CN101633637A - 8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯衍生物 - Google Patents
8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯衍生物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯衍生物,其由对8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯母体的3位和/或9位进行化学修饰(即:分别引入硫、氟元素及烯键等官能团)而获得。经体外抑制肿瘤细胞生长活性测定:本发明设计并合成的8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯衍生物对体外肿瘤细胞生长表现出较强的抑制能力,同时其溶解性也在一定程度上得以改善。
Description
技术领域
本发明涉及一种8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯衍生物。
背景技术
已报道的8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈及其衍生物表现出较强的体外抗肿瘤活性以及靶标多样性。构效关系分析表明,供电子取代基的引入对于其抗肿瘤活性至关重要,母体和/或取代基的微小结构差别可能导致作用机理的改变,并影响抗肿瘤活性。之前研究的基本为胺基取代衍生物。
众所周知,动植物体内含有有机硫化合物,它们有多种多样的生理功能,是维持生命不可缺少的元素,例如蛋白质中存在的胱氨酸、半胱氨酸,辅酶硫辛醇。许多天然或人工合成的硫化物是目前重要的药物,如常用的青霉素、头孢菌素、磺胺药等。至于大蒜及其烯丙基硫化物在治疗乳腺癌、皮肤癌、肝癌等体内外研究中显示了良好的前景,并日益受到重视。
此外,8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈母体自身的特点,该系列大部分化合物溶解性较差。
因此,改善8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈系列化合物溶解性和提高其抗肿瘤活性成为本发明需要解决的技术问题。
发明内容
本发明的发明人对8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯母体的3位和/或9位进行化学修饰:即:分别引入硫、氟元素及烯键等官能团,希望提高母体的溶解性和抗肿瘤活性。经体外抑制肿瘤细胞生长活性测定:本发明设计并合成的8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯衍生物对体外肿瘤细胞生长表现出较强的抑制能力,同时其溶解性也在一定程度上得以改善。
本发明所说的8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯衍生物具有式1结构:
式1中,R1为腈基(-CN)或-COOR3,R2为H或-SR4;
其中:R3为C1~C6饱和或不饱和烷基,-CH2COSCH2CH2CH3或-CH2COOCH2CF2CF3,R4为C1~C6饱和或不饱和烷基、或取代的C1~C6饱和或不饱和烷基、五元或六元杂环基、或由C1~C3饱和烷基取代的五元或六元杂环基;
所说取代的C1~C6饱和或不饱和烷基中的取代剂为羟基(-OH)、五元或六元杂环基、或由C1~C3饱和烷基取代的五元或六元杂环基;
所说五元或六元杂环基的杂原子选自:N、O或S中一种、二种或二种以上,杂原子数为1~3。
在本发明一个优选技术方案中,R1为-CN,R2为-SR4;
其中R4为C1~C6饱和或不饱和烷基、取代的C1~C6饱和或不饱和烷基、或由C1~C3饱和烷基取代的五元或六元杂环基;
所说取代的C1~C6饱和或不饱和烷基中的取代剂为羟基(-OH)、五元或六元杂环基、或由C1~C3饱和烷基取代的五元或六元杂环基;
所说五元或六元杂环基的杂原子选自:N、O或S中一种、二种或二种以上,杂原子数为1~3。
更优选的R4为C1~C3饱和或不饱和烷基、取代的C1~C3饱和或不饱和烷基、由C1~C3饱和烷基取代的五元或六元杂环基;
所说取代的C1~C3饱和烷基中的取代剂为-OH、五元或六元杂环基、或由C1~C3饱和烷基取代的五元或六元杂环基;
所说五元或六元杂环基的杂原子选自:N、O或S中一种、二种或二种以上,杂原子数为1~3。
在本发明另一个优选技术方案中,R1为-COOR3,R2为H;
其中:R3为C1~C6饱和或不饱和烷基,-CH2COSCH2CH2CH3或-CH2COOCH2CF2CF3。
在本发明又一个优选技术方案中,R1为-COOR3,R2为-SR4;
其中:R3为C1~C6饱和或不饱和烷基,-CH2COSCH2CH2CH3或-CH2COOCH2CF2CF3;R4为C1~C6饱和或不饱和烷基(更优选R4为C1~C3饱和或不饱和烷基;最佳的R4为正丙基或烯丙基)。
一种制备本发明所说的8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯衍生物的方法,其主要步骤是:以8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈为起始原料,使其与相应的硫醇(均为市售品)反应可制得相应的目标物;或/和,
以8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸为原料,首先与相应的卤代物[如(但不限于):烯丙基碘(市售品)、S-丙基2-溴乙酸硫酯(其制备见实施例)或2,2,3,3,3-五氟丙基2-溴乙酸酯(其制备见实施例)等]进行“酯化反应”得中间体(8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸酯,其同时也是目标化合物之一);然后将所得中间体(8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸酯)与相应的硫醇(均为市售品)反应可制得相应的目标物。
具体实施方式
上述8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈与相应的硫醇的反应条件是:反应温度不高于5℃、反应所用溶剂为无水脂肪一元醇,采用TLC跟踪反应,至原料(8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈)点消失停止反应。
所说“酯化反应”的反应条件是:在有惰性气体存在条件下,以非质子极性溶剂为反应溶剂,反应温度为所用溶剂的回流温度,采用TLC跟踪反应,至原料(8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸)点消失停止反应。
经“酯化反应”所得的中间体(8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸酯)与相应的硫醇反应的反应条件是:反应温度为室温(20℃~25℃),反应所用溶剂为无水脂肪一元醇与卤代烷的混合物(无水脂肪一元醇与卤代烷的体积比优选为4∶1),采用TLC跟踪反应,至原料(8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸酯)点消失停止反应。
本发明设计并合成的8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯衍生物分别用四氮唑盐(microculturetetrozolium,MTT)还原法对HL-60人白血病细胞和磺酰罗丹明B(Sulforhodamine B,SRB)蛋白染色法对人肺癌细胞(A-549),人乳腺癌细胞(MCF-7)及人前列腺癌细胞(PC-3)进行抑制试验,试验表明:本发明所述的化合物对体外肿瘤细胞生长表现出较强的抑制能力。
下面通过实施例对本发明作进一步阐述,其目的仅在于更好理解本发明的内容。因此,所举之例并不限制本发明的保护范围。实施例中所说的室温是指:20℃~25℃。
实施例1
8-氧-3-(丙硫基)-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈(化合物1a)的合成:
将0.200克8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈(0.87mmol)放入50毫升单口烧瓶,加入20毫升无水甲醇,磁力搅拌,加入0.198克正丙硫醇(2.61mmol),冰浴控制反应温度在5℃,加入0.088克三乙胺(0.87mmol)后,反应8小时。TLC跟踪至无原料,旋转蒸发除去溶剂,硅胶柱层析分离(洗脱剂为二氯甲烷∶石油醚=3∶1),得到8-氧-3-(丙硫基)-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈(化合物1a)0.060克。产率23%。红褐色固体。熔点:242.8-245.1℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.82(d,J=8.4Hz,1H),8.68(d,J=7.2Hz,1H),8.20(d,J=8.0Hz,1H),8.04(t,J=7.6Hz,1H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),1.81(m,2H),1.08(t,J=7.2Hz,3H);
HRMS(EI)计算值C18H12N2OS[M+]304.0670,试验值304.0670。
实施例2
3-(烯丙硫基)-8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈(化合物1b)的合成:
以烯丙硫醇代替正丙硫醇为原料,3-(烯丙硫基)-8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈(化合物1b)的制备方法同实施例1。红褐色固体。熔点:251.3-252.0℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.83(s,1H),8.68(s,1H),8.20(s,1H),8.05(s,1H),7.85(s,1H),5.97(m,1H),5.50(d,J=16.8Hz,1H),5.27(d,J=10.0Hz,1H),4.10(d,J=6.4Hz,2H);
HRMS(EI)计算值C18H10N2OS[M+]302.0514,试验值302.0514。
实施例3
3-(呋喃-2-yl-甲硫基)-8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈(化合物1c)的合成:
以糠硫醇代替正丙硫醇为原料,3-(呋喃-2-yl-甲硫基)-8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈(化合物1c)的制备方法同实施例1。红褐色固体。熔点:251.5-252.6℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.78(d,J=8.0Hz,1H),8.66(d,J=7.2Hz,1H),8.22(d,J=8.0Hz,1H),8.01(m,2H),7.63(s,1H),6.55(d,J=3.2Hz,1H),6.41(m,1H),4.77(s,2H).
HRMS(EI)计算值C20H10N2O2S[M+]342.0463,试验值342.0463。
实施例4
3-(异丙硫基)-8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈(化合物1d)的合成:
以异丙硫醇代替正丙硫醇为原料,3-(异丙硫基)-8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈(化合物1d)的制备方法同实施例1。红褐色固体。熔点:238.5-240.3℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.80(d,J=8.0Hz,1H),8.67(d,J=7.6Hz,1H),8.22(d,J=8.0Hz,1H),8.03(t,J=8.0Hz,1H),7.89(d,J=8.4Hz,1H),4.04(m,1H),1.47(d,J=6.4Hz,6H).
HRMS(EI)计算值C18H12N2OS[M+]304.0670,试验值304.0672。
实施例5
8-氧-3-(2-(吡嗪-2-yl)乙硫基)-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈(化合物1e)的合成:
以2-吡嗪基乙硫醇代替正丙硫醇为原料,8-氧-3-(2-(吡嗪-2-yl)乙硫基)-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈(化合物1e)的制备方法同实施例1。褐色固体。熔点:212.8-213.2℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.75(d,J=8.4Hz,1H),8.67(m,2H),8.61(s,1H),8.53(d,J=2.8Hz,1H),8.23(d,J=8.0Hz,1H),8.02(t,J=8.0Hz,1H),7.92(d,J=8.4Hz,1H),3.80(t,J=7.2Hz,2H),3.34(t,J=7.2Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ176.59,153.58,150.25,144.12,143.37,142.23,133.18,132.27,131.78,130.07,128.51,128.30,127.52,125.66,122.35,118.35,115.77,113.46,112.79,32.00,29.04.
HRMS(EI)计算值C21H12N4OS[M+]368.0732,试验值368.0732。
实施例6
3-(2-羟基乙硫基)-8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈(化合物1f)的合成:
以2-巯基乙醇代替正丙硫醇为原料,3-(2-羟基乙硫基)-8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈(化合物1f)的制备方法同实施例1。红褐色固体。熔点:253.4-255.4℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.83(d,J=8.4Hz,1H),8.68(d,J=7.6Hz,1H),8.19(d,J=8.0Hz,1H),8.04(t,J=8.0Hz,1H),7.86(d,J=8.0Hz,1H),5.20(s,1H),3.80(t,J=6.0Hz,2H),3.46(t,J=6.0Hz,2H).
HRMS(EI)计算值C17H10N2O2S[M+]306.0463,试验值306.0464。
实施例7
3-(2-甲基四氢呋喃-3-yl-硫基)-8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈(化合物1g)的合成:
以2-甲基四氢呋喃-3-硫醇代替正丙硫醇为原料,3-(2-甲基四氢呋喃-3-yl-硫基)-8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈(化合物1g)的制备方法同实施例1。红褐色固体。熔点:245.7-248.3℃。异构体比例为A∶B=10∶3
异构体A:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.81(m,2H),8.21(d,J=8.4Hz,1H),7.94(t,J=8.0Hz,1H),7.61(d,J=8.4Hz,1H),4.44(m,1H),4.18(m,2H),3.94(m,1H),2.72(m,1H),2.23(m,1H),1.43(d,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ177.82,151.50,134.36,133.54,133.17,131.29,129.81,129.60,128.77,126.88,124.41,119.60,117.00,114.70,114.03,76.48,65.77,47.93,33.54,17.13.
异构体B:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.80(m,2H),8.22(d,J=8.0Hz,1H),7.94(t,J=8.0Hz,1H),7.60(d,J=8.4Hz,1H),4.44(m,1H),4.18(m,2H),3.94(m,1H),2.72(m,1H),2.23(m,1H),1.47(d,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ177.82,151.50,134.36,133.54,133.17,131.29,129.81,129.60,128.77,126.88,124.41,119.60,117.00,114.70,114.03,79.67,66.57,49.05,33.54,20.19.
HRMS(EI)计算值C20H14N2O2S[M+]346.0776,试验值346.0776。
实施例8
3-(1-(5-甲基-1,3-氧硫杂戊环-5-yl)乙硫基)-8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈(化合物1h)的合成:
以3-(1’,3’-氧硫杂戊环)-2-丁硫醇代替正丙硫醇为原料,3-(1-(5-甲基-1,3-氧硫杂戊环-5-yl)乙硫基)-8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈(化合物1h)的制备方法同实施例1。红褐色固体。熔点:171.6-173.3℃。异构体比例为11∶9。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.91(d,J=8.4Hz,1H),8.78(d,J=7.6Hz,1H),8.20(m,1H),7.92(m,1H),7.80(m,1H),4.38-4.25(m,1H),4.10(m,2H),3.15(m,2H),1.81(d,J=4.0Hz,3H),1.66(dd,J=8.0,8.0Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ177.45,152.71,151.95,133.82,133.76,133.55,133.49,133.37,133.28,130.89,130.71,128.74,128.71,128.51,128.43,127.25,127.20,124.92,124.46,119.83,119.63,117.35,117.07,113.19,113.14,112.91,97.80,97.74,71.67,71.47,55.16,53.89,34.61,34.54,27.88,25.61,19.13,18.68.
HRMS(EI)计算值C21H16N2O2S2[M+]392.0653,试验值392.0658和392.0669。
实施例9
8-氧-3-(2-(四氢噻唑-3-yl)乙硫基)-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈(化合物1i)的合成:
将0.200克8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈(0.87mmol)放入50毫升单口烧瓶,加入20毫升无水甲醇,磁力搅拌,冰浴控制反应温度在5℃,加入0.390克N-四氢噻唑乙硫醇(2.61mmol),反应8小时。TLC跟踪至无原料,旋转蒸发除去溶剂,硅胶柱层析分离(洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇=50∶1),得到8-氧-3-(2-(四氢噻唑-3-yl)乙硫基)-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈(化合物1i)0.055克。产率17%。红褐色固体。熔点:206.2-206.6℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.84(d,J=7.6Hz,1H),8.67(d,J=6.8Hz,1H),8.20(d,J=7.6Hz,1H),8.03(t,J=8.0Hz,1H),7.84(d,J=8.0Hz,1H),4.14(s,2H),3.55(t,J=6.4Hz,2H),3.11(t,J=6.4Hz,2H),2.83(t,J=6.0Hz,2H),2.78(t,J=6.8Hz,2H).
HRMS(EI)计算值C20H15N3OS2[M+]377.0657,试验值377.0642。
实施例10
烯丙基8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸酯(化合物1j)的合成:
将1.000克8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸(4.0mmol)放入50毫升单口烧瓶,加入0.554克碳酸钾(4.0mmol),加入20毫升干燥过的乙腈,加入3.373克烯丙基碘(20.1mol),氩气保护下,升温至40℃,搅拌12小时,TLC跟踪至原料基本转化,旋转蒸发除去溶剂。反应产物置于硅藻土柱上,氯仿洗脱,得到黄棕色滤液,滤液旋转蒸发得粗产品。硅胶柱层析分离(展开剂:二氯甲烷),得到烯丙基8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸酯(化合物1j)0.385克。产率33%。黄色固体。熔点:193.0-194.6℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.12(d,J=7.2Hz,1H),8.75(d,J=7.6Hz,1H),8.31(d,J=8.0Hz,1H),8.26(d,J=8.4Hz,1H),7.87(t,J=8.0Hz,1H),7.77(t,J=8.0Hz,1H),5.92(m,1H),5.33(d,J=17.2Hz,1H),5.24(d,J=10.4Hz,1H),4.32(d,J=5.6Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ178.65,168.65,166.16,142.88,136.91,136.15,133.94,132.53,132.08,131.49,131.26,129.10,127.86,127.32,125.36,121.31,118.28,40.12.
HRMS(ESI)计算值C18H12NO3[M+H]+290.0817,试验值290.0816。
实施例11
2-氧-2-(丙硫基)乙基8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸酯(化合物1k)的合成:
称2.674克溴乙酰溴(13.2mmol)置于50毫升单口烧瓶,加入10毫升干燥过的二氯甲烷,冰浴搅拌。将1.116克三乙胺(11.0mol)和0.841克丙硫醇(11.0mol)混合于10毫升二氯甲烷中,1小时内滴加入反应瓶中。滴加完毕,0.5小时后撤去冰浴,室温搅拌过夜。反应完毕后,加入15毫升10%的碳酸氢钠水溶液洗涤,收集二氯甲烷层,水层再以二氯甲烷(20毫升×2)萃取两次,合并二氯甲烷层。少量无水硫酸钠干燥后,旋转蒸发除去二氯甲烷。混合物经硅胶柱层析分离(展开剂:二氯甲烷),得S-丙基2-溴乙酸硫酯粗品2.010克,产率93%,浅黄色液体。粗品直接进入下一步反应。
称1.001克8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸(4.0mmol),0.495克碳酸钾(3.6mmol),0.664克碘化钾(4.0mmol),于50毫升单口烧瓶,入20毫升干燥过的乙腈,室温搅拌下,加入1.971克S-丙基2-溴乙酸硫酯粗品(10.0mmol)。氩气保护下,升温至乙腈回流,反应24小时。TLC跟踪至8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸基本转化,旋转蒸发除去溶剂。混合物置于硅藻土柱上,氯仿洗脱。洗脱液旋蒸,经硅胶柱层析分离(展开剂:二氯甲烷),得到2-氧-2-(丙硫基)乙基8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸酯(化合物1k)0.158克。产率11%。黄色固体。熔点:172.7-174.3℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.01(d,J=7.2Hz,1H),8.67(d,J=7.2Hz,1H),8.29(d,J=8.0Hz,1H),8.25(d,J=8.0Hz,1H),7.83(t,J=7.6Hz,1H),7.73(t,J=8.0Hz,1H),4.60(s,2H),2.95(t,J=7.2Hz,2H),1.63(m,2H),0.96(t,J=7.6Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ193.56,178.28,168.16,165.43,142.82,137.09,136.48,134.13,132.45,132.15,131.31,128.95,127.96,127.38,125.40,120.97,46.46,30.91,22.69,13.29.
HRMS(ESI)计算值C20H16NO4S[M+H]+366.0800,试验值366.0787。
实施例12
2-氧-2-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)乙基8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸酯(化合物1l)的合成:
称3.380克溴乙酰溴(16.7mmol)置于50毫升单口烧瓶,加入10毫升干燥过的二氯甲烷,室温搅拌。将2.100克五氟丙醇(14.0mmol)和1.410克三乙胺(14.0mmol)混合于10毫升二氯甲烷中,1小时内滴加入反应瓶中。搅拌过夜。反应完毕后,加入20毫升水,收集二氯甲烷层,水层再以二氯甲烷(20毫升×2)萃取两次,合并二氯甲烷层。少量无水硫酸钠干燥后,旋转蒸发除去二氯甲烷。混合物经硅胶柱层析分离(展开剂:二氯甲烷),得2,2,3,3,3-五氟丙基2-溴乙酸酯粗品3.504克。产率92%,浅黄色液体。直接进入下一步反应。
称1.003克8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸(4.0mmol),0.553克碳酸钾(4.0mmol),0.667克碘化钾(4.0mmol),于50毫升单口烧瓶,加入20毫升干燥过的乙腈,室温搅拌下,加入2.707克2,2,3,3,3-五氟丙基2-溴乙酸酯粗品(10.0mmol)。氩气保护下,升温至乙腈回流,反应24小时。TLC跟踪至8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸基本转化,旋转蒸发除去溶剂。混合物置于硅藻土柱上,氯仿洗脱。洗脱液旋蒸,经硅胶柱层析分离(展开剂:二氯甲烷),得到2-氧-2-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)乙基8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸酯(化合物1l)0.225克。产率13%。黄色固体。熔点:186.0-188.1℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.05(d,J=7.2Hz,1H),8.72(d,J=7.2Hz,1H),8.32(d,J=8.0Hz,1H),8.27(d,J=8.4Hz,1H),7.87(t,J=7.6Hz,1H),7.76(t,J=8.0Hz,1H),4.66(t,J=12.4Hz,2H),4.58(s,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ178.30,168.02,165.91,165.30,142.92,137.17,136.61,134.15,132.51,132.28,131.36,129.02,128.01,127.41,125.45,120.97,60.20(t,J=27.9Hz,1C),38.33.
HRMS(ESI)计算值C20H11NO5F5[M+H]+440.0557,试验值440.0536。
实施例13
乙基8-氧-3-(丙硫基)-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸酯(化合物1m)的合成:
将0.120克乙基8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸酯(0.43mmol)放入50毫升单口烧瓶,加入12毫升无水甲醇和3毫升氯仿。室温搅拌下,加入0.131克正丙硫醇(1.72mmol),反应24小时,TLC跟踪至原料基本转化,旋转蒸发除去溶剂。硅胶柱层析分离(洗脱剂为二氯甲烷+微量甲醇),得到乙基8-氧-3-(丙硫基)-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸酯(化合物1m)0.082克。产率54%。红褐色固体。熔点:255.1-256.6℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.93(d,J=8.0Hz,1H),8.77(d,J=7.2Hz,1H),8.69(d,J=8.0Hz,1H),7.83(t,J=7.6Hz,1H),7.47(d,J=8.0Hz,1H),3.76(m,2H),3.21(t,J=7.2Hz,2H),1.92(m,2H),1.31(t,J=7.2Hz,3H),1.19(t,J=7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ178.09,169.03,166.72,150.73,142.93,133.04,132.38,132.22,131.81,130.71,129.28,127.44,123.05,122.14,117.60,34.02,32.94,21.63,13.97,13.67.
HRMS(ESI)计算值C20H18NO3S[M+H]+ 352.1007,试验值352.0999。
实施例14
乙基3-(烯丙硫基)-8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸酯(化合物1n)的合成:
以乙基8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸酯和烯丙硫醇为原料,乙基3-(烯丙硫基)-8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸酯(化合物1n)的制备方法同实施例13。红褐色固体。熔点:198.4-201.7℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.90(d,J=8.0Hz,1H),8.75(d,J=7.2Hz,1H),8.67(d,J=8.0Hz,1H),7.82(t,J=8.0Hz,1H),7.49(d,J=8.0Hz,1H),6.00(m,1H),5.46(d,J=17.2Hz,1H),5.32(d,J=9.6Hz,1H),3.89(d,J=6.0Hz,2H),3.75(m,2H),1.31(t,J=7.2Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ178.09,168.96,166.65,149.14,142.87,132.90,132.35,132.14,131.84,131.09,130.79,129.24,127.53,123.33,123.12,120.01,118.00,35.18,32.96,13.95.
HRMS(ESI)计算值C20H15NO3NaS[M+Na]+372.0670,试验值372.0672。
实施例15
烯丙基8-氧-3-(丙硫基)-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸酯(化合物1o)的合成:
以烯丙基8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸酯(化合物1j)和正丙硫醇为原料,烯丙基8-氧-3-(丙硫基)-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸酯(化合物1o)的制备方法同实施例13。红褐色固体。熔点:244.9-245.7℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.89(d,J=8.0Hz,1H),8.76(d,J=7.6Hz,1H),8.67(d,J=8.4Hz,1H),7.82(t,J=8.0Hz,1H),7.45(d,J=8.4Hz,1H),5.92(m,1H),5.32(d,J=17.2Hz,1H),5.25(d,J=10.4Hz,1H),4.30(d,J=6.0Hz,2H),3.20(t,J=7.2Hz,2H),1.92(m,2H),1.19(t,J=7.6Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ177.97,168.75,166.29,150.95,142.82,133.09,132.40,132.21,131.80,131.43,130.68,129.25,127.46,122.94,122.12,118.11,117.49,40.03,34.02,21.61,13.66.
HRMS(ESI)计算值C21H18NO3S[M+H]+ 364.1007,试验值364.0994。
实施例16
烯丙基3-(烯丙硫基)-8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸酯(化合物1p)的合成:
以烯丙基8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸酯(化合物1j)和烯丙硫醇为原料,烯丙基3-(烯丙硫基)-8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸酯(化合物1p)的制备方法同实施例13。褐色固体。熔点:180.1-182.0℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.88(d,J=8.0Hz,1H),8.74(d,J=7.2Hz,1H),8.66(d,J=8.4Hz,1H),7.82(t,J=8.0Hz,1H),7.48(d,J=8.0Hz,1H),5.96(m,2H),5.46(d,J=16.8Hz,1H),5.32(m,2H),5.24(d,J=10.4Hz,1H),4.30(d,J=5.6Hz,2H),3.89(d,J=6.4Hz,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ177.96,168.86,166.20,149.33,142.75,132.93,132.35,132.13,131.82,131.39,131.06,130.77,129.21,127.54,123.24,123.11,120.01,118.16,117.91,40.04,35.19.
HRMS(ESI)计算值C21H16NO3S[M+H]+ 362.0851,试验值362.0839。
实施例17
2-氧-2-(丙硫基)乙基8-氧-3-(丙硫基)-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸酯(化合物1q)的合成:
以2-氧-2-(丙硫基)乙基8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸酯(化合物1k)和正丙硫醇为原料,2-氧-2-(丙硫基)乙基8-氧-3-(丙硫基)-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸酯(化合物1q)的制备方法同实施例13。红褐色固体。熔点:235.2-236.7℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.86(d,J=8.4Hz,1H),8.76(d,J=7.2Hz,1H),8.68(d,J=8.0Hz,1H),7.82(t,J=8.4Hz,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),4.59(s,2H),3.20(t,J=7.2Hz,2H),2.94(t,J=7.2Hz,2H),1.92(m,2H),1.63(m,2H),1.19(t,J=7.6Hz,3H),0.97(t,J=7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ193.75,177.77,168.36,165.55,151.53,142.84,133.28,132.53,132.21,131.90,130.65,129.23,127.54,123.04,122.08,117.31,46.44,34.00,30.88,22.69,21.59,13.65,13.29.
HRMS(ESI)计算值C23H21NO4NaS2[M+Na]+ 462.0810,试验值462.0794。
实施例18
2-氧-2-(丙硫基)乙基3-(烯丙硫基)-8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸酯(化合物1r)的合成:
以2-氧-2-(丙硫基)乙基8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸酯(化合物1k)和烯丙硫醇为原料,2-氧-2-(丙硫基)乙基3-(烯丙硫基)-8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸酯(化合物1r)的制备方法同实施例13。红褐色固体。熔点:203.9-204.4℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.84(d,J=8.0Hz,1H),8.74(d,J=7.6Hz,1H),8.67(d,J=8.4Hz,1H),7.82(t,J=8.0Hz,1H),7.47(d,J=8.0Hz,1H),5.99(m,1H),5.47(d,J=16.8Hz,1H),5.33(d,J=10.0Hz,1H),4.59(s,2H),3.89(d,J=6.8Hz,2H),2.94(t,J=7.2Hz,2H),1.62(m,2H),0.97(t,J=7.6Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ193.67,177.75,168.27,165.48,149.94,142.79,133.14,132.49,132.12,131.92,130.99,130.71,129.18,127.62,123.32,123.00,120.08,117.68,46.44,35.14,30.89,22.68,13.27.
HRMS(ESI)计算值C23H19NO4NaS2[M+Na]+ 460.0653,试验值460.0643。
实施例19
2-氧-2-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)乙基8-氧-3-(丙硫基)-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸酯(化合物1s)的合成:
以2-氧-2-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)乙基8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸酯(化合物1l)和正丙硫醇为原料,2-氧-2-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)乙基8-氧-3-(丙硫基)-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸酯(化合物1s)的制备方法同实施例13。红褐色固体。熔点:256.9-258.8℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.85(d,J=8.4Hz,1H),8.76(d,J=7.6Hz,1H),8.69(d,J=8.4Hz,1H),7.82(t,J=8.0Hz,1H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),4.65(t,J=12.4Hz,2H),4.57(s,2H),3.21(t,J=7.6Hz,2H),1.92(m,2H),1.19(t,J=7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ177.68,168.16,165.98,165.40,151.82,142.83,133.25,132.60,132.18,131.95,130.64,129.21,127.58,122.94,122.05,117.19,60.16(t,J=27.9Hz,1C),38.27,33.99,21.58,13.65.
HRMS(ESI)计算值C23H17NO5F5S[M+H]+ 514.0748,试验值514.0748。
实施例20
2-氧-2-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)乙基3-(烯丙硫基)-8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸酯(化合物1t)的合成:
以2-氧-2-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)乙基8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸酯(化合物1l)和烯丙硫醇为原料,2-氧-2-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)乙基3-(烯丙硫基)-8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸酯(化合物1t)的制备方法同实施例13。红褐色固体。熔点:205.3-206.4℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.85(d,J=8.0Hz,1H),8.76(d,J=7.6Hz,1H),8.69(d,J=8.0Hz,1H),7.83(t,J=8.0Hz,1H),7.49(d,J=8.0Hz,1H),6.00(m,1H),5.47(d,J=16.8Hz,1H),5.34(d,J=10Hz,1H),4.65(t,J=12.4Hz,2H),4.56(s,2H),3.90(d,J=6.8Hz,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ177.70,168.10,165.96,165.35,150.25,142.81,133.14,132.59,132.11,131.99,130.95,130.71,129.18,127.68,123.23,122.95,120.13,117.57,60.17(t,J=27.9Hz,1C),38.28,35.11.
HRMS(ESI)计算值C23H15NO5F5S[M+H]+ 512.0591,试验值512.0593。
实施例21
体外抑制肿瘤细胞生长活性测定:
分别用四氮唑盐(microculture tetrozolium,MTT)还原法对HL-60人白血病细胞和磺酰罗丹明B(Sulforhodamine B,SRB)蛋白染色法对人肺癌细胞(A-549),人乳腺癌细胞(MCF-7)及人前列腺癌细胞(PC-3)进行抑制试验。
四氮唑盐(MTT)还原法的具体操作是:按不同肿瘤生长速率,将一定数量处于对数生长期的肿瘤细胞90μl/孔接种于96孔微量培养板内(6000/孔,15000/孔),培养24h后加入药液10μl/孔,对每个细胞株,每个浓度均为三个复孔。另设无细胞调零孔、如果药物有颜色要做相应药物浓度无细胞调零孔。肿瘤细胞在37℃、5%CO2条件下培养72小时后,加MTT(Sigma)液5mg/ml用生理盐水配制20μl/孔;继续培养4小时后,加入三联液(10%SDS-5%异丁醇-0.01mol/lHCl)50μl/孔,于CO2培养箱中过夜。然后用酶标仪测OD570值。按下列公式计算被测物对癌细胞生长的抑制率:肿瘤抑制率=(对照组OD值-治疗组OD值)/对照组OD值×100%。
磺酰罗丹明B(Sulforhodamine B,SRB)蛋白染色法的具体操作如下:根据细胞生长速率,将处于对数生长期的肿瘤细胞以90μl/孔接种于96孔培养板,贴壁生长24小时再加药10μl/孔。每个浓度设三复孔。并设相应浓度的生理盐水溶媒对照及无细胞调零孔。肿瘤细胞在37℃、5%CO2条件下培养72小时,然后倾去培养液,用10%冷TCA固定细胞,4℃放置1小时后用蒸馏水洗涤5次,空气中自然干燥。然后加入由1%冰醋酸配制的SRB(Sigma)4mg/ml溶液100μl/孔,室温中染色15分钟,去上清液,用1%醋酸洗涤5次,空气干燥。最后加入150μl/孔的Tris溶液,酶标仪520nm波长下测定A值。按下列公式计算被测物对癌细胞生长的抑制率:
肿瘤抑制率=(A540对照孔-A540给药孔)/A540对照孔×100%。
筛选方法是磺酰罗丹明B(Sulforhodamine B,SRB)蛋白染色法或四氮唑盐(microculturetetrozolium,MTT)还原法*
细胞株是HL-60人白血病、A-549人肺癌、MCF-7人乳腺癌以及PC-3人前列腺癌细胞。
作用时间:72h
对化合物的体外测试结果如下:
表1 化合物对A-549生长的抑制率%
表2 化合物对HL-60生长的抑制率%
表3 化合物对MCF-7生长的抑制率%
表4 化合物对PC-3生长的抑制率%
其中化合物A,B作为对照样,结构如下:
实验表明本发明化合物具有广泛的抗肿瘤活性,对肺癌、乳腺癌、前列腺癌和白血病等多种不同组织来源的肿瘤细胞的增殖都显示出明显的抑制活性,且作用效果呈较为明显的构效关系。
Claims (10)
2、如权利要求1所述的8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯衍生物,其特征在于,R1为-CN,R2为-SR4;
其中R4为C1~C6饱和或不饱和烷基、取代的C1~C6饱和或不饱和烷基、或由C1~C3饱和烷基取代的五元或六元杂环基;
所说取代的C1~C6饱和或不饱和烷基中的取代剂为羟基、五元或六元杂环基、或由C1~C3饱和烷基取代的五元或六元杂环基;
所说五元或六元杂环基的杂原子选自:N、O或S中一种、二种或二种以上,杂原子数为1~3。
3、如权利要求2所述的8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯衍生物,其特征在于,R4为C1~C3饱和或不饱和烷基、取代的C1~C3饱和或不饱和烷基、由C1~C3饱和烷基取代的五元或六元杂环基;
所说取代的C1~C3饱和烷基中的取代剂为羟基、五元或六元杂环基、或由C1~C3饱和烷基取代的五元或六元杂环基;
所说五元或六元杂环基的杂原子选自:N、O或S中一种、二种或二种以上,杂原子数为1~3。
5、如权利要求4所述的8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯衍生物,其特征在于,所述的8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯衍生物是:8-氧-3-(丙硫基)-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈、3-(烯丙硫基)-8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈、3-(呋喃-2-yl-甲硫基)-8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈、3-(异丙硫基)-8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈、8-氧-3-(2-(吡嗪-2-yl)乙硫基)-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈、3-(2-羟基乙硫基)-8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈、3-(2-甲基四氢呋喃-3-yl-硫基)-8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈、3-(1-(5-甲基-1,3-氧硫杂戊环-5-yl)乙硫基)-8-氧-8H-苊并[l,2-b]吡咯-9-腈或8-氧-3-(2-(四氢噻唑-3-yl)乙硫基)-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈。
6、如权利要求1所述的8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯衍生物,其特征在于,R1为-COOR3,R2为H;
其中:R3为C1~C6饱和或不饱和烷基,-CH2COSCH2CH2CH3或-CH2COOCH2CF2CF3。
7、如权利要求6所述的8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯衍生物,其特征在于,所述的8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯衍生物是:烯丙基8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸酯、2-氧-2-(丙硫基)乙基8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸酯或2-氧-2-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)乙基8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸酯。
8、如权利要求1所述的8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯衍生物,其特征在于,R1为-COOR3,R2为-SR4;
其中:R3为C1~C6饱和或不饱和烷基,-CH2COSCH2CH2CH3或-CH2COOCH2CF2CF3;R4为C1~C6饱和或不饱和烷基。
9、如权利要求8所述的8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯衍生物,其特征在于,R4为C1~C3饱和或不饱和烷基。
10、如权利要求8所述的8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯衍生物,其特征在于,所述的8所述的8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯衍生物是:乙基8-氧-3-(丙硫基)-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸酯、乙基3-(烯丙硫基)-8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸酯、烯丙基8-氧-3-(丙硫基)-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸酯、烯丙基3-(烯丙硫基)-8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸酯、2-氧-2-(丙硫基)乙基8-氧-3-(丙硫基)-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸酯、2-氧-2-(丙硫基)乙基3-(烯丙硫基)-8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸酯、2-氧-2-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)乙基8-氧-3-(丙硫基)-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸酯或2-氧-2-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)乙基3-(烯丙硫基)-8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸酯。
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