JP4677162B2 - 増殖性障害を治療するための置換スチリルベンジルスルホン - Google Patents

Description

【０００１】
発明の分野
本発明は、癌及びその他の増殖性障害を治療するための組成物及び方法に関する。
【０００２】
発明の背景
膜間受容体で受けた細胞外シグナルは、広い配列の生理学的プロセス、例えば細胞の増殖の誘発、分化又はアポプトシスと関係した（デイビス他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：１４５５３（１９９３））シグナル変換経路により細胞中に中継される（ペレク他、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５７：１３３５（１９９２））。ミトゲン活性化蛋白キナーゼ（ＭＡＰＫ）カスケードは、細胞が細胞外信号を細胞内応答に変換させる大きなシグナル化システムである（西田他、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１８：１２８（１９９３）；ブルマー他、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１９：２３６（１９９４））。このカスケードの多くの工程が保存され、ＭＡＰキナーゼのための同族体が種々の種で発見されてきた。
【０００３】
哺乳類の細胞において、細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）であるＥＲＫ−１及びＥＲＫ−２は、ＭＡＰＫファミリーのうちのマーチ型の最も研究された膜であって、全てが上流の二特異性のキナーゼによりトレオニン及びチロシン上でのホスフォリル化によって活性化されるというユニークな特色を有するものである（ポサダ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５５：２１２（１９９２）；ビッグスIII他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：６２９５（１９９２）；ガーナー他、Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．６：１２８０（１９９２））。
【０００４】
最近の研究では、種々の基質特異性を有し且つ種々の刺激により調節されるｃ−Ｊｕｎ ＮＨ₂−末端キナーゼ１及び２（ＪＮＫ−１及びＪＮＫ−２）として知られるＭＡＰＫの更なる亜群が同定された（ヒビ他、Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．７：２１３５（１９９３））。ＪＮＫは、応力活性化蛋白キナーゼ（ＳＰＫ）の中の一員である。ＪＮＫは、細胞を紫外線、プロ炎症性サイトカイン及び環境応力で処理することによって活性化されることが示された（デリヤード他、Ｃｅｌｌ １０２５（１９９４））。活性化されたＪＮＫは、ｃ−Ｊｕｎ蛋白のアミノ末端に結合し、ｓｅｒ６３及びｓｅｒ７３でホスフォリル化によって蛋白転写活性を増大させる（アルダー他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：５３４１（１９９２）；コーク他、Ｎａｔｕｒｅ ３７０：２２３（１９９４））。
【０００５】
ＪＮＫの推論された一次配列の分析は、これらがＥＲＫに離れて関連していることを示す（デイビス、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１９：４７０（１９９４））。ＥＲＫとＪＮＫの双方とも、それらの活性化を生じさせる外部刺激に応じてＴｈｙ及びＴｈｒ上でホスフォリル化される（デイビス他、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１９：４７０（１９９４））。ホスフォリル化（Ｔｈｒ及びＴｙｒ）部位は、それらの活性化に重要な役割を果たすものであり、ＥＲＫとＪＮＫとの間で維持される（デイビス他、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１９：４７０（１９９４））。しかし、これらのホスフォリル化部位は、明確な二つのホスフォリル化単位：Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ（ＪＮＫ）とＴｈｒ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ（ＥＲＫ）の間に位置している。外部シグナルによるＭＡＰＫ及びＪＮＫのホスフォリル化は、いくつかの成長因子受容体及びその他のシグナル変換分子を包含する大きいファミリーの蛋白を構成する蛋白チロシンキナーゼ（ＴＰＫ）の活性化を伴う（ギル他、Ｎａｔｕｒｅ ３５８：４１４（１９９２））。
【０００６】
蛋白チロシンキナーゼは、明確にされた化学反応：チロシン残基のホスフォリル化を接触させる酵素である（ハンター他、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５４：８９７（１９８５））。特に、受容体チロシンキナーゼは、薬品設計のための魅力的な標的である。何故ならば、これらのキナーゼの基質領域のための遮断剤は有効で選択的な抗増殖剤を生じさせる見込みがあるからである。蛋白チロシンキナーゼ遮断剤の抗増殖剤としての可能性ある使用は、１９８１年の早い時期に認識されていて、そのときにケルセチンがＰＴＫ遮断剤として示唆された（ガラジアニ他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１３５：５８３−５８９（１９８３））。
【０００７】
最も理解されたＭＡＰＫ経路は、Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫキナーゼカスケードを構成する細胞外シグナル調節キナーゼである（ブデウジン他、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２０：１８（１９９５））。この経路が種々の刺激により一度活性化されると、ＭＡＰＫが、核中に転位して遺伝子の転写を活性化させるいくつかの転写因子を包含する蛋白の変種をホスフォリル化させる。この経路の消極的な調節はこれらの事象のカスケードを阻止できよう。
【０００８】
ここに、必要とされているものは、受容体チロシンキナーゼを標的とし且つＲａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫキナーゼカスケードを阻止する新規な抗癌化学療法剤である。一般的には腫瘍蛋白、特にシグナル変換蛋白は、化学療法のための一層選択的な標的である見込みがある。何故ならば、それらはその活性が細胞増殖のために必須である蛋白の亜種を表わしており、またそれらの活性が増殖性疾病において大いに増幅されるからである。
また、必要とされているものは、正常な細胞ではなくて、腫瘍細胞のような増殖性細胞を殺傷するのに非常に選択的である新規な細胞抗増殖剤、特に抗癌療法剤である。
【０００９】
発明の要旨
本発明の目的は、癌及びその他の増殖性疾病を治療するための化合物、組成物及び方法を提供することである。生物学的に活性な化合物はスチリルベンジルスルホンの形である。
また、本発明の目的は、正常な細胞ではなくて腫瘍細胞を殺傷するのに選択的である化合物を提供することである。
【００１０】
本発明の一具体例によれば、次式Ｉ：
【化１６】

［ここで、
（ａ）（ｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅のうちの少なくとも３個はハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、このＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅のうちの残りは水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、
（ii）Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉及びＲ₁₀は水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、又は
（ｂ）（ｉ）Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉及びＲ₁₀のうちの少なくとも３個はハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、このＲ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉及びＲ₁₀のうちの残りは水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、
（ii）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択される］
に相当する新規な化合物又はその製薬上許容できる塩類が提供される。
【００１１】
スチリルベンジルスルホンは、二重結合の存在から生じるｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性を特徴とする。化合物は、「有機化学における命名法」（ジョンウイリー＆ソンズ社、ニューヨーク、第４版、１９９２、ｐ．１２７〜１３８）におけるカーン・インゴルド・プレログシステム、ＩＵＰＡＣ １９７４年推奨、セクションＥ：立体化学に従って命名する。二重結合の周囲の立体的関係は“Ｚ”又は“Ｅ”として示される。両立体配置は本発明の範囲内に包含される。
【化１７】

【００１２】
一具体例によれば、ベンジル核、即ち、Ｒ₁〜Ｒ₅を含有する環系は、少なくとも三置換されている。しかして、式Ｉにおいては、
（ｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅のうちの少なくとも３個がハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、このＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅のうちの残りが水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、
（ii）Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉及びＲ₁₀が水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択される。
【００１３】
上記のＥ−立体配置化合物の次に好ましい具体例によれば、ベンジル核はハロゲンにより五置換されてイル。即ち、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅はハロゲンであって、同一であっても異なっていてもよく、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉及びＲ₁₀は水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル及びＣ₁〜Ｃ₃アルコキシよりなる群から独立して選択される。ある具体例では、Ｒ₈はハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₆アルコキシである。
【００１４】
上記のＥ−立体配置化合物の次に好ましい他の具体例によれば、Ｒ₃はＣ₁〜Ｃ₆アルコキシであり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₄及びＲ₅のうちの少なくとも２個はＣ₁〜Ｃ₆アルコキシであり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₄及びＲ₅の残りは水素である。
【００１５】
別の具体例によれば、スチリル核、即ち、Ｒ₆〜Ｒ₁₀を含有する環系は少なくとも三置換されている。しかして、式Ｉにおいて、
（ｉ）Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉及びＲ₁₀のうちの少なくとも３個はハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、このＲ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉及びＲ₁₀のうちの残りは水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、
（ii）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択される。
【００１６】
本発明の次に好ましい具体例によれば、化合物はＥ−立体配置を有し、スチリル核はハロゲンにより五置換されており、即ち、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉及びＲ₁₀はハロゲンであって、同一であっても異なっていてもよい。Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びＣ₁〜Ｃ₆アルコキシよりなる群から独立して選択される。いくつかのこのような具体例では、Ｒ₃はハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₆アルコキシである。
【００１７】
他の具体例によれば、化合物はＥ−立体配置を有し且つベンジル核の４位置で一置換されている。Ｒ₃はハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から選択され、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₄及びＲ₅は水素である。Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉及びＲ₁₀のうちの少なくとも３個はハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、このＲ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉及びＲ₁₀のうちの残りは水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択される。いくつかの具体例では、Ｒ₃はハロゲンであり、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉及びＲ₁₀は好ましくは水素、ハロゲン及びＣ₁〜Ｃ₆アルコキシから選択され、ただしＲ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉及びＲ₁₀のうちの少なくとも３個はハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ又はこれらの組合せであるものとする。
【００１８】
ベンジル核上の４位置換の次に好ましい具体例では、化合物は、次式IV：
【化１８】

［ここで、
Ｒ₃及びＲ₈はハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、
Ｒ₆及びＲ₁₀はＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ及びジメチルアミノ（Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシ）よりなる群から独立して選択される］
を有するか又はその製薬上許容できる塩類である。いくつかの具体例では、Ｒ₃及びＲ₈はハロゲン及びＣ₁〜Ｃ₆アルコキシよりなる群から独立して選択される。Ｒ₆及びＲ₁₀は好ましくはＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ、更に好ましくはＣ₁〜Ｃ₃アルコキシである。また、ある具体例では、Ｒ₃、Ｒ₆、Ｒ₈及びＲ₁₀はＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ、好ましくはＣ₁〜Ｃ₃アルコキシである。種々のアルコキシ基は同一であっても異なっていてもよい。
【００１９】
別の具体例によれば、化合物はＺ−立体配置を有し、ベンジル核、即ち、Ｒ₁〜Ｒ₅を含有する環系は少なくとも三置換されている。しかして、式（Ｉ）において、
（ｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅のうちの少なくとも３個はハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、このＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅のうちの残りは水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、
（ii）Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉及びＲ₁₀は水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択される。
【００２０】
Ｚ−立体配置化合物のこのような具体例では、ベンジル核はＣ₁〜Ｃ₆アルコキシで三置換されている、即ち、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅のうちの２個は水素であり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅のうちの３個はＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ、好ましくはメトキシである。このような化合物では、スチリル核は、非置換であるか、又は一置換から五置換されており、好ましくはハロゲンで五置換されている。
【００２１】
別の具体例によれば、化合物はＺ−立体配置を有し、スチリル核、即ち、Ｒ₆〜Ｒ₁₀を含有する環系は少なくとも三置換されている。しかして、式（Ｉ）において、
（ｉ）Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉及びＲ₁₀のうちの少なくとも３個はハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、このＲ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉及びＲ₁₀のうちの残りは水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、
（ii）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択される。
【００２２】
Ｚ−立体配置化合物のこのような一具体例によれば、スチリル核はハロゲンにより五置換されている。Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉及びＲ₁₀はハロゲンであって、同一であっても異なっていてもよいが、好ましくは弗素である。スチリル核が五置換されているこのような具体例では、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びＣ₁〜Ｃ₆アルコキシよりなる群から独立して選択される。また、このような具体例では、ベンジル核は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシにより三置換されている、即ち、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅のうちの２個は水素であり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅のうちの３個はＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ、好ましくはメトキシである。このような他の具体例では、ベンジル核は４位置で一置換されており、即ち、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₄及びＲ₅は水素であり、Ｒ₃は水素以外のものである。このような一置換の具体例では、Ｒ₃はＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ、好ましくはメトキシ、又はハロゲンである。
【００２３】
Ｚ−立体配置化合物の他の具体例によれば、ベンジル核はハロゲンにより特に４位置で一置換されており、スチリル核は少なくとも三置換され、好ましくはハロゲンにより三置換されている。
【００２４】
Ｚ−立体配置化合物の一具体例によれば、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅はハロゲンであって、同一であっても異なっていてもよく、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉及びＲ₁₀は水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル及びＣ₁〜Ｃ₃アルコキシよりなる群から独立して選択される。
【００２５】
その他の具体例によれば、式Ｉに従う化合物の製造方法が提供される。このような具体例では、化合物はＥ−立体配置を有する。この化合物は、次式III：
【化１９】

の化合物を次式VI：
【化２０】

の化合物と縮合させることからなる。上記の式において、
（ａ）（ｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅のうちの少なくとも３個はハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、このＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅のうちの残りは水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、
（ii）Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉及びＲ₁₀は水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、又は
（ｂ）（ｉ）Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉及びＲ₁₀のうちの少なくとも３個はハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、このＲ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉及びＲ₁₀のうちの残りは水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、
（ii）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択される。
【００２６】
式III（Ｒ_１〜Ｒ_５は上で定義した通りである）の化合物は、例えば、グリコール酸ナトリウムを次式：
【化２１】

の塩化ベンジル化合物と反応させて次式：
【化２２】

のベンジルチオ酢酸化合物を形成し、次いでこの化合物を酸化することによって製造することができる。
【００２７】
別法として、ベンジルチオ酢酸中間体は、式：ＨＳＣＨ₂ＣＯＯＲ（ここで、ＲはＣ₁〜Ｃ₆アルキルである）の化合物を上記の塩化ベンジル化合物と反応させて次式II：
【化２３】

（ここで、ＲはＣ₁〜Ｃ₆アルキルである）
の化合物を形成し、次いでこの化合物をアルカリ又は酸加水分解することにより相当するベンジルチオ酢酸化合物に添加することにより製造される。
【００２８】
Ｚ−立体配置を有する式Ｉに従う化合物の製造方法が提供される。次式：
【化２４】

のベンジルチオール酸ナトリウムを次式：
【化２５】

のフェニルアセチレンと反応させて次式Ｉａ：
【化２６】

（ここで、Ｒ₁〜Ｒ₁₀は上で定義した通りである）
のＺ−スチリルベンジルスルフィドを形成させ、次いでこのＺ−スチリルベンジルスルフィドを酸化させてＺ−立体配置を有する式Ｉの化合物を形成させることからなる。
【００２９】
用語“アルキル”とは、それ自体で又は他の置換基の一部として、別に述べてなければ、指示した炭素原子数（即ち、Ｃ₁〜Ｃ₆は１〜６個の炭素原子を意味する）を有し、直鎖又は分岐鎖状の基を含む直鎖又は分岐鎖状の炭化水素基（２個又は多数の基を含めて）を意味する。最も好ましいのはＣ₁〜Ｃ₆アルキル、特にエチル及びメチルである。
【００３０】
用語“アルコキシ”は、単独で又はその他の用語と組み合わせて使用され、別に述べてなければ、上で定義した炭素原子数を有し、酸素原子により分子の残部に結合したアルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ、これよりも高級の同族体及び異性体を意味する。好ましいのは、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ、特にエトキシ及びメトキシである。
【００３１】
“ジメチルアミノ（Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシ）”とは、（ＣＨ₃）₂Ｎ（ＣＨ₂）_nＯ−（ここで、ｎは２〜６である）を意味する。好ましくは、ｎは２又は３である。最も好ましくは、ｎは２，即ちこの基はジメチルアミノエトキシ基：（ＣＨ₃）₂ＮＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−である。
【００３２】
“ハロゲン”とは、弗素、塩素、臭素又は沃素を意味する。
“ホスホナト”とは、基：−ＰＯ（ＯＨ）₂を意味する。
“スルファミル”とは、基：−ＳＯ₂ＮＨ₂を意味する。
【００３３】
ベンジル又はスチリル核上の置換基がアルキル又はアルコキシ基であるときは、炭素鎖は分岐鎖又は直鎖状であってよく、直鎖状が好ましい。好ましくは、アルキル及びアルキル基は、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル及びＣ₁〜Ｃ₃アルコキシ、最も好ましくはメチル及びメトキシである。
【００３４】
“置換”又は“置換された”とは、原子又は原子の基が水素を置換基として置き換えたことを意味する。
“被検体”とは、動物又は人間を意味する。
【００３５】
また、製薬上許容できるキャリアーと上記の式Ｉの化合物の１種以上又はこのような化合物の製薬上許容できる塩を含有する製薬組成物を提供する。
【００３６】
本発明の他の具体例によれば、個体に有効量の式Ｉに従う化合物又はそのような化合物の製薬上許容できる塩を単独で又は製薬上許容できるキャリアーと共に投与することからなる、増殖性疾病、特に癌のために該個体を治療する方法が提供される。
【００３７】
本発明の別の具体例によれば、癌に悩まされた個体に有効量の式Ｉに従う化合物又はそのような化合物の製薬上許容できる塩を単独で又は製薬上許容できるキャリアーと共に投与することからなる、該個体における腫瘍細胞の増殖を阻止するための方法が提供される。
【００３８】
別の具体例では、癌に悩まされた個体に有効量の式Ｉに従う化合物又はそのような化合物の製薬上許容できる塩を単独で又は製薬上許容できるキャリアーと共に投与することからなる、該個体において癌細胞、特に腫瘍細胞のアポプトシスを誘発させる方法が提供される。
【００３９】
別の具体例によれば、式Ｉの化合物の製造中間体として有用である新規な化合物が提供される。この中間体は次式II及びIII：
【化２７】

［ここで、
Ｒは水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅のうちの少なくとも３個はハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、このＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅のうちの残りは水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択される］
の化合物よりなる。
【００４０】
別の具体例によれば、式Ｉの化合物を製造するのに有用な新規な中間体は、次式Ｖ：
【化２８】

［ここで、
Ｑは次式
【化２９】

（ここで、ＲはＨ又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルである）
の基であり
Ｘ及びＹは水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択される。ただし、Ｙが水素であるときは、Ｘは水素、４−クロル、４−ブロム、４−フルオル又は４−アルコキシであり得ない］
の化合物よりなる。
【００４１】
一具体例では、Ｘ及びＹは上で定義した通りであり、ただし、Ｙが水素であるときは、Ｘは４−トリフルオルメチル、４−ニトロ又は４−シアノではあり得ず、またＸが４−クロルであるときは、Ｙは２−クロル又は３−クロルではあり得ない。
好ましい具体例によれば、Ｙが水素であり、Ｘが４−ヒドロキシ、４−アミノ及び４−スルファミルよりなる群から選択される式Ｖの中間体が提供される。
【００４２】
発明の詳細な説明
本発明によれば、ある種の高度置換スチリルベンジルスルホン誘導体及びそれらの製薬上許容できる塩類は、正常な細胞を殺傷させることなく、種々の腫瘍細胞型を選択的に殺傷させる。
ベンジル又はスチリル芳香族核の少なくとも一つが少なくとも三置換されている。この関係で“置換された”とは、原子又は原子の基が芳香族環炭素原子に結合した置換基として水素を置き換えたことを意味する。
【００４３】
ある種の具体例によれば、ベンジル及び（又は）スチリル芳香族核は三置換されている、即ち、Ｒ₁〜Ｒ₅のうちの２個のみが水素であり、及び（又は）Ｒ₆〜Ｒ₁₀のうちの２個のみが水素である。置換基の代表的な組合せを表１に記載する。
【００４４】
【表１】

【００４５】
ある種の具体例によれば、ベンジル及び（又は）スチリル芳香族核は四置換されている、即ち、Ｒ₁〜Ｒ₅のうちの１個のみが水素であり、及び（又は）Ｒ₆〜Ｒ₁₀のうちの１個のみが水素である。置換基の代表的な組合せを表２に記載する。
【００４６】
【表２】

【００４７】
その他の具体例では、ベンジル及び（又は）スチリル芳香族核は五置換されており、好ましくはハロゲンで、最も好ましくは同じハロゲンで五置換されており、例えば弗素で五置換されている。
【００４８】
ベンジル又はスチリル核上の置換基の位置に関する置換の形式は任意の置換形式であってよい。例えば、三置換は、例えば２，３及び４位置、２，４及び５位置、又は２，４及び６位置での置換よりなっていてよい。同様に、四置換の形式は、例えば２，３，４及び５位置又は２，３，５及び６位置での置換であってよい。
【００４９】
ある種の好ましい具体例によれば、ベンジル及び（又は）スチリル核の４位置は、置換されている、即ち、Ｒ₃及び（又は）Ｒ₈は水素以外のものである。好ましくは、Ｒ₃及び（又は）Ｒ₈はハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₆アルコキシである。
【００５０】
４位置置換のこのような具体例によれば、ベンジル核はその４位置で一置換である。Ｒ₃はハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から選択され、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₄及びＲ₅は水素であり、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉及びＲ₁₀はハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉及びＲ₁₀のうちの少なくとも３個は水素以外のものである。特に好ましいのは、次式IV：
【化３０】

［ここで、
Ｒ₃及びＲ₈はハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、
Ｒ₆及びＲ₁₀はＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ及びジメチルアミノ（Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシ）よりなる群から独立して選択される］
の化合物及びそれらの製薬上許容できる塩類である。ある具体例では、Ｒ₃及びＲ₈はハロゲン及びＣ₁〜Ｃ₆アルコキシよりなる群から独立して選択される。Ｒ₆及びＲ₁₀は好ましくはＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ、更に好ましくはＣ₁〜Ｃ₃アルコキシである。ある具体例では、Ｒ₆及びＲ₁₀はＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ、好ましくはＣ₁〜Ｃ₃アルコキシである。ある具体例では、Ｒ₃、Ｒ₆、Ｒ₈及びＲ₁₀はＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ、好ましくはＣ₁〜Ｃ₃アルコキシである。
【００５１】
式Ｉにおける４位置置換の別の具体例によれば、Ｒ₃はＣ₁〜Ｃ₆アルコキシであり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₄及びＲ₅のうちの２個もＣ₁〜Ｃ₆アルコキシであり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₄及びＲ₅の残りは水素である。即ち、ベンジル核はＣ₁〜Ｃ₆アルコキシにより三置換されている。Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉及びＲ₁₀は水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択される。
【００５２】
ベンジル及び（又は）スチリル核上にアルコキシ置換基を含有する上記の具体例のそれぞれにおいて、アルコキシ基は、好ましくはＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ、最も好ましくはメトキシである。
【００５３】
どんな理論とも結び付けようと欲しないが、本発明の化合物はＭＡＰＫシグナル変換経路に影響し、これにより腫瘍細胞の増殖及び生育能力に影響を及ぼすものと思われる。この細胞増殖の抑止は、ＭＡＰＫのＥＲＫ及びＪＮＫタイプの調節と関連している。どんな理論とも結び付けようと欲しないが、本発明のスチリルベンジルスルホンは、ＥＲＫ−２のホスフォリル化能力を遮断させることができる。
【００５４】
本発明の化合物は、細胞死を誘発させることによって腫瘍細胞の増殖を抑止させることが示された。この化合物は、乳房、前立腺、卵巣、肺、結腸直腸、脳（例えば、グリオーマ）及び腎臓（これらに限定されない）を含めて広範囲の腫瘍タイプに対して有効であると思われる。また、この化合物は、白血病細胞に対しても有効であると思われる。本発明の化合物は、腫瘍細胞が殺傷される濃度においては正常細胞を殺傷させない。
【００５５】
また、本発明の化合物は、新生児の血管腫症、二次進行性多発性硬化症、慢性進行性骨髄変性症、神経繊維腫、神経節神経腫、ケロイド形成、新生児のパジェット病、乳房の線維嚢腫、ペロニーズ及びジュパットレンの線維症、再狭窄及び硬変（これらに限定されない）を含めて非癌性の増殖性疾病の治療に有用である。
【００５６】
本発明のスチリルベンジルスルホン化合物による広範囲の腫瘍細胞の処置は、細胞増殖の抑止とアポプトシス性の細胞死の誘発をもたらす。
本発明の化合物により処理された腫瘍細胞は、細胞周期のＧ２／Ｍの相で蓄積する。細胞がＧ２／Ｍの相を出るときに、それらはアポプトシスを受けるように思われる。スチリルベンジルスルホンによる正常細胞の処置はアポプトシスをもたらさない。
【００５７】
（Ｅ）−スチリルベンジルスルホンは、芳香族アルデヒドとベンジルスルホニル酢酸とのクネベナゲル縮合により製造することができる。この手順は、レッディ他によりＡｃｔａ．Ｃｈｉｍ．Ｈｕｎｇ．１１５：２６９−７１（１９８４）に、レッディ他によりＳｕｌｆｕｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ １３：８３−９０（１９９１）に、レッディ他によりＳｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｎｏ．４ ３２２−３２３（１９８４）に、及びレッディ他によりＳｕｌｆｕｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ ７：４３−４８（１９８７）に記載されている。詳しくは、これらを参照されたい。
【００５８】
後記の反応式１により、Ｒ_a及びＲ_bのそれぞれは、示した芳香族核上の０〜５個の置換基を表わす。チオグリコール酸ナトリウムと塩化ベンジルＡとの反応によってベンジルチオ酢酸Ｂが形成される。ベンジルチオ酢酸Ｂは、次いで３０％過酸化水素により酸化されて相当するベンジルスルホニル酢酸Ｃを与える。ベンジルアミン及び氷酢酸の存在下にクネベナゲル縮合によりベンジルスルホニル酢酸Ｃと芳香族アルデヒドＤとの縮合で所望の（Ｅ）−スチリルベンジルスルホンＥを生じる。
【００５９】
【化３１】

【００６０】
後記は、上記の反応式に従う（Ｅ）−スチリルベンジルスルホンを製造するための詳細な二つの部分からなる合成手順である。
【００６１】
一般的手順１：（Ｅ）−スチリルベンジルスルホンの合成
Ａ部：水素化ナトリウム（８ｇ、０．２モル）をメタノール（２００ｍｌ）に溶解してなる溶液にチオグリコール酸（０．１モル）をゆっくりと添加し、生じた沈殿をフラスコの内容物の撹拌により溶解させる。次いで、適当に置換された又は置換されていない塩化ベンジル（０．１モル）を滴下し、反応混合物を２〜３時間還流させる。冷却した内容物を砕氷上に注ぎ、希塩酸（２００ｍｌ）で中和する。生じた相当するベンジルチオ酢酸（０．１モル）を氷酢酸（１２５ｍｌ）中の３０％過酸化水素（０．１２モル）により１時間還流させて酸化する。内容物を冷却し、砕氷上に注ぐ。分離した固形物を熱水から結晶化させて相当する純ベンジルスルホニル酢酸を得た。
【００６２】
Ｂ部：ベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）、適当に置換された又は非置換の芳香族アルデヒド（１０ミリモル）及びベンジルアミン（２００ｍｌ）を氷酢酸（１２ｍｌ）中に含む混合物を２〜３時間還流させる。内容物を冷却し、冷エーテル（５０ｍｌ）で処理する。沈殿したどんな生成物もろ別する。ろ液を多量のエーテルで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液（２０ｍｌ）、重亜硫酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）、希塩酸（２０ｍｌ）で順次に、最後に水（３５ｍｌ）で洗浄する。乾燥したエーテル層の蒸発によりスチリルベンジルスルホンが固形物質として生じた。
【００６３】
Ａ部の別法によれば、適当なベンジルスルホニル酢酸は、チオグリコール酸の代わりにチオグリコール酸エステル：ＨＳＣＨ₂ＣＯＯＲ（ここで、Ｒはアルキル基、典型的にはＣ₁〜Ｃ₆アルキルである）を使用して生じさせることができる。これは、次式：
【化３２】

のベンジルスルホニル酢酸アルキル中間体（Ｆ）を導き、これは次いでアルカリ又は酸加水分解により相当するベンジルチオ酢酸Ｂに添加される。
【００６４】
（Ｚ）−スチリルベンジルスルホンは、置換されたフェニルアセチレンに対する適当なチオールの求核付加、次いで生じたスルフィドの過酸化水素による酸化により（Ｚ）−スチリルベンジルスルホンを生じさせることにより製造される。この手順は、レッディ他によりＳｕｌｆｕｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ １３：８３−９０（１９９１）に一般的に記載されている。詳しくはこれを参照されたい。
【００６５】
合成の第一段階で、適当に置換された又は非置換のナトリウムベンジルメルカプタンから製造された置換又は非置換ベンジルチオール酸ナトリウムを適当に置換されたフェニルアセチレンと反応させて相当する置換（Ｚ）−スチリルベンジルスルフィドの純Ｚ−異性体を良好な収率で形成させる。合成の第二段階で、置換（Ｚ）−スチリルベンジルスルフィド中間体は過酸化水素のような酸化剤で処理することにより純Ｚ−異性体形で相当するスルホンに酸化される。
【００６６】
後記は、置換された（Ｚ）−スチリルベンジルスルホンを製造するための詳細な二つの部分よりなる合成手順である。出発物質のスチレン及びナトリウムベンジルメルカプタンの少なくとも１種は式Ｉに従う化合物を形成させるためには少なくとも三置換されていることが認められる。
【００６７】
一般的手順２：置換（Ｚ）−スチリルベンジルスルホンの合成
Ａ部：置換又は非置換スチレン（０５モル）をクロロホルム（２００ｍｌ）に溶解して撹拌した冷溶液（４０℃）に、臭素（０．５モル）をクロロホルム（１００ｍｌ）に溶解してなる溶液を滴下する。添加が完了した後、フラスコの内容物を更に３０分間攪拌する。回転蒸発器でクロロホルムを除去すると１，２−ジブロムアリールエタンの結晶質固体が生じた。
【００６８】
Ｂ部：水酸化カリウム（８５ｇ）を精留スピリット（４００ｍｌ）に溶解してなる溶液を室温（２５℃）に冷却し、上記の１，２−ジブロムアリールエタン（０．３３モル）を発熱反応を制御するために少しづつ添加する。添加が完了した後、反応混合物を６時間加熱還流させる。次いで、内容物を冷却し、水（１０００ｍｌ）中に注ぐ。分離された置換又は非置換フェニルアセチレンを蒸留（液体の場合）か又は再結晶（固体の場合）のいずれかにより精製する。
【００６９】
Ｃ部：（ｉ）４６０ｍｇ（０．０２ｇ原子）のナトリウム、（ii）置換又は非置換ナトリウムベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び（iii）８０ｍｌの無水メタノールから製造した置換又は非置換ナトリウムベンジルチオラートの撹拌したメタノール溶液に、新たに蒸留した置換又は非置換フェニルアセチレンを添加する。この混合物を２０時間還流させ、冷却し、次いで砕氷上に注ぐ。粗生成物をろ過し、乾燥し、メタノール又は含水メタノールから再結晶して純置換（Ｚ）−スチリルベンジルスルフィドを生じさせた。
【００７０】
Ｄ部：置換（Ｚ）−スチリルベンジルスルフィド（３ｇ）を３０ｍｌの氷酢酸に溶解して冷却した溶液を７．５ｍｌの３０％過酸化水素により処理する。反応混合物を１時間還流させ、砕氷上に注ぐ。分離した固体をろ過し、乾燥し、２−プロパノールから再結晶して純置換（Ｚ）−スチリルベンジルスルホンを生じさせた。化合物の純度をＴＬＣにより確認し、幾何学的立体配置をＩＲ及びＮＭＲスペクトルデータにより定める。
【００７１】
ベンジルチオ酢酸Ｂ、ベンジルスルホニル酢酸Ｃ及びベンジルチオ酢酸アルキルＦは新規な中間体であって、本発明の別の側面を構成する。従って、置換ベンジルスチリルスルホンの合成に有用な中間体化合物は、次式IIの置換ベンジルチオ酢酸及びそのエステル並びに次式IIIの置換ベンジルスルホニル酢酸を包含する。
【化３３】

［ここで、
ＲはＨ又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅のうちの少なくとも３個はハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、このＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅のうちの残りは水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択される］
【００７２】
式II及びIIIの中間体の好ましい具体例によれば、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅のうちの少なくとも３個はハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びＣ₁〜Ｃ₆アルコキシよりなる群から独立して選択され、このＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅のうちの残りは水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びＣ₁〜Ｃ₆アルコキシよりなる群から独立して選択される。Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル及びＣ₁〜Ｃ₃アルコキシが好ましいアルキル及びアルコキシ置換基であり、メチル及びメトキシが最も好ましい。他の好ましい具体例によれば、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅の全部がハロゲン、好ましくは同じハロゲンであり、或いは全部がＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ、更に好ましくはＣ₁〜Ｃ₃アルコキシ、最も好ましくはメトキシである。
【００７３】
式Ｉの化合物を製造するのに有用なその他の新規な中間体は、次式Ｖ：
【化３４】

［ここで、
Ｑは次式
【化３５】

（ここで、ＲはＨ又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルである）
の基であり、
Ｘ及びＹは水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択される。ただし、Ｙが水素であるときは、Ｘは水素、４−クロル、４−ブロム、４−フルオル又は４−アルコキシであり得ない］
の化合物よりなる。
【００７４】
一具体例では、Ｘ及びＹは上で定義した通りであり、ただし、Ｙが水素であるときは、Ｘは４−トリフルオルメチル、４−ニトロ又は４−シアノではあり得ず、またＸが４−クロルであるときは、Ｙは２−クロル又は３−クロルではあり得ない。
好ましい具体例によれば、Ｙが水素であり、Ｘが４−ヒドロキシ、４−アミノ及び４−スルファミルよりなる群から選択される式Ｖに従う中間体が提供される。
【００７５】
中間体は、上記の一般的手順１の部分Ａに従って製造することができる。
【００７６】
本発明に従う代表的な中間体及びそれぞれの融点を以下に示す（ＮＤ＝融点決定せず）。
２，４−ジクロルベンジルチオ酢酸、６９−７１℃
２，４−ジクロルベンジルスルホニル酢酸、１７８−１８０℃
４−ヨードベンジルチオ酢酸、７９−８１℃
４−ヨードベンジルスルホニル酢酸、１９３−１９６℃
２−メトキシベンジルチオ酢酸、液体
２−メトキシベンジルスルホニル酢酸、液体
２，４−ジメトキシベンジルチオ酢酸、ＮＤ
２，４−ジメトキシベンジルスルホニル酢酸、ＮＤ
４−シアノベンジルチオ酢酸、８０−８２℃
４−シアノベンジルスルホニル酢酸、２１１−２１３℃
４−トリフルオルメチルベンジルチオ酢酸、ＮＤ
４−トリフルオルメチルベンジルスルホニル酢酸、１６２−１６４℃
２，３，４−トリメトキシベンジルチオ酢酸、液体
２，３，４−トリメトキシベンジルスルホニル酢酸、１４０−１４４℃
３，４，５−トリメトキシベンジルチオ酢酸、ＮＤ
３，４，５−トリメトキシベンジルスルホニル酢酸、１６５−１６７℃
２，４，６−トリメトキシベンジルチオ酢酸、ＮＤ
２，４，６−トリメトキシベンジルスルホニル酢酸、ＮＤ
２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルチオ酢酸、ＮＤ
２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルスルホニル酢酸、１３７−１４０℃
３，５−ジメトキシベンジルチオ酢酸、液体
３，５−ジメトキシベンジルスルホニル酢酸、液体
２−メトキシ−５−ニトロベンジルチオ酢酸、液体
２−メトキシ−５−ニトロベンジルスルホニル酢酸、１５８−１６０℃
４−ヒドロキシベンジルチオ酢酸、ＮＤ
４−ヒドロキシベンジルスルホニル酢酸、ＮＤ
１，２，３，４，５−ペンタフルオルベンジルチオ酢酸、６８−７０℃
１，２，３，４，５−ペンタフルオルベンジルスルホニル酢酸、１０８−１１０℃
【００７７】
また、本発明は、式Ｉに従う化合物の単離された光学異性体に関する。ある種の化合物は、１個以上のキラル中心を有し得る。“単離された”とは、同じ式の相当する光学異性体から実質的に精製された化合物を意味する。好ましくは、単離された異性体は、重量で少なくとも約８０％純粋であり、更に好ましくは少なくとも９０％純粋であり、もっと更に好ましくは少なくとも９８％純粋であり、最も好ましくは少なくとも約９９％純粋である。本発明は、ジアステレオマー並びにそれらのラセミ形及び分割されたエナンチオマーとして純粋な形及びそれらの製薬上許容できる塩類を包含するものとする。単離された光学異性体は、周知のキラル分離技術によってラセミ混合物から精製することができる。このような方法の一つによれば、式Ｉの構造を有する化合物のラセミ混合物又はそのキラル中間体は、適当なキラルカラム、例えば、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ形カラムのシリーズの一員（ダイセル化学工業、東京）を使用するＨＰＬＣによって重量％で９９％純粋な光学異性体に分離される。このカラムは生産者の指示に従って操作する。
【００７８】
本発明のスチリルベンジルスルホン化合物は、スチリルスルホンに対する抗体を増大させる目的でキャリアー分子への接合を可能にするため化学基によって誘導体化することができる。好適な誘導体化用化学薬品は、当業者に周知である。好ましくは、誘導体は好ましくはカルボン酸誘導体よりなる。キャリアーは、適当な宿主動物に免疫応答を発生できるようにするのに十分に大きい任意の分子よりなることができる。このような好ましいキャリアーの一つはカサガイ（ｋｅｙｈｏｌｅ ｌｉｍｐｅｔ）のヘモシアニン（ＫＬＨ）である。
【００７９】
本発明の化合物は製薬上許容できる塩の形を取ることができる。用語“製薬上許容できる塩”とは、アルカリ金属塩を形成させ及び遊離酸又は遊離塩基の付加塩を形成させるのに通常使用される塩類を包含する。塩類の種類は、それが製薬上許容できる限りでは、重要ではない。好適な製薬上許容できる酸付加塩は、無機酸又は有機酸から製造することができる。この無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及び燐酸である。適当な有機酸は、脂肪族、シクロ脂肪族、芳香族、芳香族脂肪族、複素環式のカルボン酸及びスルホン酸の部類の有機酸から選択することができる。それらの例は、ぎ酸、酢酸、プロピオン酸、こはく酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、りんご酸、酒石酸、くえん酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルゲン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸から選択される。式Ｉの化合物の好適な製薬上許容できる塩類には、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作られた金属塩又はＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンヂアミン、クロルプロカイン、コリン、ジエタノルアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインである。これらの塩の全ては、式Ｉの相当する化合物から、例えば、適当な酸又は塩基を式Ｉの化合物と反応させることによって製造することができる。
【００８０】
本発明の化合物は、製薬組成物の形で製薬上許容できるキャリアーと共に投与することができる。このような処方物中の活性成分は、０．１〜９９．９９重量％であってよい。“製薬上許容できるキャリアー”とは、処方物のその他の成分と相溶性でありかつ受容者に有害でない任意のキャリアー、希釈剤又は賦形剤を意味する。
【００８１】
本発明の化合物は、癌に悩まされた個体（動物及び人間を含めて哺乳動物）に投与することができる。
【００８２】
また、本発明の化合物は、非癌性の増殖性疾病、即ち、良性な徴候を特徴とする増殖性疾病の治療に有用である。このような疾病は、細胞が身体によって不規則に高められた速度で作られる“細胞増殖性”又は“高増殖性”のものとしても知られよう。このような障害には、新生児の血管腫症、二次進行性多発性硬化症、慢性進行性骨髄変性症、神経繊維腫、神経節神経腫、ケロイド形成、新生児のパジェット病、乳房の線維嚢腫、ペロニーズ及びジュパットレンの線維症、再狭窄及び硬変があるが、これらに限定されない。
【００８３】
本発明の化合物は、経口及び非経口投与を含めて任意の経路で投与することができる。非経口投与には、例えば、静脈内、筋内、動脈内、腹腔内、鼻内、直腸、膣内、嚢内（例えば、膀胱）、皮内、局所又は皮下投与が包含される。また、本発明の範囲内で、患者の体内に、薬物を制御された処方物で、薬物の全身的な又は局部的な放出をその後に起こるようにさせる滴注が意図される。例えば、薬物は、循環系への制御された放出のため又は腫瘍の増殖局部への放出のための貯蔵所に局在化することができる。
【００８４】
本発明の化合物は、製薬組成物の形で製薬上許容できるキャリアーと共に投与することができる。このような処方物中の活性成分は、０．１〜９９．９９重量％であってよい。“製薬上許容できるキャリアー”とは、処方物のその他の成分と相溶性でありかつ受容者に有害でない任意のキャリアー、希釈剤又は賦形剤を意味する。
【００８５】
活性剤は、好ましくは、選択された投与経路及び標準的な製薬上の実施に基づいて選定された製薬上許容できるキャリアーと共に投与される。活性剤は、製薬の分野での標準的な実施に従う投薬形態で処方することができる。アルホンソ・ジェンナロ編「レミントンの製薬科学１８版（１９９０）」（マックパブリッシング、イーストン、ＰＡ）を参照されたい。好適な投薬形態は、例えば、錠剤、カプセル、溶液、非経口用溶液、トローチ、坐薬又は懸濁液よりなる。
【００８６】
非経口投与のためには、活性剤は、水、油（特に植物油）、エタノール、塩水溶液、デキストロース（グルコース）及び関連糖類の水溶液、グリセリン、又はプロピレングリコール若しくはポリエチレングリコールのようなグリコールの如き好適なキャリアー又は希釈剤と混合することができる。非経口投与用の溶液は、好ましくは、活性剤の水溶性塩を含有する。安定剤、酸化防止剤及び保存剤も添加することができる。好適な酸化防止剤には、亜流酸塩、アスコルビン酸、くえん酸及びその塩類、更にナトリウムＥＤＴＡが含まれる。好適な保存剤には、塩化ベンザルコニウム、メチルパラバン又はプロピルパラバン、クロルブタノールが含まれる。非経口投与用の組成物は、水性又は非水性の溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョンの形態をとることができる。
【００８７】
経口投与のためには、活性剤は、錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒又はその他の好適な経口用投薬形態の製造のため１種以上の不活性成分と混合することができる。例えば、活性剤は、充填剤、バインダー、湿潤剤、崩壊剤、溶解遅延剤、吸収促進剤、湿潤剤、吸収剤又は滑剤のような少なくとも１種の賦形剤と混合することができる。錠剤の具体例によれば、活性剤は、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ステアリン酸マグネシウム、マンニット及びでんぷんと混合し、次いで慣用の錠剤化方法により錠剤に賦形することができる。
【００８８】
治療上の利益を得るための本発明の化合物の特定の投薬量は、勿論、患者の身長、体重及び性別、疾病の種類及び状態、疾病の攻撃性及び投与経路を含めて個々の患者の特別の環境により決定される。例えば、約０．０５〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の薬量を利用できる。これよりも多く又は少ない量も意図される。
【００８９】
本発明を後記の実施例により例示するが、これらは本発明を何ら限定するものではない。（Ｅ）−立体配置の各化合物のため、置換ベンジルスルホニル酢酸は、上記の一般的手順１、Ａ部：（Ｅ）−スチリルベンジルスルホンの合成に従って製造した。スチリルベンジルスルホン化合物のいくつかは２−プロパノールから再結晶し、純度を薄層クロマトグラフィーにより検査した。（Ｚ）−スチリルベンジルスルホンのそれぞれは、上記の一般的手順２：（Ｚ）−スチリルベンジルスルホンの合成に従って製造される。簡潔にするために、それぞれの実施例では主要な反応体のみをリストするが、これらの主要な反応体は一般的手順において記載したような先駆物質から製造し、次いで一般的手順において記載したような条件下で結合されたことを理解されたい。
【００９０】
例１
（Ｅ）−２，３，４，５，６−ペンタフルオルスチリル−４−フルオルベンジルスルホン
４−フルオルベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）とペンタフルオルベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に付した。標記化合物（融点１３３〜１３６℃）を８０％の収率で得た。
【００９１】
例２
（Ｅ）−２，３，４，５，６−ペンタフルオルスチリル−４−クロルベンジルスルホン
４−クロルベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）とペンタフルオルベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に付した。標記化合物（融点１４７〜１４８℃）を８２％の収率で得た。
【００９２】
例３
（Ｅ）−２，３，４，５，６−ペンタフルオルスチリル−４−ブロムベンジルスルホン
４−ブロムベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）とペンタフルオルベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に付した。標記化合物（融点１６３〜１６４℃）を８５％の収率で得た。
【００９３】
例４
（Ｅ）−４−フルオルスチリル−２，３，４，５，６−ペンタフルオルベンジルスルホン
ペンタフルオルベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と４−フルオルベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に付した。標記化合物（融点１３３〜１３６℃）を７８％の収率で得た。
【００９４】
例５
（Ｅ）−４−クロルスチリル−２，３，４，５，６−ペンタフルオルベンジルスルホン
ペンタフルオルベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と４−クロルベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に付した。標記化合物（融点１５４〜１５５℃）を８０％の収率で得た。
【００９５】
例６
（Ｅ）−４−ブロムスチリル−２，３，４，５，６−ペンタフルオルベンジルスルホン
ペンタフルオルベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と４−ブロムベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に付した。標記化合物（融点１７６〜１７７℃）を９２％の収率で得た。
【００９６】
例７
（Ｅ）−２，３，４，５，６−ペンタフルオルスチリル−３，４−ジクロルベンジルスルホン
３，４−ジクロルベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）とペンタフルオルベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に付した。標記化合物（融点１７１〜１７３℃）を８４％の収率で得た。
【００９７】
例８
（Ｅ）−２，３，４，５，６−ペンタフルオルスチリル−２，３，４，５，６−ペンタフルオルベンジルスルホン
ペンタフルオルベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）とペンタフルオルベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に付した。標記化合物（融点１３７〜１３９℃）を８４％の収率で得た。
【００９８】
例９
（Ｅ）−２，３，４，５，６−ペンタフルオルスチリル−４−ヨードベンジルスルホン
４−ヨードベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）とペンタフルオルベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に付した。標記化合物（融点１７８〜１８１℃）を５１％の収率で得た。
【００９９】
例１０
（Ｅ）−２−ヒドロキシ−３，５−ジニトロスチリル−４−フルオルベンジルスルホン
４−フルオルベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２−ヒドロキシ−３，５−ジニトロベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に付した。標記化合物（融点２１１〜２１２℃）を５４％の収率で得た。
【０１００】
例１１
（Ｅ）−２−ヒドロキシ−３，５−ジニトロスチリル−４−ブロムベンジルスルホン
４−ブロムベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２−ヒドロキシ−３，５−ジニトロベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に付した。標記化合物（融点２０７〜２０９℃）を５２％の収率で得た。
【０１０１】
例１２
（Ｅ）−２−ヒドロキシ−３，５−ジニトロスチリル−４−クロルベンジルスルホン
４−クロルベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２−ヒドロキシ−３，５−ジニトロベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に付した。標記化合物（融点２０４〜２０５℃）を５１％の収率で得た。
【０１０２】
例１３
（Ｅ）−２−ヒドロキシ−３，５−ジニトロスチリル−２，４−ジクロルベンジルスルホン
２，４−クロルベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２−ヒドロキシ−３，５−ジニトロベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に付した。標記化合物（融点２１２〜２１３℃）を５６％の収率で得た。
【０１０３】
例１４
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−４−メトキシベンジルスルホン
４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，４，６−トリメトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に付した。標記化合物（融点１４２〜１４４℃）を５２％の収率で得た。
【０１０４】
例１５
（Ｅ）−３−メチル−２，４−ジメトキシスチリル−４−メトキシベンジルスルホン
４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と３−メチル−２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に付した。標記化合物（融点１６０〜１６１℃）を５２％の収率で得た。
【０１０５】
例１６
（Ｅ）−３，４，５−トリメトキシスチリル−４−メトキシベンジルスルホン
４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に付した。標記化合物（融点１３８〜１４０℃）を５４％の収率で得た。
【０１０６】
例１７
（Ｅ）−３，４，５−トリメトキシスチリル−２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルスルホン
２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に付した。標記化合物を得た。
【０１０７】
例１８
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルスルホン
２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，４，６−トリメトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に付した。標記化合物を得た。
【０１０８】
例１９
（Ｅ）−３−メチル−２，４−ジメトキシスチリル−２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルスルホン
２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と３−メチル−２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に付した。標記化合物を得た。
【０１０９】
例２０
（Ｅ）−２，３，４−トリフルオルスチリル−４−フルオルベンジルスルホン
４−フルオルベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，３，４−トリフルオルベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に付した。標記化合物（融点１２８〜１２９℃）を７２％の収率で得た。
【０１１０】
例２１
（Ｅ）−２，３，４−トリフルオルスチリル−４−クロルベンジルスルホン
４−クロルベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，３，４−トリフルオルベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に付した。標記化合物（融点１４１〜１４２℃）を７８％の収率で得た。
【０１１１】
例２２
（Ｅ）−２，６−ジメトキシ−４−ヒドロキシスチリル−４−メトキシベンジルスルホン
４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，６−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に付した。標記化合物（融点１３４〜１３６℃）を５８％の収率で得た。
【０１１２】
例２３
（Ｅ）−２，３，５，６−テトラフルオルスチリル−４−メトキシベンジルスルホン
４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，３，５，６−テトラフルオルベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に付した。標記化合物（融点１５４〜１５６℃）を５６％の収率で得た。
【０１１３】
例２４
（Ｅ）−２，４，５−トリメトキシスチリル−４−メトキシベンジルスルホン
４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に付した。標記化合物（融点１４６〜１４８℃）を６６％の収率で得た。
【０１１４】
例２５
（Ｅ）−２，３，４−トリメトキシスチリル−４−メトキシベンジルスルホン
４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，３，４−トリメトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に付した。標記化合物（融点１５４〜１５６℃）を５２％の収率で得た。
【０１１５】
例２６
（Ｅ）−３−ニトロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシスチリル−４−メトキシベンジルスルホン
４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と３−ニトロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に付した。標記化合物（融点２０３〜２０５℃）を５６％の収率で得た。
【０１１６】
例２７
（Ｅ）−３，４−ジメトキシ−６−ニトロスチリル−４−メトキシベンジルスルホン
４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に付した。標記化合物（融点１３９〜１４１℃）を５４％の収率で得た。
【０１１７】
例２８
（Ｅ）−３，４−ジメトキシ−５−ヨードスチリル−４−メトキシベンジルスルホン
４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と３，４−ジメトキシ−５−ヨードベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に付した。標記化合物（融点１６０〜１６１℃）を５８％の収率で得た。
【０１１８】
例２９
（Ｅ）−２，６−ジメトキシ−４−フルオルスチリル−４−メトキシベンジルスルホン
４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，６−ジメトキシ−４−フルオルベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に付した。標記化合物（融点１４６〜１４８℃）を５５％の収率で得た。
【０１１９】
例３０
（Ｅ）−２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシスチリル−４−メトキシベンジルスルホン
４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に付した。標記化合物を得た。
【０１２０】
例３１
（Ｅ）−２，４，６−トリメチルスチリル−４−メトキシベンジルスルホン
４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，４，６−トリメチルベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に付した。標記化合物（融点９７〜９９℃）を５１％の収率で得た。
【０１２１】
例３２
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−４−クロルベンジルスルホン
４−クロルベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，４，６−トリメトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に付した。標記化合物（融点１８１〜１８３℃）を５４％の収率で得た。
【０１２２】
例３３
（Ｅ）−２，６−ジメトキシ−４−フルオルスチリル−４−クロルベンジルスルホン
４−クロルベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，６−ジメトキシ−４−フルオルベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に付した。標記化合物（融点１１９〜１２１℃）を５５％の収率で得た。
【０１２３】
例３４
（Ｅ）−２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシスチリル−４−クロルベンジルスルホン
４−クロルベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２−ヒドロキシ−４，，６−ジメトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に付した。標記化合物を得た。
【０１２４】
例３５
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−４−ブロムベンジルスルホン
４−ブロムベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，４，６−トリメトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に付した。標記化合物（融点１７８〜１８１℃）を５４％の収率で得た。
【０１２５】
例３６
（Ｅ）−２，６−ジメトキシ−４−フルオルスチリル−４−ブロムベンジルスルホン
４−ブロムベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，６−ジメトキシ−４−フルオルベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に付した。標記化合物（融点１１６〜１１８℃）を５８％の収率で得た。
【０１２６】
例３７
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−２，３，４−トリメトキシベンジルスルホン
２，３，４−トリメトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，４，６−トリメトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に付した。標記化合物（融点９４〜９６℃）を５２％の収率で得た。
【０１２７】
例３８
（Ｅ）−２，６−ジメトキシスチリル−２，３，４−トリメトキシベンジルスルホン
２，３，４−トリメトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，６−ジメトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に付した。標記化合物（融点１１０〜１１２℃）を５４％の収率で得た。
【０１２８】
例３９
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３，４，５−トリメトキシベンジルスルホン
３，４，５−トリメトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，４，６−トリメトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に付した。標記化合物（融点１５１〜１５３℃）を５４％の収率で得た。
【０１２９】
例４０
（Ｅ）−２，６−ジメトキシスチリル−３，４，５−トリメトキシベンジルスルホン
３，４，５−トリメトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，６−ジメトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に付した。標記化合物（融点１４６〜１４９℃）を５３％の収率で得た。
【０１３０】
例４１
（Ｅ）−４−フルオルスチリル−２，３，４−トリメトキシベンジルスルホン
２，３，４−トリメトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と４−フルオルベンズアルデヒド（１０ミリモル）との溶液を一般的手順、Ｂ部の操作に付した。標記化合物（融点９６〜９９℃）を６８％の収率で得た。
【０１３１】
例４２
（Ｚ）−２，４，６−トリフルオルスチリル−４−メチルベンジルスルホン
２，４，６−トリフルオルフェニルアセチレン（０．０２モル）、４−メチルベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原子）の溶液を一般的手順２の操作に付して（Ｚ）−２，４，６−トリフルオルスチリル−４−メチルベンジルスルフィドを形成させる。このスルフィドを一般的手順２に従って酸化した後、標記化合物を得た。
【０１３２】
例４３
（Ｚ）−ペンタフルオルスチリル−４−クロルベンジルスルホン
ペンタフルオルフェニルアセチレン（０．０２モル）、４−クロルベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原子）の溶液を一般的手順２の操作に付して（Ｚ）−ペンタフルオルスチリル−４−クロルベンジルスルフィドを形成させる。このスルフィドを一般的手順２に従って酸化した後、標記化合物を得た。
【０１３３】
例４４
（Ｚ）−ペンタフルオルスチリル−４−メトキシベンジルスルホン
ペンタフルオルフェニルアセチレン（０．０２モル）、４−メトキシベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原子）の溶液を一般的手順２の操作に付して（Ｚ）−ペンタフルオルスチリル−４−メトキシベンジルスルフィドを形成させる。このスルフィドを一般的手順２に従って酸化した後、標記化合物を得た。
【０１３４】
例４５
（Ｚ）−ペンタフルオルスチリル−２，３，４−トリメトキシベンジルスルホン ペンタフルオルフェニルアセチレン（０．０２モル）、２，３，４−トリメトキシベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原子）の溶液を一般的手順２の操作に付して（Ｚ）−ペンタフルオルスチリル−２，３，４−トリメトキシベンジルスルフィドを形成させる。このスルフィドを一般的手順２に従って酸化した後、標記化合物を得た。
【０１３５】
例４６
（Ｚ）−ペンタフルオルスチリル−３，４，５−トリメトキシベンジルスルホン ペンタフルオルフェニルアセチレン（０．０２モル）、３，４，５−トリメトキシベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原子）の溶液を一般的手順２の操作に付して（Ｚ）−ペンタフルオルスチリル−３，４，５−トリメトキシベンジルスルフィドを形成させる。このスルフィドを一般的手順２に従って酸化した後、標記化合物を得た。
【０１３６】
例４７
（Ｚ）−ペンタフルオルスチリル−２，４，６−トリメトキシベンジルスルホン ペンタフルオルフェニルアセチレン（０．０２モル）、２，４，６−トリメトキシベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原子）の溶液を一般的手順２の操作に付して（Ｚ）−ペンタフルオルスチリル−２，４，６−トリメトキシベンジルスルフィドを形成させる。このスルフィドを一般的手順２に従って酸化した後、標記化合物を得た。
【０１３７】
例４８
（Ｚ）−３−メトキシ−４−アセトキシスチリル−２，４，５−トリメトキシベンジルスルホン
３−メトキシ−４−アセトキシフェニルアセチレン（０．０２モル）、２，４，５−トリメトキシベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原子）の溶液を一般的手順２の操作に付して（Ｚ）−３−メトキシ−４−アセトキシスチリル−２，４，５−トリメトキシベンジルスルフィドを形成させる。このスルフィドを一般的手順２に従って酸化した後、標記化合物を得た。
【０１３８】
例４９
（Ｚ）−３，４−ジヒドロキシスチリル−２，４，６−トリメトキシベンジルスルホン
３，４−ジヒドロキシフェニルアセチレン（０．０２モル）、２，４，６−トリメトキシベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原子）の溶液を一般的手順２の操作に付して（Ｚ）−３，４−ジヒドロキシスチリル−２，４，６−トリメトキシベンジルスルフィドを形成させる。このスルフィドを一般的手順２に従って酸化した後、標記化合物を得た。
【０１３９】
例５０
（Ｚ）−２，４，６−トリフルオルスチリル−４−ニトロベンジルスルホン
２，４，６−トリフルオルフェニルアセチレン（０．０２モル）、４−ニトロベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原子）の溶液を一般的手順２の操作に付して（Ｚ）−２，４，６−トリフルオルスチリル−４−ニトロベンジルスルフィドを形成させる。このスルフィドを一般的手順２に従って酸化した後、標記化合物を得た。
【０１４０】
例５１
（Ｚ）−２−ヒドロキシスチリル−２，４，６−トリメトキシベンジルスルホン ２−ヒドロキシフェニルアセチレン（０．０２モル）、２，４，６−トリメトキシベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原子）の溶液を一般的手順２の操作に付して（Ｚ）−２−ヒドロキシスチリル−２，４，６−トリメトキシベンジルスルフィドを形成させる。このスルフィドを一般的手順２に従って酸化した後、標記化合物を得た。
【０１４１】
例５２
（Ｚ）−２−ホスホナトスチリル−２，３，４−トリメトキシベンジルスルホン ２−ホスホナトフェニルアセチレン（０．０２モル）、２，３，４−トリメトキシベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原子）の溶液を一般的手順２の操作に付して（Ｚ）−２−ホスホナトスチリル−２，３，４−トリメトキシベンジルスルフィドを形成させる。このスルフィドを一般的手順２に従って酸化した後、標記化合物を得た。
【０１４２】
例５３
（Ｚ）−４−ホスホナトスチリル−２，４，６−トリメトキシベンジルスルホン ４−ホスホナトフェニルアセチレン（０．０２モル）、２，４，６−トリメトキシベンジルメルカプタン（０．０２モル）及び金属ナトリウム（０．０２ｇ原子）の溶液を一般的手順の操作に付して（Ｚ）−４−ホスホナトスチリル−２，４，６−トリメトキシベンジルスルフィドを形成させる。このスルフィドを一般的手順に従って酸化した後、標記化合物を得た。
【０１４３】
腫瘍細胞系統に対する（Ｅ）−スチリルベンジルスルホンの効果：プロトコル１
Ａ．細胞
正常な線維芽細胞並びに前立腺、結腸、肺及び乳房由来の腫瘍細胞に対する（Ｅ）−スチリルベンジルスルホンの効果を、下記の細胞系統：前立腺腫瘍細胞系統ＤＵ−１４５、結腸直腸癌細胞系統ＤＬＤ−１、非小細胞肺癌細胞系統Ｈ１５７及び乳房腫瘍細胞系統ＢＴ−２０を利用して検査した。ＢＴ−２０はエストロゲンに感受性がない細胞系統である。ＮＩＨ／３Ｔ３及びＨＦＬはそれぞれ正常なネズミ及びヒトの線維芽細胞である。ＢＴ−２０、ＤＬＤ−１及びＨ１５７を、ペニシリン及びストレプトマイシンを補給した１０％胎生ウシ血清を含有するダルベッコの変性イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で増殖させた。ＤＵ−１４５は、ペニシリン及びストレプトマイシンを含有する１０％胎生ウシ血清を含有するＲＰＭＩ中で培養した。ＮＩＨ／３Ｔ３及びＨＦＬ細胞は、ペニシリン及びストレプトマイシンを補給した１０％子ウシ血清を含有するＤＭＥＭ中で増殖させた。全ての細胞培養物を５％のＣＯ₂の吸湿雰囲気中で３７℃に保持した。
【０１４４】
Ｂ．スチリルベンジルスルホンによる処理及び生育能力の検定
細胞を被検化合物により２．５ｍＭ濃度で処理し、細胞の生育能力を９６時間後にトリパンブルー排除法により検査した。それぞれの被検化合物（例１〜１６、２０、２１、２３〜２９、３１〜３３及び３５〜４０）は処理細胞の少なくとも５〜１０％において、全ての腫瘍細胞系統に対して細胞死を誘発させる活性を示した。
正常細胞のＨＦＬ及びＮＩＨ／３Ｔ３を同じ化合物により同じ濃度及び時間条件で処理した。正常細胞は５％の増殖抑止率を示したが、感知されるほどの細胞死を示さなかった。
【０１４５】
腫瘍細胞系統に対する（Ｚ）−スチリルベンジルスルホンの効果：プロトコル２
上記の検定の別法として、正常な線維芽細胞及び腫瘍細胞に対する（Ｚ）−スチリルベンジルスルホンの効果を、ラザム他、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １２：８２７−８３７（１９９６）に記載された検定法により決定することができる。正常な二倍体肺ヒト線維芽細胞（ＨＦＬ−１）又は腫瘍細胞（例えば、前立腺、結腸直腸、乳房、グリア、膵臓、卵巣又は白血病）を６個のウエルの試験皿において、３５ｍｍ²のウエル当たり１．０×１０⁵個の細胞密度で平板培養する。平板培養された細胞を、２４時間後に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した種々の濃度のスチリルベンジルスルホンにより処理する。生きている細胞の総数を、９６時間後にウエルをトリプシン処理し、血球計を使用するトリパンブルー排除法により決定して生育性細胞数を計数することによって決定する。正常なＨＦＬを同じ化合物により同じ濃度及び時間条件で処理する。
【０１４６】
全ての引用参考文献はこれを参照することによりここに含めるものとする。本発明は、その精神又は必須の属性から離れることなくその他の特別の形で具体化できよう。従って、本発明の範囲を示すものとしては、上記の説明よりはむしろ請求の範囲を参照するべきである。

Claims (15)

1. 次式Ｉ：
   

   

   ［ここで、
   （ａ）（ｉ）Ｒ₁、Ｒ ₂ 、Ｒ ₄ 及びＲ₅ は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、
   （ii）Ｒ ₃ は、水素、ハロゲン、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルコキシ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ ₂ 〜Ｃ ₆ アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、Ｒ ₁ 、Ｒ ₂ 、Ｒ ₃ 、Ｒ ₄ 及びＲ ₅ のうちの少なくとも３個は水素以外から選択され；
   並びに
   （iii）Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉及びＲ₁₀は水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、
   又は
   （ｂ）（ｉ）Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉及びＲ₁₀のうちの少なくとも３個はハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、このＲ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉及びＲ₁₀のうちの残りは水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、
   （ii）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択される］
   の化合物又はその製薬上許容できる塩類。
2. Ｅ−立体配置を有する請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容できる塩類。
3. 次式IV：
   

   

   ［ここで、
   Ｒ ₃ はハロゲン、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ ₂ 〜Ｃ ₆ アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、
   Ｒ ₈ はハロゲン、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ ₂ 〜Ｃ ₆ アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、
   Ｒ ₆ 及びＲ ₁₀ はＣ ₁ 〜Ｃ ₆ アルコキシ、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ及びジメチルアミノ（Ｃ ₂ 〜Ｃ ₆ アルコキシ）よりなる群から独立して選択される］
   の化合物である請求項２に記載の化合物又はその製薬上許容できる塩類。
4. （Ｅ）−４−フルオルスチリル−２，３，４，５，６−ペンタフルオルベンジルスルホン、（Ｅ）−４−クロルスチリル−２，３，４，５，６−ペンタフルオルベンジルスルホン、（Ｅ）−４−ブロムスチリル−２，３，４，５，６−ペンタフルオルベンジルスルホン、（Ｅ）−２，３，４，５，６−ペンタフルオルスチリル−２，３，４，５，６−ペンタフルオルベンジルスルホン、（Ｅ）−２，３，４−トリフルオルスチリル−４−フルオルベンジルスルホン、（Ｅ）−２，３，４−トリフルオルスチリル−４−クロルベンジルスルホン、（Ｅ）−２，３，４，５，６−ペンタフルオルスチリル−４−フルオルベンジルスルホン、（Ｅ）−２，３，４，５，６−ペンタフルオルスチリル−４−クロルベンジルスルホン、（Ｅ）−２，３，４，５，６−ペンタフルオルスチリル−４−ブロムベンジルスルホン、（Ｅ）−２，３，４，５，６−ペンタフルオルスチリル−３，４−ジクロルベンジルスルホン、（Ｅ）−２，３，４，５，６−ペンタフルオルスチリル−４−ヨードベンジルスルホン、（Ｅ）−３，４−ジメトキシ−６−ニトロスチリル−４−メトキシベンジルスルホン、（Ｅ）−２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシスチリル−４−メトキシベンジルスルホン、（Ｅ）−２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシスチリル−４−クロルベンジルスルホン、（Ｅ）−２，６−ジメトキシ−４−ヒドロキシスチリル−４−メトキシベンジルスルホン、（Ｅ）−２，６−ジメトキシ−４−フルオルスチリル−４−メトキシベンジルスルホン、（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−４−クロルベンジルスルホン、（Ｅ）−２，６−ジメトキシ−４−フルオルスチリル−４−クロルベンジルスルホン、（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−４−ブロムベンジルスルホン、（Ｅ）−２，６−ジメトキシ−４−フルオルスチリル−４−ブロムベンジルスルホン、又はその製薬上許容できる塩類である請求項２に記載の化合物。
5. ２，４，６−トリメトキシスチリル−４−メトキシベンジルスルホンである請求項４に記載の化合物。
6. Ｚ−立体配置を有する請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容できる塩類。
7. Ｒ ₁ 、Ｒ ₂ 、Ｒ ₄ 及びＲ ₅ が水素であり、Ｒ ₃ がＣ ₁ 〜Ｃ ₆ アルコキシ、ハロゲン又はその製薬上許容できる塩類である請求項６に記載の化合物。
8. 製薬上許容できるキャリアー及び請求項１〜７の何れか一項に記載の化合物又はその製薬上許容できる塩類を含む製薬組成物。
9. 増殖性疾病を治療するための請求項８に記載の製薬組成物。
10. 前記増殖性疾病が、癌、白血病、新生児の血管腫症、二次進行性多発性硬化症、慢性進行性骨髄変性症、神経繊維腫、神経節神経腫、ケロイド形成、新生児のパジェット病、乳房の線維嚢腫、ペロニーズ及びジュパットレンの線維症、再狭窄及び硬変である請求項９に記載の製薬組成物。
11. 次式II：
    

    

    ［ここで、
    ＲはＨ又はＣ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキルであり、
    Ｒ ₁ 、Ｒ ₂ 、Ｒ ₃ 、Ｒ ₄ 及びＲ ₅ のうちの少なくとも３個はハロゲン、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ ₂ 〜Ｃ ₆ アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、このＲ ₁ 、Ｒ ₂ 、Ｒ ₃ 、Ｒ ₄ 及びＲ ₅ のうちの残りは水素、ハロゲン、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ ₂ 〜Ｃ ₆ アルコキシ）、及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択される］
    の化合物又はその塩類。
12. 次式III：
    

    

    ［ここで、
    Ｒ ₁ 、Ｒ ₂ 、Ｒ ₃ 、Ｒ ₄ 及びＲ ₅ のうちの少なくとも３個はハロゲン、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ ₂ 〜Ｃ ₆ アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、
    このＲ ₁ 、Ｒ ₂ 、Ｒ ₃ 、Ｒ ₄ 及びＲ ₅ のうちの残りは水素、ハロゲン、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ ₂ 〜Ｃ ₆ アルコキシ）、及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択される］
    の化合物又はその塩類。
13. 次式Ｖ：
    

    

    ［ここで、
    Ｑは次式であり
    

    

    （ここで、
    Ｙは水素であり；
    Ｘは、４−ヒドロキシ、４−アミノ、及び４−スルファミルよりなる群から選択される）］
    の化合物又はこれらの塩類。
14. 請求項２に記載の化合物を製造するにあたり、次式III：
    

    

    の化合物を次式VI：
    

    

    の化合物と縮合させることからなる請求項２に記載の化合物の製造方法：
    ［（ａ）（ｉ）Ｒ ₁ 、Ｒ ₂ 、Ｒ ₄ 及びＲ ₅ は、水素、ハロゲン、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ ₂ 〜Ｃ ₆ アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、
    （ii）Ｒ ₃ は、水素、ハロゲン、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルコキシ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ ₂ 〜Ｃ ₆ アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、Ｒ ₁ 、Ｒ ₂ 、Ｒ ₃ 、Ｒ ₄ 及びＲ ₅ のうちの少なくとも３個は水素以外から選択され；
    及び
    （iii）Ｒ ₆ 、Ｒ ₇ 、Ｒ ₈ 、Ｒ ₉ 及びＲ ₁₀ は水素、ハロゲン、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ ₂ 〜Ｃ ₆ アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、
    又は
    （ｂ）（ｉ）Ｒ ₆ 、Ｒ ₇ 、Ｒ ₈ 、Ｒ ₉ 及びＲ ₁₀ のうちの少なくとも３個はハロゲン、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ ₂ 〜Ｃ ₆ アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、このＲ ₆ 、Ｒ ₇ 、Ｒ ₈ 、Ｒ ₉ 及びＲ ₁₀ のうちの残りは水素、ハロゲン、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ ₂ 〜Ｃ ₆ アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、
    （ii）Ｒ ₁ 、Ｒ ₂ 、Ｒ ₃ 、Ｒ ₄ 及びＲ ₅ は水素、ハロゲン、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ ₂ 〜Ｃ ₆ アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択される］。
15. 請求項６に記載の化合物を製造するにあたり、次式：
    

    

    の化合物を次式：
    

    

    の化合物と反応させて次式Ｉａ：
    

    

    の化合物を形成し、次いで式Ｉａの化合物を酸化することからなる請求項６に記載の化合物の製造方法：
    ［上記の式において、
    （ａ）（ｉ）Ｒ ₁ 、Ｒ ₂ 、Ｒ ₄ 及びＲ ₅ は、水素、ハロゲン、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ ₂ 〜Ｃ ₆ アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、
    （ii）Ｒ ₃ は、水素、ハロゲン、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルコキシ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ ₂ 〜Ｃ ₆ アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、Ｒ ₁ 、Ｒ ₂ 、Ｒ ₃ 、Ｒ ₄ 及びＲ ₅ のうちの少なくとも３個は水素以外から選択され；
    及び
    （iii）Ｒ ₆ 、Ｒ ₇ 、Ｒ ₈ 、Ｒ ₉ 及びＲ ₁₀ は水素、ハロゲン、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ ₂ 〜Ｃ ₆ アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、
    又は
    （ｂ）（ｉ）Ｒ ₆ 、Ｒ ₇ 、Ｒ ₈ 、Ｒ ₉ 及びＲ ₁₀ のうちの少なくとも３個はハロゲン、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ ₂ 〜Ｃ ₆ アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、このＲ ₆ 、Ｒ ₇ 、Ｒ ₈ 、Ｒ ₉ 及びＲ ₁₀ のうちの残りは水素、ハロゲン、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ ₂ 〜Ｃ ₆ アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、
    （ii）Ｒ ₁ 、Ｒ ₂ 、Ｒ ₃ 、Ｒ ₄ 及びＲ ₅ は水素、ハロゲン、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ ₂ 〜Ｃ ₆ アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択される］。