CN110903304A - 一种大田软海绵酸衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及一种大田软海绵酸衍生物及其制备方法；通过本发明制备的大田软海绵酸衍生物的收率较高，结构也更加的新颖复杂；再者，本发明所采用的制备方法与现有技术相比，更加的简明实用，而且工序较少，减少了副产物的产生，使得制备的大田软海绵酸衍生物的纯度更高；综上所述本发明在制药领域具有潜在的用途和广阔的市场前景。

Description

一种大田软海绵酸衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及一种大田软海绵酸衍生物及其制备方法。
背景技术
大田软海绵酸(okadaicacid，OA)及其衍生物鳍藻毒素-1、 2(dinophysistoxins-1and2，DTX-1和DTX-2)是腹泻性贝毒(diarrheic shellfishpoisoning，DSP)的主要组分，腹泻性贝毒研究现状其引起的中毒不但可能危害海洋生态平衡，还会通过海洋食物链的富集威胁人类健康。其中，DTX-1的LD50和LD99分别为160、166μg/kg；而大田软海绵酸对小鼠腹腔注射LD50为192μg/kg，对人体有害剂量为 1.0-1.5μg大田软海绵酸/kg体重或者50μg大田软海绵酸当量/人。现代研究显示，大田软海绵酸是蛋白磷酸酶PP1和PP2A的特异性抑制剂，能诱导多种细胞凋亡，致使细胞周期变化，能促进肿瘤，还对神经系统、胚胎发育有不利影响。但也有文献表明：大田软海绵酸对肝细胞癌细胞株HepG2、结肠腺癌细胞株HCT-116和神经母细胞瘤细胞株Neuro2a的IC50值分别为0.54，0.67和0.85μM，显示明显肿瘤细胞株细胞毒活性。因此，对大田软海绵酸进行结构改造，获得新的大田软海绵酸衍生物，有望发现毒性更低、活性显著的化合物，具有潜在药用价值。
大田软海绵酸或者其片段的合成方法见于下列文献，但因合成路线长、难度高、总产率低，并不能广泛用于样品合成制备。迄今为止，未有关于新的大田软海绵酸衍生物，如大田软海绵酸苄基酯、2，7， 24，27-四苯甲酰基大田软海绵酸、2，7，24，27-四丙酰基大田软海绵酸等、其制备方法的报道。本发明的这些新的大田软海绵酸衍生物结构新颖复杂，制备方法简明实用，在制药领域具有潜在的用途。
发明内容
针对上述存在的问题，本发明提供了一种大田软海绵酸衍生物及其制备方法，用于解决背景技术中所提出的技术问题。
为了达到上述的目的，本发明采用以下的技术方案：
一种大田软海绵酸衍生物，其结构如式Ⅰ所示：
Figure DEST_PATH_1
其中：
式Ⅰ中：R1为苄基，R2至R5均为H；或R1为H，R2至R5 均为苯甲酰基；或R1为H，R2至R5均为丙酰基。
一种大田软海绵酸衍生物的制备方法，包括如下步骤：
S1：向25mL圆底烧瓶中加入一定量的大田软海绵酸，并向圆底烧瓶中加入一定量的混合组分A，然后再向其中加入2滴混合组分 B，混合搅拌均匀并过夜，得混合液；
S2：将S1中所得的混合液中加入5mL的冰水，静置一段时间后，用3mL的乙酸乙酯进行萃取处理，并重复萃取三次；
S3：对S2中所得进行洗涤，然后合并有机层，得有机物混合物；
S4：将S3中收集到的有机物混合物用无水硫酸钠进行干燥；
S5：对干燥后的有机物混合物进行过滤处理，然后采用减压蒸馏法蒸除溶剂，得大田软海绵酸衍生物粗产物；
S6：将S5中所得的大田软海绵酸衍生物粗产物经快速硅胶柱层析，得大田软海绵酸衍生物成品。
更进一步地，所述S1中混合组分A选用DMAP和无水吡啶按照一定比例混合的混合物或K2CO3与无水丙酮按照一定比例混合的混合物。
更进一步地，所述S1中混合组分B选用溴化苄，苯甲酰氯或丙酸酐中的一种。
更进一步地，所述S3中进行洗涤操作时，采用饱和食盐水洗涤，或采用1mol/L的HCl溶液和饱和食盐水配合洗涤。
更进一步地，所述S6中硅胶柱层析流动相为氯仿与甲醇按照一定的体积比混合而成。
采用上述的技术方案，本发明达到的有益效果是：
通过本发明制备的大田软海绵酸衍生物的收率较高，结构也更加的新颖复杂。再者，本发明所采用的制备方法与现有技术相比，更加的简明实用，而且工序较少，减少了副产物的产生，使得制备的大田软海绵酸衍生物的纯度更高。综上所述本发明在制药领域具有潜在的用途和广阔的市场前景。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为大田软海绵酸衍生物的结构式。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。基于本发明的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
大田软海绵酸的苄基酯化反应制备化合物1；
步骤：25mL圆底烧瓶中加入2.4mg大田软海绵酸，5mg K2CO3和4mL无水丙酮，取2滴溴化苄溶于恒压滴液漏斗1mL无水丙酮中，冰水浴搅拌1h后缓慢滴加入反应瓶；室温下搅拌过夜。加入冰水5mL，0.5M HCl中和，乙酸乙酯萃取(3mL×3)，饱和食盐水洗。合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸除溶剂，粗产物经快速硅胶柱层析(氯仿：甲醇＝30：1)得2.3mg化合物1：浅褐色无定形固体，收率86％。
实施例2：
大田软海绵酸的苯甲酰化反应制备化合物2；
步骤：25mL圆底烧瓶中加入4.8mg大田软海绵酸，2滴苯甲酰氯，1mg DMAP和2mL无水吡啶。室温下搅拌过夜。加入冰水5 mL，乙酸乙酯萃取(3mL×3)，1M HCl洗涤，饱和食盐水洗。合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸除溶剂，粗产物经快速硅胶柱层析(氯仿：甲醇＝60：1)得4.8mg化合物2：浅褐色无定形固体，收率66％。
实施例3：
大田软海绵酸的丙酰化反应制备化合物3；
步骤：25mL圆底烧瓶中加入2.4mg大田软海绵酸，2滴丙酸酐，0.5mg DMAP和2mL无水吡啶。室温下搅拌过夜。加入冰水5 mL，乙酸乙酯萃取(3mL×3)，1M HCl洗涤，饱和食盐水洗。合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸除溶剂，粗产物经快速硅胶柱层析(氯仿：甲醇＝60：1)得2.2mg化合物3：白色无定形固体，收率72％。
Figure BDA0001803858710000051
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (6)

1.一种大田软海绵酸衍生物，其特征在于，其结构如式Ⅰ所示：
Figure 1
其中：
式Ⅰ中：R1为苄基，R2至R5均为H；或R1为H，R2至R5均为苯甲酰基；或R1为H，R2至R5均为丙酰基。
2.根据权利要求1所述一种大田软海绵酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：向25mL圆底烧瓶中加入一定量的大田软海绵酸，并向圆底烧瓶中加入一定量的混合组分A，然后再向其中加入2滴混合组分B，混合搅拌均匀并过夜，得混合液；
S2：将S1中所得的混合液中加入5mL的冰水，静置一段时间后，用3mL的乙酸乙酯进行萃取处理，并重复萃取三次；
S3：对S2中所得进行洗涤，然后合并有机层，得有机物混合物；
S4：将S3中收集到的有机物混合物用无水硫酸钠进行干燥；
S5：对干燥后的有机物混合物进行过滤处理，然后采用减压蒸馏法蒸除溶剂，得大田软海绵酸衍生物粗产物；
S6：将S5中所得的大田软海绵酸衍生物粗产物经快速硅胶柱层析，得大田软海绵酸衍生物成品。
3.根据权利要求2所述一种大田软海绵酸衍生物的制备方法，其特征在于：所述S1中混合组分A选用DMAP和无水吡啶按照一定比例混合的混合物或K2CO3与无水丙酮按照一定比例混合的混合物。
4.根据权利要求2所述一种大田软海绵酸衍生物的制备方法，其特征在于：所述S1中混合组分B选用溴化苄，苯甲酰氯或丙酸酐中的一种。
5.根据权利要求2所述一种大田软海绵酸衍生物的制备方法，其特征在于：所述S3中进行洗涤操作时，采用饱和食盐水洗涤，或采用1mol/L的HCl溶液和饱和食盐水配合洗涤。
6.根据权利要求2所述一种大田软海绵酸衍生物的制备方法，其特征在于：所述S6中硅胶柱层析流动相为氯仿与甲醇按照一定的体积比混合而成。
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