PT1305015E - Benzilsulfónicos de estirilo substituídos para o tratamento de distúrbios proliferativos - Google Patents

Benzilsulfónicos de estirilo substituídos para o tratamento de distúrbios proliferativos Download PDF

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Description

Descrição
BENZILSULFÓNICOS DE ESTIRILO SUBSTITUÍDOS PARA O TRATAMENTO
DE DISTÚRBIOS PROLIFERATIVOS
Campo da Invenção A invenção refere-se a composições e métodos para o tratamento de cancro e outros distúrbios proliferativos.
Antecedentes da Invenção
Os sinais extracelulares recebidos em receptores transmembranares são retransmitidos para as células através dos caminhos da transdução de sinais (Pelech et al., Science 257: 1335 (1992)) que têm estado implicados numa grande variedade de processos fisiológicos, tais como proliferação celular, diferenciação ou apoptose (Davis et al., J. Biol. Chem. 268: 14553 (1993)). A cascata de Quinase Proteica Activada por Mitogénios (MAPK) é um sistema de sinalização importante através do qual as células transduzem estímulos extracelulares para as reações celulares (Nishida et al., Trends Biochem. Sei. 18: 128 (1993) ; Blumer et al., Trends Biochem. Sei. 19: 236 (1994) ). Muitos passos desta cascata são conservados, e já foram descobertos homólogos de quinases MAP em diferentes espécies. 1/63
Em células de mamíferos, as quinases reguladas por sinais extra-celulares (ERKs), ERK-1 e ERK-2 são os elementos arquétipos e os mais bem estudados da família MAPK, em que todos têm a característica única de serem activados pela fosforilação em resíduos de treonina (Thr) e tirosina (Tyr) através de uma quinase de especificidade dual a montante (Posada et al., Science 255: 212 (1992); Biggs III et al., Proc. Natl. Acad. Sei. EUA 89: 6295 (1992); Garner et al., Genes Dev. 6: 1280 (1992)).
Estudos recentes identificaram um subgrupo adicional de MAPKs, conhecido como c-Jun NH2- terminal de quinases 1 e 2 (JNK-1 e JNK-2), que têm diferentes especificidades de substratos e são regulados por diferentes estímulos (Hibi et al., Genes Dev. 7: 2135 (1993)). Os JNKs são elementos da classe de quinases proteicas activadas por stress (SPKs) . SPKs já mostraram ser activados através do tratamento de células com radiação UV, citoquinas pro- inflamatórias e stress ambiental (Derijard et al., Cell 1025 (1994)). A JNK activada liga-se à extremidade de amino da proteína c-Jun e aumenta a actividade de transcrição da proteína através da fosforilação a ser63 e ser73 (Adler et al., Proc. Natl. Acad. Sei. EUA 89: 5341 (1992); Kwok et al., Nature 370: 223 (1994)). A análise da sequência primária deduzida dos JNKs indica que eles são relacionados de forma afastada dos ERKs (Davis, Trends Biochem. Sei 19: 470 (1994)). Tanto os ERKs como os JNKs são fosforilados em Tyr e thr em reação aos estímulos externos que resultam da sua activação (Davis, Trends Biochem. Sei 19: 470 (1994)). Os locais de fosforilação (Thr e Tyr) , que têm um papel critico na sua 2/63 activação são conservados entre ERKs e JNKs (Davis, Trends Biochem. Sei 19: 470 (1994)). No entanto, estes locais de fosforilação estão localizados dentro de motivos de fosforilação duais distintos: Thr-Pro-Tyr (JNK) e Thr-Glu-Tyr (ERK) . A fosforilação dos MAPKs e dos JNKs através de um sinal externo envolve frequentemente a activação de quinases de tirosina proteicas (PTKs) (Gille et al., Nature 358: 414 (1992)), o que constitui uma qrande família de proteínas que enqlobam vários receptores do factor de crescimento e outras moléculas de transdução de sinais.
As quinases de tirosina proteicas são enzimas que catalisam uma reação química bem definida: a fosforilação de um resíduo da tirosina (Hunter et al., Annu Rev Biochem 54: 897 Annu Ver Biochem 54: 897 (1985)). As quinases de tirosina receptoras, em particular, são alvos atraentes para a concepção de medicamentos, uma vez que os bloqueadores para o domínio do substrato destas quinases vão provavelmente produzir um agente antiproliferativo selectivo e eficaz. O uso potencial de bloqueadores da quinase tirosina proteica como agentes antiproliferativos foi reconhecido logo em 1981, quando se sugeriu a quercetina como um bloqueador PTK (Graziani et al., Eur. J. Biochem. 135: 583 - 589 (1983)). O caminho MAPK mais conhecido envolve quinases reguladoras de sinais extracelulares que constituem a cascata de quinase Ras/ Raf/ MEK/ ERK (Boudewijn et al., Trends Biochem. Sei. 20, 18 (1995)). Assim que este caminho é activado por diferentes estímulos, o MAPK fosforiza uma variedade de proteínas incluindo vários factores de transcrição que se deslocam para o núcleo de proteínas e 3/63 activam a transcrição de genes. A regulação negativa deste caminho poderia impedir a cascata destas ocorrências. A Patente WO 01/ 26645 descreve a administração de certas sulfonas α, β- insaturadas para a proteção de células normais dos efeitos secundários citotóxicos da quimioterapia anticancro com inibidores de ciclo miótico celular de fase ou inibidores de topoisomerase. A Patente WO 00/ 59494 descreve certos compostos de benzilsulfónico de estirilo úteis como agentes anticancerigenos. A Patente WO 99/18068 descreve certos compostos de benzilsulfónico de estirilo como agentes anticancerigenos. O que é necessário são novos agentes quimioterapêuticos anticancerigenos que tenham como alvo o receptor da quinases de tirosina e que impeçam a cascata de quinase Ras/ Raf/ MEK/ ERK. As oncoproteinas em geral, e as proteínas de transdução em particular, têm a probabilidade de serem alvos mais selectivos para a quimioterapia porque representam uma subclasse de proteínas cujas actividades são essenciais para a proliferação celular e porque as suas actividades são grandemente ampliadas em doenças proliferativas. O que também é necessário são novos agentes antiproliferativos celulares e terapêuticas em particular que sejam altamente selectivos a eliminar células proliferativas, tais como células de tumores, mas não as células normais. 4/63
Resumo da Invenção É um objecto da invenção fornecer compostos, composições e métodos para o tratamento do cancro e outras doenças proliferativas. Os compostos biologicamente activos têm a forma de benzilsulfónico de estirilo. É um objecto da invenção fornecer compostos, composições que são selectivos a eliminar células de tumores mas não células normais.
De acordo com um primeiro aspecto da invenção, são fornecidos novos compostos de acordo com a fórmula I: \ J 0 K3 \-CH3-|=° * /" \ r5 x" '^0 R { 1 R» R4 Θ r5 são sele em que: (a) (i) Ra R2, r4 e R5 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - « alcoxi' nitro' ciano' carboxil, hidroxil, fosfonato, a»in0' sulfam11' acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil, η i . Ho arupo que consiste em Cl (11) R3 e selecionado a partir do y js u η · η . , nitro, ciano, carboxil, - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi» ' 5/63 hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; e (iii) R6, R7, Rs, R9 e Rio são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil;
Ou (b) (i) R6, Re e Rio são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil e R7 e R9 são hidrogénio; e (ii) Ri, R2,R4 e R5 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl -C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; e (iii) R3 é seleccionado a partir do grupo que consiste em Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil;
Ou 6/63 (c) (i) pelo menos quatro de R6, R7/ Rs t R9 e Rio são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil e o restante dos referidos R6, R7, Rs, R9 e
Rio são selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; (ii) Ri, R2,R4 e R5 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl -C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; e (iii) R3 é seleccionado a partir do grupo que consiste em Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; ou um seu sal farmacologicamente aceite.
Os benzilsulfónicos de estirilo são caracterizados pelo isomerismo cis-trans que resulta da presença de uma ligação dupla. Os compostos são nomeados de acordo com o sistema de Cahn- Ingold- Prelog, the IUPC 1974 Recommendations, Secção 7/63 E: Stereochemistry, in Nomenclature of Organic Chemistry, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 4a ed., 1992, p. 127 - 138. As relações estéricas à volta de uma ligação dupla são designadas de "Z" ou "E". Ambas as configurações estão incluídas no âmbito da presente invenção.
Uy j 1 Z coaílgmuoo E coofiguntioa
Numa realização, os novos compostos têm a configuração E, em que: (i) Ri, R2,R4 e R5 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl -C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; (ii) R3 é seleccionado a partir do grupo que consiste em Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil, desde que pelo menos três de Ri, R2, R3, R4 e R5 não sejam hidrogénio; e (iii) R6, R7, R8, R9 e Rio são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; 8/63 ou um seu sal farmacologicamente aceite.
Como opção, R3 é Cl - C6 alcoxi, pelo menos dois de Ri, R2,R4 e R5 são Cl - C6 alcoxi e os restantes de Ri, R2,R4 e R5 são hidrogénio; ou um seu sal farmacologicamente aceite.
Numa outra realização, os novos compostos têm uma configuração em E, em que: (a) (i) Rg, Rs e Rio são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil, e R7 e R9 são hidrogénio; (ii) Ri, R2,R4 e Rs são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl -C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; e (iii) R3 é seleccionado a partir do grupo que consiste em Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; ou (a) (i) pelo menos quatro de R6, R71 R-8/ R9 e R10 são selecionados de forma independente a partir do grupo que 9/63 C6 alcoxi, consiste em halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C 2 - C6 alcoxi) e trifluorometil, e os restantes dos referidos R6, R7, Re, R9 e Rio são selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; e (ii) Ri, R2, R4 e R5 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl -C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; (iii) R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6) e trifluorometil; ou um seu sal farmacologicamente aceite. R3 pode ser Cl - C6 alcoxi, ou R3 pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em nitro, ciano, Cl - C6 alcoxi, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; e Ri, R2,R4 e R5 são hidrogénio.
Como alternativa, R6, R7, Rs, R9 e Rio são halogéneo, iguais ou diferentes; Ri, R2,R4 e R5 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, 10/63 halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi; e R3 é Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi. Como opção, R3 é Cl - C3 alcoxi.
Numa sub-realização preferida, os compostos têm a fórmula IV:
Rio-
X
Re
Pt
Rb '"'-X em que R3 é seleccionado a partir do grupo que consiste em Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; R8 é seleccionado de forma independente a partir do grupo que consiste em halogéneo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trif luorometil; e R6 e Rio são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em Cl -C6 alcoxi, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi); ou um seu sal farmacologicamente aceite. R6 e Rio são de preferência Cl -C6 alcoxi. De acordo com uma outra realização, o composto tem uma configuração em Z. Assim, na fórmula I, (i) Ri, R2,R4 e R5 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl -C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; (ii) R3 é seleccionado a partir do grupo que consiste em Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, ciano, carboxil, hidroxil, 11/63 fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil, desde que pelo menos três de Ri, R2, R3, R4 e R5 não sejam hidrogénio; e (iii) R6, R7, Re, R9 e Rio são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trif luorometil; ou um seu sal farmacologicamente aceite.
Em algumas dessas realizações com um composto com uma configuração em Z, o núcleo do benzil é tri-substituido com Cl - C6 alcoxi, ou seja, dois dos Ri, R2,R4 e R5 são hidrogénio e três dos Ri, R2,R3, R4 e R5 são Cl - C6 alcoxi; ou um seu sal farmacologicamente aceite.
Em algumas realizações, Rô, R7, Re, R9 e Rio são halogéneo; ou um seu sal farmacologicamente aceite.
Em algumas realizações, (a) (i) R6, R8 e Rio são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil e R7 e R9 são hidrogénio; (ii) Ri, R2,R4 e R5 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl -12/63 C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; e (iii) R3 é seleccionado a partir do grupo que consiste em Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; ou (a) (i) pelo menos quatro de Rê, R7, Rs, R9 e Rio são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trif luorometil e os restantes dos referidos R6, R7/ Rs/· R9 e Rio são selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; (ii) Ri, R2,R4 e R5 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl -C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; e (iii) R3 é seleccionado a partir do grupo que consiste em Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 13/63 alcoxi) e trifluorometil; ou um seu sal farmacologicamente aceite.
Em algumas dessas realizações, R6, R7, Rs, R9 e Ri0 são halogéneo, iguais ou diferentes; ou um seu sal farmacologicamente aceite.
Nestas realizações, Ri, R2 , R4 G R5 podem ser selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, e R3 é Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, e como opção, dois de Ri, R2, R4 e R5 são hidrogénio, ou Ri, R2,R4 e R5 são hidrogénio.
Como opção, nesta realização, R3 é Cl - C6 alcoxi.
De acordo com um segundo aspecto da invenção, fornece-se uma composição farmacológica que compreende um portador farmacologicamente aceite e um composto ou um seu sal farmacologicamente aceite, de acordo com o primeiro aspecto da invenção.
De acordo com um terceiro aspecto da invenção, fornece-se um composto ou um seu sal farmacologicamente aceite, de acordo com o primeiro aspecto da invenção, para uso em medicina. 14/63
De acordo com um quarto aspecto da invenção, fornece-se o uso de um composto ou um seu sal farmacologicamente aceite, de acordo com o primeiro aspecto da invenção, para a preparação de um medicamento para tratar um distúrbio proliferativo.
De acordo com um quinto aspecto da invenção, fornece-se um composto ou um seu sal farmacologicamente aceite, de acordo com o primeiro aspecto da invenção, para uso no tratamento de doenças proliferativa.
De acordo com um sexto aspecto da invenção, fornece-se um processo para a preparação de um composto de acordo com a fórmula I, em que o composto tem uma configuração em E ao condensar a fórmula III
Rz R-i \ / /
Ml
com um composto da fórmula VI em que
o VI
15/63 (a) (i) Ri, R2,R4 e R5 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; (ii) R3 é seleccionado a partir do grupo que consiste em Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil, desde que pelo menos três de Ri, R2, R3 , R4 e R5 não sejam hidrogénio; e (iii) Rg, R7, R8, R9 e Rio são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; ou (a) (i) Rg, Rg e Rio são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil, e R7 e Rg são hidrogénio; e (ii) Ri, R2,R4 e R5 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl -C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; e 16/63 (iii) R3 é seleccionado a partir do grupo que consiste em Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; ou (a) (i) pelo menos quatro de Rg, R7, Rs/· R9 e Rio são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trif luorometil e os restantes dos referidos Rê, R7, Rs/ R9 e Rio são selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; (ii) Ri, R2,R4 e R5 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl -C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; e (iii) R3 é seleccionado a partir do grupo que consiste em Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil. 17/63 0 composto da fórmula III pode ser preparado, por exemplo, fazendo reagir glicolato de sódio com um composto de cloreto de benzil da fórmula:
r4 r5 para formar um composto ácido acético benzilico da fórmula:
R4 Rs que é depois oxidado para formar um composto da fórmula III, em que Ri a R5 são definidos como anteriormente.
Como alternativa, o intermédio ácido acético benzilico é preparado fazendo reagir um composto da fórmula HSCH2COOR em que R é Cl - C6 alquilo com o composto de cloreto de benzil referido anteriormente para formar um composto da fórmula II: «2 Ri
!l «4 «5 18/63 em que R é Cl - C6 alquilo, que é depois convertido para corresponder ao composto ácido acético benzilico através de hidrólise alcalina ou ácida.
Um sétimo aspecto fornece um processo para a preparação de compostos, de acordo com a fórmula I com a configuração em Z, em que um benziltiolato de sódio da fórmula:
R< Rs ^—CH2-S-Na é reagido com um fenilacetileno da fórmula:
para formar um sulfeto de benzil Z- estirilo da fórmula Ia:
19/63 e oxidando o referido composto da fórmula lia para formar um composto; em que: (a) (i) Ri, R2,R4 e R5 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; (ii) R3 é seleccionado a partir do grupo que consiste em Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trif luorometil desde que pelo menos três de Ri, R2, R3, R4 e R5 não sejam hidrogénio; e (iii) R6, R7, Rg, Rg e Rio são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; ou (a) (i) R6, Rg e Rio são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em, halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil, R7 e Rg são hidrogénio; (ii) Ri, R2,R4 e R5 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl -20/63 C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; e (iii) R3 é seleccionado a partir do grupo que consiste em Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; ou (a) (i) pelo menos quatro de R6, R7/ Rs* R9 e Rio são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil, e os restantes de Rê, R7í Rs^ R9 e Rio são selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; (ii) Ri, R2,R4 e R5 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl -C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; e 21/63 (iii) R3 é seleccionado a partir do grupo que consiste em Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil;
Também se fornece, como oitavo aspecto, um isómero óptico isolado do composto do terceiro aspecto da invenção. 0 termo "alquilo" individualmente ou como parte de outro substituinte significa, salvo indicação em contrário, um radical de hidrocarbono em cadeia recta ou ramificada, incluindo radicais di- e múltiplos, com o número de átomos de carbono designado (isto é, Cl - C6 significa um a seis carbonos) e inclui grupos de cadeias rectas ou ramificadas. 0 mais preferido é Cl - C3 alquilo, em particular etil e metil. 0 termo "alcoxi" usado individualmente, ou em combinação com outros termos, significa, salvo indicação em contrário, um grupo alquilo com um número designado de átomos de carbono, tal como definido anteriormente, ligado às restantes moléculas através de um átomo de oxigénio, tais como, por exemplo, metoxi, etoxi, 1- propoxi, 2- propoxi e os homólogos e isómeros superiores. "Dimetilamino (C2 - C6 alcoxi)" significa (CH3)2N (CH2)nO-em que n é 2, ou seja, o grupo é o grupo dimetilaminoetoxi: (CH3) 2nch2ch2o- . "Halogéneo" significa fluorina, clorina, bromina ou iodina. 22/63 "Fosfonato" significa o grupo -PO(OH)2. "Sulfamil" significa o grupo -S02NH2.
Quando um substituinte no núcleo de benzil ou estirilo é um grupo alquilo ou alcoxi, a cadeia de carbono pode ser ramificada ou recta, sendo de preferência, recta. De preferência, os grupos alquilo e alcoxi compreendem Cl - C3 alquilo e Cl - C3 alcoxi, de maior preferência metil e metoxi. "Substituído" significa que um átomo ou um grupo de átomos substituiu hidrogénio como o substituinte ligado a outro grupo. "Sujeito" significa um animal ou um ser humano.
Também descrito aqui é um método para tratar um indivíduo de um distúrbio proliferativo, em particular cancro, compreendendo a administração ao referido indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto, de acordo com a fórmula I ou um sal farmacologicamente aceite desses composto, individualmente ou em combinação com um portador farmacologicamente aceite.
Também descrito aqui é um método para inibir o crescimento de células de tumores num indivíduo que sofre de cancro, compreendendo a administração ao referido indivíduo de uma 23/63 quantidade eficaz de um composto, de acordo com a fórmula I, ou um sal farmacologicamente aceite desse composto, individualmente ou em combinação com um portador farmacologicamente aceite.
Também descrito aqui é um método para induzir a apoptose de células cancerígenas, por exemplo células de tumores, tumores num indivíduo que sofre de cancro, compreendendo a administração ao referido indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a fórmula I, ou um sal farmacologicamente aceite desse composto, individualmente ou em combinação com um portador farmacologicamente aceite.
Numa outra realização, fornecem-se novos compostos que são úteis como intermediários na preparação de compostos da fórmula I. Os intermediários compreendem os compostos das fórmulas II e III:
Assim, num nono aspecto, a invenção fornece um composto da fórmula II: 24/63
Ra ,Ri \_/
CHj-5-CHsCOR tl R« Rs em que: R é H ou Cl - C6 alquilo; e pelo menos três de Ri, R2, R3, R4 e R5 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em halogéneo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil, e os restantes Ri, R2, R3, R4 e R5 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil.
Num décimo aspecto, fornece-se um composto da Fórmula III:
-CHj-l=0 m ch2coh lt
O em que R3 é seleccionado a partir do grupo que consiste em Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, ciano, carboxil, hidroxil, 25/63 fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; pelo menos dois de Ri, R2, R4 e R5 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trif luorometil, e os restantes dos referidos Ri, R2, R4 e R5 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trif luorometil; ou um seu sal farmacologicamente aceite. De acordo com outro aspecto, novos intermediários úteis na preparação dos compostos da fórmula I compreendem os compostos da fórmula 5 x CHj-Q v em que: Q é
O
II
-s—O f ch2coh I!
O em que Y é hidrogénio e X é selecionado a partir do grupo que consiste em 4- hidroxi, 4- amino e 4- sulfamil. 26/63
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
De acordo com a presente invenção, alguns derivativos de benzilsulfónico de estirilo altamente substituídos, e seus sais farmacologicamente aceites, matam de forma selectiva vários tipos de células de tumores sem matar as células normais.
Pelo menos um dos núcleos aromáticos benzil ou estirilo é pelo menos tri-substituído. "Substituído" neste contexto significa que um átomo ou um grupo de átomos substituiu hidrogénio como o substituinte ligado a um átomo de carbono anelar aromático.
De acordo com algumas realizações, os núcleos aromáticos de benzil e/ ou estirilo são tri-substituídos, ou seja, apenas dois de Ri a R5 são hidrogénio, e/ ou apenas dois de R6 a Rio são hidrogénio. A seguir apresentam-se combinações representativas de substituintes no Quadro 1:
Quadro 1: Tri-substituição a Halogéneo Halogéneo Halogéneo b Halogéneo Halogéneo Cl - C6 alquilo c Halogéneo Halogéneo Cl - C6 alcoxi d Halogéneo Halogéneo nitro e Halogéneo Halogéneo Carboxil f Halogéneo Cl - C6 Cl - C6 alquilo alquilo 27/63 g Halogéneo Cl - C6 alcoxi Cl - C6 alcoxi h Cl - C6 alquilo Cl - C6 alquilo Cl - C6 alquilo I Cl - C6 alcoxi Cl - C6 alcoxi Cl - C6 alcoxi J Cl - C6 alquilo Cl - C6 alquilo Nitro k Cl - C6 alcoxi Cl - C6 alcoxi Nitro
Desde que nestas realizações, R3 não seja hidrogénio.
De acordo com algumas realizações, os núcleos aromáticos de benzil e/ ou estirilo são tetra-substituidos, ou seja, apenas um de Ri a R5 é hidrogénio, e/ ou apenas um de R6 a Rio é hidrogénio. A seguir apresentam-se combinações representativas de substituintes no Quadro 2:
Quadro 2: Tetra-substituição a Halogéneo Halogéneo Halogéneo Halogéneo b Halogéneo Halogéneo Halogéneo Cl - C6 alquilo c Halogéneo Halogéneo Halogéneo Cl - C6 alcoxi d Halogéneo Halogéneo Halogéneo nitro e Halogéneo Halogéneo Cl - C6 alquilo Cl - C6 alquilo f Halogéneo Halogéneo Cl - C6 alcoxi Cl - C6 alcoxi g Cl - C6 alquilo Cl - C6 alquilo Cl - C6 alquilo nitro h Cl - C6 alcoxi Cl - C6 alcoxi Cl - C6 alcoxi nitro 28/63
Desde que nestas realizações, R3 não seja hidrogénio.
De acordo com outras realizações, o núcleo aromático de estirilo é penta-substituido, de preferência por halogéneo, de maior preferência com o mesmo halogéneo, por exemplo, penta-substituido por fluorina. 0 padrão de substituição, no que respeita à posição dos substituintes nos núcleos de benzil ou estirilo pode compreender qualquer padrão de substituição. Por exemplo, a tri-substituição pode compreender a substituição nas posições 2, 3 e 4, as posições 2, 4 e 5, ou as posições 2, 4 e 6, por exemplo. Do mesmo modo, a substituição nas posições 2, 3, 4 e 5, ou as posições 2, 3, 5 e 6.
De acordo com certas realizações preferidas, a posição -4 do núcleo de estirilo é substituído, isto é, R8 não é hidrogénio . De preferência, R8 é halogéneo ou Cl - C6 alcoxi.
Sem pretender ficar preso a nenhuma teoria, crê-se que os compostos afectam o caminho da transdução do sinal MAPK, afectando por isso o crescimento e a viabilidade das células do tumor. Esta inibição do crescimento celular está associada com a regulação dos tipos ERK e JNK do MAPK. Sem pretender ficar preso a nenhuma teoria, os sulfónicos de estirilo da presente invenção podem bloquear a capacidade de fosforilação de ERK -2. 29/63
Os compostos da invenção já provaram conseguir inibir a proliferação das células de tumores através da indução da morte celular. Crê-se que os compostos são eficazes contra uma grande variedade de tipos de tumores, incluindo, mas não se limitando ao seguinte: mama, próstata, ovários, pulmões, colorectal, cerebral (isto é, glioma) e renal. Crê-se também que os compostos são eficazes contra células leucémicas. Os compostos não matam células normais em concentrações em que as células de tumores são mortas.
Crê-se também que os compostos são úteis no tratamento de distúrbios proliferativos não cancerígenos, incluindo, mas não se limitando ao seguinte: hemangiomatose em recém-nascidos, esclerose múltipla progressiva secundária, doença mielodegenerativa progressiva crónica, neurofibrose, ganglioneuromatose, formação de quelóides, doença dos ossos de Paget, doença fibroquistica da mama, fibrose de Peyronie, fibrose de Dupuytren, restenose e cirrose. 0 tratamento desta grande variedade de células de tumores com os compostos de benzilsulfónico de estirilo da invenção leva à inibição da proliferação das células e à indução da morte celular apótica.
As células de tumores tratadas com os compostos da invenção acumulam na fase G2/ M do ciclo celular. À medida que as células saem da fase G2/ M, parecem entrar em apoptose. 0 tratamento de células normais com sulfona de estirilo não leva à apoptose. 30/63 Ο (Ε) -estirilo benzilsulfónico pode ser preparado através da condensação de Knoevenagel de aldeídos aromáticos com ácidos acéticos de benzilsulfónico. 0 procedimento é descrito por Reddy et al., Acta. Chim. Hung. 115: 269 - 71 (1984); Reddy et al., Sulfur Letters 13: 83 - 90 (1991); Reddy et al., Synthesis No. 4, 322 - 323 (1984); e Reddy et al., Sulfur Letters 7: 43 - 48 (1987), estando as suas apresentações na totalidade incorporadas aqui como referência.
De acordo com o esquema 1 a seguir, Ra e Rb representam cada um desde zero a cinco substituintes no núcleo aromático representado. O ácido tioacético de benzil B é formado pela reação do tioglicolato de sódio e um cloreto de benzil A. O ácido tioacético de benzil B é depois oxidado com 30% de peróxido de hidrogénio para dar um ácido acético de benzilsulfónico C correspondente. A condensação do ácido acético de benzilsulfónico C com um aldeído aromático D através de uma reação de Knoevenagel na presença de benzilamino e ácido acético glacial produz o desejado benzilsulfónico de (E)- estirilo E.
D
Esquema 1 31/63 A seguir apresenta-se um procedimento de duas partes em pormenor para a preparação de benzilsulfónicos de (E)-estirilo, de acordo com o esquema anterior.
Procedimento Geral 1: Sintese do benzilsulfónico de (E)-estirilo
Parte A. Para uma solução de (8 g, 0,2 mol) hidróxido de sódio em metano (200 ml) , adiciona-se lentamente ácido tiogl icólico (0,1 mol) e a precipitação formada é dissolvida ao mexer-se os conteúdos do frasco. A seguir, adiciona-se faseadamente um cloreto de benzil (0,1 mol) apropriadamente substituído ou não substituído e a mistura de reação é refluida durante 2-3 horas. Os conteúdos arrefecidos são vertidos em gelo partido e neutralizados com ácido hidroclórico diluído (200 ml) . O ácido acético benzílico (0,1 mol) correspondente que daí resulta é sujeito a oxidação com 30% de peróxido de hidrogénio (0,12 mol) em ácido acético glacial (125 ml) ao refluir-se durante uma hora. Os conteúdos são arrefecidos e vertidos em gelo partido. O sólido separado é recristalizado a partir de água quente para dar o ácido acético de benzilsulfonil puro correspondente.
Parte B. Uma mistura de ácido acético de benzilsulfonil (10 mmol), um aldeído aromático apropriadamente substituído ou não substituído (10 mmol), e benzilamino (200 ml) é refluído em ácido acético glacial durante 2-3 horas. Os conteúdos são arrefecidos e tratados com éter frio (50 ml). Qualquer produto precipitado é separado através de filtração. O filtrado é diluído com mais éter e lavado 32/63 sucessivamente com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (20 ml) , bisulfeto de sódio (20 ml) , ácido hidroclórico diluido (20 ml) e finalmente com água (35 ml). A evaporação da camada etérica seca produz benzilsulfónicos como um material sólido.
De acordo com uma alternativa da Parte A, os ácidos acéticos de benzilsulfonil apropriados podem ser gerados através da substituição de um tioglicolato HSCH2COOR por um ácido tioglicólico, em que R é um grupo alquilo, habitualmente Cl - C6 alquilo. Isto conduz à formação do intermédio de alquilbenziltioacetato (F),
que é depois convertido no ácido tioacético de benzil B correspondente através de hidrólise alcalina ou ácida.
Os benzilsulfónicos de (Z)- estirilo são preparados através da adição nucleofilica do tiol apropriado ao fenilacetileno substituído com a subsequente oxidação do sulfeto resultante pelo peróxido de hidrogénio para produzir a benzilsulfónico de Z- estirilo. O procedimento é descrito de forma geral por Reddy et al., Sulfur Letters 13: 83 - 90 (1991), estando a apresentação completa incorporada aqui como referência. 33/63
Na primeira fase da síntese, um benziltiolato de sódio substituído ou não substituído, preparado a partir de uma mercaptana benzil de sódio substituído ou não substituído, é permitido reagir com o fenilacetileno substituído apropriado levando à formação do Z- isómero puro do sulfeto de benzil de (Z)- estirilo substituído correspondente numa boa produção. No segundo passo da síntese, o sulfeto de benzil de (Z)- estirilo substituído intermédio é oxidado para a correspondente sulfona na forma de Z- isomérico puro através do tratamento com um agente de oxidação, tal como peróxido de hidrogénio. A seguir vem um procedimento de síntese de em partes pormenorizado para preparar as benzilsulfónicos de (Z)-estirilo substituído. Deve ter-se em conta que pelo menos um do estireno inicial e da mercaptana benzil de sódio são pelo menos tri-substituídos, de modo a formar compostos de acordo com a fórmula I.
Procedimento Geral 2: Síntese das benzilsulfónicos de (Z)-estirilo A. A uma solução mexida e arrefecida (40°C) de um estireno substituído ou não substituído (0,5 mol) em clorofórmio adiciona-se uma solução em gotas de bromina (0,5 mol) em clorofórmio (100 ml). Depois de a adição estar completa, os conteúdos do frasco são mexidos durante mais 30 minutos. A remoção de clorofórmio com um vaporizador rotativo produz um sólido cristalino de um etano 1,2- dibromoarilo. 34/63 B. Uma solução de hidróxido de potássio (85 g) em espírito (400 ml) é arrefecida à temperatura ambiente (25°C) e acrescenta-se o etano 1,2- dibromoarilo anterior (0,33 mol) em porções para controlar a reação exotérmica. Depois de a adição estar completa, a mistura de reação é aquecida até refluir durante 6 horas. Os conteúdos são depois arrefecidos e vertidos em água (1000 ml). 0 fenilacetileno substituído ou não-substituído separado é purificado tanto através de destilação (no caso dos líquidos) como de recristalização (no caso dos sólidos). C. A uma solução metanólica refluída de um benziltiolato de sódio substituído ou não substituído preparado a partir de 460 mg (átomo de 0,02g) de (i) sódio, (ii) mercaptana de benzil de sódio substituído ou não substituído (0,02 mol) e (iii) 80 ml de metanol absoluto, acrescenta-se um fenilacetileno substituído ou não substituído recentemente destilado. A mistura é refluída durante 20 horas, arrefecida e depois vertida em gelo partido. O produto bruto é filtrado, seco e recristalizado a partir de metanol ou metanol aquoso para produzir benzilsulfido de (Z)-estirilo puro substituído. D. Uma solução gelada de um benzilsulfido de (Z)- estirilo (3 g) em 30 ml de ácido acético glacial é tratada com 7,5 ml de 30% de peróxido de hidrogénio. A mistura de reação é refluída durante 1 hora e vertida em gelo partido. O sólido separado é filtrado, seco e recristalizado a partir de 2-propanol para produzir um benzilsulfónico de (Z)- estirilo puro substituído. A pureza do composto é verificada por TLC e a configuração geométrica é nomeada por dados espectrais IR e NMR. 35/63 0 ácido tioacético de benzil B, o ácido acético de benzilsulfonil C, e alquilbenziltioacetato (F) são novos intermédios que formam um outro aspecto da invenção. Assim, os compostos intermédios úteis na sintese das sulfonas de benzilestirilo substituído compreendem os ésteres do ácido acético benzilico substituído da fórmula II. r2 r,
R4 r5 em que: R é H ou Cl - C6 alquilo; pelo menos três de Ri, R2, R3, R4 e R5 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em halogéneo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trif luorometil, e o equilíbrio dos referidos Rx, R2, R3, R4 e R5 é selecionado de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil.
De acordo com realizações preferidas dos intermédios da fórmula II, pelo menos três dos Ri, R2, R3, R4 e R5 são selecionados de forma independente a partir do grupo que 36/63 consiste em halogéneo e Cl - C6 alcoxi, e o equilíbrio dos referidos R2, R2, R3, R4 e R5 é selecionado de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi. Cl - C3 alquilo e Cl - C3 alcoxi são os substituintes preferidos de alquilo e alcoxi, sendo metil e metoxi os mais preferidos. De acordo com outras realizações preferidas, todos os Ri, R2, R3, R4 e R5 são halogéneo, de preferência o mesmo halogáneo ou todos são Cl - C6 alcoxi, de maior preferência, Cl - C3 alcoxi, de maior preferência metoxi.
Outros composto intermédios úteis na síntese das sulfonas de benzilestirilo substituído compreendem os ácidos acéticos de benzilsulfonil substituído da fórmula III, R2 ili ./ \ 9 %—{ ch2-s=o
CHjCOH / \ «
R4 % O em que: R3 é seleccionado a partir do grupo que consiste em Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; pelo menos dois de R4, R2,R4 e R5 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, 37/63 hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trif luorometil, e os restantes dos referidos Ri, R2,R4 e R5 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trif luorometil; ou um seu sal farmacologicamente aceite.
Outros intermédios novos úteis na preparação dos compostos da fórmula I compreendem os compostos da fórmula V
V x. em que: Q é 0 II ch2coh
II 0 em que Y é hidrogénio e X é selecionado a partir do grupo que consiste em 4- hidroxi, 4- amino e 4- sulfamil. 38/63
Os intermédios podem ser preparados de acordo com o procedimento Geral 1, Parte A, acima.
Os representantes intermédios preparados de acordo com a presente invenção, e os seus respectivos pontos de fusão, incluem o seguinte (ND = ponto de fusão não alcançado): Ácido 2- metoxibenziltioacético, liquido; Ácido 2,4- dimetoxibenzilsulfonilacético, ND; Ácido 4- cianobenzilsulfonilacético, 211 - 213°C; Ácido 4- trifluorometilbenzilsulfonilacético, 162 - 164°C; Ácido 3,4,5- trimetoxibenzilsulfonilacético, 165 - 167°C; Ácido 2,4,6- trimetoxibenzilsulfonilacético, ND; Ácido 2- nitro- 4,5- dimetoxibenzilsulfonilacético, 137 -140°C; e Ácido 4- hidroxibenzilsulfonilacético, ND; 39/63 A presente invenção também é dirigida para isómeros ópticos isolados de compostos de acordo com a fórmula I. Certos compostos podem ter um ou mais centros de quiral. "Isolado" significa um composto que foi substancialmente purificado a partir do(s) isómero(s) óptico(s) correspondente(s) da mesma fórmula. De preferência, o isómero isolado é pelo menos cerca de 80%, de maior preferência, pelo menos 90% puro, de peso. A presente invenção pretende compreender diastereómeros, assim como as suas formas enantiomericamente puras racémicas e resolvidas e seus sais farmacologicamente aceites. Os isómeros ópticos isolados podem ser purificados a partir de misturas racémicas através de técnicas de separação quiral bem conhecidas. De acordo com um desses métodos, uma mistura racémica de um composto com a estrutura da fórmula I, ou seu intermédio quiral, é separada para isómeros ópticos puros de 99% de peso através de HPLC usando uma coluna quiral apropriada, tal como um elemento da série da família de DAICEL CHIRALPAK de colunas (Daicel Chemical Industries, Ldt., Tóquio, Japão). A coluna é tratada de acordo com as instruções do fabricante.
Os compostos de benzilsulfónico de estirilo da presente invenção podem ser derivados com um grupo químico para permitir a conjugação a uma molécula portadora, com o propósito de aumentar os anti-corpos das sulfonas de estirilo. As químicas de derivação apropriadas são bem conhecidas dos peritos nesta arte. De preferência, a derivação compreende um derivado ácido carboxilico. O portador pode compreender qualquer molécula suficientemente grande para conseguir gera uma reação imune num animal hospedeiro apropriado. Um desses portadores preferidos é a hemocianina da lapa californiana (KLH). 40/63
Os compostos da presente invenção podem ter a forma de sais farmacologicamente aceites. 0 termo "sais farmacologicamente aceites", embarca sais habitualmente usados para formar sais de metal alcali e para formar sais adicionais de ácidos livres ou bases livres. A natureza do sal não é critica, desde que seja farmacologicamente aceite. Os sais adicionais de ácidos farmacologicamente aceites podem ser preparados a partir de um ácido inorgânico ou de um ácido orgânico. Exemplos desses ácidos inorgânicos são os ácidos hidroclóricos, hidrobrómicos, hidroiódicos, nitricos, carbónicos, sulfúricos e fosfóricos. Os ácidos orgânicos apropriados podem ser selecionados a partir de classes alifáticas, cicloalifáticas, aromáticas, aralifáticas, heterocíclicas, carboxilicas e sulfónicas de ácidos orgânicos, exemplos dos quais são o ácido fórmico, acético, propiónico, sucinico, gi icólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, citrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzóico, antranilico, mesilico, 4-hidroxibezóico, fenilacético, mandélico, ambónico (pamóico), metanosulfónico, etanosulfónico, benzenosulfónico, pantoténico, 2- hidroxietanosulfónico, toluenosulfónico, sulfanilico, ciclohexilaminosulfónico, esteárico, alginico, beta-hidroxibutirico, salicilico, galactárico e galacturónico. Os sais de adição de base farmacologicamente aceites dos compostos da fórmula I incluem sais metálicos feitos de cálcio, litio, magnésio, potássio, sódio e zinco ou sais orgânicos feitos a partir de N,N'- dibenziletilenodiamina, cloroprocaina, colina, dietanilamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina) e procaina. Todos estes sais podem ser preparados através de meios convencionais a partir do composto correspondente da fórmula I através da reação de, 41/63 por exemplo, o ácido ou a base apropriados com o composto da fórmula I.
Os compostos da invenção podem ser administrados na forma de uma composição farmacológica, em combinação com um portador farmacologicamente aceite, 0 ingrediente activo nessas fórmulas pode compreender desde 0,1 a 99,9 de peso percentual. "Portador farmacologicamente aceite" significa qualquer portador, diluente ou excipiente que é compatível com os outros ingredientes da fórmula e não é pernicioso para o recipiente.
Os compostos da invenção podem ser administrados a indivíduos (mamíferos, incluindo animais e humanos) que sofrem de cancro.
Os compostos são igualmente úteis no tratamento de distúrbios proliferativos não-cancerígenos, ou seja, distúrbios proliferativos que são caracterizados por indicações benignas. Esses distúrbios podem também ser conhecidos como "citoproliferativos" ou "hiperproliferativos" na medida em que as células são feitas pelo corpo a uma velocidade atipicamente elevada. Esses distúrbios incluem, mas não estão limitados ao seguinte: hemangiomatose em recém-nascidos, esclerose múltipla progressiva secundária, doença mielodegenerativa progressiva crónica, neurofibromatose, ganglioneuromatose, formação de quelóide, doença dos ossos de Paget, doença fibroquística da mama, fibrose de Peyronie, fibrose de Dupuytren, restenose e cirrose. 42/63
Os compostos podem ser administrados através de qualquer meio, incluindo administração oral e parenteral. A administração parenteral inclui, por exemplo, intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intraperitoneal, intranasal, rectal, intravaginal, intravesical (por exemplo, na bexiga), intradermal, tópica ou subcutânea. Também contemplado dentro do âmbito da invenção é a instilação do medicamento no corpo de um paciente numa fórmula controlada, com libertação sistémica ou local do medicamento para ocorrer mais tarde. Por exemplo, o medicamento pode estar localizado num depósito para libertação controlada na circulação, ou para libertação num sitio local do crescimento do tumor.
Os compostos da invenção podem ser administrados na forma de uma composição farmacológica, em combinação com um portador farmacologicamente aceite. 0 ingrediente activo nessas fórmulas pode compreender desde 0,1 a 99,9 de peso porcento. "Portador farmacologicamente aceite" significa qualquer portador, diluente ou excipiente que é compatível com os outros ingredientes da fórmula e não é pernicioso para o recipiente. O agente activo é de preferência administrado com um portador farmacologicamente aceite selecionado com base na via selecionada de administração e na prática farmacológica padrão. O agente activo pode ser formulado nas formas de dosagem, de acordo com as práticas padrão no campo das preparações farmacológicas. Ver Alphonso Gennaro, ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., (1990) Mack Publishing Co., Easton, PA. As formas de dosage apropriadas podem compreender, por exemplo, comprimidos, cápsulas, 43/63 soluções, soluções parenterais, pastilhas, supositórios ou suspensões.
Para a administração parenteral, o agente activo pode ser misturado com um portador ou diluente apropriado, tal como a água, um óleo (em particular, um óleo vegetal), etanol, uma solução salina, dextrose aquosa (glucose) e soluções de açúcar relacionadas, glicerol, ou glicol tal como glicol de propileno ou glicol polietileno. As soluções para a administração parenteral contêm de preferência um sal solúvel em água do agente activo. Os agentes estabilizadores, os agentes antioxidantes e os conservantes podem igualmente ser adicionados. Os agentes antioxidantes apropriados incluem o sulfito, o ácido ascórbico, o ácido citrico e os seus sais, e sódio EDTA. Os conservantes apropriados incluem cloreto de benzalcónio, metil- ou propil- parabeno, e clorobutanol. A composição para a administração parenteral pode ter a forma de uma solução aquosa ou não aquosa, de dispersão, suspensão ou emulsão.
Para a administração oral, o agente activo pode ser combinado com um ou mais ingredientes inactivos sólidos para a preparação de comprimidos, cápsulas, pílulas, pós, grânulos ou outras formas de dosagem apropriadas. Por exemplo, o agente activo pode ser combinado com pelo menos um excipiente, tal como enchimentos, ligadores, hidratantes, agentes desintegrantes, soluções de retardamento, aceleradores de absorção, absorventes agentes humidificantes ou agentes lubrificantes. De acordo com uma realização de comprimidos, o agente activo pode ser combinado com cálcio de carboximetilcelulose, estereato de magnésio, manitol e amido, e depois formado em comprimidos através de métodos de comprimidos convencionais. 44/63 A dose específica do composto de acordo com a invenção para se obter benefício terapêutico irá, é claro, ser determinada pelas circunstâncias particulares do paciente individual, incluindo a altura, o peso, a idade e o sexo do paciente, a natureza e a fase da doença, a agressividade da doença e a via de administração. Por exemplo, uma forma de dosagem diária de cerca de 0,05 a 50 mg/ kg/ dia pode ser usada. Doses mais altas ou mais baixas também estão contempladas. A prática da invenção está ilustrada nos seguintes exemplos não limitativos. Para cada configuração do composto (E), o ácido acético de benzilsulfonil substituído foi feito de acordo com a Parte A do Procedimento Geral 1: Síntese das benzilsulfónicos de (E) - estirilo, acima. Alguns dos compostos de benzilsulfónico de estirilo foram recristalizados a partir de 2- propanol e a pureza foi verificada através de cromatografia de camadas finas. Cada configuração do composto (Z) é preparada seguindo o Procedimento Geral 2: Síntese das benzilsulfónicos de (Z)-estirilo, acima. Para efeitos de brevidade, apenas os reagentes principais estão listados em cada exemplo, entendendo-se que os principais reagentes são feitos a partir de precursores tal como no Procedimento Geral, e depois combinados sob condições apresentadas no Procedimento Geral.
Exemplo 1 (E)- 2,4,6- Trimetoxiestirilo-4- metoxibenzilsulfónico 45/63
Sujeitou-se uma solução do ácido acético 4-metoxibenzilsulfonil (10 mmol) e 2,4,6- trimetoxibenzaldeido (10 mmol) ao Procedimento Geral 1, Parte B. O composto do titulo, com um ponto de fusão aos 142 - 144°C, foi obtido com 52% de rendimento.
Exemplo 2 (E)- 3- Metil- 2,4- dimetoxiestirilo-4- metoxibenzilsulfónico
Sujeitou-se uma solução de ácido acético 4-metoxibenzilsulfonil (10 mmol) e 3- metil-2,4-trimetoxibenzaldeido (10 mmol) ao Procedimento Geral 1, Parte B. O composto do titulo, com um ponto de fusão aos 160 - 161°C, foi obtido com 52% de rendimento.
Exemplo 3 (E)- 3,4,5- Trimetoxiestirilo-4- metoxibenzilsulfónico
Sujeitou-se uma solução de ácido acético 4-metoxibenzilsulfonil (10 mmol) e 3,4,5- trimetoxibenzaldeido (10 mmol) ao Procedimento Geral 1, Parte B. O composto do titulo, com um ponto de fusão aos 138 - 140°C, foi obtido com 54% de rendimento.
Exemplo 4 46/63 (E)- 3,4,5- dimetoxibenzilsulfónico
Trimetoxiestirilo-2- nitro-4,5-
Sujeitou-se uma solução de ácido acético 2- nitro- 4,5-metoxibenzilsulfonil (10 mmol) e 3,4,5-trimetoxibenzaldeído (10 mmol) ao Procedimento Geral 1, Parte B. O composto do titulo foi obtido.
Exemplo 5 (E)- 2,4,6- Trimetoxiestirilo-2- nitro-4,5- dimetoxibenzilsulfónico
Sujeitou-se uma solução de ácido acético 2- nitro- 4,5-metoxibenzilsulfonil (10 mmol) e 2,4,6-trimetoxibenzaldeido (10 mmol) ao Procedimento Geral 1, Parte B. O composto do titulo foi obtido.
Exemplo 6 (E) - 3- metil-2,4- dimetoxiestirilo-2- nitro- 4,5- dimetoxibenzilsulfónico
Sujeitou-se uma solução de ácido acético 2- nitro- 4,5-metoxibenzilsulfonil (10 mmol) e 3- metil- 2,4-dimetoxibenzaldeido (10 mmol) ao Procedimento Geral 1, Parte B. O composto do titulo foi obtido. 47/63
Exemplo 7 (E)- 2,6- dimetoxi-4- hidroxiestirilo-4,5- metoxibenzilsulfónico
Sujeitou-se uma solução de ácido acético 4- metoxibenzilsulfonil (10 mmol) e 2,6- dimetoxi- 4- hidroxibenzaldeido (10 mmol) ao Procedimento Geral 1, Parte B. O composto do título, com um ponto de fusão de 134 - 136°C, foi obtido com 58% de rendimento.
Exemplo 8 (E)- 2,3,5,6- tetrafluoroestirilo-4- metoxibenzilsulfónico
Sujeitou-se uma solução de ácido acético 4-metoxibenzilsulfonil (10 mmol) e 2,3,5,6-tetrafluorobenzaldeído (10 mmol) ao Procedimento Geral 1, Parte B. O composto do título, com um ponto de fusão de 154 - 156°C, foi obtido com 56% de rendimento.
Exemplo 9 (E)- 2,4,- trimetoxiestirilo-4- metoxibenzilsulfónico 48/63
Sujeitou-se uma solução de ácido acético 4-metoxibenzilsulfonil (10 mmol) e 2,4,5-trimetoxibenzaldeído (10 mmol) ao Procedimento Geral 1, Parte B. O composto do titulo, com um ponto de fusão de 146 - 148°C, foi obtido com 66% de rendimento.
Exemplo 10 (E)- 2,3,4,- trimetoxiestirilo-4- metoxibenzilsulfónico
Sujeitou-se uma solução de ácido acético 4-metoxibenzilsulfonil (10 mmol) e 2,3,4-trimetoxibenzaldeido (10 mmol) ao Procedimento Geral 1, Parte B. O composto do titulo, com um ponto de fusão de 154 - 156°C, foi obtido com 52% de rendimento.
Exemplo 11 (Exemplo Comparativo) (E)- 3- nitro- 4- hidroxi- 5- metoxiestirilo- 4- metoxibenzilsulfónico
Sujeitou-se uma solução de ácido acético 4-metoxibenzilsulfonil (10 mmol) e 3- nitro- 4- hidroxi- 5-metoxibenzaldeido (10 mmol) ao Procedimento Geral 1, Parte B. O composto do titulo, com um ponto de fusão de 203 -205°C, foi obtido com 56% de rendimento. 49/63
Exemplo 12 (E)- 3,4- dimetoxi- 6- nitroestirilo- 4- metoxibenzilsulfónico acético 4-dimetoxi- 6-Geral 1, Parte fusão de 139 -
Sujeitou-se uma solução de ácido metoxibenzilsulfonil (10 mmol) e 3,4-nitrobenzaldeído (10 mmol) ao Procedimento B. O composto do título, com um ponto de 141°C, foi obtido com 54% de rendimento.
Exemplo 13 (E)- 3,4- dimetoxi- 5- iodoestirilo- 4- metoxibenzilsulfónico
Sujeitou-se uma solução de ácido acético 4- metoxibenzilsulfonil (10 mmol) e 3,4- dimetoxi- 5- iodobenzaldeído (10 mmol) ao Procedimento Geral 1, Parte B. O composto do título, com um ponto de fusão de 160 - 161°C, foi obtido com 58% de rendimento.
Exemplo 14 (E)- 2,6- dimetoxi- 4- fluoroestirilo- 4- metoxibenzilsulfónico 50/63
Sujeitou-se uma solução de ácido acético 4-metoxibenzilsulfonil (10 mmol) e 2,6- dimetoxi- 4-fluorobenzaldeído (10 mmol) ao Procedimento Geral 1, Parte B. O composto do titulo, com um ponto de fusão de 146 -148°C, foi obtido com 55% de rendimento.
Exemplo 15 (E)- 2- hidroxi- 4,6- dimetoxiestirilo- 4- metoxibenzilsulfónico
Sujeitou-se uma solução de ácido acético 2- hidroxi- 4,6 dimetoxibenzaldeido (10 mmol) ao Procedimento Geral 1, Parte B. O composto do titulo foi obtido.
Exemplo 16 (E)- 2,4,6- trimetilestirilo- 4-metoxibenzilsulfónico
Sujeitou-se uma solução de ácido acético 4-metoxibenzilsulfonil (10 mmol) e 2,4,6- trimetilbenzaldeido (10 mmol) ao Procedimento Geral 1, Parte B. O composto do titulo, com um ponto de fusão de 97 - 99°C, foi obtido com 51% de rendimento.
Exemplo 17 51/63 (Ε)- 2,4,6- trimetοχibenzilsulfónico trimetoxiestirilo- 2,3,4-
Sujeitou-se uma solução de ácido acético 2,3,4-trimetoxibenzilsulfonil (10 mmol) e 2,4,6-dimetoxibenzaldeído (10 mmol) ao Procedimento Geral 1, Parte B. O composto do titulo, com um ponto de fusão de 94 - 96°C, foi obtido com 52% de rendimento.
Exemplo 18 (E)- 2,6- dimetoxiestirilo- 2,3,4-trimetoxibenzilsulfónico
Sujeitou-se uma solução de ácido acético 2,3,4-trimetoxibenzilsulfonil (10 mmol) e 2,6- dimetoxibenzaldeido (10 mmol) ao Procedimento Geral 1, Parte B. O composto do titulo, com um ponto de fusão de 110 - 112°C, foi obtido com 54% de rendimento.
Exemplo 19 (E) - 2,4,6- trimetoxiestirilo- 3,4,5- trimetoxibenzilsulfónico
Sujeitou-se uma solução de ácido acético 3,4,5-trimetoxibenzilsulfonil (10 mmol) e 2,4,6- trimetoxibenzaldeido (10 mmol) ao Procedimento Geral 1, 52/63
Parte B. 0 composto do título, com um ponto de fusão de 151 - 153°C, foi obtido com 54% de rendimento.
Exemplo 20 (E)- 2,6- dimetoxiestirilo- 3,4,5-trimetoxibenzilsulfónico
Sujeitou-se uma solução de ácido acético 3,4,5-trimetoxibenzilsulfonil (10 mmol) e 2,6- dimetoxibenzaldeído (10 mmol) ao Procedimento Geral 1, Parte B. O composto do título, com um ponto de fusão de 146 - 149°C, foi obtido com 53% de rendimento.
Exemplo 21 (E)- 4- fluoroestirilo- 2,3,4-trimetoxibenzilsulfónico
Sujeitou-se uma solução de ácido acético 2,3,4-trimetoxibenzilsulfonil (10 mmol) e 4- fluorobenzaldeído (10 mmol) ao Procedimento Geral 1, Parte B. O composto do título, com um ponto de fusão de 96 - 99°C, foi obtido com 68% de rendimento.
Exemplo 22 (Z)- 2,4,6- trifluoroestirilo- 4-metilbenzilsulfónico 53/63
Sujeitou-se uma solução de 2,4,6- trifluorofenilacetileno (0,02 mmol), mercaptana 4- metilbenzil (0,02 mmol) e sódio metálico (0,02g átomo) ao Procedimento Geral 2 para formar (Z)- 2,4,6- trifluoroestirilo- 4-metilbenzilsulfito. O composto do titulo é obtido a seguir à oxidação do sulfito, de acordo com o Procedimento Geral 2.
Exemplo 23 (Z)- 2,4,6- pentafluoroestirilo- 4-metoxibenzilsulfónico
Sujeitou-se uma solução de pentafluorofenilacetileno (0,02 mmol), mercaptana 4- metoxibenzil (0,02 mmol) e sódio metálico (0,02g átomo) ao Procedimento Geral 2 para formar (Z)- pentafluoroestirilo- 4-metoxibenzilsulfito. O composto do titulo é obtido a seguir à oxidação do sulfito, de acordo com o Procedimento Geral 2.
Exemplo 24 (Z)- pentafluoroestirilo- 2,3,4-trimetoxibenzilsulfónico
Sujeitou-se uma solução de pentafluorofenilacetileno (0,02 mmol), e mercaptana 2,3,4- trimetoxibenzil (0,02 mmol) e sódio metálico (0,02g átomo) ao Procedimento Geral 2 para formar (Z)- pentafluoroestirilo- 2,3,4-trimetoxibenzilsulfito. O composto do titulo é obtido a 54/63 seguir à oxidação do sulfito, de acordo com o Procedimento Geral 2.
Exemplo 25 (Z)- pentafluoroestirilo- 3,4,5-trimetoxibenzilsulfónico
Sujeitou-se uma solução de pentafluorofenilacetileno (0,02 mmol) e mercaptana 4- trimetoxibenzil (0,02 mmol) e sódio metálico (0,02g átomo) ao Procedimento Geral 2 para formar (Z)- pentafluoroestirilo- 3,4,5-trimetoxibenzilsulfito . O composto do titulo é obtido a seguir à oxidação do sulfito, de acordo com o Procedimento Geral 2.
Exemplo 26 (Z)- pentafluoroestirilo- 2,4,6-trimetoxibenzilsulfónico
Sujeitou-se uma solução de pentafluorofenilacetileno (0,02 mmol) e mercaptana 2,4,6- trimetoxibenzil (0,02 mmol) e sódio metálico (0,02g átomo) ao Procedimento Geral 2 para formar (Z)- pentafluoroestirilo- 2,4,6-trimetoxibenzilsulfito. O composto do titulo é obtido a seguir à oxidação do sulfito, de acordo com o Procedimento Geral 2.
Exemplo 27 55/63 (Ζ)- 3- metoxi- 4- acetoxiestirilo- 2,4,5- trimetoxibenzilsulfónico
Sujeitou-se uma solução de 3- metoxi- 4-acetoxifenilacetileno (0,02 mmol), mercaptana 2,4,5-trimetoxibenzil (0,02 mmol) e sódio metálico (0,02g átomo) ao Procedimento Geral 2 para formar (Z) - 3- metoxi- 4- acetoxiestirilo- 2,4,5-trimetoxibenzilsulfito. O composto do titulo é obtido a seguir à oxidação do sulfito, de acordo com o Procedimento Geral 2.
Exemplo 28 (Z)- 3,4- dihidroxiestirilo- 2,4,β-trimetoxibenzilsulfónico
Sujeitou-se uma solução de 3,4- dihidroxifenilacetileno (0,02 mmol) e mercaptana 2,4,6- trimetoxibenzil (0,02 mmol) e sódio metálico (0,02g átomo) ao Procedimento Geral 2 para formar (Z)- 3,4- dihidroxiestirilo- 2,4,6-trimetoxibenzilsulfito. O composto do titulo é obtido a seguir à oxidação do sulfito, de acordo com o Procedimento Geral 2.
Exemplo 29 (Z)- 2,4,6- trifluoroestirilo- 4-nitrobenzilsulfónico 56/63
Sujeitou-se uma solução de 2,4,6- trifluorofenilacetileno (0,02 mmol) e mercaptana 4- nitroxibenzil (0,02 mmol) e sódio metálico (0,02g átomo) ao Procedimento Geral 2 para formar (Z)- 2,4,6- trifluoroestirilo- 4-nitrobenzilsulfito. O composto do titulo é obtido a seguir à oxidação do sulfito, de acordo com o Procedimento Geral 2.
Exemplo 30 (Z)- 2- hidroxiestirilo- 2,4,6-trimetoxibenzilsulfónico
Sujeitou-se uma solução de 2- hidroxifenilacetileno (0,02 mmol) e mercaptana 2,4,6- trimetoxibenzil (0,02 mmol) e sódio metálico (0,02g átomo) ao Procedimento Geral 2 para formar (Z)- 2- hidroxiestirilo- 2,4,6-trimetoxibenzilsulfito. O composto do titulo é obtido a seguir à oxidação do sulfito, de acordo com o Procedimento Geral 2.
Exemplo 31 (Z)- 2-fosfonatoestirilo- 2,3,4-trimetoxibenzilsulfónico
Sujeitou-se uma solução de 2- fosfonatofenilacetileno (0,02 mmol) e mercaptana 2,3,4- trimetoxibenzil (0,02 mmol) e sódio metálico (0,02g átomo) ao Procedimento Geral 2 para formar (Z)- 2- fosfonatoestirilo- 2,3,4-trimetoxibenzilsulfito. O composto do titulo é obtido a 57/63 seguir à oxidação do sulfito, de acordo com o Procedimento Geral 2.
Exemplo 32 (Z)- 4- fosfonatoestirilo- 2,4,6-trimetoxibenzilsulfónico
Sujeitou-se uma solução de 4- fosfonatofenilacetileno (0,02 mmol) e mercaptana 2,3,4- trimetoxibenzil (0,02 mmol) e sódio metálico (0,02g átomo) ao Procedimento Geral 2 para formar (Z)- 4- fosfonatoestirilo- 2,4,6-trimetoxibenzilsulfito. O composto do título é obtido a seguir à oxidação do sulfito, de acordo com o Procedimento Geral 2.
Efeito de (E)- estirilo benzilsulfónicos em Linhas de Células de Tumores - Protocolo 1 A. Células. O efeito dos benzilsulfónicos de (E)- estirilo em fibroblastos normais e em células de tumor com origem na próstata, no cólon, nos pulmões e na mama foi examinado, usando as seguintes linhas de células: linha de células do tumor da próstata DU- 145; linha das células do carcinoma colorectal DLD - 1; linha das células do carcinoma dos 58/63 pulmões de células não pequenas H 157; e linha de células do tumor da mama BT - 20. BT - 20 é uma linha de células estrogénica não responsiva. NIH/ 3T3 e HFL são murino normal e fibroblastos humanos, respectivamente. BT - 20, DLD - 1 e H 157 foram criadas num meio de Eagle modificado de Bulbecco (DMEM) contendo 10% de soro bovino fetal suplementado com penicilina e estreptomicina. DU 145 foi cultivado em RPMI com 10% de soro bovino fetal contendo penicilina e estreptomicina. As células NIH 3T3 e HFL foram criadas em DMEM contendo 10% de soro de novilho suplementado com penicilina e estreptomicina. Todas as culturas de células foram mantidas a 370C numa atmosfera humidificada de 5% de CO2. B. Tratamento com benzilsulfónicos de estirilo e avaliação da viabilidade
As células foram tratadas com o composto de teste numa concentração de 2,5 mM e a viabilidade celular foi determinada após 96 horas pelo método de exclusão azul de Tripano. Cada composto testado (Exs. 1-3, 8-14, 16 e 17-20) mostrou actividade, induzindo a morte celular a todas as linhas de células de tumores, em pelo menos 5 a 10% das células tratadas.
As células normais HFL e NIH 3T3 foram tratadas com os mesmos compostos sob as mesmas condições de concentração e tempo. As células normais apresentaram 5% de inibição de crescimento mas não nada que se aproximasse de morte celular. 59/63
Efeito de benzilsulfónicos de (Z)- estirilo em linhas de células de tumor - Protocolo 2
Numa variação do protocolo anterior, o efeito dos benzilsulfónicos de (Z)- estirilo em fibroblastos normais e em células de tumores pode ser demonstrado pela avaliação descrita por Latham et al., Oncogene 12: 827 - 837 (1996). Os fibroblastos humanos dos pulmões diplóide normais (HFL -1) ou as células de tumores (por exemplo, próstata, colorectal, mama, glial, ovário pancreático ou leucémico) são colocados em 6 pratos de Petri com uma densidade celular de 1,0 x 105 células por cada prato de 35 - mm2. As células nos pratos são tratadas 24 horas mais tarde com várias concentrações de benzilsulfónicos de estirilo dissolvidas em sulfóxido de dimetil (DMSO). O número total de células viáveis é determinado 96 horas mais tarde através da tripsinização dos pratos e da contagem do número de células viáveis, tal como determinado pela exclusão azul de tripano, usando um hemacitómetro. As HFL normais foram tratadas com os mesmos compostos sob as mesmas condições de concentração e de tempo. A presente invenção pode ser realizada noutras formas especificas sem se afastar dos seus atributos essenciais e, assim, deverá ser feita referência às reivindicações em anexo, ao invés da esta especificação anterior, como indicação do âmbito da invenção.
Lisboa, 30 de Agosto de 2013 60/63
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de referências citadas pelo Titular tem como único objetivo ajudar o leitor e não forma parte do documento de patente europeia. Ainda que na sua elaboração se tenha tido o máximo cuidado, não se podem excluir erros ou omissões e a EPO não assume qualquer responsabilidade a este respeito.
Documentos de Pedidos de Patente citadas na descrição
WO 0126645 A WO 0059494 A WO 0057872 A WO 9918068 A
Documentos que não são patentes citados PELECH et al. Scienee, 1992, vol. 257, 1335 DAVIS et al. J. Biol. Chem., 1993, vol. 268, 14553 NISHIDA et al. Trends Biochem. Sei., 1993, vol. 18, 128 61/63 BLUMER et al. Trends Biochem. Sei., 1994, vol. 19, 236 POSADA et al. Science, 1992, vol. 255, 212 vol, 89, BIGGS III et al. Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 1992, 6295 GARNER et al. Genes Dev., 1992, vol. 6, 1280 HIBI et al. Genes Dev., 1993, vol. 7, 2135 DERIJARD et al. Cell, 1994, 1025 vol. 89, ADLER et al. Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 1992, 5341 KWOK et al. Nature, 1994, vol. 370, 223 DAVIS. Trends Biochem. Sei., 1994, vol. 19, 470 GILLE et al. Nature, 1992, vol. 358, 414 HUNTER et al. Annu Rev Biochem, 1985, vol. 54, 897 62/63 GRAZIANI et ai. Eur. J. Biochem., 1983, vol. 135, 583-589 BOUDEWIJN et al. Trends Biochem. Sei., 1995, vol. 20, 18
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Claims (47)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto da fórmula: Ri R2 ,R1 /=\ O II -CH;—S~G 1 Íh=ch I % Re---. . .---¾¾.. aA Ry | R9 em que: (a) (i) Rl, R2, R4 e R5 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; (ii) R3 é seleccionado a partir do grupo que consiste em Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil, desde que pelo menos três de Rl, R2, R3, R4 e R5 não sejam hidrogénio; e (iii) R6, R7, R8, R9 e RIO são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, 1/24 C6 alcoxi, nitro, ciano, halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl -carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; ou (b) (i) R6, R8 e RIO são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; (ii) Rl, R2,R4 e R5 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; (iii) R3 é seleccionado a partir do grupo que consiste em Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; ou (i) pelo menos quatro de R6, R7, R8, R9 e RIO são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trif luorometil; e os restantes R6, R7, R8, R9 e RIO são 2/24 selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; (ii) Rl, R2,R4 e R5 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; e (iii) R3 é seleccionado a partir do grupo que consiste em Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; ou um seu sal farmacologicamente aceite.
  2. 2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é Cl - C6 alcoxi, ou um seu sal farmacologicamente aceite.
  3. 3. Um composto de acordo com a reivindicação 1 com uma configuração em E; ou um seu sal farmacologicamente aceite.
  4. 4. Um composto de acordo com a revindicação 3, em que: (i) Rl, R2,R4 e R5 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl 3/24 - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; (ii) R3 é seleccionado a partir do grupo que consiste em Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil, desde que pelo menos três de Rl, R2,R4 e R5 não sejam hidrogénio; e (iii) R6, R7, R8, R9 e RIO são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trif luorometil; ou um seu sal farmacologicamente aceite.
  5. 5. Um composto de acordo com a reivindicação 4, em que R3 é Cl - C6 alcoxi, pelo menos dois de Rl, R2,R4 e R5 são Cl C6 alcoxi, e os restantes de Rl, R2,R4 e R5 são hidrogénio; ou um seu sal farmacologicamente aceite.
  6. 6. Um composto de acordo com a reivindicação 3, em que: (a) (i) R6, R8 e RIO são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil e R7 e R9 são hidrogénio; 4/24 (ii) Rl, R2,R4 e R5 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; e (iii) R3 é selecionado de forma independente a partir do grupo que consiste em Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; ou (b) (i) pelo menos quatro de R6, R7, R8, R9 e RIO são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil, e os restantes dos referidos R6, R7, R8, R9 e RIO são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; e (ii) Rl, R2, R4 e R5 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; e 5/24 (iii) R3 é selecionado de forma independente a partir do grupo que consiste em Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; ou um seu sal farmacologicamente aceite.
  7. 7. Um composto de acordo com a reivindicação 6, em que R6, R7, R8, R9 e RIO são halogéneo, igual ou diferente; Rl, R2, R4 e R5 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl - C6 alquilo e Cl - C6 alcoxi; e R3 é Cl - C6 alquilo e Cl - C6 alcoxi.
  8. 8. Um composto de acordo com a reivindicação 7, em que R3 é Cl - C3 alcoxi.
  9. 9. Um composto de acordo com a reivindicação 6, em que R3 é Cl - C6 alcoxi.
  10. 10. Um composto de acordo com a reivindicação 6, em que R3 é selecionado de forma independente a partir do grupo que consiste em nitro, ciano, Cl - C6 alcoxi, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; e Rl, R2, R4 e R5 são hidrogénio.
  11. 11. Um composto de acordo com a reivindicação 10 da fórmula: 6/24
    em que: R3 é selecionado de forma independente a partir do grupo que consiste em Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; R8 é selecionado de forma independente a partir do grupo que consiste em halogéneo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; e R6 e RIO são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em Cl - C6 alcoxi, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi); ou um seu sal farmacologicamente aceite. reivindicação 11 que é dimetoxiestirilo- 4-sal farmacologicamente
  12. 12. Um composto de acordo com a (E) - 2- hidroxi- 4,6- metoxibenzilsulfónico, ou um seu aceite. 7/24
  13. 13. Um composto de acordo com a reivindicação 11 em que R6 e RIO são Cl - C6 alcoxi; ou um seu sal farmacologicamente aceite.
  14. 14. 0 composto de acordo com a reivindicação 13 que é (E) -2,6- dimetoxi- 4- hidroxiestirilo- 4-metoxibenzilsulfónico, ou um seu sal farmacologicamente aceite.
  15. 15. Um composto de acordo com a reivindicação 11, em que R3 é Cl - C6 alcoxi e R8 é selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em halogéneo e Cl - C6 alcoxi; ou um seu sal farmacologicamente aceite.
  16. 16. Um composto de acordo com a reivindicação 15 em que o composto é (E)- 2,6- dimetoxi-4- fluoroestirilo- 4-metoxibenzilsulfónico.
  17. 17. Um composto de acordo com a reivindicação 15 em que R8 Cl - C6 alcoxi; ou um seu sal farmacologicamente aceite.
  18. 18. Um composto de acordo com a reivindicação 17 em que o composto é (E) - 2,4,6- trimetoxiestirilo-4- metoxibenzilsulfónico.
  19. 19. Um composto de acordo com a reivindicação 1 com a configuração em Z. 8/24
  20. 20. Um composto de acordo com a reivindicação 19, em que: (i) Rl, R2, R4 e R5 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; (ii) R3 é selecionado de forma independente a partir do grupo que consiste em Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil, desde que pelo menos três de Rl, R2, R3, R4 e R5 não sejam hidrogénio; e (iii) R6, R7, R8, R9 e RIO são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trif luorometil; ou um seu sal farmacologicamente aceite.
  21. 21 . Um composto de acordo com a reivindicação 20 , em que dois de Rl, R2, R4 e R5 são hidrogénio e três de Rl, R2, R3, R4 e R5 são Cl - C6 alcoxi; ou um seu sal farmacologicamente aceite.
  22. 22. Um composto de acordo com a reivindicação 21, em R6, R7, R8, R9 e RIO são halogéneo; ou um seu farmacologicamente aceite. que sal 9/24
  23. 23. Um composto de acordo com a reivindicação 19, em que: (a) (i) R6, R8 e RIO são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em halogéneo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil, e R7 e R9 são hidrogénio; (ii) Rl, R2, R4 e R5 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; e (iii) R3 é selecionado de forma independente a partir do grupo que consiste em Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; ou (b) (i) pelo menos quatro de R6, R7, R8, R9 e RIO são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil, e os restantes de R6, R7, R8, R9 e RIO são selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; 10/24 (ii) Rl, R2, R4 e R5 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; e (iii) R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; ou um seu sal farmacologicamente aceite.
  24. 24. Um composto de acordo com a reivindicação 23 em que R6, R7, R8, R9 e RIO são halogéneo, iguais ou diferentes; ou um seu sal farmacologicamente aceite.
  25. 25. Um composto de acordo com a reivindicação 24 em que Rl, R2, R4 e R5 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl -C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, e R3 é Cl - C6 alquilo ou Cl -C6 alcoxi.
  26. 26. Um composto de acordo com a reivindicação 25 em que dois de Rl, R2, R4 e R5 são hidrogénio.
  27. 27. Um composto de acordo com a reivindicação 25 em que Rl, R2, R4 e R5 são hidrogénio. 11/24
  28. 28. Um composto de acordo com a reivindicação 25 em que R3 é Cl - C6 alcoxi.
  29. 29. Uma composição farmacológica compreendendo um portador farmacologicamente aceite e um composto ou um seu sal farmacologicamente aceite de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28.
  30. 30. Um composto ou um seu sal farmacologicamente aceite de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28 para uso em medicina.
  31. 31. O uso de um composto ou um seu sal farmacologicamente aceite de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28 na preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio proliferativo.
  32. 32. Um composto ou um seu sal farmacologicamente aceite de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28 para uso no tratamento de doença proliferativa.
  33. 33. O uso de acordo com a reivindicação 31 ou o composto ou um seu sal farmacologicamente aceite, de acordo com a reivindicação 32, em que o distúrbio proliferativo é selecionado a partir do grupo que consiste em cancro, hemangiomatose em recém-nascidos, esclerose múltipla progressiva secundária, doença mielodegenerativa progressiva crónica, neurofibromatose, ganglioneuromatose, formação de quelóides, doença dos ossos de Paget, doença 12/24 fibroquística da mama, fibrose de Peyronie, fibrose de Dupuytren, restenose e cirrose.
  34. 34. 0 uso, composto ou um seu sal farmacologicamente aceite de acordo com a reivindicação 33, em que o distúrbio proliferativo é um cancro.
  35. 35. 0 uso, composto ou um seu sal f armacologicamente aceite de acordo com a reivindicação 34, em que o cancro é selecionado a partir do grupo que consiste em cancros dos ovários, da mama, da próstata, dos pulmões, renal, colorectal, pancreático e cerebral, ou o cancro é leucemia.
  36. 36. 0 uso, composto ou um seu sal farmacologicamente aceite de acordo com as reivindicações 34 ou 35 para a indução de apoptose de células de tumores num indivíduo que sofre de cancro.
  37. 37. Um composto da fórmula II: em que:
    ti R4 Rs 13/24 R é H ou Cl - C6 alquilo; e pelo menos três de Rl, R2, R3, R4 e R5 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em halogéneo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trif luorometil, e os restantes dos referidos Rl, R2, R3, R4 e R5 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil.
  38. 38. Um composto de acordo com a reivindicação 37 em que pelo menos três de Rl, R2, R3, R4 e R5 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em halogéneo, Cl - C6 alcoxi, e os restantes dos referidos Rl, R2, R3, R4 e R5 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl -C6 alquilo e Cl - C6 alcoxi; ou um seu sal farmacologicamente aceite.
  39. 39. Um composto da fórmula III:
    III 14/24 em que: R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; pelo menos dois de Rl, R2, R4 e R5 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil, e os restantes dos referidos Rl, R2, R4 e R5 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; ou um seu sal farmacologicamente aceite.
  40. 40. Um composto de acordo com a reivindicação 39 em que R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em Cl - C6 alquilo e Cl - C6 alcoxi, pelo menos dois de Rl, R2, R4 e R5 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi; ou um seu sal farmacologicamente aceite.
  41. 41. Um composto da fórmula V: 15/24 em que: Q é
    0 II —s=o 1 ch2coh II o Y é hidrogénio; e X é consiste em 4- hidroxi, selecionado a partir do 4- amino e 4- sulfamil. grupo que
  42. 42. Um composto de acordo com a reivindicação 41, em que X é 4- hidroxi ou 4- amino.
  43. 43. Um processo para a preparação de um composto da reivindicação 3 compreendendo a condensação de um composto da fórmula III: 16/24 R, Ri
    ch2coh o li! com um composto da fórmula VI:
    em que: (a) (i) Rl, R2, R4 e R5 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; (ii) R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil, desde que pelo menos três de Rl, R2, R3, R4 e R5 não sejam hidrogénio; e 17/24 (iii) R6, R7, R8, R9 e RIO são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; ou (b) (i) R6, R8, e RIO são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; e (ii) Rl, R2, R4 e R5 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; e (iii) R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; ou (c) (i) pelo menos quatro de R6, R7, R8, R9 e RIO são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil e os restantes dos referidos R6, R7, R8, R9 e RIO são selecionados a partir do grupo que consiste em 18/24 hidrogénio, halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C 2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; (ii) Rl, R2, R4 e R5 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; e (iii) R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil.
  44. 44. Um processo de acordo com a reivindicação 43 em que o composto da fórmula III é preparado através da reação do trioglicolato de sódio com um composto da fórmula: R2 R \_/
    para formar um composto de ácido acético benzilico da fórmula: 19/24
    que é depois oxidado para formar o referido composto da fórmula III.
  45. 45. Um processo de acordo com a reivindicação 43 em que o composto de ácido acético benzílico é preparado através da reação de um composto da fórmula HSCH2C00R em que R é Cl C6 alquilo com um composto da fórmula: «2 /*1
    R4 Rs para formar um composto da fórmula II R* Ri
    o —CHj-S-CHíCOR K (U H* em que R é Cl - C6 alquilo; e da hidrolização do composto da fórmula II para obter o referido composto de ácido acético benzilico.
  46. 46. Um processo para preparar um composto de acordo com a reivindicação 19 compreendendo a reação de um composto da fórmula: Ra Rr Γ r3—<; > Γ \ R4 Rs CH2-S-Na com um composto da fórmula: C=CH
    MO para formar um composto de configuração em Z da fórmula Ia: R;> \ J' -----^ d \ Rs ------CHs-S èH=CH IV Λ I R* "Ύ e oxidação do referido composto da fórmula lia para formar um composto de acordo com a reivindicação 19; em que: 21/24 (a) (i) Rl, R2, R4 e R5 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; (ii) R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trif luorometil desde que pelo menos três de Rl, R2, R3, R4 e R5 não sejam hidrogénio; e (iii) R6, R7, R8, R9 e RIO são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; ou (b) (i) R6, R8 e RIO são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil, R7 e R9 são hidrogénio; (ii) Rl, R2, R4 e R5 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; e 22/24 (iii) R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; ou (c) (i) pelo menos quatro de R6, R7, R8, R9 e RIO são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil, e os restantes dos referidos R6, R7, R8, R9 e RIO são selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; e (ii) Rl, R2, R4 e R5 são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, nitro, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil; e (iii) R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em Cl - C6 alquilo, Cl - C6 alcoxi, ciano, carboxil, hidroxil, fosfonato, amino, sulfamil, acetoxi, dimetilamino (C2 - C6 alcoxi) e trifluorometil.
  47. 47. Um isómero óptico isolado de um composto, de acordo com a reivindicação 1. 23/24 Lisboa, 30 de Agosto de 2013 24/24
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