KR20150059769A - 치환된 알킬 디아릴 유도체, 제조방법 및 용도 - Google Patents

치환된 알킬 디아릴 유도체, 제조방법 및 용도 Download PDF

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Abstract

화학식 I의 화합물, 또는 이의 염이 제공된다.
Figure pct00089

식에서, Q1, Q2, R3, R4, X, 및 Y는 본원에서 정의한 바와 같다. 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이 또한 제공되며, 또한, 화학식 I의 화합물을 사용하여 암과 같은 세포 증식성 질환을 치료하는 방법이 제공된다.

Description

치환된 알킬 디아릴 유도체, 제조방법 및 용도{SUBSTITUTED ALKYL DIARYL DERIVATIVES, METHODS OF PREPARATION AND USES}
본 출원은 2012.9.20일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/703,368호의 우선권의 이익을 주장한다. 상기 출원의 모든 개시사항은 본원에 참고로 포함된다.
본 발명은 화합물, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 나아가 이로써 제한하는 것은 아니지만, 암을 포함하는 세포 증식성 질환(cellular proliferative disorders)의 치료 방법을 제공한다.
암과 같은 세포 증식성 질환은 선진국에서 가장 일반적인 사망 원인이다. 즉, 많은 세포 증식성 질환은 이용가능한 치료가 없거나 또는 거의 없으며, 있다 하더라도, 치료의 선택사항은 질병의 진행을 지연시키는 것이다. 현존하는, 세포 증식성 질환 치료는, 바람직하지 않은 부작용 및 제한된 효능으로 인하여 종종 주어진 치료의 유용성이 의문시된다. 이는 특히, 이용가능한 치료 선택사항(들)이 눈에 띄게 생명을 연장할 수 없지만, 잔류 수명의 질에 확고한 부작용을 갖는 경우에 특히 그러하다.
따라서, 세포 증식성 질환, 특히 암에 대한 새로운 효과적인 약물의 발견은 의료 연구에서 계속하여 주목되고 있다.
특정한 화합물 및 조성물이 암 및 다른 세포 증식성 질환의 치료(treatment)에 유용함을 발견하였다. 본 발명의 생물학적 활성 화합물은 치환된 알킬 디아릴 유도체 및 이의 관련된 유도체이다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 염이 제공된다:
Figure pct00001
식에서,
Q1은 플루오로; 클로로; 브로모; 니트로; -NR10R11; 아로일아미노; 시아노; 카르복시; 카르복사미도; 트리플루오로메틸; -O-R10; [-N(-R1)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z; 및 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형(cyclic) 또는 비고리형(acyclic), 키랄(chiral) 또는 아키랄(achiral) 하이드로카르빌 그룹(여기서, 임의로 상기 하이드로카르빌 그룹의 적어도 하나의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 대체된다)으로: 구성되는 그룹으로부터 선택된 최고 5개의 치환체를 갖는, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
Q2는 플루오로; 클로로; 브로모; 니트로; -NR10R11; 아로일아미노; 시아노; 카르복시; 카르복사미도; 트리플루오로메틸; -O-SO2-OH; -O-P(=O)(OR8)2; -O-R10; [-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z; 및 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형 또는 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹(여기서, 임의로 상기 하이드로카르빌 그룹의 적어도 하나의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 대체된다)으로: 구성되는 그룹으로부터 선택된 최고 5개의 치환체를 갖는, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
여기서, Q1 및 Q2 중 적어도 하나는 비치환된 페닐 이외의 치환체로 치환되며;
X는 -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -CH(R2)-, -C(=O)-, 및 -N(-R1-)-로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
Y는 -N(-R1)-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)- 및 -S(=O)2-로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
R1 및 R2는 H; 및 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형 또는 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹(여기서, 임의로, 상기 하이드로카르빌 그룹의 적어도 하나의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 대체된다)으로 구성되는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R3 및 R4는 H; C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 비고리형(acyclic), 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹(여기서, 임의로, 상기 하이드로카르빌 그룹의 적어도 하나의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 대체된다); 및 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형(cyclic), 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹;으로 구성되는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나;
또는
R3 및 R4는 합하여져서 3 내지 4의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 카르보시클릭 고리(carbocyclic ring)를 형성할 수 있거나(여기서, 하나 이상의 탄소 원자는 -N(-R1)- 또는 -S-로 임의로 대체되어 헤테로고리를 형성한다), 또는 R3 및 R4는 합하여져서 5 내지 6의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 카르보시클릭 고리(carbocyclic ring)를 형성할 수 있거나(여기서, 하나 이상의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 임의로 대체된다);
또는
R4 및 Q2는 합하여져서 카르보시클릭 고리(carbocyclic ring)를 형성할 수 있으며;
R5 및 R6은 H; 할로; 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 히드록시, 카르복시, 카르복사미도, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)디알킬 아미노, 또는 아실아미노 중 하나 이상으로 임의로 치환되는, C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형 또는 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹으로 구성되는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나;
또는
R5 및 R6은 합하여져서 3 내지 6의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있으며(여기서, 하나 이상의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 임의로 대체된다);
R7은 H; C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형 또는 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹; 및 염을 형성하는 무기 양이온 또는 유기 양이온으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
R8은 H 및 (C1-C7)하이드로카르빌로 구성되는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R9는 H 및 -(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
R10은 H, 분지쇄 또는 비분지쇄 (C1-C6)알킬, 및 (C2-C8)아실로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
R11은 H, 분지쇄 또는 비분지쇄 (C1-C6)알킬, 및 (C2-C8)아실로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
m 및 n은 각각 독립적으로 0-2이며;
z는 1-2이며;
Q1이 히드록시 또는 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형 또는 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹(여기서, 임의로, 상기 하이드로카르빌 그룹의 적어도 하나의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 대체된다)으로 치환되면, Q2는 2-위치에서 브로모로 치환될 수 없고;
X가 -S-, -S(=O)-, 또는 -S(=O)2-이면, Y는 -N(-R1)-이다.
본 개시사항은 나아가 약학적으로 허용가능한 캐리어 및 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 개시사항은 나아가, 개체에 화학식 I의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 세포 증식성 질환을 앓는 개체의 치료 방법을 제공한다.
특정한 실시형태에서, 상기 세포 증식성 질환은 암, 악성 종양 및 양성 종양, 혈관 증식성 질환, 자가면역 질환, 및 섬유증 질환(fibrotic disorders)으로 부터 선택된다.
특정한 실시형태에서, 상기 세포 증식성 질환은 신생아의 혈관종증(hemangiomatosis), 2차 진행성 다발성 경화증(secondary progressive multiple sclerosis), 아테롬성 동맥 경화증(atherosclerosis), 신경섬유종증(neurofibromatosis), 신경절신경종증(ganglioneuromatosis), 켈로이드 형성(keloid formation), 뼈의 파제트병(Paget's disease of the bone), 유방 섬유낭성 질환(fibrocystic disease of the breast), 자궁 종양(uterine fibroids), 페이로니병(Peyronie's disease), 듀프트렌병(Dupuytren's disease), 재협착증(restenosis), 양성 증식성 유방 질환(benign proliferative breast disease), 양성 전립선 비대증(benign prostatic hyperplasia), X 연관 림프세포 증식성 질환(X linked lymphocellular proliferative disorder), 이식 후 림프세포 증식성 질환(post transplantation lymphocellular proliferative disorder), 황반변성(macular degeneration), 망막증(retinopathies), 증식성 유리체망막병증(proliferative vitreoretinopathy) 및 비 암성 림프세포 증식성 질환(non cancerous lymphocellular proliferative disorders) 및 암으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
특정한 실시형태에서, 상기 세포 증식성 질환은 암이다. 특정한 실시형태에서, 상기 암은 난소암; 자궁경부암; 유방암; 전립선암; 고환암, 폐암, 신장암; 대장암; 피부암; 뇌암(뇌종양, brain cancer); 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병 및 만성 림프구성 백혈병을 포함하는 백혈병으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 개시사항은 나아가 개체에 화학식 I의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 암으로 고통받는 개체에서 암 세포의 아포프토시스(apoptosis)를 유도하는 방법을 제공한다.
특정한 실시형태에서, 상기 암 세포는 종양 세포(tumor cells)이다. 특정한 실시형태에서, 상기 종양 세포는 난소, 자궁경부, 유방, 전립성, 고환, 폐, 신장, 대장, 피부 및 뇌의 종양 세포로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
특정한 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염의 의약 용도이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 세포 증식성 질환 치료용인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 세포 증식성 질환 치료용 의약 조제용 물질로 사용되는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염의 용도를 제공한다. 나아가, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 세포 증식성 질환 치료용 의약을 제공한다.
개시된 물질의 조성물 및 방법과 관련하여 본 발명에서 계획된 바와 같이, 일 견지에서, 본 발명의 실시형태는 본원에 개시된 성분 및/또는 단계를 포함한다. 다른 견지에서, 본 발명의 실시형태는 본원에 개시된 성분 및/또는 단계로 필수적으로 구성된다. 또 다른 견지에서, 본 발명의 실시형태는 본원에 개시된 성분 및/또는 단계로 구성된다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 암 세포의 증식을 선택적으로 억제하며, 정상 세포를 사멸시키지 않고(또는 정상 세포의 사멸을 감소시키면서) 다양한 종양 세포 타입을 사멸시키는 것으로 여겨진다. 암 세포는 정상 세포의 성장이 일시적으로 억제되지만 사멸되지는 않는, 농도에서 사멸된다.
본 발명의 화합물은 종양 세포의 증식을 억제하며, 일부 화합물은 세포 사멸을 유도하는 것으로 여겨진다. 세포 사멸은 아포프토시스의 유도로 일어난다. 상기 화합물은 이로써 한정하는 것은 아니나, 난소암, 유방암, 전립선암, 폐암, 신장암, 대장암, 뇌암 및 백혈병을 포함하는 광범위한 범위의 종양 타입에 대해 효과적인 것으로 여겨진다.
또한, 상기 화합물은 이로써 한정하는 것은 아니나, 다음을 포함하는 비-암 세포 증식성 질환의 치료에 유용한 것으로 여겨진다: 신생아의 혈관종증, 2차 진행성 다발성 경화증, 아테롬성 동맥 경화증(atherosclerosis), 신경섬유종증, 신경절신경종증(ganglioneuromatosis), 켈로이드 형성, 뼈의 파제트병, 유방 섬유낭성 질환, 자궁 종양, 페이로니병, 듀프트렌병, 재협착증(restenosis), 양성 증식성 유방질환(benign proliferative breast disease), 전립선 비대증(benign prostatic hyperplasia), X 연관 림프세포 증식성 질환(X linked lymphocellular proliferative disorder), 이식 후 림프세포 증식성 질환(post transplantation lymphocellular proliferative disorder), 황반변성(macular degeneration), 망막병증(retinopathies), 증식유리체 망막병증(proliferative vitreoretinopathy), 비암성 림프세포 증식성 질환(noncancerous lymphocellular proliferative disorders), 및 암.
I. 정의
1. 일반
본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된, 단수형 "하나의 (a, an)" 및 "상기(the)"는 문맥에서 명시적으로 달리 언급하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다.
본원에서 사용된, 용어 "치료(treat, treatment)"는 상호 교환적으로 사용되며, 질환 발달의 지연 및/또는 발달할 또는 발달할 것으로 예측되는 심각한 증상의 감소를 나타내는 것을 의미한다. 상기 용어는 현존하는 증상의 완화, 추가적인 증상의 억제, 및 증상의 근본적인 대사성 원인의 완화 또는 억제를 추가로 포함한다.
본원에서 사용된, (치료 대상자로서의) "개체(individual)"는 포유류 및 비-포유류 모두를 의미한다. 포유류는 예를 들어, 인간; 비-인간인 영장류, 예를 들어, 유인원 및 원숭이; 소; 말; 양 및 염소를 포함한다. 비-포유류는, 예를 들어, 어류 및 조류를 포함한다.
암 또는 세포 증식성 질환을 앓고 있는 개체에 대한 치료의 기술에 사용되는 경우에, 표현 "유효양(effective amount)"은 암 세포, 바람직하게는 종양 세포의 비정상적인 성장 또는 증식을 억제하거나, 또는 그 대신에 이들의 아포프토시스(apoptosis)를 유도하여, 증식성 세포에 대하여 치료적으로 유용하고, 선택적인 세포독성(cytotoxic) 효과를 나타내는, 화학식 I의 화합물의 양을 말한다.
용어 "세포 증식성 질환(cellular proliferative disorder)"은 다세포 유기체에서 세포의 하나 이상의 서브셋(subsets)의 원치않는 세포 증식이 일어나는 질환(disorder)을 의미한다. 일부 이러한 질환에서, 세포는 비전형적으로 가속화된 속도로 유기체에 의해 만들어진다.
2. 화학적 사항
다음 단락에서, 일부 정의는 예를 포함한다. 다음의 예는 예시적인 것이며, 이로서 한정하는 것은 아니다.
용어 "알킬"은 그 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서, 달리 언급하지 않는 한, 나타낸 탄소 원자수를 갖는 (예, C1-C6은 1 내지 6의 탄소를 의미함) 직쇄, 또는 분지쇄 탄화수소를 의미하며 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 그룹을 포함한다. 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 및 헥실을 포함한다. 가장 바람직한 것은 (C1-C6)알킬, 특히 에틸, 메틸 및 이소프로필이다.
단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 용어 "알콕시"는, 달리 언급하지 않는 한, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시(이소프로폭시) 및 더 고차의 동족체(homologs) 및 이성질체와 같이, 산소 원자를 경유하여 분자의 나머지에 연결된, 상기 정의한 바와 같이, 언급된 알킬 그룹을 의미한다. 알콕시 그룹의 상기 알킬 부분은 상기 알킬 그룹에 대하여 정의된 바와 같이, 나타낸 수의 탄소 원자를 가질 수 있다. 바람직한 것은 (C1-C3)알콕시, 특히 에톡시 및 메톡시이다.
용어 "카르복시"는 -C(=O)-O-J를 의미하며, 여기서 J는 H, 유기 염기, 예를 들어, 트리메타민(trimethamine)과 함께 형성된 알칼리 금속 및 4차 암모늄 이온을 포함하는, 무기 또는 유기 카운터 이온(counter ion)일 수 있다. 예를 들어, 카르복시는 카르복시산-(C=O)-OH 및 금속 카르복시레이트, 예컨대 -(C=O)-O-Na+를 포함한다.
용어 "알킬아미노"는 -NH-알킬, 바람직하게는 -NH-(C1-C6)알킬을 의미한다.
용어 "아실아미노"는 -NH-(C=O)-알킬, 바람직하게는 -NH-(C=O)-(C1-C6)알킬을 의미한다.
용어 "디알킬 아미노"는 -N[알킬]2, 바람직하게는 -N[(C1-C6)알킬]2을 의미한다.
용어 "아로일아미노"는 -NH-(C=O)-아릴을 의미한다.
용어 "카르복사미도(carboxamido)"는 -(C=O)-NH2를 의미한다.
용어 "카르보시클릭 고리(carbocyclic ring)"는 다른 탄소 원자에 부착된 치환체와 합하여져 형성된 시클로알칸 고리를 말한다. 바람직하게, R4 및 Q2는 시클로헥실 고리를 형성하도록 합하여질 수 있다.
그 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서의, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 달리 언급하지 않는 한, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 말한다. 바람직하게, 할로겐은 불소, 염소, 또는 브롬, 보다 바람직하게는 불소 또는 염소를 포함한다.
용어 "방향족"은 방향족 특성 (즉,(4n+2)의 비편재화된 π(파이) 전자를 가지며, n은 정수임)을 갖는 하나 이상의 다수의 불포화 고리를 갖는 탄소고리(carbocycle) 또는 헤테로고리(heterocycle)를 말한다.
단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 용어 "아릴"은 달리 언급하지 않는 한, 하나 이상의 고리 (전형적으로 하나, 둘 또는 세개의 고리)를 포함하며, 이러한 고리는 펜던트(pendent) 방식으로 서로 부착될 수 있거나 (예컨대 바이페닐), 또는 융합(fused)될 수 있는 (예컨대 나프탈렌), 탄소고리 방향족 시스템(carbocyclic aromatic system)을 의미한다. 예로는 페닐; 안트라실(anthracyl); 및 나프틸을 포함한다. 바람직한 것은 페닐 및 나프틸이며, 가장 바람직한 것은 페닐이다.
"치환된 아릴"은 상기 정의한 바와 같이, 하나, 둘, 셋, 넷, 또는 다섯개의 치환체로 치환된 아릴을 의미한다. 일부 실시형태에서, 상기 치환체는 할로겐, 플루오로; 클로로; 브로모; 니트로; -NR10R11; 아로일아미노; 시아노; 카르복시; 카르복사미도(carboxamido); 트리플루오로메틸; -O-R10; [-N(-R1)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z; [-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z; 및 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형 또는 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 여기서, 임의로 상기 하이드로카르빌 그룹의 적어도 하나의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 대체된다. 바람직하게는, 치환된 아릴은 메톡시, 히드록시, 아미노, 및 클로로, 및 플루오로로부터 선택된, 보다 바람직하게는 아미노, 히드록시, 및 메톡시로부터 선택된 하나 내지 세개의 치환체를 포함한다.
일부 실시형태에서, 치환체가 2, 3, 4, 또는 5 위치, 및/또는 오르소, 메타, 또는 파라 치환된 위치로 언급되거나 또는 아릴 그룹인 경우에, 아릴 그룹은 아래에 나타낸 바와 같이 번호가 붙여진 페닐 그룹이다:
Figure pct00002
용어 "비치환된 아릴"은 상기 정의된 바와 같이, 치환체를 갖지 않는 아릴을 의미한다.
용어 "헤테로아릴(heteroaryl)" 또는 "헤테로방향족(heteroaromatic)"은 방향족 특성을 갖는 헤테로고리(heterocycle)를 말한다. 폴리시클릭 헤테로아릴(polycyclic heteroaryl)은 부분적으로 포화된 하나 이상이 고리를 포함할 수 있다. 헤테로아릴 그룹의 예로는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 특히 2- 및 4-피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴(2-, 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-), 티에닐, 퓨릴, 및 피롤릴, 바람직하게는 2-, 3-, 및 4-피리딜을 포함한다.
"치환된 헤테로아릴"은 상기 정의한 바와 같이, 하나, 둘, 셋, 넷, 또는 다섯개의 치환체로 치환된 헤테로아릴을 말한다. 일부 실시형태에서, 상기 치환체는 플루오로; 클로로; 브로모; 니트로; 아미노; 아실아미노; 아로일아미노; 시아노; 카르복시; 카르복사미도(carboxamido); 트리플루오로메틸; [-N(-R1)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z; -O-R10; [-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z; 및 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형 또는 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 여기서, 임의로 상기 하이드로카르빌 그룹의 적어도 하나의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 대체된다. 바람직하게는, 치환된 헤테로아릴은 메톡시, 히드록시, 아미노, 및 클로로, 및 플루오로로부터 선택된, 보다 바람직하게는 아미노, 및 메톡시로부터 선택된 하나 내지 세개의 치환체를 포함한다.
용어 "비치환된 헤테로아릴"은 상기 정의된 바와 같이, 치환체를 갖지 않는 헤테로아릴을 말한다.
그 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서, 용어 "헤테로고리(heterocycle)" 또는 "헤테로사이클릴(heterocyclyl)" 또는 "헤테로고리(heterocyclic)"는 달리 언급하지 않는 한, 탄소 원자와 N, O, 및 S로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자로 구성되는, 비치환 또는 치환된, 안정한, 단일-고리(mono-cyclic)- 또는 다중-고리(multi-cyclic)의 고리 시스템(ring system)을 의미하며, 여기서, 질소 또는 황 헤테로 원자는 임의로 산화될 수 있으며, 상기 질소 원자는 임의로 4차화(quaternized)될 수 있다. 상기 헤테로고리 시스템은 달리 언급하지 않는 한, 안전한 구조를 제공하는, 어떠한 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다.
헤테로사이클릴(heterocyclyl)(비방향족)의 예로는 단일고리 그룹(monocyclic groups), 예컨대: 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐(thiiranyl), 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 디옥소라닐, 술포라닐, 2,3-디하이드로퓨라닐, 2,5-디하이드로퓨라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 티오파닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 1,4-디하이드로피리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피라닐, 2,3-디하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥사닐, 호모피페라지닐, 호모피페리디닐, 1,3-디옥세파닐(1,3-dioxepanyl), 4,7-디하이드로-1,3-디옥세피닐(4,7-dihydro-1,3-dioxepinyl) 및 헥사메틸렌옥시딜(hexamethyleneoxidyl), 바람직하게는 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐을 포함한다.
폴리시클릭 헤테로고리(polycyclic heterocycles)의 예로는 인돌일, 특히 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-인돌일, 인돌리닐, 퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 특히 1- 및 5-이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴, 신노리닐(cinnolinyl), 퀴노잘리닐, 특히 2- 및 5-퀴노잘리닐, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 1,8-나프티리디닐, 1,4-벤조디오자닐(1,4-benzodioxanyl), 쿠마린, 디하이드로쿠마린(dihydrocoumarin), 벤조퓨릴, 특히, 3-, 4-, 1,5-나프티리디닐, 5-, 6- 및 7-벤조퓨릴, 2,3-디하이드로벤조퓨릴, 1,2-벤즈이소옥사졸릴, 벤조티에닐, 특히 3-, 4-, 5-, 6-, 및 7-벤조티에닐, 벤조옥사졸릴, 벤즈티아졸릴(benzthiazolyl), 특히 2-벤조티아졸릴(2-benzothiazolyl) 및 5-벤조티아졸릴, 퓨리닐, 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 특히 2-벤즈이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴(benztriazolyl), 티오잔티닐(thioxanthinyl), 카바졸릴(carbazolyl), 카르보리닐(carbolinyl), 아크리디닐(acridinyl), 피롤리지디닐(pyrrolizidinyl) 및 퀴놀리지디닐(quinolizidinyl)을 포함한다.
상기한 리스트의 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 부분은 대표적인 것이며, 이로써 한정하는 것은 아닌 것으로 의도된다.
용어 "하이드로카르빌"은 달리 명확하게 언급되지 않는 한, 단지 수소 및 탄소 원자만을 포함하는 어떠한 부분을 말한다. 하이드로카르빌은 또한 비-방향족, 예컨대 시클로헥산, 또는 방향족 고리, 예컨대 치환 또는 비치환된 (C6-C10)아릴 그룹을 형성할 수 있다. 바람직한 하이드로카르빌 그룹은 (C1-C12)하이드로카르빌이며, 보다 바람직하게는 (C1-C7)하이드로카르빌이고, 가장 바람직하게는 벤질 및 (C1-C6)알킬이다. 예를 들어, 산소로 치환된 하이드로카르빌 그룹으로는 에테르, 예컨대 -CH2-O-CH3를 포함한다.
용어 "치환된"은 원자 또는 원자의 그룹이 다른 그룹에 부착된 치환체로서 대체된 수소를 가짐을 의미한다. 아릴 및 헤테로 아릴 그룹에 대하여, 용어 "치환된"은 어떠한 수준의 치환, 즉 모노-, 디-, 트리-, 테트라-, 또는 펜타 치환을 말하여, 여기서, 이러한 치환이 허용된다. 상기 치환체는 독립적으로 선택되며, 치환은 어떠한 화학적으로 접근가능한 위치에서 일 수 있다.
치환체가 알킬 또는 알콕시 그룹인 경우에, 탄소 사슬은 분지형, 직선형 또는 고리형일 수 있으며, 직선형이 바람직하다.
Ⅱ. 본 발명의 화합물
일 견지에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
Figure pct00003
식에서,
Q1은 플루오로; 클로로; 브로모; 니트로; -NR10R11; 아로일아미노; 시아노; 카르복시; 카르복사미도; 트리플루오로메틸; -O-R10; [-N(-R1)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z; 및 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형 또는 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹(여기서, 임의로 상기 하이드로카르빌 그룹의 적어도 하나의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 대체된다)으로: 구성되는 그룹으로부터 선택된 최고 5개의 치환체를 갖는, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
Q2는 플루오로; 클로로; 브로모; 니트로; -NR10R11; 아로일아미노; 시아노; 카르복시; 카르복사미도; 트리플루오로메틸; -O-SO2-OH; -O-P(=O)(OR8)2; -O-R10; [-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z; 및 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형 또는 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹(여기서, 임의로 상기 하이드로카르빌 그룹의 적어도 하나의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 대체된다)으로: 구성되는 그룹으로부터 선택된 최고 5개의 치환체를 갖는, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
여기서, Q1 및 Q2 중 적어도 하나는 비치환된 페닐 이외의 치환체이며;
X는 -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -CH(R2)-, -C(=O)-, 및 -N(-R1-)-로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
Y는 -N(-R1)-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)- 및 -S(=O)2-로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
R1 및 R2는 H; 및 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형 또는 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹(여기서, 임의로, 상기 하이드로카르빌 그룹의 적어도 하나의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 대체된다)으로 구성되는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R3 및 R4는 H; C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 비고리형(acyclic), 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹(여기서, 임의로, 상기 하이드로카르빌 그룹의 적어도 하나의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 대체된다); 및 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형(cyclic), 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹;으로 구성되는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나;
또는
R3 및 R4는 합하여져서 3 내지 4의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 카르보시클릭 고리(carbocyclic ring)를 형성할 수 있거나(여기서, 하나 이상의 탄소 원자는 -N(-R1)- 또는 -S-로 임의로 대체되어 헤테로 고리를 형성한다), 또는 R3 및 R4는 합하여져서 5 내지 6의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 카르보시클릭 고리(carbocyclic ring)를 형성할 수 있거나(여기서, 하나 이상의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 임의로 대체된다);
또는
R4 및 Q2는 합하여져서 카르보시클릭 고리(carbocyclic ring)를 형성할 수 있으며;
R5 및 R6은 H; 할로; 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 히드록시, 카르복시, 카르복사미도, 아미노,(C1-C6)알킬, (C1-C6)디알킬 아미노, 또는 아실아미노 중 하나 이상으로 임의로 치환되는, C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형 또는 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹으로 구성되는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나;
또는
R5 및 R6은 합하여져서 3 내지 6의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있으며(여기서, 하나 이상의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 임의로 대체된다);
R7은 H; 및 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형 또는 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹; 및 염을 형성하는 무기 양이온 또는 유기 양이온으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
R8은 H 및 (C1-C7)하이드로카르빌로 구성되는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R9는 H 및 -(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
R10은 H, 분지쇄 또는 비분지쇄 (C1-C6)알킬, 및 (C2-C8)아실로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
R11은 H, 분지쇄 또는 비분지쇄 (C1-C6)알킬, 및 (C2-C8)아실로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
m 및 n은 각각 독립적으로 0-2이며;
z는 1-2이며;
Q1이 히드록시 또는 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형 또는 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹(여기서, 임의로, 상기 하이드로카르빌 그룹의 적어도 하나의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 대체된다)으로 치환되면, Q2는 2-위치에서 브로모로 치환될 수 없고;
X가 -S-, -S(=O)-, 또는 -S(=O)2-이면, Y는 -N(-R1)-이다.
특정한 실시형태에서, 상기 화학식 I의 화합물의 염은 약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 실시형태에서, Q1은 치환된 페닐이며, 적어도 4-위치에서 치환된다. 일부 실시형태에서, Q1은 이-치환된 페닐이며, 2- 및 4-위치에서 치환된다. 일부 실시형태에서, Q1은 삼-치환된 페닐이며, 2-, 4- 및 6-위치에 치환된다.
일부 실시형태에서, Q2는 치환된 페닐이며, 적어도 4-위치에서 치환된다. 일부 실시형태에서, Q2는 이-치환된 페닐이며, 3- 및 4-위치에서 치환된다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서, R3은 H이고 R4는 H이다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 Q1은 플루오로; 클로로; 브로모; 니트로; -NR10R11; 아로일아미노; 시아노; 카르복시; 카르복사미도; 트리플루오로메틸; [-N(-R1)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z; 및 -O-R10으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 최고 5개의 치환체를 갖는, 치환된 또는 비치환된 아릴이다. 본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 Q1은 플루오로; 클로로; 브로모; 니트로; -NR10R11; 아로일아미노; 시아노; 카르복시; 카르복사미도; 트리플루오로메틸; [-N(-R1)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z; 및 -O-R10으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 최고 5개의 치환체를 갖는, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 Q1은 니트로; -NR10R11; 아로일아미노; 시아노; 카르복시; 카르복사미도; 트리플루오로메틸; [-N(-R1)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z; 및 -O-R10으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 최고 5개의 치환체를 갖는, 치환된 또는 비치환된 아릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 Q1은 플루오로; 클로로; 브로모; (C1-C3)알콕시; 니트로; -NR10R11; 및 [-N(-R1)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 최고 5개의 치환체를 갖는, 치환된 또는 비치환된 아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서, Q1은 최고 5개의 플루오로 치환체를 갖는, 치환된 아릴이다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서, Q1은 최고 5개의 (C1-C3)알콕시 치환체를 갖는, 치환된 아릴이다. (C1-C3)알콕시 치환의 특정한 실시형태에서, 상기 아릴은 페닐이고, 상기 페닐은 적어도 4-위치에서 (C1-C3)알콕시로 치환된다. 일부 실시형태에서, 상기 페닐은 2-, 4- 및 6-위치에서 (C1-C3)알콕시로 삼치환된다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서, Q1은 (C1-C3)알콕시; 및 카르복시로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 최고 5개의 치환체로 치환된 또는 비치환된 아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서, Q1은 (C1-C3)알콕시; 및 [-N(-R1)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 최고 5개의 치환체로 치환된 또는 비치환된 아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서, Q1은:
플루오로; 클로로; 브로모; 니트로; -NR10R11; 아로일아미노; 시아노; 카르복시; 카르복사미도; 트리플루오로메틸; -O-R10; [-N(-R1)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z; 및 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형 또는 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹(여기서, 임의로 상기 하이드로카르빌 그룹의 하나 또는 2개의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 대체된다)으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 최고 5개의 치환체를 갖는, 치환된 또는 비치환된 아릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, Q1은 그 위에 아릴 및/또는 헤테로아릴인 1, 2, 3, 4 또는 5 치환체를 갖는, 치환된 아릴이다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서, Q2는 플루오로; 클로로; 브로모; 니트로; -NR10R11; 아로일아미노; 시아노; 카르복시; 카르복사미도; 트리플루오로메틸; -O-SO2-OH; -O-P(=O)(OR8)2; [-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z; 및 -O-R10으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 최고 5개의 치환체를 갖는, 치환된 또는 비치환된 아릴이다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서, Q2는 플루오로; 클로로; 브로모; 니트로; -NR10R11; 아로일아미노; 시아노; 카르복시; 카르복사미도; 트리플루오로메틸; -O-SO2-OH; -O-P(=O)(OR8)2; [-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z; 및 -O-R10으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 최고 5개의 치환체를 갖는, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서, Q2는 플루오로; 클로로; 니트로; -NR10R11; 아로일아미노; 시아노; 카르복시; 카르복사미도; 트리플루오로메틸; -O-SO2-OH; -O-P(=O)(OR8)2; [-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z; 및 -O-R10으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 최고 5개의 치환체를 갖는, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서, Q2는 니트로; -NR10R11; 아로일아미노; 시아노; 카르복시; 카르복사미도; 트리플루오로메틸; -O-SO2-OH; -O-P(=O)(OR8)2; [-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z; 및 -O-R10으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 최고 5개의 치환체를 갖는, 치환된 또는 비치환된 아릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서, Q2는 클로로; (C1-C3)알콕시; 니트로; -NR10R11; 히드록시; -O-SO2-OH; -O-P(=O)(OR8)2; 및 [-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z로 구성되는 그룹으로부터 선택된 최고 5개의 치환체를 갖는, 치환된 또는 비치환된 아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서, Q2는 플루오로; (C1-C3)알콕시; 시아노; 카르복시; 카르복사미도; 및 히드록시로 구성되는 그룹으로부터 선택된 최고 5개의 치환체를 갖는, 치환된 또는 비치환된 아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서, Q2는 (C1-C3)알콕시 및 클로로로 구성되는 그룹으로부터 선택된 최고 5개의 치환체를 갖는, 치환된 또는 비치환된 아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서, Q2는 -NR10R11; 및 히드록시로 구성되는 그룹으로부터 선택된 최고 5개의 치환체를 갖는, 치환된 또는 비치환된 아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서, Q2는 (C1-C3)알콕시; 및 -NR10R11로 구성되는 그룹으로부터 선택된 최고 5개의 치환체를 갖는, 치환된 또는 비치환된 아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서, Q2는 (C1-C3)알콕시; 및 [-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z로 구성되는 그룹으로부터 선택된 최고 5개의 치환체를 갖는, 치환된 또는 비치환된 아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서, Q2는 (C1-C3)알콕시; 및 히드록시로 구성되는 그룹으로부터 선택된 최고 5개의 치환체를 갖는, 치환된 또는 비치환된 아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
Q2를 정의하는 어떠한 선행하는 실시형태에서, 바람직한 일 하위-실시형태에서, Q2는 적어도 4-위치에 치환체를 갖는, 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, Q2는 이-치환된 페닐이며, 3- 및 4-위치에 치환된다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 X는 -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -CH(R2)-, -C(=O)-, 및 -N(-R1-)-로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 X는 -CH(R2)-이다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 X는 -C(=O)-이다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 X는 -N(-R1-)-이다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 X는 -S-이다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 X는 -S(=O)-이다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 X는 -S(=O)2-이다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 Y는 -N(-R1)-이다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 Y는 -C(=O)-이다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 Y는 -S-이다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 Y는 -S(=O)-이다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 Y는 -S(=O)2-이다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 X는 -CH(R2)-또는 -N(-R1-)-이고; Y는 -S(=O)2-이다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 X는 -N(-R1)-이고; Y는 -C(=O)-이다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 X는 -N(-R1)-이고; Y는 -S(=O)2-이다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 R1은 H 및 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형 또는 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹(여기서, 임의로 상기 하이드로카르빌 그룹의 적어도 하나의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 대체된다)으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 R1은 H 및 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 비고리형(acyclic), 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹(여기서 상기 하이드로카르빌 그룹의 임의의 적어도 하나의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 대체된다)으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 R1은 H 및 C1-C10 포화, 직쇄 또는 분지쇄, 비고리형(acyclic), 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹(여기서, 임의로 상기 하이드로카르빌 그룹의 적어도 하나의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 대체된다)으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 R1은 H이다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 R1은 H 및 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형 또는 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹(여기서, 임의로 상기 하이드로카르빌 그룹의 하나 또는 두개의 탄소원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 대체된다)으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 R2는 H 및 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형 또는 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹(여기서, 임의로 상기 하이드로카르빌 그룹의 적어도 하나의 탄소원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 대체된다)으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 R2는 H 및 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 비고리형(acyclic), 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹(여기서, 임의로 상기 하이드로카르빌 그룹의 적어도 하나의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 대체된다)으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 R2는 H 및 C1-C10 포화, 직쇄 또는 분지쇄, 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹(여기서, 임의로 상기 하이드로카르빌 그룹의 적어도 하나의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 대체된다)으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 R2는 H이다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 R2는 H 및 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형 또는 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹(여기서, 임의로 상기 하이드로카르빌 그룹의 하나 또는 두개의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 대체된다)으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 R3은 H; C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 비고리형(acyclic), 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹(여기서, 임의로 상기 하이드로카르빌 그룹의 적어도 하나의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 대체된다); 및 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형(cyclic), 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 R3은 H; 및 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형(cyclic), 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 R3은 H; 및 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 비고리형(acyclic), 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹(여기서, 임의로 상기 하이드로카르빌 그룹의 적어도 하나의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 대체된다)으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 R3은 H이다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 R3은 H; C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 비고리형(acyclic), 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹(여기서, 임의로 상기 하이드로카르빌 그룹의 하나 또는 두개의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 대체된다); 및 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 R4는 H; C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹(여기서, 임의로 상기 하이드로카르빌 그룹의 적어도 하나의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 대체된다); 및 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 R4는 H; 및 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 R4는 H; 및 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹(여기서, 임의로 상기 하이드로카르빌 그룹의 적어도 하나의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 대체된다)으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 R4는 H이다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 R4는 H; C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹(여기서, 임의로 상기 하이드로카르빌 그룹의 하나 또는 두개의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 대체된다); 및 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 R3 및 R4는 합하여져서 3 내지 4의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 카르보시클릭 고리(carbocyclic ring)를 형성할 수 있거나(여기서, 하나 이상의 탄소 원자는 -N(-R1)- 또는 -S-로 임의로 대체되어 헤테로고리(heterocycle)를 형성한다), 또는 R3 및 R4는 합하여져서 5 내지 6의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 카르보시클릭 고리(carbocyclic ring)를 형성할 수 있다(여기서, 하나 이상의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 임의로 대체된다).
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 R3 및 R4는 합하여져서 3 내지 4의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 카르보시클릭 고리(carbocyclic ring)를 형성할 수 있다(여기서, 하나 이상의 탄소 원자는 -N(-R1)- 또는 -S-로 임의로 대체되어 헤테로 고리를 형성한다). 하위-실시형태에서, 하나 또는 두 개의 탄소 원자는 -N(-R1)- 또는 -S-로 임의로 대체되어 헤테로고리(heterocycle)를 형성한다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 R3 및 R4는 합하여져서 5 내지 6의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 카르보시클릭 고리(carbocyclic ring)(여기서, 하나 이상의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 임의로 대체된다)를 형성할 수 있다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 R4 및 Q2는 합하여져서 카르보시클릭 고리(carbocyclic ring)를 형성한다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 R5는 H; 할로; 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 히드록시, 카르복시, 카르복사미도, 아미노, (C1-C3)디알킬 아미노, 또는 아실아미노 중 하나 이상으로 임의로 치환되는, C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형 또는 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 R5는 H이다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 R5는 할로이다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 R5는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 히드록시, 카르복시, 카르복사미도, 아미노, (C1-C3)디알킬 아미노, 또는 아실아미노 중 하나 이상으로 임의로 치환되는, C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형 또는 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹이다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 R5는 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형 또는 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹이다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 R5는 할로겐으로 치환된 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형 또는 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹이다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 R5는 질소 원자를 포함하는 (C1-C5)헤테로시클릴릴 고리(heterocyclyl ring)이다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 R6은 H; 할로; 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 히드록시, 카르복시, 카르복사미도, 아미노, (C1-C3)디알킬 아미노, 또는 아실아미노 중 하나 이상으로 임의로 치환되는, C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형 또는 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 R6은 H이다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 R6은 할로이다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 R6은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 히드록시, 카르복시, 카르복사미도, 아미노, (C1-C3)디알킬 아미노, 또는 아실아미노 중 하나 이상으로 임의로 치환되는, C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형 또는 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹이다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 R6은 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형 또는 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹이다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 R6은 할로겐으로 치환된 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형 또는 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹이다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 R6은 질소 원자를 함유하는 (C1-C5)헤테로사이클릴(heterocyclyl) 고리이다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 R5 및 R6은 합하여져서 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 카르보시클릭 고리(carbocyclic ring)를 형성(여기서, 하나 이상의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 임의로 대체된다)할 수 있다. 하위-실시형태에서, 하나 또는 두개의 탄소 원자는 -N(-R1)- 또는 -S-로 임의로 대체되어 헤테로고리(heterocycle)를 형성한다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 R5 및 R6은 합하여져서 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 카르보시클릭 고리(carbocyclic ring)를 형성할 수 있다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 R7은 H; 및 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형 또는 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹; 및 염을 형성하는 무기 양이온 또는 유기 양이온으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 R7은 H이다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 R7은 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형 또는 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹이다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 R7은 염을 형성하는 무기 양이온이다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 R7은 염을 형성하는 Na+이다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 R7은 염을 형성하는 유기 양이온이다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 R8은 H이다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 R8은 (C1-C7)하이드로카르빌이다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 R9는 -(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7이다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 R9는 -(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7이고 z는 1이다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 m은 0, 1, 또는 2이다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 n은 0, 1, 또는 2이다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, 여기서 z는 1 또는 2이다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, Q1이 히드록시 또는 알콕시로 치환되면, Q2는 2-위치에서 브로모로 치환될 수 없다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하며, X가 -S-, -S(=O)-, 또는 -S(=O)2-이면, Y는 -N(-R1)-이다.
일 견지에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염이다:
Figure pct00004
식에서,
Q1은 클로로; 브로모; 니트로; -NR10R11; 아로일아미노; 시아노; 카르복시; 카르복사미도; 트리플루오로메틸; -O-R10; [-N(-R1)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z; 및 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형 또는 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹(여기서, 임의로 상기 하이드로카르빌 그룹의 적어도 하나의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 대체된다)으로: 구성되는 그룹으로부터 선택된 최고 5개의 치환체를 갖는, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
Q2는 클로로; 니트로; -NR10R11; 아로일아미노; 시아노; 카르복시; 카르복사미도; 트리플루오로메틸; -O-SO2-OH; -O-P(=O)(OR8)2; -O-R10; [-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z; 및 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹(여기서, 임의로 상기 하이드로카르빌 그룹의 적어도 하나의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 대체된다)으로: 구성되는 그룹으로부터 선택된 최고 5개의 치환체를 갖는, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
여기서, Q1 및 Q2 중 적어도 하나는 치환되며;
X는 -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -CH(R2)-, -C(=O)-, 및 -N(-R1-)-로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
Y는 -N(-R1)-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)- 및 -S(=O)2-로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
R1 및 R2는 H; 및 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형 또는 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹(여기서, 임의로, 상기 하이드로카르빌 그룹의 적어도 하나의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 대체된다)으로 구성되는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R3 및 R4는 H; C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 비고리형(acyclic), 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹(여기서, 임의로, 상기 하이드로카르빌 그룹의 임의의 적어도 하나의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 대체된다); 및 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형(cyclic), 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹;으로 구성되는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나;
또는
R3 및 R4는 합하여져서 3 내지 4의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 카르보시클릭 고리(carbocyclic ring)를 형성할 수 있거나(여기서, 하나 이상의 탄소 원자는 -N(-R1)- 또는 -S-로 임의로 대체되어, 헤테로고리(heterocycle)를 형성한다), 또는 R3 및 R4는 합하여져서 5 내지 6의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 카르보시클릭 고리(carbocyclic ring)를 형성할 수 있거나(여기서, 하나 이상의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 임의로 대체된다);
또는
R4 및 Q2는 합하여져서 카르보시클릭 고리(carbocyclic ring)를 형성할 수 있으며;
R5 및 R6은 H; 할로; 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 히드록시, 카르복시, 카르복사미도, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)디알킬 아미노, 또는 아실아미노 중 하나 이상으로 임의로 치환되는, C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형 또는 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹으로 구성되는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나;
또는
R5 및 R6은 합하여져서 3 내지 6의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있으며(여기서, 하나 이상의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 임의로 대체된다);
R7은 H; C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형 또는 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹; 및 염을 형성하는 무기 양이온 또는 유기 양이온으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
R8은 H 및 (C1-C7)하이드로카르빌로 구성되는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R9는 H 및 -(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
R10은 H, 분지쇄 또는 비분지쇄 (C1-C6)알킬, 및 (C2-C8)아실로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
R11은 H, 분지쇄 또는 비분지쇄 (C1-C6)알킬, 및 (C2-C8)아실로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
m 및 n은 각각 독립적으로 0-2이며;
z는 1-2이며;
X가 -S-, -S(=O)-, 또는 -S(=O)2-이면, Y는 -N(-R1)-이다.
일 견지에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염이다:
Figure pct00005
식에서,
Q1은 니트로; -NR10R11; 아로일아미노; 시아노; 카르복시; 카르복사미도; 트리플루오로메틸; -O-R10; [-N(-R1)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z; 및 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형 또는 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹(여기서, 임의로 상기 하이드로카르빌 그룹의 적어도 하나의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 대체된다)으로: 구성되는 그룹으로부터 선택된 최고 5개의 치환체를 갖는, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
Q2는 니트로; -NR10R11; 아로일아미노; 시아노; 카르복시; 카르복사미도; 트리플루오로메틸; -O-SO2-OH; -O-P(=O)(OR8)2; -O-R10; [-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z; 및 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹(여기서, 임의로 상기 하이드로카르빌 그룹의 적어도 하나의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 대체된다)으로: 구성되는 그룹으로부터 선택된 최고 5개의 치환체를 갖는, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
여기서, Q1 및 Q2 중 적어도 하나는 치환되며;
X는 -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -CH(R2)-, -C(=O)-, 및 -N(-R1-)-로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
Y는 -N(-R1)-, 및 -C(=O)-로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
R1 및 R2는 H; 및 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형 또는 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹(여기서, 임의로, 상기 하이드로카르빌 그룹의 적어도 하나의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 대체된다)으로 구성되는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R3 및 R4는 H; C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹(여기서, 임의로, 상기 하이드로카르빌 그룹의 적어도 하나의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 대체된다); 및 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형(cyclic), 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹;으로 구성되는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나;
또는
R3 및 R4는 합하여져서 3 내지 4의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 카르보시클릭 고리(carbocyclic ring)를 형성(여기서, 하나 이상의 탄소 원자는 -N(-R1)- 또는 -S-로 임의로 대체되어 헤테로 고리를 형성한다)할 수 있거나, 또는 R3 및 R4는 합하여져서 5 내지 6의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 카르보시클릭 고리(carbocyclic ring)를 형성(여기서, 하나 이상의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 임의로 대체된다)할 수 있거나;
또는
R4 및 Q2는 합하여져서 카르보시클릭 고리(carbocyclic ring)를 형성할 수 있으며;
R5 및 R6은 H; 할로; 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 히드록시, 카르복시, 카르복사미도, 아미노,(C1-C6)알킬, (C1-C6)디알킬 아미노, 또는 아실아미노 중 하나 이상으로 임의로 치환되는, C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형 또는 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹으로 구성되는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나;
또는
R5 및 R6은 합하여져서 3 내지 6의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 카르보시클릭 고리를 형성(여기서, 하나 이상의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 임의로 대체된다)할 수 있으며;
R7은 H; C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형 또는 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹; 및 염을 형성하는 무기 양이온 또는 유기 양이온으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
R8은 H 및 (C1-C7)하이드로카르빌로 구성되는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R9는 H 및 -(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
R10은 H, 분지쇄 또는 비분지쇄 (C1-C6)알킬, 및 (C2-C8)아실로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
R11은 H, 분지쇄 또는 비분지쇄 (C1-C6)알킬, 및 (C2-C8)아실로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
m 및 n은 각각 독립적으로 0-2이며;
z는 1-2이다.
일 견지에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염이며, 여기서:
Q1은 플루오로; (C1-C3)알콕시; 및 카르복시로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 최고 5개의 치환체로 치환된 페닐이며;
Q2는 클로로; -NR10R11; 카르복시; -O-R10; 및 [-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 최고 5개의 치환체로 치환된 페닐이며;
여기서 Q1 및 Q2 중 적어도 하나는 치환되고;
X는 -CH(R2)- 및 -N(-R1-)-으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
Y는 -C(=O)- 및 -S(=O)2-로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
R1은 H이고;
R2는 H이고;
R3 및 R4는 각각 H이며;
R5 및 R6는 H; 브로모, 클로로, 또는 질소 원자로 임의로 치환되는, C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형 또는 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹으로 구성되는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R7은 H; 및 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형 또는 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹; 및 염을 형성하는 무기 양이온 또는 유기 양이온으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
R8은 H 및 (C1-C7)하이드로카르빌로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;;
R9는 H 및 -(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
m 및 n은 각각 독립적으로 0-2이며;
z는 1-2이다.
본 발명의 선행하는 견지의 바람직한 실시형태에서, Q1 및 Q2는 다음과 같이 규정된다. Q1은 적어도 4-위치에서 플루오로, (C1-C3)알콕시 또는 카르복시로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, 4-위치 치환체는 (C1-C3)알콕시이다. 일부 실시형태에서, 상기 페닐은 2-, 4- 및 6-위치에서 (C1-C3)알콕시, 가장 바람직하게는, 메톡시로 치환된다. Q2는 적어도 4-위치에서 클로로; -NR10R11; 카르복시; -O-R10; 및 [-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, 상기 4-위치 치환체는 NR10R11, [-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z 및 -O-R10로부터 선택되며, 바람직하게는 -NHCH2COOH 및 -NHCH2COOCH3를 포함하는 [-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z 그룹 그리고 바람직하게는 -OH 및 (C1-C3)알콕시를 포함하는 -O-R10 그룹, 가장 바람직하게는, 메톡시이다. 일부 실시형태에서, Q2는 4-위치에서 NR10R11, -O-R10 또는 [-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z로 그리고 3-위치에서 NR10R11, 카르복시, -O-R10 또는 [-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z로 치환된, 이-치환된 페닐이다. 상기 3-,4-이치환된 페닐의 특정한 실시형태에서, 상기 4-위치 치환체는 -O-R10이고, 상기 3-위치 치환체는 NR10R11, -O-R10 또는 [-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z이다.
일 견지에서, 상기 화학식 I의 화합물은:
4-클로로벤질-4-플루오로페네틸술판;
1-클로로-4-(((4-플루오로페네틸)술포닐)메틸)벤젠;
2-메톡시-5-(((2,4,6-트리메톡시페네틸)술포닐)메틸)아닐린;
2-((2-메톡시-5-(((2,4,6-트리메톡시페네틸)술포닐)에틸)페닐)아미노)아세트산;
2-메톡시-5-(((2,4,6-트리메톡시페네틸)술포닐)메틸)페놀;
4-(2-((4-클로로벤질)술포닐)에틸)벤조산;
N-(3-아미노-4-메톡시페닐)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로판아미드(propanamide);
메틸 2-((2-메톡시-5-(((2,4,6-트리메톡시페네틸)술포닐)메틸)페닐)아미노)아세테이트;
디메틸 2,2'-((2-메톡시-5-(((2,4,6-트리메톡시페네틸)술포닐)메틸)페닐)아잔디일)디아세테이트;
2-((2-메톡시-5-(((2,4,6-트리메톡시페네틸)술포닐)메틸)페닐)아미노)아세트산;
2-((2-메톡시-5-(((2,4,6-트리메톡시페네틸)술포닐)메틸)페닐)아미노)프로피온산(propanoic acid);
2-((2-메톡시-5-(((2,4,6-트리메톡시페네틸)술포닐)메틸)페닐)아미노)-2-메틸프로피온산;
2-((2-메톡시-5-(((2,4,6-트리메톡시페네틸)술포닐)메틸)페닐)아미노)-2-페닐아세트산;
2-(4-플루오로페닐)-2-((2-메톡시-5-(((2,4,6-트리메톡시페네틸)술포닐)메틸)페닐)아미노)아세트산;
2-(4-클로로페닐)-2-((2-메톡시-5-(((2,4,6-트리메톡시페네틸)술포닐)메틸)페닐)아미노)아세트산;
2-((2-메톡시-5-(((2,4,6-트리메톡시페네틸)술포닐)메틸)페닐)아미노)-3-페닐프로피온산;
2-시클로프로필-2-((2-메톡시-5-(((2,4,6-트리메톡시페네틸)술포닐)메틸)페닐)아미노)아세트산;
2-((2-메톡시-5-(((2,4,6-트리메톡시페네틸)술포닐)메틸)페닐)아미노)-2-(1H-피롤-3-일)아세트산;
N-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-(2,4,6-트리메톡시페닐)에탄술폰아미드;
1,3,5-트리메톡시-2-(2-((4-메톡시벤질)술포닐)에틸)벤젠;
N-(4-메톡시페네틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
4-메톡시-N-(4-메톡시페네틸)-3-니트로벤젠술폰아미드;
3-아미노-4-메톡시-N-(4-메톡시페네틸)벤젠술폰아미드;
4-메톡시-3-니트로-N-(2,4,6-트리메톡시페네틸)벤젠술폰아미드;
3-아미노-4-메톡시-N-(2,4,6-트리메톡시페네틸)벤젠술폰아미드;
4-메톡시-N-(4-메톡시페네틸)벤젠술폰아미드;
4-메톡시-N-(2,4,6-트리메톡시페네틸)벤젠술폰아미드;
4-메틸-N-(2,4,6-트리메톡시페네틸)벤젠술폰아미드;
4-메톡시-N-(2,4,6-트리메톡시페네틸)벤즈아미드(benzamide);
4-메톡시-N-(4-메톡시페네틸)벤즈아미드;
4-메톡시-N-(4-메톡시페네틸)-3-니트로벤즈아미드;
3-아미노-4-메톡시-N-(4-메톡시페네틸)벤즈아미드;
4-메톡시-3-니트로-N-(2,4,6-트리메톡시페네틸)벤즈아미드;
3-아미노-4-메톡시-N-(2,4,6-트리메톡시페네틸)벤즈아미드;
2-(4-메톡시페닐)-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)에탄술폰아미드;
4-(((3,4-디메톡시페네틸)티오)메틸)-2-메톡시페놀;
4-(((3,4-디메톡시페네틸)술포닐)메틸)-2-메톡시페놀;
N-(4-메톡시페네틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
4-메톡시-N-(4-메톡시페네틸)-3-니트로벤젠술폰아미드;
3-아미노-4-메톡시-N-(4-메톡시페네틸)벤젠술폰아미드;
4-메톡시-3-니트로-N-(2,4,6-트리메톡시페네틸)벤젠술폰아미드;
3-아미노-4-메톡시-N-(2,4,6-트리메톡시페네틸)벤젠술폰아미드;
4-메톡시-N-(4-메톡시페네틸)벤젠술폰아미드;
4-메톡시-N-(2,4,6-트리메톡시페네틸)벤젠술폰아미드;
4-메틸-N-(2,4,6-트리메톡시페네틸)벤젠술폰아미드;
4-메톡시-N-(2,4,6-트리메톡시페네틸)벤즈아미드;
4-메톡시-N-(4-메톡시페네틸)벤즈아미드;
4-메톡시-N-(4-메톡시페네틸)-3-니트로벤즈아미드;
3-아미노-4-메톡시-N-(4-메톡시페네틸)벤즈아미드;
4-메톡시-3-니트로-N-(2,4,6-트리메톡시페네틸)벤즈아미드;
3-아미노-4-메톡시-N-(2,4,6-트리메톡시페네틸)벤즈아미드;
2-(4-메톡시페닐)-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)에탄술폰아미드;
4-(((3,4-디메톡시페네틸)티오)메틸)-2-메톡시페놀;
4-(((3,4-디메톡시페네틸)술포닐)메틸)-2-메톡시페놀;
또는 이의 염이다.
특히 바람직한 화합물은 다음 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
2-((2-메톡시-5-(((2,4,6-트리메톡시페네틸)술포닐)메틸)페닐)아미노)아세트산;
4-(2-((4-클로로벤질)술포닐)에틸)벤조산;
3-아미노-4-메톡시-N-(2,4,6-트리메톡시페네틸)벤젠술폰아미드; 및
3-아미노-4-메톡시-N-(2,4,6-트리메톡시페네틸)벤즈아미드.
바람직한 염으로는 예를 들어, 소디움 염을 포함한다. 바람직한 소디움 염은 소디움 2-((2-메톡시-5-(((2,4,6-트리메톡시페네틸)술포닐)메틸)페닐)아미노) 아세테이트이다.
Ⅲ. 본 발명에 의한 화합물의 제조 방법 및 본 발명에 의한 화합물의 합성에 유용한 중간체
화학식 I의 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물의 제조에 유용한 중간체 및 이러한 중간체의 제조 방법이 제공된다.
화학식 I의 제조 공정의 실시형태가 개시되며, 여기서, 화학식 I의 실시형태는 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 Id, 화학식 Ie, 화학식 If, 화학식 Ig, 화학식 Ih, 및 화학식 Ii로 확인된다. 다음의 화학식 및 스킴(schemes)에서 달리 나타내지 않는 한, Q1, Q2, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, m, n, 및 z 는 화학식 I에 대하여 상기 정의한 바와 같다.
일 실시형태에서, 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법이 제공되며, 여기서 화학식 Ia는 화학식 I의 술파이드 화합물이다. 상기 방법은;
반응 혼합물에서, 화학식 AA의 화합물을 화학식 BB의 화합물과 반응시켜서 화학식 Ia의 화합물의 화합물을 제조하는 단계:
Figure pct00006

여기서 Q1, Q2, R3, 및 R4는 상기 정의한 바와 같으며; L은 Cl, Br, 및 I로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 이탈기(leaving group)이며; 및 임의로, 상기 반응 혼합물로부터 화학식 Ia 또는 이의 염을 분리하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 상기 반응은 염기 존재하에 일어난다.
일 실시형태에서, 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 방법이 제공되며, 여기서 화학식 Ib는 화학식 I의 술폰 화합물이다. 상기 방법은:
반응 혼합물에서, 화학식 Ia의 화합물을 산화시켜서 화학식 Ib의 화합물의 화합물을 제조하는 단계:
Figure pct00007

여기서 Q1, Q2, R3, 및 R4 는 상기 정의한 바와 같으며; 및 임의로, 상기 반응 혼합물로부터 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 염을 분리하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 상기 반응은 산 및 과산화물(peroxide)의 존재하에서 일어난다.
일 실시형태에서, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 방법이 제공되며, 여기서 화학식 Ic는 화학식 I의 술폰아미드 화합물이다. 상기 방법은;
반응 혼합물에서, 화학식 CC의 화합물을 화학식 DD의 화합물과 반응시켜서 화학식 Ic의 화합물을 제조하는 단계:
Figure pct00008

여기서 Q1, Q2, R3, 및 R4는 상기 정의한 바와 같으며; 및 임의로, 상기 반응 혼합물로부터 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 염을 분리하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 상기 반응은 염기 존재하에서 일어난다.
일 실시형태에서, 화학식 Id의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 방법이 제공되며, 여기서 화학식 Id는 화학식 I의 술폰아미드 화합물이다. 상기 방법은:
반응 혼합물에서, 화학식 EE의 화합물을 화학식 FF의 화합물과 반응시켜서 화학식 Id의 화합물을 제조하는 단계:
Figure pct00009

여기서 Q1, Q2, R3, 및 R4는 상기 정의한 바와 같으며; 및 임의로, 상기 반응 혼합물로부터 화학식 Id 또는 이의 염을 분리하는 단계의 반응 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 화학식 If의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 방법이 제공되며, 여기서 화학식 If는 화학식 I의 일부분(subset)이다. 상기 방법은:
반응 혼합물에서 화학식 Ie의 화합물을 환원(reducing)시켜서 화학식 If의 화합물을 제조하는 단계;
Figure pct00010
여기서 X, Y, Q1, Q2, R3, 및 R4는 상기 정의한 바와 같으며; 및 임의로, 상기 반응 혼합물로부터 화학식 If의 화합물 또는 이의 염을 분리하는 단계의 반응 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 상기 반응은 백금(platinum), 로듐(rhodium), 레이니 니켈(raney nickel), 또는 팔라듐(palladium) 촉매, 바람직하게는 팔라듐 촉매의 존재하에 일어난다.
일 실시형태에서, 화학식 Ig의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 방법이 제공되며, 여기서 화학식 Ig는 화학식 I의 아미드 화합물이다. 상기 방법은:
반응 혼합물에서 화학식 GG의 화합물을 화학식 HH의 화합물과 반응시켜서 화학식 Ig의 화합물을 제조하는 단계:
Figure pct00011
여기서 Q1, Q2, R3, 및 R4는 상기 정의한 바와 같으며; 및 임의로, 상기 반응 혼합물로부터 화학식 Ig의 화합물 또는 이의 염을 분리하는 단계의 반응 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 상기 반응은 카르보디이미드 존재하에 일어난다.
일 실시형태에서, 화학식 Ii 또는 이의 염을 제공하는 방법이 제공되며, 여기서 화학식 Ii는 화학식 I의 화합물의 일부분(subset)이다. 상기 방법은,
반응혼합물에서, 화학식 Ih의 화합물을 반응시켜서 화학식 Ii의 화합물을 제조하는 단계,
Figure pct00012
여기서 X, Y, Q1, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R9, m, n, 및 z는 상기 정의한 바와 같으며, 및 임의로, 여기서 R7이 H가 아닌 경우에, 두번째 반응은 R7을 H로 전환하도록 행하여지는 반응 단계를 포함한다. 상기 반응(들)으로부터, 화학식 Ii의 화합물 또는 이의 염이 상기 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다.
다음 단락에서, 바람직한 실시형태 및 반응의 상세한 사항과 함께, 화학식 I의 제조방법의 실시형태의 보다 상세한 설명이 제공된다. 화학식 I의 실시형태는 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 Id, 화학식 Ie, 화학식 If, 화학식 Ig, 화학식 Ih, 및 화학식 Ii로 확인된다.
일 실시형태에서, 나아가 화학식 Ia 또는 이의 염의 상세한 제조 방법이 제공되며, 여기서 화학식 Ia는 화학식 I의 술파이드 화합물이다.
Figure pct00013
스킴 Ia에서, Q1, Q2, R3, 및 R4는 상기 정의한 바와 같으며; 및 L은 Cl, Br, 및 I로 구성되는 그룹으로부터 선택된 이탈기(leaving group)이다.
스킴 Ia에서 상기 방법의 특정한 실시형태는 다음을 포함하며, 여기서:
R3는 H이며;
R4는 H이고;
Q1은 플루오로; 클로로; 브로모; 니트로; -NR10R11; 아로일아미노; 시아노; 카르복시; 카르복사미도; 트리플루오로메틸; -O-R10; [-N(-R1)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z; 및 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형 또는 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹(여기서, 임의로 상기 하이드로카르빌 그룹의 적어도 하나의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 대체된다)으로: 구성되는 그룹으로부터 선택된 최고 5개의 치환체를 갖는, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
Q2는 플루오로; 클로로; 브로모; 니트로; -NR10R11; 아로일아미노; 시아노; 카르복시; 카르복사미도; 트리플루오로메틸; -O-SO2-OH; -O-P(=O)(OR8)2; -O-R10; [-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z; 및 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형 또는 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹(여기서, 임의로 상기 하이드로카르빌 그룹의 적어도 하나의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 대체된다)으로: 구성되는 그룹으로부터 선택된 최고 5개의 치환체를 갖는, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
스킴 Ia의 다른 실시형태에서, R3는 H이고; R4는 H이고; Q1는 F이고; 및 Q2는 Cl이다.
스킴 Ia에서 반응은 염기 촉매 또는 시약(reagents)의 존재하에 달성될 수 있다. 바람직하게, 상기 염기는 K2CO3 또는 NaOH 중 적어도 하나이다. 스킴 Ia에서 반응은 적합한 용매, 바람직하게는 메탄올에서 바람직하게 행하여진다. 스킴 Ia에서 반응은 20℃ 내지 용매의 환류 온도에서 전형적으로 행하여지며, 용매의 환류 온도는 전형적으로 약 50-100℃이다. 스킴 Ia에서 반응 도중의 온도는 바람직하게는 3시간 동안 실온이다. 상기 반응은 바람직하게는 불활성 분위기(inert atmosphere), 예컨대 질소 가스 하에서 일어난다.
일 실시형태에서, 나아가 화학식 Ib 또는 이의 염의 상세한 제조 방법이 제공되며, 여기서 화학식 Ib는 화학식 I의 술폰 화합물이다.
Figure pct00014

스킴 Ib에서, Q1, Q2, R3, 및 R4 는 상기 정의한 바와 같다.
스킴 Ib의 상기 방법의 특정한 실시형태는 다음을 포함하며, 여기서:
R3는 H이며; R4는 H이고; Q1은 플루오로; 클로로; 브로모; 니트로; -NR10R11; 아로일아미노; 시아노; 카르복시; 카르복사미도; 트리플루오로메틸; [-N(-R1)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z; 및 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형 또는 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹(여기서, 임의로 상기 하이드로카르빌 그룹의 적어도 하나의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 대체된다)으로: 구성되는 그룹으로부터 선택된 최고 5개의 치환체를 갖는, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; 그리고
Q2는 플루오로; 클로로; 브로모; 니트로; -NR10R11; 아로일아미노; 시아노; 카르복시; 카르복사미도; 트리플루오로메틸; -O-SO2-OH; -O-P(=O)(OR8)2; -O-R10; [-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z; 및 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형 또는 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹(여기서, 임의로 상기 하이드로카르빌 그룹의 적어도 하나의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 대체된다)으로: 구성되는 그룹으로부터 선택된 최고 5개의 치환체를 갖는, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
스킴 Ib의 다른 실시형태에서, R3는 H이고; R4는 H이고; Q1은 F이며; 그리고 Q2는 Cl이다.
스킴 Ib의 반응은 산, 예컨대 빙초산 및 과산화물, 예컨대 과산화수소(hydrogen peroxide)의 존재하에 진행될 수 있다. 스킴 Ib에서 반응은 바람직하게는 적합한 용매에서 행하여지지만, 용매의 첨가 없이 액체 산에서 행하여질 수 있다. 스킴 Ib의 반응은 대기 조건(ambient condition)에서 전형적으로 행하여진다. 바람직하게, 스킴 Ib의 반응은 불활성 분위기하에 24시간 동안 실온에서 행하여진다.
다른 실시형태에서, 상기 과산화물은 메타-클로로퍼옥시벤조산(mCPBA)이며, 이는 스킴 Ib-2에 나타낸 바와 같이, 술파이드를 선택적으로 산화시켜서 술폭사이드를 형성할 수 있다.
Figure pct00015

스킴 Ib에서, Q1, Q2, R3, 및 R4는 상기 정의한 바와 같다.
일 실시형태에서, 나아가 화학식 Ic 또는 이의 염의 상세한 제조 방법이 제공되며, 여기서 화학식 Ic는 화학식 I의 술폰아미드 화합물이다.
Figure pct00016

스킴 Ic에서, Q1, Q2, R3, 및 R4는 상기 정의한 바와 같으며, L은 Cl, Br, 및 I로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 이탈기이다.
스킴 Ic의 상기 방법의 특정한 실시형태는 다음을 포함하며, 여기서:
R3는 H이고; R4는 H이며; Q1은 플루오로; 클로로; 브로모; 니트로; -NR10R11; 아로일아미노; 시아노; 카르복시; 카르복사미도; 트리플루오로메틸; -O-R10; [-N(-R1)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z; 및 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형 또는 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹(여기서, 임의로 상기 하이드로카르빌 그룹의 적어도 하나의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 대체된다)으로: 구성되는 그룹으로부터 선택된 최고 5개의 치환체를 갖는, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; 그리고
Q2는 플루오로; 클로로; 브로모; 니트로; -NR10R11; 아로일아미노; 시아노; 카르복시; 카르복사미도; 트리플루오로메틸; -O-SO2-OH; -O-P(=O)(OR8)2; -O-R10; [-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z; 및 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형 또는 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹(여기서, 임의로 상기 하이드로카르빌 그룹의 적어도 하나의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 대체된다)으로: 구성되는 그룹으로부터 선택된 최고 5개의 치환체를 갖는, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
스킴 Ic의 반응은 염기 촉매 및 시약의 존재하에 달성될 수 있다. 바람직하게, 염기는 피리딘 또는 Et3N 중 적어도 하나이다. 스킴 Ic의 반응은 적합한 용매, 바람직하게는 무수 아세톤 또는 메틸렌 클로라이드에서 바람직하게 행하여진다. 스킴 Ic의 반응은 실온 내지 용매의 환류 온도에서 전형적으로 행하여지며, 용매의 환류 온도는 전형적으로 약 50-100℃이다. 스킴 Ic의 반응 도중의 온도는 바람직하게는 3시간 동안 실온이다. 상기 반응은 바람직하게는 불활성 분위기(inert atmosphere), 예컨대 질소 가스 하에서 일어난다.
일 실시형태에서, 나아가 화학식 Id 또는 이의 염의 상세한 제조 방법이 제공되며, 여기서 화학식 Id는 화학식 I의 술폰아미드 화합물이다.
Figure pct00017

스킴 Id에서, Q1, Q2, R3, 및 R4는 상기 정의한 바와 같으며, 및 L은 Cl, Br, 및 I로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 이탈기이다.
스킴 Id의 상기 방법의 특정한 실시형태는 다음을 포함하며, 여기서:
R3는 H이고; R4는 H이며; Q1은 플루오로; 클로로; 브로모; 니트로; -NR10R11; 아로일아미노; 시아노; 카르복시; 카르복사미도; 트리플루오로메틸; -O-R10; [-N(-R1)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z; 및 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형 또는 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹(여기서, 임의로 상기 하이드로카르빌 그룹의 적어도 하나의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 대체된다)으로: 구성되는 그룹으로부터 선택된 최고 5개의 치환체를 갖는, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; 그리고
Q2는 플루오로; 클로로; 브로모; 니트로; -NR10R11; 아로일아미노; 시아노; 카르복시; 카르복사미도; 트리플루오로메틸; -O-SO2-OH; -O-P(=O)(OR8)2; -O-R10; [-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z; 및 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형 또는 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹(여기서, 임의로 상기 하이드로카르빌 그룹의 적어도 하나의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 대체된다)으로: 구성되는 그룹으로부터 선택된 최고 5개의 치환체를 갖는, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
스킴 Id의 반응은 염기 촉매 및 시약(reagents)의 존재하에 달성될 수 있다. 바람직하게, 염기는 피리딘, K2CO3 또는 NaOH 중 적어도 하나이다. 스킴 Id의 반응은 적합한 용매, 바람직하게는 무수 아세톤에서 바람직하게 행하여진다. 스킴 Id의 반응은 20℃ 내지 용매의 환류 온도에서 전형적으로 행하여지며, 용매의 환류 온도는 전형적으로 약 50-100℃이다. 바람직하게는 스킴 Id의 반응 도중의 온도는 3시간 동안 실온이다. 상기 반응은 바람직하게는 불활성 분위기(inert atmosphere), 예컨대 질소 가스 하에서 일어난다.
일 실시형태에서, 나아가 화학식 Ie 또는 이의 염의 상세한 제조 방법이 제공되며, 여기서 화학식 Ie는 화학식 I의 화합물의 일부분이다.
Figure pct00018

스킴 Ie에서, X, Y, Q1, Q2, R3, 및 R4는 상기 정의한 바와 같다.
스킴 Ie의 상기 방법의 특정한 실시형태는 다음을 포함하며, 여기서:
X는 -CH(R2)- 및 -N(-R1)-로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; Y는 -S(=O)2- 및 -C(=O)-로 구성되는 그룹으로부터 선택되고; R1은 H이고; R2는 H이며; R3는 H이고; R4는 H이며; Q1은 플루오로; 클로로; 브로모; 니트로; -NR10R11; 아로일아미노; 시아노; 카르복시; 카르복사미도; 트리플루오로메틸; -O-R10; [-N(-R1)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z; 및 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형 또는 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹(여기서, 임의로 상기 하이드로카르빌 그룹의 적어도 하나의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 대체된다)으로: 구성되는 그룹으로부터 선택된 최고 5개의 치환체를 갖는, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; 그리고
Q2는 플루오로; 클로로; 브로모; 니트로; -NR10R11; 아로일아미노; 시아노; 카르복시; 카르복사미도; 트리플루오로메틸; -O-SO2-OH; -O-P(=O)(OR8)2; -O-R10; [-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z; 및 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형 또는 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹(여기서, 임의로 상기 하이드로카르빌 그룹의 적어도 하나의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 대체된다)으로: 구성되는 그룹으로부터 선택된 최고 5개의 치환체를 갖는, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
스킴 Ie의 다른 실시형태에서, X는 -CH(R2)-이고; Y는 -S(=O)2-이고; R2는 H이고; R3는 H이며; R4는 H이며; Q1은 최고 5개의 (C1-C3)알콕시 치환체를 갖는, 치환된 아릴이며; 그리고 Q2는 (C1-C3)알콕시, 및 -NR10R11로 구성되는 그룹으로 부터 선택된 최고 5개의 치환체를 갖는 아릴이다.
스킴 Ie의 다른 실시형태에서, X는 -CH(R2)-이고; Y는 -S(=O)2-이고; R2는 H이며; R3는 H이며; R4는 H이며; Q1은 최고 5개의 (C1-C3)알콕시 치환체를 갖는, 치환된 아릴이며; 그리고 Q2는 (C1-C3)알콕시, [-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z로 구성되는 그룹으로부터 선택된 최고 5개의 치환체를 갖는 아릴이며; R9는 H이며; 그리고 z는 1이다.
스킴 Ie의 다른 실시형태에서, X는 -CH(R2)-이고; Y는 -S(=O)2-이고; R2는 H이고; R3는 H이며; R4는 H이고; Q1은 최고 5개의 (C1-C3)알콕시 치환체를 갖는, 치환된 아릴이며; 그리고 Q2는 (C1-C3)알콕시, 및 히드록시로 구성되는 그룹으로부터 선택된 최고 5개의 치환체를 갖는 아릴이다.
스킴 Ie의 다른 실시형태에서, X는 -CH(R2)-이고; Y는 -S(=O)2-이고; R2는 H이며; R3는 H이고; R4는 H이고; Q1은 최고 5개의 -(C=O)-OH 치환체를 갖는, 치환된 아릴이며; 그리고 Q2는 최고 5개의 클로로 치환체를 갖는 아릴이다.
스킴 Ie의 다른 실시형태에서, X는 -N(-R1)-이고; Y는 -C(=O)-이며; R1은 H이고; R3는 H이고; R4는 H이고; Q1은 최고 5개의 (C1-C3)알콕시 치환체를 갖는, 치환된 아릴이며; 그리고 Q2는 (C1-C3)알콕시, 및 아미노로 구성되는 그룹으로부터 선택된 최고 5개의 치환체를 갖는 아릴이다.
스킴 Ie의 반응은 백금, 로듐, 레이니 니켈(raney nickel) 또는 팔라듐을 포함하는 촉매의 존재하에 일어날 수 있다. 바람직하게, 상기 촉매는 카본 상의 10% 팔라듐(Pd-C) 및 수소분위기(hydrogen atmosphere)를 포함하는 팔라듐 촉매이다. 바람직하게, 상기 반응은 하나 이상의 적합한 용매, 예컨대 메탄올 및 MeOH/EtOAc(1:1)에서 일어난다. 상기 반응은 5-10% Pd-C 상에서 1 기압에서 일어날 수 있다. 바람직하게, 상기 반응은 ≤ 48h로 일어날 수 있다.
일 실시형태에서, 나아가 화학식 If 또는 이의 염의 상세한 제조 방법이 제공되며, 여기서 화학식 If는 화학식 I의 아미드 화합물이다.
Figure pct00019

스킴 If에서, Q1, Q2, R3, 및 R4는 상기 정의한 바와 같다.
스킴 If의 방법의 특정한 실시형태는 다음을 포함하며, 여기서:
R3는 H이고; R4는 H이며; X는 -C(=O)-이고; Y는 -N(-R1)-이며; Q1은 플루오로; 클로로; 브로모; 니트로; -NR10R11; 아로일아미노; 시아노; 카르복시; 카르복사미도; 트리플루오로메틸; -O-R10; [-N(-R1)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z; 및 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형 또는 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹(여기서, 임의로 상기 하이드로카르빌 그룹의 적어도 하나의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 대체된다)으로: 구성되는 그룹으로부터 선택된 최고 5개의 치환체를 갖는, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; 그리고
Q2는 플루오로; 클로로; 브로모; 니트로; -NR10R11; 아로일아미노; 시아노; 카르복시; 카르복사미도; 트리플루오로메틸; -O-SO2-OH; -O-P(=O)(OR8)2; -O-R10; [-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z; 및 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형 또는 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹(여기서, 임의로 상기 하이드로카르빌 그룹의 적어도 하나의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 대체된다)으로: 구성되는 그룹으로부터 선택된 최고 5개의 치환체를 갖는, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
스킴 If의 반응은 염기, 예컨대 4-디메틸아미노피리딘(DMAP), 및 커플링제, 예컨대 카르보디이미드의 존재하에 달성될 수 있다. 바람직하게는, 상기 카르보디이미드는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드이다. 바람직하게, 스킴 If의 반응은 적합한 용매, 바람직하게는 디메틸포름아미드(DMF)에서 행하여진다. 스킴 If의 반응은 실온에서 ≤ 24시간 동안 전형적으로 행하여진다.
일 실시형태에서, 나아가 화학식 Ig 또는 이의 염의 상세한 제조 방법이 제공되며, 여기서 화학식 Ig는 화학식 I의 화합물의 일부분(subset)이다.
Figure pct00020

스킴 Ig에서, X, Y, Q1, R3, R4, R5, R6, R7, R9, m, n, 및 z는 상기 정의한 바와 같다.
스킴 Ig의 방법의 특정한 실시형태를 다음을 포함하며, 여기서:
X는 -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -CH(R2)-, -C(=O)-, 및 -N(-R1-)-로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
Y는 -N(-R1)-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)- 및 -S(=O)2-로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; R1은 H이며, R3은 H이고, R4는 H이며; 그리고
Q1은 플루오로; 클로로; 브로모; 니트로; -NR10R11; 아로일아미노; 시아노; 카르복시; 카르복사미도; 트리플루오로메틸; -O-R10; [-N(-R1)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z; 및 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형 또는 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹(여기서, 임의로 상기 하이드로카르빌 그룹의 적어도 하나의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 대체된다)으로: 구성되는 그룹으로부터 선택된 최고 5개의 치환체를 갖는, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
R5 및 R6은 H; 할로; 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 히드록시, 카르복시, 카르복사미도, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)디알킬 아미노, 또는 아실아미노 중 하나 이상으로 임의로 치환되는, C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형 또는 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹으로 구성되는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되며; 그리고 R7은 H; C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형 또는 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹; 및 염을 형성하는 무기 양이온으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며,
X가 -S-, -S(=O)-, 또는 -S(=O)2-이면, Y는 -N(-R1)-이다.
스킴 Ig의 다른 실시형태에서, X는 -CH(R2)-이고; Y는 -S(=O)2-이며; R3는 H이고; R4는 H이며; Q1은 최고 5개의 (C1-C3)알콕시 치환체로 치환된 아릴이며; 그리고 R5는 H이고, R6은 H이며, R7은 메틸이고; R9는 H이며; 그리고 m은 0이고, n은 0이며, z는 1이다.
스킴 Ig의 다른 실시형태에서, X는 -CH(R2)-이고; Y는 -S(=O)2-이고; R3는 H이며; R4는 H이고; Q1은 최고 5개의 (C1-C3)알콕시 치환체로 치환된 아릴이며; 그리고 R5는 H이고, R6은 H이며, R7은 메틸이고; R9는 [-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]이며; 그리고 m은 0이고, n은 0이며, z는 1이다.
스킴 Ig의 다른 실시형태에서, X는 -CH(R2)-이고; Y는 -S(=O)2-이고; R3는 H이고; R4는 H이며; Q1은 최고 5개의 (C1-C3)알콕시 치환체로 치환된 아릴이며; 그리고 R5는 메틸이고; R6은 H이며; R7은 H이고; R9는 H이며; 그리고 m은 0이고, n은 0이며, z는 1이다.
스킴 Ig의 다른 실시형태에서, X는 -CH(R2)-이고; Y는 -S(=O)2-이며; R3는 H이고; R4는 H이며; Q1은 최고 5개의 (C1-C3)알콕시 치환체로 치환된 아릴이며; 그리고 R5는 메틸이고, R6은 메틸이며, R7은 H이고; R9는 H이며; 그리고 m은 0이고, n은 0이며, z는 1이다.
스킴 Ig의 다른 실시형태에서, X는 -CH(R2)-이고; Y는 -S(=O)2-이고; R3는 H이며; R4는 H이고; Q1은 최고 5개의 (C1-C3)알콕시 치환체로 치환된 아릴이며; 그리고 R5는 페닐이고; R6은 H이며; R7은 H이고; R9는 H이며; 그리고 m은 0이고, n은 0이며, z는 1이다.
스킴 Ig의 다른 실시형태에서, X는 -CH(R2)-이고; Y는 -S(=O)2-이고; R3은 H이고; R4는 H이고; Q1은 최고 5개의 (C1-C3)알콕시 치환체로 치환된 아릴이며; 그리고 R5는 4-F-페닐이고; R6은 H이며, R7은 H이고; R9는 H이며; 그리고 m은 0이고, n은 0이며, 그리고 z는 1이다.
스킴 Ig의 다른 실시형태에서, X는 -CH(R2)-이고; Y는 -S(=O)2-이고; R3는 H이고; R4는 H이며; Q1는 최고 5개의 (C1-C3)알콕시 치환체로 치환된 아릴이며, 그리고 R5는 4-Cl-페닐이고; R6은 H이며; R7은 H이고; R9는 H이며; 그리고 m은 0이고, n은 0이며, z는 1이다.
스킴 Ig의 다른 실시형태에서, X는 -CH(R2)-이고; Y는 -S(=O)2-이고; R3는 H이고; R4는 H이며; Q1는 최고 5개의 (C1-C3)알콕시 치환체로 치환된 아릴이며; 그리고 R5는 -CH2-페닐이고; R6은 H이며; R7은 H이고; R9는 H이며; 그리고 m은 0이고, n은 0이며, z는 1이다.
스킴 Ig의 다른 실시형태에서, X는 -CH(R2)-이고; Y는 -S(=O)2-이고; R3는 H이고; R4는 H이며; Q1은 최고 5개의 (C1-C3)알콕시 치환체로 치환된 아릴이며; 그리고 R5는 -CH2-페닐이고; R6은 H이며; R7은 H이고; R9는 H이며; 그리고 m은 0이고, n은 0이며, z는 1이다.
스킴 Ig의 다른 실시형태에서, X는 -CH(R2)-이고; Y는 -S(=O)2-이고; R3는 H이고; R4는 H이며; Q1은 최고 5개의 (C1-C3)알콕시 치환체로 치환된 아릴이며; 그리고 R5는 시클로프로필이고; R6은 H이며; R7은 H이고; R9는 H이며; 그리고 m은 0이고, n은 0이며, z는 1이다.
스킴 Ig의 다른 실시형태에서, X는 -CH(R2)-이고; Y는 -S(=O)2-이고; R3는 H이고; R4는 H이며; Q1은 최고 5개의 (C1-C3)알콕시 치환체로 치환된 아릴이며; 그리고 R5는 H이고; R6은 H이며; R7은 Na+이고; R9는 H이며; 그리고 m은 0이고, n은 0이며, z는 1이다.
화학식 I의 일부분인, 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법이 제공된다.
Figure pct00021

상기 방법은 반응 혼합물에서 화학식 AA의 화합물을;
Figure pct00022
화학식 BB의 화합물과;
Figure pct00023
반응시켜서 화학식 Ia의 화합물의 화합물을 제조하는 단계, 및 임의로, 상기 반응 혼합물로부터 화학식 Ia의 화합물을 분리하는 단계의 반응 단계를 포함하며, 여기서 Q1, Q2, R3, 및 R4는 상기 정의한 바와 같으며, 그리고 L은 Cl, Br, 및 I로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 이탈기(leaving group)이다.
일 실시형태에서, 상기 반응은 염기 존재하에 일어난다.
화학식 I의 일부분인, 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법이 제공된다.
Figure pct00024

상기 방법은:
Figure pct00025

반응 혼합물에서, 화학식 Ia의 화합물을 산화시켜서 화학식 Ib의 화합물의 화합물을 제조하는 단계, 및 임의로, 상기 반응 혼합물로부터 화학식 Ib의 화합물을 분리하는 단계를 포함하며, 여기서 Q1, Q2, R3, 및 R4는 상기 정의한 바와 같다.
일 실시형태에서, 상기 반응은 산 및 과산화물(peroxide)의 존재하에서 일어난다.
화학식 I의 일부분인, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법이 제공된다.
Figure pct00026
상기 방법은;
반응 혼합물에서, 화학식 CC의 화합물을;
Figure pct00027
화학식 DD의 화합물과;
Figure pct00028
반응시켜서 화학식 Ic의 화합물을 제조하는 단계, 및 임의로, 상기 반응 혼합물로부터 화학식 Ic의 화합물을 분리하는 단계를 포함하며, 여기서 Q1, Q2, R3, 및 R4 는 상기 정의한 바와 같으며; 그리고 L은 Cl, Br, 및 I로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 이탈기이다.
일 실시형태에서, 상기 반응은 염기 존재하에서 일어난다.
화학식 I의 일부분인, 화학식 Id의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법이 제공된다.
Figure pct00029

상기 방법은:
반응 혼합물에서, 화학식 EE의 화합물을;
Figure pct00030
화학식 FF의 화합물과;
Figure pct00031
반응시켜서 화학식 Id의 화합물을 제조하는 단계, 및 임의로, 상기 반응 혼합물로부터 화학식 Id의 화합물을 분리하는 단계의 반응 단계를 포함하며, 여기서 Q1, Q2, R3, 및 R4는 상기 정의한 바와 같으며, L은 Cl, Br, 및 I로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 이탈기이다.
일 실시형태에서, 상기 반응은 염기 존재하에 일어난다.
화학식 I의 일부분인, 화학식 If의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법이 제공된다.
Figure pct00032

상기 방법은:
반응 혼합물에서 화학식 Ie의 화합물을 환원(reducing)시켜서;
Figure pct00033
화학식 If의 화합물을 제조하는 단계, 및 임의로, 상기 반응 혼합물로부터 화학식 Ie의 화합물을 분리하는 단계의 반응 단계를 포함하며, 여기서 X, Y, Q1, Q2, R3, 및 R4는 상기 정의한 바와 같다.
일 실시형태에서, 상기 반응은 팔라듐 촉매의 존재하에 일어난다.
화학식 I의 일부분인, 화학식 Ig의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법이 제공된다.
Figure pct00034

상기 방법은:
반응 혼합물에서 화학식 GG의 화합물을;
Figure pct00035
화학식 HH의 화합물과 반응시켜서;
Figure pct00036
화학식 Ig의 화합물을 제조하는 단계, 및 임의로, 상기 반응 혼합물로부터 화학식 Ig의 화합물을 분리하는 단계의 반응 단계를 포함하며, 여기서 Q1, Q2, R3, 및 R4는 상기 정의한 바와 같다.
일 실시형태에서, 상기 반응은 카르보디이미드의 존재하에 일어난다.
화학식 I의 일부분인, 화학식 Ii의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법이 제공된다.
Figure pct00037
화학식 Ii
상기 방법은,
반응혼합물에서, 화학식 Ih의 화합물을 반응시켜서, 화학식 Ii의 화합물을 제조하는 단계, 및
Figure pct00038

임의로, 상기 반응 혼합물로부터 화학식 Ii의 화합물을 분리하는 단계의 반응 단계를 포함하며, 여기서 X, Y, Q1, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R9, m, n, 및 z는 상기 정의한 바와 같다.
일 실시형태에서, 상기 반응은 염기 및 화합물 L-CH2-(C=O)-O-(C1-C6-알킬)(여기서 L은 할로겐이다)의 존재하에 일어난다.
Ⅳ. 본 발명의 화합물을 사용한 세포 증식성 질환의 치료
본 발명의 다른 실시형태에 의하면, 개체에 유효량의 화학식 I의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 단독으로, 또는 약학적으로 허용가능한 캐리어와 함께 투여하는 단계를 포함하는, 세포 증식성 질환, 특히 암을 앓는 개체의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 실시형태에 의하면, 개체에 유효량의 화학식 I의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 단독으로, 또는 약학적으로 허용가능한 캐리어와 함께 투여하는 단계를 포함하는, 암으로 고통받는 개체에서 암 세포, 바람직하게는 종양 세포의 아포프토시스를 유도하는 방법이 제공된다.
본 발명의 화합물은 암, 악성 및 양성 종양, 혈관 증식 질환, 자가면역 질환 및 섬유증 질환(fibrotic disorders)과 같은 세포 증식성 질환에 걸린 개체(동물 및 인간을 포함하는 포유류)에 투여될 수 있다. 본 발명의 특정 실시형태에서, 치료되는 개체는 인간이다.
상기 화합물은 이로써 한정하는 것은 아니나, 다음을 포함하는 광범위한 범위의 종양 타입에 대해 효과적인 것으로 여겨진다: 난소암; 자궁경부암; 유방암; 전립선암; 고환암, 폐암, 신장암; 대장암; 피부암; 뇌암; 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병 및 만성 림프구성 백혈병.
보다 특히, 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 암은 이로써 한정하는 것은 아니나, 다음을 포함한다:
예를 들어, 육종, 예, 혈관 육종(angiosarcoma), 섬유 육종(fibrosarcoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma) 및 지방 육종(liposarcoma); 점액종(myxoma); 횡문근종(rhabdomyoma); 섬유종(fibroma); 지방종(lipoma) 및 기형종(teratoma)을 포함하는 심장암(cardiac cancer);
예를 들어, 기관지암(bronchogenic carcinoma), 예, 편평상피 세포(squamous cell), 미분화 소세포(undifferentiated small cell), 미분화 대세포(undifferentiated large cell), 및 선암(adenocarcinoma); 폐포성 암종(alveolar carcinoma) 및 세기관지성 암종(bronchiolar carcinoma); 기관지 선종(bronchial adenoma); 육종(sarcoma); 림프종(lymphoma); 연골 과오종(chondromatous hamartoma); 및 중피종(mesothelioma)을 포함하는 폐암;
예를 들어, 식도암(cancers of the esophagus), 예, 편평 세포암, 선암(adenocarcinoma), 평활근육종(leiomyosarcoma) 및 림프종; 위암, 예, 상피성 암(carcinoma), 림프종 및 평활근육종; 췌장암, 예, 관세포암(ductal adenocarcinoma), 인슐린종(insulinoma), 글루카곤종(glucagonoma), 가스트리노마(gastrinoma), 카시노이드 종양(carcinoid tumors), 및 비포마(vipoma); 소장암, 예, 선암, 림프종, 카시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종(leiomyoma), 혈관종(hemangioma), 지방종, 신경섬유종(neurofibroma), 및 섬유종; 대장암, 예, 선암, 관상선종(tubular adenoma), 융모선종(villous adenoma), 과오종(hamartoma) 및 평활근종을 포함하는 위장암(gastrointestinal cancer);
예를 들어, 신장암, 예, 선암, 윌름스 종양(Wilm's tumor)(신아세포종(nephroblastoma)), 림프종 및 백혈병; 방광 및 요도암, 예, 편평 세포암(squamous cell carcinoma), 이행상피암(transitional cell carcinoma) 및 선암; 전립선암, 예, 선암 및 육종; 고환암, 예, 정상피종(seminoma), 기형종(teratoma), 태생성 암종(embryonal carcinoma), 기형암종(teratocarcinoma), 융모암종(choriocarcinoma), 육종, 간질 세포 암종(interstitial cell carcinoma), 섬유종, 섬유선종, 유선종성 종양(adenomatoid tumors) 및 지방종을 포함하는 비뇨생식기관암(genitourinary tract cancers);
예를 들어, 간세포암(hepatoma), 예, 간세포 암종(hepatocellular carcinoma); 담관암종(cholangiocarcinoma); 간아세포종(hepatoblastoma); 혈관 육종(angiosarcoma); 간세포 선종(hepatocellular adenoma); 및 혈관종(hemangioma)을 포함하는 간암;
예를 들어, 골육종(osteogenic sarcoma(osteosarcoma)), 섬유 육종(fibrosarcoma), 악성 섬유성 조직구종(malignant fibrous histiocytoma), 연골 육종(chondrosarcoma), 유윙 육종(Ewing's sarcoma), 악성 림프종(망상세포성육종(reticulum cell sarcoma)), 다발성 골수종(multiple myeloma), 악성 거세포 종양 척색종(malignant giant cell tumor chordoma), 골연골종(osteochrondroma)(골연골 외골증(osteocartilaginous exostoses)), 양성 연골종(benign chondroma), 연골 모세포종(chondroblastoma), 연골점액 섬유종(chondromyxofibroma), 유골골종(osteoid osteoma) 및 거세포종(giant cell tumors)을 포함하는 골암(bone cancers);
예를 들어, 두개골암, 예, 골종(osteoma), 혈관종(hemangioma), 육아종(granuloma), 황색종(xanthoma) 및 변형성 골염(osteitis deformans); 뇌막암(수막암, cancers of the meninges), 예, 수막종(meningioma), 수막육종(meningiosarcoma), 및 신경교종증(gliomatosis); 뇌암, 예, 성상 세포종(astrocytoma), 수모 세포종(medulloblastoma), 신경교종(glioma), 상의세포종(ependymoma), 배세포종(germinoma)(송과체종(pinealoma)), 다형성 교아종(glioblastoma multiform), 희돌기교종(oligodendroglioma), 쉬반종(schwannoma), 망막아종(retinoblastoma) 및 선천성 종양(congenital tumors); 및 척수암, 예, 신경 섬유종(neurofibroma), 수막종(meningioma), 신경교종(glioma) 및 육종을 포함하는 신경계암;
예를 들어, 자궁암, 예, 자궁내막암(endometrial carcinoma); 자궁경암(cancers of the cervix), 예, 자궁경부암(cervical carcinoma) 및 전-종양 자궁경부 형성 장애(pre-tumor cervical dysplasia); 난소암(cancers of the ovaries), 예, 혈청의 낭종암(serous cystadenocarcinoma), 점액성 낭선암(mucinous cystadenocarcinoma), 미분류 암종(unclassified carcinoma), 과립망 -외피 세포 종양(granulosa-thecal cell tumors), 서톨리 세포종양(Sertoli-Leydig cell tumors), 미분화 세포종(dysgerminoma), 및 악성 기형종(malignant teratoma)을 포함하는 난소 암종(ovarian carcinoma); 음문암(cancers of the vulva), 예, 편평 세포암, 상피내암(intraepithelial carcinoma), 선암(adenocarcinoma), 섬유육종 및 흑색종; 질암, 예, 투명 세포암(clear cell carcinoma), 편평 세포암, 포도상형 육종(botryoid sarcoma), 및 태아 배아 횡문근육종(embryonal rhabdomyosarcoma); 및 자궁관암(cancers of the fallopian tubes), 예, 상피성암(carcinoma)을 포함하는 부인과암(gynecological cancers);
예를 들어, 혈액암, 예, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 척수 증식성 질환, 다발성 골수종 및 골수이형성증후군(myelodysplastic syndrome), 호지킨스 림프종(Hodgkin's lymphoma), 비호지킨스 림프종(non-Hodgkin's lymphoma)(악성 림프종) 및 왈덴스트롬 마크로글로블린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia)을 포함하는 혈액학적 암(hematologic cancers);
예를 들어, 악성 흑색종, 기저 세포암, 편평 세포암, 카포시 육종, 기태 형성이상 모반(moles dysplastic nevi), 지방종(lipoma), 혈관종(angioma), 피부섬유종(dermatofibroma), 켈로이드, 건선(psoriasis)을 포함하는 피부암; 및
예를 들어, 신경모세포종(neuroblastoma)을 포함하는 부신암(adrenal gland cancers).
암은 전이성이거나 비전이성 고형 종양(solid tumors)일 수 있다. 또한, 암은 확산 조직으로서 백혈병으로 일어날 수 있다. 따라서, 본 명세서에서 제시된, 용어 "종양 세포(tumor cell)"는 상기 나타낸 질환 중 어느 하나의 질환에 걸린 세포를 포함한다.
또한, 상기 화합물은 비-암세포 증식성 질환, 즉, 양성 징후를 특징으로 하는 세포 증식성 질환의 치료에 유용한 것으로 여겨진다. 또한, 이러한 질환은 세포가 비정형적으로 상승된 속도로 몸에 의해 만들어지는 점에서 "세포증식성(cytoproliferative)" 또는 "과증식성(hyperproliferative)"인 것으로 알려져 있다. 본 발명에 따른 화합물에 의해 치료가능한 것으로 여겨지는 비-암세포 증식성 질환은, 예를 들어, 신생아의 혈관종증, 2차 진행성 다발성 경화증(secondary progressive multiple sclerosis), 아테롬성 동맥 경화증(atherosclerosis), 신경섬유종증(neurofibromatosis), 신경절신경종증(ganglioneuromatosis), 켈로이드 형성(keloid formation), 뼈의 파제트병(Paget's disease of the bone), 유방 섬유낭성 질환(fibrocystic disease of the breast), 자궁 종양(uterine fibroids), 페이로니병(Peyronie's disease), 듀프트렌병(Dupuytren's disease), 재협착증(restenosis), 양성 증식성 유방질환(benign proliferative breast disease), 양성 전립선 비대증(benign prostatic hyperplasia), X-연관 림프세포 증식성 질환(X linked lymphocellular proliferative disorder)(덩컨병(Duncan disease)), 이식 후 림프세포 증식성 질환(post transplantation lymphocellular proliferative disorder)(PTLD), 황반변성(macular degeneration), 및 당뇨병성 망막증과 증식성 유리체망막병증(proliferative vitreoretinopathy)(PVR)과 같은 망막증(retinopathies)을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물에 의해 치료가능한 것으로 여겨지는 다른 비-암세포 증식성 질환은 암 질환으로의 진행에 대한 증강된 위험과 관련된 암 발병 전의 림프증식성 세포의 존재를 포함한다. 많은 비-암 림프 세포 증식성 질환은 엡스테인-바 바이러스(Epstein-Barr virus(EBV)) 및 헤파타이티스 C(Hepatitis C)와 같은 잠복성 바이러스 감염과 관련된다. 이러한 질환은 종종 양성 병리학으로 시작하여시간이 경과함에 따라 림프 종양 형성으로 진행된다.
상기 방법의 일 견지에서, 세포 증식성 질환을 앓는 개체의 치료 방법은 개체에 화학식 I의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다.
상기 방법의 특정한 견지에서, 화학식 I의 화합물은 4-(2-((4-클로로벤질)술포닐)에틸)벤조산, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 2-((2-메톡시-5-(((2,4,6-트리메톡시페네틸)술포닐)메틸)페닐)아미노)아세트산, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
치료 방법에 대한 화학식 I의 화합물의 나트륨염의 바람직한 실시형태는 소디움 2-((2-메톡시-5-(((2,4,6-트리메톡시페네틸)술포닐)메틸)페닐)아미노)아세테이트이다.
상기 방법의 다른 견지에서, 상기 세포 증식성 질환은 암, 악성 종양 및 양성 종양, 혈관 증식성 질환, 자가 면역 질환, 및 섬유성 질환으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
상기 방법의 다른 견지에서, 상기 세포 증식성 질환은 난소암; 자궁경부암; 유방암; 전립선암; 고환암, 폐암, 신장암; 대장암; 피부암; 뇌암; 및 백혈병으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
상기 방법의 다른 견지에서, 상기 백혈병은 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 및 만성 림프성 백혈병으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
암을 앓고 있는 개체에서 암 세포의 아포프토시스를 유도하는 방법은 상기 개체에 화학식 I의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량으로 투여하는 것을 포함한다.
다른 견지에서, 본 발명은 치료를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다. 다른 견지에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 의약에 사용하는 용도에 관한 것이다.
다른 견지에서, 본 발명은 세포 증식성 질환을 앓고 있는 개체의 치료를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
다른 견지에서, 본 발명은 세포 증식성 질환을 앓고 있는 개체를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이며, 여기서, 상기 세포 증식성 질환은 암, 악성 종양 및 양성 종양, 혈관 증식성 질환, 자가 면역 질환, 및 섬유성 질환으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
다른 견지에서, 본 발명은 세포 증식성 질환을 앓고 있는 개체를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이며, 여기서, 상기 세포 증식성 질환은 난소암; 자궁경부암; 유방암; 전립선암; 고환암, 폐암, 신장암; 대장암; 피부암; 뇌암; 및 백혈병으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 암이다.
다른 견지에서, 본 발명은 세포 증식성 질환을 앓고 있는 개체를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이며, 여기서, 상기 세포 증식성 질환은 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 및 만성 림프성 백혈병으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 백혈병이다.
본 발명의 다른 견지는 세포 증식성 질환의 치료를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 견지는 세포 증식성 질환의 치료를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서, 상기 세포 증식성 질환은 암, 악성 종양 및 양성 종양, 혈관 증식성 질환, 자가 면역 질환, 및 섬유성 질환으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 견지는 세포 증식성 질환의 치료를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서, 상기 세포 증식성 질환은 난소암; 자궁경부암; 유방암; 전립선암; 고환암, 폐암, 신장암; 대장암; 피부암; 뇌암; 및 백혈병으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 암이다.
본 발명의 다른 견지는 세포 증식성 질환의 치료를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서, 상기 세포 증식성 질환은 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 및 만성 림프구성 백혈병으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 백혈병이다.
Ⅴ. 본 발명에 의한 화합물의 염
본 발명의 화합물은, 염 형성이 가능한 그룹 또는 원자로 적합하게 치환되는 경우에, 염 형태를 취할 수 있다. 이러한 그룹 및 원자는 유기 화학 분야의 일반적인 기술자에게 잘 알려져 있다. 용어 "염(salts)"은 본 발명에 의한 화합물인 유리 산(free acids) 또는 유리 염기(free bases)의 부가 염(addition salts)을 포함한다. 용어 "약학적으로-허용가능한 염"은 약학적 적용에 유용성을 제공하는 범위 내의 독성 프로파일을 갖는 염을 말한다. 이에 불구하고, 약학적으로-허용가능한 염은 높은 결정도(crystallinity)와 같은 특성을 가질 수 있으며, 이는 본 발명의 실시에 유용성, 예컨대, 예를 들어, 본 발명에 의한 화합물의 합성, 정제 또는 배합 공정에서 유용하다.
적합한 약학적으로-허용가능한 산 부가 염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 무기산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산(carbonic acid), 황산 및 인산을 포함한다. 적합한 유기산은 유기산의 지방족류(aliphatic classes), 지환족류(cycloaliphatic classes), 방향족류(aromatic classes), 아랄리파틱류(araliphatic classes), 헤테로고리류(heterocyclic classes), 카르복시류(carboxylic classes) 및 술폰류(sulfonic classes)로부터 선택될 수 있으며, 이들의 예로는 포름산, 아세트산, 피발산(pivalic acid), 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 젖산(lactic acid), 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산(glucuronic acid), 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 4-히드록시벤조산, 페닐아세트산(phenylacetic acid), 만델산(mandelic acid), 엠본산(embonic acid)(파모산(pamoic acid)), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산(pantothenic acid), 트리플루오로메탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 설파닐산(sulfanilic acid), 시클로헥실아미노술폰산(cyclohexylaminosulfonic acid), 스테아르산, 알긴산, β-히드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산(galactaric acid) 및 갈락투론산(galacturonic acid)을 포함한다. 약학적으로-허용가능한 산 부가 염의 예로는 예를 들어, 퍼클로레이트(perchlorates) 및 테트라플루오로보레이트(tetrafluoroborates)를 포함한다.
본 발명에 의한 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염으로는 예를 들어, 알칼리 금속, 알칼리토 금속 및 전이 금속염, 예컨대, 예를 들어, 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 소디움 및 아연염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염으로는 염기성 아민, 예컨대, 예를 들어, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인(chloroprocaine), 콜린(choline), 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 트로메타민(tromethamine), 메글루민(meglumine)(N-메틸글루카민(N-methylglucamine) 및 프로카인(procaine)을 또한 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염으로는 리튬염 및 시아네이트염을 포함한다.
이들 염은 모두 예를 들어, 적합한 산 또는 염기를 화학식 I의 화합물과 반응시켜서 화학식 I에 상응하는 화합물로부터 통상의 수단으로 제조될 수 있다. 바람직하게, 상기 염은 결정질 형태이며, 바람직하게는 적합한 용매로부터 염의 결정화로 제조된다. 이 기술분야의 기술자는 예를 들어, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties , Selection , and Use By P. H. Stahl 및 C. G. Wermuth(Wiley-VCH 2002)에 기술되어 있는 바와 같이, 적합한 염 형태를 어떻게 제조하고 선택하는지 알 것이다.
Ⅵ. 약학적 조성물
약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 캐리어 및 어떠한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 캐리어와 함께 약학 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 배합물에서 활성 성분 또는 활성제(active agent)(즉, 화학식 I의 화합물)는 배합물의 0.1-99.99 중량 퍼센트로 포함될 수 있다. "약학적으로 허용가능한 캐리어(pharmaceutically acceptable carrier)"는 배합물의 다른 성분과 혼화성이 있으며, 수용자에게 유해하지 않는 어떠한 캐리어, 희석제 또는 부형제를 의미한다.
활성제는 선택된 투여 경로 및 표준 약학 시행에 준하여 선택된 약학적으로 허용가능한 캐리어와 함께 바람직하게 투여된다. 활성제(active agent)는 약학 제조분야에서 표준 수행에 따른 제형(dosage form)으로 배합될 수 있다. Alphonso Gennaro, ed., Reminton's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition(1990), Mack Publishing Co., Easton, PA 참조. 적합한 제형은 예를 들어, 정제, 캡슐, 용액, 비경구 용액, 트로키(troches), 좌약 또는 서스펜션을 포함할 수 있다.
비경구 투여용으로, 상기 활성제는 물, 오일(특히, 식물성 오일), 에탄올, 염류 용액(saline solution), 수성 덱스트로스(글루코스) 및 관련 당 용액, 글리세롤 또는 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜과 같은 적합한 캐리어 또는 희석제와 혼합될 수 있다. 비경구 투여용 용액은 바람직하게 활성제의 수용성 염을 함유한다. 안정화제, 항산화제 및 보존제가 또한 첨가될 수 있다. 적합한 항산화제는 술파이트(sulfite), 아스코르브산, 시트르산 및 이의 염, 및 소디움 EDTA를 포함한다. 적합한 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸-또는 프로필-파라벤, 및 클로르부탄올을 포함한다. 비경구 투여용 조성물은 수성 또는 비수성 용액,분산물, 서스펜션 또는 에멀젼의 형태를 취할 수 있다.
경구 투여용으로, 상기 활성제는 정제(tablets), 캡슐, 필(pills),분말, 과립 또는 다른 적합한 경구 제형의 제조를 위한 하나 이상의 고상 불활성 성분과 합하여질 수 있다. 예를 들어, 상기 활성제는 필러, 바인더, 습윤제, 붕해제, 용액 억제제(solution retarders), 흡수 촉진제, 습윤제, 흡수제 또는 윤활제와 같은 적어도 하나의 부형제와 합하여질 수 있다. 하나의 정제 실시형태에 따르면, 상기 활성제는 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨 및 전분과 배합된 다음에 통상적인 정제화 방법에 따라 정제로 형성될 수 있다.
세포 증식성 질환의 치료를 위한 치료 이익을 얻기 위하여 본 발명에 따른 화합물의 특정 투여량은, 물론 환자의 크기, 체중, 나이 및 성별, 세포 증식성 질환의 특성 및 단계, 세포 증식성 질환의 공격성, 및 상기 화합물의 투여 경로를 포함하여, 각 환자의 특정 상황에 의해 결정될 것이다.
예를 들어, 약 0.05 내지 약 50mg/kg/일의 일일 투여량이 이용될 수 있으며, 보다 바람직하게 약 0.1 내지 약 10mg/kg/일의 일일 투여량이 이용될 수 있다. 일부 경우에 이러한 범위를 벗어나는 투여량을 사용하는 것이 필요할 수 있으므로 더 많거나 더 적은 투여량이 또한 의도될 수 있다. 일일 투여량은 일일 투여량 당 2 내지 4회로 동등하게 나누는 것과 같이분할될 수 있다. 상기 조성물은 바람직하게 단위 투여량 당 각각 약 1 내지 약 500mg, 보다 전형적으로 약 10 내지 약 100mg의 활성제를 함유하는, 단위 제형(unit dosage form)으로 배합된다. 용어 "단위 제형(unit dosage form)"은 인간 대상자 및 다른 포유동물에 대한 단일의 투여량(unitary dosage)으로 적합한 물리적으로 구분되는 단위를 말하며, 각 단위는 적합한 약학 부형제와 관련되어 원하는 치료 효과를 나타내도록 계산된 활성 물질의 예정된 양을 함유한다.
본 발명의 약학 조성물은 또한 예를 들어, 원하는 방출 프로파일, 다른 폴리머 매트릭스, 겔, 투과성 멤브레인, 삼투 시스템, 다층 코팅, 마이크로입자, 리포좀 및/또는 마이크로스피어(microspheres)를 제공하기 위해 다양한 비율로 하이드로프로필메틸 셀룰로스를 이용하여 내부의 활성 성분의 느리거나 조절된 방출을 제공하도록 배합될 수 있다.
일반적으로, 조절-방출 제조물은 원하는 기간 동안 일정한 약리학적 활성을 유지하기 위해 필요한 속도로 활성 성분을 방출시킬 수 있는 약학 조성물이다. 이러한 제형은 예정된 기간 동안 신체에 약물의 공급을 제공하며, 이에 따라 통상적인 비-조절 배합물에 비해 더 긴 기간 동안 치료 범위로 약물 수준을 유지한다.
미국 특허 제 5,674,533호에는 강력한 페리페럴 진해제(peripheral antitussive)인 모귀스타인(moguisteine)의 투여용 액체 제형의 조절-방출 약학 조성물이 개시되어 있다. 미국 특허 제 5,059,595호에는 기질적 정신 장애(organic mental disturbances) 치료용 위-내성(gastro-resistant) 정제의 사용에 의한 활성제의 조절-방출이 개시되어 있다. 미국 특허 제 5,591,767호에는 강력한 진통 특성을 갖는 비-스테로이드 항염증제인 케토롤락의 조절 투여용 액체 레저보어(reservoir) 경피 패치가 개시되어 있다. 미국 특허 제 5,120,548호에는 팽창성 폴리머를 포함하는 조절-방출 약물 운반 기구가 개시되어 있다. 미국 특허 제 5,073,543호에는 갱글리오사이드-리포좀 비이클에 의해 포획된 영양 인자(trophic factor)를 함유하는 조절-방출 배합이 기술되어 있다. 미국 특허 제 5,639,476호에는 소수성 아크릴 폴리머의 수성 분산물로부터 유도된 코팅을 갖는 안정한 고상 조절-방출 배합이 개시되어 있다. 생분해성 마이크로파티클은 조절-방출 배합에 사용되는 것으로 알려져 있다. 미국 특허 제 5,733,566호는 구충 조성물을 방출하는 중합 마이크로파티클의 사용을 기술하고 있다.
상기 활성 성분의 조절-방출은 예를 들어, pH, 온도, 효소, 물 또는 다른 생리학적 조건 또는 화합물과 같은 다양한 유도인자에 의해 자극될 수 있다. 약물 방출의 다양한 메커니즘이 존재한다. 예를 들어, 일 실시형태로, 조절-방출 성분은 환자에게 투여 후, 팽창되고 활성 성분을 방출하기에 충분히 큰 다공성 구멍을 형성할 수 있다. 용어 "조절-방출 성분(controlled-release component)"은 본 발명의 문맥에서 약학 조성물에서 활성 성분의 조절-방출을 촉진하는 폴리머, 폴리머 매트릭스, 겔, 투과성 멤브레인, 리포좀 및/또는 마이크로스피어와 같은 화합물 또는 화합물들로 정의된다. 다른 실시형태에서, 조절-방출 성분은 신체 내의 수성 환경, pH, 온도 또는 효소에 대한 노출에 의해 유도되는 생분해가능한 것이다. 다른 실시형태에서, 졸-겔이 사용될 수 있으며, 여기서 활성 성분은 실온에서 고상인 졸-겔 매트릭스에 편입된다. 상기 매트릭스는 졸-겔 매트릭스의 겔 형성을 유도하기에 충분히 높은 체온을 갖는 환자, 바람직하게는 포유동물에 주입되며, 이에 따라, 환자에게 활성 성분을 방출한다.
상기 약학 조성물을 배합하는데 사용되는 성분은 고순도이며 실질적으로 잠재적으로 유해한 오염물을 함유하지 않는다(예를 들어, 적어도 국가 식품 등급, 일반적으로 적어도분석용 등급, 그리고 보다 전형적으로 적어도 약학 등급). 특히 인간 소비용으로, 상기 조성물은 바람직하게, 미국 식품 의약청의 적용가능한 규정에 정의된 바와 같은 굿 매뉴팩쳐링 프랙틱스(Good Manufacturing Practice)스탠다드 하에 제조 또는 배합된다. 예를 들어, 적합한 배합은 멸균되거나 및/또는 실질적으로 등장성(isotonic)이며 및/또는 미국 식품 의약청의 모든 굿 매뉴팩쳐링 프랙틱스 규정을 준수한 것이다.
Ⅶ. 본 발명의 화합물 및 조성물의 투여 경로
이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 상기 화학식 I의 화합물은 경구, 직장, 설하, 및 비경구 투여를 포함하는 어떠한 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 비경구 투여는 정맥내, 근육내, 동맥내, 복강내, 비강내, 질내, 방광내(예, 방광으로), 피내, 경피, 국소 또는 피하 투여를 포함한다. 또한, 약물의 전신적 또는 국소적 방출이 보다 서서히 일어나는, 조절된 배합으로 환자의 체내에 약물을 주입하는 것이 본 발명의 범위 내에서 고려된다. 예를 들어, 약물은 순환시키고자 하는 조절된 방출을 위해 또는 종양 성장의 국부에 방출시키기 위해 디폿(depot)에 국소화될 수 있다.
본 발명의 수행에 유용한 하나 이상의 화합물은 동일하거나 다른 경로로 동시에, 또는 치료 중에 다른 시기에 투여될 수 있다. 상기 화합물은 다른 항증식성 화합물을 포함하는 다른 약제를 투여하기 전에, 또는 상기 다른 약제와 함께, 또는 상기 다른 약제의 투여 후에 투여될 수 있다.
치료는 단일 세션(session), 연속 세션 또는 별도의 (분리된)세션으로 필요한 만큼의 장기간 동안 행하여질 수 있다. 치료 의사는 환자의 반응에 기초하여 치료를 어떻게 증가, 감소 또는 중단할 것인지를 알 것이다. 일 실시형태에 따라, 치료는 약 4주 내지 약 16주간 수행된다. 치료 스케줄은 필요에 따라 반복될 수 있다.
Ⅷ. 본 발명에 의한 화합물에서의 이성질화( Isomerism )
A. 광학 이성질현상( Optical Isomerism )
본 발명의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 경우이거나 키랄 중심을 가지면, 상기 화합물은 순수한 거울상 이성질체 형태(enantiomeric forms) 또는 부분입체이성질체 형태(diastereomeric forms) 또는 라세미 혼합물로 존재할 수 있거나, 또는 분리될 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 본 발명의 화합물의 어떠한 가능한 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
키랄 중심의 존재로 인한 이성질체는 "거울상이성질체(enantiomers)"로 불리는 한 쌍의 비-대칭 이성질체(non-superimposable isomers)를 포함한다. 순수한 화합물의 단일한 거울상이성질체는 광학적으로 활성이다. 즉, 이들은 평면 편광(plain polarized light)의 평면을 회전할 수 있다. 단일의 거울상이성질체는 Cahn-Ingold-Prelog 시스템에 따라 명명된다. 4개의 그룹의 우선순위가 결정되면, 상기분자는 가장 낮은 순위의 그룹이 관찰자로부터 멀리 떨어지도록 배치(orient)된다. 그 후, 다른 그룹의 하향 등급 순서(decending rank order)가 시계방향으로 진행하면, 상기 분자는 (R)로 명명되며, 다른 그룹의 하향 등급 순서가 반시계방향으로 진행하면, 상기 분자는 (S)로 명명된다. 하기의 예에서, Cahn - Ingold - Prelog 순위는 A>B>C>D 이다. 가장 낮은 순위의 원자, D는 관찰자로부터 멀리 배치된다.
Figure pct00039

본 발명은 부분입체이성질체뿐만 아니라 이들의 라세미체 및 리졸브된(resolved), 부분입체이성질체 및 거울상이성질체의 순수한 형태 및 이의 염을 포함함을 의미한다. 부분입체이성질체 쌍은 정상 및 역상 크로마토그래피, 및 결정화를 포함하는 공지의분리 기술에 의해 리졸브(resolve)될 수 있다.
"분리된 광학 이성질체(isolated optical isomer)"는 동일한 화학식의 광학이성질체(들)에 해당하는 것으로부터 실질적으로 정제된, 화합물을 의미한다. 바람직하게, 상기분리된 이성질체는 적어도 약 80중량%, 보다 바람직하게는 적어도 90중량% 순수, 보다 더 바람직하게는 적어도 98중량% 순수, 가장 바람직하게는 적어도 약 99중량% 순수이다.
분리된 광학 이성질체는 잘-알려져 있는 키랄분리 기술에 의해 라세미 혼합물로부터 정제될 수 있다. 이러한 한가지 방법에 따라, 화학식 I의 구조를 갖는 화합물의 라세미 혼합물, 또는 이의 키랄 중간체가 적합한 키랄 컬럼, 예컨대 컬럼의 DAICEL® CHIRALPAK®류 시리즈의 멤버(Daicel Chemical Industries, Ltd., Tokyo, Japan)를 사용하는 HPLC에 의해 99% wt%의 순수한 광학 이성질체로분리된다. 상기 컬럼은 제조자의 지시사항에 따라 작동된다.
B. 회전 이성질화( Rotational Isomerism )
아미드 결합 연결 주위의 제한된 회전의 화학적 특성(즉, C-N 결합에 대한 일부 이중결합 특성을 부여하는 공명)으로 인하여(하기에 도시한 바와 같이), 별도의 회전이성질체종(rotamer)의 관찰을 그리고, 심지어, 특정한 상황하에서는, 이러한 종의분리를 가능하게 하는 것으로 이해된다. 아미드 질소 상의 입체 벌크(원자의 공간적 배치에 관한 벌크, steric bulk) 또는 치환을 포함하는, 특정한 구조적 요소(elements)는 회전이성질체종의 안정성을 화합물이 그 자체로분리될 수 있고, 단일의 안정한 회전이성질체로, 무기한으로 존재할 수 있도록 향상시킬 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 어떠한 가능한 안정한 회전이성질체를 포함한다.
Figure pct00040

Ⅸ. 실시예
다음의 비제한적인 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공된다. "일반적인 방법(general methods)"으로 기재된 합성 절차는 나타낸 합성을 수행하는데 전형적으로 효과적일 것으로 여겨지는 것을 기술한다. 그러나, 이 기술분야의 기술자는 본 발명의 어떠한 주어진 실시형태에 대한 절차를 변경할 필요가 있을 수 있음을 알 것이다. 예를 들어, 박층 크로마토그래피(TLC), 또는 HPLC를 사용함에 의한 반응 모니터링은 최적 반응시간을 결정하는데 사용될 수 있다. 생성물은 통상적인 기술에 의해 정제될 수 있으며, 이는 예를 들어, 생성된 부산물의 양 및 화합물의 물리적 특성에 따라 달라질 것이다. 실험실 스케일로, 적합한 용매로부터의 재결정화, 컬럼 크로마토그래피, 정상 또는 역상 HPLC, 또는 증류가 모두 유용할 수 있는 기술이다. 이 기술분야의 기술자는 과도한 실험 없이 본 발명에 의한 범위 내의 어떠한 주어진 화합물을 합성하기 위한 반응 조건을 어떻게 변경해야 하는지를 알 것이다. 예를 들어, Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry(A.I.Vogel, et al ), Experimental Organic Chemistry : Standard and Microscale(L.M.Harwood et al, 2ndED., Blackwell Scientific Publications, 1998), 및 Advanced Practical Organic Chemistry(J.Leonard, et al., 2ndED, CRC Press 1994) 참조.
스킴 1
일반 절차 I-VI는 스킴 1에서 화합물 1-7의 준비에 사용된다.
Figure pct00041
각 단계에 대한 반응 조건의 비제한적인 실시형태는 다음을 포함할 수 있다: a) +[Ph3PCH3] -Br, t-BuOK, THF, O℃-r.t., 2.5시간; b) i. 9-보라비시클로(3.3.1)노난, THF, O°-r.t., 18시간; ii. H2O2, 3N NaOH, 3시간; c) CBr4, PPh3, 2시간; d) NaOH, MeOH, 2시간; 및 e) H2O2, AcOH, 24시간.
일반 절차 I :
스킴 1의 화합물 2의 제조: 치환된 스티렌
메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(47.0 mmol) 및 포타슘 tert-부톡사이드(53.0 mmol)의 혼합물에, 드라이(dry) 테트라하이드로퓨란("THF")(36 mL)을 질소하에 실온에서 첨가한다. 상기 반응 혼합물에, 적절한 양의 치환된 벤즈알데히드 1(45.0 mmol)의 적절한 양을 드라이 THF(18 mL)에 용해시키고 아이스 배스에서 냉각하에 90분 동안 적가한다. 그 후, 상기 반응을 60분 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 냉수에 붓고, 유기층을 분리한다. 수성 혼합물을 디에틸 에테르로 3회 추출한다. 합한 유기층을 무수 MgS04상에서 건조한다. 증발시킨 후, 상기 층을 다량의 n-헥산에 부어서, 트리페닐포스핀 옥사이드를 침전시킨다. 여과 후, 여과액(filtrate)을 증발시킨다. 농축액이 진공하에 증류되어, 무색 액체의 치환된 스티렌 2(74~86%)를 얻는다.
일반 절차 Ⅱ:
스킴 1의 화합물 3의 제조: 치환된 2-페니에탄올( phenyethanols )
THF(40 mL)중의 치환된 스티렌 2(12.7 mmol)의 빙냉(ice-cold) 용액에 9-보라비시클로(3.3.1)노난("9-BBN")(THF 중 0.5 M, 25 mmol)을 첨가한다. 반응은 주위 온도에서 18시간 동안 진행되었으며 MeOH(40 mL)를 첨가하여 켄칭한다. 30분 동안 교반한 후, 3N NaOH(40 mL, 120 mmol) 및 35% H202(75 mmol)를 천천히 첨가한다. 결과물인 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, H20에 붓는다. 상기 생성물은 에테르로 2회 추출된다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 농축하여 잔류 오일을 얻었으며, 이는 헥산/EtOAc(5:1 내지 1:2)로 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 치환된 2-페닐에탄올(phenylethanols) 3(85-90%)을 무색 고형분으로 얻는다.
일반 절차 Ⅲ
스킴 1의 화합물 4의 제조: 치환된 (2- 브로모에틸 )벤젠
CH2Cl2(20mL)중의 2-페닐에탄올(phenyethanols) 3(11.1 mmol) 및 PPh3(13.3 mmol)의 빙냉 용액(ice-cold solution)에 CBr4(12.2 mmol)이 첨가된다. 상기 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고 농축하여 잔류 오일을 얻었으며, 이는 헥산/EtOAc(10:1)로 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 치환된 (2-브로모에틸)벤젠 4(80~94%)를 얻는다.
일반 절차 Ⅳ
스킴 1의 화합물 5의 제조: 치환된 페닐메탄티올( substituted phenylmethanethiols )
50mL의 물 중의 치환된 벤질브로마이드(41 mmol) 및 티오우레아(thiourea)(55 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류하에 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 2시간 동안 실온에서 교반하고, 고체를 여과, 건조하고, 결과물인 건조된 중간체 이소티오우로늄 염(isothiouronium salt)을 추가 정제없이 다음 단계에 사용한다. 상기 반응의 수율은 90%이다.
상기 이소티오우로늄 염(10g)은 암모늄 하이드록사이드, 및 헥산(100 mL, 15:85)과 3회 그리고 그 후에, 암모늄 하이드록사이드, 에틸 아세테이트 및 헥산(100 mL, 15:5:80)과 3회 끓여서 분해된다. 합한 추출물의 농도는 조질의 치환된 페닐메탄티올 5를 제공하며, 이는 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트, 4:1)로 정제된다. 상기 반응의 수율은 25%이다.
일반 절차 V
스킴 1의 화합물 6의 제조: 치환된 벤질(치환된 페네틸)술판
앱솔루트(absolute) 메탄올(50 mL)중의 수산화 나트륨(100 mmol)의 냉각된 용액에, 아릴메탄티올 5(lOOmmol)를 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 교반한다. 적절한 치환된 (2-브로모에틸)벤젠 4(100 mmol)를 플라스크의 내용물에 나누어서 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 반응 완료 후(박층 크로마토그래피("TLC")에 의해 모니터됨), 플라스크의 내용물을 교반하면서 분쇄된 얼음에 붓고, 형성된 화합물을 여과하고, 빙냉수로 세척하고, 건조하여, 백색 고형분으로서 스킴 1의 화합물 6을 얻는다(82-95%).
일반 절차 Ⅵ
스킴 1의 화합물 7의 제조: (2-(치환된 벤질술포닐 )에틸)치환된 벤젠
빙초산(100 mL)중의 상기 치환된 벤질(치환된 페네틸)술판 6(50 mmol)에 30% 과산화수소(60 mL)를 빈번한 간격으로 나누어서 첨가한다. 그 후, 상기 반응 혼합물은 실온에서 24시간 동안 유지된다. 어떠한 형성된 고형분은 여과하여 분리되고, 여과액(filtrate)은 분쇄된 얼음에 붓는다. 분리된 화합물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조하고, 있으면, 제 1 수확물(crop)에 첨가된다. 메탄올로부터 재결정화된 총 생성물은 백색 고형분으로서 순수한 (2-(치환된 벤질술포닐)에틸)치환된 벤젠 7, (72~76%)을 제공한다.
실시예 1
4- 클로로벤질 -4- 플루오로페네틸술판
Figure pct00042

표제 화합물을 스킴 1에 따라 제조하였다. 메탄올 30 mL 중의 0.01 몰의 소디움 히드록사이드 용액을 100 mL 둥근-바닥 플라스크에 취하고 10℃로 냉각하였다. 상기 냉각된 용액에, 4-클로로벤질 티올 0.01 몰을 상기 플라스크의 내용물에 천천히 첨가하였다. 격렬한 반응은 즉시 발생하였다. 첨가가 완료시에 반응은 더 이상의 발열이 없었다. 1-(2-클로로에틸)-4-플루오로벤젠(0.01 몰)을 나누어서 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응은 완료를 TLC(박층 크로마토그래피)로 확인하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음에 부었다. 형성된 화합물을 여과하고, 빙냉수로 세척하고, 건조시켰다. 일반 절차 V에 따른 절차로 90%의 수율로 상기 표제 화합물을 수득하였으며, 융점 36-38℃였다.
실시예 2
1- 클로로 -4-(((4- 플루오로페네틸 ) 술포닐 ) 메틸 )벤젠
Figure pct00043

표제 화합물은 스킴 1에 따라 제조되었다. 빙초산(25 mL)중의 4-클로로벤질-4-플루오로페네틸술판(4.0 g)의 빙냉 용액을 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 30% 과산화수소(8.0 mL)를 빈번한 간격으로 상기 혼합물에 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 유지하였다. 상기 혼합물을 분쇄된 얼음에 부었다. 형성된 고형분을 여과하고, 빙냉수로 세척하고, 건조하였다. 반응 VI에 따른 절차에 의해 80%의 수율로 142-144℃의 융점을 가진 상기 표제 화합물이 생성되었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 3.55-3.60 (m, 2H, CH2), 3.75-3.82 (m, 2H, CH2), 4.30 (s, 2H, CH2), 6.92-7.10 (m, 6H, Ar-H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H, Ar-H). HRMS: m/z calcd [M + H] 313.69; found 313.40.
스킴 2
일반 절차 Ⅶ-Ⅸ는 스킴 2의 화합물 1-5의 제조에 사용된다.
Figure pct00044
각 단계에 대한 반응 조건의 비제한적인 실시형태는 다음을 포함할 수 있다: a) CH3NO2, NH4OAC, EtOH, 환류; b) LiAlH4, Et2O, THF; 및 c) 무수 아세톤/피리딘, 밤새 또는 CH2Cl2/Et3N, rt.
일반 절차 Ⅶ
스킴 2의 화합물 1의 제조: 치환된 벤즈알데하이드
500 mL 멀티-구 플라스크에 환류 냉각기, 교반기, 기체 주입구, 및 온도계를 구비한다. 치환된 벤젠 0.425 몰, 징크 시아나이드(zinc cyanide) 0.625 몰, 및 1,1,2,2-테트라클로로에탄 200 mL를 플라스크에 넣고, 징크 시아나이드가 분해될 때까지, 드라이 염화수소의 급속한 흐름을 여기에 통과시키면서, 상기 혼합물을 교반한다. 상기 플라스크를 분쇄된 얼음 조에 침지하고, 상기 주입 튜브를 제거하고, 197g의 미분된, 무수 알루미늄 클로라이드를 10분에 걸쳐 첨가한다. 상기 혼합물을 매우 격렬히 교반하고, 첨가 후에, 얼음 조(ice bath)에서 제거하고, 약 70℃로 반응 물질(mass)을 가열하면서 염화수소 가스의 통과를 3.5시간 동안 재개된다. 반응이 완료될 때까지, 67-72℃로 온도를 유지한다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 냉각하고 분쇄된 얼음과 진한 염산 50 mL의 혼합물에 부었다. 반응 혼합물을 밤새 방치하고, 그 후에 3시간 동안 환류한다. 반응 혼합물을 냉각하여 유기층을 분리하고 수성층을 테트라클로로에탄으로 추출한다. 유기층을 10% 소디움 카보네이트 용액으로 세척하고, 증발시켜서, 조질의 치환된 벤즈알데히드를 얻었으며, 이의 정제 결과는 순수한 치환된 벤즈알데히드 1이다. 수율은 약 79%이다.
일반 절차 Ⅷ
스킴 2의 화합물 2의 제조: 치환된 (E)-(2- 니트로비닐 )벤젠
400 mL의 빙초산 중의 (0.50 몰)의 치환된 벤즈알데히드 1, (1.55 몰)의 니트로메탄 및 (0.50 몰)의 암모늄 아세테이트의 용액을 2시간 동안 환류시킨 다음 얼음-물 혼합물에 부었다. 이는, 여과로 수집되고 에탄올로부터의 재결정화로 순수한 치환된 (E)-(2-니트로비닐)벤젠 2,(80-82%)를 제공하는, 고형분을 제공한다.
일반 절차 Ⅸ
스킴 2의 화합물 3의 제조: 치환된 2-페닐에타나민( substituted 2- phenylethanamines )
THF 500 mL 중의 (0.421 mol)의 치환된 (E)-(2-니트로비닐)벤젠 2의 용액을 질소 분위기하에서 400 mL의 Et2O 중의 LiAlH4의 (0.782 mol)의 슬러리에 천천히 첨가한다. 첨가 완료 후, 혼합물을 1.5시간 동안 환류하고 그 후에, 140mL의 1N NaOH를 첨가하고 혼합물을 여과한다. 고형분을 200mL의 끓는 THF로 추출한다. THF 추출물 및 여과액을 합하고, 진공하에 농축한다. 잔류물을 Et2O에 용해시키고, 이는 K2CO3상에서 건조하고, 그 후에, 농축하여, 조질의 치환된 2-페닐에타나민 3을 얻으며, 이는 정제되어 55%의 상기 원하는 생성물을 나타낸다.
일반 절차 X
스킴 2의 화합물 4의 제조: 치환된 벤젠술포닐 클로라이드
클로로술폰산(3.44 mol)을 냉각과 수분의 배제하에 15분 동안 첨가하면서, 클로로포름(500mL) 중의 치환된 벤젠(1.09 몰)의 혼합물을 자기적으로(magnetically) 교반한다. 상기 교반은 실온에서 45분 동안 계속하고, 상기 혼합물을 분쇄된 얼음에 붓는다. 생성물을 클로로포름으로 추출하고, 무수 소디움 술페이트상에서 건조하고, 30℃의 진공에서 용매가 제거된다. 잔류물을 따뜻한 펜탄에 용해시키고, 용액을 여과하고 2/3로 농축하고 정치한다. 치환된 벤젠술포닐 클로라이드 4는 결정화되고, 여과되고, -30℃의 차가운 펜탄으로 세척되고, 그 후에 오산화인(phosphorus pentoxide)하에서 건조되어 86%의 수율을 제공한다.
일반 절차 XI
스킴 2의 화합물 5의 제조: N-치환된 페네틸 치환된 벤젠술폰아미드
0.05몰의 치환된 2-페닐에타나민 3을 40 mL의 무수 아세톤 및 6 mL의 드라이 피리딘의 혼합물에 용해시킨다. 혼합물에, 추가적인 0.05몰의 치환된 벤젠술포닐 클로라이드 4가 첨가된다. 반응 혼합물을 밤새 방치하고, 형성된 고형물을 여과하여 조질의 N-치환된 페네틸 치환된 벤젠술폰아미드 5가 제공된다. 순수한 치환된 페네틸 치환된 벤젠술폰아미드 5는 재결정시 55% 수율의 결과로 얻어진다.
스킴 3
일반 절차 XⅡ-XⅣ가 스킴 3의 화합물 1-3의 제조에 사용된다.
Figure pct00045
각 단계의 반응 조건의 비-제한적인 실시형태는 다음을 포함할 수 있다: a) EDCI, DMAP, DMF, rt, 20시간.
일반 절차 XⅡ
스킴 3의 화합물 1의 제조: 치환된 벤조산
물 312.5 mL, 순수한 포타슘 퍼망가네이트(potassium permanganate) 18.75 g, 및 치환된 톨루엔 0.1몰을 3 구 플라스크에 넣는다. 혼합물을 교반하고, 거의 모든 상기 퍼망가네이트의 색이 사라질 때까지 온화하게 환류시킨다. 이 시점에서, 10g의 추가의 포타슘 퍼망가네이트가 첨가되고, 상기 퍼망가네이트의 색이 사라질 때까지, 상기 혼합물을 다시 환류시키고, 상기 환류가 정지된다. 추가로 10g의 포타슘 퍼망가네이트가 첨가되고 상기 퍼망가네이트의 색이 사라질 때까지 혼합물은 다시 환류된다. 미-반응의 치환된 톨루엔은 증류 제거된다. 이산화망간으로부터 플라스크의 뜨거운 내용물을 흡인 여과하고, 물로 2 회 세척한다. 여과액(filtrate)을 농축하고 18.75 mL의 진한 염산을 교반하면서 첨가한다. 형성된 고형분을 여과하고, 냉수로 세척하고 100℃에서 건조한다. 수율은 68% 치환된 벤조산 1이다.
일반 절차 XⅢ
스킴 3의 화합물 2의 제조: 치환된 2- 페닐에타나민
400 mL의 빙초산 중의 (0.50 몰)의 치환된 벤즈알데히드, (1.55 몰)의 니트로메탄, 및 (0.50 몰)의 암모늄 아세테이트의 용액을 2시간 동안 환류시키고, 그 후에, 얼음-물 혼합물에 붓는다. 이는 고형분을 형성하며, 고형분은 여과로 수집되고 에탄올로 재결정화되어, 순수한 치환된 (E)-(2-니트로비닐)벤젠 2(80-82%)를 얻는다.
500 mL의 THF 중의 (0.421 몰)의 치환된 (E)-(2-니트로비닐)벤젠의 용액을 질소 분위기하에서 400mL의 Et2O 중의 (0.782 몰)의 LiAlH4의 슬러리에 서서히 첨가한다. 상기 첨가 완료 후에, 상기 혼합물은 1.5시간 동안 환류되고, 그 후에, 140mL의 1N NaOH가 참가된다. 상기 혼합물을 여과하고, 고형분을 200mL의 끓는 THF로 추출한다. 상기 THF 추출물 및 여과액을 합하고, 진공하에 농축시킨다. 잔류 물은 Et2O에 용해되고, 이는 K2CO3 상에서 건조되고, 그 후에 농축되어 조질의 2를 얻으며, 이는 정제시, 55%의 원하는 생성물을 나타낸다.
일반 절차 XⅣ
스킴 3의 화합물 3의 제조: N-치환된 페네틸 치환된 벤즈아미드
치환된 벤조산 1(1.0 mmol) 및 EDCI(1.0 mmol)(1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드하이드로클로라이드)를 10 mL의 N,N-디메틸포름아미드(DMF)에서 혼합한다. 이 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 그 후에, 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)(2.0 mmol) 및 치환된 2-페닐에타나민 2(1.0 mmol)가 첨가된다. 상기 혼합물을 20시간 동안 실온(rt)에서 교반한다. 반응 혼합물을 10% HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 또는 클로로포름으로 추출한다. 유기 상을 10% HCl, 포화 소디움 바이카보네이트 용액, 및 염수(brine)로 세척한다. 유기상을 MgS04 상에서 건조하고 진공에서 증발시킨다. 상기 조질의 화합물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 또는 메탄올/클로로포름)로 정제하여 순수한 생성물 3을 얻는다.
스킴 4
일반 절차 ⅩⅤ-ⅩⅧ은 스킴 4의 화합물 1-5의 제조에 사용된다.
Figure pct00046
각 단계에 대한 반응 조건의 비-제한적인 실시형태는 다음을 포함할 수 있다: a) Na2S, EtOH, 및 2시간; b) 요오도소벤젠(iodosobenzene) 및 하이드로젼 클로라이드(hydrogen chloride)-처리된 실리카 겔; 및 c) 피리딘, 무수 아세톤.
일반 절차 XV
스킴 4의 화합물 1의 제조: (2- 브로모에틸 )치환된 벤젠
스킴 4의 화합물 1은 상기 일반 절차 Ⅰ-Ⅲ에 따라 제조될 수 있다.
일반 절차 XⅥ
스킴 4의 화합물 2의 제조: 치환된 디페네틸술판( substituted diphenethylsulfanes )
소디움 술파이드(sodium sulphide)(0.5 몰)를 에탄올 500 mL에 넣는다. 상기 술파이드가 용해될 때까지 상기 혼합물을 수조(water bath)에서 가열한다. 0.5몰의 미분된 황을 첨가하고, 상기 황이 모두 용해될 때까지 계속 가열한다. 0.66 몰의 치환된 2-브로모에틸벤젠의 용액이 제조되고 175 mL의 에탄올에 첨가된다. 상기 혼합물에, 소디움 디술파이드(sodium disulphide) 용액이, 상기 반응이 제어될 수 있는 속도로 서서히 첨가된다. 상기 혼합물은 수조에서 완만하게 가열되고, 그 후에 물을 2시간 동안 격렬하게 끓인다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 에탄올로 세척하고, 건조하여, 68% 수율로 치환된 디페네틸술판 2가 생성된다.
일반 절차 XⅦ
스킴 4의 화합물 3의 제조: 치환된 2- 페닐에탄술포닐 클로라이드
치환된 디페네틸술판 2를 요오도소벤젠(iodosobenzene) 및 염화 수소-처리된 실리카 겔(HCl-실리카 겔)로 분쇄하여(pulverized), 동시의 산화 및 염소화에 의해 치환된-2-페닐에탄 술포닐 클로라이드 3을 얻는다.
일반 절차 XⅧ
스킴 4의 화합물 5의 제조: 치환된 N,2- 디페닐에탄 술폰아미드
치환된 아닐린 4(0.05 mol)를 40 mL의 무수 아세톤 및 6 mL의 드라이 피리딘의 혼합물에 용해시킨다. 0.05 mol의 치환된 2-페닐에탄술포닐 클로라이드 3이 첨가된다. 상기 반응 혼합물은 밤새 방치되고, 형성된 고형분을 여과하여 조질의 5를 얻고, 이의 재결정화로, 순수한 치환된 N-2-디페닐에탄 술폰아미드를 55% 수율로 얻는다.
스킴 5
일반 절차 ⅩⅠⅩ는 스킴 5의 화합물 1 및 2의 제조에 사용된다.
Figure pct00047
각 단계에 대한 반응 조건의 비-제한적인 실시형태는 다음을 포함할 수 있다: 10% PD-C, H2, EtOAc/MeOH, 24-48시간.
일반 절차 XIX
10% Pd-C/H2를 이용한 스킴 5의 불포화 화합물 1의 환원(reduction)은 다음과 같이 행해진다. MeOH/EtOAc의 혼합물(40 mL) 중의 화합물 1의 용액 (1.5 mmol)은 탄소 상의 웨트(wet) 10% 팔라듐(50 mg)으로 처리되고 그 후에, 수소첨가(hydrogenation) 장치를 사용하여 수소 분위기(atmosphere)에 노출된다. 상기 반응 완료 후(TLC로 모니터됨), 상기 반응 혼합물은 셀라이트(Celite)를 통해 여과되고, 상기 셀라이트 패드는 메탄올과 클로로포름의 혼합물(50%)로 완전히 세척되고, 여과액은 감압하에 증발된다. 여과된 고형분은 에테르로 세척되고 진공하에 건조되어 스킴 5의 순수한 화합물 2를 얻는다.
스킴 5의 화합물 1의 술폰 [Y= -S(=O)2-; X= -CH(-R2)- 또는 X= -S(=O)2-; Y= -CH(-R2)-]은 미국 특허 6,201,154; 6,359,013; 7,598,232; 6,762,207; 6,541,475; 6,486,210; 및 7,161,031(이들 문헌은 본원에서의 정의와 상충되는 부분을 제외하고는, 이들 문헌의 전체가 본원에 참고로 포함된다)에 개시된 바에 따라 제조될 수 있다. 스킴 5의 화합물 1의 술폰 [Y= -S(=O)2-; X= -CH(-R2)- 또는 X= -S(=O)2-; Y= -CH(-R2)- ], 술폭사이드 [Y= -S(=O)-; X= -CH(-R2)- 또는 X= -S(=O)-; Y= -CH(-R2)-], 술파이드 [Y= -S-; X= -CH(-R2)- 또는 X= -S-; Y=-CH(-R2)-], 및 술폰아미드 [Y= -S(=O)2-; X= -N(-R1)- 또는 X= -S(=O)2-; Y= -N(-R1)-]는 미국 특허 출원 공개 2009/0124828 및 2008/058290(이들 문헌은 본원에서의 정의와 상충되는 부분을 제외하고는, 이들 문헌의 전체가 본원에 참고로 포함된다)에 개시된 바에 따라 제조될 수 있다. 스킴 5의 화합물 1의 술폭사이드 [Y= -S(=O)-; X= -CH(-R2)- 또는 X= -S(=O)-; Y= -CH(-R2)-]는 미국 특허 공개 2006/0280746(이 문헌은 본원에서의 정의와 상충되는 부분을 제외하고는, 문헌의 전체가 본원에 참고로 포함된다)에 개시된 바에 따라 제조될 수 있다. 스킴 5의 화합물 1의 아미드 1 [Y= -N(-R1)-; X= -C(=O)2- 또는 X= -N(-R1)-; Y= -C(=O)2-] 는 미국 특허 공개 2006/0167317(이 문헌은 본원에서의 정의와 상충되는 부분을 제외하고는, 문헌의 전체가 본원에 참고로 포함된다)에 개시된 바에 따라 제조될 수 있다. 스킴 5의 화합물 1의 술폰아미드 [Y= -S(=O)2-; X= -N(-R1)- 또는 X= -S(=O)2-; Y= -N(-R1)-]는 미국 특허 공개 2002/0165412(이 문헌은 본원에서의 정의와 상충되는 부분을 제외하고는, 문헌의 전체가 본원에 참고로 포함된다)에 따라 제조될 수 있다.
실시예 3
2- 메톡시 -5-(((2,4,6- 트리메톡시페네틸 ) 술포닐 ) 메틸 )아닐린
Figure pct00048

표제 화합물은 스킴 5에 따라 제조되었다. MeOH(60 mL)의 혼합물 중의 (E)-2-메톡시-5-((2,4,6-트리메톡시스티릴술포닐)메틸)아닐린(1.5 mmol)을 탄소 상의 웨트 5% 팔라듐(50 mg)으로 처리하고 그 후에, 수소첨가(hydrogenation) 장치를 사용하여 수소 분위기에 노출되었다. 상기 반응 완료 후(TLC로 모니터됨), 상기 반응 혼합물은 셀라이트(Celite)를 통해 여과되고, 상기 셀라이트 패드는 메탄올로 완전히 세척되고, 여과액은 감압하에 증발되고 진공하에 건조되어 수율 95%로 일반 절차 ⅩⅠⅩ의 표제의 화합물을 얻었으며 융점은 128-130℃였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 2.98-3.04 (m, 2H, CH2), 3.08-3.15 (m, 2H, CH2), 3.80 (s, 2H, NH2), 3.81 (s, 6H, 2 X OCH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 4.13 (s, 2H, CH2), 6.13 (s, 2H, Ar-H), 6.76 (s, 3H, Ar-H). HRMS: m/z calcd [M + H] 396.14; found 396.12.
실시예 4
2-((2- 메톡시 -5-(((2,4,6- 트리메톡시페네틸 ) 술포닐 )에틸) 페닐 )아미노)아세트산
Figure pct00049

표제 화합물을 스킴 5에 따라 제조하였다. MeOH/EtOAc의 혼합물(40 mL) 중의 (E)-2-((2-메톡시-5-(((2,4,6-트리메톡시스티릴)술포닐)메틸)페닐)아미노)아세트산(1.5 mmol)을 탄소 상의 웨트 10% 팔라듐(50 mg)으로 처리하고 그 후에, 수소첨가 장치를 사용하여 수소 분위기에 노출하였다. 상기 반응 완료 후(TLC로 모니터됨), 상기 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되고, 상기 셀라이트 패드는 메탄올과 클로로포름의 혼합물(50%)로 완전히 세척되고, 여과액은 감압하에 증발시켰다. 고형분을 여과하고, 에테르로 세척하고, 진공하에 건조하여 (96-98%)의 수율로 일반 절차 ⅩⅠⅩ에 따른, 상기 표제 화합물을 얻었다.
실시예 5
2- 메톡시 -5-(((2,4,6- 트리메톡시페네틸 ) 술포닐 ) 메틸 )페놀
Figure pct00050

상기 표제 화합물을 스킴 5에 따라 제조하였다. MeOH의 혼합물(60 mL) 중의 (E)-2-메톡시-5-((2,4,6-트리메톡시스티릴술포닐)메틸)페놀 (1.5 mmol)의 용액을 탄소 상의 웨트 5% 팔라듐(50 mg)으로 처리하고 그 후에, 수소첨가 장치를 사용하여 수소 분위기에 노출시켰다. 상기 반응 완료 후(TLC로 모니터됨), 상기 반응 혼합물은 셀라이트(Celite)를 통해 여과되고, 상기 셀라이트 패드는 메탄올로 완전히 세척되고, 여과액은 감압하에 증발되고 진공하에 건조되어 수율 95%로 일반 절차 ⅩⅠⅩ에 따른, 상기 표제의 화합물을 얻었으며 융점은 136-138℃였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 2.97-3.04 (m, 2H, CH2), 3.09-3.15 (m, 2H, CH2), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.84 (s, 6H, 2 X OCH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 4.17 (s, 2H, CH2), 5.63 (s, 1H, OH), 6.13 (s, 2H, Ar-H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H, Ar-H), 6.93-7.00 (m, 2H, Ar-H). HRMS: m/z calcd [M + H] 397.47; found 397.20.
실시예 6
4-(2-((4- 클로로벤질 ) 술포닐 )에틸)벤조산
Figure pct00051

상기 표제 화합물을 스킴 5에 따라 제조하였다. MeOH/EtOAc (1:1, 40 mL) 중의 (E)-4-(2-((4-클로로벤질)술포닐)비닐)벤조산 용액(500 mg, 1.48 mmol)을 48시간 동안 10% Pd-C 상에서 1 atm에서 수소화(hydrogenate)하고 그 후에, 셀라이트를 통해 여과하였다. 상기 셀라이트 패드를 메탄올/클로로포름의 혼합물(1:5)로 완전히 세척하였다. 합한 용매는 감압하에 제거되었다. 조질의 생성물은 메탄올로 처리되고, 여과되고, 메탄올로 세척되고, 건조되어 일반 절차 ⅩⅠⅩ에 따른, 상기 분석적으로 순수한 표제 화합물을 480mg의 수득량으로 얻었으며, 융점은 265-267℃였다.
1H NMR: 3.12-3.10 (m, 2H, Ar-CH2-CH2-SO2), 3.43-3.41 (m, 2H, Ar-CH2-CH2-SO2), 4.58 (s, 2H, Ar-CH2), 7.43 (d, 2H, Ar-H, J = 6.0 Hz), 7.47 (d, 2H, Ar-H, J = 6.0 Hz), 7.52 (d, 2H, Ar-H, J = 6.0 Hz), 7.91 (d, 2H, Ar-H, J = 6.0 Hz). HRMS: (M+Na): 360.99.
실시예 7
N-(3-아미노-4- 메톡시페닐 )-3-(2,4,6- 트리메톡시페닐 ) 프로판아미드
Figure pct00052

표제 화합물은 스킴 5에 따라 제조되었다. MeOH의 혼합물 (60 mL) 중의 (E)-N-(3-아미노-4-메톡시페닐)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)아크릴아미드 용액(1.5 mmol)을 탄소 상의 웨트 5% 팔라듐(50 mg)으로 처리하고 그 후에, 수소첨가 장치를 사용하여 수소 분위기에 노출시켰다. 상기 반응 완료 후(TLC로 모니터됨), 상기 반응 혼합물은 셀라이트(Celite)를 통해 여과되고, 상기 셀라이트 패드는 메탄올로 완전히 세척되고, 여과액은 감압하에 증발되고 진공하에 건조되어 수율 96-98%로 일반 절차 ⅩⅠⅩ에 따른, 상기 표제 화합물을 얻었으며 융점은 154-156℃였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 2.55-2.60 (m, 2H, CH2), 2.95-3.00 (m, 2H, CH2), 3.77 (s, 3H, OCH3), 3.81 (s, 6H, 2 X OCH3), 3.83 (s, 3H, OCH3), 6.15 (s, 2H, Ar-H), 6.60-6.74 (m, 2H, Ar-H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H, Ar-H).
스킴 6
일반 절차 XX-XXⅢ을 사용하여 스킴 6의 화합물 1-4를 제조한다.
Figure pct00053
각 단계에 대한 반응 조건의 비-제한적인 실시형태는 다음을 포함할 수 있다: a) Fe, MeOH,:AcOH (2:1), 환류, 3 시간; b) i) (R = H) BrCR4R5CO2CH3, NaOAc, EtOH, 환류, 48 시간; 또는 ii) (Z= (CH2CO2CH3)ICH2CO2CH3, NaOAc, EtOH, 환류, 48 시간; 및 c) 20% aq. NaOH, EtOH, 2.5 시간.
일반 절차 XX
스킴 6의 화합물 1의 제조: 치환된 1- 메톡시 -2-니트로-4-(( 페네틸술포닐 ) 메틸 )벤젠
스킴 6의 화합물 1은 스킴 1에서 화합물 7에 대하여 기술된 절차에 따라 제조될 수 있다.
일반 절차 XX Ⅰ
스킴 6의 화합물 2의 제조: 2- 메톡시 -5-(( 페네틸술포닐 ) 메틸 )아닐린
메탄올/빙초산 혼합물(2:1, 120 mL)중의 스킴 6의 화합물 1의 용액(2.4 mmol)에, 철 분말(12.0 mmol)을 첨가하고, 3시간 동안 환류한다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 25℃로 식히고 냉수 80 mL를 첨가한다. 상기 내용물을 4N 암모니아 용액으로 중화하고, 그 후에, 100 mL의 디클로로메탄("DCM")을 첨가하고, 30분 동안 교반한다. 내용물은 유기층에 분리되고, 물, 포화 소디움 바이카보네이트 용액으로 세척하고, 마지막으로 염수로 세척한다. 건조된 유기층을 2/3로 농축하고 시클로헥산 또는 석유 에테르(petroleum ether)로 결정화한다. 고형분을 여과하고 건조하여 스킴 6의 순수한 화합물 2를 얻는다(90%).
일반 절차 XX Ⅱ
스킴 6의 화합물 3의 제조: 치환된 메틸 2-((2- 메톡시 -5-(( 페네틸술포닐 ) 메틸 ) 페닐 )아미노)아세테이트
소디움 아세테이트(40.0 mmol)을 에탄올(20 mL)에 용해시킨다. 메틸 브로 모아세테이트(40.0 mmol)(또는 메틸 요오도아세테이트(methyl idoacetate))를 상기 용액에 첨가하고, 10분 동안 환류시킨다. 스킴 6의 화합물 2(10.0 mmol)를 첨가한 후 48시간 동안 환류한다. TLC에 의한 모니터링으로 반응 완료 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 빙수(ice-water)에 붓는다. 형성된 고형분을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시킨다. 에탄올로 처리된 조질의 생성물은 스킴 6의 분석용의 순수한 생성물 3임을 나타내었다(70%).
일반 절차 XX Ⅲ
스킴 6의 화합물 4의 제조: 치환된 2-((2- 메톡시 -5-(( 페네틸술포닐 ) 메틸 ) 페닐 )아미노)아세트산
에탄올(20 mL) 중의 스킴 6의 화합물 3의 용액(10.0 mmol)에, 20% 수성 소디움 히드록사이드 용액(20 mL)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 2.5시간 동안 환류한다. 반응 완료 후(TLC로 모니터함), 상기 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류 수 층은 pH 4가 되도록 아세트산으로 산성화된다. 형성된 고형분은 여과되고 건조되어 스킴 6의 조질의 아미노산 4가 얻어지며, 이는 아세톤(2x5 mL)으로 결정화되어, 스킴 6의 분석용의 순수한 화합물 4가 백색 결정으로 얻어졌다.
실시예 8
메틸 2-((2- 메톡시 -5-(((2,4,6- 트리메톡시페네틸 ) 술포닐 ) 메틸 ) 페닐 )아미노)아세테이트
Figure pct00054

표제 화합물을 스킴 6에 따라 제조하였다. 소디움 아세테이트(3.28 g, 39 mmol)를 메탄올(20 mL)에 용해시켰다. 메틸 2-브로모 아세테이트(6.11g, 40 mmol)를 상기 용액에 첨가하고 10분 동안 환류시켰다. 냉각된 반응 혼합물에, 2-메톡시-5-(((2,4,6-트리메톡시페네틸)술포닐)메틸)아닐린(3.95 g, 10 mmol)을 첨가하고 반응을 4-6시간 동안 환류했다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 빙수에 부었다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 조질 생성물을 에탄올로부터 재결정화하여 mp가 156-158℃인 백색 고형분으로서 70%의 수율로, 일반 절차 XXII에 따른, 상기 표제 화합물의 순수한 생성물이 생성되었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 2.98-3.04 (m, 2H, CH2), 3.08-3.15 (m, 2H, CH2), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.81 (s, 6H, 2 X OCH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 3.95 (d, J = 4.2 Hz, 2H, CH2), 4.17 (s, 2H, CH2), 4.88 (t, J = 5.4 Hz, 1H, NH), 6.13(s, 2H, Ar-H), 6.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H, Ar-H), 6.74-6.78 (m, 2H, Ar-H). HRMS: m/z calcd [M + H] 468.14; found 468.1446.
실시예 9
디메틸 2,2'-((2- 메톡시 -5-(((2,4,6- 트리메톡시페네틸 ) 술포닐 ) 메틸 ) 페닐 ) 아잔디일 ) 디아세테이트
Figure pct00055

표제 화합물을 스킴 6에 따라 제조하였다. 포타슘 카보네이트(80 mmol)를 아세톤(40 mL)에 용해시켰다. 메틸 2-요오도아세테이트(80 mmol)를 상기 용액에 첨가하고 10분 동안 환류시켰다. 상기 냉각된 반응 혼합물에, 2-메톡시-5-((2,4,6-트리메톡시페네틸술포닐)메틸)아닐린(10 mmol)을 첨가한 후, 60시간 동안 환류했다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 빙수에 부었다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 일반 절차 XXII에 따른 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물을 생성했다: 수율 70%; 백색 고형분, mp 86-88℃
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 2.95-3.01 (m, 2H, CH2), 3.06-3.13 (m, 2H, CH2), 3.72 (s, 6H, 2 X OCH3), 3.81 (s, 6H, 2 X OCH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.83 (s, 3H, OCH3), 4.15 (s, 6H, CH2), 6.12 (s, 2H, Ar-H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H, Ar-H), 6.91-6.97 (m, 2H, Ar-H). HRMS: m/z calcd [M + H] 539.68; found 539.58.
실시예 10
2-((2- 메톡시 -5-(((2,4,6- 트리메톡시페네틸 ) 술포닐 ) 메틸 ) 페닐 )아미노)아세트산의 다른 합성
Figure pct00056

표제 화합물을 스킴 6에 따라 제조하였다. 에탄올(20 mL) 중의 아민 에스테르의 용액(46.5g, 100 mmol)에, 20% 수성 소디움 히드록사이드 용액(200 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2.5시간 동안 환류하였다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링, 실리카 겔 플레이트 상에서 클로로포름/메탄올, 9:1), 상기 용매를 진공하에서 제거하고, 나머지는 pH 4가 되도록 아세트산으로 산성화되었다. 형성된 고형분을 여과하고 건조하여 조질의 아미노산을 얻었으며, 이는 아세톤(2x25 mL)으로 결정화되어, 일반 절차 XXⅢ에 따른 분석용의 순수한 결정의 표제 화합물이 얻어졌다. 상기 반응의 수율은 55%였다. 융점: 146-150℃.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 2.96-3.01 (m, 2H, CH2), 3.09-3.15 (m, 2H, CH2), 3.82 (s, 9H, 3 X OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.00 (s, 2H, CH2), 4.17 (s, 2H, CH2), 6.14 (s, 2H, Ar-H), 6.55 (s, 1H, Ar-H), 6.78 (s, 2H, Ar-H). HRMS: m/z calcd [M + H] 454.52; found 454.20.
실시예 11
2-((2- 메톡시 -5-(((2,4,6- 트리메톡시페네틸 ) 술포닐 ) 메틸 ) 페닐 )아미노)프로피온산
Figure pct00057

표제 화합물이 스킴 6에 따라 제조된다. 소디움 아세테이트(32.8 g, 400 mmol)를 에탄올(200 mL)에 용해시킨다. 2-브로모프로피오네이트(400 mmol)를 상기 용액에 첨가하고 10분 동안 환류시킨다. 냉각된 반응 혼합물에, 화합물 2-메톡시-5-(((2,4,6-트리메톡시페네틸)술포닐)메틸)아닐린(39.35g, 100 mmol)을 첨가한 후, 48시간 동안 환류한다. TLC로 모니터하여 반응 완료 후(실리카 겔 플레이트 상에서 클로로포름/메탄올, 9:1), 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 빙수에 부었다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시킨다. 에탄올로부터 정제함으로써 상기 조질 생성물로부터 일반 절차 XXII에 따른 분석용의 순수한 생성물이 얻어진다.
에탄올(200 mL) 중의 상기 아민 에스테르의 용액(46.5g, 100 mmol)에, 20% 수성 소디움 히드록사이드 용액(200 mL)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 2.5시간 동안 환류한다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링, 실리카 겔 플레이트 상에서 클로로포름/메탄올, 9:1), 상기 용매를 진공하에서 제거하고, 나머지는 pH 4가 되도록 아세트산으로 산성화된다. 형성된 고형분을 여과하고 건조하여 조질의 아미노산을 얻었으며, 이는 아세톤(2-25 mL)으로 결정화되어, 일반 절차 XXⅢ에 따른 분석용의 순수한 백색 결정의 표제 화합물이 된다.
실시예 12
2-((2- 메톡시 -5-(((2,4,6- 트리메톡시페네틸 ) 술포닐 ) 메틸 ) 페닐 )아미노)-2- 메틸프로피온산
Figure pct00058

표제 화합물이 스킴 6에 따라 제조된다. 소디움 아세테이트(32.8 g, 400 mmol)를 에탄올(200 mL)에 용해시킨다. 메틸 2-브로모-2-메틸프로피오네이트(400 mmol)를 상기 용액에 첨가하고 10분 동안 환류시킨다. 냉각된 반응 혼합물에, 화합물 2-메톡시-5-(((2,4,6-트리메톡시페네틸)술포닐)메틸)아닐린(39.35g, 100 mmol)을 첨가한 후, 48시간 동안 환류한다. TLC로 모니터하여 반응 완료 후(실리카 겔 플레이트 상에서 클로로포름/메탄올, 9:1), 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 빙수에 부었다. 형성된 고형분을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시킨다. 에탄올로부터 정제함으로써 상기 조질 생성물은 분석용의 순수한 생성물이 된다.
에탄올(200 mL) 중의 상기 아민 에스테르의 용액(46.5g, 100 mmol)에, 20% 수성 소디움 히드록사이드 용액(200 mL)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 2.5시간 동안 환류한다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링, 실리카 겔 플레이트 상에서 클로로포름/메탄올, 9:1), 상기 용매를 진공하에서 제거하고, 나머지는 pH 4가 되도록 아세트산으로 산성화된다. 형성된 고형분을 여과하고 건조하여 조질의 아미노산을 얻었으며, 이는 아세톤(2-25 mL)으로부터 결정화되어, 일반 절차 XXⅡ 및 XXⅢ에 따른 백색 결정의 분석용의 순수한 아미노산이 된다.
실시예 13
2-((2- 메톡시 -5-(((2,4,6- 트리메톡시페네틸 ) 술포닐 ) 메틸 ) 페닐 )아미노)-2-페닐아세트산
Figure pct00059

표제 화합물이 스킴 6에 따라 제조된다. 소디움 아세테이트(32.8 g, 400 mmol)를 에탄올(200 mL)에 용해시킨다. 메틸 α-브로모페닐아세테이트(400 mmol)를 상기 용액에 첨가하고 10분 동안 환류시킨다. 냉각된 반응 혼합물에, 화합물 2-메톡시-5-(((2,4,6-트리메톡시페네틸)술포닐)메틸)아닐린(39.35g, 100 mmol)을 첨가한 후, 48시간 동안 환류한다. TLC로 모니터하여 반응 완료 후(실리카 겔 플레이트 상에서 클로로포름/메탄올, 9:1), 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 빙수에 부었다. 형성된 고형분을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시킨다. 에탄올로부터 정제함으로써 상기 조질 생성물은 분석용의 순수한 생성물이 된다.
에탄올(200 mL) 중의 상기 아민 에스테르의 용액(46.5g, 100 mmol)에, 20% 수성 소디움 히드록사이드 용액(200 mL)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 2.5시간 동안 환류한다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링, 실리카 겔 플레이트 상에서 클로로포름/메탄올, 9:1), 상기 용매를 진공하에서 제거하고, 나머지는 pH 4가 되도록 아세트산으로 산성화된다. 형성된 고형분을 여과하고 건조하여 조질의 아미노산을 얻었으며, 이는 아세톤(2-25 mL)으로부터 결정화되어, 일반 절차 XXⅡ 및 XXⅢ에 따른, 백색 결정의 상기 표제 화합물로서 분석용의 순수한 아미노산이 된다.
실시예 14
2-(4- 플루오로페닐 )-2-((2- 메톡시 -5-(((2,4,6- 트리메톡시페네틸 ) 술포닐 ) 메틸 ) 페닐 )아미노)아세트산
Figure pct00060

표제 화합물이 스킴 6에 따라 제조된다. 소디움 아세테이트(32.8 g, 400 mmol)를 에탄올(200 mL)에 용해시킨다. 2-브로모-2-(4-플루오로페닐)아세테이트 (400 mmol)를 상기 용액에 첨가하고 10분 동안 환류시킨다. 냉각된 반응 혼합물에, 화합물 2-메톡시-5-(((2,4,6-트리메톡시페네틸)술포닐)메틸)아닐린(39.35g, 100 mmol)을 첨가한 후, 48시간 동안 환류한다. TLC로 모니터하여 반응 완료 후(실리카 겔 플레이트 상에서 클로로포름/메탄올, 9:1), 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 빙수에 부었다. 형성된 고형분을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시킨다. 에탄올로부터 정제함으로써 상기 조질 생성물은 분석용의 순수한 생성물이 된다.
에탄올(200 mL) 중의 상기 아민 에스테르의 용액(46.5g, 100 mmol)에, 20% 수성 소디움 히드록사이드 용액(200 mL)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 2.5시간 동안 환류한다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링, 실리카 겔 플레이트 상에서 클로로포름/메탄올, 9:1), 상기 용매를 진공하에서 제거하고, 나머지는 pH 4가 되도록 아세트산으로 산성화된다. 형성된 고형분을 여과하고 건조하여 조질의 아미노산을 얻었으며, 이는 아세톤(2-25 mL)으로부터 결정화되어, 일반 절차 XXⅡ 및 XXⅢ에 따른 표제 화합물의 백색 결정으로서 분석용의 순수한 아미노산이 된다.
실시예 15
2-(4- 클로로페닐 )-2-((2- 메톡시 -5-(((2,4,6- 트리메톡시페네틸 ) 술포닐 ) 메틸 )페닐)아미노)아세트산
Figure pct00061

표제 화합물이 스킴 6에 따라 제조된다. 소디움 아세테이트(32.8 g, 400 mmol)를 에탄올(200 mL)에 용해시킨다. 2-브로모-2-(4-클로로페닐)아세테이트 (400 mmol)를 상기 용액에 첨가하고 10분 동안 환류시킨다. 냉각된 반응 혼합물에, 화합물 2-메톡시-5-(((2,4,6-트리메톡시페네틸)술포닐)메틸)아닐린(39.35g, 100 mmol)을 첨가한 후, 48시간 동안 환류한다. TLC로 모니터하여 반응 완료 후(실리카 겔 플레이트 상에서 클로로포름/메탄올, 9:1), 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 빙수에 부었다. 형성된 고형분을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시킨다. 에탄올로부터 정제함으로써 상기 조질 생성물은 분석용의 순수한 생성물이 된다.
에탄올(200 mL) 중의 상기 아민 에스테르의 용액(46.5g, 100 mmol)에, 20% 수성 소디움 히드록사이드 용액(200 mL)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 2.5시간 동안 환류한다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링, 실리카 겔 플레이트 상에서 클로로포름/메탄올, 9:1), 상기 용매를 진공하에서 제거하고, 나머지는 pH 4가 되도록 아세트산으로 산성화된다. 형성된 고형분을 여과하고 건조하여 조질의 아미노산을 얻었으며, 이는 아세톤(2-25 mL)으로부터 결정화되어, 일반 절차 XXⅡ 및 XXⅢ에 따른, 백색 결정의 표제 화합물로서 분석용의 순수한 아미노산이 된다.
실시예 16
2-((2- 메톡시 -5-(((2,4,6- 트리메톡시페네틸 ) 술포닐 ) 메틸 ) 페닐 )아미노)-3- 페닐프로피온산
Figure pct00062

표제 화합물이 스킴 6에 따라 제조된다. 소디움 아세테이트(32.8 g, 400 mmol)를 에탄올(200 mL)에 용해시킨다. 메틸 2-브로모-3-페닐프로파노에이트(methyl 2-bromo-3-phenylpropanoate)(400 mmol)를 상기 용액에 첨가하고 10분 동안 환류시킨다. 상기 냉각된 반응 혼합물에, 화합물 2-메톡시-5-(((2,4,6-트리메톡시페네틸)술포닐)메틸)아닐린(39.35g, 100 mmol)을 첨가한 후, 48시간 동안 환류한다. TLC로 모니터하여 반응 완료 후(실리카 겔 플레이트 상에서 클로로포름/메탄올, 9:1), 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 빙수에 부었다. 형성된 고형분을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시킨다. 에탄올로부터 정제함으로써 상기 조질의 생성물은 분석용의 순수한 생성물이 된다.
에탄올(200 mL) 중의 상기 아민 에스테르의 용액(46.5g, 100 mmol)에, 20% 수성 소디움 히드록사이드 용액(200 mL)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 2.5시간 동안 환류한다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링, 실리카 겔 플레이트 상에서 클로로포름/메탄올, 9:1), 상기 용매를 진공하에서 제거하고, 나머지는 pH 4가 되도록 아세트산으로 산성화된다. 형성된 고형분을 여과하고 건조하여 조질의 아미노산을 얻었으며, 이는 아세톤(2-25 mL)으로부터 결정화되어, 일반 절차 XXⅡ 및 XXⅢ에 따른 표제 화합물의 백색 결정으로서 분석용의 순수한 아미노산이 된다.
실시예 17
2- 시클로프로필 -2-((2- 메톡시 -5-(((2,4,6- 트리메톡시페네틸 ) 술포닐 ) 메틸 ) 페닐 )아미노)아세트산
Figure pct00063

표제 화합물이 스킴 6에 따라 제조된다. 소디움 아세테이트(32.8 g, 400 mmol)를 에탄올(200 mL)에 용해시킨다. 메틸 2-브로모-3-시클로프로필아세테이트(400 mmol)를 상기 용액에 첨가하고 10분 동안 환류시킨다. 상기 냉각된 반응 혼합물에, 화합물 2-메톡시-5-(((2,4,6-트리메톡시페네틸)술포닐)메틸)아닐린(39.35g, 100 mmol)을 첨가한 후, 48시간 동안 환류한다. TLC로 모니터하여 반응 완료 후(실리카 겔 플레이트 상에서 클로로포름/메탄올, 9:1), 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 빙수에 부었다. 형성된 고형분을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시킨다. 에탄올로부터 정제함으로써 상기 조질 생성물은 분석용의 순수한 생성물이 된다.
에탄올(200 mL) 중의 상기 아민 에스테르의 용액(46.5g, 100 mmol)에, 20% 수성 소디움 히드록사이드 용액(200 mL)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 2.5시간 동안 환류한다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링, 실리카 겔 플레이트 상에서 클로로포름/메탄올, 9:1), 상기 용매를 진공하에서 제거하고, 나머지는 pH 4가 되도록 아세트산으로 산성화된다. 형성된 고형분을 여과하고 건조하여 조질의 아미노산을 얻었으며, 이는 아세톤(2-25 mL)으로부터 결정화되어, 일반 절차 XXⅡ 및 XXⅢ에 따른 표제 화합물의 백색 결정으로서 분석용의 순수한 아미노산이 된다.
실시예 18
2-((2- 메톡시 -5-(((2,4,6- 트리메톡시페네틸 ) 술포닐 ) 메틸 ) 페닐 )아미노)-2-(1H-피롤-3-일)아세트산
Figure pct00064

표제 화합물이 스킴 6에 따라 제조된다. 소디움 아세테이트(32.8 g, 400 mmol)를 에탄올(200 mL)에 용해시킨다. 메틸 2-브로모-2-(1H-피롤-3-일)아세테이트(400 mmol)를 상기 용액에 첨가하고 10분 동안 환류시킨다. 상기 냉각된 반응 혼합물에, 화합물 2-메톡시-5-(((2,4,6-트리메톡시페네틸)술포닐)메틸)아닐린(39.35g, 100 mmol)을 첨가한 후, 48시간 동안 환류한다. TLC로 모니터하여 반응 완료 후(실리카 겔 플레이트 상에서 클로로포름/메탄올, 9:1), 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 빙수(ice-water)에 부었다. 형성된 고형분을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시킨다. 에탄올로부터 정제함으로써 상기 조질 생성물은 분석용의 순수한 생성물이 된다.
에탄올(200 mL) 중의 상기 아민 에스테르의 용액(46.5g, 100 mmol)에, 20% 수성 소디움 히드록사이드 용액(200 mL)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 2.5시간 동안 환류한다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링, 실리카 겔 플레이트 상에서 클로로포름/메탄올, 9:1), 상기 용매를 진공하에서 제거하고, 나머지는 pH 4가 되도록 아세트산으로 산성화된다. 형성된 고형분을 여과하고 건조하여 조질의 아미노산을 얻었으며, 이는 아세톤(2-25 mL)으로부터 결정화되어, 일반 절차 XXⅡ 및 XXⅢ에 따른, 표제 화합물의 백색 결정으로서 분석용의 순수한 아미노산이 된다.
실시예 19
N-(3-아미노-4- 메톡시페닐 )-2-(2,4,6- 트리메톡시페닐 ) 에탄술폰아미드
Figure pct00065
표제 화합물은 스킴 5에 따라 제조되었다. MeOH(60 mL)의 혼합물 중의 2-(2,4,6-트리메톡시페닐)에탄술폰산 (3-아미노-4-메톡시페닐)아미드(1.5 mmol)를 탄소 상의 웨트(wet) 5% 팔라듐(50 mg)으로 처리하고 그 후에, 수소첨가(hydrogenation) 장치를 사용하여 수소 분위기에 노출하였다. 상기 반응 완료 후(TLC로 모니터됨), 상기 반응 혼합물은 셀라이트(Celite)를 통해 여과되고, 상기 셀라이트 패드는 메탄올로 완전히 세척되고, 여과액은 감압하에 증발되고 진공하에 건조되어, 일반 절차 ⅩⅠⅩ에 따른 순수한 N-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-(2,4,6-트리메톡시페닐)-에탄술폰아미드(95%)를 얻었다.
실시예 20
1,3,5- 트리메톡시 -2-(2-((4-메톡시벤질) 술포닐 )에틸)벤젠
Figure pct00066

표제 화합물은 스킴 5에 따라 제조되었다. MeOH(60 mL)의 혼합물 중의 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-4-메톡시벤질술폰(1.5 mmol)을 탄소 상의 웨트(wet) 5% 팔라듐(50 mg)으로 처리한 후에, 수소첨가(hydrogenation) 장치를 사용하여 수소 분위기에 노출하였다. 상기 반응 완료 후(TLC로 모니터됨), 상기 반응 혼합물은 셀라이트(Celite)를 통해 여과되고, 상기 셀라이트 패드는 메탄올로 완전히 세척되고, 여과액은 감압하에 증발되고 진공하에 건조되어, 일반 절차 ⅩⅠⅩ에 따른 순수한 1,3,5-트리메톡시-2-(2-((4-메톡시벤질)술포닐)에틸)벤젠(95%)을 얻었다.
실시예 21
소디움 2-((2- 메톡시 -5-(((2,4,6- 트리메톡시페네틸 ) 술포닐 ) 메틸 ) 페닐 )아미노)아세테이트
Figure pct00067

표제 화합물이 스킴 6에 따라 제조되었다. 소디움 아세테이트(3.28 g, 39 mmol)를 메탄올(200 mL)에 용해시켰다. 메틸 2-브로모아세테이트(6.11g, 40 mmol)를 상기 용액에 첨가하고 10분 동안 환류시켰다. 상기 냉각된 반응 혼합물에, 화합물 2-메톡시-5-(((2,4,6-트리메톡시페네틸)술포닐)메틸)아닐린(3.99g, 10 mmol)을 첨가한 후, 상기 혼합물을 4-6시간 동안 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 빙수에 부었다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 상기 조질의 생성물은 에탄올로부터 재결정화함으로써 순수한 생성물이 되었다.
20℃에서 물(11.5 mL) 중의 소디움 히드록사이드의 용액(3.95g, 99 mmol)에, 에탄올(40 mL), 상기 정제된 생성물(99 mmol) 및 디클로로메탄(200 mL)을 첨가하였다. 상기 결과물인 혼합물을 실온에서 3-4시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터하여 반응 완료 후(실리카 겔 플레이트 상에서 클로로포름/메탄올, 9:1), 챠콜(charcoal)을 첨가하고 상기 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물은 셀라이트(Celite)를 통해 여과되고, 에탄올로 세척되었다. 합한 여과액은 대부분의 용매가 제거될 때까지 50℃에서 증류되었다. 메틸 에틸 케톤(70 mL)이 상기 잔류물에 첨가되었고, 메틸 에틸 케톤의 증류는 50℃였다. 상기 잔류물에, 물(10 mL)을 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 70℃로 가열하고 30분 동안 유지하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 형성된 고형분은 여과하고, 메틸 에틸 케톤(2x20 mL)으로 세척하고, 건조하여, 일반 절차 XXⅡ 및 XXⅢ에 따른 정제된 표제 화합물을 얻었다.
표 1의 화합물은 다음과 같이 실시예 22-38에 따라 제조되었다:
Figure pct00068

실시예 22: N -(4- 메톡시페네틸 )-4- 메틸벤젠술폰아미드
상기 표제의 화합물은 스킴 2 및 일반 절차 VII-XI에 따라, 2-(4-메톡시페닐)에타나민 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드로부터 제조되었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 2.33 (s, 3H, CH3), 2.60 (t, J =7.2 Hz, 2H, CH2), 3.03-3.10 (m, 2H, CH2), 3.68 (s, 3H, OCH3), 4.71 (s, 1H, NH), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar-H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar-H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H, Ar-H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar-H). HRMS: m/z calcd [M + H] 306.11; found 306.10.
실시예 23: 4- 메톡시 - N -(4- 메톡시페네틸 )-3-니트로벤젠술폰아미드
상기 표제의 화합물은 스킴 2 및 일반 절차 VII-XI에 따라, 2-(4-메톡시페닐)에타나민 및 4-메톡시-3-니트로페닐술포닐 클로라이드로부터 제조되었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 2.75 (t, J =6.6 Hz, 2H, CH2), 3.24-3.27 (m, 2H, CH2), 3.80 (s, 3H, OCH3), 4.06 (s, 3H, OCH3), 4.45 (t, J = 6.3 Hz, 1H, NH), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar-H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar-H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H, Ar-H), 7.94 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H, Ar-H). HRMS: m/z calcd [M + H] 367.09; found 367.10.
실시예 24: 3-아미노-4- 메톡시 - N -(4- 메톡시페네틸 ) 벤젠술폰아미드
상기 표제의 화합물은 스킴 5 및 일반 절차 XIX에 따라 실시예 23의 화합물로부터 제조되었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 2.63 (t, J =6.9 Hz, 2H, CH2), 3.07-3.10 (m, 2H, CH2), 3.72 (s, 3H, OCH3), 3.84 (s, 3H, OCH3), 4.13 (t, J = 6.3 Hz, 1H, NH), 6.74 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 3H, Ar-H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H, Ar-H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H, Ar-H), 7.13 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H, Ar-H). HRMS: m/z calcd [M + H] 337.11; found 337.20.
실시예 25: 4- 메톡시 -3-니트로- N -(2,4,6- 트리메톡시페네틸 ) 벤젠술폰아미드
상기 표제의 화합물은 스킴 2 및 일반 절차 VII-XI에 따라, 2-(2,4,6-트리메톡시페닐)에타나민(2-(2,4,6-trimethoxyphenyl)ethanamine) 및 4-메톡시-3-니트로페닐술포닐 클로라이드로부터 제조되었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 2.71 (t, J =6.3 Hz, 2H, CH2), 3.19-3.25 (m, 2H, CH2), 3.75 (s, 6H, 2 X OCH3), 3.80 (s, 3H, OCH3), 4.03 (s, 3H, OCH3), 4.90 (t, J = 4.5 Hz, 1H, NH), 5.98 (s, 2H, Ar-H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H, Ar-H), 6.75 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H, Ar-H). HRMS: m/z calcd [M + H] 427.11; found 427.20.
실시예 26: 3-아미노-4- 메톡시 - N -(2,4,6- 트리메톡시페네틸 ) 벤젠술폰아미드
상기 표제의 화합물은 스킴 5 및 일반 절차 XIX에 따라, 실시예 25의 화합물로부터 제조되었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 2.73 (t, J =6.3 Hz, 2H, CH2), 3.10-3.14 (m, 2H, CH2), 3.76 (s, 6H, 2 X OCH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.63 (t, J = 4.8 Hz, 1H, NH), 6.07 (s, 2H, Ar-H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar-H), 6.98 (s, 1H, Ar-H), 7.13 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H, Ar-H). HRMS: m/z calcd [M + H] 397.14; found 397.10.
실시예 27: 4- 메톡시 - N -(4- 메톡시페네틸 ) 벤젠술폰아미드
상기 표제의 화합물은 스킴 2 및 일반 절차 VII-XI에 따라, 2-(4-메톡시페닐)에타나민 및 4-메톡시페닐술포닐 클로라이드로부터 제조되었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 2.72 (t, J =6.3 Hz, 2H, CH2), 3.18 (dd, J = 6.9, 13.2 Hz, 2H, CH2), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 4.38 (t, J = 6.3 Hz, 1H, NH), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar-H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H, Ar-H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H, Ar-H). HRMS: m/z calcd [M + H] 332.10; found 332.10.
실시예 28: 4- 메톡시 - N -(2,4,6- 트리메톡시페네틸 ) 벤젠술폰아미드
상기 표제의 화합물은 스킴 2 및 일반 절차 VII-XI에 따라, 2-(2,4,6-트리메톡시페닐)에타나민 및 4-메톡시페닐술포닐 클로라이드로부터 제조되었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 2.63 (t, J =6.3 Hz, 2H, CH2), 3.02-3.04 (m, 2H, CH2), 3.65 (s, 6H, 2 X OCH3), 3.73 (s, 3H, OCH3), 3.79 (s, 3H, OCH3), 4.58 (t, J = 4.8 Hz, 1H, NH), 5.95 (s, 2H, Ar-H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 2H, Ar-H). HRMS: m/z calcd [M + H] 382.12; found 382.10.
실시예 29: 4- 메틸 - N -(2,4,6- 트리메톡시페네틸 ) 벤젠술폰아미드
상기 표제의 화합물은 스킴 2 및 일반 절차 VII-XI에 따라, 2-(2,4,6-트리메톡시페닐)에타나민 및 p-톨루엔 술포닐 클로라이드로부터 제조되었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 2.32 (s, 3H, CH3), 2.62 (t, J =6.3 Hz, 2H, CH2), 3.00-3.04 (m, 2H, CH2), 3.65 (s, 6H, 2 X OCH3), 3.73 (s, 3H, OCH3), 4.59 (t, J = 4.5 Hz, 1H, NH), 5.96 (s, 2H, Ar-H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H, Ar-H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H, Ar-H). HRMS: m/z calcd [M + H] 366.13; found 366.10.
실시예 30: 4- 메톡시 - N -(2,4,6- 트리메톡시페네틸 ) 벤즈아미드
상기 표제의 화합물은 스킴 3 및 일반 절차 XII-XIV에 따라, 2-(2,4,6-트리메톡시페닐)에타나민 및 4-메톡시벤조산으로부터 제조되었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 2.94 (t, J =6.3 Hz, 2H, CH2), 3.55-3.59 (m, 2H, CH2), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.84 (s, 6H, 2 X OCH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 6.17 (s, 2H, Ar-H), 6.60 (br s, 1H, NH), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H, Ar-H). HRMS: m/z calcd [M + H] 346.10; found 346.20.
실시예 31: 4- 메톡시 - N -(4- 메톡시페네틸 ) 벤즈아미드
상기 표제의 화합물은 스킴 3 및 일반 절차 XII-XIV에 따라, 2-(4-메톡시페닐)에타나민 및 4-메톡시벤조산으로부터 제조되었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 2.79 (t, J =6.6 Hz, 2H, CH2), 3.55-3.63 (m, 2H, CH2), 3.73 (s, 3H, OCH3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 5.97 (br s, 1H, NH), 6.75-6.87 (m, 4H, Ar-H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H, Ar-H), 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 2H, Ar-H). HRMS: m/z calcd [M + H] 386.14; found 286.10.
실시예 32: 4- 메톡시 - N -(4- 메톡시페네틸 )-3- 니트로벤즈아미드
상기 표제의 화합물은 스킴 3 및 일반 절차 XII-XIV에 따라, 2-(4-메톡시페닐)에타나민 및 4-메톡시-3-니트로벤조산으로부터 제조되었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 2.90 (t, J =6.6 Hz, 2H, CH2), 3.65-3.74 (m, 2H, CH2), 3.82 (s, 3H, OCH3), 4.03 (s, 3H, OCH3), 6.11 (br s, 1H, NH), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H, Ar-H), 7.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H, Ar-H), 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.99 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H, Ar-H), 8.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H, Ar-H). HRMS: m/z calcd [M + H] 331.12; found 331.10.
실시예 33: 3-아미노-4- 메톡시 - N -(4- 메톡시페네틸 ) 벤즈아미드
상기 표제의 화합물은 스킴 5 및 일반 절차 XIX에 따라, 상기 실시예 32의 화합물로부터 제조되었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 2.87 (t, J =6.9 Hz, 2H, CH2), 3.64-3.70 (m, 2H, CH2), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 6.00 (br s, 1H, NH), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar-H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H, Ar-H), 7.03 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H, Ar-H), 7.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H, Ar-H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar-H). HRMS: m/z calcd [M + H] 301.15; found 301.20.
실시예 34: 4- 메톡시 -3-니트로- N -(2,4,6- 트리메톡시페네틸 ) 벤즈아미드
상기 표제의 화합물은 스킴 3 및 일반 절차 XII-XIV에 따라, 2-(2,4,6-트리메톡시페닐)에타나민 및 4-메톡시-3-니트로벤조산으로부터 제조되었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 2.96 (t, J =6.3 Hz, 2H, CH2), 3.55-3.60 (m, 2H, CH2), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 6H, 2 X OCH3), 4.03 (s, 3H, OCH3), 6.20 (s, 2H, Ar-H), 6.82 (br s, 1H, NH), 7.15 (d, J = 9.3 Hz, 1H, Ar-H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H, Ar-H), 8.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H, Ar-H). HRMS: m/z calcd [M + H] 391.14; found 391.20.
실시예 35: 3-아미노-4- 메톡시 - N -(2,4,6- 트리메톡시페네틸 ) 벤즈아미드
상기 표제의 화합물은 스킴 5 및 일반 절차 XIX에 따라, 상기 실시예 34의 화합물로부터 제조되었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 2.92 (t, J =6.3 Hz, 2H, CH2), 3.52-3.57 (m, 2H, CH2), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.84 (s, 6H, 2 X OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 6.17 (s, 2H, Ar-H), 6.55 (br s, 1H, NH), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar-H), 7.02 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H, Ar-H), 7.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H, Ar-H). HRMS: m/z calcd [M + H] 361.17; found 361.20.
실시예 36: 2-(4- 메톡시페닐 )- N -(2,4,6- 트리메톡시페닐 ) 에탄술폰아미드
상기 표제의 화합물은 스킴 2 및 일반 절차 VII-XI에 따라, 2,4,6-트리메톡시아닐린 및 2-(4-메톡시페닐)에탄술포닐 클로라이드로부터 제조되었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 3.09-3.15 (m, 2H, CH2), 3.38-3.44 (m, 2H, CH2), 3.72 (s, 3H, OCH3), 3.73 (s, 3H, OCH3), 3.76 (s, 6H, 2 X OCH3), 5.66(s, 1H, NH), 6.08 (s, 2H, Ar-H), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H, Ar-H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H, Ar-H). HRMS: m/z calcd [M + H] 382.12; found 382.10.
실시예 37: 4-(((3,4- 디메톡시페네틸 ) 티오 ) 메틸 )-2- 메톡시페놀
상기 표제의 화합물은 스킴 1 및 일반 절차 V에 따라, 4-(2-브로모에틸)-1,2-디메톡시벤젠 및 4-(메르캅토메틸)-2-메톡시페놀로부터 제조되었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 2.62-2.68 (m, 2H, -CH2), 2.77-2.95 (m, 2H, -CH2), 3.68 (s, 2H, Ar-CH2), 3.87 (s, 6H, 2 x OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 5.57 (br s, 1H, OH), 6.66-6.88 (m, 6H, Ar-H). HRMS: m/z calcd [M + H] 335.13; found 335.10.
실시예 38: 4-(((3,4- 디메톡시페네틸 ) 술포닐 ) 메틸 )-2- 메톡시페놀
상기 표제의 화합물은 스킴 1 및 일반 절차 VI에 따라, 상기 실시예 37의 화합물로부터 제조되었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 2.95-3.01 (m, 2H, -CH2), 3.04-3.10 (m, 2H, -CH2), 3.79 (s, 6H, 2 x OCH3), 3.80 (s, 3H, OCH3), 4.09 (s, 2H, Ar-CH2), 6.17 (br s, 1H, OH), 6.64-6.69 (m, 2H, Ar-H), 6.71-6.77 (m, 2H, Ar-H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H, Ar-H), 6.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H, Ar-H). HRMS: m/z calcd [M + H] 367.12; found 367.20.
실시예 39: 암 세포 분석
종양 세포에 대한 본 발명에 의한 화합물의 영향을 Latham et al ., Oncogene 12:827-837(1996)에 기술된 분석(assay)으로 평가하였다. 종양 세포 K562(만성 골수성 백혈병; Bcr-Abl에 대한 백혈병 세포주 +ve) 또는 DU145(전립선암)를 12-웰(well) 접시(dish)에 2.5 x 104 세포 웰(cells well)의 세포 밀도로 도말(plate)하였다. 도말된 세포를 24시간 후에, 0.01　μM 내지 100 μM의 다양한 농도 범위로 DMSO에 용해된 본 발명의 화합물로 처리하였다. 상기 도말(plates)은 10x 대물렌즈를 사용하여, 도립 현미경(inverted microscope), Olympus CK-2하에서 96시간 후에 조사되었으며, 화합물의 활성은 물리적 관찰로 확인되었다. 필요한 경우에, 생존 세포의 총 수는, 혈구계수기(hemacytometer)를 사용하여 트리판 블루 베제(trypan blue exclusion)로 측정되는 바와 같이, 상기 웰을 트립신 처리(trypsinizing)하고 생존 세포의 수를 세어서 측정하였다. 이들 분석의 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
Figure pct00069
본원에서 언급된 모든 참고문헌은 참고로 포함된다. 본 발명은 본 발명의 기술적 사상 또는 본질적인 특성을 벗어나지 않는, 다른 특정한 형태로 구현될 수 있으며, 따라서, 본 발명의 범위에 나타낸 바에 따라, 상기한 상세한 설명보다는 첨부된 특허청구범위가 참고로 된다.

Claims (40)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염:
    Figure pct00070

    식에서,
    Q1은 플루오로; 클로로; 브로모; 니트로; -NR10R11; 아로일아미노; 시아노; 카르복시; 카르복사미도; 트리플루오로메틸; -O-R10; [-N(-R1)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z; 및 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형(cyclic) 또는 비고리형(acyclic), 키랄(chiral) 또는 아키랄(achiral) 하이드로카르빌 그룹(여기서, 임의로 상기 하이드로카르빌 그룹의 적어도 하나의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 대체된다)으로: 구성되는 그룹으로부터 선택된 최고 5개의 치환체를 갖는, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    Q2는 플루오로; 클로로; 브로모; 니트로; -NR10R11; 아로일아미노; 시아노; 카르복시; 카르복사미도; 트리플루오로메틸; -O-SO2-OH; -O-P(=O)(OR8)2; -O-R10; [-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z; 및 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형 또는 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹(여기서, 임의로 상기 하이드로카르빌 그룹의 적어도 하나의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 대체된다)으로: 구성되는 그룹으로부터 선택된 최고 5개의 치환체를 갖는, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    여기서, Q1 및 Q2 중 적어도 하나는 비치환된 페닐 이외의 치환체로 치환되며;
    X는 -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -CH(R2)-, -C(=O)-, 및 -N(-R1-)-로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    Y는 -N(-R1)-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)- 및 -S(=O)2-로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    R1 및 R2는 H; 및 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형 또는 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹(여기서, 임의로, 상기 하이드로카르빌 그룹의 적어도 하나의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 대체된다)으로 구성되는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
    R3 및 R4는 H; C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 비고리형(acyclic), 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹(여기서, 임의로, 상기 하이드로카르빌 그룹의 적어도 하나의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 대체된다); 및 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형(cyclic), 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹;으로 구성되는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나;
    또는
    R3 및 R4는 합하여져서 3 내지 4의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 카르보시클릭 고리(carbocyclic ring)를 형성할 수 있거나(여기서, 하나 이상의 탄소 원자는 -N(-R1)- 또는 -S-로 임의로 대체되어 헤테로고리를 형성한다), 또는 R3 및 R4는 합하여져서 5 내지 6의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 카르보시클릭 고리(carbocyclic ring)를 형성할 수 있거나(여기서, 하나 이상의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 임의로 대체된다);
    또는
    R4 및 Q2는 합하여져서 카르보시클릭 고리(carbocyclic ring)를 형성할 수 있으며;
    R5 및 R6은 H; 할로; 및 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 히드록시, 카르복시, 카르복사미도, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)디알킬 아미노, 또는 아실아미노 중 하나 이상으로 임의로 치환되는, C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형 또는 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹으로 구성되는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나;
    또는
    R5 및 R6은 합하여져서 3 내지 6의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있으며(여기서, 하나 이상의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 임의로 대체된다);
    R7은 H; C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형 또는 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹; 및 염을 형성하는 무기 양이온 또는 유기 양이온으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    R8은 H 및 (C1-C7)하이드로카르빌로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    R9는 H 및 -(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    R10은 H, 분지쇄 또는 비분지쇄 (C1-C6)알킬, 및 (C2-C8)아실로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    R11은 H, 분지쇄 또는 비분지쇄 (C1-C6)알킬, 및 (C2-C8)아실로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    m 및 n은 각각 독립적으로 0-2이며;
    z는 1-2이며;
    Q1이 히드록시 또는 C1-C10 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 고리형 또는 비고리형, 키랄 또는 아키랄 하이드로카르빌 그룹(여기서, 임의로, 상기 하이드로카르빌 그룹의 적어도 하나의 탄소 원자는 -N(-R1)-, -O- 또는 -S-로 대체된다)으로 치환되면, Q2는 2-위치에서 브로모로 치환될 수 없고;
    X가 -S-, -S(=O)-, 또는 -S(=O)2-이면, Y는 -N(-R1)-이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 Q1 및 Q2는 치환되는, 화합물, 또는 이의 염.
  3. 제2항에 있어서,
    X는 -N(-R1-)- 또는 -CH(R2)-이며, Y는 -S(=O)2-인, 화합물, 또는 이의 염.
  4. 제2항에 있어서,
    X는 -N(-R1-)-이며, Y는 -C(=O)-인, 화합물, 또는 이의 염.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서,
    R3는 H이고, R4는 H인, 화합물, 또는 이의 염.
  6. 제5항에 있어서,
    Q1은 카르복시; -O-R10; 및 플루오로로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환체를 갖는, 화합물, 또는 이의 염.
  7. 제5항에 있어서,
    Q2는 클로로, -O-R10; -NR10R11; 및 [-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환체를 갖는, 화합물, 또는 이의 염.
  8. 제6항에 있어서,
    Q2는 클로로, -O-R10; -NR10R11; 및 [-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환체를 갖는, 화합물, 또는 이의 염.
  9. 제8항에 있어서,
    Q1은 이의 4-위치에 치환체를 갖는 페닐이며, Q2는 이의 4-위치에 치환체를 갖는 페닐인, 화합물, 또는 이의 염.
  10. 제9항에 있어서,
    Q1은 2-, 4- 및 6-위치에서 (C1-C3)알콕시로 치환된 페닐이며, Q2는 적어도 4-위치에서 -O-R10 또는 -NR10R11로 치환된 페닐인, 화합물, 또는 이의 염.
  11. 제10항에 있어서,
    Q2는 4-위치에서 -O-R10 또는 -NR10R11로 치환되고, 3-위치에서 -NR10R11, -O-R10 또는 -N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z로 치환된 페닐인, 화합물, 또는 이의 염.
  12. 4-클로로벤질-4-플루오로페네틸술판;
    1-클로로-4-(((4-플루오로페네틸)술포닐)메틸)벤젠;
    2-메톡시-5-(((2,4,6-트리메톡시페네틸)술포닐)메틸)아닐린;
    2-((2-메톡시-5-(((2,4,6-트리메톡시페네틸)술포닐)에틸)페닐)아미노)아세트산;
    2-메톡시-5-(((2,4,6-트리메톡시페네틸)술포닐)메틸)페놀;
    4-(2-((4-클로로벤질)술포닐)에틸)벤조산;
    N-(3-아미노-4-메톡시페닐)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로판아미드;
    메틸 2-((2-메톡시-5-(((2,4,6-트리메톡시페네틸)술포닐)메틸)페닐)아미노)아세테이트;
    디메틸 2,2'-((2-메톡시-5-(((2,4,6-트리메톡시페네틸)술포닐)메틸)페닐)아잔디일)디아세테이트;
    2-((2-메톡시-5-(((2,4,6-트리메톡시페네틸)술포닐)메틸)페닐)아미노)아세트산;
    2-((2-메톡시-5-(((2,4,6-트리메톡시페네틸)술포닐)메틸)페닐)아미노)프로피온산(propanoic acid);
    2-((2-메톡시-5-(((2,4,6-트리메톡시페네틸)술포닐)메틸)페닐)아미노)-2-메틸프로피온산;
    2-((2-메톡시-5-(((2,4,6-트리메톡시페네틸)술포닐)메틸)페닐)아미노)-2-페닐아세트산;
    2-(4-플루오로페닐)-2-((2-메톡시-5-(((2,4,6-트리메톡시페네틸)술포닐)메틸)페닐)아미노)아세트산;
    2-(4-클로로페닐)-2-((2-메톡시-5-(((2,4,6-트리메톡시페네틸)술포닐)메틸)페닐)아미노)아세트산;
    2-((2-메톡시-5-(((2,4,6-트리메톡시페네틸)술포닐)메틸)페닐)아미노)-3-페닐프로피온산;
    2-시클로프로필-2-((2-메톡시-5-(((2,4,6-트리메톡시페네틸)술포닐)메틸)페닐)아미노)아세트산;
    2-((2-메톡시-5-(((2,4,6-트리메톡시페네틸)술포닐)메틸)페닐)아미노)-2-(1H-피롤-3-일)아세트산;
    N-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-(2,4,6-트리메톡시페닐)에탄술폰아미드;
    1,3,5-트리메톡시-2-(2-((4-메톡시벤질)술포닐)에틸)벤젠; 및
    이의 염으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는, 청구항 1의 화합물.
  13. 제10항에 있어서,
    상기 화합물은 4-(2-((4-클로로벤질)술포닐)에틸)벤조산;
    2-((2-메톡시-5-(((2,4,6-트리메톡시페네틸)술포닐)메틸)페닐)아미노)아세트산;
    2-메톡시-5-(((2,4,6-트리메톡시페네틸)술포닐)메틸)아닐린;
    2-메톡시-5-(((2,4,6-트리메톡시페네틸)술포닐)메틸)페놀;
    4-(2-((4-클로로벤질)술포닐)에틸)벤조산;
    N-(3-아미노-4-메톡시페닐)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)프로판아미드;
    메틸 2-((2-메톡시-5-(((2,4,6-트리메톡시페네틸)술포닐)메틸)페닐)아미노)아세테이트;
    1,3,5-트리메톡시-2-(2-((4-메톡시벤질)술포닐)에틸)벤젠; 및
    이의 염으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 화합물은 소디움 2-((2-메톡시-5-(((2,4,6-트리메톡시페네틸)술포닐)메틸)페닐)아미노)아세테이트 또는 이의 염인, 화합물.
  15. N-(4-메톡시페네틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
    4-메톡시-N-(4-메톡시페네틸)-3-니트로벤젠술폰아미드;
    3-아미노-4-메톡시-N-(4-메톡시페네틸)벤젠술폰아미드;
    4-메톡시-3-니트로-N-(2,4,6-트리메톡시페네틸)벤젠술폰아미드;
    3-아미노-4-메톡시-N-(2,4,6-트리메톡시페네틸)벤젠술폰아미드;
    4-메톡시-N-(4-메톡시페네틸)벤젠술폰아미드;
    4-메톡시-N-(2,4,6-트리메톡시페네틸)벤젠술폰아미드;
    4-메틸-N-(2,4,6-트리메톡시페네틸)벤젠술폰아미드;
    4-메톡시-N-(2,4,6-트리메톡시페네틸)벤즈아미드;
    4-메톡시-N-(4-메톡시페네틸)벤즈아미드;
    4-메톡시-N-(4-메톡시페네틸)-3-니트로벤즈아미드;
    3-아미노-4-메톡시-N-(4-메톡시페네틸)벤즈아미드;
    4-메톡시-3-니트로-N-(2,4,6-트리메톡시페네틸)벤즈아미드;
    3-아미노-4-메톡시-N-(2,4,6-트리메톡시페네틸)벤즈아미드;
    2-(4-메톡시페닐)-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)에탄술폰아미드;
    4-(((3,4-디메톡시페네틸)티오)메틸)-2-메톡시페놀;
    4-(((3,4-디메톡시페네틸)술포닐)메틸)-2-메톡시페놀; 및
    이의 염으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는, 청구항 1의 화합물.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 화합물은 3-아미노-4-메톡시-N-(2,4,6-트리메톡시페네틸)벤젠술폰아미드;
    3-아미노-4-메톡시-N-(2,4,6-트리메톡시페네틸)벤즈아미드; 및
    이의 염으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 화합물은 3-아미노-4-메톡시-N-(2,4,6-트리메톡시페네틸)벤젠술폰아미드 소디움 염 또는 3-아미노-4-메톡시-N-(2,4,6-트리메톡시페네틸)벤즈아미드 소디움 염인, 화합물.
  18. 반응 혼합물에서 화학식 AA의 화합물을;
    Figure pct00071

    화학식 BB의 화합물과;
    Figure pct00072

    반응시켜서 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 염을 제조하는 단계,
    Figure pct00073

    및 임의로, 상기 반응 혼합물로부터 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 염을 분리하는 단계를 포함하며, 여기서 Q1, Q2, R3, 및 R4는 청구항 1에서 정의한 바와 같으며, 그리고 L은 Cl, Br, 및 I로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 이탈기(leaving group)인, 화학식 Ia를 갖는, 청구항 1의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염의 제조 방법.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 반응은 염기 존재하에 일어나는, 방법.
  20. 반응 혼합물에서, 화학식 Ia의 화합물을
    Figure pct00074

    산화시켜서 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 염을 제조하는 단계, 및
    Figure pct00075

    임의로, 상기 반응 혼합물로부터 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 염을 분리하는 단계를 포함하며, 여기서 Q1, Q2, R3, 및 R4는 청구항 1에서 정의한 바와 같은, 화학식 Ib를 갖는, 청구항 1의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염의 제조 방법.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 반응은 산 및 과산화물(peroxide)의 존재하에서 일어나는, 방법.
  22. 반응 혼합물에서, 화학식 CC의 화합물을;
    Figure pct00076

    화학식 DD의 화합물과;
    Figure pct00077

    반응시켜서 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 염을 제조하는 단계,
    Figure pct00078

    및 임의로, 상기 반응 혼합물로부터 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 염을 분리하는 단계를 포함하며, 여기서 Q1, Q2, R3, 및 R4는 청구항 1에서 정의한 바와 같으며, L은 Cl, Br, 및 I로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 이탈기인, 화학식 Ic를 갖는, 청구항 1의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염의 제조 방법.
  23. 제21항에 있어서,
    상기 반응은 염기 존재하에서 일어나는, 방법.
  24. 반응 혼합물에서, 화학식 EE의 화합물을;
    Figure pct00079

    화학식 FF의 화합물과;
    Figure pct00080

    반응시켜서 화학식 Id의 화합물, 또는 이의 염을 제조하는 단계,
    Figure pct00081

    및 임의로, 상기 반응 혼합물로부터 화학식 Id의 화합물, 또는 이의 염을 분리하는 단계를 포함하며, 여기서 Q1, Q2, R3, 및 R4는 청구항 1에서 정의한 바와 같으며, L은 Cl, Br, 및 I로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 이탈기인, 화학식 Id를 갖는, 청구항 1의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염의 제조 방법.
  25. 제23항에 있어서,
    상기 반응은 염기 존재하에 일어나는, 방법.
  26. 반응 혼합물에서 화학식 Ie의 화합물을 반응시켜서;
    Figure pct00082

    화학식 If의 화합물, 또는 이의 염을 제조하는 단계,
    Figure pct00083

    및 임의로, 상기 반응 혼합물로부터 화학식 If의 화합물, 또는 이의 염을 분리하는 단계를 포함하며, 여기서 X, Y, Q1, Q2, R3, 및 R4는 청구항 1에서 정의한 바와 같은, 화학식 1f를 갖는, 청구항 1의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염의 제조 방법.
  27. 제26항에 있어서,
    상기 반응은 백금(platinum), 로듐(rhodium), 레이니 니켈(raney nickel), 또는 팔라듐(palladium) 촉매 중 적어도 하나의 존재하에 일어나는, 방법.
  28. 반응 혼합물에서 화학식 GG의 화합물을;
    Figure pct00084

    화학식 HH의 화합물과 반응시켜서;
    Figure pct00085

    화학식 Ig의 화합물, 또는 이의 염을 제조하는 단계,
    Figure pct00086

    및 임의로, 상기 반응 혼합물로부터 화학식 Ig의 화합물, 또는 이의 염을 분리하는 단계를 포함하며, 여기서 Q1, Q2, R3, 및 R4는 청구항 1에서 정의한 바와 같은, 화학식 Ig를 갖는 청구항 1의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염의 제조 방법.
  29. 제28항에 있어서,
    상기 반응은 카르보디이미드의 존재하에 일어나는, 방법.
  30. 반응혼합물에서, 화학식 Ih의 화합물을 반응시켜서 화학식 Ii의 화합물, 또는 이의 염이 제조하는 단계,
    Figure pct00087


    Figure pct00088

    및 상기 반응 혼합물로부터 화학식 Ii의 화합물, 또는 이의 염을 분리하는 단계를 포함하며, 여기서 X, Y, Q1, R3, R4, R5, R6, R7, R9, m, n, 및 z는 청구항 1에서 정의한 바와 같은, 화학식 Ii를 갖는 청구항 1의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염의 제조 방법.
  31. 제30항에 있어서,
    상기 반응은 염기 및 화합물 L-CH2-(C=O)-O-(C1-C6-알킬)(여기서 L은 할로겐임)의 존재하에 일어나는, 방법.
  32. 약학적으로 허용가능한 캐리어 및 청구항 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물.
  33. 제32항에 있어서,
    상기 화합물은 N-(4-메톡시페네틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
    4-메톡시-N-(4-메톡시페네틸)-3-니트로벤젠술폰아미드;
    3-아미노-4-메톡시-N-(4-메톡시페네틸)벤젠술폰아미드;
    4-메톡시-3-니트로-N-(2,4,6-트리메톡시페네틸)벤젠술폰아미드;
    3-아미노-4-메톡시-N-(2,4,6-트리메톡시페네틸)벤젠술폰아미드;
    4-메톡시-N-(4-메톡시페네틸)벤젠술폰아미드;
    4-메톡시-N-(2,4,6-트리메톡시페네틸)벤젠술폰아미드;
    4-메틸-N-(2,4,6-트리메톡시페네틸)벤젠술폰아미드;
    4-메톡시-N-(2,4,6-트리메톡시페네틸)벤즈아미드;
    4-메톡시-N-(4-메톡시페네틸)벤즈아미드;
    4-메톡시-N-(4-메톡시페네틸)-3-니트로벤즈아미드;
    3-아미노-4-메톡시-N-(4-메톡시페네틸)벤즈아미드;
    4-메톡시-3-니트로-N-(2,4,6-트리메톡시페네틸)벤즈아미드;
    3-아미노-4-메톡시-N-(2,4,6-트리메톡시페네틸)벤즈아미드;
    2-(4-메톡시페닐)-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)에탄술폰아미드;
    4-(((3,4-디메톡시페네틸)티오)메틸)-2-메톡시페놀;
    4-(((3,4-디메톡시페네틸)술포닐)메틸)-2-메톡시페놀; 및
    이의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는, 약학적 조성물.
  34. 약학적으로 허용가능한 캐리어 및 청구항 15의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물.
  35. 제34항에 있어서,
    상기 화합물은 3-아미노-4-메톡시-N-(2,4,6-트리메톡시페네틸)벤젠술폰아미드;
    3-아미노-4-메톡시-N-(2,4,6-트리메톡시페네틸)벤즈아미드; 및
    이의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는, 약학적 조성물.
  36. 세포 증식성 질환을 앓고 있는 개체에게 유효량의 청구항 1의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 세포 증식성 질환을 앓고 있는 개체의 치료 방법.
  37. 제36항에 있어서,
    상기 화합물은 N-(4-메톡시페네틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
    4-메톡시-N-(4-메톡시페네틸)-3-니트로벤젠술폰아미드;
    3-아미노-4-메톡시-N-(4-메톡시페네틸)벤젠술폰아미드;
    4-메톡시-3-니트로-N-(2,4,6-트리메톡시페네틸)벤젠술폰아미드;
    3-아미노-4-메톡시-N-(2,4,6-트리메톡시페네틸)벤젠술폰아미드;
    4-메톡시-N-(4-메톡시페네틸)벤젠술폰아미드;
    4-메톡시-N-(2,4,6-트리메톡시페네틸)벤젠술폰아미드;
    4-메틸-N-(2,4,6-트리메톡시페네틸)벤젠술폰아미드;
    4-메톡시-N-(2,4,6-트리메톡시페네틸)벤즈아미드;
    4-메톡시-N-(4-메톡시페네틸)벤즈아미드;
    4-메톡시-N-(4-메톡시페네틸)-3-니트로벤즈아미드;
    3-아미노-4-메톡시-N-(4-메톡시페네틸)벤즈아미드;
    4-메톡시-3-니트로-N-(2,4,6-트리메톡시페네틸)벤즈아미드;
    3-아미노-4-메톡시-N-(2,4,6-트리메톡시페네틸)벤즈아미드;
    2-(4-메톡시페닐)-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)에탄술폰아미드;
    4-(((3,4-디메톡시페네틸)티오)메틸)-2-메톡시페놀;
    4-(((3,4-디메톡시페네틸)술포닐)메틸)-2-메톡시페놀; 및
    이의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  38. 제36항에 있어서,
    상기 화합물은 3-아미노-4-메톡시-N-(2,4,6-트리메톡시페네틸)벤젠술폰아미드;
    3-아미노-4-메톡시-N-(2,4,6-트리메톡시페네틸)벤즈아미드; 및
    이의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  39. 제36항에 있어서,
    상기 세포 증식성 질환은 암인, 방법.
  40. 제39항에 있어서,
    상기 세포 증식성 질환은 난소암; 자궁경부암; 유방암; 전립선암; 고환암, 폐암, 신장암; 대장암; 피부암; 뇌암(뇌종양, brain cancer); 및 백혈병으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는, 방법.
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