JP4596651B2 - (e)−スチリルスルホン抗癌剤 - Google Patents
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Description
関連出願に関する相互参照
1999年4月2日に出願された米国仮特許出願第60/127,683号及び1999年7月15日に出願された同第60/143,975号の出願日の特典を35U.S.C.119(e)によりここに主張する。上記仮出願の全開示は参照により本明細書に援用する。
【0002】
発明の分野
本発明は癌の処置のための組成物及び方法に関するものである。
【0003】
発明の背景
トランスメンブランレセプターにて受容される細胞外シグナルは、シグナル変換経路によって細胞内に伝達され(ペレック(Pelech)ら、Science 257:1335(1992))、これは、例えば細胞の増殖、分化又はアポトーシスの誘導など、広範な生理学的プロセスに結びつけられてきた(デイビス(Davis)ら、J. Biol. Chem. 268:14553(1993))。マイトジェン(分裂誘発因子)活性化プロテインキナーゼ(MAPK:Mitogen Activated Protein Kinase)カスケードは、主要なシグナル系であり、これにより細胞は、細胞外(extracellular)の刺激(合図)を細胞内(intracellular)の応答に変換する(ニシダ(Nishida)ら、Trends Biochem. Sci. 18:128(1993);ブルマー(Blumer)ら、Trends Biochem. Sci. 19:236(1994))。このカスケードの多くのステップは、異なる種にて発見されたMAPキナーゼに対して保存されており、又相同である。
【0004】
哺乳動物細胞において、細胞外シグナル調節キナーゼ類(ERK:Extracellular-Signal-Regulated Kinase)、ERK−1及びERK−2は、典型的、且つMAPKファミリーの最も良く研究されたメンバーであり、その全てが上流二重特異性キナーゼ(upstream dual specificity kinase)によるトレオニン及びチロシン残基におけるリン酸化で活性化されるという独特の特性を有する(ポサダ(Posada)ら、Science 255:212(1992);ビッグス(Biggs III)ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:6295(1992);ガーナー(Garner)ら、Genes Dev. 6:1280(1992))。
【0005】
最近の研究によって、c−Jun NH2−末端キナーゼ1及び2(JNK−1及びJNK−2))として知られる、MAPK類の更なるサブグループが同定され、これは異なる基質特異性を有し、又これらは異なる刺激により調節される(ヒビ(Hibi)ら、Genes Dev. 7:2135(1993))。JNK類はストレス活性化プロテインキナーゼ類(SPK:stress-activated protein kinase)のメンバーである。JNK類はUV照射、前炎症性サイトカイン及び環境ストレスでの細胞の処理によって活性化されることが示されてきた(デリジャルド(Derijard)ら、Cell 1025(1994))。活性化されたJNKは、c−Jun蛋白質のアミノ末端に結合し、これをser63及びser73においてリン酸化することによって、蛋白質の転写活性を増加する(アドラー(Adler)ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:5341(1992);クウォック(Kwok)ら、Nature 370:223(1994))。
【0006】
推定されたJNK類の一次シーケンスの分析は、これらがERK類と遠い関係にあることを示す(デイビス(Davis)、Trends Biochem. Sci. 19:470(1994))。ERK類とJNK類の双方は、外部刺激に応答するなかでTyr及びThrにおいてリン酸化され、その結果活性化する(デイビス(Davis)、T rends Biochem. Sci. 19:470(1994))。このリン酸化(Thr及びTyr)位置は、それらの活性化において臨界的な役割を演じ、ERK類とJNK類の間で保存されている(デイビス(Davis)、Trends Biochem. Sci. 19:470(1994))。しかし、これらのリン酸化の位置は、別個の二重リン酸化モチーフの中に位置している:Thr−Pro−Tyr(JNK)及びThr−Glu−Tyr(ERK)。MAPK類及びJNK類の外部シグナルによるリン酸化は、幾つかの成長因子レセプター類及び他のシグナル変換分子類を包含する蛋白質の多くのファミリーを構成する、蛋白質チロシンキナーゼ類(PTK:protein tyrosine kinase)の活性化を含むことが多い。
【0007】
蛋白質チロシンキナーゼ類は、良く定義された化学反応、即ち、チロシン残基のリン酸化を触媒する酵素である(ハンター(Hunter)ら、Annu Rev Biochem 54:897(1985))。特にレセプターチロシンキナーゼ類は、これらキナーゼ類の基質ドメインに対する遮断薬(ブロッカー)類が、効果的且つ選択的な抗増殖作用物質(剤)を産するのに適当であることから、薬剤設計の魅力的なターゲット(標的)である。抗増殖作用物質としての蛋白質チロシンキナーゼブロッカー類の使用可能性は、クエルセチンがPTKブロッカーとして示唆された1981年という早い時期に認識された(グラジアニ(Graziani)ら、Eur. J. Biochem. 135:583−589(1983))。
【0008】
最も良く理解されたMAPK経路は、Ras/Raf/MEK/ERKキナーゼカスケードを構成する細胞外シグナル調節キナーゼ類を含む(ボーデウィジン(Boudewijn)ら、Trends Biochem. Sci. 20,18(1995))。一度この経路が異なる刺激によって活性化されると、MAPKは、核の中に移動して遺伝子転写を活性化する幾つかの転写因子を含む種々の蛋白質をリン酸化する。この経路のネガティブ調節は、おそらくこれら事象のカスケードを阻止できる。
【0009】
レセプターチロシンキナーゼ類をターゲットとし、又、Ras/Raf/MEK/ERKキナーゼカスケードを阻止する、新規な抗癌化学療法作用物質が必要とされている。一般にオンコプロテイン類(腫瘍蛋白質)(oncoprotein)、及び特にシグナル変換蛋白質は、その活性が細胞増殖にとって基本的なものである蛋白質のサブクラスを代表し、又その活性が増殖性疾患(proliferative disease)において大きく増幅されることから、化学療法のより選択的なターゲットに適当である。
【0010】
腫瘍細胞を高度に選択的に死滅させ、正常細胞は死滅させない新しい抗癌治療法もまた必要である。
【0011】
発明の要約
本発明の目的は、癌及びその他の増殖性疾患を処置する化合物、組成物及び方法を提供することである。生物学的に活性な化合物類は(E)−スチリルベンジルスルホン類の形にある。
【0012】
本発明の目的は、高度に選択的に腫瘍細胞を死滅させるが、正常細胞は死滅させない化合物を提供することである。
【0013】
本発明の他の目的は、(E)−スチリルベンジルスルホンの重合によって調製される新規なポリマーを提供することである。
【0014】
本発明の更に他の目的は、抗癌活性を有する化合物類の調製に有用な中間体を提供することである。この中間体は、(E)−スチリルベンジルスルホニル酢酸を含む。
【0015】
本発明の一実施態様によると、新規化合物は、式I
【0016】
【化7】
【0017】
(式中R1、R2、R3及びR4は独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ニトロ、シアノ及びトリフルオロメチルから成る群から選択され、
ここで、
(a)R1、R2、R3及びR4は全てが水素であってはならず、
(b)R1、R2及びR3が水素であるとき、R4は、
(i)2−若しくは4−クロロ、又は4−フルオロ、
(ii)2−ニトロ、3−ニトロ又は4−ニトロ、
(iii)4−メトキシ又は4−エトキシ、又は
(iv)4−メチル
であってはならず、
(c)R1及びR3が水素でありR2が4−クロロであるとき、R4は4−クロロ、4−フルオロ、4−ブロモ、4−ニトロ、4−イソプロピル又は4−エトキシであってはならず、
(d)R1及びR3が水素でありR2が4−フルオロであるとき、R4は4−フルオロ、4−ブロモ又は4−クロロであってはならず、
(e)R1及びR3が水素でありR2が4−ニトロであるとき、R4は4−クロロ、4−ニトロ、4−ブロモ、4−フルオロ、4−メチル又は4−メトキシであってはならず、
(f)R1及びR3が水素でありR2が4−メチルであるとき、R4は4−クロロ、4−ブロモ、4−フルオロ、4−メチル又は2−クロロであってはならず、
(g)R1及びR3が水素でありR2が4−ブロモであるとき、R 4 は4−フルオロ、4−ブロモ又は4−クロロであってはならず、
(h)R1及びR2が水素であるとき、R3及びR4は2,4−ジクロロ、2,3−ジメトキシ又は3,4−ジメトキシであってはならず、
(i)R1が水素であるとき、R2、R3及びR4は全てがフルオロであってはならず、及び
(j)R1が水素でありR3が2−フルオロであるとき、R2及びR4が共に4−クロロ、4−ブロモ及び4−フルオロから成る群から選択されてはならないことを条件とする)
に従って提供される。
【0018】
本発明の好ましい実施態様によれば、新規化合物は式Iに従って提供され、式中、R1、R2、R3及びR4は独立して水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ニトロ、シアノ及びトリフルオロメチルから成る群から選択される。より好ましい実施態様によれば、R1、R2、R3及びR4は独立して水素、クロロ、フルオロ及びブロモから成る群、最も好ましくは、水素、クロロ及びフルオロから成る群から選択される。
【0019】
更に好ましい実施態様において、新規化合物は式Iに従って提供され、式中、(1)R1及びR2のうち少なくとも1つは水素以外のものであり、それが結合しているフェニル環の2−、3−及び/又は4−位置に位置し、好ましくは、クロロ及びフルオロから選択され、最も好ましくは、クロロであり;及び/又は(2)式中、R3及びR4のうち少なくとも1つは水素以外のものであり、それが結合しているフェニル環の2−及び/又は4−位置に位置し、好ましくは、クロロ及びフルオロから選択される。他の好ましい実施態様では、R1及びR2のうち少なくとも1つは水素以外のものであり、及びR3及びR4のうち少なくとも1つは水素以外のものであり、(i)R2は4−ハロゲン又は4−シアノであり、そしてR4は4−ニトロであり;又は(ii)R2は4−C1〜C6アルコキシであり、そしてR4は4−ニトロ又は4−ハロゲンである。これらの実施態様では、好ましくは、R1及びR3は水素である。
【0020】
本発明の他の実施態様において、医薬上許容しうるキャリアと、1つ以上の式II
【0021】
【化8】
【0022】
(式中、R1、R2、R3及びR4は独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ニトロ、シアノ及びトリフルオロメチルから成る群から選択され、
ここで、
(a)R4が2−クロロ又は4−クロロであるとき、R1、R2及びR3は全てが水素であってはならず、
(b)R1及びR3が水素でありR2が4−ブロモ又は4−クロロであるとき、R4は4−クロロ、4−フルオロ又は4−ブロモであってはならず、
(c)R1及びR3が水素でありR2が4−フルオロであるとき、R4は4−フルオロ又は4−ブロモであってはならず、
(d)R1が水素でありR4が2−フルオロであるとき、R2及びR3は4−フルオロであってはならず、
(e)R1が水素でありR3が4−水素、4−クロロ、4−ブロモ、4−メチル又は4−メトキシであり、R4が2−水素、2−クロロ又は2−フルオロであるとき、R2は4−水素、4−クロロ、4−フルオロ又は4−ブロモであってはならないことを条件とする)
の化合物と、を含むことを特徴とする医薬組成物が提供される。
【0023】
関連する発明によると、新規化合物は、式III
【0024】
【化9】
【0025】
(式中、R1、R2、R3及びR4は独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ニトロ、シアノ及びトリフルオロメチルから成る群から選択され、
ここで、R1、R2、R3及びR4のうち少なくとも1つはヨードであることを条件とする)
に従って提供される。
【0026】
好ましい実施態様によると、式III中のR1及びR2のうち少なくとも1つは水素以外のものであり、それが結合しているフェニル環の2−又は4−位置に位置し;そしてR3及びR4のうち少なくとも1つは水素以外のものであり、それが結合しているフェニル環の2−又は4−位置に位置する。他の好ましい実施態様によると、式III中のR2及びR4は水素であり、そしてR1及びR3はそれらが結合しているそれぞれのフェニル環の4−位置に位置する。更に他の好ましい実施態様によると、R1又はR3のうち1つはクロロ、フルオロ、ブロモ及びニトロから成る群から選択され、R1又はR3のうち他方はヨードである。
【0027】
医薬上許容しうるキャリアと、1つ以上の上記式IIIの化合物であって、式中、R1、R2、R3及びR4は式IIIについて上述したように規定される化合物と、を含むことを特徴とする医薬組成物をも提供される。
【0028】
式I、II又はIIIのいずれかの化合物中、R1、R2、R3又はR4がアルキル若しくはアルコキシ基である場合、その炭素鎖は有枝鎖又は直鎖でよいが、直鎖が好ましい。好ましくは、アルキル及びアルコキシ基は、C1〜C3アルキル及びC1〜C4アルコキシを含み、最も好ましくはメチル及びメトキシである。
【0029】
本発明の他の実施態様によれば、増殖性疾患、特に癌のために個体を処置する方法であって、前記個体に有効量の式II又はIIIに従う化合物を、単独で又は医薬上許容しうるキャリアと組み合わせて投与することを含むことを特徴とする方法が提供される。
【0030】
本発明の他の実施態様において、癌に罹患する個体中の腫瘍細胞の成長を阻害する方法であって、前記個体に有効量の式II又はIIIに従う化合物を、単独で又は医薬上許容しうるキャリアと組み合わせて投与することを含むことを特徴とする方法が提供される。
【0031】
他の実施態様において、癌に罹患する個体中の癌細胞、より好ましくは腫瘍細胞のアポトーシスを誘導する方法であって、前記個体に有効量の式II又はIIIに従う化合物を、単独で又は医薬上許容しうるキャリアと組み合わせて投与することを含むことを特徴とする方法が提供される。
【0032】
本発明の更に他の実施態様において、構造式II又はIIIを有するベンジルスルホンは、ペンダント(垂下)ベンジルスルホン基群を有する新しいクラスのポリマーの合成におけるモノマーとして用いることができる。
【0033】
本発明は、後述の構造式Vを有する置換されたベンジルスルホニル酢酸化合物系列をも提供する。置換されたベンジルスルホニル酢酸化合物は、後述の方法Aによる式Iの新規な(E)−スチリルベンジルスルホン化合物の合成における中間体として有用である。
【0034】
発明の詳細な説明
本発明によると、ある種の(E)−スチリルベンジルスルホン誘導体類は、正常細胞を死滅させることなく、選択的に種々の腫瘍細胞タイプを死滅させる。如何なる理論によっても制限されることを意図するものではないが、これらの化合物類は、MAPKシグナル変換経路に作用し、それによって腫瘍細胞の成長及び生育力(生存率)に影響を及ぼすものと思われる。この細胞成長阻害は、ERK及びJNKタイプのMAPKの調節と関連付けられる。如何なる理論によっても束縛されることを意図するものではないが、本発明のスチリルスルホン類は、おそらくERK−2のリン酸化能力をブロック(阻止)する。
【0035】
本発明の化合物類は、細胞死を誘導することによって腫瘍細胞の増殖を阻害することが示された。これらの化合物類は、限定するものではないが、胸部(乳)、前立腺、卵巣、肺、結腸直腸、脳(即ち、神経膠腫(グリオーム))及び腎臓の腫瘍を含む広範囲の腫瘍タイプに対して有効であると思われる。これらの化合物類は、白血病細胞に対しても有効であると思われる。これらの化合物類は、腫瘍細胞を死滅させる濃度において正常細胞を死滅させない。
【0036】
この化合物類は、限定するものではないが、新生児の血管腫症、二次進行性多発性硬化症、慢性進行性骨髄変性(myelodegenerative)疾患、神経線維腫症、神経節神経腫症(神経節細胞腫症)、ケロイド形成、骨のパジェット病、胸部の線維嚢胞疾患、ペロニーズ&ドュプレン(Peronies and Duputren's)線維症、再発狭窄症及び硬変(症)を含む、癌ではない増殖性疾患の処置においても有用である。
【0037】
本発明のスチリルベンジルスルホン化合物類による、この広範囲の腫瘍細胞の処理は、細胞増殖の阻害及びアポトーシス細胞死の誘導を導く。胸部腫瘍においては、この効果は、エストロジェンレセプター(ER)陽性、並びにエストロジェンレセプター陰性細胞に対して観察された。
【0038】
本発明の化合物類で処理された腫瘍細胞は、細胞サイクルのG2/M相(期)に蓄積する。この細胞は、G2/M相を出るときにアポトーシスを経るらしい。スチリルスルホン類での正常細胞の処理は、アポトーシスに至らない。
【0039】
(E)−スチリルベンジルスルホン類の合成
スチリルベンジルスルホン類は、1つ以上の二重結合が存在することによるcis−trans異性によって特徴付けられる。この化合物類は、カーン−インゴールド−プレログ法(Cahn-Ingold-Prelog system)[「有機化学命名法(Nomenclature of Organic chemistry)(ジョン・ウィリー アンド サンズ インコーポレイテッド(John Wiley & Sons, Inc.)、ニューヨーク、ニューヨーク州、第4版、1992、p.127〜138)」の「IUPAC 1974 推奨(Recommendations)、セクションE:立体化学(Stereochemistry)」]に従って命名する。二重結合の周囲の立体(ステアリン)の関係は、「Z」又は「E」として指示する。
【0040】
(E)−スチリルベンジルスルホン類は、芳香族アルデヒド類と、ベンジルスルホニル酢酸類とのクネベナゲル縮合によって調製される。その手順は、レディー(Reddy)ら[レディーら、Acta. Chim. Hung. 115:269(1984);レディーら、Sulfur Letters 13:83(1991);レディーら、Synthesis 322(1984);及びレディーら、Sulfur Letters 7:43(1987)]によって記述されている。これら全開示を、参照により本明細書に援用する。
【0041】
(E)−スチリルベンジルスルホン類は、下記の方法A及びBのいずれによっても調製することができる。
【0042】
【化10】
【0043】
方法A
ベンジルチオ酢酸Vを、チオグリコール酸ナトリウムと塩化ベンジルIVとの反応によって形成する。ベンジルチオ酢酸Vを30%過酸化水素で酸化し、対応するベンジルスルホニル酢酸VIを得る。ベンジルアミン及び氷酢酸の存在下でVIと芳香族アルデヒドVIIとをクネベナゲル反応によって縮合すると、(E)−スチリルベンジルスルホンI、II又はIIIが得られる。
【0044】
方法B
ベンジルチオ酢酸Vを、適当なベンジルチオール酸ナトリウムVIIIとクロロ酢酸との反応によって形成する。Vから対応するベンジルスルホニル酢酸VIへの酸化、及びその後のアルデヒドVIIとのクネベナゲル縮合を、方法Aと同様に行う。
【0045】
式Vに従う置換されたベンジルスルホニル酢酸化合物類Va、Vb、Vc及びVdは、対応する塩化ベンジルとチオグリコール酸とを塩基性条件下で反応させることによって調製した(方法A)。これらの化合物類は、新規な中間体類である。
【0046】
【化11】
【0047】
(E)−スチリルベンジルスルホン類は、ペンダント(垂下)アリール及びベンジルスルホン基群を有するポリマー類Xの合成におけるモノマーとして用いることができる。下記の式IXにより規定されるスチリルベンジルスルホン類の、式Xのポリマーへの重合は、式IXの化合物をフリーラジカルイニシエータ(開始剤)の存在下で250℃より高温に加熱することによって達成される。このイニシエータは、例えば過酸化ベンゾイルを含んでいてよい。
【0048】
【化12】
【0049】
式Xのポリマーの重合度「x」は、約10から約150までの範囲であり、5,000から50,000ダルトンまでのオリゴマー又はポリマーを与える。その他の重合度もまた意図される。式IXのモノマー中、及び式Xのポリマー中のR1、R2、R3及びR4は、独立して水素、ハロゲン(即ち、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード、最も好ましくは、フルオロ、クロロ及びブロモ)、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ニトロ、シアノ及びトリフルオロメチルから成る群から選択される。
【0050】
(E)−スチリルベンジルスルホン類は、スチリルスルホン類に対する抗体を産生させる目的で、キャリア(担体)分子への結合を許す化学基で誘導体化することができる。適当な誘導体化の化学作用は、当業者には周知である。好ましくは、誘導体は、カルボン酸誘導体を含む。キャリアは、適当なホスト動物において免疫反応を起こすことができる十分な大きさを有する如何なる分子をも含み得る。そのような好ましい一キャリアは、キーホールリンペット(笠貝)ヘモシアニン(keyhole limpet haemocyanin:KLH)である。
【0051】
治療的投与
本発明の(E)−スチリルベンジルスルホン類は、医薬上許容しうるキャリアとの組み合わせにおいて医薬組成物の形態で投与しうる。そのような処方中、活性成分は0.1〜99.99重量%含んで良い。「医薬上許容しうるキャリア」とは、その処方中の他の成分及び受容者(レシピエント)への有毒性に適合する如何なるキャリア、希釈剤若しくは賦形剤をも意味する。
【0052】
本発明の化合物類は、癌に罹患する個体(動物及びヒトを含む哺乳動物)に投与しうる。この化合物類は、癌でない増殖性疾患、即ち、良性指標を特徴とする増殖性疾患の処置においても有用である。このような疾患は、異常に高い割合で体にて細胞が作られる「細胞増殖性(cytoproliferative)」又は「過増殖性(hyperproliferative)」としても知られる。このような疾患には、限定されるものではないが、新生児の血管腫症、二次進行性多発硬化症、慢性進行性骨髄変性(myelodegenerative)疾患、神経線維腫症、神経節神経腫症(神経節細胞腫症)、ケロイド形成、骨のパジェット病、胸部の線維嚢胞疾患、ペロニーズ&ドュプレン(Peronies and Duputren's)線維症、再発狭窄症及び硬変(症)が含まれる。
【0053】
この化合物類は、経口及び非経口投与を含む如何なるルート(経路)によっても投与しうる。非経口投与は、例えば、静脈内、筋肉内、動脈内、腹腔内、鼻腔内、直腸、膣内、局所又は皮下投与を含む。活性作用物質は、好ましくは、選択された投与ルート及び標準的な医薬慣例に基づいて選択される医薬上許容しうるキャリアと共に投与される。
【0054】
活性作用物質は、医薬調製の分野にて標準的な慣例に従った投薬型に処方される。ジェナーロ・アルフォンソ(Gennaro Alphonso)編、レミントン医薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)、第18版(1990)[マック パブリッシング コーポレーション(Mack Publishing Co.)、イーストン、ペンシルバニア州]を参照されたい。好適な投薬型は、例えば、錠剤(タブレット)、カプセル、溶液、非経口溶液、トローチ、坐剤(坐薬)、又は懸濁液を含む。
【0055】
非経口投与のために、活性作用物質は、適当なキャリア又は希釈剤、例えば、水、油(特に植物油)、エタノール、塩溶液、水性デキストロース(グルコース)及び関連する糖溶液、グリセロール、又はプロピレングリコール若しくはポリエチレングリコールなどのグリコールと混合しうる。非経口投与のための溶液類は、好ましくは、活性作用物質の水溶性塩を含む。安定化剤、抗酸化剤及び保存剤も又含みうる。好適な抗酸化剤は、亜硫酸、アスコルビン酸、クエン酸及びその塩、及びEDTAナトリウムを含む。好適な保存剤は、塩化ベンザルコニウム、メチル−又はプロピル−パラベン、及びクロルブタノールを含む。非経口投与のための組成物は、水性若しくは非水性溶液、分散液、懸濁液又は乳濁液(エマルジョン)の形をとることができる。
【0056】
経口投与のために活性作用物質は、錠剤、カプセル、丸薬(ピル)、粉末、顆粒又は他の適当な経口投薬型の調製のための1つ以上の個体不活性成分と組み合わせうる。例えば、活性作用物質は、フィラー(充填剤)、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、溶解抑制剤、吸収促進剤、湿潤剤吸収剤又は滑剤などの、少なくとも1つの賦形薬と組み合わせることができる。錠剤の一実施態様によると、活性作用物質は、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール及び澱粉と組み合わせることができ、そして、伝統的な錠剤加工方法(tableting method)によって錠剤に形成することができる。
【0057】
治療的利点を得るための、本発明に従った特定の化合物用量は、勿論患者の大きさ(背格好)、重さ、年齢、性別、疾患の性質及び段階、疾患の攻撃性、及び投与ルートを含む、個々の患者の特定の状況によって決定される。例えば、日々の用量として、約0.05〜約50mg/kg/日を利用しうる。より高い又はより低い用量もまた意図される。
【0058】
実施例
(E)−スチリルベンジルスルホン類の合成のための一般手順
Aの部
メタノール(200ml)中の水酸化ナトリウム溶液(8g、0.2mol)に、チオグリコール酸(0.1mol)をゆっくり加え、形成した沈殿物を、フラスコの内容物の撹拌によって溶解する。その後、適当に置換された若しくは置換されていない塩化ベンジル(0.1mol)を段階的に加え、その反応混合物を2〜3時間還流する。冷ました内容物を粉砕氷上に注ぎ、希塩酸(200ml)で中和する。生成した対応するベンジルチオ酢酸(0.1mol)を、1時間還流することによって、氷酢酸(125ml)中における30%過酸化水素(0.12mol)での酸化に供する。内容物を冷却し、粉砕氷上に注ぐ。分離した固形物を熱水から再結晶させ、対応する純粋なベンジルスルホニル酢酸を得る。
【0059】
Bの部
氷酢酸(12ml)中の、ベンジルスルホニル酢酸(10mmol)、適当に置換された若しくは置換されていない芳香族アルデヒド(10mmol)及びベンジルアミン(200μl)の混合物を、2〜3時間還流する。内容物を冷却し、冷エーテル(50ml)で処理する。沈殿した全ての生成物を濾過によって分離する。濾液を更にエーテルで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液(20ml)、亜硫酸水素(重亜硫酸)ナトリウム飽和溶液(20ml)、希塩酸(20ml)、そして最後に水(35ml)で洗浄する。脱水エーテル層のエバポレーションにより、スチリルベンジルスルホン類が固体物質として得られる。
【0060】
下記の各例において、置換されたベンジルスルホニル酢酸は、上述の一般手順、Aの部に従って製造した。全てのスチリルベンジルスルホン化合物類は、2−プロパノールから再結晶され、その純度は薄層クロマトグラフィーによって調べた。
【0061】
例1
(E)−4−フルオロスチリル−4−トリフルオロメチルベンジルスルホン
4−トリフルオロベンジルスルホニル酢酸(10mmol)及び4−フルオロベンズアルデヒド(10mmol)の溶液を上述の一般手順、Bの部に供した。融点166〜168℃の表題の化合物が82%の収率で得られた。
【0062】
例2
(E)−4−クロロスチリル−4−トリフルオロメチルベンジルスルホン
4−トリフルオロメチルベンジルスルホニル酢酸(10mmol)及び4−クロロベンズアルデヒド(10mmol)の溶液を上述の一般手順、Bの部に供した。融点164〜168℃の表題の化合物が88%収率で得られた。
【0063】
例3
(E)−4−ブロモスチリル−4−トリフルオロメチルベンジルスルホン
4−トリフルオロメチルベンジルスルホニル酢酸(10mmol)及び4−ブロモベンズアルデヒド(10mmol)の溶液を上述の一般手順、Bの部に供した。融点181〜183℃の表題の化合物が85%収率で得られた。
【0064】
例4
(E)−4−フルオロスチリル−2,4−ジクロロベンジルスルホン
2,4−ジクロロベンジルスルホニル酸(10mmol)及び4−フルオロベンズアルデヒド(10mmol)の溶液を上述の一般手順、Bの部に供した。融点146〜148℃の表題の化合物が78%の収率で得られた。
【0065】
例5
(E)−4−クロロスチリル−2,4−ジクロロベンジルスルホン
2,4−ジクロロベンジルスルホニル酢酸(10mmol)及び4−クロロベンズアルデヒド(10mmol)の溶液を上述の一般手順、Bの部に供した。融点148〜149℃の表題の化合物が84%の収率で得られた。
【0066】
例6
(E)−4−フルオロスチリル−3,4−ジクロロベンジルスルホン
3,4−ジクロロベンジルスルホニル酢酸(10mmol)及び4−フルオロベンズアルデヒド(10mmol)の溶液を上述の一般手順、Bの部に供した。融点120〜122℃の表題の化合物が82%の収率で得られた。
【0067】
例7
(E)−4−クロロスチリル−3,4−ジクロロベンジルスルホン
3,4−ジクロロベンジルスルホニル酢酸(10mmol)及び4−クロロベンズアルデヒド(10mmol)の溶液を上述の一般手順、Bの部に供した。融点149〜151℃の表題の化合物が86%の収率で得られた。
【0068】
例8
(E)−4−ブロモスチリル−3,4−ジクロロベンジルスルホン
3,4−ジクロロベンジルスルホニル酢酸(10mmol)及び4−ブロモベンズアルデヒド(10mmol)の溶液を上述の一般手順、Bの部に供した。融点154〜155℃の表題の化合物が84%の収率で得られた。
【0069】
例9
(E)−4−フルオロスチリル−4−ニトロベンジルスルホン
4−ニトロベンジルスルホニル酢酸(10mmol)及び4−フルオロベンズアルデヒド(10mmol)の溶液を上述の一般手順、Bの部に供した。融点160〜161℃の表題の化合物が76%収率で得られた。
【0070】
例10
(E)−4−フルオロスチリル−4−シアノベンジルスルホン
4−シアノベンジルスルホニル酢酸(10mmol)及び4−フルオロベンズアルデヒド(10mmol)の溶液を上述の一般手順、Bの部に供した。融点150〜151℃の表題の化合物が82%収率で得られた。
【0071】
例11
(E)−4−クロロスチリル−4−シアノベンジルスルホン
4−シアノベンジルスルホニル酢酸(10mmol)及び4−クロロベンズアルデヒド(10mmol)の溶液を上述の一般手順、Bの部に供した。融点173〜177℃の表題の化合物が86%の収率で得られた。
【0072】
例12
(E)−4−ブロモスチリル−4−シアノベンジルスルホン
4−シアノベンジルスルホニル酢酸(10mmol)及び4−ブロモベンズアルデヒド(10mmol)の溶液を上述の一般手順、Bの部に供した。融点183〜184℃の表題の化合物が77%の収率で得られた。
【0073】
例13
(E)−3,4−ジフルオロスチリル−4−クロロベンジルスルホン
4−クロロベンジルスルホニル酢酸(10mmol)及び3,4−ジフルオロベンズアルデヒドの溶液を上述の一般手順、Bの部に供した。融点204〜205℃の表題の化合物が73%の収率で得られた。
【0074】
例14
(E)−3−クロロ−4−フルオロスチリル−4−クロロベンジルスルホン
4−クロロベンジルスルホニル酢酸(10mmol)及び3−クロロ−4−フルオロベンズアルデヒドの溶液を上述の一般手順、Bの部に供した。融点181〜183℃の表題の化合物が78%の収率で得られた。
【0075】
例15
(E)−2−クロロ−4−フルオロスチリル−4−クロロベンジルスルホン
4−クロロベンジルスルホニル酢酸(10mmol)及び2−クロロ−4−フルオロベンズアルデヒドの溶液を上述の一般手順、Bの部に供した。融点149〜150℃の表題の化合物が68%の収率で得られた。
【0076】
例16
(E)−2,4−ジクロロスチリル−4−クロロベンジルスルホン
4−クロロベンジルスルホニル酢酸(10mmol)及び2,4−ジクロロベンズアルデヒドの溶液を上述の一般手順、Bの部に供した。融点164〜165℃の表題の化合物が78%の収率で得られた。
【0077】
例17
(E)−3,4−ジクロロスチリル−4−クロロベンジルスルホン
4−クロロベンジルスルホニル酢酸(10mmol)及び3,4−ジクロロベンズアルデヒド(10mmol)の溶液を上述の一般手順、Bの部に供した。融点170〜171℃の表題の化合物が73%の収率で得られた。
【0078】
例18
(E)−2,3−ジクロロスチリル−4−クロロベンジルスルホン
4−クロロベンジルスルホニル酢酸(10mmol)及び2,3−ジクロロベンズアルデヒド(10mmol)の溶液を上述の一般手順、Bの部に供した。融点170〜171℃の表題の化合物が72%の収率で得られた。
【0079】
例19
(E)−4−フルオロスチリル−4−ヨードベンジルスルホン
4−ヨードベンジルスルホニル酢酸(10mmol)及び4−フルオロベンズアルデヒド(10mmol)の溶液を上述の一般手順、Bの部に供した。融点171〜173℃の表題の化合物が98%の収率で得られた。(1HNMR,CDCl3)d4.27(s,CH2)、6.60(d,=CH,J=15.7Hz)、7.18−7.80(m,9H,Aroma(芳香族)+=CH)。
【0080】
例20
(E)−4−ヨードスチリル−4−フルオロベンジルスルホン
4−フルオロベンジルスルホニル酢酸(10mmol)及び4−ヨードベンズアルデヒド(10mmol)の溶液を上述の一般手順、Bの部に供した。融点168〜170℃の表題の化合物が58%の収率で得られた。
【0081】
例21
(E)−4−ヨードスチリル−4−クロロベンジルスルホン
4−クロロベンジルスルホニル酢酸(10mmol)及び4−ヨードベンズアルデヒド(10mmol)の溶液を上述の一般手順、Bの部に供した。融点181〜182℃の表題の化合物が70%の収率で得られた。(1HNMR,CDCl3)d4.27(s,CH2)、6.60(d,=CH,J=15.7Hz)、7.18−7.80(m,9H,Aroma+=CH)。
【0082】
例22
(E)−4−ヨードスチリル−4−ブロモベンジルスルホン
4−ブロモベンジルスルホニル酢酸(10mmol)及び4−ヨードベンズアルデヒド(10mmol)の溶液を上述の一般手順、Bの部に供した。融点201〜203℃の表題の化合物が71%の収率で得られた。
【0083】
例23
(E)−4−クロロスチリル−4−ヨードベンジルスルホン
4−ヨードベンジルスルホニル酢酸(10mmol)及び4−クロロベンズアルデヒド(10mmol)の溶液を上述の一般手順、Bの部に供した。融点200〜202℃の表題の化合物が86%の収率で得られた。(1HNMR,CDCl3)d4.27(s,CH2)、6.60(d,=CH,J=15.7Hz)、7.18−7.80(m,9H,Aroma+=CH)。
【0084】
例24
(E)−4−ブロモスチリル−4−ヨードベンジルスルホン
4−ヨードベンジルスルホニル酢酸(10mmol)及び4−ブロモベンズアルデヒド(10mmol)の溶液を上述の一般手順、Bの部に供した。融点217〜219℃の表題の化合物が88%の収率で得られた。
【0085】
例25
(E)−2−ニトロスチリル−4−ヨードベンジルスルホン
4−ヨードベンジルスルホニル酢酸(10mmol)及び2−ニトロベンズアルデヒド(10mmol)の溶液を上述の一般手順、Bの部に供した。融点227〜229℃の表題の化合物が62%の収率で得られた。
【0086】
例26
(E)−4−ニトロスチリル−4−ヨードベンジルスルホン
4−ヨードベンジルスルホニル酢酸(10mmol)及び4−ニトロベンズアルデヒド(10mmol)の溶液を上述の一般手順、Bの部に供した。融点227〜228℃の表題の化合物が62%の収率で得られた。
【0087】
例27
(E)−4−ヨードスチリル−4−メトキシベンジルスルホン
4−メトキシベンジルスルホニル酢酸(10mmol)及び4−ヨードベンズアルデヒド(10mmol)の溶液を上述の一般手順、Bの部に供した。融点201〜203℃の表題の化合物が56%の収率で得られた。
【0088】
例28
(E)−4−ヨードスチリル−2,4−ジクロロベンジルスルホン
2,4−ジクロロベンジルスルホニル酢酸(10mmol)及び4−ヨードベンズアルデヒド(10mmol)の溶液を上述の一般手順、Bの部に供した。融点181〜182℃の表題の化合物が60%の収率で得られた。
【0089】
下記の表1に示す追加の化合物を、上述と同様の合成方法によって調製した(M.P.=融点)。
【0090】
【表1】
【0091】
【0092】
胸部及び前立腺腫瘍細胞系に対する(E)−スチリルベンジルスルホン類の影響
A.細胞
正常な線維芽細胞、及び胸部及び前立腺原発腫瘍細胞に対する(E)−スチリルベンジルスルホン類の影響を、下記の細胞系(ライン)の1種類以上を用いて試験した:胸部腫瘍細胞系MCF−7及びBT−20;前立腺腫瘍細胞系DU−145;結腸直腸癌腫細胞系DLD−1;非小細胞肺癌腫細胞系H157;及びNIH/3T3及びHFL細胞。MCF−7はエストロジェン応答性の細胞系であり、一方BT−20はエストロジェン非応答性の細胞系である。NIH/3T3及びHFLは、それぞれ正常なネズミ(murine)及びヒト線維芽細胞である。MCF−7、BT−20、DLD−1及びH157は、ペニシリン及びストレプトマイシンを補充した10%ウシ胎児(fetal bovine)血清含有ダルベッコ(Dulbecco's)修飾イーグル(Eagle's)培地(DMEM)中で成長させた。DU145は、ペニシリン及びストレプトマイシンを含む10%ウシ胎児血清含有RPMI中で培養した。NIH3T3及びHFL細胞は、ペニシリン及びストレプトマイシンを補充した10%仔ウシ(calf)血清含有DMEM中で成長させた。全ての細胞培養を5%CO2の加湿雰囲気中で37℃に維持した。
【0093】
B.(E)−スチリルスルホン類での処理及び生育力検定
細胞を2.5mM濃度にて試験化合物で処理し、96時間後に細胞の生育力(生存率)をトリパンブルー排除法(Trypan blue exclusion method)によって決定した。結果を表2に示す。各化合物の活性は、最低活性は5〜10%の範囲内で、最高活性は80%以上である、細胞誘導死の範囲(%死)として記録した。
【0094】
正常細胞HFL及びNIH3T3を、表2中の化合物と同一の化合物で、同一の濃度及び時間条件の下で処理した。正常細胞は5%の成長阻害を示したが、明らかな細胞死は示さなかった。
【0095】
【表2】
【0096】
【0097】
【0098】
例68
キーホールリンペット(笠貝)ヘモシアニンへの(E)−4−フルオロスチリル4−クロロベンジルスルホンの結合
4−クロロベンジルスルホニル酢酸(10mmol)、4−フルオロベンズアルデヒド(10mmol)、氷酢酸(15ml)及びピペリジン(0.5ml)を室温(22℃)で磁気撹拌機上で5時間混合することによって、(E)−4−フルオロスチリル4−クロロベンジルスルホンのカルボン酸誘導体を合成した。その後、混合物をエーテルで希釈し、エーテル層を水で洗浄した。エーテル層をエバポレーションすると、半固体物質が得られ、それを2−プロパノールで処理すると白色固体が得られた。2−プロパノールで再結晶させると、2−(4−クロロベンジルスルホニル)−3−(4−フルオロフェニル)プロペン酸が白色結晶として得られた(収率32%)。融点111〜112℃。
【0099】
上記カルボン酸誘導体(10mM)を、10mMの1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸(EDC)及び10mMのN−ヒドロキシスクンアミド(NHS)で処理することによって活性エステルとし、その後、500mgのKLHを含むKLH水溶液1mlと混合することによってKLHに架橋結合させた。この混合物を室温で5〜6時間撹拌した。次いで、混合物をサイズ排除カラム(PD10,ファルマシア(Pharmacia))に通過させることによって、KLH結合物(conjugate)を分離した。その後、この結合物をウサギに注射し、抗体を産生させた。
【0100】
合成、調製及び分析の手順に関して引用した全ての参考文献は、参照によって本明細書に援用する。
【0101】
本発明は、本発明の精神又は基本的な特質から逸脱することなく、他の特定の態様にて実施され得る。従って、本発明の範囲を示すためには、上述の詳細な説明より寧ろ添付の特許請求の範囲を参照されたい。
Claims (7)
- 式
R1及びR2は独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ニトロ、シアノ及びトリフルオロメチルから成る群から選択され、
R3及びR4は独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ及びトリフルオロメチルから成る群から選択され、
R1及びR2のうち少なくとも1つは水素以外のものであり、そして
R3及びR4のうち少なくとも1つは水素以外のものであり、
ここで、
(a)R1及びR3が水素でありR2が4−ブロモ又は4−クロロであるとき、R4は4−クロロ、4−フルオロ、又は4−ブロモであってはならず、
(b)R1及びR3が水素でありR2が4−フルオロであるとき、R4は4−フルオロ又は4−ブロモであってはならず、
(c)R1が水素でありR4が2−フルオロであるとき、R2及びR3は4−フルオロであってはならず、
(d)R1が水素でありR3が4−水素、4−クロロ又は4−ブロモでありR4が2−水素、2−クロロ又は2−フルオロであるとき、R2は4−水素、4−クロロ、4−フルオロ、又は4−ブロモであってはならず、及び
(e)当該化合物が(E)−2−クロロ−4−フルオロスチリル−4−フルオロベンジルスルホン、(E)−2−クロロ−4−フルオロスチリル−4−クロロベンジルスルホン、(E)−2−クロロ−4−フルオロスチリル−4−ブロモベンジルスルホン、(E)−2,4−ジフルオロスチリル−4−クロロベンジルスルホン、又は(E)−2,4−ジフルオロスチリル−4−ブロモベンジルスルホンではないことを条件とする)
の化合物を含有する増殖性疾患の処置において使用するための薬剤。 - 前記増殖性疾患は、癌、新生児の血管腫症、二次進行性多発性硬化症、慢性進行性骨髄変性疾患、神経線維腫症、神経節神経腫症、ケロイド形成、骨のパジェット病、胸部の線維嚢胞疾患、ペロニーズ&ドュプレン線維症、再発狭窄症又は硬変であることを特徴とする請求項1の薬剤。
- 前記癌は卵巣、胸部、前立腺、肺、腎臓、結腸直腸又は脳の癌であるか、又は前記癌は白血病である請求項2の薬剤。
- 前記化合物は、(E)−4−フルオロスチリル−4−トリフルオロメチルベンジルスルホン、(E)−2−トリフルオロメチル−4−フルオロスチリル−2,4−ジクロロベンジルスルホン、(E)−4−フルオロスチリル−4−ニトロベンジルスルホン、及び(E)−4−フルオロスチリル−4−シアノベンジルスルホン、(E)−4−フルオロスチリル−3,4−ジクロロベンジルスルホン、(E)−4−フルオロスチリル−2,4−ジクロロベンジルスルホン、(E)−4−ニトロスチリル−4−フルオロベンジルスルホン、(E)−4−ニトロスチリル−4−ブロモベンジルスルホン、(E)−4−ニトロスチリル−4−シアノベンジルスルホン、(E)−4−フルオロスチリル−4−メトキシベンジルスルホン、(E)−4−クロロスチリル−4−メトキシベンジルスルホン、(E)−4−ブロモスチリル−4−メトキシベンジルスルホン、及び(E)−4−ニトロスチリル−4−メトキシベンジルスルホンから成る群から選択されることを特徴とする請求項1〜3のいずれかの項に記載の薬剤。
- 式
R1及びR2は独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ニトロ、シアノ及びトリフルオロメチルから成る群から選択され、
R3及びR4は独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ及びトリフルオロメチルから成る群から選択され、
R1及びR2のうち少なくとも1つは水素以外のものであり、そして
R3及びR4のうち少なくとも1つは水素以外のものであり、
ここで、
(a)R1及びR3が水素でありR2が4−クロロであるとき、R4は4−クロロ、4−フルオロ、4−ブロモ、又は4−ニトロであってはならず、
(b)R1及びR3が水素でありR2が4−フルオロ又は4−ブロモであるとき、R4は4−フルオロ、4−ブロモ、又は4−クロロであってはならず、
(c)R1及びR3が水素でありR2が4−ニトロであるとき、R4は4−クロロ、4−ニトロ、4−ブロモ、又は4−フルオロであってはならず、
(d)R1及びR3が水素でありR2が4−メチルであるとき、R4は4−クロロ、4−ブロモ、4−フルオロ、又は2−クロロであってはならず、
(e)R1が水素であるとき、R2、R3及びR4は全てがフルオロであってはならず、
(f)R1が水素でありR3が2−フルオロであるとき、R2及びR4が共に4−クロロ、4−ブロモ及び4−フルオロから成る群から選択されてはならず、及び
(g)当該化合物が(E)−2−クロロ−4−フルオロスチリル−4−フルオロベンジルスルホン、(E)−2−クロロ−4−フルオロスチリル−4−クロロベンジルスルホン、(E)−2−クロロ−4−フルオロスチリル−4−ブロモベンジルスルホン、(E)−2,4−ジクロロスチリル−4−フルオロベンジルスルホン、(E)−2,4−ジクロロスチリル−4−クロロベンジルスルホン、(E)−2,4−ジクロロスチリル−4−ブロモベンジルスルホン、(E)−2−クロロ−4−ブロモスチリル−4−フルオロベンジルスルホン、(E)−2−クロロ−4−ブロモスチリル−4−クロロベンジルスルホン、又は(E)−2−クロロ−4−ブロモスチリル−4−ブロモベンジルスルホンではないことを条件とする)
の化合物。 - (E)−4−フルオロスチリル−4−トリフルオロメチルベンジルスルホン、(E)−2−トリフルオロメチル−4−フルオロスチリル−2,4−ジクロロベンジルスルホン、(E)−4−フルオロスチリル−4−ニトロベンジルスルホン、及び(E)−4−フルオロスチリル−4−シアノベンジルスルホン、(E)−4−フルオロスチリル−3,4−ジクロロベンジルスルホン、(E)−4−フルオロスチリル−2,4−ジクロロベンジルスルホン、(E)−4−ニトロスチリル−4−フルオロベンジルスルホン、(E)−4−ニトロスチリル−4−ブロモベンジルスルホン、(E)−4−ニトロスチリル−4−シアノベンジルスルホン、(E)−4−フルオロスチリル−4−メトキシベンジルスルホン、(E)−4−クロロスチリル−4−メトキシベンジルスルホン、(E)−4−ブロモスチリル−4−メトキシベンジルスルホン、及び(E)−4−ニトロスチリル−4−メトキシベンジルスルホンから成る群から選択されることを特徴とする請求項5の化合物。
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