CN111848554B - 一种索氟布韦中间体杂质的合成方法 - Google Patents

一种索氟布韦中间体杂质的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111848554B
CN111848554B CN202010766495.4A CN202010766495A CN111848554B CN 111848554 B CN111848554 B CN 111848554B CN 202010766495 A CN202010766495 A CN 202010766495A CN 111848554 B CN111848554 B CN 111848554B
Authority
CN
China
Prior art keywords
sofosbuvir
column chromatography
synthesizing
impurity
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202010766495.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111848554A (zh
Inventor
倪润炎
徐剑锋
曾淼
丁亭玉
程晓文
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SUZHOU KAIYUAN MINSHENG CHEMICALS TECHNOLOGY CO LTD
Original Assignee
SUZHOU KAIYUAN MINSHENG CHEMICALS TECHNOLOGY CO LTD
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SUZHOU KAIYUAN MINSHENG CHEMICALS TECHNOLOGY CO LTD filed Critical SUZHOU KAIYUAN MINSHENG CHEMICALS TECHNOLOGY CO LTD
Priority to CN202010766495.4A priority Critical patent/CN111848554B/zh
Publication of CN111848554A publication Critical patent/CN111848554A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111848554B publication Critical patent/CN111848554B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
    • C07F7/188—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions involving the formation of Si-O linkages
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

本发明公开了一种索氟布韦中间体杂质的合成方法，它包括以下步骤：（a）使第一化合物的端羟基接上第一保护基团得第一中间体；（b）使第一中间体的环羟基接上苯甲酰基得第二中间体；（c）脱去所述第二中间体上的第一保护基团即得索氟布韦中间体杂质。通过制备特殊结构的第一中间体和第二中间体，进而制备特定结构且高纯度的索氟布韦中间体杂质，可以用于最终索氟布韦杂质的分析以评价药物索氟布韦的纯度。

Description

一种索氟布韦中间体杂质的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，涉及一种有机药物杂质的合成方法，具体涉及一种索氟布韦中间体杂质的合成方法。
背景技术
药物的杂质是指药物中存在的无治疗作用或者影响药物的稳定性、疗效，甚至对人体的健康有害的物质。在药物的研究、生产、贮存和临床应用等方面，必须保持药物的纯度，降低药物的杂质，这样才能保证药物的有效性和安全性。通常可以将药物的结构、外观性状、理化常数、杂质检查和含量测定等方面作为一个相互关联的整体来评价药物的纯度。
药物中含有的杂质是影响药物纯度的主要因素，如药物中含有超过限量的杂质，就有可能使理化常数变动，外观性状产生变异，并影响药物的稳定性；杂质增多也必然使药物的含量偏低或活性降低，毒副作用显著增加。
杂质不仅仅存在于最终的药物中，也可能存在于合成药物的各中间体中。因此有必要对药物的杂质进行充分、全面的研究，这就需要合成高纯度的中间体杂质。
发明内容
本发明针对上述现有技术存在的缺陷，提供了一种索氟布韦中间体杂质的合成方法。
本发明的目的在于提供一种索氟布韦中间体杂质的合成方法，它包括以下步骤：
(a)使第一化合物的端羟基接上第一保护基团得第一中间体，所述第一化合物的化学结构通式为
Figure BDA0002614844420000011
(b)使第一中间体的环羟基接上苯甲酰基得第二中间体；
(c)脱去所述第二中间体上的第一保护基团即得索氟布韦中间体杂质，所述索氟布韦中间体杂质的化学结构通式为
Figure BDA0002614844420000012
且式中Bz为苯甲酰基。
优化地，步骤(a)中，所述第一保护基团为叔丁基二甲基硅基。
进一步地，步骤(a)包括以下步骤：
(a1)将第一化合物加入二氯甲烷和吡啶的混合溶剂中，于冰浴条件下分别加入咪唑、叔丁基二甲基氯硅烷，自然升至室温反应过夜得第一混合物；
(a2)对所述第一混合物依次用HCl、饱和碳酸氢钠和饱和食盐水进行洗涤、干燥、浓缩、过柱层析得白色第一中间体。
更进一步地，步骤(a1)中，所述第一化合物、吡啶、咪唑和叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1：2～3：1.5～2：1.5～2。
具体地，步骤(a2)中，过柱层析采用的洗脱液是体积比5:1的石油醚与乙酸乙酯。
进一步地，步骤(b)包括以下步骤：
(b1)将所述第一中间体溶于二氯甲烷，依次加入三乙胺、4-二甲氨基吡啶，于冰浴条件下滴加苯甲酰氯，移至室温进行反应得第二混合物；
(b2)将所述第二混合物加饱和碳酸氢钠淬灭，水洗、干燥、浓缩、过柱层析得白色第二中间体。
更进一步地，步骤(b1)中，所述第一中间体、三乙胺和苯甲酰氯的摩尔比为1：1～1.2：1。
更进一步地，步骤(b2)中，过柱层析采用的洗脱液是体积比50:1的石油醚与乙酸乙酯。
更进一步地，步骤(c)包括以下步骤：
(c1)将所述第二中间体溶于四氢呋喃，于冰浴条件下滴加四丁基氟化铵三水合物以保温反应1.5～2.5h得反应液；所述第二中间体与四丁基氟化铵三水合物的摩尔比为1：2；
(c2)将所述反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液中，控制温度在10℃以内，用二氯甲烷萃取，水洗有机相，干燥、浓缩、过柱层析即可；过柱层析采用的洗脱液是体积比2:1的石油醚与乙酸乙酯。
更进一步地，步骤(c1)中，还向反应液中加入步骤(c2)中的水相继续反应。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：本发明索氟布韦中间体杂质的合成方法，通过制备特殊结构的第一中间体和第二中间体，进而制备特定结构且高纯度的索氟布韦中间体杂质，可以用于最终索氟布韦杂质的分析以评价药物索氟布韦的纯度。
附图说明
图1为本发明索氟布韦中间体杂质的合成方法的工艺流程图；
图2为本发明索氟布韦中间体杂质的合成方法中第一中间体的核磁谱图；
图3为本发明索氟布韦中间体杂质的合成方法中第二中间体的核磁谱图；
图4为本发明索氟布韦中间体杂质的合成方法中索氟布韦中间体杂质的核磁谱图。
具体实施方式
本发明索氟布韦中间体杂质的合成方法，它包括以下步骤：(a)使第一化合物的端羟基接上第一保护基团得第一中间体，所述第一化合物的化学结构通式为
Figure BDA0002614844420000031
(b)使第一中间体的环羟基接上苯甲酰基得第二中间体；(c)脱去所述第二中间体上的第一保护基团即得索氟布韦中间体杂质，所述索氟布韦中间体杂质的化学结构通式为
Figure BDA0002614844420000032
且式中Bz为苯甲酰基。通过制备特殊结构的第一中间体和第二中间体，进而制备特定结构且高纯度的索氟布韦中间体杂质，可以用于最终索氟布韦杂质的分析、对照以评价药物索氟布韦的纯度。
步骤(a)中，所述第一保护基团为叔丁基二甲基硅基。步骤(a)优选包括以下步骤：(a1)将第一化合物加入二氯甲烷和吡啶的混合溶剂中，于冰浴条件下分别加入咪唑、叔丁基二甲基氯硅烷，自然升至室温反应过夜得第一混合物；(a2)对所述第一混合物依次用HCl、饱和碳酸氢钠和饱和食盐水进行洗涤、干燥、浓缩、过柱层析得白色第一中间体；步骤(a1)中，所述第一化合物、吡啶、咪唑和叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比优选为1：2～3：1.5～2：1.5～2；步骤(a2)中，过柱层析采用的洗脱液优选是体积比5:1的石油醚与乙酸乙酯；均有利于提高第一中间体的得率和纯度。
步骤(b)优选包括以下步骤：(b1)将所述第一中间体溶于二氯甲烷，依次加入三乙胺、4-二甲氨基吡啶，于冰浴条件下滴加苯甲酰氯，移至室温进行反应得第二混合物；(b2)将所述第二混合物加饱和碳酸氢钠淬灭，水洗、干燥、浓缩、过柱层析得白色第二中间体；步骤(b1)中，所述第一中间体、三乙胺和苯甲酰氯的摩尔比优选为1：1～1.2：1；步骤(b2)中，过柱层析采用的洗脱液是优选体积比50:1的石油醚与乙酸乙酯；均有利于提高第二中间体的得率和纯度。
步骤(c)优选包括以下步骤：(c1)将所述第二中间体溶于四氢呋喃，于冰浴条件下滴加四丁基氟化铵三水合物以保温反应1.5～2.5h得反应液；所述第二中间体与四丁基氟化铵三水合物的摩尔比为1：2；(c2)将所述反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液中，控制温度在10℃以内，用二氯甲烷萃取，水洗有机相，干燥、浓缩、过柱层析即可；过柱层析采用的洗脱液是体积比2:1的石油醚与乙酸乙酯；步骤(c1)中，还向反应液中加入步骤(c2)中的水相继续反应；以提高最终产物的得率和纯度
下面对本发明优选实施方案进行详细说明。
实施例1
本实施例提供一种索氟布韦中间体杂质的合成方法，如图1所示，它包括以下步骤：
(a)使第一化合物(即KD002)的端羟基接上第一保护基团得第一中间体，所述第一化合物的化学结构通式为
Figure BDA0002614844420000041
即
Figure BDA0002614844420000042
具体为：
(a1)将KD002(4.6g，0.028mol，1.0eq)加入反应容器中，再加DCM(二氯甲烷，46mL)、吡啶(5.5g，0.07mol，2.5eq)，于冰浴条件下分别加入咪唑(3.1g，0.045mol，1.6eq)，TBSCl(叔丁基二甲基氯硅烷，6.3g，0.042mol，1.5eq)，自然升至室温，反应过夜得第一混合物(TLC显示有少量原料未反应完)；
(a2)向第一混合物中加入1N HCl(即1mol/L)进行洗涤，加入饱和碳酸氢钠洗涤，再用饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，过柱层析(洗脱液PE：EA＝5：1，体积比)得白色固体4.47g(即第一中间体，KD003-1)，收率57.3％、纯度99.0％；核磁谱图见图2所述。
(b)使第一中间体的环羟基接上苯甲酰基得第二中间体(即KD003-2)；即
Figure BDA0002614844420000043
具体为：(b1)将KD003-1(4.0g，0.014mol，1.0eq)加入另一反应容器中，再加二氯甲烷(40mL)、三乙胺(1.6g，0.015mol，1.1eq)和DMAP(4-二甲氨基吡啶，0.2g)，于冰浴条件下滴加苯甲酰氯(2.0g，0.014mol，1.0eq)，加完移至室温反应至TLC显示反应完得第二混合物；
(b2)向第二混合物中加入饱和碳酸氢钠淬灭、水洗、干燥、浓缩、过柱层析(洗脱液PE：EA＝50：1，体积比)得白色固体4.831g(第二中间体)，收率87.3％、纯度99.8％；核磁谱图见图3所述；
(c)脱去第二中间体上的第一保护基团即得索氟布韦中间体杂质(即KD003)；即
Figure BDA0002614844420000051
具体为：(c1)将KD003-2(4.6g，12mmol，1.0eq)加入再一反应容器中，加THF(40mL，四氢呋喃)溶解，于冰浴条件下滴加TBAF·3H2O(四丁基氟化铵三水合物，7.6g，24mmol，2.0eq)，加完保温反应2h得反应液(TLC显示原料已反应大部分，且产品下面的杂质变大)；
(c2)将反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液中，控温10℃以内，用DCM(二氯甲烷)萃取，水洗有机相，干燥、浓缩、过柱层析(洗脱液PE：EA＝2：1，体积比)得白色固体1.77g；
(c3)将水相再倒入步骤(c1)的反应液中继续保温反应2h，重复步骤(c2)；连同步骤(c2)中的，共得白色固体2.373g，收率73.2％、纯度99.6％；核磁谱图见图4所述。
实施例2
本实施例提供一种索氟布韦中间体杂质的合成方法，它与实施例1中的基本一致，不同的是：步骤(a1)中，将KD002(4.6g，0.028mol，1.0eq)加入反应容器中，再加DCM(二氯甲烷，46mL)、吡啶(4.4g，0.056mol，2.0eq)，于冰浴条件下分别加入咪唑(2.90g，0.042mol，1.5eq)，TBSCl(叔丁基二甲基氯硅烷，6.3g，0.042mol，1.5eq)，自然升至室温，反应过夜；最终步骤(a)得白色固体4.92g(即第一中间体，KD003-1)，收率63.0％、纯度99.3％。
实施例3
本实施例提供一种索氟布韦中间体杂质的合成方法，它与实施例1中的基本一致，不同的是：步骤(a1)中，将KD002(4.6g，0.028mol，1.0eq)加入反应容器中，再加DCM(二氯甲烷，46mL)、吡啶(6.6g，0.084mol，3.0eq)，于冰浴条件下分别加入咪唑(3.87g，0.056mol，2.0eq)，TBSCl(叔丁基二甲基氯硅烷，8.4g，0.056mol，2.0eq)，自然升至室温，反应过夜得第一混合物；最终步骤(a)得白色固体4.76g(即第一中间体，KD003-1)，收率61.0％、纯度99.1％。
实施例4
本实施例提供一种索氟布韦中间体杂质的合成方法，它与实施例1中的基本一致，不同的是：
步骤(b1)中，将KD003-1(4.0g，0.014mol，1.0eq)加入另一反应容器中，再加二氯甲烷(40mL)、三乙胺(1.745g，0.0164mol，1.2eq)和DMAP(4-二甲氨基吡啶，0.2g)，于冰浴条件下滴加苯甲酰氯(2.0g，0.014mol，1.0eq)，加完移至室温反应至TLC显示反应完得第二混合物；最终步骤(b)得白色固体4.897g(第二中间体)，收率88.5％、纯度99.9％。
对比例1
本例提供一种索氟布韦中间体杂质的合成方法，它与实施例1中的基本一致，不同的是：步骤(a1)中，未使用吡啶，TLC显示有大量原料未反应完(第一中间体产率不足30％，纯度约80％)。
对比例2
本例提供一种索氟布韦中间体杂质的合成方法，它与实施例1中的基本一致，不同的是：步骤(a1)中，未使用咪唑，不能反应。
对比例3
本例提供一种索氟布韦中间体杂质的合成方法，它与实施例1中的基本一致，不同的是：步骤(b1)中，未使用三乙胺，第二中间体产率不足50％，纯度约75％。
对比例4
本例提供一种索氟布韦中间体杂质的合成方法，它与实施例1中的基本一致，不同的是：步骤(b1)中，未使用4-二甲氨基吡啶，第二中间体产率不足50％，纯度约70％。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种索氟布韦中间体杂质的合成方法，其特征在于，它包括以下步骤：
（a）使第一化合物的端羟基接上第一保护基团得第一中间体，所述第一化合物的化学结构通式为
Figure DEST_PATH_IMAGE002
，所述第一中间体的化学结构通式为
Figure DEST_PATH_IMAGE004
，所述第一保护基团为叔丁基二甲基硅基；
步骤（a）包括以下步骤：
（a1）将第一化合物加入二氯甲烷和吡啶的混合溶剂中，于冰浴条件下分别加入咪唑、叔丁基二甲基氯硅烷，自然升至室温反应过夜得第一混合物；
（a2）对所述第一混合物依次用HCl、饱和碳酸氢钠和饱和食盐水进行洗涤、干燥、浓缩、过柱层析得白色第一中间体；
（b）使第一中间体的环羟基接上苯甲酰基得第二中间体；所述第二中间体的化学结构通式为
Figure DEST_PATH_IMAGE006
；
步骤（b）包括以下步骤：
（b1）将所述第一中间体溶于二氯甲烷，依次加入三乙胺、4-二甲氨基吡啶，于冰浴条件下滴加苯甲酰氯，移至室温进行反应得第二混合物；
（b2）将所述第二混合物加饱和碳酸氢钠淬灭，水洗、干燥、浓缩、过柱层析得白色第二中间体；
（c）脱去所述第二中间体上的第一保护基团即得索氟布韦中间体杂质，所述索氟布韦中间体杂质的化学结构通式为
Figure DEST_PATH_IMAGE008
且式中Bz为苯甲酰基。
2.根据权利要求1所述索氟布韦中间体杂质的合成方法，其特征在于：步骤（a1）中，所述第一化合物、吡啶、咪唑和叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1：2~3：1.5~2：1.5~2。
3.根据权利要求1或2所述索氟布韦中间体杂质的合成方法，其特征在于：步骤（a2）中，过柱层析采用的洗脱液是体积比5:1的石油醚与乙酸乙酯。
4.根据权利要求1所述索氟布韦中间体杂质的合成方法，其特征在于：步骤（b1）中，所述第一中间体、三乙胺和苯甲酰氯的摩尔比为1：1~1.2：1。
5.根据权利要求1或4所述索氟布韦中间体杂质的合成方法，其特征在于：步骤（b2）中，过柱层析采用的洗脱液是体积比50:1的石油醚与乙酸乙酯。
6.根据权利要求1所述索氟布韦中间体杂质的合成方法，其特征在于，步骤（c）包括以下步骤：
（c1）将所述第二中间体溶于四氢呋喃，于冰浴条件下滴加四丁基氟化铵三水合物以保温反应1.5~2.5h得反应液；所述第二中间体与四丁基氟化铵三水合物的摩尔比为1：2；
（c2）将所述反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液中，控制温度在10℃以内，用二氯甲烷萃取，水洗有机相，干燥、浓缩、过柱层析即可；过柱层析采用的洗脱液是体积比2:1的石油醚与乙酸乙酯。
7.根据权利要求6所述索氟布韦中间体杂质的合成方法，其特征在于：步骤（c1）中，还向反应液中加入步骤（c2）中的水相继续反应。
CN202010766495.4A 2020-08-03 2020-08-03 一种索氟布韦中间体杂质的合成方法 Active CN111848554B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010766495.4A CN111848554B (zh) 2020-08-03 2020-08-03 一种索氟布韦中间体杂质的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010766495.4A CN111848554B (zh) 2020-08-03 2020-08-03 一种索氟布韦中间体杂质的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111848554A CN111848554A (zh) 2020-10-30
CN111848554B true CN111848554B (zh) 2022-05-03

Family

ID=72952798

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010766495.4A Active CN111848554B (zh) 2020-08-03 2020-08-03 一种索氟布韦中间体杂质的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111848554B (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104558079A (zh) * 2015-01-30 2015-04-29 南京正大天晴制药有限公司 一种高纯度索氟布韦化合物及有关物质的制备方法
CN106565805A (zh) * 2015-10-10 2017-04-19 常州市勇毅生物药业有限公司 一种索氟布韦的制备方法
CN109574961A (zh) * 2018-12-29 2019-04-05 湖南千金湘江药业股份有限公司 制备索非布韦中间体的方法
CN109843860A (zh) * 2016-08-16 2019-06-04 上海泓博智源医药股份有限公司 制备内酯衍生物及其中间体的方法
CN111362989A (zh) * 2020-03-19 2020-07-03 江苏工程职业技术学院 一种索非布韦关键中间体的制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104558079A (zh) * 2015-01-30 2015-04-29 南京正大天晴制药有限公司 一种高纯度索氟布韦化合物及有关物质的制备方法
CN106565805A (zh) * 2015-10-10 2017-04-19 常州市勇毅生物药业有限公司 一种索氟布韦的制备方法
CN109843860A (zh) * 2016-08-16 2019-06-04 上海泓博智源医药股份有限公司 制备内酯衍生物及其中间体的方法
CN109574961A (zh) * 2018-12-29 2019-04-05 湖南千金湘江药业股份有限公司 制备索非布韦中间体的方法
CN111362989A (zh) * 2020-03-19 2020-07-03 江苏工程职业技术学院 一种索非布韦关键中间体的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN111848554A (zh) 2020-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1035820C (zh) 一种制备氨基磺酸酯衍生物的改进方法
CN101421287A (zh) 脂壳寡糖的化学合成方法
CN105254589B (zh) 一种制备心力衰竭药物中间体的方法
CN105218540B (zh) 一种C‑3位硫代咪唑并[1,2‑a]吡啶类化合物的制备方法
CN111848554B (zh) 一种索氟布韦中间体杂质的合成方法
CN105820202B (zh) 一种阿维菌素衍生物及其制备方法和应用
CN111217828A (zh) 一种乐平霉素的制备方法及其中间体
CN111848665B (zh) 一种索氟布韦杂质的合成方法
CN103467449B (zh) 一种哌啶衍生物、制备方法及在制备常山酮中的应用
CN103739645B (zh) 一种地西他滨的制备方法
CN102219803A (zh) 一种伊替米贝中间体的制备方法
CN108530497A (zh) 糖氨基酸及利用糖氨基酸制备的寡糖模拟物
Santoyo-González et al. Synthesis and transformations of 2-deoxy-2-iodo-pyranosyl isothiocyanates from glycals
KR101217685B1 (ko) 서로 다른 실릴기로 보호된 알킨 그룹을 갖는 삼중연결고리 화합물, 이의 제조방법 및 응용
CN101225069A (zh) 一种美罗培南中间体的合成方法
CN1982301B (zh) 2',2'-二氟核苷及其中间体的制备方法
CN106588690B (zh) 毛鸡骨草甲素Abrusamide的制备方法
CN106316802A (zh) 单分散九聚乙二醇十二烷基醇单醚及其硫酸盐的制备方法和应用
CN107216360B (zh) 一种制备索利霉素的方法
CN107200841B (zh) 一种培化二酰甘油的合成方法
CN110418797A (zh) 一种制备酮内酯化合物的方法
CN110078709B (zh) 一种二价锌离子的金属有机配合物及其制备方法与应用
CN109111366B (zh) 一种新的井冈霉烯胺的合成方法
KR101298736B1 (ko) 삼중연결고리 3차 아민 화합물, 이의 제조방법 및 응용
CN110294715A (zh) 一种2,4,6,-三氯-5-甲氧基嘧啶的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant