CN106588690B - 毛鸡骨草甲素Abrusamide的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了毛鸡骨草甲素Abrusamide的制备方法,该方法以对羟基肉桂酸为原料,通过可见光催化下环合反应得到化合物4,4'‑Dihydroxy‑a‑truxillic acid,然后将化合物4,4'‑Dihydroxy‑a‑truxillic acid和酪氨酸进行酰胺化反应即可得到毛鸡骨草甲素Abrusamide。本发明实现了毛鸡骨草甲素Abrusamide化学合成,且原料来源丰富,价格低廉,反应绿色环保成本低、产率高。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域。特别涉及毛鸡骨草甲素Abrusamide的制备方法。
背景技术
鸡骨草是一味常用中药,具有清热解毒,湿退黄,疏肝止痛之功效,特别是肝胆疾病方面,治疗效果较好。鸡骨草因最先被发现于广州白云山,故又称为广州相思子,别名瓦黄头草、大黄草、假牛甘子、红母鸡草等。目前作中药使用的鸡骨草有两种,一种为鸡骨草,即广州相思子;另一种为毛鸡骨草,即毛相思子,是“鸡骨草胶囊”(主治肝炎)的主要原料,两广地区常作为鸡骨草的代替品。研究表明鸡骨草具有很好的护肝作用,主要是对化学性和免疫性肝损伤具有保护。李爱媛等研究证明毛鸡骨草对免疫性肝损伤有一定的作用。2014年Xujiang Yuan等从毛鸡骨草叶片中分离得到同分异构体,Abrusamide A and B共62毫克,并通过细胞增殖抑制试验评估了毛鸡骨草甲素Abrusamide的肝脏保护作用(Phytochemistry Letters,2014,7:137–142)。
目前文献还没有毛鸡骨草甲素Abrusamide化学合成报道,随着鸡骨草研究与开发的不断深入,需要大量的毛鸡骨草甲素Abrusamide在临床上应用,从毛鸡骨草分离纯化满足不了市场的需求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种利用对羟基肉桂酸为原料,制备毛鸡骨草甲素Abrusamide的制备方法。该制备方法,原料来源丰富,价格低廉,合成成本低,反应产率高。
为了实现上述目的,本发明采用的具体技术方案如下:
毛鸡骨草甲素Abrusamide的制备方法,以对羟基肉桂酸为原料,通过光催化下环合反应得到化合物4,4’-二羟基-α-组丝酸,然后将化合物4,4’-二羟基-α-组丝酸和酪氨酸进行酰胺化反应即可得到毛鸡骨草甲素Abrusamide。
作为技术方案的进一步改进,以上所述的光催化下环合反应为:以对羟基肉桂酸和二异丙基乙基胺为反应物,加入溶剂乙腈中,然后加入光催化剂搅拌均匀,再用可见光照射5-10小时得到粗品,然后用重结晶即可得到产品4,4’-二羟基-α-组丝酸。
作为技术方案的进一步改进,以上所述的光催化剂为二氯三联吡啶钌([Ru(bpy)3]Cl2)。
作为技术方案的进一步改进,以上所述的对羟基肉桂酸、二异丙基乙基胺、溶剂的重量份数比为:1:2-3:10-15,所述的光催化剂加入的量为对羟基肉桂酸的1-5%。
作为技术方案的进一步改进,以上所述的酰胺化反应为:将反应物4,4’-二羟基-α-组丝酸和酪氨酸,催化剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐,三乙胺、4-二甲氨基吡啶和溶剂二氯甲烷,在隔氧条件下进行酰胺化反应16-18小时,然后对有机层进行洗涤、干燥、浓缩,即可得到鸡骨草甲素衍生物Abrusamide粗品,再进行重结晶得到产品鸡骨草甲素Abrusamide。
作为技术方案的进一步改进,以上所述的酰胺化反应为:所述的4,4’-二羟基-α-组丝酸和酪氨酸,1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐,三乙胺、4-二甲氨基吡啶和二氯甲烷摩尔比为:1:1-1.2:2-5:3-5:0.2-1:50-100。
作为技术方案的进一步改进,以上所述的隔氧条件为在反应容器中充入惰性气体,所述的惰性气体为氦气、氖气、氩气、氮气中的一种。
作为技术方案的进一步改进,以上所述的酰胺化反应为在室温下进行。室温为一般的常温,即通常说的25±10℃。
作为本领域普通技术人员的常识,以上所述的对有机层进行干燥为常规的有机溶液的干燥技术手段,包括但不限于用无水硫酸钠干燥等技术手段;所述的对有机层进行浓缩为常规的有机溶液的浓缩技术手段,包括但不限于蒸发有机溶剂等技术手段。
本发明具有以下有益效果:
1.本发明实现了毛鸡骨草甲素Abrusamide化学合成,且原料来源丰富,价格低廉,反应绿色环保成本低、产率高。
2.本发明选用光催化下环合反应合成化合物4,4’-二羟基-α-组丝酸,不仅反应条件温和,且反应转化率高几乎没有任何副产物。
3.本发明在隔氧条件下进行酰胺化反应,不仅有效避免了反应原料和产物在反应过程中被氧化,还因为隔氧条件,有效降低了反应的温度,得以在室温中进行,使得反应产率有效提高。
附图说明
附图1为本发明的工艺流程图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1
(1)4,4’-二羟基-α-组丝酸的制备
以对羟基肉桂酸和二异丙基乙基胺为反应物,加入溶剂乙腈中,对羟基肉桂酸、二异丙基乙基胺、溶剂的重量份数比为:1:2:10,然后加入对羟基肉桂酸重量的1%光催化剂[Ru(bpy)3]Cl2搅拌均匀,再用可见光照射5小时得到粗品,然后用重结晶即可得到产品4,4’-二羟基-α-组丝酸。
白色晶体,Mp>300℃.Anal.Calcd for C18H16O6:C,65.85%;H,4.91%.Found:C,65.76%;H,4.93%.Positive FAB-MS
m/z:329[M+H]+.1H-NMR(DMSO-d6)d:3.65(2H,m),4.14(2H,m),6.70(4H,d,J=8.8Hz),7.12(4H,d,J=8.8Hz).
(2)鸡骨草甲素Abrusamide的制备
将步骤(1)得到的4,4’-二羟基-α-组丝酸和酪氨酸,1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐,三乙胺、4-二甲氨基吡啶和二氯甲烷按照摩尔比为:1:1:2:3:0.2:50混匀,在隔氧条件下(隔氧条件为在反应容器中充入惰性气体氦气)和室温下15℃进行酰胺化反应16小时,然后对有机层进行洗涤、干燥、浓缩,即可得到鸡骨草甲素衍生物Abrusamide粗品,再进行重结晶得到产品鸡骨草甲素Abrusamide。
类白色粉末,1H NMR(500MHz,MeOD)11.2(1H,S),9.25(1H,S),8.23(1H,S),d 7.00(1H,d,J=8.5Hz),6.96(1H,d,J=8.5Hz),6.70(1H,d,J=8.5Hz),6.61(1H,d,J=8.5Hz),4.55(1H,dd,J=4,9Hz),3.48(1H,dd,J=5.5,9Hz),3.10(1H,dd,J=4,14Hz),3.07(1H,dd,J=5.5,9Hz),2.84(1H,dd,J=9,14Hz);HR–ESI–MS m/z:655.2234[M+H]+(calcd forC36H34N2O10 654.2213).
实施例2
(1)4,4’-二羟基-α-组丝酸2的制备
以对羟基肉桂酸和二异丙基乙基胺为反应物,加入溶剂乙腈中,对羟基肉桂酸、二异丙基乙基胺、溶剂的重量份数比为:1:2.5:13,然后加入对羟基肉桂酸的3%光催化剂[Ru(bpy)3]Cl2搅拌均匀,再用可见光照射8小时得到粗品,然后用重结晶即可得到产品4,4’-二羟基-α-组丝酸。
白色晶体,Mp>300℃.Anal.Calcd for C18H16O6:C,65.85%;H,4.91%.Found:C,65.76%;H,4.93%.Positive FAB-MS
m/z:329[M+H]+.1H-NMR(DMSO-d6)d:3.65(2H,m),4.14(2H,m),6.70(4H,d,J=8.8Hz),7.12(4H,d,J=8.8Hz).
(2)鸡骨草甲素Abrusamide的制备
将步骤(1)得到的4,4’-二羟基-α-组丝酸和酪氨酸,1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐,三乙胺、4-二甲氨基吡啶和二氯甲烷按照摩尔比为:1:1.1:3:4:0.5:75混匀,在隔氧条件下(隔氧条件为在反应容器中充入惰性气体氖气)和室温下25℃进行酰胺化反应17小时,然后对有机层进行洗涤、干燥、浓缩,即可得到鸡骨草甲素衍生物Abrusamide粗品,再进行重结晶得到产品鸡骨草甲素Abrusamide。
类白色粉末,1H NMR(500MHz,MeOD)11.2(1H,S),9.25(1H,S),8.23(1H,S),d 7.00(1H,d,J=8.5Hz),6.96(1H,d,J=8.5Hz),6.70(1H,d,J=8.5Hz),6.61(1H,d,J=8.5Hz),4.55(1H,dd,J=4,9Hz),3.48(1H,dd,J=5.5,9Hz),3.10(1H,dd,J=4,14Hz),3.07(1H,dd,J=5.5,9Hz),2.84(1H,dd,J=9,14Hz);HR–ESI–MS m/z:655.2234[M+H]+(calcd forC36H34N2O10 654.2213)。
实施例3
(1)4,4’-二羟基-α-组丝酸的制备
以对羟基肉桂酸和二异丙基乙基胺为反应物,加入溶剂乙腈中,对羟基肉桂酸、二异丙基乙基胺、溶剂的重量份数比为:1:3:15,然后加入对羟基肉桂酸的5%光催化剂[Ru(bpy)3]Cl2搅拌均匀,再用可见光照射10小时得到粗品,然后用重结晶即可得到产品4,4’-二羟基-α-组丝酸。
白色晶体,Mp>300℃.Anal.Calcd for C18H16O6:C,65.85%;H,4.91%.Found:C,65.76%;H,4.93%.Positive FAB-MS
m/z:329[M+H]+.1H-NMR(DMSO-d6)d:3.65(2H,m),4.14(2H,m),6.70(4H,d,J=8.8Hz),7.12(4H,d,J=8.8Hz).
(2)鸡骨草甲素Abrusamide的制备
将步骤(1)得到的4,4’-二羟基-α-组丝酸和酪氨酸,1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐,三乙胺、4-二甲氨基吡啶和二氯甲烷按照摩尔比为:1:1.2:5:5:1:100混匀,在隔氧条件下(隔氧条件为在反应容器中充入惰性气体氩气)和室温下35℃进行酰胺化反应18小时,然后对有机层进行洗涤、干燥、浓缩,即可得到鸡骨草甲素衍生物Abrusamide粗品,再进行重结晶得到产品鸡骨草甲素Abrusamide。
类白色粉末,1H NMR(500MHz,MeOD)11.2(1H,S),9.25(1H,S),8.23(1H,S),d 7.00(1H,d,J=8.5Hz),6.96(1H,d,J=8.5Hz),6.70(1H,d,J=8.5Hz),6.61(1H,d,J=8.5Hz),4.55(1H,dd,J=4,9Hz),3.48(1H,dd,J=5.5,9Hz),3.10(1H,dd,J=4,14Hz),3.07(1H,dd,J=5.5,9Hz),2.84(1H,dd,J=9,14 Hz);HR–ESI–MS m/z:655.2234[M+H]+(calcd forC36H34N2O10 654.2213).
Claims (5)
1.毛鸡骨草甲素Abrusamide的制备方法,其特征在于:以对羟基肉桂酸为原料,通过光催化下环合反应得到化合物4,4'-Dihydroxy-a-truxillic acid,然后将化合物4,4'-Dihydroxy-a-truxillic acid和酪氨酸进行酰胺化反应即可得到毛鸡骨草甲素Abrusamide;所述的光催化下环合反应为:以对羟基肉桂酸和二异丙基乙基胺为反应物,加入溶剂乙腈中,然后加入光催化剂搅拌均匀,再用可见光照射5-10小时得到粗品,然后用重结晶即可得到产品4,4'-Dihydroxy-a-truxillic acid;所述的光催化剂为二氯三联吡啶钌;
所述的酰胺化反应为:将反应物4,4'-Dihydroxy-a-truxillic acid和酪氨酸,催化剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐,三乙胺、4-二甲氨基吡啶和溶剂二氯甲烷,在隔氧条件下进行酰胺化反应16-18小时,然后对有机层进行洗涤、干燥、浓缩,即可得到鸡骨草甲素衍生物Abrusamide粗品,再进行重结晶得到产品鸡骨草甲素Abrusamide;
其中化合物4,4'-Dihydroxy-a-truxillic acid的结构式如式Ⅰ所示,毛鸡骨草甲素Abrusamide的结构式如式Ⅱ所示:
2.根据权利要求1所述的毛鸡骨草甲素Abrusamide的制备方法,其特征在于:所述的对羟基肉桂酸、二异丙基乙基胺、溶剂的重量份数比为:1:2-3:10-15,所述的光催化剂加入的量为对羟基肉桂酸的1-5%。
3.根据权利要求1所述的毛鸡骨草甲素Abrusamide的制备方法,其特征在于:所述的酰胺化反应为:所述的4,4'-Dihydroxy-a-truxillic acid和酪氨酸,1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐,三乙胺、4-二甲氨基吡啶和二氯甲烷摩尔比为:1:1-1.2:2-5:3-5:0.2-1:50-100。
4.根据权利要求1所述的毛鸡骨草甲素Abrusamide的制备方法,其特征在于:所述的隔氧条件为在反应容器中充入惰性气体,所述的惰性气体为氦气、氖气、氩气、氮气中的一种。
5.根据权利要求1所述的毛鸡骨草甲素Abrusamide的制备方法,其特征在于:所述的酰胺化反应为在室温下进行。
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