ES2863538T3 - Derivados de alquil diarilo sustituidos, métodos de preparación y usos - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo: Q2-X-Y-CHR3-CHR4-Q1 (I) en donde: Q1 es fenilo sustituido, con hasta 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: flúor; bromo; nitro; -NR10R11; aroilamino; ciano; carboxamido; trifluorometilo; -O-R10; [-N(-R1)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)- (CH2)n-COOR7]z; y un grupo hidrocarbilo C1-C10 quiral o aquiral, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, saturado o insaturado, en donde opcionalmente al menos un átomo de carbono del grupo hidrocarbilo está reemplazado por -N(-R1)-, -O- o -S-; en donde Q1 tiene al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -O-R10 y flúor; Q2 es fenilo sustituido, con hasta 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: flúor; cloro nitro; -NR10R11; aroilamino; ciano; carboxi; carboxamido; trifluorometilo; -O-SO2-OH; -O-P(=O)(OR8)2; -O-R10; [-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z; y un grupo hidrocarbilo C1-C10 quiral o aquiral, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, saturado o insaturado, en donde opcionalmente al menos un átomo de carbono del grupo hidrocarbilo está reemplazado por -N(-R1)-, -O- o -S-; en donde al menos la posición 4 de ambos Q1 y Q2 está sustituida, y uno de Q1 y Q2 está sustituido con un sustituyente distinto del fenilo no sustituido; X es -CH2-; Y es -S(=O)2-; R1 se selecciona del grupo que consiste en H y un grupo hidrocarbilo C1-C10 quiral o aquiral, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, saturado o insaturado, en donde opcionalmente al menos un átomo de carbono del grupo hidrocarbilo está reemplazado por -N(-R1)-, -O- o -S-; R3 y R4 son cada uno H; R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H; halo; y grupo hidrocarbilo C1-C10 quiral o aquiral, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi, carboxi, carboxamido, amino, alquilo (C1-C6), dialquil (C1-C6) amino o acilamino; o R5 y R6 pueden combinarse para formar un anillo carbocíclico saturado o insaturado con de 3 a 6 átomos de carbono, en donde uno o más átomos de carbono se reemplazan opcionalmente con -N(-R1)-, -O- o -S-; R7 se selecciona del grupo que consiste en H; y un grupo hidrocarbilo C1-C10 quiral o aquiral, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, saturado o insaturado; y un catión inorgánico o un catión orgánico para formar una sal; R8 se selecciona del grupo que consiste en H e hidrocarbilo (C1-C7); R9 se selecciona del grupo que consiste en H y -(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7; R10 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo(C1-C6) ramificado o no ramificado y acilo(C2-C8); R11 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo(C1-C6) ramificado o no ramificado y acilo(C2-C8); m y n son cada uno independientemente 0-2; y z es 1-2.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de alquil diarilo sustituidos, métodos de preparación y usos
Referencia cruzada a la solicitud relacionada
Por la presente se reivindica el beneficio de la fecha de presentación de las Solicitudes de Patente Provisional de EE. UU. No. 61/703.368, presentada el 20 de septiembre, 2012.
Campo de la invención
La invención se refiere a compuestos, métodos para su preparación y composiciones que los incluyen, y a dichos compuestos y composiciones para su uso en el tratamiento de trastornos proliferativos celulares, que incluyen, pero no están limitados a, cáncer.
Antecedentes de la invención
Los trastornos proliferativos celulares tales como el cáncer se encuentran entre las causas más comunes de muerte en los países desarrollados. Dicho esto, muchos trastornos proliferativos celulares no tienen curas disponibles o tienen pocas opciones de tratamiento, si es que tienen alguna, para retrasar la progresión de la enfermedad. Para las enfermedades proliferativas celulares para las que existen tratamientos, los efectos secundarios indeseables y la eficacia limitada a menudo cuestionan la utilidad de un tratamiento dado. Esto es particularmente cierto cuando las opciones de tratamiento disponibles pueden no prolongar la vida de manera apreciable, pero tienen un efecto adverso definitivo sobre la calidad del tiempo restante. Por tanto, la identificación de nuevos fármacos efectivos para los trastornos proliferativos celulares, y en particular el cáncer, es un foco continuo de la investigación médica.
El documento WO 2009/009041A2 describe compuestos para su uso en la modulación de un componente de la cascada de señalización de quinasas. Un compuesto descrito en el mismo es Z-Z-CH2-SO2-CH2-CH2-Z, en donde Z es fenilo no sustituido.
Resumen de la invención
Se ha descubierto que ciertos compuestos y composiciones son útiles para el tratamiento del cáncer y otros trastornos proliferativos celulares. Los compuestos biológicamente activos de la invención son derivados de alquil diarilo sustituidos y derivados relacionados de los mismos.
Se proporciona un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo:
Q2-X-Y-CHR3-CHR4-Q1 (I)
en donde:
Q1 es fenilo sustituido, con hasta 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en:
flúor; cloro bromo; nitro; -NR10R11 ; aroilamino; ciano; carboxamido; trifluorometilo; -O-R10 ; [-N(-R1)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z ; y un grupo hidrocarbilo C1-C10 quiral o aquiral, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, saturado o insaturado, en donde opcionalmente al menos un átomo de carbono del grupo hidrocarbilo está reemplazado por -N(-R1)-, -O- o -S-; en donde Q1 tiene al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -O-R10 y flúor; Q2 es fenilo sustituido, con hasta 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en:
flúor; cloro bromo; nitro; -NR10R11 ; aroilamino; ciano; carboxi; carboxamido; trifluorometilo; -O-SO2-OH; -O-P(=O)(OR8)2 ; -O-R10 ; [-N(-Rg )-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z ; y un grupo hidrocarbilo C1 -C10 quiral o aquiral, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, saturado o insaturado, en donde opcionalmente al menos un átomo de carbono del grupo hidrocarbilo está reemplazado por -N(-R1 )-, -O- o -S-;
en donde al menos la posición 4 de ambos Q1 y Q2 está sustituida y uno de Q1 y Q2 está sustituido con un sustituyente distinto del fenilo no sustituido;
X es -CH2-;
Y es
-S(=O)2-;
R1 se selecciona del grupo que consiste en H; y un grupo hidrocarbilo C1-C10 quiral o aquiral, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, saturado o insaturado, en donde opcionalmente al menos un átomo de carbono del grupo hidrocarbilo está reemplazado por -N(-R1 )-, -O- o -S-;
R3 y R4 son cada uno H;
R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H; halo; y un grupo hidrocarbilo C1-C10 quiral o aquiral, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo C1-C4 , alcoxi C1 -C4 , hidroxi, carboxi, carboxamido, amino, alquilo (C1 -C6), dialquil (C1 -C6) amino o acilamino;
o
R5 y R6 pueden combinarse para formar un anillo carbocíclico saturado o insaturado con de 3 a 6 átomos de carbono, en donde uno o más átomos de carbono se reemplazan opcionalmente con -N(-R1)-, -O- o -S-;
R7 se selecciona del grupo que consiste en H; un grupo hidrocarbilo C1 -C10 quiral o aquiral, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, saturado o insaturado; y un catión inorgánico o un catión orgánico, para formar una sal;
R8 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H e hidrocarbilo (C1-C7 );
R9 se selecciona del grupo formado por H y -(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7 ;
R10 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo(C1 -C6) ramificado o no ramificado y acilo(C2-C8);
R11 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo(C1 -C6) ramificado o no ramificado y acilo(C2-C8);
m y n son cada uno independientemente 0-2;
z es 1-2.
La presente descripción proporciona además una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente descripción proporciona además un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo celular.
En realizaciones particulares, el trastorno proliferativo celular se selecciona del grupo que consiste en cáncer, tumores malignos y benignos, trastornos proliferativos de vasos sanguíneos, trastornos autoinmunes y trastornos fibróticos. En realizaciones particulares, el trastorno proliferativo celular se selecciona del grupo que consiste en hemangiomatosis en recién nacidos, esclerosis múltiple secundaria progresiva, aterosclerosis, neurofibromatosis, ganglioneuromatosis, formación de queloides, enfermedad de Paget del hueso, enfermedad fibroquística de la mama, fibromas uterinos, enfermedad de Peyronie, enfermedad de Dupuytren, restenosis, enfermedad mamaria proliferativa benigna, hiperplasia prostática benigna, trastorno proliferativo linfocelular ligado al cromosoma X, trastorno proliferativo linfocelular postrasplante, degeneración macular, retinopatías, vitreorretinopatía proliferativa, trastornos proliferativos linfocelulares no cancerosos y cáncer.
En realizaciones particulares, el trastorno proliferativo celular es cáncer. En determinadas realizaciones, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de ovario; cáncer de cuello uterino; cáncer de mama; cáncer de próstata; cáncer de testicular, cáncer de pulmón, cáncer renal; cáncer colorrectal; cáncer de piel; cáncer de cerebro; leucemia, incluyendo leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfoide aguda y leucemia linfoide crónica. También se describe un método para inducir la apoptosis de las células cancerosas en un individuo afectado por cáncer, que comprende administrar al individuo una cantidad efectiva de al menos un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En determinadas opciones, las células cancerosas son células tumorales. En realizaciones particulares, las células tumorales se seleccionan del grupo que consiste en células de tumor de ovario, cuello uterino, mama, próstata, testicular, pulmón, renal, colorrectal, piel y cerebro.
También se proporciona un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, para uso en medicina. Se describe el uso de un compuesto según la Fórmula I, o una sal del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno proliferativo celular.
La invención proporciona además el compuesto ácido 4-(2-((4-clorobencil)sulfonil)etil)benzoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Como se prevé en la presente invención con respecto a las composiciones de materia y métodos descritos, en un aspecto, las realizaciones de la invención comprenden los componentes y/o etapas descritos en la presente memoria. En otro aspecto, las realizaciones de la invención consisten esencialmente en los componentes y/o etapas descritos en la presente memoria. En otro aspecto más, las realizaciones de la invención consisten en los componentes y/o etapas descritos en la presente memoria.
Descripción detallada de la invención
Se cree que los compuestos y composiciones de la invención inhiben selectivamente la proliferación de las células cancerosas y matan varios tipos de células tumorales sin matar (o con una muerte reducida de) a las células normales. Las células cancerosas mueren a concentraciones en las que se para temporalmente el crecimiento de las células normales pero no mueren.
Se cree que los compuestos de la invención inhiben la proliferación de las células tumorales y, para algunos compuestos, inducen la muerte celular. La muerte celular resulta de la inducción de la apoptosis. Se cree que los compuestos son efectivos frente a un amplio rango de tipos de tumores, incluyendo, pero no limitado a, los siguientes: cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer renal, cáncer colorrectal, cáncer de cerebro y leucemia.
También se cree que los compuestos son útiles en el tratamiento de trastornos proliferativos celulares no cancerosos, incluyendo, pero no limitados a, los siguientes: hemangiomatosis en recién nacidos, esclerosis múltiple secundaria progresiva, aterosclerosis, neurofibromatosis, ganglioneuromatosis, formación de queloides, enfermedad de Paget del hueso, enfermedad fibroquística de la mama, fibroides uterinos, enfermedad de Peyronie, enfermedad de Dupuytren, restenosis, enfermedad mamaria proliferativa benigna, hiperplasia prostática benigna, trastorno proliferativo linfocelular ligado al cromosoma X, trastorno proliferativo linfocelular postrasplante, degeneración macular, retinopatías, vitreorretinopatía proliferativa, trastornos proliferativos linfocelulares no cancerosos y cáncer.
I. Definiciones
1. General
Tal y como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el" incluyen referentes plurales a menos que el contexto dicte claramente otra cosa.
Tal y como se usa en la presente memoria, los términos "tratar" y "tratamiento" se usan indistintamente y están destinados a indicar un aplazamiento del desarrollo de un trastorno y/o una reducción en la gravedad de los síntomas que se desarrollarán o se espera que se desarrollen. Los términos incluyen además mejorar los síntomas existentes, prevenir síntomas adicionales y mejorar o prevenir las causas metabólicas subyacentes de los síntomas.
Tal y como se usa en la presente memoria, "individuo" (como en el sujeto del tratamiento) significa tanto mamíferos como no mamíferos. Los mamíferos incluyen, por ejemplo, seres humanos; primates no humanos, p. ej. simios y monos; ganado; caballos; ovejas; y cabras. Los no mamíferos incluyen, por ejemplo, peces y aves.
La expresión "cantidad efectiva", cuando se usa para describir la terapia para un individuo que padece de un cáncer u otro trastorno proliferativo celular, se refiere a la cantidad de un compuesto según la Fórmula I que inhibe el crecimiento o la proliferación anormal, o alternativamente induce la apoptosis de las células cancerosas, preferiblemente células tumorales, dando como resultado un efecto citotóxico selectivo y terapéuticamente útil sobre las células proliferativas.
El término "trastorno proliferativo celular" significa un trastorno en donde se produce la proliferación celular no deseada de uno o más subconjuntos de células en un organismo multicelular. En algunos de dichos trastornos, el organismo produce células a un ritmo atípicamente acelerado.
2. Químicas
En los siguientes párrafos, algunas de las definiciones incluyen ejemplos. Se pretende que los ejemplos sean ilustrativos y no limitativos.
El término "alquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a no ser que se afirme otra cosa, un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene el número de átomos de carbono designado (es decir, C1-C6 significa de uno a seis carbonos) e incluye grupos cíclicos o de cadena lineal, ramificada. Los ejemplos incluyen: metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, neopentilo y hexilo. El más preferido es alquilo (C1-C6), particularmente etilo, metilo e isopropilo.
El término "alcoxi" empleado solo o en combinación con otros términos significa, a no ser que se afirme otra cosa, un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, conectado al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno, tal como, por ejemplo, metoxi, etoxi, 1-propoxi, 2-propoxi (isopropoxi) y los homólogos e isómeros superiores. La porción alquilo del grupo alcoxi puede tener un número designado de átomos de carbono como se ha definido para los grupos alquilo anteriormente. Los preferidos son alcoxi(C1-C3), particularmente etoxi y metoxi.
El término "carboxi" significa -C(=O)-O-J, en donde J puede ser H, un contraión inorgánico u orgánico, incluyendo un metal alcalino y un ion de amonio cuaternario formado con una base orgánica, por ejemplo, trimetamina. Por ejemplo, un carboxi incluye un ácido carboxílico -(C=O)-OH y un carboxilato de metal, tal como -(C=O)-O-Na+.
El término "alquilamino" significa -NH-alquilo, preferiblemente -NH-alquilo(C1-C6).
El término "acilamino" significa -NH-(C=O)-alquilo, preferiblemente -NH-(C=O)-alquilo(Ci -C6).
El término "dialquil amino" significa -N[alquilo]2 , preferiblemente -N[alquilo(C1 -C6)]2.
El término "aroilamino" significa -NH-(C=O)-arilo.
El término "carboxamido" significa -(C=O)-NH2.
El término "anillo carbocíclico" se refiere a un anillo cicloalcano formado combinando sustituyentes unidos a diferentes átomos de carbono. Preferiblemente, R4 y Q2 pueden combinarse para formar un anillo ciclohexilo.
Los términos "halo" o "halógeno" por sí mismos o como parte de otro sustituyente significan, a no ser que se afirme otra cosa, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Preferiblemente, un halógeno incluye flúor, cloro o bromo, más preferiblemente flúor o cloro.
El término "aromático" se refiere a un carbociclo o heterociclo que tiene uno o más anillos poliinsaturados que tienen carácter aromático (es decir, que tienen electrones n (pi) deslocalizados (4n 2) donde n es un número entero). El término "arilo", empleado solo o en combinación con otros términos, significa, a no ser que se afirme otra cosa, un sistema aromático carbocíclico que contiene uno o más anillos (típicamente uno, dos o tres anillos) en donde dichos anillos pueden unirse entre sí de manera colgante, tal como un bifenilo, o pueden fusionarse, tal como naftaleno. Los ejemplos incluyen fenilo; antracilo; y naftilo. Se prefieren fenilo y naftilo, el más preferido es fenilo.
"Arilo sustituido" significa un arilo, como se ha definido anteriormente, sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes. En algunas realizaciones, los sustituyentes se seleccionan de entre el grupo que consiste en halógeno, flúor; cloro bromo; nitro; -NR10R11 ; aroilamino; ciano; carboxi; carboxamido; trifluorometilo; -OR10 ; [-N(-R1)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z ; [-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z ; y grupo hidrocarbilo C1-C10 quiral o aquiral, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, saturado o insaturado, en donde opcionalmente al menos un átomo de carbono del grupo hidrocarbilo está reemplazado por -N(-R1)-, -O- o -S-. Preferiblemente, un arilo sustituido contiene de uno a tres sustituyentes seleccionados de metoxi, hidroxi, amino y cloro y flúor, más preferiblemente seleccionados de amino, hidroxi y metoxi.
En algunas realizaciones, cuando se hace referencia a un sustituyente como localizado en una posición 2, 3, 4 o 5, y/o sustituido en otro, meta o para, o un grupo arilo, entonces el grupo arilo es un grupo fenilo numerado como se muestra a continuación:
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El término "arilo no sustituido" se refiere a un arilo, como se ha definido anteriormente, que no tiene sustituyentes. El término "heteroarilo" o "heteroaromático" se refiere a un heterociclo que tiene carácter aromático. Un heteroarilo policíclico puede incluir uno o más anillos que están parcialmente saturados. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen: piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, particularmente 2 y 4-pirimidinilo, piridazinilo, indolilo (2, 3, 4, 5, 6 y 7), tienilo, furilo y pirrolilo, preferiblemente 2, 3 y 4-piridilo.
El término "heteroarilo sustituido" se refiere a un heteroarilo, como se ha definido anteriormente, sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes. En algunas realizaciones, los sustituyentes se seleccionan de entre el grupo que consiste en flúor; cloro bromo; nitro; amino; acilamino; aroilamino; ciano; carboxi; carboxamido; trifluorometilo;
[-N(-R1)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z ; -OR10 ; [-N(-R9)-(CH2)m-C(-Ra )(-R6)-(CH2)n-COOR7]z; y grupo hidrocarbilo C1-C10 quiral o aquiral, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, saturado o insaturado, en donde opcionalmente al menos un átomo de carbono del grupo hidrocarbilo está reemplazado por -N(-R1 )-, -O- o -S-. Preferiblemente, un heteroarilo sustituido contiene de uno a tres sustituyentes seleccionados de metoxi, hidroxi, amino, cloro y flúor, más preferiblemente seleccionados de amino y metoxi.
El término "heteroarilo no sustituido" se refiere a un heteroarilo, como se ha definido anteriormente, que no tiene sustituyentes.
El término "heterociclo" o "heterociclilo" o "heterocíclico" por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa, a no ser que se afirme otra cosa, un sistema de anillo heterocíclico mono o multicíclico, estable, no sustituido o sustituido que consiste en átomos de carbono y en al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O y S, y en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El sistema heterocíclico puede estar unido, a no ser que se afirme otra cosa, a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que proporcione una estructura estable.
Los ejemplos de heterociclilo (no aromático) incluyen grupos monocíclicos tales como: aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, dioxolanilo, sulfolanilo, 2,3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tiofanilo, piperidinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 1,4-dihidropiridinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piranilo, 2,3-dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxanilo, homopiperazinilo, homopiperidinilo, 1,3-dioxepanilo, 4,7-dihidro-1,3-dioxepinilo y hexametilenoxidilo, preferiblemente piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo.
Los ejemplos de heterociclos policíclicos incluyen: indolilo, particularmente 3, 4, 5, 6 y 7-indolilo, indolinilo, quinolilo, tetrahidroquinolilo, isoquinolilo, particularmente 1 y 5-isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, cinolinilo, quinoxalinilo, particularmente 2 y 5-quinoxalinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, 1,8-naftiridinilo, 1,4-benzodioxanilo, cumarina, dihidrocumarina, benzofurilo, particularmente 3, 4, 1,5-naftiridinilo, 5 , 6 y 7-benzofurilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 1,2-bencisoxazolilo, benzotienilo, particularmente 3, 4, 5, 6 y 7-benzotienilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, particularmente 2-benzotiazolilo y 5-benzotiazolilo, purinilo, bencimidazolilo, particularmente 2-bencimidazolilo, benztriazolilo, tioxantinilo, carbazolilo, carbolinilo, acridinilo, pirrolizidinilo y quinolizidinilo.
Se pretende que la lista mencionada anteriormente de restos heterociclilo y heteroarilo sea representativa y no limitante.
El término "hidrocarbilo" se refiere a cualquier resto que comprende solo átomos de hidrógeno y carbono, a no ser que se afirme explícitamente otra cosa. Un hidrocarbilo también puede formar un anillo no aromático, tal como ciclohexano, o un anillo aromático, tal como un grupo arilo(C6-C10) sustituido o no sustituido. Los grupos hidrocarbilo preferidos son hidrocarbilo(C1-C12), más preferidos son hidrocarbilo(C1-C7), y los más preferidos son bencilo y alquilo (C1-C6). Por ejemplo, un grupo hidrocarbilo que está sustituido con un oxígeno incluye éteres, tal como -CH2-O-CH3.
El término "sustituido" significa que un átomo o grupo de átomos ha reemplazado al hidrógeno como sustituyente unido a otro grupo. Para los grupos arilo y heteroarilo, el término "sustituido" se refiere a cualquier nivel de sustitución, concretamente, mono, di, tri, tetra o penta-sustitución, donde dicha sustitución esté permitida. Los sustituyentes se seleccionan independientemente y la sustitución puede estar en cualquier posición químicamente accesible.
Cuando un sustituyente es un grupo alquilo o alcoxi, la cadena carbonada puede ser ramificada, lineal o cíclica, prefiriéndose la lineal.
II. Compuestos de la invención
En un aspecto, la invención está dirigida a un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo:
Q2-X-Y-CHR3-CHR4-Q1 (I)
en donde:
Q1 es fenilo sustituido, con hasta 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en:
flúor; cloro bromo; nitro; -NR10R11 ; aroilamino; ciano; carboxamido; trifluorometilo; -O-R10 ; [-N(-R1)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z ; y un grupo hidrocarbilo C1-C10 quiral o aquiral, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, saturado o insaturado, en donde opcionalmente al menos un átomo de carbono del grupo hidrocarbilo está reemplazado por -N(-R1)-, -O- o -S-; en donde Q1 tiene al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -O-R10 y flúor;
Q2 es fenilo sustituido, con hasta 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en:
fluoro; cloro bromo; nitro; -NR10R11 ; aroilamino; ciano; carboxi; carboxamido; trifluorometilo; -O-SO2-OH; -O-P(=O)(OR8)2 ; -O-R10 ; [-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z ; y un grupo hidrocarbilo C1-C10 quiral o aquiral, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, saturado o insaturado, en donde opcionalmente al menos un átomo de carbono del grupo hidrocarbilo está reemplazado por -N(-R1 )-, -O- o -S-;
en donde al menos la posición 4 de ambos Q1 y Q2 está sustituida y uno de Q1 y Q2 está sustituido con un sustituyente distinto del fenilo no sustituido;
X es -CH2-;
Y es -S(=O)2-;
R1 se selecciona del grupo que consiste en H; y un grupo hidrocarbilo C1-C10 quiral o aquiral, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, saturado o insaturado, en donde opcionalmente al menos un átomo de carbono del grupo hidrocarbilo está reemplazado por -N(-R1 )-, -O- o -S-;
R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H; halo; y grupo hidrocarbilo C1-C10 quiral o aquiral, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo C1-C4 , alcoxi C1 -C4 , hidroxi, carboxi, carboxamido, amino, alquilo (C1 -C6), dialquil (C1 -C6) amino o acilamino;
o
R5 y R6 pueden combinarse para formar un anillo carbocíclico saturado o insaturado con de 3 a 6 átomos de carbono, en donde uno o más átomos de carbono se reemplazan opcionalmente con -N(-R1)-, -O- o -S-;
R7 se selecciona del grupo que consiste en H; y un grupo hidrocarbilo C1-C10 quiral o aquiral, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, saturado o insaturado; y un catión inorgánico o un catión orgánico, para formar una sal;
R8 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H e hidrocarbilo (C1-C7 );
R9 se selecciona del grupo que consiste en H y -(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7 ;
R10 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo(C1 -C6) ramificado o no ramificado y acilo(C2-C8);
R11 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo(C1 -C6) ramificado o no ramificado y acilo(C2-C8);
m y n son cada uno independientemente 0-2;
z es 1-2.
En determinadas realizaciones, la sal de un compuesto de Fórmula I es una sal farmacéuticamente aceptable. Q1 es fenilo sustituido y está sustituido en al menos la posición 4. En algunas realizaciones, Q1 es fenilo disustituido y está sustituido en las posiciones 2 y 4. En algunas realizaciones, Q1 es fenilo trisustituido y está sustituido en las posiciones 2, 4 y 6.
Q2 es fenilo sustituido y está sustituido en al menos la posición 4. En algunas realizaciones, Q2 es fenilo disustituido y está sustituido en las posiciones 3 y 4.
R3 es H y R4 es H.
Otra realización particular de la invención comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, en donde Q1 es fenilo sustituido, con hasta 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor; cloro bromo; nitro; -NR10R11 ; aroilamino; ciano; carboxamido; trifluorometilo; [-N (-R1)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z ; y -O-R10. Otra realización particular de la invención comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, en donde Q1 es fenilo sustituido, con hasta 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en nitro; -NR10R11 ; aroilamino; ciano; carboxamido; trifluorometilo; [-N (-R1)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z ; y -O-R10.
Otra realización particular de la invención comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, en donde Q1 es fenilo sustituido, con hasta 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor; cloro bromo; alcoxi(C1-C3) ; nitro; -NR10R11 ; y [-N(-R1)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z .
Otra realización particular de la invención comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, en donde Q1 es fenilo sustituido, con hasta 5 sustituyentes flúor.
Otra realización particular de la invención comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, en donde Q1 es fenilo sustituido, con hasta 5 sustituyentes alcoxi(C1-C3). En determinadas realizaciones de la sustitución con alcoxi(C1-C3), el arilo es fenilo y el fenilo está sustituido con alcoxi(C1-C3) en al menos la posición 4. En algunas realizaciones, el fenilo está trisustituido con alcoxi(C1-C3), en las posiciones 2, 4 y 6.
Otra realización particular de la invención comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, en donde Q1 es fenilo sustituido, con hasta 5 sustituyentes que consisten en alcoxi(C1-C3).
Otra realización particular de la invención comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, en donde Q1 es fenilo sustituido, con hasta 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi(C1-C3); y [-N(-R1 )-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z .
Otra realización particular de la invención comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, en donde Q2 es fenilo sustituido, con hasta 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor; cloro bromo; nitro; -NR10R11 ; aroilamino; ciano; carboxi; carboxamido; trifluorometilo; -O-SO2-OH; -O-P(=O)(OR8)2 ; [-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z ; y -O-R10.
Otra realización particular de la invención comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, en donde Q2 es fenilo sustituido, con hasta 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en nitro; -NR10R11 ; aroilamino; ciano; carboxi; carboxamido; trifluorometilo; -O-SO2-OH; -O-P(=O)(ORs )2 ; [-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR/ j z ; y -O-R10.
Otra realización particular de la invención comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, en donde Q2 es fenilo sustituido, con hasta 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en cloro; alcoxi(Ci -C3) ; nitro; -NR10R11 ; hidroxi; -O-SO2-OH; -O-P(=O)(ORs )2 ; y [-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR/ j z .
Otra realización particular de la invención comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, en donde Q2 es fenilo sustituido, con hasta 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor; alcoxi(C1-C3); ciano; carboxi; carboxamido; e hidroxi.
Otra realización particular de la invención comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, en donde Q2 es fenilo sustituido, con hasta 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi(C1-C3) y cloro.
Otra realización particular de la invención comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, en donde Q2 es fenilo sustituido, con hasta 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -NR10R11 ; e hidroxi.
Otra realización particular de la invención comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, en donde Q2 es fenilo sustituido, con hasta 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi(C1-C3); y -NR10R11.
Otra realización particular de la invención comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, en donde Q2 es fenilo sustituido, con hasta 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi(C1-C3); y [-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR/ j z .
Otra realización particular de la invención comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, en donde Q2 es fenilo sustituido, con hasta 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi(C1-C3); e hidroxi.
En algunas realizaciones, Q2 es fenilo disustituido y está sustituido en las posiciones 3 y 4.
En algunas realizaciones, Q2 es fenilo sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes siendo estos arilo y/o heteroarilo.
Otra realización particular de la invención comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en H y un grupo hidrocarbilo C1-C10 quiral o aquiral, acíclico, lineal o ramificado, saturado o insaturado, en donde opcionalmente al menos un átomo de carbono del grupo hidrocarbilo está reemplazado por -N(-R1) -, -O- o -S-.
Otra realización particular de la invención comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en H y un grupo hidrocarbilo C1-C10 quiral o aquiral, acíclico, lineal o ramificado, saturado, en donde opcionalmente al menos un átomo de carbono del grupo hidrocarbilo está reemplazado por -N(-R1)-, -O- o -S-.
Otra realización particular de la invención comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, en donde R1 es H.
Otra realización particular de la invención comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en H y un grupo hidrocarbilo C1-C10 quiral o aquiral, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, saturado o insaturado, en donde opcionalmente uno o dos átomos de carbono del grupo hidrocarbilo están reemplazados por -N(-R1)-, -O- o -S-.
Otra realización particular de la invención comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, en donde R5 se selecciona del grupo que consiste en H; halo; y un grupo hidrocarbilo C1 -C10 quiral o aquiral, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo C1-C4 , alcoxi C1-C4 , hidroxi, carboxi, carboxamido, amino, dialquil (C1-C3) amino o acilamino.
Otra realización particular de la invención comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, en donde R5 es H.
Otra realización particular de la invención comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, en donde R5 es halo.
Otra realización particular de la invención comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, en donde R5 es un grupo hidrocarbilo C1 -C10 quiral o aquiral, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo C1-C4 , alcoxi C1 -C4, hidroxi, carboxi, carboxamido, amino, dialquil (C1-C3) amino o acilamino.
Otra realización particular de la invención comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, en donde R5 es un grupo hidrocarbilo C1 -C10 quiral o aquiral, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, saturado o insaturado.
Otra realización particular de la invención comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, en donde R5
s
es un grupo hidrocarbilo C1 -C10 quiral o aquiral, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, saturado o insaturado sustituido con halógeno.
Otra realización particular de la invención comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, en donde R6 se selecciona del grupo que consiste en H; halo; y grupo hidrocarbilo C1-C10 quiral o aquiral, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo C1-C4 , alcoxi C1-C4 , hidroxi, carboxi, carboxamido, amino, dialquil (C1-C3) amino o acilamino.
Otra realización particular de la invención comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, en donde R6 es H.
Otra realización particular de la invención comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, en donde R6 es halo.
Otra realización particular de la invención comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, en donde R6 es un grupo hidrocarbilo C1 -C10 quiral o aquiral, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo C1-C4 , alcoxi C1 -C4, hidroxi, carboxi, carboxamido, amino, dialquil (C1-C3) amino o acilamino.
Otra realización particular de la invención comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, en donde R6 es un grupo hidrocarbilo C1 -C10 quiral o aquiral, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, saturado o insaturado.
Otra realización particular de la invención comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, en donde R6 es un grupo hidrocarbilo C1 -C10 quiral o aquiral, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, saturado o insaturado sustituido con halógeno.
Otra realización particular de la invención comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, en donde R5 y R6 pueden combinarse para formar un anillo carbocíclico saturado o insaturado con de 3 a 6 átomos de carbono, en donde uno o más átomos de carbono se reemplazan opcionalmente con -N(-R1)-, -O- o -S-. En una sub-realización, uno o dos átomos de carbono se reemplazan opcionalmente con -N(-R1 )- o -S- para formar un heterociclo.
Otra realización particular de la invención comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, en donde R5 y R6 pueden combinarse para formar un anillo carbocíclico saturado o insaturado con de 3 a 6 átomos de carbono. Otra realización particular de la invención comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, en donde R7 es H.
Otra realización particular de la invención comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, en donde R7 es un grupo hidrocarbilo C1 -C10 quiral o aquiral, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, saturado o insaturado.
Otra realización particular de la invención comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, en donde R7 es un catión inorgánico, para formar una sal.
Otra realización particular de la invención comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, en donde R7 es Na+, para formar una sal.
Otra realización particular de la invención comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, en donde R7 es un catión orgánico, para formar una sal.
Otra realización particular de la invención comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, en donde R8 es H.
Otra realización particular de la invención comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, en donde R8 es hidrocarbilo (C1 -C7 ).
Otra realización particular de la invención comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, en donde R9 es -(CH2)m -C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7.
Otra realización particular de la invención comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, en donde R9 es -(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7 y z es 1.
Otra realización particular de la invención comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, si Q1 está sustituido con hidroxi o alcoxi, entonces Q2 no puede estar sustituido con bromo en la posición 2.
En una realización del compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo:
Q2 es fenilo sustituido, con hasta 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en:
cloro nitro; -NR10R11 ; aroilamino; ciano; carboxi; carboxamido; trifluorometilo; -O-SO2-OH; -O-P(=O)(OR8)2 ; -O-R10 ;
[-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z ; y un grupo hidrocarbilo C1-C10 quiral o aquiral, acíclico, lineal o ramificado, saturado o insaturado, en donde opcionalmente al menos un átomo de carbono del grupo hidrocarbilo está reemplazado por -N(-Ri )-, -O- o -S-.
En un aspecto, la invención es un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, en donde:
Q1 es un fenilo sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor; alcoxi(C1-C3); y carboxi;
Q2 es un fenilo sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en cloro; -NR10R11 ; carboxi; -O-R10 ; y [-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z ;
R1 es H; y
R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H; un grupo hidrocarbilo C1-C10 quiral o aquiral, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con bromo o cloro. En realizaciones preferidas de la realización anterior de la invención, Q1 y Q2 se definen de la siguiente manera. Q1 es fenilo sustituido en al menos la posición 4 con flúor, alcoxi(C1-C3) o carboxi. En algunas realizaciones, el sustituyente de la posición 4 es alcoxi(C1-C3). En algunas realizaciones, el fenilo está sustituido en las posiciones 2, 4 y 6 con alcoxi(C1-C3), lo más preferiblemente, metoxi. Q2 es fenilo sustituido en al menos la posición 4 con cloro; -NR10R11 ; carboxi; -O-R10 ; y [-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z . En algunas realizaciones, el sustituyente de la posición 4 se selecciona de NR10R11, [-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z y -O-R10, con los grupos [-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z preferidos que comprenden -NHCH2COOH y -NHCH2COOCH3 y los grupos -O-R10 preferidos que comprenden -OH y alcoxi(C1-C3), lo más preferiblemente, metoxi. En algunas realizaciones, Q2 es un fenilo disustituido sustituido en la posición 4 con NR10R11, -O-R10 o [-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z y en la posición 3 con NR10R11, carboxi, -O-R10 o [-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z . En realizaciones particulares de dicho fenilo disustituido en 3,4, el sustituyente de la posición 4 es -O-R10 y el sustituyente de la posición 3 es NR10R11, -O-R10 o [-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z .
En un aspecto, el compuesto de Fórmula I es:
1- cloro-4-(((4-fluorofenetil)sulfonil)metil)benceno;
2-metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxifenetil)sulfonil)metil)anilina;
2- metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxifenetil)sulfonil)metil)fenol;
W-(3-amino-4-metoxifenil)-3-(2,4,6-trimetoxifenil)propanamida;
2- ((2-metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxifenetil)sulfonil)metil)fenil)amino)acetato de metilo;
2,2'-((2-metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxifenetil)sulfonil)metil)fenil)azanediil)diacetato de dimetilo;
ácido 2-((2-metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxifenetil)sulfonil)metil)fenil)amino)acético;
ácido 2-((2-metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxifenetil)sulfonil)metil)fenil)amino)propanoico;
ácido 2-((2-metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxifenetil)sulfonil)metil)fenil)amino)-2-metilpropanoico;
ácido 2-((2-metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxifenetil)sulfonil)metil)fenil)amino)-2-fenilacético;
ácido 2-(4-fluorofenil)-2-((2-metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxifenetil)sulfonil)metil)fenil)amino)acético;
ácido 2-(4-clorofenil)-2-((2-metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxifenetil)sulfonil)metil)fenil)amino)acético;
ácido 2-((2-metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxifenetil)sulfonil)metil)fenil)amino)-3-fenilpropanoico;
ácido 2-ciclopropil-2-((2-metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxifenetil)sulfonil)metil)fenil)amino)acético;
ácido 2-((2-metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxifenetil)sulfonil)metil)fenil)amino)-2-(1 H-pirrol-3-il)acético;
1,3,5-trimetoxi-2-(2-((4-metoxibencil)sulfonil)etil)benceno;
W-(4-metoxifenetil)-4-metilbencenosulfonamida;
4-metoxi-W-(4-metoxifenetil)-3-nitrobencenosulfonamida;
3- amino-4-metoxi-W-(4-metoxifenetil)bencenosulfonamida;
4- metoxi-3-nitro-W-(2,4,6-trimetoxifenetil)bencenosulfonamida;
3- amino-4-metoxi-W-(2,4,6-trimetoxifenetil)bencenosulfonamida;
4- metoxi-W-(4-metoxifenetil)bencenosulfonamida;
4-metoxi-W-(2,4,6-trimetoxifenetil)bencenosulfonamida;
4-metil-W-(2,4,6-trimetoxifenetil)bencenosulfonamida;
4-metoxi-W-(2,4,6-trimetoxifenetil)benzamida;
4-metoxi-W-(4-metoxifenetil)benzamida;
4-metoxi-W-(4-metoxifenetil)-3-nitrobenzamida;
3- amino-4-metoxi-W-(4-metoxifenetil)benzamida;
4- metoxi-3-nitro-W-(2,4,6-trimetoxifenetil)benzamida;
3- amino-4-metoxi-W-(2,4,6-trimetoxifenetil)benzamida;
W-(4-metoxifenetil)-4-metilbencenosulfonamida;
4- metoxi-W-(4-metoxifenetil)-3-nitrobencenosulfonamida;
3- amino-4-metoxi-W-(4-metoxifenetil)bencenosulfonamida;
4- metoxi-3-nitro-W-(2,4,6-trimetoxifenetil)bencenosulfonamida;
3- amino-4-metoxi-W-(2,4,6-trimetoxifenetil)bencenosulfonamida;
4- metoxi-W-(4-metoxifenetil)bencenosulfonamida;
4-metoxi-W-(2,4,6-trimetoxifenetil)bencenosulfonamida;
4-metil-W-(2,4,6-trimetoxifenetil)bencenosulfonamida;
2- (4-metoxifenil)-W-(2,4,6-trimetoxifenil)etanosulfonamida;
4-(((3,4-dimetoxifenetil)tio)metil)-2-metoxifenol;
4-(((3,4-dimetoxifenetil)sulfonil)metil)-2-metoxifenol;
o una sal del mismo.
Los compuestos particularmente preferidos incluyen los siguientes y sus sales farmacéuticamente aceptables: ácido 2-((2-metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxifenetil)sulfonil)metil)fenil)amino)acético;
ácido 4-(2-((4-clorobencil)sulfonil)etil)benzoico; y
3- amino-4-metoxi-W-(2,4,6-trimetoxifenetil)bencenosulfonamida
Las sales preferidas incluyen, por ejemplo, las sales de sodio. Una sal de sodio preferida es el 2-((2-metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxifenetil)sulfonil)metil)fenil)amino)acetato de sodio.
III. Métodos para preparar los compuestos de la invención e intermedios útiles en la síntesis de los compuestos de la invención
Se proporcionan procesos para preparar compuestos según la Fórmula I, intermedios que son útiles en la preparación de dichos compuestos y procesos para preparar dichos intermedios.
Se describen procesos para producir realizaciones de Fórmula I, en donde las realizaciones de Fórmula I se identifican como Fórmula Ia, Fórmula Ib, Fórmula Ic, Fórmula Id, Fórmula Ie, Fórmula If, Fórmula Ig, Fórmula Ih y Fórmula Ii. En las fórmulas y esquemas que siguen, a no ser que se indique otra cosa, Q1, Q2 , X, Y, R1, R2 , R3 , R4 , R5 , R6, R7 , R8 , R9 , m, n, y z son como se han definido anteriormente para la Fórmula I.
En una realización, se proporciona un proceso para preparar un compuesto de Fórmula Ia o una sal del mismo, en donde la Fórmula Ia es un compuesto de sulfuro de Fórmula I. El proceso comprende:
hacer reaccionar un compuesto de Fórmula AA con un compuesto de Fórmula BB para producir un compuesto de Fórmula Ia:
Figure imgf000012_0001
Fórmula AA Fórmula BIS Fórmula la
en una mezcla de reacción, en donde Q i , Q2 , R3 y R4 son como se han definido anteriormente; L es un grupo saliente seleccionado del grupo que consiste en Cl, Br e I; y opcionalmente, aislar de la mezcla de reacción el compuesto de Fórmula Ia o una sal del mismo.
En una realización, la reacción mencionada anteriormente tiene lugar en presencia de una base.
En una realización, se proporciona un proceso para proporcionar un compuesto de Fórmula Ib o una sal del mismo, en donde la Fórmula Ib es un compuesto de sulfona de Fórmula I. El proceso comprende:
oxidar un compuesto de Fórmula Ia para producir un compuesto de Fórmula Ib,
Figure imgf000012_0002
en una mezcla de reacción, en donde Q1, Q2 , R3 y R4 son como se han definido anteriormente; y opcionalmente, aislar de la mezcla de reacción el compuesto de Fórmula Ib o una sal del mismo.
En una realización, la reacción mencionada anteriormente tiene lugar en presencia de un ácido y un peróxido.
En una realización, se proporciona un proceso para proporcionar un compuesto de Fórmula Ic o una sal del mismo, en donde la Fórmula Ic es un compuesto de sulfonamida de Fórmula I. El proceso comprende una etapa de reacción de: hacer reaccionar un compuesto de Fórmula CC con un compuesto de Fórmula DD para producir un compuesto de Fórmula Ic,
Figure imgf000012_0003
en una mezcla de reacción, en donde Q1, Q2 , R3 y R4 son como se han definido anteriormente; y opcionalmente, aislar de la mezcla de reacción el compuesto de Fórmula Ic o una sal del mismo.
En una realización, la reacción mencionada anteriormente tiene lugar en presencia de una base.
En una realización, se proporciona un proceso para proporcionar un compuesto de Fórmula Id o una sal del mismo, en donde la Fórmula Id es un compuesto de sulfonamida de Fórmula I. El proceso comprende una etapa de reacción de: hacer reaccionar un compuesto de Fórmula EE con un compuesto de Fórmula FF para producir un compuesto de Fórmula Id,
Figure imgf000013_0001
en una mezcla de reacción, en donde Q i , Q2 , R3 y R4 son como se han definido anteriormente; y opcionalmente, aislar de la mezcla de reacción el compuesto de Fórmula Id o una sal del mismo.
En una realización, se proporciona un proceso para proporcionar un compuesto de Fórmula If o una sal del mismo, en donde la Fórmula If es un subconjunto de la Fórmula I. El proceso comprende una etapa de reacción de:
reducir un compuesto de Fórmula Ie para producir un compuesto de Fórmula If,
Figure imgf000013_0002
en una mezcla de reacción, en donde X, Y, Q1 , Q2 , R3 y R4 son como se han definido anteriormente; y opcionalmente, aislar de la mezcla de reacción el compuesto de Fórmula If o una sal del mismo.
En una realización, la reacción mencionada anteriormente tiene lugar en presencia de un catalizador de platino, rodio, níquel de raney o paladio, preferiblemente un catalizador de paladio.
En una realización, se proporciona un proceso para proporcionar la Fórmula Ii o una sal de la misma, en donde la Fórmula Ii es un subconjunto del compuesto de Fórmula I. El proceso comprende una etapa de reacción de:
hacer reaccionar un compuesto de Fórmula Ih para producir un compuesto de Fórmula Ii,
Figure imgf000013_0003
en una mezcla de reacción, en donde X, Y, Q1 , R3 , R4 , R5 , R6, R7 y R9 , m, n, y z son como se han definido anteriormente, y opcionalmente, en donde R7 no es H, entonces se puede realizar una segunda reacción para convertir el R7 en H. A partir de la o las reacciones anteriores, el compuesto de Fórmula Ii o una sal del mismo puede aislarse de la mezcla de reacción.
En los siguientes párrafos, se proporciona una discusión más detallada de los procesos para producir realizaciones de Fórmula I, junto con realizaciones preferidas y detalles de la reacción. Las realizaciones de Fórmula I se identifican como Fórmula Ia, Fórmula Ib, Fórmula Ic, Fórmula Id, Fórmula Ie, Fórmula If, Fórmula Ig, Fórmula Ih y Fórmula Ii.
En una realización, se proporciona además un proceso detallado para preparar la Fórmula Ia o una sal de la misma, en donde la Fórmula Ia es un compuesto de sulfuro de Fórmula I.
Figure imgf000014_0001
En el esquema la, Q i , Q2 , R3 y R4 son como se han definido anteriormente; y L es un grupo saliente seleccionado del grupo que consiste en: Cl, Br e I.
Las realizaciones particulares del proceso del Esquema Ia incluyen aquellas en donde:
R3 es H;
R4 es H;
Q1 se selecciona del grupo que consiste en arilo sustituido y heteroarilo sustituido, con hasta 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en:
flúor; cloro bromo; nitro; -NR10R11 ; aroilamino; ciano; carboxamido; trifluorometilo; -O-R10 ; [-N(-R1)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z ; y un grupo hidrocarbilo C1-C10 quiral o aquiral, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, saturado o insaturado, en donde opcionalmente al menos un átomo de carbono del grupo hidrocarbilo está reemplazado por -N(-R1)-, -O- o -S-; y
Q2 se selecciona del grupo que consiste en arilo sustituido y heteroarilo sustituido, con hasta 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en:
flúor; cloro bromo; nitro; -NR10R11 ; aroilamino; ciano; carboxi; carboxamido; trifluorometilo; -O-SO2-OH; -O-P(=O)(OR8)2 ; -O-R10 ; [-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z ; y un grupo hidrocarbilo C1 -C10 quiral o aquiral, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, saturado o insaturado, en donde opcionalmente al menos un átomo de carbono del grupo hidrocarbilo está reemplazado por -N(-R1 )-, -O- o -S-.
En otra realización del Esquema Ia, R3 es H; R4 es H; Q1 es F; y Q2 es Cl.
La reacción del Esquema Ia se puede lograr en presencia de catalizadores o reactivos básicos. Preferiblemente, la base es al menos una de K2CO3 o NaOH. La reacción del Esquema Ia se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente apropiado, preferiblemente metanol. Las reacciones del Esquema Ia se llevan a cabo típicamente a una temperatura entre 20 °C y la temperatura de reflujo del disolvente, que es típicamente de aproximadamente 50-100 °C. La temperatura durante la reacción en el Esquema Ia es preferiblemente la temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción tiene lugar preferiblemente bajo una atmósfera inerte, tal como nitrógeno gaseoso.
En una realización, se proporciona además un proceso detallado para preparar la Fórmula Ib o una sal de la misma, en donde la Fórmula Ib es un compuesto de sulfona de Fórmula I.
Figure imgf000014_0002
En el Esquema Ib, Q1, Q2 , R3 y R4 son como se han definido anteriormente.
Las realizaciones particulares del proceso del Esquema Ib incluyen aquellas en donde:
R3 es H; R4 es H; y Q1 se selecciona del grupo que consiste en arilo sustituido y heteroarilo sustituido, con hasta 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en:
flúor; cloro bromo; nitro; -NR10R11 ; aroilamino; ciano; carboxamido; trifluorometilo; [-N(-Ri )-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR/ jz ; y un grupo hidrocarbilo C1-C10 quiral o aquiral, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, saturado o insaturado, en donde opcionalmente al menos un átomo de carbono del grupo hidrocarbilo está reemplazado por -N(-R1 )-, -O- o -S-; y 2 se selecciona del grupo que consiste en arilo sustituido y heteroarilo sustituido, con hasta 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en:
flúor; cloro bromo; nitro; -NR10R11 ; aroilamino; ciano; carboxi; carboxamido; trifluorometilo; -O-SO2-OH; -O-P(=O)(OR8)2 ; -O-R10 ; [-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z ; y un grupo hidrocarbilo C1 -C10 quiral o aquiral, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, saturado o insaturado, en donde opcionalmente al menos un átomo de carbono del grupo hidrocarbilo está reemplazado por -N(-R1 )-, -O- o -S-.
En otra realización del Esquema Ib, R3 es H; R4 es H; Q1 es F; y Q2 es Cl.
La reacción del Esquema Ib puede tener lugar en presencia de un ácido, tal como ácido acético glacial, y un peróxido, tal como peróxido de hidrógeno. La reacción del Esquema Ib se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente apropiado, pero se puede llevar a cabo en un ácido líquido sin la adición de un disolvente. Las reacciones del Esquema Ib se llevan a cabo típicamente en condiciones ambientales. La reacción del Esquema Ib se lleva a cabo preferiblemente a temperatura ambiente durante 24 horas bajo una atmósfera inerte.
En otra realización, el peróxido es ácido metacloroperoxibenzoico (mCPBA), que puede oxidar selectivamente un sulfuro para formar sulfóxido como se muestra en el Esquema Ib-2.
Figure imgf000015_0001
En el Esquema Ib, Q1, Q2 , R3 y R4 son como se han definido anteriormente.
También se describe un proceso detallado para preparar la Fórmula Ic o una sal de la misma, en donde la Fórmula Ic es un compuesto de sulfonamida de Fórmula I.
Figure imgf000015_0002
En el Esquema Ic, Q1, Q2 , R3 y R4 son como se han definido anteriormente, y L es un grupo saliente seleccionado del grupo que consiste en: Cl, Br e I.
Las opciones particulares para el proceso del Esquema Ic incluyen aquellas en donde:
R3 es H; R4 es H; y Q1 se selecciona del grupo que consiste en arilo sustituido y heteroarilo sustituido, con hasta 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en:
flúor; cloro bromo; nitro; -NR10R11 ; aroilamino; ciano; carboxamido; trifluorometilo; -O-R10 ; [-N(-R1)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z ; y un grupo hidrocarbilo C1-C10 quiral o aquiral, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, saturado o insaturado, en donde opcionalmente al menos un átomo de carbono del grupo hidrocarbilo está reemplazado por -N(-R1)-, -O- o -S-; y
Q2 se selecciona del grupo que consiste en arilo sustituido y heteroarilo sustituido, con hasta 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en:
flúor; cloro bromo; nitro; -NR10R11 ; aroilamino; ciano; carboxi; carboxamido; trifluorometilo; -O-SO2-OH; -O-P(=O)(OR8)2 ; -O-R10 ; [-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z ; y un grupo hidrocarbilo C1 -C10 quiral o aquiral, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, saturado o insaturado, en donde opcionalmente al menos un átomo de carbono del grupo hidrocarbilo está reemplazado por -N(-R1 )-, -O- o -S-.
La reacción del Esquema Ic se puede lograr en presencia de catalizadores o reactivos básicos. Preferiblemente, la base es al menos una de piridina o Et3N. La reacción del Esquema Ic se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente apropiado, preferiblemente acetona anhidra o cloruro de metileno. Las reacciones del Esquema Ic se llevan a cabo típicamente a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, que es típicamente de aproximadamente 50-100 °C. La temperatura durante la reacción en el Esquema Ic es preferiblemente la temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción tiene lugar preferiblemente bajo una atmósfera inerte, tal como nitrógeno gaseoso.
También se describe un proceso detallado para preparar la Fórmula Id o una sal de la misma, en donde la Fórmula Id es un compuesto de sulfonamida de Fórmula I.
Figure imgf000016_0001
En Esquema Id, Q1 , Q2 , R3 y R4 son como se han definido anteriormente y L es un grupo saliente seleccionado del grupo que consiste en: Cl, Br e I.
Las realizaciones particulares del proceso del Esquema Id incluyen aquellas en donde:
R3 es H; R4 es H; y Q1 se selecciona del grupo que consiste en arilo sustituido y heteroarilo sustituido, con hasta 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en:
flúor; cloro bromo; nitro; -NR10R11 ; aroilamino; ciano; carboxamido; trifluorometilo; -O-R10 ; [-N(-R1)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7 ]z ; y un grupo hidrocarbilo C1-C10 quiral o aquiral, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, saturado o insaturado, en donde opcionalmente al menos un átomo de carbono del grupo hidrocarbilo está reemplazado por -N(-R1)-, -O- o -S-; y
Q2 se selecciona del grupo que consiste en arilo sustituido y heteroarilo sustituido, con hasta 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en:
fluoro; cloro bromo; nitro; -NR10R11 ; aroilamino; ciano; carboxi; carboxamido; trifluorometilo; -O-SO2-OH; -O-P(=O)(OR8)2 ; -O-R10 ; [-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z ; y un grupo hidrocarbilo C1 -C10 quiral o aquiral, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, saturado o insaturado, en donde opcionalmente al menos un átomo de carbono del grupo hidrocarbilo está reemplazado por -N(-R1 )-, -O- o -S-.
La reacción del Esquema Id se puede lograr en presencia de catalizadores o reactivos básicos. Preferiblemente, la base es al menos una de piridina, K2CO3 o NaOH. La reacción del Esquema Id se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente apropiado, preferiblemente acetona anhidra. Las reacciones en el Esquema Id se llevan a cabo típicamente a una temperatura entre 20 °C y la temperatura de reflujo del disolvente, que es típicamente de aproximadamente 50­ 100 °C. La temperatura durante la reacción en el Esquema Id es preferiblemente la temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción tiene lugar preferiblemente bajo una atmósfera inerte, tal como nitrógeno gaseoso.
Se describe un proceso detallado para preparar la Fórmula Ie o una sal de la misma, en donde la Fórmula Ie es un subconjunto de un compuesto de Fórmula I.
Figure imgf000017_0001
En el Esquema le, X, Y, Q i , Q2 , R3 y R4 son como se han definido anteriormente.
Las opciones particulares para el proceso del Esquema Ie incluyen aquellas en donde:
X se selecciona del grupo que consiste en -CH(R2) - y -N(-R1) -; Y se selecciona del grupo que consiste en -S(=O)2 - y -C(=O) -; R1 es H; R2 es H; R3 es H; R4 es H; y Q1 se selecciona del grupo que consiste en arilo sustituido y heteroarilo sustituido, con hasta 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en:
flúor; cloro bromo; nitro; -NR10R11 ; aroilamino; ciano; carboxamido; trifluorometilo; -O-R10 ; [-N(-R1)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z ; y un grupo hidrocarbilo C1-C10 quiral o aquiral, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, saturado o insaturado, en donde opcionalmente al menos un átomo de carbono del grupo hidrocarbilo está reemplazado por -N(-R1)-, -O- o -S-; y
Q2 se selecciona del grupo que consiste en arilo sustituido y heteroarilo sustituido, con hasta 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en:
flúor; cloro bromo; nitro; -NR10R11 ; aroilamino; ciano; carboxi; carboxamido; trifluorometilo; -O-SO2-OH; -O-P(=O)(OR8)2 ; -O-R10 ; [-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z ; y un grupo hidrocarbilo C1 -C10 quiral o aquiral, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, saturado o insaturado, en donde opcionalmente al menos un átomo de carbono del grupo hidrocarbilo está reemplazado por -N(-R1 )-, -O- o -S-.
En otra opción del Esquema Ie, X es -CH(R2)-; Y es -S(=O)2-; R2 es H; R3 es H; R4 es H; Q1 es arilo sustituido, con hasta 5 sustituyentes alcoxi(C1-C3); y Q2 es arilo, con hasta 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: alcoxi(C1-C3) y -NR10R11.
En otra opción del Esquema Ie, X es -CH(R2)-; Y es -S(=O)2-; R2 es H; R3 es H; R4 es H; Q1 es arilo sustituido, con hasta 5 sustituyentes alcoxi(C1-C3); y Q2 es arilo, con hasta 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi(C1-C3), [-N(-R9)-(CH2)m-C(-Ra )(-R6)-(CH2)n-COOR7]z ; R9 es H; y z es 1.
En otra opción del Esquema Ie, X es -CH(R2)-; Y es -S(=O)2-; R2 es H; R3 es H; R4 es H; Q1 es arilo sustituido, con hasta 5 sustituyentes alcoxi(C1-C3); y Q2 es arilo, con hasta 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: alcoxi(C1-C3) e hidroxi.
En otra opción del Esquema Ie, X es -CH(R2)-; Y es -S(=O)2-; R2 es H; R3 es H; R4 es H; Q1 es arilo sustituido, con hasta 5 sustituyentes -(C=O)-OH ; y Q2 es arilo, con hasta 5 sustituyentes cloro.
En otra opción del Esquema Ie, X es -N(-R1)-; Y es -C(=O)-; R1 es H; R3 es H; R4 es H; Q1 es arilo sustituido, con hasta 5 sustituyentes alcoxi(C1-C3); y Q2 es arilo, con hasta 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: alcoxi(C1-C3) y amino.
La reacción del Esquema Ie puede tener lugar en presencia de un catalizador que comprende platino, rodio, níquel de raney o paladio. Preferiblemente, el catalizador es un catalizador de paladio, que incluye paladio al 10 % sobre carbono (Pd-C) y una atmósfera de hidrógeno. Preferiblemente, la reacción tiene lugar en uno o más disolventes adecuados, tales como metanol y MeOH/EtOAc (1:1). La reacción puede tener lugar a 1 atmósfera sobre Pd-C al 5-10 %. Preferiblemente, la reacción mencionada anteriormente puede tener lugar en < 48 h.
Se describe además un proceso detallado para preparar la Fórmula Ig o una sal de la misma, en donde la Fórmula Ig es un subconjunto de un compuesto de Fórmula I.
En el Esquema Ig, X, Y, Q i , R3 , R4 , R5 , R6, R7 , R9 , m, n y z son como se han definido anteriormente.
Las opciones particulares del proceso en el Esquema Ig incluyen aquellas en donde:
Q1 se selecciona del grupo que consiste en arilo sustituido y heteroarilo sustituido, con hasta 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en:
flúor; bromo; nitro; -NR10R11 ; aroilamino; ciano; carboxamido; trifluorometilo; -O-R10 ; [-N(-R1)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z ; y un grupo hidrocarbilo C1-C10 quiral o aquiral, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, saturado o insaturado, en donde opcionalmente al menos un átomo de carbono del grupo hidrocarbilo está reemplazado por -N(-R1)-, -O- o -S-;
R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: H; halo; y un grupo hidrocarbilo C1-C10 quiral o aquiral, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo C1-C4 , alcoxi C1 -C4 , hidroxi, carboxi, carboxamido, amino, alquilo (C1 -C6), dialquil (C1 -C6) amino o acilamino; y R7 se selecciona del grupo que consiste en: H; un grupo hidrocarbilo C1 -C10 quiral o aquiral, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, saturado o insaturado; y un catión inorgánico para formar una sal.
En otra opción del Esquema Ig, Q1 es fenilo sustituido, con hasta 5 sustituyentes alcoxi(C1-C3); y R5 es H, R6 es H, R7 es metilo; R9 es H; y m es 0, n es 0 y z es 1.
En otra opción del Esquema Ig, Q1 es fenilo sustituido, con hasta 5 sustituyentes alcoxi(C1-C3); y R5 es H, R6 es H, R7 es metilo; R9 es [-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]; y m es 0, n es 0 y z es 1.
En otra opción del Esquema Ig, Q1 es fenilo sustituido, con hasta 5 sustituyentes alcoxi(C1-C3); y R5 es metilo; R6 es H; R7 H; R9 es H; y m es 0, n es 0 y z es 1.
En otra opción del Esquema Ig, Q1 es fenilo sustituido, con hasta 5 sustituyentes alcoxi(C1-C3); y R5 es metilo; R6 es metilo; R7 H; R9 es H; y m es 0, n es 0 y z es 1.
En otra opción del Esquema Ig, Q1 es fenilo sustituido, con hasta 5 sustituyentes alcoxi(C1-C3); y R5 es fenilo; R6 es H; R7 H; R9 es H; y m es 0, n es 0 y z es 1.
En otra opción del Esquema Ig, Q1 es fenilo sustituido, con hasta 5 sustituyentes alcoxi(C1-C3); y R5 es 4-F-fenil-; R6 es H; R7 H; R9 es H; y m es 0, n es 0 y z es 1.
En otra opción del Esquema Ig, Q1 es fenilo sustituido, con hasta 5 sustituyentes alcoxi(C1-C3); y R5 es 4-Cl-fenil-; R6 es H; R7 H; R9 es H; y m es 0, n es 0 y z es 1.
En otra opción del Esquema Ig, Q1 es fenilo sustituido, con hasta 5 sustituyentes alcoxi(C1-C3); y R5 es -CH2-fenilo; R6 es H; R7 H; R9 es H; y m es 0, n es 0 y z es 1.
En otra opción del Esquema Ig, Q1 es fenilo sustituido, con hasta 5 sustituyentes alcoxi(C1-C3); y R5 es ciclopropilo; R6 es H; R7 H; R9 es H; y m es 0, n es 0 y z es 1.
En otra opción del Esquema Ig, Q1 es fenilo sustituido, con hasta 5 sustituyentes alcoxi(C1-C3); y R5 es H; R6 es H; R7 es Na+ ; R9 es H; y m es 0, n es 0 y z es 1.
Se proporciona un proceso para preparar un compuesto de Fórmula Ia o una sal del mismo, que es un subconjunto de la Fórmula I
Figure imgf000018_0001
El proceso comprende un paso de reacción de:
hacer reaccionar un compuesto de Fórmula AA;
Figure imgf000019_0001
con un compuesto de Fórmula BB;
Figure imgf000019_0002
Fórmula HB
para producir un compuesto de Fórmula la en una mezcla de reacción y, opcionalmente, aislar el compuesto de Fórmula Ia de la mezcla de reacción, en donde Q1, Q2 , R3 y R4 son como se han definido anteriormente, y L es un grupo saliente seleccionado del grupo que consiste en: Cl, Br e I.
En una realización, la reacción mencionada anteriormente tiene lugar en presencia de una base.
Se proporciona un proceso para preparar un compuesto de Fórmula Ib o una sal del mismo, que es un subconjunto de la Fórmula I.
Figure imgf000019_0003
El proceso comprende una etapa de reacción de:
oxidar un compuesto de Fórmula Ia:
Figure imgf000019_0004
para producir un compuesto de Fórmula Ib en una mezcla de reacción y, opcionalmente, aislar el compuesto de Fórmula Ib de la mezcla de reacción, en donde Q1, Q2 , R3 y R4 son como se han definido anteriormente.
En una realización, la reacción mencionada anteriormente tiene lugar en presencia de un ácido y un peróxido. Se describe un proceso para preparar un compuesto de Fórmula Ic o una sal del mismo, que es un subconjunto de la Fórmula I:
Figure imgf000019_0005
El proceso comprende una etapa de reacción de:
hacer reaccionar un compuesto de Fórmula CC;
Figure imgf000020_0001
con un compuesto de Fórmula DD;
Figure imgf000020_0002
Fórmula DD
para producir un compuesto de Fórmula Ic en una mezcla de reacción y, opcionalmente, aislar el compuesto de Fórmula Ic de la mezcla de reacción, en donde Q1, Q2 , R3 y R4 son como se han definido anteriormente, y L es un grupo saliente seleccionado del grupo que consiste en: Cl, Br e I.
Opcionalmente, la reacción mencionada anteriormente tiene lugar en presencia de una base.
Se describe un proceso para preparar un compuesto de Fórmula Id o una sal del mismo, que es un subconjunto de la Fórmula I.
Figure imgf000020_0003
El proceso comprende una etapa de reacción de:
haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula EE:
Figure imgf000020_0004
para producir un compuesto de Fórmula Id en una mezcla de reacción y, opcionalmente, aislar el compuesto de Fórmula Id de la mezcla de reacción, en donde Q1, Q2 , R3 y R4 son como se han definido anteriormente, y L es un grupo saliente seleccionado del grupo que consiste en: Cl, Br e I.
Opcionalmente, la reacción mencionada anteriormente tiene lugar en presencia de una base.
Se proporciona un proceso para preparar un compuesto de Fórmula If o una sal del mismo, que es un subconjunto de la Fórmula I.
Figure imgf000021_0001
Fórmula if
El proceso comprende una etapa de reacción de:
reducir un compuesto de Fórmula le;
Figure imgf000021_0002
Fórmula k
para producir un compuesto de Fórmula If en una mezcla de reacción y, opcionalmente, aislar el compuesto de Fórmula le de la mezcla de reacción, en donde X, Y, Q1, Q2 , R3 y R4 son como se han definido anteriormente.
En una realización, la reacción mencionada anteriormente tiene lugar en presencia de un catalizador de paladio. Se proporciona un proceso para preparar un compuesto de Fórmula Ii o una sal del mismo, que es un subconjunto de la Fórmula l.
Figure imgf000021_0003
El proceso comprende una etapa de reacción que comprende:
hacer reaccionar un compuesto de Fórmula Ih:
Figure imgf000021_0004
para producir un compuesto de Fórmula Ii en una mezcla de reacción y, opcionalmente, aislar el compuesto de Fórmula Ii de la mezcla de reacción, en donde X, Y, Q1, R3 , R4 , R5 , R6, R7 , R9 , m, n y z son como se han definido anteriormente. En una realización, la reacción mencionada anteriormente tiene lugar en presencia de una base y un compuesto L-CH2-(C=O)-O-(alquilo-C1-C6) en donde L es un halógeno.
IV. Tratamiento de trastornos proliferativos celulares usando compuestos de la invención
Se describe un método para tratar a un individuo que padece de un trastorno proliferativo celular, particularmente cáncer, que comprende administrar a dicho individuo una cantidad efectiva de al menos un compuesto según la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, bien solo, o en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
También se describe un método para inducir la apoptosis de las células cancerosas, preferiblemente células tumorales, en un individuo que padece de cáncer, que comprende administrar a dicho individuo una cantidad efectiva de al menos un compuesto según la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, bien solo, o en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos según la invención pueden administrarse a individuos (mamíferos, incluidos animales y seres humanos) que padecen de un trastorno proliferativo celular tal como cáncer, tumores malignos y benignos, trastornos proliferativos de vasos sanguíneos, trastornos autoinmunes y trastornos fibróticos. En una realización particular de la invención, el individuo tratado es un ser humano.
Se cree que los compuestos son efectivos frente a un amplio rango de tipos de tumores, incluyendo, pero no limitados a, los siguientes: cáncer de ovario; cáncer de cuello uterino; cáncer de mama; cáncer de próstata; cáncer testicular, cáncer de pulmón, cáncer renal; cáncer colorrectal; cáncer de piel; cáncer de cerebro; leucemia, incluyendo leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfoide aguda y leucemia linfoide crónica.
Más particularmente, los cánceres que pueden tratarse con los compuestos, composiciones y métodos de la invención incluyen, pero no están limitados a, los siguientes:
cánceres cardíacos, que incluyen, por ejemplo, sarcoma, p. ej., angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma y liposarcoma; mixoma; rabdomioma; fibroma; lipoma y teratoma;
cánceres de pulmón, que incluyen, por ejemplo, carcinoma broncogénico, p. ej., de células escamosas, células pequeñas indiferenciadas, células grandes indiferenciadas y adenocarcinoma; carcinoma alveolar y bronquiolar; adenoma bronquial; sarcoma; linfoma hamartoma condromatoso; y mesotelioma;
cáncer gastrointestinal, que incluye, por ejemplo, cánceres de esófago, p. ej., carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma y linfoma; cánceres de estómago, p. ej., carcinoma, linfoma y leiomiosarcoma; cánceres de páncreas, p. ej., adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides y vipoma; cánceres del intestino delgado, p. ej., adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma y fibroma; cánceres del intestino grueso, p. ej., adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma y leiomioma;
cánceres del tracto genitourinario, que incluyen, por ejemplo, cánceres de riñón, p. ej., adenocarcinoma, tumor de Wilm (nefroblastoma), linfoma y leucemia; cánceres de vejiga y uretra, p. ej., carcinoma de células escamosas, carcinoma de células de transición y adenocarcinoma; cánceres de próstata, p. ej., adenocarcinoma y sarcoma; cáncer de testículo, p. ej., seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides y lipoma;
cánceres de hígado, que incluyen, por ejemplo, hepatoma, p. ej., carcinoma hepatocelular; colangiocarcinoma; hepatoblastoma; angiosarcoma; adenoma hepatocelular; y hemangioma;
cánceres óseos, que incluyen, por ejemplo, sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células del retículo), mieloma múltiple, cordoma de tumor maligno de células gigantes, osteocrondroma (exostosis osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes;
cánceres del sistema nervioso, que incluyen, por ejemplo, cánceres de cráneo, p. ej., osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma y osteítis deformante; cánceres de las meninges, p. ej., meningioma, meningiosarcoma y gliomatosis; cánceres del cerebro, p. ej., astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma (pinealoma), glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma y tumores congénitos; y cánceres de la médula espinal, p. ej., neurofibroma, meningioma, glioma y sarcoma;
cánceres ginecológicos, que incluyen, por ejemplo, cánceres de útero, p. ej., carcinoma de endometrio; cánceres de cuello uterino, p. ej., carcinoma de cuello uterino y displasia de cuello uterino pretumoral; cánceres de los ovarios, p. ej., carcinoma de ovario, que incluye cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado, tumores de células de la teca-granulosa, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma y teratoma maligno; cánceres de vulva, p. ej., carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma y melanoma; cánceres de vagina, p. ej., carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide y rabdomiosarcoma embrionario; y cánceres de las trompas de Falopio, p. ej., carcinoma;
cánceres hematológicos, que incluyen, por ejemplo, cánceres de la sangre, p. ej., leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple y síndrome mielodisplásico, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin (linfoma maligno) y macroglobulinemia de Waldenstrom;
cánceres de piel, que incluyen, por ejemplo, melanoma maligno, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, nevos displásicos lunares, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis; y
cánceres de las glándulas suprarrenales, que incluyen, por ejemplo, neuroblastoma.
Los cánceres pueden ser tumores sólidos que pueden ser o no metastásicos. Los cánceres también pueden ocurrir, como en la leucemia, como un tejido difuso. Por tanto, el término "célula tumoral", tal y como se proporciona en la presente memoria, incluye una célula afectada por uno cualquiera de los trastornos identificados anteriormente.
También se cree que los compuestos son útiles en el tratamiento de trastornos proliferativos celulares no cancerosos, es decir, trastornos proliferativos celulares que se caracterizan por indicaciones benignas. Dichos trastornos también se pueden conocer como "citoproliferativos" o "hiperproliferativos" porque las células son producidas por el cuerpo a una velocidad atípicamente elevada. Los trastornos proliferativos celulares no cancerosos que se consideran tratables con compuestos según la invención incluyen, por ejemplo: hemangiomatosis en recién nacidos, esclerosis múltiple secundaria progresiva, aterosclerosis, neurofibromatosis, ganglioneuromatosis, formación de queloides, enfermedad de Paget de hueso, enfermedad fibroquística de la mama, fibroides uterinos, enfermedad de Peyronie, enfermedad de Dupuytren, restenosis, enfermedad mamaria proliferativa benigna, hiperplasia prostática benigna, trastorno proliferativo linfocelular ligado al cromosoma X (enfermedad de Duncan), trastorno proliferativo linfocelular postrasplante (PTLD), degeneración macular y retinopatías, tales como retinopatías diabéticas y vitreorretinopatía proliferativa (PVR).
Otros trastornos proliferativos celulares no cancerosos que se consideran tratables con compuestos según la invención incluyen la presencia de células linfoproliferativas precancerosas asociadas con un riesgo elevado de progresión a un trastorno canceroso. Muchos trastornos proliferativos linfocelulares no cancerosos están asociados con infecciones virales latentes tales como el virus de Epstein-Barr (EBV) y la hepatitis C. Estos trastornos a menudo comienzan como una patología benigna y progresan a neoplasia linfoide en función del tiempo.
Un método para tratar a un individuo que padece de un trastorno proliferativo celular puede comprender administrar al individuo una cantidad efectiva de al menos un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la Fórmula I.
En dicho método, el compuesto de Fórmula I puede seleccionarse del grupo que consiste en ácido 2-((2-metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxifenetil)sulfonil)metil)fenil)amino)acético, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Una realización preferida de una sal de sodio de un compuesto de Fórmula I para su uso en el tratamiento es 2-((2-metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxifenetil)sulfonil)metil)fenil)amino) acetato de sodio.
En dicho método, el trastorno proliferativo celular puede seleccionarse del grupo que consiste en: cáncer, tumores malignos y benignos, trastornos proliferativos de vasos sanguíneos, trastornos autoinmunes y trastornos fibróticos.
En dicho método, el trastorno proliferativo celular puede ser un cáncer seleccionado del grupo que consiste en: cáncer de ovario; cáncer de cuello uterino; cáncer de mama; cáncer de próstata; cáncer testicular, cáncer de pulmón, cáncer renal; cáncer colorrectal; cáncer de piel; cáncer de cerebro; y leucemia.
En dicho método, la leucemia puede seleccionarse del grupo que consiste en: leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfoide aguda y leucemia linfoide crónica.
Un método para inducir la apoptosis de las células cancerosas en un individuo que padece de cáncer comprende administrar al individuo una cantidad efectiva de al menos un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la Fórmula I.
También se describe el uso de un compuesto según la Fórmula I o una sal del mismo para terapia. En otro aspecto, la invención está dirigida al uso de un compuesto según la Fórmula I o una sal del mismo para su uso en medicina.
También se describe el uso de un compuesto según la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar a un individuo que padece de un trastorno proliferativo celular.
En otro aspecto, la invención está dirigida al uso de un compuesto según la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar a un individuo que padece de un trastorno proliferativo celular, en donde el trastorno proliferativo celular se selecciona del grupo que consiste en cáncer, tumores malignos y benignos, trastornos proliferativos de vasos sanguíneos, trastornos autoinmunes y trastornos fibróticos.
También se describe el uso de un compuesto según la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar a un individuo que padece de un trastorno de proliferación celular, en donde el trastorno proliferativo celular es un cáncer seleccionado del grupo que consiste en: cáncer de ovario; cáncer de cuello uterino; cáncer de mama; cáncer de próstata; cáncer testicular, cáncer de pulmón, cáncer renal; cáncer colorrectal; cáncer de piel; cáncer de cerebro; y leucemia.
También se describe el uso de un compuesto según la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar a un individuo que padece de un trastorno proliferativo celular, en donde el trastorno proliferativo celular es una leucemia y se selecciona del grupo que consiste en: leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfoide aguda y leucemia linfoide crónica.
Otro aspecto de la invención está dirigido a un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo celular.
Otro aspecto de la invención está dirigido a un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo celular en donde el trastorno proliferativo celular se selecciona del grupo que consiste en cáncer, tumores malignos y benignos, trastornos proliferativos de vasos sanguíneos, trastornos autoinmunes y trastornos fibróticos.
Otro aspecto de la invención está dirigido a un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo celular en donde el trastorno proliferativo celular es un cáncer seleccionado del grupo que consiste en: cáncer de ovario; cáncer de cuello uterino; cáncer de mama; cáncer de próstata; cáncer testicular, cáncer de pulmón, cáncer renal; cáncer colorrectal; cáncer de piel; cáncer de cerebro; y leucemia.
Otro aspecto de la invención está dirigido a un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo celular, en donde el trastorno proliferativo celular es una leucemia y se selecciona del grupo que consiste en: leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfoide aguda y leucemia linfoide crónica.
V. Sales de compuestos según la invención
Los compuestos de la presente invención pueden tomar la forma de sales cuando están sustituidos apropiadamente con grupos o átomos capaces de formar sales. Dichos grupos y átomos son bien conocidos por los expertos en la técnica de la química orgánica. El término "sales" abarca las sales de adición de ácidos libres o bases libres que son compuestos de la invención. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales que poseen perfiles de toxicidad dentro de un rango que proporciona utilidad en aplicaciones farmacéuticas. No obstante, las sales farmacéuticamente inaceptables pueden poseer propiedades tales como alta cristalinidad, que tienen utilidad en la práctica de la presente invención, tal como, por ejemplo, utilidad en el proceso de síntesis, purificación o formulación de compuestos de la invención.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas se pueden preparar a partir de un ácido inorgánico o de un ácido orgánico. Los ejemplos de ácidos inorgánicos incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados pueden seleccionarse de clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxílicos y sulfónicos, cuyos ejemplos incluyen ácido fórmico, acético, piválico, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, 4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, trifluorometanosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, p-toluensulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, esteárico, algínico, p-hidroxibutírico, salicílico, galactárico y galacturónico. Los ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente inaceptables incluyen, por ejemplo, percloratos y tetrafluoroboratos.
Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, sales metálicas que incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos y metales de transición tales como, por ejemplo, sales de calcio, magnesio, potasio, sodio y cinc. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables también incluyen sales orgánicas hechas a partir de aminas básicas tales como, por ejemplo, W,W'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, trometamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Los ejemplos de sales de adición de base farmacéuticamente inaceptables incluyen sales de litio y sales de cianato.
Todas estas sales se pueden preparar por medios convencionales a partir del compuesto correspondiente según la Fórmula I haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o base apropiados con el compuesto según la Fórmula I. Preferiblemente, las sales están en forma cristalina y preferiblemente se preparan por cristalización. de la sal de un disolvente adecuado. El experto en la técnica sabrá cómo preparar y seleccionar las formas de sal adecuadas, por ejemplo, como se describe en Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use por P. H. Stahl y C. G. Wermuth (Wiley- VCH 2002).
VI. Composiciones farmacéuticas
Una composición farmacéutica comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según cualquiera de la Fórmula I.
Los compuestos de la invención se pueden administrar en la forma de una composición farmacéutica, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. El ingrediente o agente activo en dichas formulaciones (es decir, un compuesto de Fórmula I) puede comprender de 0,1 a 99,99 por ciento en peso de la formulación. "Vehículo farmacéuticamente aceptable" significa cualquier vehículo, diluyente o excipiente que sea compatible con los otros ingredientes de la formulación y no sea perjudicial para el receptor.
El agente activo se administra preferiblemente con un vehículo farmacéuticamente aceptable seleccionado sobre la base de la ruta de administración seleccionada y la práctica farmacéutica estándar. El agente activo se puede formular en formas de dosificación de acuerdo con las prácticas estándar en el campo de las preparaciones farmacéuticas. Véase, Alphonso Gennaro, ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edición (1990), Mack Publishing Co., Easton, PA. Las formas de dosificación adecuadas pueden comprender, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, disoluciones, disoluciones parenterales, grageas, supositorios o suspensiones.
Para la administración parenteral, el agente activo puede mezclarse con un vehículo o diluyente adecuado tal como agua, un aceite (particularmente un aceite vegetal), etanol, disolución salina, dextrosa acuosa (glucosa) y disoluciones de azúcar relacionadas, glicerol o un glicol tal como como propilenglicol o polietilenglicol. Las disoluciones para administración parenteral contienen preferiblemente una sal soluble en agua del agente activo. También se pueden añadir agentes estabilizantes, agentes antioxidantes y conservantes. Los agentes antioxidantes adecuados incluyen sulfito, ácido ascórbico, ácido cítrico y sus sales y EDTA sódico. Los conservantes adecuados incluyen cloruro de benzalconio, metil o propil-parabeno y clorobutanol. La composición para administración parenteral puede tomar la forma de una disolución, dispersión, suspensión o emulsión acuosa o no acuosa.
Para la administración oral, el agente activo puede combinarse con uno o más ingredientes inactivos sólidos para la preparación de comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, gránulos u otras formas de dosificación oral adecuadas. Por ejemplo, el agente activo puede combinarse con al menos un excipiente tal como cargas, aglutinantes, humectantes, agentes disgregantes, retardadores de la disolución, aceleradores de la absorción, agentes humectantes, absorbentes o agentes lubricantes. Según una realización de comprimidos, el agente activo puede combinarse con carboximetilcelulosa de calcio, estearato de magnesio, manitol y almidón, y luego formar comprimidos mediante métodos convencionales de formación de comprimidos.
La dosis específica de un compuesto según la invención para obtener un beneficio terapéutico para el tratamiento de un trastorno proliferativo celular será, por supuesto, determinada por las circunstancias particulares del paciente individual, incluyendo el tamaño, peso, edad y sexo del paciente, la naturaleza y estadio del trastorno proliferativo celular, la agresividad del trastorno proliferativo celular y la ruta de administración del compuesto.
Por ejemplo, se puede utilizar una dosificación diaria de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 50 mg/kg/día, más preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg/día. También se contemplan dosis más altas o más bajas ya que puede ser necesario usar dosificaciones fuera de estos rangos en algunos casos. La dosificación diaria puede dividirse, tal como dividirse en partes iguales en dosificaciones diarias de dos a cuatro veces al día. Las composiciones se formulan preferiblemente en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg, más típicamente, de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg de agente activo por dosificación unitaria. El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como una dosificación unitaria para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también se pueden formular de modo que proporcionen una liberación lenta o controlada del ingrediente activo que contienen usando, por ejemplo, hidropropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multicapa, micropartículas, liposomas y/o microesferas.
En general, una preparación de liberación controlada es una composición farmacéutica capaz de liberar el ingrediente activo a la velocidad requerida para mantener una actividad farmacológica constante durante un período de tiempo deseable. Dichas formas de dosificación proporcionan un suministro de fármaco al cuerpo durante un período de tiempo predeterminado y, por tanto, mantienen los niveles de fármaco en el rango terapéutico durante períodos de tiempo más largos que las formulaciones convencionales no controladas.
La Patente de EE. UU. No. 5.674.533 describe composiciones farmacéuticas de liberación controlada en formas de dosificación líquidas para la administración de moguisteína, un potente antitusivo periférico. La Patente de EE. UU. No. 5.059.595 describe la liberación controlada de agentes activos mediante el uso de un comprimido gastro-resistente para la terapia de alteraciones mentales orgánicas. La Patente de EE. UU. No. 5.591.767 describe un parche transdérmico de depósito líquido para la administración controlada de ketorolaco, un agente antiinflamatorio no esteroideo con potentes propiedades analgésicas. La Patente de EE. UU. No. 5.120.548 describe un dispositivo de administración de fármacos de liberación controlada compuesto por polímeros hinchables. La Patente de EE. UU. No.
5.073.543 describe formulaciones de liberación controlada que contienen un factor trófico atrapado por un vehículo de gangliósido-liposoma. La Patente de EE. UU. No. 5.639.476 describe una formulación sólida estable de liberación controlada que tiene un recubrimiento derivado de una dispersión acuosa de un polímero acrílico hidrófobo. Se sabe que las micropartículas biodegradables se usan en formulaciones de liberación controlada. La Patente de EE. UU. No.
5.733.566 describe el uso de micropartículas poliméricas que liberan composiciones antiparasitarias.
La liberación controlada del ingrediente activo puede ser estimulada por varios inductores, por ejemplo, pH, temperatura, enzimas, agua u otras condiciones o compuestos fisiológicos. Existen varios mecanismos para la liberación de fármacos. Por ejemplo, en una realización, el componente de liberación controlada puede hincharse y formar aberturas porosas lo suficientemente grandes como para liberar el ingrediente activo después de la administración a un paciente. El término "componente de liberación controlada" en el contexto de la presente invención se define en la presente memoria como un compuesto o compuestos, tales como polímeros, matrices poliméricas, geles, membranas permeables, liposomas y/o microesferas, que facilitan la liberación controlada del ingrediente activo en la composición farmacéutica. En otra realización, el componente de liberación controlada es biodegradable, inducido por exposición al ambiente acuoso, pH, temperatura o enzimas en el cuerpo. En otra realización, se pueden usar sol-geles, en donde el ingrediente activo se incorpora en una matriz sol-gel que es un sólido a temperatura ambiente. Esta matriz se implanta en un paciente, preferiblemente un mamífero, que tiene una temperatura corporal lo suficientemente alta como para inducir la formación de gel de la matriz sol-gel, liberando de esta manera el ingrediente activo en el paciente.
Los componentes usados para formular las composiciones farmacéuticas son de alta pureza y están sustancialmente libres de contaminantes potencialmente dañinos (p. ej., al menos de grado alimentario nacional, generalmente al menos de grado analítico y más típicamente al menos de grado farmacéutico). Particularmente, para el consumo humano, la composición se fabrica o formula preferiblemente de acuerdo con los estándares de Buenas Prácticas de Fabricación como se define en las regulaciones aplicables de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. Por ejemplo, las formulaciones adecuadas pueden ser estériles y/o sustancialmente isotónicas y/o en total conformidad con todas las regulaciones de Buenas Prácticas de Fabricación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU.
VII. Rutas de administración de compuestos y composiciones de la invención
Los compuestos de Fórmula I, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden administrarse por cualquier ruta, incluyendo la administración oral, rectal, sublingual y parenteral. La administración parenteral incluye, por ejemplo, la administración intravenosa, intramuscular, intraarterial, intraperitoneal, intranasal, intravaginal, intravesical (p. ej., en la vejiga), intradérmica, transdérmica, tópica o subcutánea. También se contempla dentro del alcance de la invención la instilación de un fármaco en el cuerpo del paciente en una formulación controlada, produciéndose la liberación sistémica o local del fármaco en un momento posterior. Por ejemplo, el fármaco puede localizarse en un depósito para su liberación controlada en la circulación o para su liberación en un sitio local de crecimiento tumoral.
Uno o más compuestos útiles en la práctica de la presente invención pueden administrarse simultáneamente, por la misma o diferentes rutas, o en diferentes momentos durante el tratamiento. Los compuestos pueden administrarse antes, junto con o después de otros medicamentos, incluyendo otros compuestos antiproliferativos.
El tratamiento puede llevarse a cabo durante el periodo que sea necesario, ya sea en una única sesión ininterrumpida o en sesiones discretas. El médico tratante sabrá cómo incrementar, disminuir o interrumpir el tratamiento según la respuesta del paciente. Según una realización, el tratamiento se lleva a cabo durante aproximadamente cuatro a aproximadamente dieciséis semanas. El programa de tratamiento puede repetirse según se requiera.
VIII. Isomería en compuestos de la invención
A. Isomería óptica
Se entenderá que cuando o si los compuestos de la presente invención contienen uno o más centros quirales, los compuestos pueden existir en, y pueden aislarse como, formas enantioméricas o diastereoméricas puras o como mezclas racémicas. Por lo tanto, la presente invención incluye cualesquiera posibles enantiómeros, diastereómeros, racematos o mezclas de los mismos de los compuestos de la invención.
Los isómeros que se producen por la presencia de un centro quiral comprenden un par de isómeros no superponibles que se denominan "enantiómeros". Los enantiómeros individuales de un compuesto puro son ópticamente activos, es decir, son capaces de rotar el plano de la luz polarizada plana. Los enantiómeros individuales se designan de acuerdo con el sistema de Cahn-Ingold-Prelog. Una vez que se determina la clasificación de prioridad de los cuatro grupos, la molécula se orienta de manera que el grupo de clasificación más baja esté orientado lejos del espectador. Entonces, si el orden de clasificación descendente de los otros grupos avanza en el sentido de las agujas del reloj, la molécula se designa (R) y si la clasificación descendente de los otros grupos avanza en sentido contrario a las agujas del reloj, la molécula se designa (S). En el siguiente ejemplo, la clasificación de Cahn-Ingold-Prelog es A > B > C > D. El átomo de clasificación más baja, D, está orientado lejos del espectador.
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La presente invención pretende abarcar diastereómeros así como sus formas racémicas y resueltas, diastereoméricamente y enantioméricamente puras y sales de los mismos. Los pares diastereoisómeros pueden resolverse mediante técnicas de separación conocidas incluyendo cromatografía en fase normal e inversa y cristalización.
"Isómero óptico aislado" significa un compuesto que ha sido sustancialmente purificado a partir del o de los correspondientes isómeros ópticos de la misma fórmula. Preferiblemente, el isómero aislado es al menos aproximadamente un 80 %, más preferiblemente al menos un 90 % puro, incluso más preferiblemente al menos un 98 % puro, lo más preferiblemente al menos aproximadamente un 99 % puro, en peso.
Los isómeros ópticos aislados pueden purificarse a partir de mezclas racémicas mediante técnicas de separación quiral bien conocidas. Según uno de estos métodos, una mezcla racémica de un compuesto que tiene la estructura de Fórmula I, o un intermedio quiral del mismo, se separa en isómeros ópticos puros al 99 % en peso por HPLC usando una columna quiral adecuada, tal como un miembro de la serie de columnas de la familia DAICEL® CHIRALPAK® (Daicel Chemical Industries, Ltd., Tokio, Japón). La columna se opera según las instrucciones del fabricante.
B. Isomería rotacional
Se entiende que, debido a las propiedades químicas (es decir, resonancia que confiere algún carácter de doble enlace al enlace C-N) de rotación restringida alrededor de la unión del enlace amida (como se ilustra a continuación), es posible observar especies de rotámero separadas e incluso, en algunas circunstancias, aislar dichas especies. Se entiende además que ciertos elementos estructurales, incluyendo el volumen estérico o sustituyentes en el nitrógeno de la amida, pueden aumentar la estabilidad de un rotámero en la medida en que un compuesto puede aislarse y existir indefinidamente como un único rotámero estable. Por lo tanto, la presente invención incluye cualesquiera posibles rotámeros estables de Fórmula I.
Figure imgf000027_0001
IX. Ejemplos
Los siguientes ejemplos no limitantes se proporcionan para ilustrar la invención. Los procedimientos sintéticos descritos como "métodos generales" describen lo que se cree que será típicamente efectivo para realizar la síntesis indicada. Sin embargo, el experto en la técnica apreciará que puede ser necesario variar los procedimientos para cualquier realización dada de la invención. Por ejemplo, se puede usar la monitorización de la reacción, tal como usando cromatografía en capa fina, o HPLC para determinar el tiempo de reacción óptimo. Los productos pueden purificarse mediante técnicas convencionales que variarán, por ejemplo, según la cantidad de productos secundarios producidos y las propiedades físicas de los compuestos. A escala de laboratorio, la recristalización en un disolvente adecuado, la cromatografía en columna, la HPLC en fase normal o inversa o la destilación son técnicas que pueden ser útiles. El experto en la técnica apreciará cómo variar las condiciones de reacción para sintetizar cualquier compuesto dado dentro del alcance de la invención sin experimentación excesiva. Véase, p. ej., Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, por A. I. Vogel, et al, Experimental Organic Chemistry: Standard and Microscale, por L. M. Harwood et al. (2a Ed., Blackwell Scientific Publications, 1998), y Advanced Practical Organic Chemistry, por J. Leonard, et al. (2a Edición, CRC Press 1994).
Esquema 1
Los Procedimientos Generales I-VI se usan para preparar los Compuestos 1-7 en el Esquema 1.
Las realizaciones no limitantes de las condiciones de reacción para cada etapa pueden incluir: a) [Ph3 PCH3] -Br, t-BuOK, THF, 0 °C-r.t., 2,5 horas; b) i.9-borabiciclo(3.3.1)nonano, THF, 0 °C-r.t., 18 horas; ii. H2O2 , NaOH 3 N, 3 horas; c) CBr4, PPh3, 2 horas; d) NaOH, MeOH, 2 horas; y e) H2O2 , AcOH, 24 horas.
Procedimiento general I:
Preparación del compuesto 2 del esquema 1: estirenos sustituidos.
A la mezcla de bromuro de metiltrifenilfosfonio (47,0 mmoles) y terc-butóxido de potasio (53,0 mmoles), se añade tetrahidrofurano seco ("THF") (36 mL) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. A la mezcla de reacción, una cantidad apropiada de benzaldehído sustituido 1 (45,0 mmoles) se disuelve en THF seco (18 mL) y se añade gota a gota durante 90 min con enfriamiento en un baño de hielo. Luego, la reacción se mantiene con agitación durante 60 min. Se vierte la mezcla de reacción en agua fría y se separa la capa orgánica. La mezcla acuosa se extrae tres veces con éter dietílico. La capa orgánica combinada se seca sobre MgSO4 anhidro. Después de la evaporación, la capa se vierte en una gran cantidad de n-hexano para precipitar óxido de trifenilfosfina. Después de la filtración, se evapora el filtrado. El líquido concentrado se destila al vacío para proporcionar un líquido incoloro de estireno sustituido 2 (74-86 %). Procedimiento general II:
Preparación del compuesto 3 del esquema 1: 2-fenietanoles sustituidos.
A una disolución enfriada en hielo de estireno sustituido 2 (12,7 mmoles) en THF (40 mL) se añade 9-borabiciclo(3.3.1)nonano ("9-BBN") (0,5 M en THF, 25 mmoles). La reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente durante 18 h y se inactiva mediante la adición de MeOH (40 mL). Después de 30 min de agitación, se añaden lentamente NaOH 3 N (40 mL, 120 mmoles) y H2O2 al 35 % (75 mmoles). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 horas y se vierte en H2O. El producto se extrae con éter dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 y se concentran para rendir un aceite residual, que se purifica mediante cromatografía en gel de sílice con hexano/EtOAc (de 5:1 a 1:2) para rendir 2-fenietanoles sustituidos 3 (85-90 %) como sólidos incoloros.
Procedimiento general III
Preparación del compuesto 4 del esquema 1: (2-bromoetil)bencenos sustituidos.
A una disolución enfriada en hielo de 2-fenietanoles 3 (11,1 mmoles) y PPh3 (13,3 mmoles) en CH2CL (20 mL) se añade CBr4 (12,2 mmoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentra para rendir un aceite residual, que se purifica mediante cromatografía en gel de sílice con hexano/EtOAc (10:1) para rendir (2-bromoetil)bencenos sustituidos 4 (80-94 %).
Procedimiento general IV
Preparación del compuesto 5 del esquema 1: fenilmetanotioles sustituidos.
Una disolución de bromuro de bencilo sustituido (41 mmoles) y tiourea (55 mmoles) en 50 mL de agua se calienta a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfría y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, y el sólido se filtra, se seca y el intermedio seco resultante, la sal de isotiouronio, se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional. El rendimiento de esta reacción es del 90 %.
La sal de isotiouronio anterior (10 g) se descompone hirviendo tres veces con hidróxido de amonio y hexano (100 mL, 15:85) seguido de tres veces con hidróxido de amonio, acetato de etilo y hexano (100 mL, 15: 5: 80). La concentración de los extractos combinados proporciona fenilmetanotiol sustituido bruto 5, que se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 4:1). El rendimiento de esta reacción es del 25 %. Procedimiento general V
Preparación del compuesto 6 del esquema 1: bencil(fenetil sustituido)sulfanos.
A una disolución enfriada de hidróxido de sodio (100 mmoles) en metanol absoluto (50 mL), se añade lentamente arilmetanotiol 5 (100 mmoles) y la mezcla de reacción se agita durante 5 min. Se añade en partes un (2-bromoetil)benceno sustituido apropiado 4 (100 mmoles) al contenido del matraz y la mezcla se agita durante 2 h. Una vez completada la reacción (monitorizada por cromatografía en capa fina ("TLC"), el contenido del matraz se vierte en hielo triturado con agitación, se filtra el compuesto formado, se lava con agua enfriada en hielo y se seca para obtener los compuestos 6 del esquema 1 como sólidos blancos (82-95 %).
Procedimiento General VI
Preparación del compuesto 7 del esquema 1: bencenos sustituidos con (2-(bencilsulfonil sustituido)etil).
A los bencil (fenetil sustituido)sulfanos sustituidos 6 (50 mmoles) en ácido acético glacial (100 mL) se añade peróxido de hidrógeno al 30 % (60 mL) en partes a intervalos frecuentes. Luego, la mezcla de reacción se mantiene a temperatura ambiente durante 24 horas. El sólido, si se forma, se separa por filtración y el filtrado se vierte sobre hielo triturado. El compuesto separado se filtra, se lava con agua, se seca y se añade a la primera cosecha, si la hubiera. El producto total por recristalización en metanol rinde bencenos sustituidos con (2-(bencilsulfonil sustituido)etil) puros , (72-76 %) como un sólido blanco.
Ejemplo 1
4-Clorobencil-4-fluorofenetilsulfano
Figure imgf000029_0001
El compuesto del título se preparó según el Esquema 1. Se tomó una disolución de 0,01 moles de hidróxido de sodio en metanol 30 mL en un matraz de fondo redondo de 100 mL y se enfrió hasta 10 °C. A la disolución enfriada, se le añadieron lentamente 0,01 moles de 4-clorobencil tiol al contenido del matraz. Inmediatamente se produjo una vigorosa reacción. Una vez completada la adición y cuando la reacción dejó de ser exotérmica, se añadió en partes 1 -(2-cloroetil)-4-fluorobenceno (0,01 moles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se comprobó mediante TLC (cromatografía en capa fina) para comprobar que estaba completa. Una vez completada, la mezcla de reacción se vertió en hielo triturado. El compuesto formado se filtró, se lavó con agua enfriada en hielo y se secó. El procedimiento según el Procedimiento general V produjo el compuesto del título con un rendimiento del 90 % y un punto de fusión de 36-38 °C.
Ejemplo 2
1-Cloro-4-(((4-fluorofenetil)sulfonil)metil)benceno
Figure imgf000029_0002
El compuesto del título se preparó según el Esquema 1. Se añadió una disolución enfriada en hielo de 4-clorobencil-4-fluorofenetilsulfano (4,0 g) en ácido acético glacial (25 mL) a un matraz de fondo redondo de 100 mL. Se añadió peróxido de hidrógeno al 30 % (8,0 mL) a la mezcla a intervalos frecuentes. Luego, la mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se vertió sobre hielo triturado. El sólido formado se filtró, se lavó con agua enfriada en hielo y se secó. El procedimiento según la Reacción VI produjo el compuesto del título con un rendimiento del 80 % y un punto de fusión de 142-144 °C.
1H RMN (CDCl3, 300 MHz): 53,55-3,60 (m, 2H, CH2), 3,75-3,82 (m, 2H, CH2), 4,30 (s, 2H, CH2), 6,92-7,10 (m, 6H, Ar-H), 7,15 (d, J = 8,1 Hz, 1H, Ar-H).). HRMS: m/z calcd [M H] 313,69; encontrado 313,40.
Esquema 2
Los Procedimientos Generales VII-XI se usan para preparar los Compuestos 1-5 del Esquema 2.
Figure imgf000030_0001
Las realizaciones no limitantes de las condiciones de reacción para cada etapa pueden incluir: a) CH3 NO2 , NH4OAC, AcOH, EtOH, reflujo; b) LiAlH4, Et2O, THF; y c) acetona/piridina anhidra, toda la noche o CH2CL/Et3N, rt.
Procedimiento general VII
Preparación del compuesto 1 del esquema 2: benzaldehído sustituido.
Un matraz de 500 mL de múltiples bocas se equipa con un condensador de reflujo, un agitador, una entrada de gas y un termómetro. Se colocan en el matraz 0,425 moles de benceno sustituido, 0,625 moles de cianuro de cinc y 200 mL de 1,1,2,2-tetracloroetano y se agita la mezcla mientras se pasa una corriente rápida de cloruro de hidrógeno seco hasta que el cianuro de cinc se descompone. Se sumerge el matraz en un baño de hielo triturado, se retira el tubo de entrada y se añaden 197 g de cloruro de aluminio anhidro finamente molido durante un período de 10 minutos. La mezcla se agita muy vigorosamente y se retira del baño de hielo después de la adición, y se reanuda el paso de gas cloruro de hidrógeno durante 3,5 h, mientras se calienta la masa de reacción hasta aproximadamente 70 °C. La temperatura a 67-72 °C se mantiene hasta que se completa la reacción. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se enfría y se vierte en una mezcla de hielo triturado y 50 mL de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla de reacción se deja reposar toda la noche y luego se calienta a reflujo durante 3 h. Se deja enfriar la mezcla de reacción y se separa en una capa orgánica y se extrae la capa acuosa con tetracloroetano. La capa orgánica se lava con una disolución de carbonato de sodio al 10 % y se evapora para obtener benzaldehído sustituido bruto, que en la purificación da como resultado benzaldehído sustituido puro 1. El rendimiento es de aproximadamente el 79 %.
Procedimiento general VIII
Preparación del compuesto 2 del esquema 2: (E)-(2-nitrovinil)bencenos sustituidos.
Una disolución de (0,50 moles) de benzaldehído sustituido 1, (1,55 moles) de nitrometano y (0,50 moles) de acetato de amonio en 400 mL de ácido acético glacial se calienta a reflujo durante 2 h y luego se vierte en una mezcla de hielo-agua. Esto proporciona un sólido, que se recoge por filtración y se recristaliza en etanol para rendir (E)-(2-nitrovinil)bencenos sustituidos puros 2 , (80-82 %).
Procedimiento general IX
Preparación del compuesto 3 del esquema 2: 2-feniletanaminas sustituidas.
Una disolución de (0,421 moles) de (E)-(2-nitrovinil) bencenos sustituidos 2 en 500 mL de THF se añade lentamente a una suspensión de sólidos de (0,782 moles) de LiAlH4 en 400 mL de Et2O bajo atmósfera de nitrógeno. Una vez completada la adición, la mezcla se pone a reflujo durante 1,5 h y luego se añaden 140 mL de NaOH 1 N y la mezcla se filtra. El sólido se extrae con 200 mL de THF hirviendo. El extracto de THF y el filtrado se combinan y se concentran al vacío. El residuo se disuelve en Et2Ü, que se seca sobre K2CO3 , y luego se concentra para proporcionar 2-feniletanaminas sustituidas brutas 3 , que tras la purificación proporciona el 55 % del producto deseado.
Procedimiento general X
Preparación del compuesto 4 del esquema 2: cloruro de bencenosulfonilo sustituido.
Una mezcla de benceno sustituido (1,09 moles) en cloroformo (500 mL) se agita magnéticamente a 0 °C mientras se añade ácido clorosulfónico (3,44 moles) durante 15 minutos con enfriamiento y exclusión de humedad. Se continúa la agitación durante 45 minutos a temperatura ambiente y la mezcla se vierte sobre hielo triturado. El producto se extrae con cloroformo, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se libera de disolvente al vacío a 30 °C. El residuo se disuelve en pentano caliente y la disolución se filtra y se concentra hasta 2/3 y después de reposar. El cloruro de bencenosulfonilo sustituido 4 se cristaliza, se filtra y se lava con pentano enfriado a -30 °C, luego se seca bajo pentóxido de fósforo para proporcionar un rendimiento del 86 %.
Procedimiento general XI
Preparación del compuesto 5 del esquema 2: bencenosulfonamidas sustituidas con fenetilo sustituido en N.
Se disuelven 0,05 moles de 2-feniletanamina sustituida 3 en una mezcla de 40 mL de acetona anhidra y 6 mL de piridina seca. A la mezcla, se añaden 0,05 moles de cloruro de bencenosulfonilo sustituido 4. La mezcla de reacción se deja a un lado toda la noche y el sólido formado se filtra para proporcionar bencenosulfonamidas sustituidas con fenetilo sustituido en N brutas 5. Las bencenosulfonamidas sustituidas con fenetilo sustituido puras 5 se obtienen tras el resultado de la recristalización con un rendimiento del 55 %.
Esquema 4
Los Procedimientos Generales XV-XVIII se usan para preparar los Compuestos 1-5 del Esquema 4.
Figure imgf000031_0001
Las realizaciones no limitantes de las condiciones de reacción para cada etapa pueden incluir: a) Na2S, EtOH y 2 horas; b) gel de sílice tratada con yodosobenceno y cloruro de hidrógeno; y c) piridina, acetona anhidra.
Procedimiento general XV
Preparación del compuesto 1 del esquema 4: bencenos sustituidos con (2-bromoetil).
El compuesto 1 del esquema 4 se puede preparar siguiendo los procedimientos generales I-III anteriores.
Procedimiento general XVI
Preparación del compuesto 2 del esquema 4: difenetilsulfanos sustituidos.
Se coloca sulfuro de sodio (0,5 moles) en 500 mL de etanol. La mezcla se calienta en un baño de agua hasta que se disuelve el sulfuro. Se añaden 0,5 moles de azufre finamente pulverizado y se continúa el calentamiento hasta que se disuelve todo el azufre. Se preparó una disolución de 0,66 moles de 2-bromoetilbencenos sustituidos y se añadió a 175 mL de etanol. A esta mezcla, se añade lentamente la disolución de disulfuro de sodio a una velocidad tal que la reacción está bajo control. La mezcla se calienta suavemente en un baño de agua y luego el agua se hierve vigorosamente durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfría, se filtra, se lava con etanol y se seca para producir difenetilsulfanos sustituidos 2 con un rendimiento: 68 %.
Procedimiento general XVII
Preparación del compuesto 3 del esquema 4: cloruros de 2-feniletanosulfonilo sustituidos.
Los difenetilsulfanos sustituidos 2 se pulverizan con yodosobenceno y gel de sílice tratada con cloruro de hidrógeno (gel de sílice-HCl) para rendir cloruros de 2-feniletano sulfonilo sustituidos 3 por oxidación y cloración simultáneamente.
Procedimiento general XVIII
Preparación del compuesto 5 del esquema 4: N,2-difeniletano sulfonamidas sustituidas.
Se disuelven las anilinas sustituidas 4 (0.05 moles) en una mezcla de 40 mL de acetona anhidra y 6 mL de piridina seca. Se añaden 0,05 moles de cloruros de 2-feniletanosulfonilo sustituidos 3. La mezcla de reacción se deja a un lado toda la noche y el sólido que se forma se filtra para obtener 5 bruto, que en la recristalización da como resultado N-2-difeniletano sulfonamidas sustituidas puras con un rendimiento del 55 %.
Esquema 5
El Procedimiento General XIX se usa para preparar los Compuestos 1 y 2 del Esquema 5.
Figure imgf000032_0001
Las realizaciones no limitantes de las condiciones de reacción para cada etapa pueden incluir: PD-C al 10 %, H2 , EtOAc/MeOH, 24-48 horas.
Procedimiento general XIX
La reducción del Compuesto 1 insaturado del Esquema 5 con Pd-C/H2 al 10 % se lleva a cabo de la siguiente manera. Una disolución de Compuesto 1 (1,5 mmoles) en una mezcla de MeOH/EtOAc (40 mL) se trata con paladio sobre carbón húmedo al 10 % (50 mg) y luego se expone a una atmósfera de hidrógeno usando un aparato de hidrogenación. Una vez completada la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se filtra a través de Celite, se lava la almohadilla de Celite a fondo con una mezcla de metanol y cloroformo (50 %) y el filtrado se evapora bajo presión reducida. El sólido filtrado se lava con éter y se seca al vacío para obtener el Compuesto puro 2 del esquema 5.
Las sulfonas del Compuesto 1 [Y= -S(=O)2-; X= -CH(-R2)- o X= -S(=O)2-; Y= -CH(-R2)-] del Esquema 5 pueden prepararse como se describe en las Patentes de EE. UU. 6.201.154; 6.359.013; 7.598.232; 6.762.207; 6.541.475; 6.486.210; y 7.161.031. Las sulfonas [Y= -S(=O)2-; X= -CH(-R2)- o X= -S(=O)2-; Y= -CH(-R2)- ], los sulfóxidos [Y= -S(=O)-; X= -CH(-R2)- o X= -S(=O)-; Y= -CH(-R2)-], sulfuros [Y= -S-; X= -CH(-R2)- o X= -S-; Y= -CH(-R2)-], y sulfonamidas [Y= -S(=O)2-; X= -N(-R1 )- o X= -S(=O)2-; Y= -N(-R1 )-] del Compuesto 1 del Esquema 5 pueden prepararse como se describe en las Pub. de Solic. de Patente de EE. UU. 2009/0124828 y 2008/058290. Los sulfóxidos [Y= -S(=O)-; X= -CH(-R2)- o X= -S(=O)-; Y= -CH(-R2)-] del Compuesto 1 del Esquema 5 pueden prepararse como se describe en la Pub. de Solic. de Patente de EE. U u . 2006/0280746. Las amidas del Compuesto 1 [Y= -N(-R1 )-; X= -C(=O)2- o X= -N(-R1)-; Y= -C(=O)2-] del Esquema 5 pueden prepararse como se describe en la Pub. de Solic. de Patente de EE. UU. 2006/0167317. Las sulfonamidas del Compuesto 1 [Y= -S(=O)2-; X= -N(-R1 )- o X= -S(=O)2-; Y= -N(-R1)-] del Esquema 5 pueden prepararse como en la Pub. de Solic. de Patente de EE. UU. 2002/0165412.
Ejemplo 3
2-Metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxifenetil)sulfonil)metil)anilina
Figure imgf000033_0001
El compuesto del título se preparó según el Esquema 5. Se trató una disolución de (E)-2-metoxi-5-((2,4,6-trimetoxiestirilsulfonil)metil)anilina (1,5 mmoles) en una mezcla de MeOH (60 mL) con paladio sobre carbón húmedo al 5 % (50 mg) y después se expuso a una atmósfera de hidrógeno usando un aparato de hidrogenación. Una vez completada la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, la almohadilla de Celite se lavó a fondo con metanol y el filtrado se evaporó bajo presión reducida y se secó al vacío para obtener el compuesto del título según el Procedimiento General XIX con un rendimiento del 95 % y tenía un punto de fusión: 128­ 130 °C.
1H RMN (CDCl3, 300 MHz): 5 2,98-3,04 (m, 2H, CH2), 3,08-3,15 (m, 2H, CH2), 3,80 (s, 2H, NH2), 3,81 (s, 6H, 2 X OCH3), 3,82 (s, 3H, OCH3), 3,86 (s, 3H, OCH3), 4,13 (s, 2H, CH2), 6,13 (s, 2H, Ar-H), 6,76 (s, 3H, Ar-H). HRMS: m/z calcd [M H] 396,14; encontrado 396,12.
Ejemplo 4
Ácido 2-((2-metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxifenetil)sulfonil)metil)fenil)amino)acético
Figure imgf000033_0002
El compuesto del título se preparó según el Esquema 5. Se trató una disolución de ácido (E)-2-((2-metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxiestiril)sulfonil)metil)fenil)amino)acético (1,5 mmoles) en una mezcla de MeOH/EtOAc (40 mL) con paladio sobre carbón húmedo al 10 % (50 mg) y después se expuso a una atmósfera de hidrógeno usando un aparato de hidrogenación. Una vez completada la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se lavó la almohadilla de Celite a fondo con una mezcla de metanol y cloroformo (50 %) y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. Se filtró el sólido, se lavó con éter y se secó al vacío para obtener el compuesto del título según el Procedimiento General XIX con un rendimiento de (96-98 %).
Ejemplo 5
2-Metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxifenetil)sulfonil)metil)fenol
Figure imgf000034_0001
El compuesto del título se preparó según el Esquema 5. Se trató una disolución de (E)-2-metoxi-5-((2,4,6-trimetoxiestirilsulfonil)metil)fenol (1,5 mmoles) en una mezcla de MeOH (60 mL) con paladio sobre carbón húmedo al 5 % (50 mg) y después se expuso a una atmósfera de hidrógeno usando un aparato de hidrogenación. Una vez completada la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, la almohadilla de Celite se lavó a fondo con metanol y el filtrado se evaporó bajo presión reducida y se secó al vacío para obtener el compuesto del título según el Procedimiento General XIX con un rendimiento del 95 % y un punto de fusión de 136-138 °C.
1H RMN (CDCl3, 300 MHz): 52,97-3,04 (m, 2H, CH2), 3,09-3,15 (m, 2H, CH2), 3,82 (s, 3H, OCH3), 3,84 (s, 6H, 2 X OCH3), 3,91 (s, 3H, OCH3), 4,17 (s, 2H, CH2), 5,63 (s, 1H, OH), 6,13 (s, 2H, Ar-H), 6,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H, Ar-H), 6,93­ 7,00 (m, 2H, Ar-H) . HRMS: m/z calcd [M H] 397,47; encontrado 397,20.
Ejemplo 6
Ácido 4-(2-((4-clorobencil)sulfonil)etil) benzoico
Figure imgf000034_0002
El compuesto del título se preparó según el Esquema 5. Se hidrogenó una disolución de ácido (E)-4-(2-((4-clorobencil)sulfonil)vinil)benzoico (500 mg, 1,48 mmoles) en MeOH/EtOAc (1:1 ,40 mL) a 1 atm sobre Pd-C al 10 % durante 48 h y después se filtró a través de Celite. La almohadilla de Celite se lavó a fondo con una mezcla de metanol/cloroformo (1:5). El disolvente combinado se eliminó bajo presión reducida. El producto bruto se trató con metanol, se filtró, se lavó con metanol y se secó para obtener el compuesto del título analíticamente puro según el Procedimiento General XIX en una cantidad de rendimiento de 480 mg y un punto de fusión de 265-267 °C.
1H RMN : 3,12-3,10 (m, 2H, Ar-CH2-CH2-SO2), 3,43-3,41 (m, 2H, Ar-CH2-CH2-SO2), 4,58 (s, 2H, Ar-CH2), 7,43 (d, 2H, Ar-H, J = 6,0 Hz), 7,47 (d, 2H, Ar-H, J = 6,0 Hz), 7,52 (d, 2H, Ar-H, J = 6,0 Hz), 7,91 (d, 2H, Ar-H, J = 6,0 Hz). HRMS: (M Na): 360,99.
Ejemplo 7
N-(3-Amino-4-metoxifenil)-3-(2,4,6-trimetoxifenil)propanamida
Figure imgf000034_0003
El compuesto del título se preparó según el Esquema 5. Se trató una disolución de (E)-N-(3-amino-4-metoxifenil)-3-(2,4,6-tr¡metox¡fenil)acr¡lam¡da (1,5 mmoles) en una mezcla de MeOH (60 mL) con paladio sobre carbón húmedo al 5 % (50 mg), después se expuso a una atmósfera de hidrógeno usando un aparato de hidrogenación. Una vez completada la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, la almohadilla de Celite se lavó a fondo con metanol y el filtrado se evaporó bajo presión reducida y se secó al vacío para obtener el compuesto del título puro según el Procedimiento General XIX con un rendimiento del 96-98 % y un punto de fusión: 154-156 °C.
1H RMN (CDCl3, 300 MHz): 52,55-2,60 (m, 2H, CH2), 2,95-3,00 (m, 2H, CH2), 3,77 (s, 3H, OCH3), 3,81 (s, 6H, 2 X OCH3), 3,83 (s, 3H, OCH3), 6,15 (s, 2H, Ar-H), 6,60-6,74 (m, 2H, Ar-H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H, Ar-H).
Esquema 6
Los Procedimientos Generales XX-XXIII se usan para preparar los Compuestos 1-4 en el Esquema 6.
Figure imgf000035_0001
Las realizaciones no limitantes de las condiciones de reacción para cada etapa pueden incluir: a) Fe, MeOH:AcOH (2:1), reflujo, 3 horas; b) i) (R = H) BrCR4R5CO2CH3, NaOAc, EtOH, reflujo, 48 horas; o ii) (Z = (CH2CO2CH3) ICH2CO2CH3 , NaOAc, EtOH, reflujo, 48 horas; y c) NaOH ac. al 20 %, EtOH, 2,5 horas.
Procedimiento general XX
Preparación del compuesto 1 del esquema 6: 1-metoxi-2-nitro-4-((fenetilsulfonil)metil)bencenos sustituidos.
El Compuesto 1 del Esquema 6 se puede preparar siguiendo el procedimiento descrito para el Compuesto 7 en el Esquema 1.
Procedimiento general XXI
Preparación del compuesto 2 del esquema 6: 2-metoxi-5-((fenetilsulfonil)metil)anilinas.
A una disolución del Compuesto 1 del esquema 6 (2,4 mmoles) en una mezcla de metanol/ácido acético glacial (2:1, 120 ml), se añade polvo de hierro (12,0 mmoles) y se pone a reflujo durante 3 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se enfría hasta 25 °C y se añaden 80 mL de agua fría. El contenido se neutraliza con una disolución de amoniaco 4 N y después se añaden 100 ml de diclorometano ("DCM") y se agita durante 30 min. El contenido se separa en una capa orgánica, se lava con agua, disolución sat. de bicarbonato de sodio y finalmente con salmuera. La capa orgánica seca se concentra hasta dos tercios y se cristaliza con ciclohexano o con éter de petróleo. El sólido se filtra y se seca para obtener compuestos puros 2 del esquema 6 (90 %).
Procedimiento general XXII
Preparación del compuesto 3 del esquema 6: 2-((2-metoxi-5-((fenetilsulfonil)metil)fenil)amino)acetatos de metilo sustituidos.
Se disuelve acetato de sodio (40,0 mmoles) en etanol (20 mL). Se añade bromoacetato de metilo (40,0 mmoles) (o yodoacetato de metilo) a la disolución anterior y se pone a reflujo durante 10 min. Se añade Compuesto 2 del esquema 6 (10,0 mmoles) y después se pone a reflujo durante 48 h. Una vez completada la reacción monitorizada por TLC, la mezcla de reacción se concentra al vacío y se vierte en hielo-agua. El sólido formado se filtra, se lava con agua y se seca al vacío. El producto bruto en el tratamiento con etanol dio como resultado productos analíticos puros 3 del esquema 6 (70 %).
Procedimiento general XXIII
Preparación del compuesto 4 del esquema 6: ácidos 2-((2-metoxi-5-((fenetilsulfonil)metil)fenil)amino)acético sustituidos.
A una disolución del Compuesto 3 del esquema 6 (10,0 mmoles) en etanol (20 mL), se añade una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 20 % (20 mL). La mezcla de reacción se pone a reflujo durante 2,5 h. Una vez completada la reacción (monitorizada por TLC), el disolvente se elimina al vacío y la capa de agua restante se acidifica con ácido acético hasta pH 4. El sólido que se forma se filtra y se seca para obtener los aminoácidos brutos 4 del esquema 6 que tras la cristalización en acetona (2x5 mL) dieron como resultado el Compuesto analíticamente puro 4 del esquema 6 como cristales blancos.
Ejemplo 8
2-((2-Metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxifenetil)sulfonil)metil)fenil)amino)acetato de metilo
Figure imgf000036_0001
El compuesto del título se preparó según el Esquema 6. Se disolvió acetato de sodio (3,28 g, 39 mmoles) en metanol (20 mL). Se añadió 2-bromoacetato de metilo (6,11 g, 40 mmoles) a la disolución anterior y se puso a reflujo durante 10 min. A la mezcla de reacción enfriada, se le añadió 2-metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxifenetil)sulfonil)metil)anilina (3,95 g, 10 mmoles) y después la reacción se puso a reflujo durante 4-6 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se vertió en agua helada. El precipitado formado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío. El producto bruto se recristalizó en etanol para producir el producto puro del compuesto del título según el Procedimiento General XXII con un rendimiento del 70 % como un sólido blanco con un pf de 156-158 °C.
1H RMN (CDCls , 300 MHz): 52,98-3,04 (m, 2H, CH2), 3,08-3,15 (m, 2H, CH2), 3,79 (s, 3H, OCH3), 3,81 (s, 6H, 2 X OCH3), 3,82 (s, 3H, OCH3), 3,88 (s, 3H, OCH3), 3,95 (d, J = 4,2 Hz, 2H, CH2), 4,17 (s, 2H, CH2), 4,88 (t, J = 5,4 Hz, 1H, NH), 6,13 (s, 2H, Ar-H), 6,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H, Ar-H), 6,74-6,78 (m, 2H, Ar-H). HRMS: m/z calcd [M H] 468,14; encontrado 468,1446.
Ejemplo 9
2,2'-((2-Metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxifenetil)sulfonil)metil)fenil)azanodiil)diacetato de dimetilo
El compuesto del título se preparó según el Esquema 6. Se disolvió carbonato de potasio (80 mmoles) en acetona (40 mL). Se añadió 2-yodoacetato de metilo (80 mmoles) a la disolución anterior y se puso a reflujo durante 10 min. A la mezcla de reacción enfriada, se le añadió 2-metoxi-5-((2,4,6-trimetoxifenetilsulfonil)metil)anilina (10 mmoles) y después se puso a reflujo durante 60 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se vertió en agua helada. El precipitado formado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío. El producto bruto según el Procedimiento General XXII se purificó mediante cromatografía en columna para producir un producto puro: rendimiento, 70 %; sólido blanco, pf 86-88 °C.
1H RMN (CDCl3, 300 MHz): ó 2,95-3,01 (m, 2H, CH2), 3,06-3,13 (m, 2H, CH2), 3,72 (s, 6H, 2 X OCH3), 3,81 (s, 6H, 2 X OCH3), 3,82 (s, 3H, OCH3), 3,83 (s, 3H, OCH3), 4,15 (s, 6H, CH2), 6,12 (s, 2H, Ar-H), 6,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H, Ar-H), 6,91-6,97 (m, 2H, Ar-H).). HRMS: m/z calcd [M H] 539,68; encontrado 539,58.
Ejemplo 10
Síntesis alternativa del ácido 2-((2-metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxifenetil)sulfonil)metil)fenil)amino)acético
Figure imgf000037_0001
El compuesto del título se preparó según el Esquema 6. A una disolución de éster de amina (46,5 g, 100 mmoles) en etanol (200 mL), se añadió una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 20 % (200 mL). La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 2,5 h. Una vez completada la reacción (TLC, monitorización, cloroformo/metanol, 9:1 en placa de gel de sílice), el disolvente se eliminó al vacío y el resto se acidificó con ácido acético hasta pH 4. El sólido que se formó se filtró y se secó para obtener el aminoácido bruto, que al cristalizar en acetona (2 X 25 mL) dio como resultado cristales analíticamente puros del compuesto del título, según el Procedimiento General XXIII. El rendimiento de esta reacción fue del 55 %. Punto de fusión: 146-150 °C.
1H RMN (CDCla , 300 MHz): ó 2,96-3,01 (m, 2H, CH2), 3,09-3,15 (m, 2H, CH2), 3,82 (s, 9H, 3 X OCH3), 3,93 (s, 3H, OCH3), 4,00 (s, 2H, CH2), 4,17 (s, 2H, CH2), 6,14 (s, 2H, Ar-H), 6,55 (s, 1H, Ar-H), 6,78 (s, 2H, Ar-H).). HRMS: m/z calcd [M H] 454,52; encontrado 454,20.
Ejemplo 11
Ácido 2-((2-metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxifenetil)sulfonil)metil)fenil)amino)propanoico
Figure imgf000037_0002
El compuesto del título se prepara según el Esquema 6. Se disuelve acetato de sodio (32,8 g, 400 mmoles) en etanol (200 mL). Se añade 2-bromopropionato (400 mmoles) a la disolución anterior y se pone a reflujo durante 10 min. A la mezcla de reacción enfriada se le añade el compuesto 2-metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxifenetil)sulfonil)metil)anilina (39,35 g, 100 mmoles) y después se pone a reflujo durante 48 h. Una vez completada la reacción monitorizada por TLC (cloroformo/metanol, 9:1 en placa de gel de sílice), la mezcla de reacción se concentra al vacío y se vierte en hielo-agua. Las formas sólidas se filtran, se lavan con agua y se secan al vacío. El producto bruto tras la purificación a partir de etanol da como resultado un producto analítico puro, según el Procedimiento General XXII.
A una disolución del éster de amina anterior (46,5 g, 100 mmoles) en etanol (200 mL), se le añade una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 20 % (200 mL). La mezcla de reacción se pone a reflujo durante 2,5 h. Una vez completada la reacción (TLC, monitorización, cloroformo/metanol, 9:1 en placa de gel de sílice), el disolvente se elimina al vacío y el resto se acidifica con ácido acético hasta pH 4. El sólido que se forma se filtra y se seca para obtener el aminoácido bruto que al cristalizar en acetona (2-25 mL) da como resultado cristales blancos analíticamente puros del compuesto del título, según el Procedimiento General XXIII.
Ejemplo 12
Ácido 2-((2-metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxifenetil)sulfonil)metil)fenil)amino)-2-metilpropanoico
Figure imgf000038_0001
El compuesto del título se prepara según el Esquema 6. Se disuelve acetato de sodio (32,8 g, 400 mmoles) en etanol (200 mL). Se añade 2-bromo-2-metilpropionato de metilo (400 mmoles) a la disolución anterior y se pone a reflujo durante 10 min. A la mezcla de reacción enfriada se le añade el compuesto 2-metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxifenetil)sulfonil)metil)anilina (39,35 g, 100 mmoles) y después se pone a reflujo durante 48 h. Una vez completada la reacción monitorizada por TLC (cloroformo/metanol, 9:1 en placa de gel de sílice), la mezcla de reacción se concentra al vacío y se vierte en hielo-agua. El sólido formado se filtra, se lava con agua y se seca al vacío. El producto bruto tras la purificación a partir de etanol da como resultado un producto analítico puro.
A una disolución del éster de amina anterior (46,5 g, 100 mmoles) en etanol (200 mL), se le añade una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 20 % (200 mL). La mezcla de reacción se pone a reflujo durante 2,5 h. Una vez completada la reacción (TLC, monitorización, cloroformo/metanol, 9:1 en placa de gel de sílice), el disolvente se elimina al vacío y el resto se acidifica con ácido acético hasta pH 4. El sólido que se forma se filtra y se seca para obtener el aminoácido bruto que al cristalizar en acetona (2-25 mL) da como resultado un aminoácido analíticamente puro como cristales blancos del compuesto del título, según los Procedimientos Generales XXII y XXIII.
Ejemplo 13
Ácido 2-((2-metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxifenetil)sulfonil)metil)fenil)amino)-2-fenilacético
Figure imgf000038_0002
El compuesto del título se prepara según el Esquema 6. Se disuelve acetato de sodio (32,8 g, 400 mmoles) en etanol (200 mL). Se añade a-bromofenilacetato de metilo (400 mmoles) a la disolución anterior y se pone a reflujo durante 10 min. A la mezcla de reacción enfriada se le añade el compuesto 2-metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxifenetil)sulfonil)metil)anilina (39,35 g, 100 mmoles) y después se pone a reflujo durante 48 h. Una vez completada la reacción monitorizada por TLC (cloroformo/metanol, 9:1 en placa de gel de sílice), la mezcla de reacción se concentra al vacío y se vierte en hielo-agua. El sólido formado se filtra, se lava con agua y se seca al vacío. El producto bruto tras la purificación a partir de etanol da como resultado un producto analítico puro.
A una disolución del éster de amina anterior (46,5 g, 100 mmoles) en etanol (200 mL), se le añade una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 20 % (200 mL). La mezcla de reacción se pone a reflujo durante 2,5 h. Una vez completada la reacción (TLC, monitorización, cloroformo/metanol, 9:1 en placa de gel de sílice), el disolvente se elimina al vacío y el resto se acidifica con ácido acético hasta pH 4. El sólido que se forma se filtra y se seca para obtener el aminoácido bruto que al cristalizar en acetona (2-25 mL) da como resultado un aminoácido analíticamente puro como cristales blancos del compuesto del título, según los Procedimientos Generales XXII y XXIII.
Ejemplo 14
Ácido 2-(4-fluorofenil)-2-((2-metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxilfenetil)sulfonil)metil)fenil)amino)acético
Figure imgf000039_0001
El compuesto del título se prepara según el Esquema 6. Se disuelve acetato de sodio (32,8 g, 400 mmoles) en etanol (200 mL). Se añade 2-bromo-2-(4-fluorofenil)acetato (400 mmoles) a la disolución anterior y se pone a reflujo durante 10 min. A la mezcla de reacción enfriada se le añade el compuesto 2-metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxifenetil)sulfonil)metil)anilina (39,35 g, 100 mmoles) y después se pone a reflujo durante 48 h. Una vez completada la reacción monitorizada por TLC (cloroformo/metanol, 9:1 en placa de gel de sílice), la mezcla de reacción se concentra al vacío y se vierte en hielo-agua. El sólido formado se filtra, se lava con agua y se seca al vacío. El producto bruto tras la purificación a partir de etanol da como resultado un producto analítico puro.
A una disolución del éster de amina anterior (46,5 g, 100 mmoles) en etanol (200 mL), se le añade una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 20 % (200 mL). La mezcla de reacción se pone a reflujo durante 2,5 h. Una vez completada la reacción (TLC, monitorización, cloroformo/metanol, 9:1 en placa de gel de sílice), el disolvente se elimina al vacío y el resto se acidifica con ácido acético hasta pH 4. El sólido que se forma se filtra y se seca para obtener el aminoácido bruto que al cristalizar en acetona (2-25 mL) da como resultado un aminoácido analíticamente puro como cristales blancos del compuesto del título, según los Procedimientos Generales XXII y XXIII
Ejemplo 15
Ácido 2-(4-clorofenil)-2-((2-metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxifenetil)sulfonil)metil)fenil)amino)acético
Figure imgf000039_0002
El compuesto del título se prepara según el Esquema 6. Se disuelve acetato de sodio (32,8 g, 400 mmoles) en etanol (200 mL). Se añade 2-bromo-2-(4-clorofenil)acetato (400 mmoles) a la disolución anterior y se pone a reflujo durante 10 min. A la mezcla de reacción enfriada se le añade el compuesto 2-metoxi-5-(((2,4,6trimetoxifenetil)sulfonil)metil)anilina (39,35 g, 100 mmoles) y después se pone a reflujo durante 48 h. Una vez completada la reacción monitorizada por TLC (cloroformo/metanol, 9:1 en placa de gel de sílice), la mezcla de reacción se concentra al vacío y se vierte en hielo-agua . El sólido formado se filtra, se lava con agua y se seca al vacío. El producto bruto tras la purificación a partir de etanol da como resultado un producto analítico puro.
A una disolución del éster de amina anterior (46,5 g, 100 mmoles) en etanol (200 mL), se le añade una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 20 % (200 mL). La mezcla de reacción se pone a reflujo durante 2,5 h. Una vez completada la reacción (TLC, monitorización, cloroformo/metanol, 9:1 en placa de gel de sílice), el disolvente se elimina al vacío y el resto se acidifica con ácido acético hasta pH 4. El sólido que se forma se filtra y se seca para obtener el aminoácido bruto que al cristalizar en acetona (2-25 mL) da como resultado un aminoácido analíticamente puro como cristales blancos del compuesto del título, según los Procedimientos Generales XXII y XXIII.
Ejemplo 16
Ácido 2-((2-metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxifenetil)sulfonil)metil)fenil)amino)-3-fenilpropanoico
Figure imgf000040_0001
El compuesto del título se prepara según el Esquema 6. Se disuelve acetato de sodio (32,8 g, 400 mmoles) en etanol (200 mL). Se añade 2-bromo-3-fenilpropanoato de metilo (400 mmoles) a la disolución anterior y se pone a reflujo durante 10 min. A la mezcla de reacción enfriada se le añade el compuesto 2-metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxifenetil)sulfonil)metil)anilina (39,35 g, 100 mmoles) y después se pone a reflujo durante 48 h. Una vez completada la reacción monitorizada por TLC (cloroformo/metanol, 9:1 en placa de gel de sílice), la mezcla de reacción se concentra al vacío y se vierte en hielo-agua. La forma sólida se filtra, se lava con agua y se seca al vacío. El producto bruto tras la purificación a partir de etanol da como resultado un producto analítico puro.
A una disolución del éster de amina anterior (46,5 g, 100 mmoles) en etanol (200 mL), se le añade una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 20 % (200 mL). La mezcla de reacción se pone a reflujo durante 2,5 h. Una vez completada la reacción (TLC, monitorización, cloroformo/metanol, 9:1 en placa de gel de sílice), el disolvente se elimina al vacío y el resto se acidifica con ácido acético hasta pH 4. El sólido que se forma se filtra y se seca para obtener el aminoácido bruto que al cristalizar en acetona (2-25 mL) da como resultado un aminoácido analíticamente puro como cristales blancos del compuesto del título, según los Procedimientos Generales XXII y XXIII.
Ejemplo 17
Ácido 2-ciclopropil-2-((2-metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxifenetil)sulfonil)metil)fenil)amino)acético
El compuesto del título se prepara según el Esquema 6. Se disuelve acetato de sodio (32,8 g, 400 mmoles) en etanol (200 mL). Se añade 2-bromo-2-ciclopropilacetato de metilo (400 mmoles) a la disolución anterior y se pone a reflujo durante 10 min. A la mezcla de reacción enfriada se le añade el compuesto 2-metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxifenetil)sulfonil)metil)anilina (39,35 g, 100 mmoles) y después se pone a reflujo durante 48 h. Una vez completada la reacción monitorizada por TLC (cloroformo/metanol, 9:1 en placa de gel de sílice), la mezcla de reacción se concentra al vacío y se vierte en hielo-agua. La forma sólida se filtra, se lava con agua y se seca al vacío. El producto bruto tras la purificación a partir de etanol da como resultado un producto analítico puro.
A una disolución del éster de amina anterior (46,5 g, 100 mmoles) en etanol (200 mL), se le añade una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 20 % (200 mL). La mezcla de reacción se pone a reflujo durante 2,5 h. Una vez completada la reacción (TLC, monitorización, cloroformo/metanol, 9:1 en placa de gel de sílice), el disolvente se elimina al vacío y el resto se acidifica con ácido acético hasta pH 4. El sólido que se forma se filtra y se seca para obtener el aminoácido bruto que al cristalizar en acetona (2-25 mL) da como resultado un aminoácido analíticamente puro como cristales blancos del compuesto del título, según los Procedimientos Generales XXII y XXIII.
Ejemplo 18
Ácido 2-((2-metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxifenetil)sulfonil)metil)fenil)amino)-2-(1H-pirrol-3-il)acético
Figure imgf000041_0001
El compuesto del título se prepara según el Esquema 6. Se disuelve acetato de sodio (32,8 g, 400 mmoles) en etanol (200 mL). Se añade 2-bromo-2-(1 H-pirrol-3-il)acetato de metilo (400 mmoles) a la disolución anterior y se pone a reflujo durante 10 min. A la mezcla de reacción enfriada se le añade el compuesto 2-metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxifenetil)sulfonil)metil)anilina (39,35 g, 100 mmoles) y después se pone a reflujo durante 48 h. Una vez completada la reacción monitorizada por TLC (cloroformo/metanol, 9:1 en placa de gel de sílice), la mezcla de reacción se concentra al vacío y se vierte en hielo-agua. Las formas sólidas se filtran, se lavan con agua y se secan al vacío. El producto bruto tras la purificación a partir de etanol da como resultado un producto analítico puro.
A una disolución del éster de amina anterior (46,5 g, 100 mmoles) en etanol (200 mL), se le añadió una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 20 % (200 mL). La mezcla de reacción se pone a reflujo durante 2,5 h. Una vez completada la reacción (TLC, monitorización, cloroformo/metanol, 9:1 en placa de gel de sílice), el disolvente se elimina al vacío y el resto se acidifica con ácido acético hasta pH 4. El sólido que se forma se filtra y se seca para obtener el aminoácido bruto que al cristalizar en acetona (2-25 mL) da como resultado un aminoácido analíticamente puro como cristales blancos del compuesto del título, según los Procedimientos Generales XXII y XXIII.
Ejemplo 19
N-(3-Amino-4-metoxifenil)-2-(2,4,6-trimetoxifenil)etanosulfonamida
Figure imgf000041_0002
El compuesto del título se preparó según el Esquema 5. Se trató una disolución de (3-amino-4-metoxifenil)amida del ácido 2-(2,4,6-trimetoxifenil)etenosulfónico (1,5 mmoles) en una mezcla de MeOH ( 60 mL) con paladio sobre carbón húmedo al 5 % (50 mg) y después se expuso a una atmósfera de hidrógeno usando un aparato de hidrogenación. Una vez completada la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se lavó la almohadilla de Celite a fondo con metanol y el filtrado se evaporó bajo presión reducida y se secó al vacío para obtener N-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(2,4,6-trimetoxifenil)-etanosulfonamida pura (95 %), según el Procedimiento General XIX.
Ejemplo 20
1,3,5-T rimetoxi-2-(2-((4-metoxibencil)sulfonil)etil)benceno
Figure imgf000042_0001
El compuesto del título se preparó según el Esquema 5. Se trató una disolución de (E)-2,4,6-trimetoxiestiril-4-metoxibencilsulfona (1,5 mmoles) en una mezcla de MeOH (60 mL) con paladio sobre carbón húmedo al 5 % (50 mg) y después se expuso a una atmósfera de hidrógeno usando un aparato de hidrogenación. Una vez completada la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se lavó la almohadilla de Celite a fondo con metanol y el filtrado se evaporó bajo presión reducida y se secó al vacío para obtener 1,3,5-trimetoxi-2-(2-((4-metoxibencil)sulfonil)etil)benceno puro (95 %), según el Procedimiento General XIX.
Ejemplo 21
2-((2-Metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxifenetil)sulfonil)metil)fenil)amino)acetato de sodio
Figure imgf000042_0002
El compuesto del título se preparó según el Esquema 6. Se disolvió acetato de sodio (3,28 g, 39 mmoles) en metanol (20 mL). Se añadió 2-bromoacetato de metilo (6,11 g, 40 mmoles) a la disolución anterior y se puso a reflujo durante 10 min. A la mezcla de reacción enfriada se le añadió el compuesto 2-metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxifenetil)sulfonil)metil)anilina (3,99 g, 10 mmoles) y después la mezcla se puso a reflujo durante 4-6 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se vertió en hielo-agua. El precipitado formado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío. El producto bruto tras recristalización en etanol dio como resultado un producto puro.
A una disolución de hidróxido de sodio (3,95 g, 99 mmoles) en agua (11,5 mL) a 20 °C se le añadió etanol (40 mL), el producto purificado anterior (99 mmoles) y diclorometano (200 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3-4 h. Una vez completada la reacción monitorizada por TLC (cloroformo/metanol, 9:1 en placa de gel de sílice), se añadió carbón y la mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó con etanol (2 x 20 mL). El filtrado combinado se destiló a 50 °C hasta que se eliminó la mayor parte del disolvente. Se añadió metiletilcetona (70 mL) al residuo y la destilación de la metiletilcetona se realizó a 50 °C. Se añadió agua (10 mL) al residuo. La mezcla resultante se calentó hasta 70 °C y se mantuvo durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El sólido formado se filtró, se lavó con metiletilcetona (2 x 20 mL) y se secó para obtener el compuesto del título purificado, según los Procedimientos Generales XXII y XXIII.
Los compuestos de la Tabla 1 se prepararon según los Ejemplos 22-32 como sigue:
Tabla 1
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0002
Ejemplo 22: W-(4-Metoxifenetil)-4-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-metoxifenil)etanamina y cloruro de p-toluenosulfonilo según el Esquema 2 y los Procedimientos generales VII-XI. 1H RMN (CDCb, 300 MHz): 52,33 (s, 3H, CH3), 2,60 (t, J = 7,2 Hz, 2H, CH2), 3,03-3,10 (m, 2H, CH2), 3,68 (s, 3H, OCH3), 4,71 (s, 1H, NH), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H, Ar-H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H, Ar-H), 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 2H, Ar-H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H, Ar-H). HRMS: m/z calcd [M H] 306,11; encontrado 306,10. Ejemplo 23: 4-Metoxi-W-(4-metoxifenetil)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-metoxifenil)etanamina y cloruro de 4-metoxi-3-nitrofenilsulfonilo según el Esquema 2 y los Procedimientos generales VII-XI. 1H RMN (CDCb, 300 MHz): 52,75 (t, J = 6,6 Hz, 2H, CH2), 3,24-3,27 (m, 2H, CH2), 3,80 (s, 3H, OCH3), 4,06 (s, 3H, OCH3), 4,45 (t, J = 6,3 Hz, 1 H, NH), 6,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H, Ar-H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H, Ar-H), 7,15 ( d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar-H), 7,94 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1 H, Ar-H), 8,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H, Ar-H). HRMS: m/z calcd [M H] 367,09; encontrado 367,10.
Ejemplo 24: 3-Amino-4-metoxi-W-(4-metoxifenetil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 23 según el Esquema 5 y el Procedimiento General XIX. 1H RMN (CDCl3, 300 MHz): 52,63 (t, J = 6,9 Hz, 2H, CH2), 3,07-3,10 (m, 2H, CH2), 3,72 (s, 3H, OCH3), 3,84 (s, 3H, OCH3), 4,13 (t, J = 6,3 Hz, 1H, NH), 6,74 (dd, J = 2,1,8,4 Hz, 3H, Ar-H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H, Ar-H), 6,99 (d, J = 2,4 Hz, 1H, Ar-H), 7,13 (dd, J = 2,1,8,4 Hz, 1H, Ar-H). HRMS: m/z calcd [M H] 337,11; encontrado 337,20.
Ejemplo 25: 4-Metoxi-3-nitro-W-(2,4,6-trimetoxifenetil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(2,4,6-trimetoxifenil)etanamina y cloruro de 4-metoxi-3-nitrofenilsulfonilo según el Esquema 2 y los Procedimientos Generales VII-XI. 1H RMN (CDCb , 300 MHz): 52,71 (t, J = 6,3 Hz, 2H, CH2), 3,19-3,25 (m, 2H, CH2), 3,75 (s, 6H, 2 X OCH3), 3,80 (s, 3H, OCH3), 4,03 (s, 3H, OCH3), 4,90 (t, J = 4,5 Hz, 1H, NH), 5,98 (s, 2H, Ar-H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar-H), 6,75 (dd, J = 2 ,4 ,9 ,0 Hz, 1 H, Ar-H), 8,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H, Ar-H). HRMS: m/z calcd [M H] 427,11; encontrado 427,20.
Ejemplo 26: 3-Am¡no-4-metox¡-A/-(2,4,6-tr¡metox¡fenet¡l)bencenosulfonam¡da
El compuesto del título se preparó a part¡r del compuesto del Ejemplo 25 según el Esquema 5 y el Proced¡m¡ento General XIX. 1H RMN (CDCla , 300 MHz): 5 2,73 (t, J = 6,3 Hz, 2H, CH2), 3,10-3,14 (m, 2H, CH2), 3,76 (s, 6H, 2 X OCH3), 3,82 (s, 3H, OCH3), 3,93 (s, 3H, OCH3), 4,63 (t, J = 4,8 Hz, 1H, NH), 6,07 (s, 2H, Ar-H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar-H), 6,98 (s, 1H, Ar-H), 7,13 (dd, J = 2,1,8,4 Hz, 1 H, Ar-H). HRMS: m/z calcd [M H] 397,14; encontrado 397,10.
Ejemplo 27: 4-Metox¡-W-(4-metox¡fenet¡l)bencenosulfonam¡da
El compuesto del título se preparó a part¡r de 2-(4-metox¡fen¡l)etanam¡na y cloruro de 4-metox¡fen¡lsulfon¡lo según el Esquema 2 y los Proced¡m¡entos Generales VII-Xl. 1H RMN (CDCl3, 300 MHz): 52,72 (t, J = 6,3 Hz, 2H, CH2), 3,18 (dd, J = 6,9, 13,2 Hz, 2H, CH2), 3,80 (s, 3H, OCH3), 3,89 (s, 3H, OCH3), 4,38 (t, J = 6,3 Hz, 1H, NH), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H, Ar-H), 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 2H, Ar-H), 7,01 ( d, J = 8,7 Hz, 2H, Ar-H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 2H, Ar-H). HRMS: m/z calcd [M H] 332,10; encontrado 332,10.
Ejemplo 28: 4-Metox¡-W-(2,4,6-tr¡metox¡fenet¡l)bencenosulfonam¡da
El compuesto del título se preparó a part¡r de 2-(2,4,6-tr¡metox¡fen¡l)etanam¡na y cloruro de 4-metox¡fen¡lsulfon¡lo según el Esquema 2 y los Proced¡m¡entos Generales VII-Xl. 1H RMN (CDCl3, 300 MHz): 52,63 (t, J = 6,3 Hz, 2H, CH2), 3,02-3,04 (m, 2H, CH2), 3,65 (s, 6H, 2 X OCH3), 3,73 (s, 3H, OCH3), 3,79 (s, 3H, OCH3), 4,58 (t, J = 4,8 Hz, 1H, NH), 5,95 (s, 2H, Ar-H), 6,76 (d, J = 9,0 Hz, 2H, Ar-H), 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 2 H, Ar-H). HRMS: m/z calcd [M H] 382,12; encontrado 382,10.
Ejemplo 29: 4-Met¡l-W-(2,4,6-tr¡metox¡fenet¡l)bencenosulfonam¡da
El compuesto del título se preparó a part¡r de 2-(2,4,6-tr¡metox¡fen¡l)etanam¡na y cloruro de p-toluenosulfon¡lo según el Esquema 2 y los Proced¡m¡entos Generales VII-Xi.1H RMN (CDCh, 300 MHz): 52,32 (s, 3 H, CH3), 2,62 (t, J = 6,3 Hz, 2H, CH2), 3,00-3,04 (m, 2H, CH2), 3,65 (s, 6H, 2 X OCH3), 3,73 (s, 3H, OCH3), 4,59 (t, J = 4,5 Hz, 1H, NH), 5,96 (s, 2H, Ar-H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 2H, Ar-H), 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 2 H, Ar-H). HRMS: m/z calcd [M H] 366,13; encontrado 366,10.
Ejemplo 30: 2-(4-Metox¡fen¡l)-W-(2,4,6-tr¡metox¡fen¡l)etanosulfonam¡da
El compuesto del título se preparó a part¡r de 2,4,6-tr¡metox¡an¡l¡na y cloruro de 2-(4-metox¡fen¡l)etanosulfon¡lo según el Esquema 2 y los Proced¡m¡entos Generales VII-Xl. 1H RMN (CDCh , 300 MHz): 53,09-3,15 (m, 2H, CH2), 3,38-3,44 (m, 2H, CH2), 3,72 (s, 3H, OCH3), 3,73 (s, 3H, OCH3), 3,76 (s, 6H, 2 X OCH3), 5,66 (s, 1H, NH), 6,08 (s, 2H, Ar-H), 6.79 (d, J = 8,7 Hz, 2H, Ar-H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H, Ar-H). HRMS: m/z calcd [m H] 382,12; encontrado 382,10.
Ejemplo 31: 4-(((3,4-d¡metox¡fenet¡l)t¡o)met¡l)-2-metox¡fenol
El compuesto del título se preparó a part¡r de 4-(2-bromoet¡l)-1,2-d¡metox¡benceno y 4-(mercaptomet¡l)-2-metox¡fenol según el Esquema 1 y el Proced¡m¡ento General V. 1H RMN (CDCh , 300 MHz): 52,62-2,68 (m, 2H, -CH2), 2,77-2,95 (m, 2H, -CH2), 3,68 (s, 2H, Ar-CH2), 3,87 (s, 6H, 2 x OCH3), 3,90 (s, 3H, OCH3), 5,57 (s ancho, 1H, OH), 6,66-6,88 (m, 6H, Ar-H). h Rm S: m/z calcd [M H] 335,13; encontrado 335,10.
Ejemplo 32: 4-(((3,4-d¡metox¡fenet¡l)sulfon¡l)met¡l)-2-metox¡fenol
El compuesto del título se preparó a part¡r del compuesto del Ejemplo 31 según el Esquema 1 y el Proced¡m¡ento General VI. 1H RMN (CDCh , 300 MHz): 52,95-3,01 (m, 2H, -CH2), 3,04-3,10 (m, 2H, -CH2), 3,79 (s, 6H, 2 x OCH3), 3.80 (s, 3H, OCH3), 4,09 (s, 2H, Ar-CH2), 6,17 (s ancho, 1H, OH), 6,64-6,69 (m, 2H, Ar-H), 6,71-6,77 (m, 2H, Ar-H), 6,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H, Ar-H), 6,88 (d, J = 1,8 Hz, 1H, Ar-H). HRMS: m/z calcd [M H] 367,12; encontrado 367,20.
Ejemplo 33: Ensayos en células cancerosas
El efecto de los compuestos de la ¡nvenc¡ón sobre las células tumorales se determ¡nó med¡ante el ensayo descr¡to por Latham et al., Oncogene 12: 827-837 (1996). Las células tumorales K562 (leucem¡a m¡elógena crón¡ca; línea celular de leucem¡a ve para Bcr-Abl) o DU145 (cáncer de próstata) se sembraron en placas de 12 poc¡llos a una dens¡dad celular de 2,5 x 104 células por poc¡llo. Las células sembradas en placa se trataron 24 horas después con un compuesto de la ¡nvenc¡ón d¡suelto en DMSO a múlt¡ples concentrac¡ones que vanaron de 0,01 gM a 100 gM. Las placas se exam¡naron 96 horas después bajo un m¡croscop¡o ¡nvert¡do, Olympus CK-2 usando un objet¡vo de 10x, y la act¡v¡dad del compuesto se anotó med¡ante observac¡ón fís¡ca. Cuando fue necesar¡o, se determ¡nó el número total de células v¡ables tr¡ps¡n¡zando los poc¡llos y contando el número de células v¡ables, determ¡nado por exclus¡ón con azul tr¡pán, usando un hemoc¡tómetro. Los resultados de estos ensayos se proporc¡onan a cont¡nuac¡ón en la Tabla 2.
Tabla 2
Figure imgf000045_0001

Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo:
Q 2 -X-Y-CHR 3 -CHR 4 -Q 1
(I)
en donde:
Q1 es fenilo sustituido, con hasta 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en:
flúor; bromo; nitro; -NR10R11; aroilamino; ciano; carboxamido; trifluorometilo; -O-R10; [-N(-R1)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z; y un grupo hidrocarbilo C1-C10 quiral o aquiral, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, saturado o insaturado, en donde opcionalmente al menos un átomo de carbono del grupo hidrocarbilo está reemplazado por -N(-R1)-, -O- o -S-; en donde Q1 tiene al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -O-R10 y flúor; Q2 es fenilo sustituido, con hasta 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en:
flúor; cloro nitro; -NR10R11; aroilamino; ciano; carboxi; carboxamido; trifluorometilo; -O-SO2-OH; -O-P(=O)(OR8)2 ; -O-R10; [-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z; y un grupo hidrocarbilo C1-C10 quiral o aquiral, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, saturado o insaturado, en donde opcionalmente al menos un átomo de carbono del grupo hidrocarbilo está reemplazado por -N(-R1)-, -O- o -S-;
en donde al menos la posición 4 de ambos Q1 y Q2 está sustituida, y uno de Q1 y Q2 está sustituido con un sustituyente distinto del fenilo no sustituido;
X es -CH2-;
Y es -S(=O)2-;
R1 se selecciona del grupo que consiste en H y un grupo hidrocarbilo C1-C10 quiral o aquiral, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, saturado o insaturado, en donde opcionalmente al menos un átomo de carbono del grupo hidrocarbilo está reemplazado por -N(-R1)-, -O- o -S-;
R3 y R4 son cada uno H;
R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H; halo; y grupo hidrocarbilo C1-C10 quiral o aquiral, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo C1-C4 , alcoxi C1-C4 , hidroxi, carboxi, carboxamido, amino, alquilo (C1-C6), dialquil (C1-C6) amino o acilamino;
o
R5 y R6 pueden combinarse para formar un anillo carbocíclico saturado o insaturado con de 3 a 6 átomos de carbono, en donde uno o más átomos de carbono se reemplazan opcionalmente con -N(-R1)-, -O- o -S-;
R7 se selecciona del grupo que consiste en H; y un grupo hidrocarbilo C1-C10 quiral o aquiral, cíclico o acíclico, lineal o ramificado, saturado o insaturado; y un catión inorgánico o un catión orgánico para formar una sal;
R8 se selecciona del grupo que consiste en H e hidrocarbilo (C1-C7);
R9 se selecciona del grupo que consiste en H y -(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7;
R10 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo(C1-C6) ramificado o no ramificado y acilo(C2-C8);
R11 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo(C1-C6) ramificado o no ramificado y acilo(C2-C8);
m y n son cada uno independientemente 0-2; y
z es 1-2.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal del mismo, en donde Q2 tiene al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en cloro; -O-R10; -NR10R11; y [-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, o una sal del mismo, en donde Q1 está sustituido en las posiciones 2, 4 y 6 con alcoxi(C1-C3) y Q2 está sustituido en al menos la posición 4 con -O-R10 o -NR10R11.
4. Un compuesto según la reivindicación 3, o una sal del mismo, en donde Q2 está sustituido en la posición 4 con -O-R10 o -NR10R11 y está sustituido en la posición 3 con -NR10R11, -O-R10 o [-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z.
5. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:
ácido 2-((2-metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxifenetil)sulfonil)metil)fenil)amino)acético;
1- cloro-4-(((4-fluorofenetil)sulfonil)metil)benceno;
2- metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxifenetil)sulfonil)metil)anilina;
2-metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxifenetil)sulfonil)metil)fenol;
2-((2-metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxifenetil)sulfonil)metil)fenil)amino)acetato de metilo;
2,2'-((2-metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxifenetil)sulfonil)metil)fenil)azanodiil)diacetato de dimetilo;
ácido 2-((2-metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxifenetil)sulfonil)metil)fenil)amino)propanoico;
ácido 2-((2-metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxifenetil)sulfonil)metil)fenil)amino)-2-metilpropanoico;
ácido 2-((2-metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxifenetil)sulfonil)metil)fenil)amino)-2-fenilacético;
ácido 2-(4-fluorofenil)-2-((2-metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxifenetil)sulfonil)metil)fenil)amino)acético;
ácido 2-(4-clorofenil)-2-((2-metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxifenetil)sulfonil)metil)fenil)amino)acético;
ácido 2-((2-metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxifenetil)sulfonil)metil)fenil)amino)-3-fenilpropanoico;
ácido 2-ciclopropil-2-((2-metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxifenetil)sulfonil)metil)fenil)amino)acético;
ácido 2-((2-metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxifenetil)sulfonil)metil)fenil)amino)-2-(1 H-pirrol-3-il)acético;
1,3,5-trimetoxi-2-(2-((4-metoxibencil)sulfonil)etil)benceno;
y sales del mismo.
6. Un compuesto según la reivindicación 5, en donde el compuesto es 2-((2-metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxifenetil)sulfonil)metil)fenil)amino)acetato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. El compuesto según la reivindicación 6, que es 2-((2-metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxifenetil)sulfonil)metil)fenil)amino)acetato de sodio.
8. Un proceso para preparar un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo, según la reivindicación 1, que tiene una Fórmula la:
Figure imgf000047_0001
dicho proceso comprende:
hacer reaccionar un compuesto de Fórmula AA:
Figure imgf000047_0002
con un compuesto de Fórmula BB:
Figure imgf000048_0001
para producir un compuesto de Fórmula la o una sal del mismo en una mezcla de reacción y, opcionalmente, aislar el compuesto de Fórmula la o una sal del mismo de la mezcla de reacción, en donde Q i , Q2 , R3 y R4 son como se definen en la reivindicación 1, y L es un grupo saliente seleccionado del grupo que consiste en Cl, Br e I.
9. Un proceso para preparar un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo según la reivindicación 1, que tiene una Fórmula Ib:
Figure imgf000048_0002
dicho proceso comprende:
oxidar un compuesto de Fórmula la:
Figure imgf000048_0003
para producir un compuesto de Fórmula Ib o una sal del mismo en una mezcla de reacción y, opcionalmente, aislar el compuesto de Fórmula Ib o una sal del mismo de la mezcla de reacción, en donde Q1 , Q2 , R3 y R4 son como se definen en la reivindicación 1.
10. Un proceso para preparar un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo según la reivindicación 1, que tiene una Fórmula If;
Figure imgf000048_0004
dicho proceso comprende:
hacer reaccionar un compuesto de Fórmula Ie:
para producir un compuesto de Fórmula If o una sal del mismo en una mezcla de reacción, y, opcionalmente, aislar el compuesto de Fórmula If o una sal del mismo de la mezcla de reacción, en donde X, Y, Q1, Q2 , R3 y R4 son como se definen en la reivindicación 1.
11. Un proceso para preparar un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo según la reivindicación 1, que tiene la Fórmula Ii:
Figure imgf000049_0001
dicho proceso comprende:
hacer reaccionar un compuesto de Fórmula Ih:
Figure imgf000049_0002
para producir un compuesto de Fórmula Ii o una sal del mismo en una mezcla de reacción y, opcionalmente, aislar el compuesto de Fórmula Ii o una sal del mismo de la mezcla de reacción, en donde X, Y, Q1 , R3 , R4 , R5 , R6, R7 , R9 , m, n, y z son como se definen en la reivindicación 1.
12. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1.
13. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7.
14. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 6.
15. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y el compuesto según la reivindicación 7.
16. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo celular.
17. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según la reivindicación 16, en donde el compuesto es 2-((2-metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxifenetil)sulfonil)metil)fenil)amino)acetato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según la reivindicación 16 o 17, en donde el trastorno proliferativo celular es cáncer.
19. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según la reivindicación 18, en donde el trastorno proliferativo celular es un cáncer seleccionado del grupo que consiste en cáncer de ovario; cáncer de cuello uterino; cáncer de mama; cáncer de próstata; cáncer testicular, cáncer de pulmón, cáncer renal; cáncer colorrectal; cáncer de piel; cáncer de cerebro; y leucemia.
20. El compuesto ácido 4-(2-((4-clorobencil)sulfonil)etil)benzoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
21. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 20.
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