DE60020954T2 - (e)-styrylsulfone als krebsbestreitende mittel - Google Patents

(e)-styrylsulfone als krebsbestreitende mittel Download PDF

Info

Publication number
DE60020954T2
DE60020954T2 DE60020954T DE60020954T DE60020954T2 DE 60020954 T2 DE60020954 T2 DE 60020954T2 DE 60020954 T DE60020954 T DE 60020954T DE 60020954 T DE60020954 T DE 60020954T DE 60020954 T2 DE60020954 T2 DE 60020954T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
chloro
hydrogen
fluoro
bromo
fluorostyryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60020954T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60020954D1 (de
Inventor
Premkumar E. Reddy
V. M. Reddy
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Temple University of Commonwealth System of Higher Education
Original Assignee
Temple University of Commonwealth System of Higher Education
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Temple University of Commonwealth System of Higher Education filed Critical Temple University of Commonwealth System of Higher Education
Application granted granted Critical
Publication of DE60020954D1 publication Critical patent/DE60020954D1/de
Publication of DE60020954T2 publication Critical patent/DE60020954T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/02—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C317/10—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Description

  • Der Vorteil des Einreichungsdatums der vorläufigen U.S. Patentanmeldungen mit den Seriennr. 60/127,683, eingereicht am 2. April 1999, und 60/143,975, eingereicht am 15. Juli 1999 wird hiermit zufolge 35 U.S.C 119(e) beansprucht.
  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Zusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung von Krebs.
  • Allgemeiner Stand der Technik
  • An Transmembranrezeptoren empfangene extrazelluläre Signale werden über die Signalübertragungswege (Pelech et al., Science 257: 1335 (1992)), die mit einem weiten Bereich physiologischer Vorgänge in Verbindung gebracht werden, wie etwa der Induktion von Zellvermehrung, -differenzierung oder -apoptose (Davis et al., J. Biol. Chem. 268: 14553 (1993)) in die Zellen weitergeleitet. Die Mitogen aktivierte Proteinkinase-Kaskade (MAPK-Kaskade) ist ein Haupt-Signalsystem, durch das Zellen extrazelluläre Reize auf intrazelluläre Reaktionen übertragen (Nishida of al., Trends Biochem. Sci. 18: 128 (1993); Blumer et al., Trends Biochem. Sci. 19: 236 (1994)). Viele Schritte dieser Kaskade sind konserviert, und Homologe für MAP-Kinasen sind in verschiedenen Arten entdeckt worden.
  • In Säugetierzellen sind die durch extrazelluläre Signale regulierte Kinasen (ERK) ERK-1 und ERK-2 die archetypischen und am besten untersuchten Mitglieder der MAPK-Familie, die alle das einzigartige Merkmal aufweisen, durch Phosphorylierung an Threonin- und Tyrosin-Resten durch eine stromaufwärts liegende dualspezifische Kinase aktiviert zu werden (Posada et al., Science 255: 212 (1992); Biggs III et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 6295 (1992); Garner et al., Genes Dev. 6: 1280 (1992)).
  • Neueste Studien haben eine zusätzliche Untergruppe von MAPK, bekannt als c-Jun-NH2-terminale Kinasen 1 und 2 (JNK-1 und JNK-2), identifiziert, die unterschiedliche Substratspezifitäten aufweisen und durch unterschiedliche Stimuli reguliert werden (Hibi et al., Genes Dev. 7: 2135 (1993)). JNK sind Mitglieder der Klasse von Stress aktivierten Proteinkinasen (SAPK). Bei JNK hat sich gezeigt, dass sie durch die Behandlung von Zellen mit UV-Strahlung, entzündungsfördernde Zytokine und umgebungsbedingte Beanspruchung aktiviert werden (Derijard et al., Cell 1025 (1994)). Die aktivierte JNK bindet sich an den Amino-Terminus des c-Jun-Proteins und erhöht die transkriptionale Aktivität des Proteins durch dessen Phosphorylierung an ser63 und ser73 (Adler et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 5341 (1992); Kwok et al., Nature 370: 223 (1994)).
  • Eine Analyse der abgeleiteten Primärsequenz der JNK deutet darauf hin, dass sie entfernt mit ERK verwandt sind (Davis, Trends Biochem. Sci. 19: 470 (1994)). Sowohl ERK als auch JNK werden als Reaktion auf externe Stimuli an Tyr und Thr phosphoryliert, was in deren Aktivierung resultiert (Davis, Trends Biochem. Sci. 19: 470 (1994)). Die Stellen der Phosphorylierung (Thr und Tyr), die bei deren Aktivierung eine kritische Rolle spielen, sind zwischen ERK und JNK konserviert (Davis, Trends Biochem. Sci. 19: 470 (1994)). Diese Stellen der Phosphorylierung befinden sich jedoch innerhalb ausgeprägter dualer Phosphorylierungsmotive: Thr-Pro-Tyr (JNK) und Thr-Glu-Tyr (ERK). Die Phosphorylierung von MAPK und JNK durch ein externes Signal umfasst oft die Aktivierung von Protein-Tyrosin-Kinasen (PTK) (Gille et al., Nature 358: 414 (1992)), die eine große Proteinfamilie ausmachen, die mehrere Wachstumsfaktorrezeptoren und andere Signal übertragende Moleküle umspannt.
  • Protein-Tyrosin-Kinasen sind Enzyme, die eine wohldefinierte chemische Reaktion katalysieren: die Phosphorylierung eines Tyrosin-Rests (Hunter et al., Annu Rev Biochem 54: 897 (1985)). Rezeptor-Tyrosin-Kinasen sind besonders attraktive Ziele für die Entwicklung von Medikamenten, da es wahrscheinlich ist, dass die Blocker für den Substratbereich dieser Kinasen ein wirksames und selektives antiproliferatives Agens ergeben. Die potentielle Verwendung von Protein-Tyrosin-Kinase-Blockern als antiproliferative Agenzien wurde bereits 1981 erkannt, als Querzetin als PTK-Blocker vorgeschlagen wurde (Graziani et al., Eur. J. Biochem. 135: 583–589 (1983)).
  • Der am besten verstandene MAPK-Pfad umfasst extrazelluläre Signal regulierte Kinasen, die die Ras-Raf-MEK-ERK-Kinase-Kaskade ausmachen (Boudewijn et al., Trends Biochem. Sci. 20, 18 (1995)). Sobald dieser Pfad durch verschiedene Stimuli aktiviert wird, phosphoryliert MAPK eine Vielfalt von Proteinen einschließlich mehrerer Transkriptionsfaktoren, die sich in den Nucleus verlagern und die Transkription von Genen aktivieren. Eine negative Regulierung dieses Pfads könnte die Kaskade dieser Ereignisse zum Stillstand bringen.
  • Neue antineoplastische Chemotherapeutika, die auf Rezeptor-Tyrosin-Kinasen abzielen und die die Ras-Raf-MEK-ERK-Kinase-Kaskade zum Stillstand bringen, werden benötigt. Es ist wahrscheinlich, dass Onkoproteine im Allgemeinen und Signal transduzierende Proteine im Besonderen bessere Ziele für die Chemotherapie sind, da sie eine Unterklasse von Proteinen repräsentieren, deren Aktivitäten für die Zellvermehrung von wesentlicher Bedeutung sind, und weil ihre Aktivitäten bei proliferativen Krankheiten bedeutend verstärkt werden.
  • Was ebenfalls benötigt wird, ist eine neue antineoplastische Therapeutik, die hochselektiv beim Abtöten von Tumorzellen, nicht aber von normalen Zellen, ist.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Es ist ein Ziel der Erfindung, Verbindungen, Zusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung von Krebs und anderen proliferativen Krankheiten bereitzustellen. Die biologisch aktiven Verbindungen liegen in der Form von (E)-Styrylbenzylsulfonen vor.
  • Es ist ein Ziel der Erfindung, Verbindungen bereitzustellen, die hochselektiv beim Abtöten von Tumorzellen, nicht aber von normalen Zellen, sind.
  • Es ist ein weiteres Ziel der Erfindung, neuartige Polymere bereitzustellen, die durch die Polymerisation von (E)-Styrylbenzylsulfonen zubereitet werden.
  • Es ist ein weiteres Ziel der Erfindung, Zwischenprodukte bereitzustellen, die zur Zubereitung von Verbindungen mit antineoplastischer Aktivität nützlich sind. Die Zwischenprodukte beinhalten (E)-Styrylbenzylsulfonylessigsäuren.
  • Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung werden neuartige Verbindungen gemäß Formel I bereitgestellt:
    Figure 00050001
    wobei:
    R1 und R2 unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Nitro, Cyan und Trifluormethyl, ausgewählt sind;
    R3 und R4 unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyan und Trifluormethyl, ausgewählt sind;
    mindestens entweder R1 oder R2 nicht Wasserstoff ist; und
    mindestens entweder R3 oder R4 nicht Wasserstoff ist;
    mit der Maßgabe, dass
    (a) wenn R1 und R3 Wasserstoff sind und R2 4-Chlor ist, dann R4 nicht 4-Chlor, 4-Fluor, 4-Brom oder 4-Nitro sein kann;
    (b) wenn R1 und R3 Wasserstoff sind und R2 4-Fluor oder 4-Brom ist, dann R4 nicht 4-Fluor, 4-Brom oder 4-Chlor sein kann;
    (c) wenn R3 und R3 Wasserstoff sind und R2 4-Nitro ist, dann R4 nicht 4-Chlor, 4-Nitro, 4-Brom oder 4-Fluor sein kann;
    (d) wenn R1 und R3 Wasserstoff sind und R2 4-Methyl ist, dann R4 nicht 4-Chlor, 4-Brom, 4-Fluor oder 2-Chlor sein kann;
    (e) wenn R1 Wasserstoff ist, dann R2, R3 und R4 nicht alle -Fluor sein können;
    (f) wenn R1 Wasserstoff ist und R3 2-Fluor ist, dann R2 und R4 nicht beide aus der Gruppe, bestehend aus 4-Chlor, 4-Brom und 4-Fluor, ausgewählt werden können; und
    (g) die Verbindung nicht (E)-2-Chlor-4-fluorstyryl-4-fluorbenzylsulfon, (E)-2-Chlor-4-fluorstyryl-4-chlorbenzylsulfon, (E)-2-Chlor-4-fluorstyryl-4-brombenzylsulfon, (E)-2,4-Dichlorstyryl-4-fluorbenzylsulfon, (E)-2,4,-Dichlorstyryl-4-chlorbenzylsulfon, (E)-2,4-Dichlorstyryl-4-brombenzylsulfon, (E)-2-Chlor-4-bromstyryl-4-fluorbenzylsulfon, (E)-2-Chlor-4-bromstyryl-4-chlorbenzylsulfon oder (E)-2-Chlor-4-bromstyryl-4-brombenzylsulfon ist.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden neuartige Verbindungen gemäß der Formel I bereitgestellt, in der R1, R2, R3 und R4 unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Nitro, Cyan und Trifluormethyl, ausgewählt sind. Gemäß einer bevorzugteren Ausführungsform sind R1, R2, R3 und R4 unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Fluor und Brom; am besten aus Wasserstoff, Chlor und Fluor, ausgewählt.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind neuartige Verbindung gemäß der Formel I bereitgestellt, wobei (1) mindestens entweder R1 oder R2 an der 2-, 3- und/oder 4-Position des Phenylrings, an dem es befestigt ist, befindlich ist und vorzugsweise aus Chlor und Fluor, am besten aus Chlor, ausgewählt ist; und/oder (2) wobei mindestens entweder R3 oder R4 an der 2- und/oder 4-Position des Phenylrings, an dem es befestigt ist, befindlich ist und vorzugsweise aus Chlor und Fluor ausgewählt ist. In anderen bevorzugten Ausführungsformen ist (i) R2 ein 4-Halogen oder 4-Cyan und R4 ist 4-Nitro; oder ist (ii) R2 4-C1-C6-Alkoxy und ist R4 4-Nitro oder ein 4-Halogen. In diesen Ausführungsformen sind R1 und R3 vorzugsweise Wasserstoff.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und eine oder mehrere Verbindungen der wie oben beschriebenen Formel I beinhaltet.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen zur Verwendung in der Medizin gemäß Formel III bereitgestellt:
    Figure 00070001
    wobei:
    R1 und R2 unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Nitro, Cyan und Trifluormethyl, ausgewählt sind;
    mindestens R1 oder R2 nicht Wasserstoff ist; und mindestens entweder R3 oder R4 nicht Wasserstoff ist;
    mit der Maßgabe, dass
    (a) wenn R1 und R3 Wasserstoff sind und R2 4-Brom oder 4-Chlor ist, dann R4 nicht 4-Chlor, 4-Fluor oder 4-Brom sein kann;
    (b) wenn R1 und R3 Wasserstoff sind und R2 4-Fluor ist, dann R4 nicht 4-Fluor oder 4-Brom sein kann;
    (c) wenn R1 Wasserstoff ist und R4 2-Fluor ist, dann R2 und R3 nicht 4-Fluor sein können;
    (d) wenn R1 Wasserstoff ist und R3 4-Wasserstoff, 4-Chlor oder 4-Brom ist und R4 2-Wasserstoff, 2-Chlor oder 2-Fluor ist, dann R2 nicht 4-Wasserstoff, 4-Chlor, 4-Fluor oder 4-Brom sein kann; und
    (e) die Verbindung nicht (E)-2-Chlor-4-fluorstyryl-4-fluorbenzylsulfon, (E)-2-Chlor-4-fluorstyryl-4-chlorbenzylsulfon, (E)-2-Chlor-4-fluorstyryl-4-brombenzylsulfon, (E)-2,4-Difluorstyryl-4-chlorbenzylsulfon oder (E)-2,4-Difluorstyryl-4-brombenzylsulfon ist.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist mindestens entweder R1 oder R2 in Formel III an der 2- oder 4-Position des Phenylrings, an dem es befestigt ist, befindlich; und ist mindestens entweder R3 oder R4 an der 2- oder 4-Position des Phenylrings, an dem es befestigt ist, befindlich.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind R2 und R4 in der Formel III Wasserstoff und R1 und R3 sind an der 4-Position des Phenylrings, an dem sie befestigt sind, befindlich. Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist entweder R1 oder R3 aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Fluor, Brom und Nitro, ausgewählt.
  • Es ist auch eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und eine oder mehrere Verbindungen der obigen Formel III beinhaltet, wobei R1, R2, R3 und R4 wie oben für Formel III definiert sind.
  • Wobei R1 oder R2 eine Alkyl- oder Alkoxygruppe in einer beliebigen Verbindung der Formel I oder III ist, die Kohlenstoffkette verzweigt oder gerade sein kann, wobei gerade bevorzugt wird. Vorzugsweise beinhalten die Alkyl- und Alkoxygruppe C1-C3-Alkyl und C1-C4-Alkoxy, am besten Methyl und Methoxy.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung gemäß der Formel I oder III in der Zubereitung eines Medikaments zur Behandlung einer proliferativen Störung, insbesondere Krebs, bereitgestellt.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung gemäß der Formel I oder III in der Zubereitung eines Medikaments zur Induzierung der Apoptose von Tumorzellen bei einem an Krebs leidenden Patienten bereitgestellt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Reihe von substituierten Benzylsulfonylessigsäure-Verbindungen mit der nachfolgenden strukturellen Formel V bereit:
    Figure 00100001
    wobei:
    R1 und R2 beide Halogen sind; oder
    R1 Wasserstoff ist und R2 CF3 ist;
    oder ein Salz davon, vorausgesetzt, dass die Verbindung nicht 2,4-Dichlorbenzylsulfonylessigsäure ist.
  • Die substituierten Benzylsulfonylessigsäure-Verbindungen sind als Zwischenprodukte bei der Synthese von neuartigen (E)-Styrylbenzylsulfon-Verbindungen der Formel I, gemäß dem nachfolgenden Verfahren A, nützlich.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung können gewisse (E)-Styrylbenzylsulfon-Derivate verschiedene Tumorzelltypen selektiv abtöten, ohne dabei normale Zellen abzutöten. Ohne den Wunsch, an eine Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, dass die Verbindungen den MAPK-Signalübertragungsweg beeinträchtigen, wodurch das Wachstum und die Lebensfähigkeit der Tumorzellen beeinträchtigt werden, Diese Inhibition des Zellwachstums steht mit der Regulierung der ERK- und JNK-Typen von MAPK in Zusammenhang. Ohne den Wunsch, an eine Theorie gebunden zu sein, können die Styrylsulfone der vorliegenden Erfindung die Phosphorylierungskapazität von ERK-2 blockieren.
  • Es hat sich gezeigt, dass die Verbindungen der Erfindung die Proliferation von Tumorzellen inhibieren, indem sie Zelltod induzieren. Die Verbindungen sollen gegen einen weiten Bereich von Tumorarten, einschließlich der, aber nicht begrenzt auf die Nachfolgenden, wirksam sein: Brust-, Prostata-, Eierstock-, Lungen-, kolorektale, Gehirn- (d. h. Gliom-) und Nierentumore. Die Verbindungen sollen auch gegen leukämische Zellen wirksam sein. Die Verbindungen töten in den Konzentrationen, mit denen Tumorzellen abgetötet werden, keine normalen Zellen ab.
  • Die Verbindungen sind auch bei der Behandlung von nicht neoplastischen proliferativen Störungen, einschließlich der, aber nicht begrenzt auf die Nachfolgenden, nützlich: Haemangiomatosis bei Neugeborenen, sekundärer progressiver Multipler Sklerose, chronisch progressiver myeloder generativer Störung, Neurofibromatosis generalisata, Ganglioneuromatose, Keloidbildung, Osteodystrophia deformans, proliferierender Mastopathie, Peyronie- und Dupuytren-Krankheit, Restenose und Zirrhose.
  • Die Behandlung dieses weiten Bereichs von Tumorzellen mit den Styrylbenzylsulfon-Verbindungen der Erfindung führt zur Inhibition der Zellproliferation und der Induktion von apoptotischem Zelltod. Bei Brusttumoren wird die Wirkung sowohl bei Östrogen-Rezeptor (ER = estrogen receptor) positiven als auch bei Östrogen-Rezeptor negativen Zellen beobachtet.
  • Mit den Verbindungen der Erfindung behandelte Tumorzellen akkumulieren in der G2/M-Phase des Zellzyklus. Wenn die Zellen aus der G2/M-Phase austreten, scheinen sie Apoptose zu durchlaufen. Die Behandlung von normalen Zellen mit den Styrylsulfonen führt nicht zu Apoptose.
  • Synthese von (E)-Styrylbenzylsulfonen
  • Die Styryl-Benzylsulfone sind durch cis-trans-Isomerie charakterisiert, die aus der Anwesenheit einer oder mehrerer Doppelbindungen resultiert. Die Verbindungen sind nach dem Cahn-Ingold-Prelog-System, den IUPAC-Empfehlungen von 1974, Abschnitt E, Stereochemie, in Nomenclature of Organic Chemistry, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 4. Auflage, 1992, S. 127–138 benannt. Stearinverwandtschaften um eine Doppelbindung werden als „Z" oder „E" bezeichnet.
  • (E)-Styrylbenzylsulfone werden durch Knoevenagel-Kondensation aromatischer Aldehyde mit Benzylsulfonylessigsäuren zubereitet. Das Verfahren ist von Reddy et al., Acta. Chim. Hung. 115: 269 (1984); Reddy of al., Sulfur Letters 13: 83 (1991); Reddy et al., Synthesis 322 (1984); und Reddy et al., Sulfur Letters 7: 43 (1987) beschrieben worden.
  • Die (E)-Styrylbenzylsulfone können gemäß einem der folgenden Verfahren A oder B zubereitet werden:
  • VERFAHREN A
    Figure 00120001
  • VERFAHREN B
    Figure 00130001
  • VERFAHREN A
  • Eine Benzylthioessigsäure V wird durch die Reaktion von Natriumthioglycollat und einem Benzylchlorid IV gebildet. Die Benzylthioessigsäure V wird mit 30%igem Wasserstoffperoxid oxidiert, so dass eine entsprechende Benzylsulfonylessigsäure VI erhalten wird. Die Kondensation von VI mit einem aromatischen Aldehyd VII über eine Knoevenagel-Reaktion in der Anwesenheit von Benzylamin und Eisessig erbringt das (E)-Styrylbenzylsulfon I, II oder III.
  • VERFAHREN B
  • Eine Benzylthioessigsäure V wird durch die Reaktion des richtigen Natriumbenzylthiolats VIII mit Chloressigsäure gebildet. Die Oxidation von V zu der entsprechenden Benzylsulfonylessigsäure VI und der anschließenden Knoevenagel-Kondensation mit Aldehyd VII wird so wie in Verfahren A durchgeführt.
  • Substituierte Benzylsulfonylessigsäure-Verbindungen Va, Vb, Vc und Vd gemäß Formel V wurden durch das Eingehen lassen einer Reaktion zwischen dem entsprechenden Benzylchlorid und der Thioglykolsäure in basischen Bedingungen (Verfahren A) zubereitet. Diese Verbindungen sind neuartige Zwischenprodukte.
  • Figure 00140001
  • Figure 00140002
  • Die (E)-Styrylbenzylsulfone können mit einer chemischen Gruppe in ein Derivat überführt werden, um die Paarung an ein Trägermolekül zwecks Erzeugung von Antikörpern gegen die Styrylsulfone zu ermöglichen. Geeignete derivatisierende chemische Reaktionen sind dem Fachmann wohl bekannt. Vorzugsweise beinhaltet das Derivat ein Carbonsäure-Derivat. Der Träger kann ein beliebiges Molekül beinhalten, das groß genug ist, um in einem geeigneten Wirtstier eine Immunantwort auszulösen. Ein derartiger bevorzugter Träger ist das Keyhole-Limpet-Hämocyanin (KLH).
  • Therapeutische Verabreichung
  • Die (E)-Styrylbenzylsulfone der Erfindung können in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger verabreicht werden. Der aktive Inhaltsstoff in derartigen Formulierungen kann von 0,1 bis 99,99 Gewichtsprozent beinhalten. Mit „pharmazeutisch akzeptablem Träger" ist jeder beliebige Träger, jedes Verdünnungs- oder Bindemittel gemeint, der/das mit den anderen Inhaltsstoffen der Formulierung kompatibel und für den Empfänger nicht schädlich ist.
  • Die Verbindungen der Erfindung können Einzelwesen (Säugetieren, einschließlich Tieren und Menschen), die an Krebs leiden, verabreicht werden. Die Verbindungen sind auch bei der Behandlung von nicht neoplastischen proliferativen Störungen, das heißt, proliferativen Störungen, die durch gutartige Anzeichen charakterisiert sind, nützlich. Derartige Störungen können auch als „cytoproliferativ" oder „hyperproliferativ" bekannt sein, wobei die Zellen von dem Körper mit einer atypisch erhöhten Geschwindigkeit hergestellt werden. Derartige Störungen umfassen, begrenzen sich aber nicht auf Folgende: Haemangiomatosis bei Neugeborenen, sekundäre progressive Multiple Sklerose, chronisch progressive myelode generative Störung, Neurofibromatosis generalisata, Ganglioneuromatose, Keloidbildung, Osteodystrophia deformans, proliferierende Mastopathie, Peyronie- und Dupuytren-Krankheit, Restenose und Zirrhose.
  • Die Verbindungen können auf jede beliebige Art verabreicht werden, einschließlich oraler und parenteraler Verabreichung. Parenterale Verabreichung umfasst zum Beispiel die intravenöse, intramuskuläre, intraarterielle, intraperitoneale, intranasale, rektale, intravaginale, topische oder subkutane Verabreichung. Das aktive Agens wird vorzugsweise mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, der auf der Basis der ausgewählten Art der Verabreichung und der standardmäßigen pharmazeutischen Praxis ausgewählt ist, verabreicht.
  • Das aktive Agens kann in Dosierungsformen gemäß der standardmäßigen Praxis auf dem Gebiet von pharmazeutischen Zubereitungen formuliert werden. Siehe Gennaro Alphonso, Hrsg., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Ausg., (1990) Mack Publishing Co., Easton, PA. Geeignete Dosierungsformen können zum Beispiel Tabletten, Kapseln, Lösungen, parenterale Lösungen, Pastillen, Zäpfchen oder Suspensionen beinhalten.
  • Für die parenterale Verabreichung kann das aktive Agens mit einem geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel wie etwa Wasser, einem Öl (insbesondere einem Pflanzenöl), Ethanol, Salzlösung, wässriger Dextrose- (Glukose-) und verwandten Zuckerlösungen, Glycerol oder einem Glykol wie etwa Propylenglykol oder Polyethylenglykol gemischt werden. Lösungen für die parenterale Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz des aktiven Agens. Stabilisierungsagenzien, Antioxidationsagenzien und Konservierungsmittel können ebenfalls hinzugegeben werden. Geeignete Antioxidationsagenzien umfassen Sulfit, Ascorbinsäure, Zitronensäure und deren Salze und Natrium-EDTA. Geeignete Konservierungsmittel umfassen Benzalkoniumchlorid, Methyl- oder Propylparaben und Chlorbutanol. Die Zusammensetzung für die parenterale Verabreichung kann die Form einer wässrigen oder nicht wässrigen Lösung, einer Dispersion, Suspension oder Emulsion annehmen.
  • Für die orale Verabreichung kann das aktive Agens mit einem oder mehreren festen inaktiven Inhaltsstoffen für die Zubereitung von Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulvern, Körnchen oder anderen geeigneten oralen Dosierungsformen kombiniert werden. Das aktive Agens kann zum Beispiel mit zumindest einem Bindemittel, wie etwa Füllmitteln, Bindern, Feuchthaltemitteln, desintegrierenden Agenzien, Lösungs-Verzögerungsmitteln, Absorptionsbeschleunigern, Benetzungsagenzien, Absorptionsmitteln oder Schmiermitteln kombiniert werden. Das aktive Agens kann gemäß einer Tabletten-Ausführungsform mit Carboxymethylcellulosecalcium, Magnesiumstearat, Mannitol und Stärke kombiniert und dann durch herkömmliche Tablettierungsverfahren in Tabletten geformt werden.
  • Die spezifische Dosis der Verbindung gemäß der Erfindung zum Erzielen von therapeutischem Nutzen wird natürlich von den besonderen Umständen des individuellen Patienten bestimmt, einschließlich der Größe, des Gewichts, des Alters und des Geschlechts des Patienten, der Art und des Stadiums der Krankheit, der Aggressivität der Krankheit sowie der Art der Verabreichung. Eine tägliche Dosierung von 0,05 bis 50 mg/kg/Tag kann zum Beispiel eingesetzt werden. Es werden ebenfalls höhere oder niedrigere Dosen in Erwägung gezogen.
  • Beispiele
  • Allgemeine Verfahrensweise für die Synthese von (E)-Styrylbenzylsulfonen
  • Teil A. Einer Lösung von (8 g, 0,2 mol) Natriumhydroxid in Methanol (200 ml) wird langsam Thioglykolsäure (0,1 mol) zugegeben und das gebildete Präzipitat wird durch das Umrühren des Inhaltes des Kolbens aufgelöst. Dann wird ein angemessen substituiertes oder nicht substituiertes Benzylchlorid (0,1 mol) schrittweise hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wird 2–3 Stunden lang refluxiert. Der abgekühlte Inhalt wird auf zerkleinertes Eis gegossen und mit verdünnter Salzsäure (200 ml) neutralisiert. Die resultierende entsprechende Benzylthioessigsäure (0,1 mol) wird mit 30 % Wasserstoffperoxid (0,12 mol) in Eisessig (125 ml) durch Refluxieren über 1 Stunde einer Oxidierung unterzogen. Der Inhalt wird abgekühlt und auf zerkleinertes Eis gegossen. Der abgesonderte Feststoff wird aus heißem Wasser rekristallisiert, um die entsprechende reine Benzylsulfonylessigsäure zu ergeben.
  • Teil B. Eine Mischung der Benzylsulfonylessigsäure (10 mmol), eines angemessen substituierten oder nicht substituierten aromatischen Aldehyds (10 mmol) und Benzylamins (200 μl) in Eisessig (12 ml) wird 2–3 Stunden lang refluxiert. Der Inhalt wird abgekühlt und mit kaltem Ether (50 ml) behandelt. Jegliches nach außen präzipitierte Produkt wird durch Filtration abgesondert. Das Filtrat wird mit mehr Ether verdünnt und nacheinander mit einer gesättigten Lösung aus Natriumhydrogencarbonat (20 ml), Natriumsulfit (20 ml), verdünnter Salzsäure (20 ml) und schließlich mit Wasser (35 ml) gewaschen. Das Verdampfen der getrockneten etherischen Schicht ergibt Styrylbenzylsulfone als Feststoff.
  • In jedem der nachfolgenden Beispiele wurde die substituierte Benzylsulfonylessigsäure gemäß Teil A der allgemeinen Verfahrensweise hergestellt. Alle Styrylbenzylsulfon-Verbindungen wurden aus 2-Propanol rekristallisiert und die Reinheit wurde durch Dünnschichtchromatographie überprüft.
  • Beispiel 1
  • (E)-4-Fluorstyryl-4-trifluormethylbenzylsulfon
  • Eine Lösung von 4-Trifluorbenzylsulfonylessigsäure (10 mmol) und 4-Fluorbenzaldehyd (10 mmol) wurde der allgemeinen Verfahrensweise, Teil B, unterzogen. Die Titelverbindung, Schmelzpunkt 166–168 °C, wurde mit einem 82%igen Ertrag erhalten.
  • Beispiel 2
  • (E)-4-Chlorstyryl-4-trifluormethylbenzylsulfon
  • Eine Lösung von 4-Trifluorbenzylsulfonylessigsäure (10 mmol) und 4- Chlorbenzaldehyd (10 mmol) wurde der allgemeinen Verfahrensweise, Teil B, unterzogen. Die Titelverbindung, Schmelzpunkt 164–168 °C, wurde mit einem 88%igen Ertrag erhalten.
  • Beispiel 3
  • (E)-4-Bromstyryl-4-trifluormethylbenzylsulfon
  • Eine Lösung von 4-Trifluormethylbenzylsulfonylessigsäure (10 mmol) und 4-Brombenzaldehyd (10 mmol) wurde der allgemeinen Verfahrensweise, Teil B, unterzogen. Die Titelverbindung, Schmelzpunkt 181–183 °C, wurde mit einem 85%igen Ertrag erhalten.
  • Beispiel 4
  • (E)-4-Fluorstyryl-2,4-dichlorbenzylsulfon
  • Eine Lösung von 2,4-Dichlorbenzylsulfonylsäure (10 mmol) und 4-Fluorbenzaldehyd (10 mmol) wurde der allgemeinen Verfahrensweise, Teil B, unterzogen. Die Titelverbindung, Schmelzpunkt 146–148 °C, wurde mit einem 78%igen Ertrag erhalten.
  • Beispiel 5
  • (E)-4-Chlorstyryl-2,4-dichlorbenzylsulfon
  • Eine Lösung von 2,4-Dichlorbenzylsulfonylessigsäure (10 mmol) und 4-Chlorbenzaldehyd (10 mmol) wurde der allgemeinen Verfahrensweise, Teil B, unterzogen. Die Titelverbindng, Schmelzpunkt 148–149 °C, wurde mit einem 84%igen Ertrag erhalten.
  • Beispiel 6
  • (E)-4-Fluorstyryl-3,4-dichlorbenzylsulfon
  • Eine Lösung von 3,4-Dichlorbenzylsulfonylessigsäure (10 mmol) und 4-Fluorbenzaldehyd (10 mmol) wurde der allgemeinen Verfahrensweise, Teil B, unterzogen. Die Titelverbindung, Schmelzpunkt 120–122 °C, wurde mit einem 82%igen Ertrag erhalten.
  • Beispiel 7
  • (E)-4-Chlorstyryl-3,4-dichlorbenzylsulfon
  • Eine Lösung von 3,4-Dichlorbenzylsulfonylessigsäure (10 mmol) und 4-Chlorbenzaldehyd (10 mmol) wurde der allgemeinen Verfahrensweise, Teil B, unterzogen. Die Titelverbindung, Schmelzpunkt 149–151 °C, wurde mit einem 86%igen Ertrag erhalten.
  • Beispiel 8
  • (E)-4-Bromstyryl-3,4-dichlorbenzylsulfon
  • Eine Lösung von 3,4-Dichlorbenzylsulfonylessigsäure (10 mmol) und 4-Brombenzaldehyd (10 mmol) wurde der allgemeinen Verfahrensweise, Teil B, unterzogen. Die Titelverbindung, Schmelzpunkt 154–155 °C, wurde mit einem 84%igen Ertrag erhalten.
  • Beispiel 9
  • (E)-4-Fluorstyryl-4-nitrobenzylsulfon
  • Eine Lösung von 4-Nitrobenzylsulfonylessigsäure (10 mmol) und 4-Fluorbenzaldehyd (10 mmol) wurde der allgemeinen Verfahrensweise, Teil B, unterzogen. Die Titelverbindung, Schmelzpunkt 160–161 °C, wurde mit einem 76%igen Ertrag erhalten.
  • Beispiel 10
  • (E)-4-Fluorstyryl-4-cyanbenzylsulfon
  • Eine Lösung von 4-Cyanbenzylsulfonylessigsäure (10 mmol) und 4-Fluorbenzaldehyd (10 mmol) wurde der allgemeinen Verfahrensweise, Teil B, unterzogen. Die Titelverbindung, Schmelzpunkt 150–151 °C, wurde mit einem 82%igen Ertrag erhalten.
  • Beispiel 11
  • (E)-4-Chlorstyryl-4-cyanbenzylsulfon
  • Eine Lösung von 4-Cyanfluorbenzylsulfonylessigsäure (10 mmol) und 4-Chlorbenzaldehyd (10 mmol) wurde der allgemeinen Verfahrensweise, Teil B, unterzogen. Die Titelverbindung, Schmelzpunkt 173–177 °C, wurde mit einem 86%igen Ertrag erhalten.
  • Beispiel 12
  • (E)-4-Bromstyryl-4-cyanbenzylsulfon
  • Eine Lösung von 4-Cyanbenzylsulfonylessigsäure (10 mmol) und 4-Brombenzaldehyd (10 mmol) wurde der allgemeinen Verfahrensweise, Teil B, unterzogen. Die Titelverbindung, Schmelzpunkt 183–184 °C, wurde mit einem 77%igen Ertrag erhalten.
  • Beispiel 13
  • (E)-3,4-Difluorstyryl-4-chlorbenzylsulfon
  • Eine Lösung von 4-Chlorbenzylsulfonylessigsäure (10 mmol) und 3,4-Difluorbenzaldehyd wurde der allgemeinen Verfahrensweise, Teil B, unterzogen. Die Titelverbindung, Schmelzpunkt 204–205 °C, wurde mit einem 73%igen Ertrag erhalten.
  • Beispiel 14
  • (E)-3-Chlor-4-fluorstyryl-4-chlorbenzylsulfon
  • Eine Lösung von 4-Chlorbenzylsulfonylessigsäure (10 mmol) und 3-Chlor-4-Fluorbenzaldehyd wurde der allgemeinen Verfahrensweise, Teil B, unterzogen. Die Titelverbindung, Schmelzpunkt 181–183 °C, wurde mit einem 78%igen Ertrag erhalten.
  • Beispiel 15
  • (E)-2-Chlor-4-fluorstyryl-4-chlorbenzylsulfon
  • Eine Lösung von 4-Chlorbenzylsulfonylessigsäure (10 mmol) und 2-Chlor-4-Fluorbenzaldehyd wurde der allgemeinen Verfahrensweise, Teil B, unterzogen. Die Titelverbindung, Schmelzpunkt 149–150 °C, wurde mit einem 68%igen Ertrag erhalten.
  • Beispiel 16 – Technische Informationen
  • (E)-2,4-Dichlorstyryl-4-chlorbenzylsulfon
  • Eine Lösung von 4-Chlorbenzylsulfonylessigsäure (10 mmol) und 2,4-Dichlorbenzaldehyd wurde der allgemeinen Verfahrensweise, Teil B, unterzogen. Die Titelverbindung, Schmelzpunkt 164–165 °C, wurde mit einem 78%igen Ertrag erhalten.
  • Beispiel 17
  • (E)-3,4-DichlorstyryHl-4-chlorbenzylsulfon
  • Eine Lösung von 4-Chlorbenzylsulfonylessigsäure (10 mmol) und 3,4-Dichlorbenzaldehyd (10 mmol) wurde der allgemeinen Verfahrensweise, Teil B, unterzogen. Die Titelverbindung, Schmelzpunkt 170–171 °C, wurde mit einem 73%igen Ertrag erhalten.
  • Beispiel 18
  • (E)-2,3-Dichlorstyryl-4-chlorbenzylsulfon
  • Eine Lösung von 4-Chlorbenzylsulfonylessigsäure (10 mmol) und 2,3-Dichlorbenzaldehyd (10 mmol) wurde der allgemeinen Verfahrensweise, Teil B, unterzogen. Die Titelverbindung, Schmelzpunkt 170–171 °C, wurde mit einem 72%igen Ertrag erhalten.
  • Beispiel 19 – Technische Informationen
  • (E)-4-Fluorstyryl-4-iodbenzylsulfon
  • Eine Lösung von 4-Iodbenzylsulfonylessigsäure (10 mmol) und 4-Fluorbenzaldehyd (10 mmol) wurde der allgemeinen Verfahrensweise, Teil B, unterzogen. Die Titelverbindung, Schmelzpunkt 171–173 °C, wurde mit einem 98%igen Ertrag erhalten. (1HNMR, CDCl3) d 4,27 (s, CH2), 6,60 (d, = CH, J = 15,7 Hz), 7,18–7,80 (m, 9H, Aroma + = CH).
  • Beispiel 20 – Technische Informationen
  • (E)-4-Iodstyryl-4-fluorbenzylsulfon
  • Eine Lösung von 4-Fluorbenzylsulfonylessigsäure (10 mmol) und Iodbenzaldehyd (10 mmol) wurde der allgemeinen Verfahrensweise, Teil B, unterzogen. Die Titelverbindung, Schmelzpunkt 168–170 °C, wurde mit einem 58%igen Ertrag erhalten.
  • Beispiel 21 – Technische Informationen
  • (E)-4-Iodstyryl-4-chlorbenzylsulfon
  • Eine Lösung von 4-Chlorbenzylsulfonylessigsäure (10 mmol) und 4-Iodbenzaldehyd (10 mmol) wurde der allgemeinen Verfahrensweise, Teil B, unterzogen. Die Titelverbindung, Schmelzpunkt 181–182 °C, wurde mit einem 70%igen Ertrag erhalten. (1HNMR, CDCl3) d 4,27 (s, CH2), 6,60 (d, _ CH, J = 15,7 Hz), 7,18–7,80 (m, 9H, Aroma + = CH).
  • Beispiel 22 – Technische Informationen
  • (E)-4-Iodstyryl-4-brombenzylsulfon
  • Eine Lösung von 4-Brombenzylsulfonylessigsäure (10 mmol) und Iodbenzaldehyd (10 mmol) wurde der allgemeinen Verfahrensweise, Teil B, unterzogen. Die Titelverbindung, Schmelzpunkt 201–203 °C, wurde mit einem 71%igen Ertrag erhalten.
  • Beispiel 23 – Technische Informationen
  • (E)-4-Chlorstyryl-4-iodbenzylsulfon
  • Eine Lösung von 4-Iodbenzylsulfonylessigsäure (10 mmol) und 4-Chlorbenzaldehyd (10 mmol) wurde der allgemeinen Verfahrensweise, Teil B, unterzogen. Die Titelverbindung, Schmelzpunkt 200–202 °C, wurde mit einem 86%igen Ertrag erhalten. (1HNMR, CDCl3) d 4,27 (s, CH2), 6,60 (d, = CH, J = 15,7 Hz), 7,18–7,80 (m, 9H, Aroma + = CH).
  • Beispiel 24 – Technische Informationen
  • (E)-4-Bromstyryl-4-iodbenzylsulfon
  • Eine Lösung von 4-Iodbenzylsulfonylessigsäure (10 mmol) und 4-Brombenzaldehyd (10 mmol) wurde der allgemeinen Verfahrensweise, Teil B, unterzogen. Die Titelverbindung, Schmelzpunkt 217–219 °C, wurde mit einem 88%igen Ertrag erhalten.
  • BeispielH 25 – Technische Informationen
  • (E)-2-Nitrostyryl-4-iodbenzylsulfon
  • Eine Lösung von 4-Iodbenzylsulfonylessigsäure (10 mmol) und 2-Nitrobenzaldehyd (10 mmol) wurde der allgemeinen Verfahrensweise, Teil B, unterzogen. Die Titelverbindung, Schmelzpunkt 227–229 °C, wurde mit einem 62%igen Ertrag erhalten.
  • Beispiel 26 – Technische Informationen
  • (E)-4-Nitrostyryl-4-iodbenzylsulfon
  • Eine Lösung von 4-Iodbenzylsulfonylessigsäure (10 mmol) und 4-Nitrobenzaldehyd (10 mmol) wurde der allgemeinen Verfahrensweise, Teil B, unterzogen. Die Titelverbindung, Schmelzpunkt 227–228 °C, wurde mit einem 62%igen Ertrag erhalten.
  • Beispiel 27 – Technische Informationen
  • (E)-4-Iodstyryl-4-methoxybenzylsulfon
  • Eine Lösung von 4-Methoxybenzylsulfonylessigsäure (10 mmol) und Iodbenzaldehyd (10 mmol) wurde der allgemeinen Verfahrensweise, Teil B, unterzogen. Die Titelverbindung, Schmelzpunkt 201–203 °C, wurde mit einem 56%igen Ertrag erhalten.
  • Beispiel 28 – Technische Informationen
  • (E)-4-Iodstyryl-2,4-dichlorbenzylsulfon
  • Eine Lösung von 2,4-Dichlorbenzylsulfonylessigsäure (10 mmol) und 4-Iodbenzaldehyd (10 mmol) wurde der allgemeinen Verfahrensweise, Teil B, unterzogen. Die Titelverbindung, Schmelzpunkt 181-182 °C, wurde mit einem 60%igen Ertrag erhalten.
  • Die folgenden zusätzlichen Verbindungen in Tabelle 1 wurden gemäß denselben synthetischen Verfahren zubereitet (S. P. = Schmelzpunkt):
  • Tabelle 1
    Figure 00270001
  • Figure 00280001
  • Wirkung von (E)-Styrylbenzylsulfonen auf Brust- und Prostata-Tumorzelllinien
  • A. Zellen
  • Die Wirkung der (E)-Styrylbenzylsulfone auf normale Fibroplasten und auf Tumorzellen mit Ursprung in Brust- und Prostata wurde unter Verwendung der folgenden Zelllinien untersucht: Brusttumorzelllinien MCF-7 und BT-20, Prostatatumorzelllinie DU-145, kolorektale Karzinomazelllinie DLD-1, Zelllinie von H157 mit nicht kleinzelligem Lungenkarzinom und NIH/3T3 und HFL Zellen. MCF-7 reagiert auf Östrogen, während BT-20 eine Zelllinie ist, die nicht auf Östrogen reagiert. NIH/3T3- und HFL sind normale murine bzw. humane Fibroplasten. MCF-7, BT-20, DLD-1 und H157 wurden in DMEM (Dulbecco's modified Eagle's medium) gezüchtet, das 10 %, mit Penizillin und Streptomyzin supplementiertes fötales Rinderserum enthält. DU145 wurde in RPMI mit 10 %, Penizillin und Streptomyzin enthaltendem fötalem Rinderserum kultiviert. NIH3T3- und HFL-Zellen wurden in DMEM gezüchtet, das 10 %, mit Penizillin und Streptomyzin supplementiertes Kalbsserum enthielt.
  • Alle Zellkulturen wurden bei 37 °C in einer befeuchteten Atmosphäre von 5 % CO2 gehalten.
  • B. Behandlung mit (E)-Styrylsulfonen und Lebensfähigkeits-Assay
  • Die Zellen wurden mit einer Testverbindung mit einer Konzentration von 2,5 mM behandelt, und die Lebensfähigkeit der Zellen wurde nach 96 Stunden durch das Trypanblau-Ausschluss-Verfahren bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben. Die Aktivität für jede Verbindung ist als ein Bereich von Zellen induziertem Tod (% Tod) beschrieben, wobei die niedrigste Aktivität im Bereich von 5–10 % und die höchste über 80 liegt.
  • Die normalen Zellen HFL und NIH 3T3 wurden mit den gleichen Verbindungen in Tabelle 2 unter den gleichen Konzentrations- und Zeitbedingungen behandelt. Die normalen Zellen zeigten 5 Wachstumsinhibition auf, aber keinen nennenswerten Zelltod.
  • Tabelle 2 Wirkung von (E)-Styrylbenzylsulfonen auf Tumorzellen
    Figure 00290001
  • Figure 00300001
  • Figure 00310001
  • Figure 00320001
  • Zelltot:
    • 0 % = –
    • 5–10 %: = +
    • 5–10 %: = +
    • 40–50: % = +++
    • 50–60: % = ++++
    • über 80: % = +++++
    • ND = nicht durchgeführt
  • Beispiel 68
  • Paarung des (E)-4-Fluorstyryl-4-chlorbenzylsulfons mit dem Keyhole-Limpet-Hämocyanin
  • Ein Carbonsäure-Derivat von (E)-4-Fluorstyryl-4-chlorbenzylsulfon wurde synthetisiert, indem 4-Chlorbenzylsulfonylessigsäure (10 mmol), 4-Fluorbenzaldehyd (10 mmol), Eisessig (15 ml) und Piperidin (0,5 ml) bei Raumtemperatur (22 °C) 5 Stunden lang über einem Magnetrührer gemischt wurden. Die Mischung wurde dann mit Ether verdünnt und die ätherische Schicht wurde mit Wasser gewaschen. Die Verdampfung der ätherischen Schicht ergab ein halbfestes Material, das bei der Behandlung mit 2-Propanol einen weißen Feststoff ergab. Die Rekristallisierung mit 2-Propanol ergab 2-(4-Chlorbenzylsulfonyl)-3-(4-fluorphenyl)-Propensäure als weiße Kristalle, (Ertrag 32 %), S. P. 111–112 °C.
  • Das oben erwähnte Carbonsäure-Derivat (10 mM) wurde durch die Behandlung mit 10 mM 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (EDC) und 10 mM N-Hydroxysuccinamid (NHS) und dem anschließenden Quervernetzen mit KLH durch das Mischen mit 1 ml einer KLH-Wasserlösung, die 500 mg KLH enthält, zu einem aktiven Ester gemacht. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 5–6 Stunden lang gerührt. Der KLH-Paarling wurde dann durch das Passieren der Mischung durch eine Größenausschluss-Säule (PD 10, Pharmacia) getrennt. Der Paarling wurde dann für das Injizieren von Kaninchen verwendet, um Antikörper zu erzeugen.

Claims (19)

  1. Eine Verbindung mit folgender Formel:
    Figure 00340001
    wobei: R1 und R2 unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Nitro, Cyan und Trifluormethyl, ausgewählt sind; R3 und R4 unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyan und Trifluormethyl ausgewählt sind; wobei mindestens entweder R1 oder R2 nicht Wasserstoff ist; und mindestens entweder R3 oder R4 nicht Wasserstoff ist; mit der Maßgabe, dass (a) wenn R1 und R3 Wasserstoff sind und R2 4-Chlor ist, dann R4 nicht 4-Chlor, 4-Fluor, 4-Brom oder 4-Nitro sein kann; (b) wenn R1 und R3 Wasserstoff sind und R2 4-Fluor oder 4-Brom ist, dann R4 nicht 4-Fluor, 4-Brom oder 4-Chlor sein kann; (c) wenn R1 und R3 Wasserstoff sind und R2 4-Nitro ist, dann R4 nicht 4-Chlor, 4-Nitro, 4-Brom oder 4-Fluor sein kann; (d) wenn R1 und R3 Wasserstoff sind und R2 4-Methyl ist, dann R4 nicht 4-Chlor, 4-Brom, 4-Fluor oder 2-Chlor sein kann; (e) wenn R1 Wasserstoff ist, dann R2, R3 und R4 nicht alle -Fluor sein können; (f) wenn R1 Wasserstoff ist und R3 2-Fluor ist, dann R2 und R4 nicht beide aus der Gruppe, bestehend aus 4-Chlor, 4-Brom und 4-Fluor, ausgewählt werden können; und (g) die Verbindung nicht (E)-2-Chlor-4-fluorstyryl-4-fluorbenzylsulfon, (E)-2-Chlor-4-fluorstyryl-4-chlorbenzylsulfon, (E)-2-Chlor-4-fluorstyryl-4-brombenzylsulfon, (E)-2,4-Dichlorstyryl-4-fluorbenzylsulfon, (E)-2,4-Dichlorstyryl-4-chlorbenzylsulfon, (E)-2,4-Dichlorstyryl-4-brombenzylsulfon, (E)-2-Chlor-4-bromstyryl-4-fluorbenzylsulfon, (E)-2-Chlor-4-bromstyryl-4-chlorbenzylsulfon oder (E)-2-Chlor-4-bromstyryl-4-brombenzylsulfon ist.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei mindestens entweder R1 oder R2 an der 2-, 3- oder 4-Position des Phenylrings, an dem es befestigt ist, befindlich ist; und wobei mindestens entweder R3 oder R4 an der 2- oder 4-Position des Phenylrings, an dem es befestigt ist, befindlich ist.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 2, die aus der Gruppe, bestehend aus (E)-4-Fluorstyryl-4-trifluormethylbenzylsulfon, (E)-2-Trifluormethyl-4-fluorstyryl-2,4-dichlorbenzylsulfon, (E)-4-Fluorstyryl-4-cyanbenzylsulfon und (E)-4-Fluorstyryl-4-nitrobenzylsulfon, ausgewählt ist.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei mindestens entweder R1 oder R2 Chlor und mindestens entweder R3 oder R4 Chlor oder Fluor ist.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 4, die aus der Gruppe, bestehend aus (E)-4-Fluorstyryl-3,4-dichlorbenzylsulfon, (E)-4-Fluorstyryl-2,4-dichlorbenzylsulfon, (E)-2-Chlor-4-fluorstyryl-4-chlorbenzylsulfon und (E)-2,4-Dichlorstyryl-4-chlorbenzylsulfon, ausgewählt ist.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei R2 ein 4-Halogen oder 4-Cyan ist und R4 4-Nitro ist.
  7. Verbindung gemäß Anspruch 6, die aus der Gruppe, bestehend aus (E)-4-Nitrostyryl-4-fluorbenzylsulfon, (E)-4-Nitrostyryl-4-brombenzylsulfon und (E)-4-Nitrostyryl-4-cyanbenzylsulfon, ausgewählt ist.
  8. Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei R2 ein 4-C1-C6-Alkoxy und R4 4-Halogen oder 4-Nitro ist.
  9. Verbindung gemäß Anspruch 8, die aus der Gruppe, bestehend aus (E)-4-Fluorstyryl-4-methoxybenzylsulfon, (E)-4-Chlorstyryl-4-methoxybenzylsulfon, (E)-4-Bromstyryl-4-methoxybenzylsulfon und (E)-4-Nitrostyryl-4-methoxybenzylsulfon, ausgewählt ist.
  10. Eine Verbindung zur Verwendung in der Medizin mit der folgenden Formel:
    Figure 00370001
    wobei: R1 und R2 unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Nitro, Cyan und Trifluormethyl, ausgewählt sind; R3 und R4 unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyan und Trifluormethyl, ausgewählt sind; mindestens R1 oder R2 nicht Wasserstoff ist; und mindestens entweder R3 oder R4 nicht Wasserstoff ist; mit der Maßgabe, dass (a) wenn R1 und R3 Wasserstoff sind und R2 4-Brom oder 4-Chlor ist, dann R4 nicht 4-Chlor, 4-Fluor oder 4-Brom sein kann; (b) wenn R1 und R3 Wasserstoff sind und R2 4-Fluor ist, dann R4 nicht 4-Fluor oder 4-Brom sein kann; (c) wenn R1 Wasserstoff ist und R4 2-Fluor ist, dann R2 und R3 nicht 4-Fluor sein können; (d) wenn R1 Wasserstoff ist und R3 4-Wasserstoff, 4-Chlor oder 4-Brom ist und R4 2-Wasserstoff, 2-Chlor oder 2-Fluor ist, dann R2 nicht 4-Wasserstoff, 4-Chlor, 4-Fluor oder 4-Brom sein kann; und (e) die Verbindung nicht (E)-2-Chlor-4-fluorstyryl-4-fluorbenzylsulfon, (E)-2-Chlor-4-fluorstyryl-4-chlorbenzylsulfon, (E)-2-Chlor-4-fluorstyryl-4-brombenzylsulfon, (E)-2,4-Difluorstyryl-4-chlorbenzylsulfon oder (E)-2,4-Difluorstyryl-4-brombenzylsulfon ist.
  11. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und eine Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche beinhaltet.
  12. Die Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 bei der Zubereitung eines Medikaments zur Behandlung einer proliferativen Störung.
  13. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 12, wobei die proliferative Störung aus der Gruppe, bestehend aus Krebs, Haemangiomatosis bei Neugeborenen, sekundärer progressiver Multipler Sklerose, chronisch progressiver myeloder generativer Störung, Neurofibromatosis generalisata, Ganglioneuromatose, Keloidbildung, Osteodystrophia deformans, proliferierender Mastopathie, Peyronie- und Dupuytren-Krankheit, Restenose und Zirrhose, ausgewählt ist.
  14. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 13, wobei die proliferative Störung ein Krebs aus der Gruppe, bestehend aus Eierstock-, Brust-, Prostata-, Lungen-, Nieren-, kolorektalem und Gehirnkrebs, ausgewählt ist oder der Krebs Leukämie ist.
  15. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 bei der Zubereitung eines Medikaments zur Induzierung der Apoptose von Tumorzellen bei einem an Krebs leidenden Patienten.
  16. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 15, wobei die Tumorzellen aus der Gruppe, bestehend aus Eierstock-, Brust-, Prostata-, Lungen-, kolorektalen, Nieren- und Gehirntumoren, ausgewählt sind.
  17. Eine Verbindung, die bei der Synthese einer Verbindung gemäß Anspruch 1 als Zwischenprodukt nützlich ist, wobei die Zwischenproduktverbindung folgende Formel aufweist:
    Figure 00390001
    wobei: R1 und R2 beide Halogen sind; oder R1 Wasserstoff ist und R2 CF3 ist; oder ein Salz davon, vorausgesetzt, dass die Zwischenproduktverbindung nicht 2,4-Dichlorbenzytsutfonylessigsäure ist.
  18. Verbindung gemäß Anspruch 17, wobei R1 und R2 beide Chlor sind.
  19. Verbindung gemäß Anspruch 18, die aus der Gruppe, bestehend aus 4-Trifluormethylbenzylsulfonylessigsäure, 2,4-Dichlorbenzylsulfonylessigsäure und 3,4-Dichlorbenzylsulfonyiessigsäure und deren Salzen, ausgewählt ist.
DE60020954T 1999-04-02 2000-03-31 (e)-styrylsulfone als krebsbestreitende mittel Expired - Lifetime DE60020954T2 (de)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12768399P 1999-04-02 1999-04-02
US127683P 1999-04-02
US14397599P 1999-07-15 1999-07-15
US143975P 1999-07-15
PCT/US2000/008565 WO2000059495A1 (en) 1999-04-02 2000-03-31 (e)-styryl sulfone anticancer agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60020954D1 DE60020954D1 (de) 2005-07-28
DE60020954T2 true DE60020954T2 (de) 2006-05-11

Family

ID=26825868

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60020954T Expired - Lifetime DE60020954T2 (de) 1999-04-02 2000-03-31 (e)-styrylsulfone als krebsbestreitende mittel

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP1173160B1 (de)
JP (1) JP4596651B2 (de)
AT (1) ATE298234T1 (de)
AU (1) AU774738B2 (de)
CA (1) CA2366750C (de)
DE (1) DE60020954T2 (de)
WO (1) WO2000059495A1 (de)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1364701A (en) * 1999-11-12 2001-06-06 Advanced Research And Technology Institute, Inc. Methods to detect agents useful to inhibit neurofibromatosis type 1 (nf1)
US6486210B2 (en) * 2000-04-14 2002-11-26 Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education Substituted styryl benzylsulfones for treating proliferative disorders
US6541475B2 (en) * 2000-04-14 2003-04-01 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education α, β-unsaturated sulfones for treating proliferative disorders
CA2439256A1 (en) 2001-02-27 2002-09-06 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education (z)-styrylbenzylsulfones and pharmaceutical uses thereof
JP4302986B2 (ja) * 2001-02-28 2009-07-29 テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション 細胞及び組織をα，β不飽和アリールスルホンにより電離放射線から防護する方法
MXPA04008356A (es) * 2002-02-28 2005-09-12 Univ Temple (e)-2,6-dialcoxiestiril bencilsulfonas sustituidas con un grupo amino y en la posicion 4 para tratar trastornos poliferativos.
CA2546495C (en) * 2003-11-14 2012-10-09 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Alpha, beta-unsaturated sulfoxides for treating proliferative disorders
CA2559187C (en) * 2004-03-16 2014-02-11 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Substituted phenoxy- and phenylthio- derivatives for treating proliferative disorders
EP1841420B1 (de) * 2005-01-05 2011-12-07 Temple University - Of The Commonwealth System of Higher Education Behandlung heilmittelresistenter proliferativer erkrankungen
US8664272B2 (en) * 2006-08-30 2014-03-04 Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education Composition and methods for the treatment of myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia
US8465413B2 (en) 2010-11-25 2013-06-18 Coloplast A/S Method of treating Peyronie's disease

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3463774A (en) * 1963-03-18 1969-08-26 Hoffmann La Roche Novel 4,1-benzothiazepin-2-(1h)-ones and 4,1-benzothiazepines
JPH0641054A (ja) * 1992-07-27 1994-02-15 Mitsubishi Petrochem Co Ltd スチリルスルホン誘導体、それを有効成分とする殺菌剤およびその製造方法
TR199801494T2 (xx) * 1995-06-07 1998-09-21 Eli Lilly And Company Vinil s�lfoksitler ve sentezlenmeleri i�in bir i�lem.
IL135438A (en) * 1997-10-03 2005-12-18 Univ Temple Pharmaceutical compositions containing styrl sulfones and some such novel styryl sulfone compounds with anticancer activity
US6201154B1 (en) * 1999-03-31 2001-03-13 Temple University-Of The Commonwealth Of Higher Education Z-styryl sulfone anticancer agents
JP2002541101A (ja) * 1999-04-02 2002-12-03 テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション スチリルスルホン抗癌剤
DE60044092D1 (de) * 1999-10-12 2010-05-12 Univ Temple Ungesättigte arylsulfone zum schutz von normalen zellen gegen die zytotoxische wirkung von chemotherapeutika

Also Published As

Publication number Publication date
CA2366750C (en) 2010-06-01
EP1173160A1 (de) 2002-01-23
EP1173160B1 (de) 2005-06-22
JP2002541102A (ja) 2002-12-03
WO2000059495A1 (en) 2000-10-12
CA2366750A1 (en) 2000-10-12
JP4596651B2 (ja) 2010-12-08
ATE298234T1 (de) 2005-07-15
DE60020954D1 (de) 2005-07-28
AU4185300A (en) 2000-10-23
AU774738B2 (en) 2004-07-08
EP1173160A4 (de) 2003-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69828079T2 (de) Styrolsulfone als antikrebsmittel
DE60008098T2 (de) Z-styryl sulfonen als anti-krebsmittel
DE60020954T2 (de) (e)-styrylsulfone als krebsbestreitende mittel
JP4677162B2 (ja) 増殖性障害を治療するための置換スチリルベンジルスルホン
US6762207B1 (en) (E)-styryl sulfone anticancer agents
US6548553B2 (en) Styryl sulfone anticancer agents
AU2001251615A1 (en) Substituted styryl benzylsulfones for treating proliferative disorders
US6541475B2 (en) α, β-unsaturated sulfones for treating proliferative disorders
EP1328511B1 (de) Substituierte (e)-styrylbenzylsulfone zur behandlung proliferativer erkrankungen
JP2002541101A (ja) スチリルスルホン抗癌剤

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition