50-60分钟滴完，两批加入时间间隔8小时，滴加完毕之后继续保持-15℃以下搅拌10小时后，加入饱和NaCl中止反应，静置分层，将二氯甲烷层继续用饱和NaCl洗涤2-3次，所得二氯甲烷液经无水硫酸钠干燥后减压蒸干，所得粗品用硅胶柱层析，洗脱，得目标产物2,2,5-三甲基[1.3-二氧六环]-5-羧酸-42-酯-西罗莫司；
第四步：脱保护反应
将2,2,5-三甲基[1.3-二氧六环]-5-羧酸-42-酯-西罗莫司、对甲苯磺酸溶于四氢呋喃中，于0-5℃下滴加乙二醇，搅拌1小时后，反应结束，加入水，再用乙酸乙酯萃取2-3次，所得乙酸乙酯层再用饱和氯化钠洗2-3次，再经无水硫酸钠干燥后，减压蒸干后所得粗品经硅胶柱层析，洗脱，即得目标产物替西罗莫司。
进一步地，所述第一步中，以下物质的摩尔比为：
2,2-二甲羟基-丙酸：2,2-二甲氧基丙烷：对甲苯磺酸：DIPEA＝1：1.5-2.0:0.01：0.01-0.02，且每1克的2，2-二甲羟基-丙酸加入4ml的丙酮，10ml的二氯甲烷。
进一步地，所述第二步中，以下各物质的摩尔比为：
2，2，5-三甲基-5-羧基-1,3-二氧六环：2,4,6-三氯苯甲酰氯：DIPEA＝1:0.9-1.0:1.5-2.5；每1克的2，5-三甲基-5-羧基-1,3-二氧六环加入4-6ml的二氯甲烷。
进一步地，所述第二步中，加热升温至30-50℃，且加热反应时间控制在30分钟内。
进一步地，所述第三步中，以下各物质的摩尔比为：
西罗莫司：酸酐：DMAP＝1:2.0-3.0:1.0-2.0，且每1克的西罗莫司加入10-15ml的二氯甲烷。
进一步地，所述第三步中，以下各物质的摩尔比为：
西罗莫司：酸酐：DMAP＝1:2.5:1.0。
进一步地，所述第三步中，洗脱条件为AC：PE＝1:6。
进一步地，所述第四步中，乙二醇用量为平均每10-15g的2,2,5-三甲基[1.3-二氧六环]-5-羧酸-42-酯-西罗莫司滴加1ml的乙二醇。
进一步地，所述第四步中，水解反应的反应时间控制在2小时以内。
进一步地，所述第四步中，洗脱条件为PE：AC＝4:1。
本发明具有如下优点：
本发明根据原料和产物在二氯甲烷、乙酸乙酯等非极性溶剂中的溶解度差别(即原料不溶，而产物易溶)，通过溶解步骤达到纯化的目的，相较于已有的水洗工艺，本工艺操作更为简单，且收率更高。
本发明的第二步，通过选择DIPEA大位阻碱、二氯甲烷做溶剂，使其不影响下一步酯化反应的选择性，因此能够实现本步骤在不经任何后处理的情况下，所得产物直接用于下一步酯化反应，简化了整个工艺流程。
本发明的第三步，通过控制反应温度和酸酐的滴加速度实现酯化的选择性，相比于现有的工艺，本发明工艺大大降低了双酯化的副产物，使得反应收率大幅提高，且反应过程简单。
本发明的第四步，相比于现有工艺中用稀硫酸或是稀盐酸的水溶液水解(反应时间至少24小时)，本发明工艺反应迅速，副产物少。
【具体实施方式】
本发明涉及一种替西罗莫司的合成工艺，所述合成工艺的步骤如下：
第一步：2，2，5-三甲基-5-羧基-1,3-二氧六环的制备
将2,2-二甲羟基-丙酸、2,2-二甲氧基丙烷和对甲苯磺酸于无水丙酮中搅拌反应，然后加入DIPEA后，减压旋蒸浓缩至干，得到白色固体；将所得白色固体倒入二氯甲烷中用机械搅拌，然后减压抽滤，将所得滤液减压浓缩得目标产物；
第二步：酸酐的制备
将2，2，5-三甲基-5-羧基-1,3-二氧六环、二氯甲烷在通氮气保护下，降温至0-5℃，搅拌溶解，溶清后加入DIPEA，以及滴加入2,4,6-三氯苯甲酰氯，滴加时间为50-70分钟，搅拌4小时后加热升温继续搅拌，反应完全后反应液不经任何后处理得酸酐反应液直接用于下一步反应；
第三步：成酯反应
将西罗莫司、干燥二氯甲烷混合，降温至-15℃以下，搅拌至澄清，加入DMAP，再分两批滴加酸酐反应液，每批50-60分钟滴完，两批加入时间间隔8小时，滴加完毕之后继续保持-15℃以下搅拌10小时后，加入饱和NaCl中止反应，静置分层，将二氯甲烷层继续用饱和NaCl洗涤2-3次，所得二氯甲烷液经无水硫酸钠干燥后减压蒸干，所得粗品用硅胶柱层析，洗脱，得目标产物2,2,5-三甲基[1.3-二氧六环]-5-羧酸-42-酯-西罗莫司；
第四步：脱保护反应
将2,2,5-三甲基[1.3-二氧六环]-5-羧酸-42-酯-西罗莫司、对甲苯磺酸溶于四氢呋喃中，于0-5℃下滴加乙二醇，搅拌1小时后，反应结束，加入水，再用乙酸乙酯萃取2-3次，所得乙酸乙酯层再用饱和氯化钠洗2-3次，再经无水硫酸钠干燥后，减压蒸干后所得粗品经硅胶柱层析，洗脱，即得目标产物替西罗莫司。
所述第一步中，以下物质的摩尔比为：
2,2-二甲羟基-丙酸：2,2-二甲氧基丙烷：对甲苯磺酸：DIPEA＝1：1.5-2.0:0.01：0.01-0.02，且每1克的2，2-二甲羟基-丙酸加入4ml的丙酮，10ml的二氯甲烷。
所述第二步中，以下各物质的摩尔比为：
2，2，5-三甲基-5-羧基-1,3-二氧六环：2,4,6-三氯苯甲酰氯：DIPEA＝1:0.9-1.0:1.5-2.5；每1克的2，5-三甲基-5-羧基-1,3-二氧六环加入4-6ml的二氯甲烷。
所述第二步中，加热升温至30-50℃，且加热反应时间控制在30分钟内。
所述第三步中，以下各物质的摩尔比为：
西罗莫司：酸酐：DMAP＝1:2.0-3.0:1.0-2.0，且每1克的西罗莫司加入10-15ml的二氯甲烷。较优的，以下各物质的摩尔比为：西罗莫司：酸酐：DMAP＝1:2.5:1.0；洗脱条件为AC：PE＝1:6。
所述第四步中，乙二醇用量为平均每10-15g的2,2,5-三甲基[1.3-二氧六环]-5-羧酸-42-酯-西罗莫司滴加1ml的乙二醇；反应时间控制在2小时以内；洗脱条件为PE：AC＝4:1。
本发明的反应方程式如下：
以下结合实施例对本发明作进一步的说明。
实施例
第一步：2，2，5-三甲基-5-羧基-1,3-二氧六环的制备
在1L的圆底烧瓶中加入100g的2,2-二甲羟基-丙酸、150g的2,2-二甲氧基丙烷和1.5g的对甲苯磺酸于400ml的无水丙酮中在室温搅拌5小时后，加入2ml的DIPEA后，减压旋蒸浓缩至干得到白色固体，所得白色固体倒入1L的二氯甲烷中用机械搅拌30mins，减压抽滤，所得滤液，减压浓缩得140g的目标产物。
第二步：酸酐的制备
在1L的三颈瓶中投入2，2，5-三甲基-5-羧基-1,3-二氧六环48g，200ml的二氯甲烷，在通氮气保护，降温至0-5℃，搅拌溶解，溶清后加入DIPEA52g，滴加2,4,6-三氯苯甲酰氯63g，滴加时间为50-70分钟，搅拌4小时后升至温40℃继续搅拌20mins，TLC监控反应终点，以原料点消失为反应终点，反应完全后反应液不经任何后处理得酸酐反应液直接用于下一步反应。
第三步：成酯反应
在2L三颈瓶中投入西罗莫司100g,干燥二氯甲烷1000ml，降温至内温-15℃以下，搅拌至澄清，加入DMAP13.5g，滴加酸酐反应液，分两批加入，每批50-60分钟滴完，两批加入时间间隔8小时，滴加完毕之后继续保持低温搅拌10小时后，加入500ml的饱和NaCl中止反应，静置分层，然后将二氯甲烷层继续用饱和NaCl洗三次(500ml*3)，洗涤后的二氯甲烷液经无水硫酸钠干燥后减压蒸干，所得粗品经硅胶柱层析，AC：PE＝1:6洗脱，得75g的目标产物2,2,5-三甲基[1.3-二氧六环]-5-羧酸-42-酯-西罗莫司。
第四步：脱保护反应
在1L的圆底烧瓶中投入75克的上步单酯产物(2,2,5-三甲基[1.3-二氧六环]-5-羧酸-42-酯-西罗莫司)、1g的对甲苯磺酸溶于400ml的四氢呋喃，于0-5℃下滴加5ml的乙二醇，10mins内滴完，搅拌1小时后，反应结束，加入1L的水，用乙酸乙酯萃取三次(500ml*3)，所得乙酸乙酯层再用饱和氯化钠洗三次(200ml*3)，经无水硫酸钠干燥后，减压蒸干得粗品72g，所得粗品经硅胶柱层析，PE：AC＝4:1洗脱得45g的目标产物替西罗莫司。
本发明根据原料和产物在二氯甲烷、乙酸乙酯等非极性溶剂中的溶解度差别(即原料不溶，而产物易溶)，通过溶解步骤达到纯化纯化的目的，相较于已有的水洗工艺，本工艺操作更为简单，且收率更高。
本发明的第二步，通过选择DIPEA大位阻碱、二氯甲烷做溶剂，使其不影响下一步酯化反应的选择性，因此能够实现本步骤在不经任何后处理的情况下，所得产物直接用于下一步酯化反应，简化了整个工艺流程，和第三步反应合并进行实现“一锅煮”。
本发明的第三步，通过控制反应温度和酸酐的滴加速度实现酯化的选择性，相比于现有的工艺，本发明工艺大大降低了双酯化的副产物，使得反应收率大幅提高，且反应过程简单。
本发明的第四步，相比于现有工艺中用稀硫酸或是稀盐酸的水溶液水解，本发明工艺反应迅速，副产物少。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是熟悉本技术领域的技术人员应当理解，我们所描述的具体的实施例只是说明性的，而不是用于对本发明的范围的限定，熟悉本领域的技术人员在依照本发明的精神所作的等效的修饰以及变化，都应当涵盖在本发明的权利要求所保护的范围内。
Claims (10)
1.一种替西罗莫司的合成工艺，其特征在于：所述合成工艺的步骤如下：
第一步：2，2，5-三甲基-5-羧基-1,3-二氧六环的制备
将2,2-二甲羟基-丙酸、2,2-二甲氧基丙烷和对甲苯磺酸于无水丙酮中搅拌反应，然后加入DIPEA后，减压旋蒸浓缩至干，得到白色固体；将所得白色固体倒入二氯甲烷中用机械搅拌，然后减压抽滤，将所得滤液减压浓缩得目标产物；
第二步：酸酐的制备
将2，2，5-三甲基-5-羧基-1,3-二氧六环、二氯甲烷在通氮气保护下，降温至0-5℃，搅拌溶解，溶清后加入DIPEA，以及滴加入2,4,6-三氯苯甲酰氯，滴加时间位50-70分钟，搅拌4小时后加热升温继续搅拌，反应完全后反应液不经任何后处理得酸酐反应液直接用于下一步反应；
第三步：成酯反应
将西罗莫司、干燥二氯甲烷混合，降温至-15℃以下，搅拌至澄清，加入DMAP，再分两批滴加酸酐反应液，每批50-60分钟滴完，两批加入时间间隔8小时，滴加完毕之后继续保持-15℃以下搅拌10小时后，加入饱和NaCl中止反应，静置分层，将二氯甲烷层继续用饱和NaCl洗涤2-3次，所得二氯甲烷液经无水硫酸钠干燥后减压蒸干，所得粗品用硅胶柱层析，洗脱，得目标产物2,2,5-三甲基[1.3-二氧六环]-5-羧酸-42-酯-西罗莫司；
第四步：脱保护水解反应
将2,2,5-三甲基[1.3-二氧六环]-5-羧酸-42-酯-西罗莫司、对甲苯磺酸溶于四氢呋喃中，于0-5℃下滴加乙二醇，搅拌1小时后，反应结束，加入水，再用乙酸乙酯萃取2-3次，所得乙酸乙酯层再用饱和氯化钠洗2-3次，再经无水硫酸钠干燥后，减压蒸干后所得粗品经硅胶柱层析，洗脱，即得目标产物替西罗莫司。
2.根据权利要求1所述的一种替西罗莫司的合成工艺，其特征在于：所述第一步中，以下物质的摩尔比为：
2,2-二甲羟基-丙酸：2,2-二甲氧基丙烷：对甲苯磺酸：DIPEA=1：1.5-2.0:0.01：0.01-0.02，且每1克的2，2-二甲羟基-丙酸加入4ml的丙酮，10ml的二氯甲烷。
3.根据权利要求1所述的一种替西罗莫司的合成工艺，其特征在于：所述第二步中，以下各物质的摩尔比为：
2，2，5-三甲基-5-羧基-1,3-二氧六环：2,4,6-三氯苯甲酰氯：DIPEA=1:0.9-1.0:1.5-2.5；每1克的2，5-三甲基-5-羧基-1,3-二氧六环加入4-6ml的二氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的一种替西罗莫司的合成工艺，其特征在于：所述第二步中，加热升温至30-50℃，且加热反应时间控制在30分钟内。
5.根据权利要求1所述的一种替西罗莫司的合成工艺，其特征在于：所述第三步中，以下各物质的摩尔比为：
西罗莫司：酸酐：DMAP=1:2.0-3.0:1.0-2.0，且每1克的西罗莫司加入10-15ml的二氯甲烷。
6.根据权利要求5所述的一种替西罗莫司的合成工艺，其特征在于：所述第三步中，以下各物质的摩尔比为：
西罗莫司：酸酐：DMAP=1:2.5:1.0。
7.根据权利要求1所述的一种替西罗莫司的合成工艺，其特征在于：所述第三步中，洗脱条件为AC：PE=1:6。
8.根据权利要求1所述的一种替西罗莫司的合成工艺，其特征在于：所述第四步中，乙二醇用量为平均每10-15g的2,2,5-三甲基[1.3-二氧六环]-5-羧酸-42-酯-西罗莫司滴加1ml的乙二醇。
9.根据权利要求1所述的一种替西罗莫司的合成工艺，其特征在于：所述第四步中，水解反应的反应时间控制在2小时以内。
10.根据权利要求1所述的一种替西罗莫司的合成工艺，其特征在于：所述第四步中，洗脱条件为PE：AC=4:1。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20191104 Address after: 350000 No. 25, progressive Road, Cangshan District, Fujian, Fuzhou Co-patentee after: Fujian Kerui Pharmaceutical Co.,Ltd. Patentee after: Fujian Microorganism Inst. Address before: 350000 No. 25, progressive Road, Cangshan District, Fujian, Fuzhou Patentee before: Fujian Microorganism Inst. |
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| TR01 | Transfer of patent right | ||
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Effective date of registration: 20200414 Address after: 350000 No. 25, progressive Road, Cangshan District, Fujian, Fuzhou Patentee after: FUJIAN INSTITUTE OF MICROBIOLOGY Address before: 350000 No. 25, progressive Road, Cangshan District, Fujian, Fuzhou Co-patentee before: FUJIAN KERUI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee before: FUJIAN INSTITUTE OF MICROBIOLOGY |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
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Granted publication date: 20150923 Termination date: 20200730 |