JP2004510761A - 増殖性疾病を治療するための置換（ｅ）−スチリルベンジルスルホン - Google Patents
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Abstract
次式Ｉ：
【化１】
（ここで、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ホスホナト、アミノ、スルファミル、カルボキシ、アセトキシ及びジメチルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ）よりなる群から選ばれ、Ｒ２及びＲ３は独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ホスホナト、アミノ、スルファミル、カルボキシ、アセトキシ及びジメチルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ）よりなる群から選ばれる。ただし、Ｒ１は、Ｒ２及びＲ３が共にハロゲンであるときはハロゲンではなく、Ｒ２は、Ｒ３が４−ハロゲンであるときは２−ハロゲンではないものとする。）
又は次式ＩＩ：
【化２】
（ここで、Ｒ４はＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ホスホナト、アミノ、スルファミル、カルボキシ、アセトキシ及びジメチルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ）よりなる群から選ばれ、Ｒ５は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ホスホナト、アミノ、スルファミル、カルボキシ、アセトキシ及びジメチルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ）よりなる群から選ばれ、Ｒ６はニトロ、水素、ホスホナト、アミノ、スルファミル、カルボキシ、アセトキシ及びジメチルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ）よりなる群から選ばれ、Ｒ７はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ホスホナト、アミノ、スルファミル、カルボキシ、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から選ばれる。ただし、Ｒ５及びＲ６は同じ化合物において水素ではないものとする。）
に従う、例えば抗癌剤を含めて抗増殖剤として有用な（Ｅ）−スチリルベンジルスルホン類が提供される。
【化１】
（ここで、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ホスホナト、アミノ、スルファミル、カルボキシ、アセトキシ及びジメチルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ）よりなる群から選ばれ、Ｒ２及びＲ３は独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ホスホナト、アミノ、スルファミル、カルボキシ、アセトキシ及びジメチルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ）よりなる群から選ばれる。ただし、Ｒ１は、Ｒ２及びＲ３が共にハロゲンであるときはハロゲンではなく、Ｒ２は、Ｒ３が４−ハロゲンであるときは２−ハロゲンではないものとする。）
又は次式ＩＩ：
【化２】
（ここで、Ｒ４はＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ホスホナト、アミノ、スルファミル、カルボキシ、アセトキシ及びジメチルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ）よりなる群から選ばれ、Ｒ５は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ホスホナト、アミノ、スルファミル、カルボキシ、アセトキシ及びジメチルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ）よりなる群から選ばれ、Ｒ６はニトロ、水素、ホスホナト、アミノ、スルファミル、カルボキシ、アセトキシ及びジメチルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ）よりなる群から選ばれ、Ｒ７はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ホスホナト、アミノ、スルファミル、カルボキシ、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から選ばれる。ただし、Ｒ５及びＲ６は同じ化合物において水素ではないものとする。）
に従う、例えば抗癌剤を含めて抗増殖剤として有用な（Ｅ）−スチリルベンジルスルホン類が提供される。
Description
【０００１】
本発明は、２０００年１０月５日付け米国仮特許出願第６０／２３８，２２２号の出願日の利益をここに請求する。この出願の全ての開示を参照することによりここに含めるものとする。
【０００２】
発明の分野
本発明は、癌及びその他の増殖性疾病を治療するための組成物及び方法に関する。
【０００３】
発明の背景
経膜受容体で受けた細胞外情報は、細胞の増殖、分化又はアポプトシスの誘発（デービス他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：１４５５３（１９９３））のような広範な生理学的過程列で連係された情報伝達経路（ペレチ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５７：１３３５（１９９２））によって細胞に中継される。ミトゲン活性化蛋白キナーゼ（ＭＡＰＫ）カスケードは、細胞が細胞外の手がかりを細胞内の応答に変換させる主たる情報化システムである（西田他、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１８：１２８（１９９３）；ブルマー他、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１９：２３６（１９９４）。このカスケードの多くの段階が保存され、ＭＡＰキナーゼのための類似体が種々の種で発見されている。
【０００４】
哺乳動物の細胞においては、細胞外情報で調節されるキナーゼ（ＥＲＫ）であるＥＲＫ−１及びＥＲＫ−２はＭＡＰＫファミリーの原型的で最も良く研究された仲間であり、これらの全ては上流の二重特異性キナーゼによるトレオニン及びチロシン残基へのホスホリル化にって活性化されるというユニークな特色を有する（ポサダ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５５：２１２（１９９２）；ビッグズＩＩＩ他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：６２９５（１９９２）；ガーナー他、Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．６：１２８０（１９９２））。
【０００５】
最近の研究により異なった基質特異性を有し且つ種々の刺激によって調節されるｃ−Ｊｕｎ ＮＨ２末端キナーゼ１及び２（ＪＮＫ−１尾予ｙびＪＮＫ−２）として知られるＭＡＰＫの更なるサブグループが同定された（ヒビ他、Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．７：２１３５（１９９３））。ＪＮＫは、応力で活性化される蛋白キナーゼ（ＳＰＫ）の仲間である。ＪＮＫは、細胞を紫外線、前炎症性サイトカイン及び環境応力により処理することによって活性化されることが示された（デリヤード他、Ｃｅｌｌ １０２５（１９９４））。活性化されたＪＮＫは、ｃ−Ｊｕｎ蛋白のアミノ末端に結合し、それをｓｅｒ６３及びｓｅｒ７３でホスホリル化することによって蛋白の転写活性を増大させる（アドラー他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：５３４１（１９９２）；クオーク他、Ｎａｔｕｒｅ ３７０：２２３（１９９４））。
【０００６】
ＪＮＫの推定された一次配列を解析すると、それらがＥＲＫにかすかに関連していることが示される（デイビス他、Ｔｒｅｎｄｅｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１９：４７０（１９９４））。ＥＲＫ及びＪＮＫの両者は、外部の刺激に応答してＴｙｒ及びＴｈｒでホスホリル化され、それらが活性化されることになる（デイビス他、Ｔｒｅｎｄｅｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１９：４７０（１９９４））。それらの活性化において重要な役割を果たすホスホリル化（Ｔｙｒ及びＴｈｒ）部位は、ＥＲＫとＪＮＫとの間で保存される（デイビス他、Ｔｒｅｎｄｅｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１９：４７０（１９９４））。しかし、これらのホスホリル化部位は、異なった二つのホスホリル化部位：Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ（ＪＮＫ）及びＴｈｒ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ（ＥＲＫ）内に位置している。外部情報によるＭＡＰＫ及びＪＮＫのホスホリル化は、いくつかの成長因子受容体を包含する蛋白の大きいファミリー及びその他の情報伝達分子を構成する蛋白チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）の活性化をしばしば伴う（ギル他、Ｎａｔｕｒｅ ３５８：４１４（１９９２））。
【０００７】
蛋白チロシンキナーゼは、明確にされた化学反応：チロシン残基のホスホリル化を接触させる酵素である（ハンター他、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５４：８９７（１９８５））。特に、受容体チロシンキナーゼは、ドラッグデザインにとって魅力的な目標である。何故ならば、これらのキナーゼの基質領域に対するブロッカーが有効で且つ選択的な抗増殖性薬剤を生じさせるようであるからである。蛋白チロシンキナーゼブロッカーを抗増殖性薬剤として使用することの可能性が１９８１年に早く認識され、そのときにケルセチンがＰＴＫブロッカーとして示唆された（グラジアニ他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１３５：５８３−５８９（１９８３））。
【０００８】
最も良く理解されたＭＡＰＫ経路は、Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫキナーゼカスケードを構成する細胞外情報により調節されるキナーゼを伴う（ブデウイーン他、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２０：１８（１９９５））。この経路が種々の刺激により活性化されたならば、ＡＰＫが、核内に移動して遺伝子の転写を活性化させるいくつかの転写因子を含めて種々の蛋白をホスホリル化させる。この経路の消極的な調節は、これらの出来事のカスケードを停止させよう。
【０００９】
ここに、必要とされていることは、受容体チロシンキナーゼを標的とし且つＲａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫキナーゼカスケードを停止させる新しい抗癌化学療法剤である。一般的には腫瘍蛋白、特に情報伝達蛋白は、化学療法のための一層選択的な目標であるようである。何故ならば、それらは、活性が細胞増殖にとって必須である蛋白のサブクラスであり、またそれらの活性が増殖性疾病において非常に増幅されるからである。
また、必要とされていることは、新しい抗増殖性薬剤、特に、正常な細胞ではなくて腫瘍細胞のような増殖性細胞を殺すのに非常に選択的である抗癌治療薬である。
【００１０】
発明の概要
本発明の目的は、癌及びその他の増殖性疾病の治療のための化合物、組成物及び方法を提供することである。
生物学的に活性な化合物は、スチリルベンジルスルホンの形である。
また、本発明の目的は、正常な細胞ではなくて腫瘍細胞を殺すのに選択的である化合物を提供することである。
【００１１】
一具体例によれば、本発明の化合物は、次式Ｉ：
【化３】
（ここで、
Ｒ１はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ホスホナト、アミノ、スルファミル、カルボキシ、アセトキシ及びジメチルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ）よりなる群から選ばれ、
Ｒ２及びＲ３は独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ホスホナト、アミノ、スルファミル、カルボキシ、アセトキシ及びジメチルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ）よりなる群から選ばれる。
ただし、Ｒ１は、Ｒ２及びＲ３が共にハロゲンであるときはハロゲンではなく、Ｒ２は、Ｒ３が４−ハロゲンであるときは２−ハロゲンではないものとする。）
の化合物又はその製薬上許容できる塩である。
【００１２】
式Ｉの化合物の一具体例によれば、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ及びジメチルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ）よりなる群から選ばれ、Ｒ２及びＲ３は独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ及びジメチルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ）よりなる群から選ばれる。
【００１３】
式Ｉの化合物の好ましい一具体例によれば、Ｒ１はハロゲン及びＣ１〜Ｃ６アルコキシよりなる群から選ばれ、Ｒ２及びＲ３は独立してヒドロキシ、ニトロ及びＣ１〜Ｃ６アルコキシよりなる群から選ばれる。更に好ましい具体例によれば、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、Ｒ２及びＲ３はＣ１〜Ｃ６アルコキシである。最も好ましくは、Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、３，４−ジアルコキシ又は２，６−ジアルコキシ置換を表わす。
種々のアルコキシ基は同一であっても異なっていてもよい。
【００１４】
別の具体例によれば、本発明の化合物は、次式ＩＩ：
【化４】
（ここで、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ホスホナト、アミノ、スルファミル、カルボキシ、アセトキシ及びジメチルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ）よりなる群から選ばれ、
Ｒ５は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ホスホナト、アミノ、スルファミル、カルボキシ、アセトキシ及びジメチルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ）よりなる群から選ばれ、
Ｒ６はニトロ、水素、ホスホナト、アミノ、スルファミル、カルボキシ、アセトキシ及びジメチルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ）よりなる群から選ばれ、
Ｒ７はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ホスホナト、アミノ、スルファミル、カルボキシ、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から選ばれる。
ただし、Ｒ５及びＲ６は同じ化合物において水素ではないものとする。）
を有する。
【００１５】
式ＩＩの化合物の一具体例によれば、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ及びジメチルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ）よりなる群から選ばれ、
Ｒ５は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ホスホナト、アミノ、スルファミル、カルボキシ、アセトキシ及びジメチルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ）よりなる群から選ばれ、
Ｒ６はニトロ、水素、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ及びジメチルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ）よりなる群から選ばれ、
Ｒ７はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から選ばれる。
【００１６】
式ＩＩの化合物の好ましい一具体例によれば、Ｒ５は水素でＲ６はニトロであり、又はＲ５はＣ１〜Ｃ６アルコキシでＲ６は水素であり、そしてＲ７はハロゲン、ニトロ及びＣ１〜Ｃ６アルコキシよりなる群から選ばれる。
【００１７】
本発明の別の具体例によれば、（Ｅ）−２−ニトロスチリル−２，４−ジクロルベンジルスルホン、（Ｅ）−３−ニトロスチリル−２，４−ジクロルベンジルスルホン及び（Ｅ）−２，６−ジメトキシスチリル−２−メトキシベンジルスルホンよりなる群から選ばれる化合物及びそれらの製薬上許容できる塩類が提供される。
【００１８】
スチリルベンジルスルホンは、二重結合の存在から生じるｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性により特徴づけられる。これらの化合物は、「有機化学の命名法」（ジョンウイリー＆ソンズ社、ニューヨーク）第４版、１９９２、ｐ．１２７−１３８における「カーン・インゴルド・プレログ方式、ＩＵＰＡＫ １９７４年勧告、セクションＥ：立体化学」に従って命名される。二重結合の周りの立体的関係は、“Ｚ”又は“Ｅ”として示される。本発明の化合物は、Ｅ配置を有する。
【化５】
【００１９】
用語“アルキル”とは、それ自体で又は別の置換基の一部として、別に説明してなければ、指定された炭素原子数（即ち、Ｃ１〜Ｃ６は１〜６個の炭素を意味する）を有する直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基（２個以上の基も含めて）を意味する。最も好ましいのはＣ１〜Ｃ３アルキル、特にエチル及びメチルである。
【００２０】
用語“アルコキシ”とは、単独で又はその他の用語と組み合わせて使用され、別に説明してなければ、酸素原子を介して分子の残基に結合した、上記のような指定された炭素原子数を有するアルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ並びにこれらよりも高級の同族体及び異性体を意味する。好ましいのはＣ１〜Ｃ３アルコキシ、特にエトキシ及びメトキシである。
【００２１】
用語“ハロゲン”とは、弗素、塩素、臭素又は沃素を意味する。
【００２２】
用語“ジメチルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ）”とは、（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ２）ｎＯ−（ここに、ｎは２〜６である）を意味する。好ましくは、ｎは２又は３である。最も好ましくは、ｎは２である。即ち、この基はジメチルアミノエトキシ基、即ち（ＣＨ３）２ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ−である。
【００２３】
用語“ホスホナト”とは、基−ＰＯ（ＯＨ）２を意味する。
【００２４】
用語“スルファミル”とは、基−ＳＯ２ＮＨ２を意味する。
【００２５】
ベンジル又はスチリル核上の置換基がアルコキシ基である場合には、炭素鎖は分岐鎖状又は直鎖状であってよく、直鎖状が好ましい。好ましくは、アルコキシ基はＣ１〜Ｃ３アルコキシ、最も好ましくはメトキシである。
【００２６】
また、製薬上許容できるキャリアーと上記の式Ｉ若しくはＩＩの化合物又はこの化合物の製薬上許容できる塩を含有する製薬組成物が提供される。
【００２７】
本発明の別の具体例によれば、個体に有効量の上記の式Ｉ若しくはＩＩの化合物又はこの化合物の製薬上許容できる塩を単独で又は製薬上許容できるキャリヤと組み合わせて投与することからなる、個体を増殖性疾病、特に癌のために治療する方法が提供される。
【００２８】
本発明の他の具体例では、癌で苦しむ個体に有効量の式Ｉ若しくはＩＩの化合物又はこの化合物の製薬上許容できる塩を単独で又は製薬上許容できるキャリヤと組み合わせて投与することからなる、該固体における腫瘍細胞の増殖を抑止する方法が提供される。
【００２９】
本発明の他の具体例では、癌で苦しむ個体に有効量の式Ｉ若しくはＩＩの化合物又はこの化合物の製薬上許容できる塩を単独で又は製薬上許容できるキャリヤと組み合わせて投与することからなる、該個体において癌細胞、特に腫瘍細胞のアポプトシスを誘発させる方法が提供される。
【００３０】
（Ｅ）−２−ニトロスチリル−２，４−ジクロルベンジルスルホン、（Ｅ）−３−ニトロスチリル−２，４−ジクロルベンジルスルホン及び（Ｅ）−２，６−ジメトキシスチリル−２−メトキシベンジルスルホンよりなる群から選ばれる化合物及びそれらの製薬上許容できる塩類は製薬組成物を製造するのに使用することができ、また増殖性疾病の治療を治療し、腫瘍細胞の増殖を抑止し及び癌細胞のアポプトシスを誘発させる上記した方法の実施に利用することができる。
【００３１】
図面の説明
図１は、指示した腫瘍細胞系統の細胞の増殖に対する（Ｅ）−２，６−ジメトキシスチリル−４−メトキシベンジルスルホンの効果を示す。値は、同じタイプのＤＭＳＯで処理した細胞と比べて、生きて残っている薬剤処理された細胞の割合（％）としてプロットされている。
図２は、指示した腫瘍細胞系統の細胞の増殖に対する（Ｅ）−２−ニトロスチリル−２，４−ジクロルベンジルスルホンの効果を示す。値は、同じタイプのＤＭＳＯで処理した細胞と比べて、生きて残っている薬剤処理された細胞の割合（％）としてプロットされている。
【００３２】
発明の具体的な説明
本発明によれば、ある種の置換スチリルベンジルスルホンが、正常な細胞を殺すことなく、種々の腫瘍細胞のタイプを選択的に殺す。
どんな理論とも結び付けようと欲しないが、これらの化合物がＭＡＰＫ情報伝達経路に影響を及ぼして、腫瘍細胞の増殖及び生育能力に影響を及ぼすものと思われる。この細胞の増殖の抑止は、ＭＡＰＫのＥＲＫ及びＪＮＫタイプの調節と関連している。どんな理論とも結び付けようと欲しないが、本発明のスチリルベンジルスルホンは、ＥＲＫ−２のホスホリル化能力を遮断することができる。
本発明の化合物は、細胞死を誘発させることによって腫瘍細胞の増殖を抑止させる。
【００３３】
本発明の化合物は、多様な組織的サブタイプ及び起源の広範囲の癌のタイプに対して有効であると信じられる。本発明の化合物により治療し得る癌のタイプには、国立癌研究所の“ＣａｎｃｅｒＮｅｔ”（ｈｔｔｐ：／／ｃａｎｃｅｒｎｅｔ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｄｑ／ｐｄｑ＿ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．ｓｈｔｍｌ）にリストされ記載されているものが包含される（ここでにその全てを参照することによりここに含めるものとする）。
【００３４】
例えば、本発明の化合物は、少なくとも下記の組織的サブタイプの癌：肉腫（中胚葉起源の結合組織及びその他の組織の癌）、黒色腫（色素沈着メラノサイトから生じる癌）、癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ、上皮起源の癌）、腺癌（腺の上皮起源の癌）、神経起源の癌（神経膠種／神経膠芽種及び星状細胞種）、血液学上の新形成、例えば白血病及びリンパ腫（例えば、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病）における一次若しくは転移性腫瘍細胞又は新形成細胞を殺すのに使用することができる。
【００３５】
また、本発明の化合物は、少なくとも下記の器官又は組織（組織的サブタイプにかかわらず）：乳房、雄及び雌の尿生殖器系の組織（例えば、尿管、膀胱、前立腺、精巣、卵巣、頸部、子宮、膣）、肺、胃腸系の組織（例えば、胃、大腸、小腸、結腸、直腸）、膵臓及び副腎のような外分泌腺、口腔及び食道の組織、脳及び脊髄、腎臓、膵臓、肝胆管系（例えば、肝臓、胆嚢）、リンパ系、平滑筋及び黄紋筋、骨及び骨髄、皮膚、眼の組織にその起源を有する癌における一次若しくは転移性腫瘍細胞又は新形成細胞を殺すのに使用することができる。
【００３６】
更に、本発明の化合物は、例えば、“全病期分類”（“ローマ字数”ともいわれる）又は「腫瘍、結節及び転移（ＴＮＭ）の病期分類」により測定したときにどの進行の予後段階の癌又は腫瘍も治療するのに有効であると思われる。所定の癌に適切な予後病期分類及び段階の説明は、例えば、上記のｈｔｔｐ：／／ｃａｎｃｅｒｎｅｔ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｄｑ／ｐｄｑ＿ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．ｓｈｔｍｌに記載のように、斯界で知られている。本発明の化合物は、腫瘍細胞を殺す濃度では正常な細胞を殺さない。
【００３７】
また、本発明の化合物は、非癌性の増殖性疾病の治療に有用であると思われる。非癌性の増殖性疾病は、良性のフェノタイプによる細胞の調節されない増殖によって特徴づけられ、細胞が増殖に対する正常な制御だけを逃れるがしかし転移はしないことを意味する。本発明の化合物により治療することができる非癌性の増殖性疾病は、下記のもの：新生児の血管腫症、二次進行性多発性硬化症、慢性進行性骨髄変性病、神経線維腫症、神経節神経腫症、ケロイド形成、骨のパジェット病、線維嚢胞性の疾病（例えば、乳房又は子宮の）、サルコイドーシス、ペロニーズ・ジュパットレン線維症、硬変、アテローム性硬化症及び血管の再狭窄を包含するが、これらに限定されない。
【００３８】
本発明のスチリルベンジルスルホン化合物により広範囲の腫瘍細胞を処理すると、細胞の増殖の抑止並びにアポプトシスによる細胞死の誘発がもたらされる。
本発明の化合物により処理された腫瘍細胞は、細胞周期のＧ２／Ｍ相にある。細胞がＧ２／相を出るときに、それらはアポプトシスを受けるように思われる。スチリルベンジルスルホンにより正常な細胞を処理してもアポプトシスは生じない。
【００３９】
本発明の（Ｅ）スチリルベンジルスルホンは、芳香族アルデヒドとベンジルスルホニル酢酸とのクノエブナーゲル縮合により製造することができる。この操作手順は、レッデイ他、Ａｃｔａ．Ｃｈｉｍ．Ｈｕｎｇ．１１５：２６９−７１（１９８４）；レッデイ他、Ｓｕｌｆｕｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ １３：８３−９０（１９９１）；レッデイ他、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｎｏ．４、３２２−３２３（１９８４）；レッデイ他、Ｓｕｌｆｕｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ ７：４３−４８（１９８７）（これらは参照することによってここに含めるものとする）に記載されている。
【００４０】
後記の反応式１によれば、Ｒａは一又は二置換を表わす。同様に、Ｒｂも一又は二置換を表わす。チオグリコール酸ナトリウムと塩化ベンジルＡとの反応によりベンジルチオ酢酸Ｂが形成される。次いで、ベンジルチオ酢酸Ｂは３０％過酸化水素により酸化されて相当するベンジルスルホニル酢酸Ｃを与える。ベンジルアミンと氷酢酸の存在下にクノエブナーゲル反応によるベンジルスルホニル酢酸Ｃと芳香族アルデヒドＤとの縮合で所望の（Ｅ）−スチリルベンジルスルホンＥが生じる。
【００４１】
【化６】
【００４２】
後記の実施例は、上記の反応式に従う（Ｅ）−スチリルベンジルスルホン類を製造するための二つの部からなる詳細な合成操作手順である。
【００４３】
一般的操作手順１：（Ｅ）−スチリルベンジルスルホン類の合成
Ａ部
水酸化ナトリウム（８ｇ、０．２モル）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解してなる溶液に、チオグリコール酸（０．１モル）をゆっくりと添加し、生じた沈殿をフラスコの内容物を撹拌することによって溶解させる。次いで、適当に置換された塩化ベンジル（０．１モル）を滴下し、反応混合物を２〜３時間還流させる。冷却した内容物を砕氷上に注ぎ、希塩酸（２００ｍＬ）で中和する。生じた相当するベンジルチオ酢酸（０．１モル）を氷酢酸（１２５ｍＬ）中で３０％過酸化水素（０．１２モル）による酸化に１時間還流しながら付する。内容物を冷却し、砕氷上に注ぐ。分離した固体を熱水から再結晶して相当する純ベンジルスルホニル酢酸を与える。
【００４４】
Ｂ部
ベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）、適当に置換された芳香族アルデヒド（１０ミリモル）及びベンジルアミン（２００ｍＬ）を氷酢酸（１２ｍＬ）に加えてなる混合物を２〜３時間還流させる。内容物を冷却し、冷エーテル（５０ｍＬ）で処理する。沈殿するどんな生成物もろ過により分離する。ろ液を更にエーテルで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）、重亜硫酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）、希塩酸（２０ｍＬ）、最後に水（３５ｍＬ）で順次に洗浄する。乾燥したエーテル層を蒸発させるとスチリルベンジルスルホン類が固体物質として得られる。
【００４５】
Ａ部の別法によれば、適当なベンジルスルホニル酢酸は、チオグリコール酸の代わりにチオグリコール酸エステルＨＳＣＨ２ＣＯＯＲ（ここに、Ｒはアルキル、典型的にはＣ１〜Ｃ６アルキルである）を使用して生じさせることができる。これは次式：
【化７】
のベンジルチオ酢酸アルキル中間体Ｆを形成させ、次いでこれはアルカリ又は酸加水分解により相当するベンジルチオ酢酸Ｂに転化される。
【００４６】
本発明のスチリルベンジルスルホン化合物は、スチリルベンジルスルホンに対する抗体を生じさせる目的で、キャリアー分子への抱合を可能にさせるための化学基により誘導体化することができる。適当な誘導体化化学は当業者には周知である。好ましくは、誘導体はカルボン酸誘導体よりなる。キャリアーは、適当な宿主動物に免疫応答を発生させることができるように十分に大きい分子より構成することができる。このような好ましいキャリアーの一つはキーホールリムペット（カサガイ科）のヘモシアニン（ＫＬＨ）である。
【００４７】
本発明の化合物は、製薬上許容できる塩類の形をとることができる。用語“製薬上許容できる塩類”とは、アルカリ金属塩を形成するのに及び遊離酸又は遊離塩基の付加塩を形成するのに通常使用される塩類を包含する。塩の種類は、それが製薬上許容できるならば、臨界的ではない。好適な製薬上許容できる酸付加塩は無機酸又は有機酸から製造することができる。このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及び燐酸である。適当な有機酸は、脂肪族、シクロ脂肪族、芳香族、芳香族脂肪族及び複素環式のカルボン酸及びスルホン酸のクラスの有機酸から選択でき、その例はぎ酸、酢酸、プロピオン酸、こはく酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、りんご酸、酒石酸、くえん酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルゲン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸である。式Ｉ又はＩＩの化合物の製薬上許容できる塩基付加塩は、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作られる金属塩、又はＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロルプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから作られる有機塩を包含する。これらの塩類の全ては、式Ｉ又はＩＩの化合物から慣用の手段により、例えば、適当な酸又は塩基を該化合物と反応させることによって製造することができる。
【００４８】
本発明の化合物は、製薬上許容できるキャリアーと組み合わせて製薬組成物として投与することができる。このような処方物における活性成分は、０．１〜９９．９９％を占めることができる。用語“製薬上許容できるキャリアー”とは、処方物のその他の成分と相溶性であり且つ受容者に有害でない任意のキャリアー、希釈剤又は賦形剤を意味する。
【００４９】
本発明の化合物は、癌に冒された個体（動物及びヒトを含めて哺乳動物）に投与することができる。
【００５０】
また、本発明の化合物は、非癌性の増殖性疾病、即ち、良性な指標により特徴づけられる増殖性疾病の治療に有用である。また、このような障害は、細胞が身体により不規則に高められた速度で作られるがしかし正常な位置制御をのがれない（即ち、転移の可能性を有しない）という点で、“細胞増殖性（ｃｙｔｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）”又は“高増殖性（ｈｙｐｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）”として知られる。これらの障害には、下記のもの：新生児の血管腫症、二次進行性多発性硬化症、慢性進行性骨髄変性病、神経線維腫症、神経節神経腫症、ケロイド形成、骨のパジェット病、線維嚢胞性の疾病（例えば、乳房又は子宮の）、サルコイドーシス、ペロニーズ・ジュパットレン線維症、硬変、アテローム性硬化症及び血管の再狭窄を包含するが、これらに限定されない。
【００５１】
本発明の化合物は、経口及び非経口投与を含めて任意の経路で投与することができる。非経口投与には、例えば、静脈内、筋肉内、動脈内、腹腔内、鼻内、直腸、膣内、嚢内（例えば、膀胱への）、皮内、局所又は皮下の投与が包含される。また、本発明の範囲内で意図されるものは、患者の体内に薬物を注入して、薬物の全身又は局部への放出を後の時点で起こらせるようにすることである。例えば、薬物は、循環系に遅延放出させるため又は腫瘍増殖の局部に放出させるためのデポットに置くことができる。
【００５２】
活性剤は、好ましくは、選定された投与経路及び標準的な製薬学的実施に基づいて選定された製薬上許容できるキャリアーと共に投与される。活性剤は、製薬用製剤の分野における標準的な実施に従って投薬形態で処方することができる。アルホンソ・ジェンナロ編「レミントンの製薬科学」第１８版（１９９０）（マックパブリシング者、イーストン、ＰＡ）を参照されたい。好適な投薬形態は、例えば、錠剤、カプセル、溶液、非経口用溶液、トローチ、座薬又は懸濁液であろう。
【００５３】
非経口投与のためには、活性剤は、好適なキャリアー又は希釈剤、例えば、水、油（特に、植物油）、エタノール、食塩溶液、デキストロース（グルコース）及び関連糖類の水溶液、グリセリン又はプロピレングリコール若しくはポリエチレングリコールのようなグリコールと混合することができる。非経口投与用の溶液は、好ましくは、活性剤の水溶性塩を含有する。安定剤、酸化防止剤や保存剤も添加することができる。好適な酸化防止剤には、亜硫酸塩、アスコルビン酸、くえん酸及びその塩類、ナトリウムＥＤＴＡがある。好適な保存剤には、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン、エチルパラベン、クロルブタノールがある。非経口投与用の組成物は、水溶液、非水溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョンの形をとることができる。
【００５４】
経口投与のためには、活性剤は、錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒又はその他の好適な経口用投薬形態の製造のために１種以上の固体不活性成分と混合することができる。例えば、活性剤は、少なくとも１種の賦形剤、例えば、充填剤、結合材、吸湿剤、崩壊剤、溶解遅延剤、吸収促進剤、湿潤剤吸収剤又は滑剤と混合することができる。錠剤の一具体例によれば、活性剤はカルボキシメチルセルロースカルシウム、ステアリン酸マグネシウム、マンニット及びでんぷんと混合し、次いで慣用の錠剤形成方法により錠剤に賦形することができる。
【００５５】
治療の利益を得るための本発明による化合物の特定の薬量は、勿論、患者の身長、体重、年齢及び性別を含めて個々の患者の特別の状況、疾病の性状及び段階、疾病の攻撃性並びに投与経路によって決定される。例えば、約０．０５〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の一日当たりの薬量を利用することができる。また、これよりも高く又は低い薬量も意図される。
【００５６】
本発明の実施を後記の実施例により例示するが、これらは限定となるものではない。下記の実施例のそれぞれにおいて、置換ベンジルスルホニル酢酸は、上記の一般的操作手順１：（Ｅ）−スチリルベンジルスルホン類の合成のＡ部に従って製造した。スチリルベンジルスルホン化合物は２−プロパノールから再結晶し、その純度は薄層クロマトグラフィーにより検査した。
【００５７】
例１
（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−ニトロスチリル−４−クロルベンジルスルホン
４−クロルベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と３−ヒドロキシ−４−ニトロベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点２１６〜２１９℃の標記の化合物を５８％の収率で得た。
【００５８】
例２
（Ｅ）−２−アミノ−５−クロルスチリル−４−クロルベンジルスルホン
４−クロルベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２−アミノ−５−クロルベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１７４〜１７６℃の標記の化合物を５８％の収率で得た。
【００５９】
例３
（Ｅ）−３−メチル−４−フルオルスチリル−４−クロルベンジルスルホン
４−クロルベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と３−メチル−４−フルオルベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１６９〜１７１℃の標記の化合物を６３％の収率で得た。
【００６０】
例４
（Ｅ）−２，６−ジメトキシスチリル−４−クロルベンジルスルホン
４−クロルベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，６−ジメトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１５７〜１５９℃の標記の化合物を６０％の収率で得た。
【００６１】
例５
（Ｅ）−２−アミノ−５−クロルスチリル−４−ブロムベンジルスルホン
４−ブロムベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２−アミノ−５−クロルベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１６２〜１６３℃の標記の化合物を５２％の収率で得た。
【００６２】
例６
（Ｅ）−２，６−ジメトキシスチリル−４−ブロムベンジルスルホン
４−ブロムベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，６−ジメトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１６５〜１６８℃の標記の化合物を６４％の収率で得た。
【００６３】
例７
（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フルオルスチリル−４−ブロムベンジルスルホン
４−ブロムベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と３−ヒドロキシ−４−フルオルベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１４８〜１５０℃の標記の化合物を５０％の収率で得た。
【００６４】
例８
（Ｅ）−３−メトキシ−４−フルオルスチリル−４−ブロムベンジルスルホン
４−ブロムベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と３−メトキシ−４−フルオルベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１５３〜１５５℃の標記の化合物を５１％の収率で得た。
【００６５】
例９
（Ｅ）−２−アミノ−５−クロルスチリル−４−フルオルベンジルスルホン
４−フルオルベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２−アミノ−５−クロルベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１５７〜１５８℃の標記の化合物を５１％の収率で得た。
【００６６】
例１０
（Ｅ）−２−ヒドロキシ−３−エトキシスチリル−４−メトキシベンジルスルホン
４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２−ヒドロキシ−３−エトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点２０７〜２０９℃の標記の化合物を５６％の収率で得た。
【００６７】
例１１
（Ｅ）−３−エトキシ−４−ヒドロキシスチリル−４−メトキシベンジルスルホン
４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と３−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１６０〜１６１℃の標記の化合物を５４％の収率で得た。
【００６８】
例１２
（Ｅ）−３−メトキシ−４−エトキシスチリル−４−メトキシベンジルスルホン
４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と３−メトキシ−４−エトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１２８〜１３０℃の標記の化合物を５７％の収率で得た。
【００６９】
例１３
（Ｅ）−２，６−ジメトキシスチリル−４−メトキシベンジルスルホン
４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，６−ジメトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１３６〜１３８℃の標記の化合物を５１％の収率で得た。
【００７０】
例１４
（Ｅ）−２，４−ジメトキシスチリル−４−メトキシベンジルスルホン
４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１６１〜１６２℃の標記の化合物を５９％の収率で得た。
【００７１】
例１５
（Ｅ）−３，５−ジメトキシスチリル−４−メトキシベンジルスルホン
４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１１９〜１２１℃の標記の化合物を６２％の収率で得た。
【００７２】
例１６
（Ｅ）−２，５−ジメトキシスチリル−４−メトキシベンジルスルホン
４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，５−ジメトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１０５〜１０７℃の標記の化合物を５４％の収率で得た。
【００７３】
例１７
（Ｅ）−２，３−ジメトキシスチリル−４−メトキシベンジルスルホン
４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，３−ジメトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１１４〜１１６℃の標記の化合物を５６％の収率で得た。
【００７４】
例１８
（Ｅ）−３，４−ジメトキシスチリル−４−メトキシベンジルスルホン
４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１６０〜１６１℃の標記の化合物を５４％の収率で得た。
【００７５】
例１９
（Ｅ）−２−ニトロ−３−メトキシスチリル−４−メトキシベンジルスルホン
４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２−ニトロ−３−メトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１４５〜１４７℃の標記の化合物を５２％の収率で得た。
【００７６】
例２０
（Ｅ）−２，４−ジメチルスチリル−４−メトキシベンジルスルホン
４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，４−ジメチルベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１２６〜１２８℃の標記の化合物を５５％の収率で得た。
【００７７】
例２１
（Ｅ）−２，６−ジメチルスチリル−４−メトキシベンジルスルホン
４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，６−ジメチルベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点９９〜１０１℃の標記の化合物を５３％の収率で得た。
【００７８】
例２２
（Ｅ）−２，３−ジメチルスチリル−４−メトキシベンジルスルホン
４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，３−ジメチルベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１０５〜１０７℃の標記の化合物を５７％の収率で得た。
【００７９】
例２３
（Ｅ）−３，５−ジメチルスチリル−４−メトキシベンジルスルホン
４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と３，５−ジメチルベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１２７〜１３０℃の標記の化合物を５８％の収率で得た。
【００８０】
例２４
（Ｅ）−２，４−ジエトキシスチリル−４−メトキシベンジルスルホン
４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，４−ジエトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点８９〜９３℃の標記の化合物を５６％の収率で得た。
【００８１】
例２５
（Ｅ）−２，５−ジエトキシスチリル−４−メトキシベンジルスルホン
４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，５−ジエトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点８９〜９２℃の標記の化合物を５３％の収率で得た。
【００８２】
例２６
（Ｅ）−３−メトキシ−４−フルオルスチリル−４−メトキシベンジルスルホン
４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と３−メトキシ−４−フルオルベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１０５〜１０７℃の標記の化合物を５５％の収率で得た。
【００８３】
例２７
（Ｅ）−２−アミノ−５−クロルスチリル−４−メトキシベンジルスルホン
４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２−アミノ−５−クロルベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１６２〜１６５℃の標記の化合物を５２％の収率で得た。
【００８４】
例２８
（Ｅ）−２−アミノ−５−クロルスチリル−４−ニトロベンジルスルホン
４−ニトロベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２−アミノ−５−クロルベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１９１〜１９３℃の標記の化合物を５２％の収率で得た。
【００８５】
例２９
（Ｅ）−２，６−ジメトキシスチリル−４−ニトロベンジルスルホン
４−ニトロベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，６−ジメトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１６４〜１６７℃の標記の化合物を６８％の収率で得た。
【００８６】
例３０
（Ｅ）−４−ヨードスチリル−２−メトキシ−５−ニトロベンジルスルホン
２−メトキシ−５−ニトロベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と４−ヨードベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点２１８〜２２１℃の標記の化合物を６１％の収率で得た。
【００８７】
例３１
（Ｅ）−４−ブロムスチリル−２−メトキシ−５−ニトロベンジルスルホン
２−メトキシ−５−ニトロベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と４−ブロムベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１６６〜１６８℃の標記の化合物を５７％の収率で得た。
【００８８】
例３２
（Ｅ）−４−クロルスチリル−２−メトキシ−５−ニトロベンジルスルホン
２−メトキシ−５−ニトロベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と４−クロルベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１５７〜１５９℃の標記の化合物を５９％の収率で得た。
【００８９】
例３３
（Ｅ）−４−フルオルスチリル−２−メトキシ−５−ニトロベンジルスルホン
２−メトキシ−５−ニトロベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と４−フルオルベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１８７〜１８９℃の標記の化合物を５３％の収率で得た。
【００９０】
例３４
（Ｅ）−４−ニトロスチリル−２−メトキシ−５−ニトロベンジルスルホン
２−メトキシ−５−ニトロベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と４−ニトロベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１９６〜１９８℃の標記の化合物を５３％の収率で得た。
【００９１】
例３５
（Ｅ）−２−メトキシスチリル−２，６−ジメトキシベンジルスルホン
２，６−ジメトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２−メトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。標記の化合物を得た。
【００９２】
例３６
（Ｅ）−４−フルオルスチリル−２，６−ジメトキシベンジルスルホン
２，６−ジメトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と４−フルオルベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。標記の化合物を得た。
【００９３】
例３７
（Ｅ）−２−ニトロスチリル−２，４−ジクロルベンジルスルホン
２，４−ジクロルベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２−ニトロベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１５３〜１５５℃の標記の化合物を５８％の収率で得た。
【００９４】
例３８
（Ｅ）−３−ニトロスチリル−２，４−ジクロルベンジルスルホン
２，４−ジクロルベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と３−ニトロベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１６１〜１６３℃の標記の化合物を５４％の収率で得た。
【００９５】
例３９
（Ｅ）−２，６−ジメトキシスチリル−２−メトキシベンジルスルホン
２−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，６−ジメトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１６３〜１６５℃の標記の化合物を５２％の収率で得た。
【００９６】
例４０
腫瘍細胞系統に対する（Ｅ）−２，６−ジメトキシスチリル−４−メトキシベンジルスルホンの効果
Ａ．細胞
正常な線維芽細胞の増殖並びに前立腺、結腸、肺、脳、膵臓及び乳房起源の腫瘍細胞に対する例１３の化合物の効果を、下記の細胞系統：前立腺癌の細胞系統ＤＵ−１４５、結腸直腸癌の細胞系統ＤＬＤ−１、非小型細胞肺癌の細胞系統Ｈ１５７、膵臓癌の細胞系統ＭＩＡ−Ｐａ−Ｃａ−２、膠芽細胞腫の細胞系統Ｕ８７、乳房腺癌の細胞系統ＢＴ−２０を利用して検査した。ＢＴ−２０は、エストロゲン非感受性細胞系統である。ＮＩＨ／３Ｔ３及びＨＦＬはそれぞれ正常なネズミ及びヒトの線維芽細胞である。ＢＴ−２０、ＤＬＤ−１及びＨ１５７は、ペニシリン及びストレプトマイシンを補充した１０％胎生ウシ血清を含有するジュルベッコの変性イーグル培地で増殖させた。ＤＵ１４５は、ＲＰＭＩ中でペニシリン及びストレプトマイシンを含有する１０％胎生ウシ血清と共に培養した。ＮＩＨ３Ｔ３及びＨＦＬ細胞は、ペニシリン及びストレプトマイシンを補充した１０％ウシ血清を含有するＤＭＥＭ中で増殖させた。細胞を６個のウエルプレートにウエル１個当たり１．０×１０５個の細胞の密度レベルで培養した。細胞培養物を５％ＣＯ２の吸湿雰囲気中で３７℃に保持した。
【００９７】
Ｂ．スチリルベンジルスルホンによる処理及び生育性の検定
細胞を例１３の化合物により１００、２５０、５００及び１０００ｎＭの濃度で処理した。細胞の生育性をトリパンブルー排除法により９６時間後に決定した。値は、薬物処理した細胞で残って生きているもの割合（％）を、ＤＭＳＯ処理した細胞と比較して、プロットした。結果を図１に記載する。薬物のＧＩ５０（５０％の増殖の抑止を生じる濃度）は、ＭＩＡ−Ｐａ−Ｃａ−２細胞系統について２００ｎＭと計算された。
同じ化合物で処理した正常な細胞のＨＦＬ及びＮＩＨ３Ｔ３は、５％の増殖抑止を示したが、完治できる細胞死はなかった。
【００９８】
例４１
腫瘍細胞系統に対する（Ｅ）−２−ニトロスチリル−２，４−ジクロルベンジルスルホンの効果
例３７の化合物について、例４０の操作手順を、細胞系統ＤＬＤ−１、Ｈ１５７及びＢＴ２０に対して、５、１０及び２０μＭの濃度で実施した。結果を図２に示す。薬物のＧＩ５０をそれぞれの細胞系統について以下のように計算された。
ＤＬＤ：８μＭ
Ｈ１５７：１５μＭ
ＢＴ２０：１５μＭ
【００９９】
本明細書で引用した全ての参考文献は参照によりここに含めるものとする。本発明は、その精神又は必須の成果から離れることなくその他の特別の形態で具体化でき、従って本発明の範囲を示すものとしては、詳細な説明よりも請求の範囲を参照するべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１】
腫瘍細胞系統の増殖に対する（Ｅ）−２，６−ジメトキシスチリル−４−メトキシベンジルスルホンの効果を示すグラフである。
【図２】
腫瘍細胞系統の増殖に対する（Ｅ）−２−ニトロスチリル−２，４−ジクロルベンジルスルホンの効果を示すグラフである。
本発明は、２０００年１０月５日付け米国仮特許出願第６０／２３８，２２２号の出願日の利益をここに請求する。この出願の全ての開示を参照することによりここに含めるものとする。
【０００２】
発明の分野
本発明は、癌及びその他の増殖性疾病を治療するための組成物及び方法に関する。
【０００３】
発明の背景
経膜受容体で受けた細胞外情報は、細胞の増殖、分化又はアポプトシスの誘発（デービス他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：１４５５３（１９９３））のような広範な生理学的過程列で連係された情報伝達経路（ペレチ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５７：１３３５（１９９２））によって細胞に中継される。ミトゲン活性化蛋白キナーゼ（ＭＡＰＫ）カスケードは、細胞が細胞外の手がかりを細胞内の応答に変換させる主たる情報化システムである（西田他、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１８：１２８（１９９３）；ブルマー他、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１９：２３６（１９９４）。このカスケードの多くの段階が保存され、ＭＡＰキナーゼのための類似体が種々の種で発見されている。
【０００４】
哺乳動物の細胞においては、細胞外情報で調節されるキナーゼ（ＥＲＫ）であるＥＲＫ−１及びＥＲＫ−２はＭＡＰＫファミリーの原型的で最も良く研究された仲間であり、これらの全ては上流の二重特異性キナーゼによるトレオニン及びチロシン残基へのホスホリル化にって活性化されるというユニークな特色を有する（ポサダ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５５：２１２（１９９２）；ビッグズＩＩＩ他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：６２９５（１９９２）；ガーナー他、Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．６：１２８０（１９９２））。
【０００５】
最近の研究により異なった基質特異性を有し且つ種々の刺激によって調節されるｃ−Ｊｕｎ ＮＨ２末端キナーゼ１及び２（ＪＮＫ−１尾予ｙびＪＮＫ−２）として知られるＭＡＰＫの更なるサブグループが同定された（ヒビ他、Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．７：２１３５（１９９３））。ＪＮＫは、応力で活性化される蛋白キナーゼ（ＳＰＫ）の仲間である。ＪＮＫは、細胞を紫外線、前炎症性サイトカイン及び環境応力により処理することによって活性化されることが示された（デリヤード他、Ｃｅｌｌ １０２５（１９９４））。活性化されたＪＮＫは、ｃ−Ｊｕｎ蛋白のアミノ末端に結合し、それをｓｅｒ６３及びｓｅｒ７３でホスホリル化することによって蛋白の転写活性を増大させる（アドラー他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：５３４１（１９９２）；クオーク他、Ｎａｔｕｒｅ ３７０：２２３（１９９４））。
【０００６】
ＪＮＫの推定された一次配列を解析すると、それらがＥＲＫにかすかに関連していることが示される（デイビス他、Ｔｒｅｎｄｅｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１９：４７０（１９９４））。ＥＲＫ及びＪＮＫの両者は、外部の刺激に応答してＴｙｒ及びＴｈｒでホスホリル化され、それらが活性化されることになる（デイビス他、Ｔｒｅｎｄｅｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１９：４７０（１９９４））。それらの活性化において重要な役割を果たすホスホリル化（Ｔｙｒ及びＴｈｒ）部位は、ＥＲＫとＪＮＫとの間で保存される（デイビス他、Ｔｒｅｎｄｅｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１９：４７０（１９９４））。しかし、これらのホスホリル化部位は、異なった二つのホスホリル化部位：Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ（ＪＮＫ）及びＴｈｒ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ（ＥＲＫ）内に位置している。外部情報によるＭＡＰＫ及びＪＮＫのホスホリル化は、いくつかの成長因子受容体を包含する蛋白の大きいファミリー及びその他の情報伝達分子を構成する蛋白チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）の活性化をしばしば伴う（ギル他、Ｎａｔｕｒｅ ３５８：４１４（１９９２））。
【０００７】
蛋白チロシンキナーゼは、明確にされた化学反応：チロシン残基のホスホリル化を接触させる酵素である（ハンター他、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５４：８９７（１９８５））。特に、受容体チロシンキナーゼは、ドラッグデザインにとって魅力的な目標である。何故ならば、これらのキナーゼの基質領域に対するブロッカーが有効で且つ選択的な抗増殖性薬剤を生じさせるようであるからである。蛋白チロシンキナーゼブロッカーを抗増殖性薬剤として使用することの可能性が１９８１年に早く認識され、そのときにケルセチンがＰＴＫブロッカーとして示唆された（グラジアニ他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１３５：５８３−５８９（１９８３））。
【０００８】
最も良く理解されたＭＡＰＫ経路は、Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫキナーゼカスケードを構成する細胞外情報により調節されるキナーゼを伴う（ブデウイーン他、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２０：１８（１９９５））。この経路が種々の刺激により活性化されたならば、ＡＰＫが、核内に移動して遺伝子の転写を活性化させるいくつかの転写因子を含めて種々の蛋白をホスホリル化させる。この経路の消極的な調節は、これらの出来事のカスケードを停止させよう。
【０００９】
ここに、必要とされていることは、受容体チロシンキナーゼを標的とし且つＲａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫキナーゼカスケードを停止させる新しい抗癌化学療法剤である。一般的には腫瘍蛋白、特に情報伝達蛋白は、化学療法のための一層選択的な目標であるようである。何故ならば、それらは、活性が細胞増殖にとって必須である蛋白のサブクラスであり、またそれらの活性が増殖性疾病において非常に増幅されるからである。
また、必要とされていることは、新しい抗増殖性薬剤、特に、正常な細胞ではなくて腫瘍細胞のような増殖性細胞を殺すのに非常に選択的である抗癌治療薬である。
【００１０】
発明の概要
本発明の目的は、癌及びその他の増殖性疾病の治療のための化合物、組成物及び方法を提供することである。
生物学的に活性な化合物は、スチリルベンジルスルホンの形である。
また、本発明の目的は、正常な細胞ではなくて腫瘍細胞を殺すのに選択的である化合物を提供することである。
【００１１】
一具体例によれば、本発明の化合物は、次式Ｉ：
【化３】
Ｒ１はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ホスホナト、アミノ、スルファミル、カルボキシ、アセトキシ及びジメチルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ）よりなる群から選ばれ、
Ｒ２及びＲ３は独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ホスホナト、アミノ、スルファミル、カルボキシ、アセトキシ及びジメチルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ）よりなる群から選ばれる。
ただし、Ｒ１は、Ｒ２及びＲ３が共にハロゲンであるときはハロゲンではなく、Ｒ２は、Ｒ３が４−ハロゲンであるときは２−ハロゲンではないものとする。）
の化合物又はその製薬上許容できる塩である。
【００１２】
式Ｉの化合物の一具体例によれば、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ及びジメチルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ）よりなる群から選ばれ、Ｒ２及びＲ３は独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ及びジメチルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ）よりなる群から選ばれる。
【００１３】
式Ｉの化合物の好ましい一具体例によれば、Ｒ１はハロゲン及びＣ１〜Ｃ６アルコキシよりなる群から選ばれ、Ｒ２及びＲ３は独立してヒドロキシ、ニトロ及びＣ１〜Ｃ６アルコキシよりなる群から選ばれる。更に好ましい具体例によれば、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、Ｒ２及びＲ３はＣ１〜Ｃ６アルコキシである。最も好ましくは、Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、３，４−ジアルコキシ又は２，６−ジアルコキシ置換を表わす。
種々のアルコキシ基は同一であっても異なっていてもよい。
【００１４】
別の具体例によれば、本発明の化合物は、次式ＩＩ：
【化４】
Ｒ４はＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ホスホナト、アミノ、スルファミル、カルボキシ、アセトキシ及びジメチルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ）よりなる群から選ばれ、
Ｒ５は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ホスホナト、アミノ、スルファミル、カルボキシ、アセトキシ及びジメチルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ）よりなる群から選ばれ、
Ｒ６はニトロ、水素、ホスホナト、アミノ、スルファミル、カルボキシ、アセトキシ及びジメチルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ）よりなる群から選ばれ、
Ｒ７はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ホスホナト、アミノ、スルファミル、カルボキシ、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から選ばれる。
ただし、Ｒ５及びＲ６は同じ化合物において水素ではないものとする。）
を有する。
【００１５】
式ＩＩの化合物の一具体例によれば、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ及びジメチルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ）よりなる群から選ばれ、
Ｒ５は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ホスホナト、アミノ、スルファミル、カルボキシ、アセトキシ及びジメチルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ）よりなる群から選ばれ、
Ｒ６はニトロ、水素、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ及びジメチルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ）よりなる群から選ばれ、
Ｒ７はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から選ばれる。
【００１６】
式ＩＩの化合物の好ましい一具体例によれば、Ｒ５は水素でＲ６はニトロであり、又はＲ５はＣ１〜Ｃ６アルコキシでＲ６は水素であり、そしてＲ７はハロゲン、ニトロ及びＣ１〜Ｃ６アルコキシよりなる群から選ばれる。
【００１７】
本発明の別の具体例によれば、（Ｅ）−２−ニトロスチリル−２，４−ジクロルベンジルスルホン、（Ｅ）−３−ニトロスチリル−２，４−ジクロルベンジルスルホン及び（Ｅ）−２，６−ジメトキシスチリル−２−メトキシベンジルスルホンよりなる群から選ばれる化合物及びそれらの製薬上許容できる塩類が提供される。
【００１８】
スチリルベンジルスルホンは、二重結合の存在から生じるｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性により特徴づけられる。これらの化合物は、「有機化学の命名法」（ジョンウイリー＆ソンズ社、ニューヨーク）第４版、１９９２、ｐ．１２７−１３８における「カーン・インゴルド・プレログ方式、ＩＵＰＡＫ １９７４年勧告、セクションＥ：立体化学」に従って命名される。二重結合の周りの立体的関係は、“Ｚ”又は“Ｅ”として示される。本発明の化合物は、Ｅ配置を有する。
【化５】
用語“アルキル”とは、それ自体で又は別の置換基の一部として、別に説明してなければ、指定された炭素原子数（即ち、Ｃ１〜Ｃ６は１〜６個の炭素を意味する）を有する直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基（２個以上の基も含めて）を意味する。最も好ましいのはＣ１〜Ｃ３アルキル、特にエチル及びメチルである。
【００２０】
用語“アルコキシ”とは、単独で又はその他の用語と組み合わせて使用され、別に説明してなければ、酸素原子を介して分子の残基に結合した、上記のような指定された炭素原子数を有するアルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ並びにこれらよりも高級の同族体及び異性体を意味する。好ましいのはＣ１〜Ｃ３アルコキシ、特にエトキシ及びメトキシである。
【００２１】
用語“ハロゲン”とは、弗素、塩素、臭素又は沃素を意味する。
【００２２】
用語“ジメチルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ）”とは、（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ２）ｎＯ−（ここに、ｎは２〜６である）を意味する。好ましくは、ｎは２又は３である。最も好ましくは、ｎは２である。即ち、この基はジメチルアミノエトキシ基、即ち（ＣＨ３）２ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ−である。
【００２３】
用語“ホスホナト”とは、基−ＰＯ（ＯＨ）２を意味する。
【００２４】
用語“スルファミル”とは、基−ＳＯ２ＮＨ２を意味する。
【００２５】
ベンジル又はスチリル核上の置換基がアルコキシ基である場合には、炭素鎖は分岐鎖状又は直鎖状であってよく、直鎖状が好ましい。好ましくは、アルコキシ基はＣ１〜Ｃ３アルコキシ、最も好ましくはメトキシである。
【００２６】
また、製薬上許容できるキャリアーと上記の式Ｉ若しくはＩＩの化合物又はこの化合物の製薬上許容できる塩を含有する製薬組成物が提供される。
【００２７】
本発明の別の具体例によれば、個体に有効量の上記の式Ｉ若しくはＩＩの化合物又はこの化合物の製薬上許容できる塩を単独で又は製薬上許容できるキャリヤと組み合わせて投与することからなる、個体を増殖性疾病、特に癌のために治療する方法が提供される。
【００２８】
本発明の他の具体例では、癌で苦しむ個体に有効量の式Ｉ若しくはＩＩの化合物又はこの化合物の製薬上許容できる塩を単独で又は製薬上許容できるキャリヤと組み合わせて投与することからなる、該固体における腫瘍細胞の増殖を抑止する方法が提供される。
【００２９】
本発明の他の具体例では、癌で苦しむ個体に有効量の式Ｉ若しくはＩＩの化合物又はこの化合物の製薬上許容できる塩を単独で又は製薬上許容できるキャリヤと組み合わせて投与することからなる、該個体において癌細胞、特に腫瘍細胞のアポプトシスを誘発させる方法が提供される。
【００３０】
（Ｅ）−２−ニトロスチリル−２，４−ジクロルベンジルスルホン、（Ｅ）−３−ニトロスチリル−２，４−ジクロルベンジルスルホン及び（Ｅ）−２，６−ジメトキシスチリル−２−メトキシベンジルスルホンよりなる群から選ばれる化合物及びそれらの製薬上許容できる塩類は製薬組成物を製造するのに使用することができ、また増殖性疾病の治療を治療し、腫瘍細胞の増殖を抑止し及び癌細胞のアポプトシスを誘発させる上記した方法の実施に利用することができる。
【００３１】
図面の説明
図１は、指示した腫瘍細胞系統の細胞の増殖に対する（Ｅ）−２，６−ジメトキシスチリル−４−メトキシベンジルスルホンの効果を示す。値は、同じタイプのＤＭＳＯで処理した細胞と比べて、生きて残っている薬剤処理された細胞の割合（％）としてプロットされている。
図２は、指示した腫瘍細胞系統の細胞の増殖に対する（Ｅ）−２−ニトロスチリル−２，４−ジクロルベンジルスルホンの効果を示す。値は、同じタイプのＤＭＳＯで処理した細胞と比べて、生きて残っている薬剤処理された細胞の割合（％）としてプロットされている。
【００３２】
発明の具体的な説明
本発明によれば、ある種の置換スチリルベンジルスルホンが、正常な細胞を殺すことなく、種々の腫瘍細胞のタイプを選択的に殺す。
どんな理論とも結び付けようと欲しないが、これらの化合物がＭＡＰＫ情報伝達経路に影響を及ぼして、腫瘍細胞の増殖及び生育能力に影響を及ぼすものと思われる。この細胞の増殖の抑止は、ＭＡＰＫのＥＲＫ及びＪＮＫタイプの調節と関連している。どんな理論とも結び付けようと欲しないが、本発明のスチリルベンジルスルホンは、ＥＲＫ−２のホスホリル化能力を遮断することができる。
本発明の化合物は、細胞死を誘発させることによって腫瘍細胞の増殖を抑止させる。
【００３３】
本発明の化合物は、多様な組織的サブタイプ及び起源の広範囲の癌のタイプに対して有効であると信じられる。本発明の化合物により治療し得る癌のタイプには、国立癌研究所の“ＣａｎｃｅｒＮｅｔ”（ｈｔｔｐ：／／ｃａｎｃｅｒｎｅｔ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｄｑ／ｐｄｑ＿ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．ｓｈｔｍｌ）にリストされ記載されているものが包含される（ここでにその全てを参照することによりここに含めるものとする）。
【００３４】
例えば、本発明の化合物は、少なくとも下記の組織的サブタイプの癌：肉腫（中胚葉起源の結合組織及びその他の組織の癌）、黒色腫（色素沈着メラノサイトから生じる癌）、癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ、上皮起源の癌）、腺癌（腺の上皮起源の癌）、神経起源の癌（神経膠種／神経膠芽種及び星状細胞種）、血液学上の新形成、例えば白血病及びリンパ腫（例えば、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病）における一次若しくは転移性腫瘍細胞又は新形成細胞を殺すのに使用することができる。
【００３５】
また、本発明の化合物は、少なくとも下記の器官又は組織（組織的サブタイプにかかわらず）：乳房、雄及び雌の尿生殖器系の組織（例えば、尿管、膀胱、前立腺、精巣、卵巣、頸部、子宮、膣）、肺、胃腸系の組織（例えば、胃、大腸、小腸、結腸、直腸）、膵臓及び副腎のような外分泌腺、口腔及び食道の組織、脳及び脊髄、腎臓、膵臓、肝胆管系（例えば、肝臓、胆嚢）、リンパ系、平滑筋及び黄紋筋、骨及び骨髄、皮膚、眼の組織にその起源を有する癌における一次若しくは転移性腫瘍細胞又は新形成細胞を殺すのに使用することができる。
【００３６】
更に、本発明の化合物は、例えば、“全病期分類”（“ローマ字数”ともいわれる）又は「腫瘍、結節及び転移（ＴＮＭ）の病期分類」により測定したときにどの進行の予後段階の癌又は腫瘍も治療するのに有効であると思われる。所定の癌に適切な予後病期分類及び段階の説明は、例えば、上記のｈｔｔｐ：／／ｃａｎｃｅｒｎｅｔ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｄｑ／ｐｄｑ＿ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．ｓｈｔｍｌに記載のように、斯界で知られている。本発明の化合物は、腫瘍細胞を殺す濃度では正常な細胞を殺さない。
【００３７】
また、本発明の化合物は、非癌性の増殖性疾病の治療に有用であると思われる。非癌性の増殖性疾病は、良性のフェノタイプによる細胞の調節されない増殖によって特徴づけられ、細胞が増殖に対する正常な制御だけを逃れるがしかし転移はしないことを意味する。本発明の化合物により治療することができる非癌性の増殖性疾病は、下記のもの：新生児の血管腫症、二次進行性多発性硬化症、慢性進行性骨髄変性病、神経線維腫症、神経節神経腫症、ケロイド形成、骨のパジェット病、線維嚢胞性の疾病（例えば、乳房又は子宮の）、サルコイドーシス、ペロニーズ・ジュパットレン線維症、硬変、アテローム性硬化症及び血管の再狭窄を包含するが、これらに限定されない。
【００３８】
本発明のスチリルベンジルスルホン化合物により広範囲の腫瘍細胞を処理すると、細胞の増殖の抑止並びにアポプトシスによる細胞死の誘発がもたらされる。
本発明の化合物により処理された腫瘍細胞は、細胞周期のＧ２／Ｍ相にある。細胞がＧ２／相を出るときに、それらはアポプトシスを受けるように思われる。スチリルベンジルスルホンにより正常な細胞を処理してもアポプトシスは生じない。
【００３９】
本発明の（Ｅ）スチリルベンジルスルホンは、芳香族アルデヒドとベンジルスルホニル酢酸とのクノエブナーゲル縮合により製造することができる。この操作手順は、レッデイ他、Ａｃｔａ．Ｃｈｉｍ．Ｈｕｎｇ．１１５：２６９−７１（１９８４）；レッデイ他、Ｓｕｌｆｕｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ １３：８３−９０（１９９１）；レッデイ他、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｎｏ．４、３２２−３２３（１９８４）；レッデイ他、Ｓｕｌｆｕｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ ７：４３−４８（１９８７）（これらは参照することによってここに含めるものとする）に記載されている。
【００４０】
後記の反応式１によれば、Ｒａは一又は二置換を表わす。同様に、Ｒｂも一又は二置換を表わす。チオグリコール酸ナトリウムと塩化ベンジルＡとの反応によりベンジルチオ酢酸Ｂが形成される。次いで、ベンジルチオ酢酸Ｂは３０％過酸化水素により酸化されて相当するベンジルスルホニル酢酸Ｃを与える。ベンジルアミンと氷酢酸の存在下にクノエブナーゲル反応によるベンジルスルホニル酢酸Ｃと芳香族アルデヒドＤとの縮合で所望の（Ｅ）−スチリルベンジルスルホンＥが生じる。
【００４１】
【化６】
後記の実施例は、上記の反応式に従う（Ｅ）−スチリルベンジルスルホン類を製造するための二つの部からなる詳細な合成操作手順である。
【００４３】
一般的操作手順１：（Ｅ）−スチリルベンジルスルホン類の合成
Ａ部
水酸化ナトリウム（８ｇ、０．２モル）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解してなる溶液に、チオグリコール酸（０．１モル）をゆっくりと添加し、生じた沈殿をフラスコの内容物を撹拌することによって溶解させる。次いで、適当に置換された塩化ベンジル（０．１モル）を滴下し、反応混合物を２〜３時間還流させる。冷却した内容物を砕氷上に注ぎ、希塩酸（２００ｍＬ）で中和する。生じた相当するベンジルチオ酢酸（０．１モル）を氷酢酸（１２５ｍＬ）中で３０％過酸化水素（０．１２モル）による酸化に１時間還流しながら付する。内容物を冷却し、砕氷上に注ぐ。分離した固体を熱水から再結晶して相当する純ベンジルスルホニル酢酸を与える。
【００４４】
Ｂ部
ベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）、適当に置換された芳香族アルデヒド（１０ミリモル）及びベンジルアミン（２００ｍＬ）を氷酢酸（１２ｍＬ）に加えてなる混合物を２〜３時間還流させる。内容物を冷却し、冷エーテル（５０ｍＬ）で処理する。沈殿するどんな生成物もろ過により分離する。ろ液を更にエーテルで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）、重亜硫酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）、希塩酸（２０ｍＬ）、最後に水（３５ｍＬ）で順次に洗浄する。乾燥したエーテル層を蒸発させるとスチリルベンジルスルホン類が固体物質として得られる。
【００４５】
Ａ部の別法によれば、適当なベンジルスルホニル酢酸は、チオグリコール酸の代わりにチオグリコール酸エステルＨＳＣＨ２ＣＯＯＲ（ここに、Ｒはアルキル、典型的にはＣ１〜Ｃ６アルキルである）を使用して生じさせることができる。これは次式：
【化７】
【００４６】
本発明のスチリルベンジルスルホン化合物は、スチリルベンジルスルホンに対する抗体を生じさせる目的で、キャリアー分子への抱合を可能にさせるための化学基により誘導体化することができる。適当な誘導体化化学は当業者には周知である。好ましくは、誘導体はカルボン酸誘導体よりなる。キャリアーは、適当な宿主動物に免疫応答を発生させることができるように十分に大きい分子より構成することができる。このような好ましいキャリアーの一つはキーホールリムペット（カサガイ科）のヘモシアニン（ＫＬＨ）である。
【００４７】
本発明の化合物は、製薬上許容できる塩類の形をとることができる。用語“製薬上許容できる塩類”とは、アルカリ金属塩を形成するのに及び遊離酸又は遊離塩基の付加塩を形成するのに通常使用される塩類を包含する。塩の種類は、それが製薬上許容できるならば、臨界的ではない。好適な製薬上許容できる酸付加塩は無機酸又は有機酸から製造することができる。このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及び燐酸である。適当な有機酸は、脂肪族、シクロ脂肪族、芳香族、芳香族脂肪族及び複素環式のカルボン酸及びスルホン酸のクラスの有機酸から選択でき、その例はぎ酸、酢酸、プロピオン酸、こはく酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、りんご酸、酒石酸、くえん酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルゲン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸である。式Ｉ又はＩＩの化合物の製薬上許容できる塩基付加塩は、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作られる金属塩、又はＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロルプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから作られる有機塩を包含する。これらの塩類の全ては、式Ｉ又はＩＩの化合物から慣用の手段により、例えば、適当な酸又は塩基を該化合物と反応させることによって製造することができる。
【００４８】
本発明の化合物は、製薬上許容できるキャリアーと組み合わせて製薬組成物として投与することができる。このような処方物における活性成分は、０．１〜９９．９９％を占めることができる。用語“製薬上許容できるキャリアー”とは、処方物のその他の成分と相溶性であり且つ受容者に有害でない任意のキャリアー、希釈剤又は賦形剤を意味する。
【００４９】
本発明の化合物は、癌に冒された個体（動物及びヒトを含めて哺乳動物）に投与することができる。
【００５０】
また、本発明の化合物は、非癌性の増殖性疾病、即ち、良性な指標により特徴づけられる増殖性疾病の治療に有用である。また、このような障害は、細胞が身体により不規則に高められた速度で作られるがしかし正常な位置制御をのがれない（即ち、転移の可能性を有しない）という点で、“細胞増殖性（ｃｙｔｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）”又は“高増殖性（ｈｙｐｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）”として知られる。これらの障害には、下記のもの：新生児の血管腫症、二次進行性多発性硬化症、慢性進行性骨髄変性病、神経線維腫症、神経節神経腫症、ケロイド形成、骨のパジェット病、線維嚢胞性の疾病（例えば、乳房又は子宮の）、サルコイドーシス、ペロニーズ・ジュパットレン線維症、硬変、アテローム性硬化症及び血管の再狭窄を包含するが、これらに限定されない。
【００５１】
本発明の化合物は、経口及び非経口投与を含めて任意の経路で投与することができる。非経口投与には、例えば、静脈内、筋肉内、動脈内、腹腔内、鼻内、直腸、膣内、嚢内（例えば、膀胱への）、皮内、局所又は皮下の投与が包含される。また、本発明の範囲内で意図されるものは、患者の体内に薬物を注入して、薬物の全身又は局部への放出を後の時点で起こらせるようにすることである。例えば、薬物は、循環系に遅延放出させるため又は腫瘍増殖の局部に放出させるためのデポットに置くことができる。
【００５２】
活性剤は、好ましくは、選定された投与経路及び標準的な製薬学的実施に基づいて選定された製薬上許容できるキャリアーと共に投与される。活性剤は、製薬用製剤の分野における標準的な実施に従って投薬形態で処方することができる。アルホンソ・ジェンナロ編「レミントンの製薬科学」第１８版（１９９０）（マックパブリシング者、イーストン、ＰＡ）を参照されたい。好適な投薬形態は、例えば、錠剤、カプセル、溶液、非経口用溶液、トローチ、座薬又は懸濁液であろう。
【００５３】
非経口投与のためには、活性剤は、好適なキャリアー又は希釈剤、例えば、水、油（特に、植物油）、エタノール、食塩溶液、デキストロース（グルコース）及び関連糖類の水溶液、グリセリン又はプロピレングリコール若しくはポリエチレングリコールのようなグリコールと混合することができる。非経口投与用の溶液は、好ましくは、活性剤の水溶性塩を含有する。安定剤、酸化防止剤や保存剤も添加することができる。好適な酸化防止剤には、亜硫酸塩、アスコルビン酸、くえん酸及びその塩類、ナトリウムＥＤＴＡがある。好適な保存剤には、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン、エチルパラベン、クロルブタノールがある。非経口投与用の組成物は、水溶液、非水溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョンの形をとることができる。
【００５４】
経口投与のためには、活性剤は、錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒又はその他の好適な経口用投薬形態の製造のために１種以上の固体不活性成分と混合することができる。例えば、活性剤は、少なくとも１種の賦形剤、例えば、充填剤、結合材、吸湿剤、崩壊剤、溶解遅延剤、吸収促進剤、湿潤剤吸収剤又は滑剤と混合することができる。錠剤の一具体例によれば、活性剤はカルボキシメチルセルロースカルシウム、ステアリン酸マグネシウム、マンニット及びでんぷんと混合し、次いで慣用の錠剤形成方法により錠剤に賦形することができる。
【００５５】
治療の利益を得るための本発明による化合物の特定の薬量は、勿論、患者の身長、体重、年齢及び性別を含めて個々の患者の特別の状況、疾病の性状及び段階、疾病の攻撃性並びに投与経路によって決定される。例えば、約０．０５〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の一日当たりの薬量を利用することができる。また、これよりも高く又は低い薬量も意図される。
【００５６】
本発明の実施を後記の実施例により例示するが、これらは限定となるものではない。下記の実施例のそれぞれにおいて、置換ベンジルスルホニル酢酸は、上記の一般的操作手順１：（Ｅ）−スチリルベンジルスルホン類の合成のＡ部に従って製造した。スチリルベンジルスルホン化合物は２−プロパノールから再結晶し、その純度は薄層クロマトグラフィーにより検査した。
【００５７】
例１
（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−ニトロスチリル−４−クロルベンジルスルホン
４−クロルベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と３−ヒドロキシ−４−ニトロベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点２１６〜２１９℃の標記の化合物を５８％の収率で得た。
【００５８】
例２
（Ｅ）−２−アミノ−５−クロルスチリル−４−クロルベンジルスルホン
４−クロルベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２−アミノ−５−クロルベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１７４〜１７６℃の標記の化合物を５８％の収率で得た。
【００５９】
例３
（Ｅ）−３−メチル−４−フルオルスチリル−４−クロルベンジルスルホン
４−クロルベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と３−メチル−４−フルオルベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１６９〜１７１℃の標記の化合物を６３％の収率で得た。
【００６０】
例４
（Ｅ）−２，６−ジメトキシスチリル−４−クロルベンジルスルホン
４−クロルベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，６−ジメトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１５７〜１５９℃の標記の化合物を６０％の収率で得た。
【００６１】
例５
（Ｅ）−２−アミノ−５−クロルスチリル−４−ブロムベンジルスルホン
４−ブロムベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２−アミノ−５−クロルベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１６２〜１６３℃の標記の化合物を５２％の収率で得た。
【００６２】
例６
（Ｅ）−２，６−ジメトキシスチリル−４−ブロムベンジルスルホン
４−ブロムベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，６−ジメトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１６５〜１６８℃の標記の化合物を６４％の収率で得た。
【００６３】
例７
（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フルオルスチリル−４−ブロムベンジルスルホン
４−ブロムベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と３−ヒドロキシ−４−フルオルベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１４８〜１５０℃の標記の化合物を５０％の収率で得た。
【００６４】
例８
（Ｅ）−３−メトキシ−４−フルオルスチリル−４−ブロムベンジルスルホン
４−ブロムベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と３−メトキシ−４−フルオルベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１５３〜１５５℃の標記の化合物を５１％の収率で得た。
【００６５】
例９
（Ｅ）−２−アミノ−５−クロルスチリル−４−フルオルベンジルスルホン
４−フルオルベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２−アミノ−５−クロルベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１５７〜１５８℃の標記の化合物を５１％の収率で得た。
【００６６】
例１０
（Ｅ）−２−ヒドロキシ−３−エトキシスチリル−４−メトキシベンジルスルホン
４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２−ヒドロキシ−３−エトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点２０７〜２０９℃の標記の化合物を５６％の収率で得た。
【００６７】
例１１
（Ｅ）−３−エトキシ−４−ヒドロキシスチリル−４−メトキシベンジルスルホン
４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と３−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１６０〜１６１℃の標記の化合物を５４％の収率で得た。
【００６８】
例１２
（Ｅ）−３−メトキシ−４−エトキシスチリル−４−メトキシベンジルスルホン
４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と３−メトキシ−４−エトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１２８〜１３０℃の標記の化合物を５７％の収率で得た。
【００６９】
例１３
（Ｅ）−２，６−ジメトキシスチリル−４−メトキシベンジルスルホン
４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，６−ジメトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１３６〜１３８℃の標記の化合物を５１％の収率で得た。
【００７０】
例１４
（Ｅ）−２，４−ジメトキシスチリル−４−メトキシベンジルスルホン
４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１６１〜１６２℃の標記の化合物を５９％の収率で得た。
【００７１】
例１５
（Ｅ）−３，５−ジメトキシスチリル−４−メトキシベンジルスルホン
４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１１９〜１２１℃の標記の化合物を６２％の収率で得た。
【００７２】
例１６
（Ｅ）−２，５−ジメトキシスチリル−４−メトキシベンジルスルホン
４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，５−ジメトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１０５〜１０７℃の標記の化合物を５４％の収率で得た。
【００７３】
例１７
（Ｅ）−２，３−ジメトキシスチリル−４−メトキシベンジルスルホン
４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，３−ジメトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１１４〜１１６℃の標記の化合物を５６％の収率で得た。
【００７４】
例１８
（Ｅ）−３，４−ジメトキシスチリル−４−メトキシベンジルスルホン
４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１６０〜１６１℃の標記の化合物を５４％の収率で得た。
【００７５】
例１９
（Ｅ）−２−ニトロ−３−メトキシスチリル−４−メトキシベンジルスルホン
４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２−ニトロ−３−メトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１４５〜１４７℃の標記の化合物を５２％の収率で得た。
【００７６】
例２０
（Ｅ）−２，４−ジメチルスチリル−４−メトキシベンジルスルホン
４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，４−ジメチルベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１２６〜１２８℃の標記の化合物を５５％の収率で得た。
【００７７】
例２１
（Ｅ）−２，６−ジメチルスチリル−４−メトキシベンジルスルホン
４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，６−ジメチルベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点９９〜１０１℃の標記の化合物を５３％の収率で得た。
【００７８】
例２２
（Ｅ）−２，３−ジメチルスチリル−４−メトキシベンジルスルホン
４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，３−ジメチルベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１０５〜１０７℃の標記の化合物を５７％の収率で得た。
【００７９】
例２３
（Ｅ）−３，５−ジメチルスチリル−４−メトキシベンジルスルホン
４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と３，５−ジメチルベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１２７〜１３０℃の標記の化合物を５８％の収率で得た。
【００８０】
例２４
（Ｅ）−２，４−ジエトキシスチリル−４−メトキシベンジルスルホン
４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，４−ジエトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点８９〜９３℃の標記の化合物を５６％の収率で得た。
【００８１】
例２５
（Ｅ）−２，５−ジエトキシスチリル−４−メトキシベンジルスルホン
４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，５−ジエトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点８９〜９２℃の標記の化合物を５３％の収率で得た。
【００８２】
例２６
（Ｅ）−３−メトキシ−４−フルオルスチリル−４−メトキシベンジルスルホン
４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と３−メトキシ−４−フルオルベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１０５〜１０７℃の標記の化合物を５５％の収率で得た。
【００８３】
例２７
（Ｅ）−２−アミノ−５−クロルスチリル−４−メトキシベンジルスルホン
４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２−アミノ−５−クロルベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１６２〜１６５℃の標記の化合物を５２％の収率で得た。
【００８４】
例２８
（Ｅ）−２−アミノ−５−クロルスチリル−４−ニトロベンジルスルホン
４−ニトロベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２−アミノ−５−クロルベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１９１〜１９３℃の標記の化合物を５２％の収率で得た。
【００８５】
例２９
（Ｅ）−２，６−ジメトキシスチリル−４−ニトロベンジルスルホン
４−ニトロベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，６−ジメトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１６４〜１６７℃の標記の化合物を６８％の収率で得た。
【００８６】
例３０
（Ｅ）−４−ヨードスチリル−２−メトキシ−５−ニトロベンジルスルホン
２−メトキシ−５−ニトロベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と４−ヨードベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点２１８〜２２１℃の標記の化合物を６１％の収率で得た。
【００８７】
例３１
（Ｅ）−４−ブロムスチリル−２−メトキシ−５−ニトロベンジルスルホン
２−メトキシ−５−ニトロベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と４−ブロムベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１６６〜１６８℃の標記の化合物を５７％の収率で得た。
【００８８】
例３２
（Ｅ）−４−クロルスチリル−２−メトキシ−５−ニトロベンジルスルホン
２−メトキシ−５−ニトロベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と４−クロルベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１５７〜１５９℃の標記の化合物を５９％の収率で得た。
【００８９】
例３３
（Ｅ）−４−フルオルスチリル−２−メトキシ−５−ニトロベンジルスルホン
２−メトキシ−５−ニトロベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と４−フルオルベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１８７〜１８９℃の標記の化合物を５３％の収率で得た。
【００９０】
例３４
（Ｅ）−４−ニトロスチリル−２−メトキシ−５−ニトロベンジルスルホン
２−メトキシ−５−ニトロベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と４−ニトロベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１９６〜１９８℃の標記の化合物を５３％の収率で得た。
【００９１】
例３５
（Ｅ）−２−メトキシスチリル−２，６−ジメトキシベンジルスルホン
２，６−ジメトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２−メトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。標記の化合物を得た。
【００９２】
例３６
（Ｅ）−４−フルオルスチリル−２，６−ジメトキシベンジルスルホン
２，６−ジメトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と４−フルオルベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。標記の化合物を得た。
【００９３】
例３７
（Ｅ）−２−ニトロスチリル−２，４−ジクロルベンジルスルホン
２，４−ジクロルベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２−ニトロベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１５３〜１５５℃の標記の化合物を５８％の収率で得た。
【００９４】
例３８
（Ｅ）−３−ニトロスチリル−２，４−ジクロルベンジルスルホン
２，４−ジクロルベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と３−ニトロベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１６１〜１６３℃の標記の化合物を５４％の収率で得た。
【００９５】
例３９
（Ｅ）−２，６−ジメトキシスチリル−２−メトキシベンジルスルホン
２−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ミリモル）と２，６−ジメトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル）の溶液を一般的操作手順１のＢ部に付した。融点１６３〜１６５℃の標記の化合物を５２％の収率で得た。
【００９６】
例４０
腫瘍細胞系統に対する（Ｅ）−２，６−ジメトキシスチリル−４−メトキシベンジルスルホンの効果
Ａ．細胞
正常な線維芽細胞の増殖並びに前立腺、結腸、肺、脳、膵臓及び乳房起源の腫瘍細胞に対する例１３の化合物の効果を、下記の細胞系統：前立腺癌の細胞系統ＤＵ−１４５、結腸直腸癌の細胞系統ＤＬＤ−１、非小型細胞肺癌の細胞系統Ｈ１５７、膵臓癌の細胞系統ＭＩＡ−Ｐａ−Ｃａ−２、膠芽細胞腫の細胞系統Ｕ８７、乳房腺癌の細胞系統ＢＴ−２０を利用して検査した。ＢＴ−２０は、エストロゲン非感受性細胞系統である。ＮＩＨ／３Ｔ３及びＨＦＬはそれぞれ正常なネズミ及びヒトの線維芽細胞である。ＢＴ−２０、ＤＬＤ−１及びＨ１５７は、ペニシリン及びストレプトマイシンを補充した１０％胎生ウシ血清を含有するジュルベッコの変性イーグル培地で増殖させた。ＤＵ１４５は、ＲＰＭＩ中でペニシリン及びストレプトマイシンを含有する１０％胎生ウシ血清と共に培養した。ＮＩＨ３Ｔ３及びＨＦＬ細胞は、ペニシリン及びストレプトマイシンを補充した１０％ウシ血清を含有するＤＭＥＭ中で増殖させた。細胞を６個のウエルプレートにウエル１個当たり１．０×１０５個の細胞の密度レベルで培養した。細胞培養物を５％ＣＯ２の吸湿雰囲気中で３７℃に保持した。
【００９７】
Ｂ．スチリルベンジルスルホンによる処理及び生育性の検定
細胞を例１３の化合物により１００、２５０、５００及び１０００ｎＭの濃度で処理した。細胞の生育性をトリパンブルー排除法により９６時間後に決定した。値は、薬物処理した細胞で残って生きているもの割合（％）を、ＤＭＳＯ処理した細胞と比較して、プロットした。結果を図１に記載する。薬物のＧＩ５０（５０％の増殖の抑止を生じる濃度）は、ＭＩＡ−Ｐａ−Ｃａ−２細胞系統について２００ｎＭと計算された。
同じ化合物で処理した正常な細胞のＨＦＬ及びＮＩＨ３Ｔ３は、５％の増殖抑止を示したが、完治できる細胞死はなかった。
【００９８】
例４１
腫瘍細胞系統に対する（Ｅ）−２−ニトロスチリル−２，４−ジクロルベンジルスルホンの効果
例３７の化合物について、例４０の操作手順を、細胞系統ＤＬＤ−１、Ｈ１５７及びＢＴ２０に対して、５、１０及び２０μＭの濃度で実施した。結果を図２に示す。薬物のＧＩ５０をそれぞれの細胞系統について以下のように計算された。
ＤＬＤ：８μＭ
Ｈ１５７：１５μＭ
ＢＴ２０：１５μＭ
【００９９】
本明細書で引用した全ての参考文献は参照によりここに含めるものとする。本発明は、その精神又は必須の成果から離れることなくその他の特別の形態で具体化でき、従って本発明の範囲を示すものとしては、詳細な説明よりも請求の範囲を参照するべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１】
腫瘍細胞系統の増殖に対する（Ｅ）−２，６−ジメトキシスチリル−４−メトキシベンジルスルホンの効果を示すグラフである。
【図２】
腫瘍細胞系統の増殖に対する（Ｅ）−２−ニトロスチリル−２，４−ジクロルベンジルスルホンの効果を示すグラフである。
Claims (24)
- 次式：
Ｒ１はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ホスホナト、アミノ、スルファミル、カルボキシ、アセトキシ及びジメチルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ）よりなる群から選ばれ、
Ｒ２及びＲ３は独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ホスホナト、アミノ、スルファミル、カルボキシ、アセトキシ及びジメチルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ）よりなる群から選ばれる。
ただし、Ｒ１は、Ｒ２及びＲ３が共にハロゲンであるときはハロゲンではなく、Ｒ２は、Ｒ３が４−ハロゲンであるときは２−ハロゲンではないものとする。）
の化合物又はその製薬上許容できる塩。 - Ｒ１がハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ及びジメチルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ）よりなる群から選ばれ、Ｒ２及びＲ３が独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ及びジメチルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ）よりなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物。
- Ｒ１がハロゲン及びＣ１〜Ｃ６アルコキシよりなる群から選ばれ、Ｒ２及びＲ３が独立してヒドロキシ、ニトロ及びＣ１〜Ｃ６アルコキシよりなる群から選ばれる請求項２に記載の化合物又はその製薬上許容できる塩。
- （Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−ニトロスチリル−４−クロルベンジルスルホンである請求項３に記載の化合物。
- Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、同一であっても異なっていてもよい請求項３に記載の化合物。
- （Ｅ）−３−メトキシ−４−エトキシスチリル−４−メトキシベンジルスルホンである請求項５に記載の化合物。
- （Ｅ）−２，６−ジメトキシスチリル−４−メトキシベンジルスルホンである請求項５に記載の化合物。
- 次式：
Ｒ４はＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ホスホナト、アミノ、スルファミル、カルボキシ、アセトキシ及びジメチルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ）よりなる群から選ばれ、
Ｒ５は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ホスホナト、アミノ、スルファミル、カルボキシ、アセトキシ及びジメチルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ）よりなる群から選ばれ、
Ｒ６はニトロ、水素、ホスホナト、アミノ、スルファミル、カルボキシ、アセトキシ及びジメチルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ）よりなる群から選ばれ、
Ｒ７はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ホスホナト、アミノ、スルファミル、カルボキシ、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から選ばれる。
ただし、Ｒ５及びＲ６は同じ化合物において水素ではないものとする。）
の化合物又はその製薬上許容できる塩。 - Ｒ４がＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ及びジメチルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ）よりなる群から選ばれ、
Ｒ５が水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ及びジメチルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ）よりなる群から選ばれ、
Ｒ６がニトロ、水素、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ及びジメチルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ）よりなる群から選ばれ、
Ｒ７がハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ）及びトリフルオルメチルよりなる群から選ばれる請求項８に記載の化合物。 - Ｒ７がハロゲン、ニトロ及びＣ１〜Ｃ６アルコキシよりなる群から選ばれる請求項９に記載の化合物。
- Ｒ５が水素であり、Ｒ６がニトロであり、Ｒ７が４−ハロゲン又は４−ニトロである請求項１０に記載の化合物。
- ４−ニトロスチリル−２−メトキシ−５−ニトロベンジルスルホンである請求項１１に記載の化合物。
- 製薬上許容できるキャリアーと請求項１若しくは８に記載の化合物又はこの化合物の製薬上許容できる塩を含有する製薬組成物。
- 個体に有効量の請求項１若しくは８に記載の化合物又はこの化合物の製薬上許容できる塩を投与することからなる、個体を増殖性疾病のために治療する方法。
- 増殖性疾病が新生児の血管腫症、二次進行性多発性硬化症、慢性進行性骨髄変性病、神経線維腫症、神経節神経腫症、ケロイド形成、骨のパジェット病、線維嚢胞性の疾病、サルコイドーシス、ペロニーズ・ジュパットレン線維症、硬変、アテローム性硬化症及び血管の再狭窄よりなる群から選ばれる請求項１４に記載の方法。
- 増殖性疾病が癌である請求項１４に記載の方法。
- 癌が、卵巣、精巣、頸部、子宮、膣、乳房、前立腺、肺、腎臓、直腸、結腸、胃、副腎、口腔食道、脳、肝臓、胆嚢、皮膚、骨、リンパ系及び眼の癌よりなる群から選ばれるか、又は癌が血液学上の新形成である請求項１６に記載の方法。
- 癌で苦しむ個体に有効量の請求項１若しくは８に記載の化合物又はこの化合物の製薬上許容できる塩を投与することからなる、該個体に腫瘍細胞のアポプトシスを誘発させる方法。
- 腫瘍細胞が卵巣、精巣、頸部、子宮、膣、乳房、前立腺、肺、腎臓、直腸、結腸、胃、副腎、口腔食道、脳、肝臓、胆嚢、皮膚、骨、リンパ系及び眼の腫瘍の腫瘍細胞よりなる群から選ばれる請求項１８に記載の方法。
- （Ｅ）−２−ニトロスチリル−２，４−ジクロルベンジルスルホン、（Ｅ）−３−ニトロスチリル−２，４−ジクロルベンジルスルホン、（Ｅ）−２，６−ジメトキシスチリル−２−メトキシベンジルスルホン及びそれらの製薬上許容できる塩類よりなる群から選ばれる化合物。
- 製薬上許容できるキャリアーと請求項２０に記載の化合物又はこの化合物の製薬上許容できる塩を含有する製薬組成物。
- 個体に有効量の請求項２０に記載の化合物又はこの化合物の製薬上許容できる塩を投与することからなる、個体を増殖性疾病のために治療する方法。
- 増殖性疾病が癌である請求項２２に記載の方法。
- 癌で苦しむ個体に有効量の請求項２０に記載の化合物又はこの化合物の製薬上許容できる塩を投与することからなる、該個体に腫瘍細胞のアポプトシスを誘発させる方法。
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